NO760837L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av et

nytt piperazinderivat.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et nytt monosubstituert piperazin-derivat, nærmere bestemt l(4-f lu.oro-3-trif luorometyl tio-f enyl) piperazin svarende til formel (i)og addisjonssalter som denne forbindelse danner med farmasøytisk tålbare syrer.

Forbindelsene med formel fl) og dens salter er nyttige for human- og veterinær-terapeutiske formål, særlig som anoreksigene forbindelser.

Forbindelsen kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder, og spesielt ved hjelp av det følgende reaksjonsskjerna.

Fikseringen av brom på 3-trifluorometyltio-acetanilid gjennomføres foretrukket i et apolart løsningsmiddel som karbontetraklorid. Det dannes to isomerer, idet brom fikseres i 4-stillingen eller

i 6-stillingen i forhold til kjeden NH-CO-CH^. De to isomerer skilles ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon.

■ Det annet trinn i reaksjonen er en klassisk alkalisk hydrolyse. Oksydasjonen av aminradik.alet til nitroradikalet (tredje trinn), gjennomføres fordelaktig ved hjelp av hydrogenperoksyd. Man erstatter deretter bromatomet med et fluoratom ved reaksjon med kaliumfluorid ved forholdsvis forhøyet temperatur (125 - 175°C)

i et løsningsmiddel som f.eks. dimetylsulfoksyd (fjerde trinn). Reduksjonen av nitroderivatet til aminoderivatet (femte trinn) gjennomføres ved hjelp av en katalytisk eller kjemisk metode og spesielt ved hjelp av saltsyre med tinnklorid under'oppvarming.

Den endelige ringslutning til pipeirazinderivatet gjennomføres i lukket beholder, med reaksjonskomponentetf, det nevnte amin, dietanolamin og et overskudd av bromhydrogensyre (sjette trinn).

Til slutt fremstilles saltene av forbindelsen med formel (i) ved hjelp av klassiske metoder ved innvirkning av den valgte syre på basen, anvendt i støkiometéisk forhold eller i overskudd.

De følgende.eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel - Syntese av l( 4- fluoro- 3- trifluorometyltio- fenyl)

piperazin og dets hydroklorid

(kodebetegnelse for hydrokloridet : SLC-298)

Trinn 1; 3- trifluorometyltio- 4- bromo- acetanilid

I en 2 liters trehalskolbe påmontert k jøler ,J±romampulle og mekanisk rørverk føres 100 g (0,425 mol) 3-trifluormetyltio-acetanilid og 1 liter vannfritt karbontetraklorid. Ved hjeÆp av tbromampullen tilsettes dråpe for dråpe til den mekanisk omrørte suspensjon 20 liter brom. Blandingen holdes under omrøring i 1 time ved omgivelsestemperatur og holdes deretter i 2 timer ved tilbakeløpstemperaturen. Det avkjøles og det tilsettes etyl-aeetat til fullstendig oppløsning av dét dannede bunnfalll. Oppløsningen vaskes i rekkefølge med en fortynnet natriumbisulfit-løsning, deretter med vann og tørres, over natriumsulfat. Det filtreres, løsningsmiddelene avdampes på frannbad under vakuum, den pastaaktige rest oppløses under oppvarming i 1200 ml av en blanding av vann og etanol 3:2, man frafiltrerer det bunnfall som dannes når oppløsningen på nytt oppvarmes forsiktig, bunnfallet oppløses på nytt under oppvarming i tl00 ml av den samme blanding av vann og etanol, og avkjøles deretter under omrøring til 50°C. Man filtrerer fra de utskilte krystaller, disse vaskes med alkohol og tørres i luften.

Det oppnås da 44 g (utbytte = 32%) av 3-trifluorometyltio-4-bromo-acetanilid i form av et hvitt krystallinsk stoff som smelter ved 136°C og som er kromatografisk rent.

Analyse: CgH?BrF3N0S (314)- * Teoretisk C 34,42 H 2,24 Br 25,41 F 18,14 N 4,45 Funnet% : 34,30 2,20 25,03 17,92 4,43

Fra moderlutene, etter denne fraksjonerte krystallisasjon, isoleres den annen isomer, nemlig 3-trifluorometyltio-6-bromo-acetanilid.

Strukturen av den isomer som oppsamles for syntesen er gjennomført under trinn 2.

Trinn 2: 3- trif1uorometyltio- 4- bromo- anilin

I en 1 liters tohålskolbe utstyrt med kjøler og en mekanisk røre-innretning innføres 44 g (0,14 mol) 3-trifluorometyltio-4-bromo/ acetanilid, 185 ml etanol, 40 ml vann og 40 g (0,7 mol) kalium-hydroksyd i pastillfonn. Blandingen oppvarmes-ved tilbakeløps-temperaturen i 3 timer under omrøring, etanol avdrives på vannbad under vakuum, resten ekstraheres med etylacetat, det organiske lag fraskilles, vaskes med vann og tørres over natriumsulfat. Det filtreres, løsningsmidlene fra filtratet avdampes på. vannbad under vakuum, og resten rektif iseres. j~-

Det oppnås da 36 g (utbytte = 95%) 3-trifluorometyltio-4-bromo-anilin som destillerer over ved 130°C/8 mm.

Analyse: C^BrFgNS (272)

Teoretisk %: C 30,85 H.l.,85 Br 29,37 N 5,14

Funnet %: - 30,52 1,81 28,96 5,25

Strukturbevis: 3-trifluorometyltio-å-bromo-an&lin omdannes ved diazotering og spalting til en bromo-2-trifluorometyltio-benzen. IR- og KMR-spektrene viser samsvar med en ortodisubstituert benzen-forbindelse0.

Trinn 3: l- nitro- 3- trifluorometyltio- 4- bromo- benzen

. I en 1 liters trehålskolbe utstyrt med kjøler, bromampulle og en mekanisk røreinnretning oppvarmes i 1 time;- og 30 min. ved tilbake-løps temperatur en en oppløsning av 35 g (0,128 mol) 3-trif luorometyl-tio-4-bromo-anilin i 400 ml trifluoreddiksyre. Det avkjøles og tilsettes ved hjelp av bromampullen dråpevis 120 ml hydrogenperoksyd 30 %. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes blandingen i 2 timer ved -tilbakéløpstemperaturen. Det avkjøles, innholdet av kolben uthelles i 1,5 liter isblandet vann, blandingen settes bort over natten ved omgivelsenes temperatur- ekstraheres med eter, eter-eks,trakten ekstraheres i rekkefølge med vann og med en fortynnet natriumbikarbonatløsning til nøytra7! reaksjon, deretter på nytt med vann, blandingen tørres over natriumsulf at. Det filtreres, eter avdrives fra filtratet på vannbad under vakuum<| og resten kromato- ■ graferes på' en kolonne med 1,9 kg silikagel 60, granulometri 0,040 *-

0,063 mm, med en blanding av benzen og cykloheksan 1:1.

Det oppnås til slutt 23 g (utbytte = 60%) 1-nitro-3-trifluoro-metyl tio-4-bromo-benzen, en krystallisert forbindelse som smelter ved 118°C.

Analyse: C^BrF^C^S (302)

Teoretisk %: C 27,84 H 1,00 N 4,64 Br 26,46 F 18,87 Funnet %: 27,46 1,36 4,60 25,45 18,51

Trinn 4: 1- nitro- 3- trifluorometyltio- 4- fluoro- benzen

I en 100 ml kolbe tørres under oppvarming ved 140°C i 2' timer

5,5 g $0,112 mol) findelt kalaiumfluorid under et vakuum på 10 mm. Det tilsettes 23 g (0,112 mol) 1-nitro-3-trifluorometyltio-4-bromo-benzen og 36 g vannfritt dimetylsulfoksyd. Blandingen oppvarmes under omrøring i 15 timer ved 150°C. Det avkjøles, koibbéinnholdet uthékles i 500 ml vann, ekstraheres med etylacetat, det organiske lag fraskilles, vaskes med vann og tørres over natriumsulfat.

Det filtreres, løsningsmidlene avdampes på vannbad under vakuum, og resten rektifiseres to ganger.

Det oppnås til slutt 14 g (utbytte = 76 %) 1-nitro-3-trifluoro-metyl tio-4-f'luorobenzerini form av en lysegul væske som destilleree-over ved 140 - 141°C/8 mm.

Analyse: C^HgF NOgS (241)

Teoretisk %: C 34,87 H 1,25 N 5,80 F 31,52

Funnet %:• 33,94 1,33 5,43 30,07

Trinn 5: 3- trif liuor orne tyl tio- 4- f luoro- anil in

I en 500 ml kolbe påmontert kjøler innføres 14 g (0,058 mol) 1-nitro-3-trifluorometyltio-4-fluorobenzen,,36 ml etanol og en løsning av 65 .g-tinn^klorid i 43 ml saltsyre (d = 1,19). Blandingen oppvarmes ved 100°C i 2 timer, etanol avdampes, blandingen uthelles i et stort volum vann, deretter gjøres blandingen alkalisk med en natriumhydroksydløsning. Det ekstraheres med.. eter, eterekstraktene slås sammen og vaskes med vann, tørres over natriumsulfat, filtreres og■eter avdampes fra filtratet. Den krystalliserte rest behandles med en meget liten mengde eter og de utskilte krystaller frafil treres.

Det oppnås 7 g . (utbytte = 60%) 3-trifluorometyltio-4-fluoro-

anilin som smelter ved 120°C.

Analyse: C^H^NS (211)

Teoretisk %: C 39,81 H 2,38 N 6,63 F 35,98

Funnet %: 39,$1 2,38 6,48 33,07

Trinn 6: l( 4- fluoro- 3- trifluorometyltio- fenyl)- piperazin og

detsshydroklorid

I etirykkrør innføres 7 g (0,033 mol) 3-trifluorometyltio-4-fluoro-anilin og 10,5 g (0,1 mol) i etanolamin. Blandrgen homogeniseres under oppvarming, og mettes med gassformet hydrogenbromid. Røret forsegles og oppvarmes i 15 timer ved 200°C. Tilldet fargede og harpiksaktige rørinnhold tilsettes fortynnet natriumhydroksyd og deretter etylacetat. Karbonholdig uoppløselig substans fra-filtreres og vaskes grundig med etylacetat. Det organiske lag avffiltratet dekanteres, vaskes med vann og tørres over natriumsulf at. Det filtreres, løsningsmiddelét avdampes fra filtEatet og den sterkt fargede .oljeaktige rest kromatograferes på en kolonne med 400 g silikagel 60 med granulometri 0,040 - 0", 063 mm i en blanding av 10 deler etanol og 10 deler aceton og 1 del trietylamin. Løsningsmidlene avdampes og det rektifiseres under vakuum.

Det oppnås til slutt 2,1 g (utbytte = 23%) av l(4-fluoro-3-trifluoro-metyl tio-fenyl)-piperazin. Denne forbindelse koker ved 140°C under . 0,5 mm Hg.

Hydrokloridet dannes ved gjennombobling av en gassformet hydrogen-kloridstrøm i en benzenløsning av basen.

Analyse:<ci>iH13C1F4N2S (316,5)

(<*>) Teoretisk %: G "40,73 H 4,29 N 8,63 Cl 10,94 F 23,43 Funnet %: 40,54 4,'11 8,47 11,34 22,39 (<*>) teoretisk beregnet ut fra et vanninnhold på 2,4% bestemt etter Karl,Fischers metode.

Det oppnådde hydroklorid smelter ved 192°C.

De andre salter av basen fremstilles på.klassisk måte ved omsetning med passende syrer anvendt i støkiometrisk mengdeforhold éiler i overskudd.

Den i henhold til oppfinnelsen fremstillbare forbindelse er underkastet farmakologiske prøver som .viser dens kraftige anoreksigene virkning.. Tabell I gir de oppnådde resultater i sammenligning med valgte sammenligningssubstanser;, henhv. fenfluramin og l-(4-fluoro-3-trifluorometyl-fenyl)piperazin, med kodebetegnelse SLC-001.

De anvendte metoder er følgende:

Akutt giftighet: Det prøves med mus CD.1 med middelvekt 20 g.

Letal dose 50% (LD, 50) bestemmes grafisk.

Anoreksigen virkning: Denne egenskap påvises ved bestemmelse, under fullstendig standardiserte betingelser, av de mengder næring som inntas av hunnrotter SJ (januar) som veier 180 - 200 g, oppøvet til å dekke deres samlede næringsmrdelbehov .i en begrenset tid på 6 timer. Forsøkene gjennomføres ved til førsel. aV hver forbindelse oralt i flere doser, i grupper på 8 dyr pr. dose, en time før fordelingen av næringsmidlene, og wed grafisk bestemmelse av den aktive dose 50% (AD 50 = doser som er i stand til å redusere næringsmiddelfortæringen med 50%).

AD 50 (dose som medfører en nedsettelse på 50% i forhold til kontollgruppen av næringsmiddelfortæringen) 1-time og 6 timer etter tilførsel av de undersøkte produkter-ble bestemtwred hjelp av den samme metode som er tidligere beskrevet, med hannrotter "Charles River".

Resultatene er gjengitt i den følgende tabell II

Resultatene viser at forbindelsen frmstilt i henhold til oppfinnelsen er mer aktiv enn sammenligningssubstansene etter omtrent 6 timer. Forbindelsen har en mer vedvarende virkning og en mer langvarig virkning.

Det er ellers ved hjelp av en klassisk aktimetrisk prøve gjennom-ført med mus CD1, påvist at SLC-298 bare øker motiviteten meget svakt i små doser ^opptil 5 mg/kg) mens den nedsetter den motoriske aktivætet i meget større doser (20 mg/kg).

Det konstateres av de ovenstående resultater at forbindelsen

SLC-298 er mer aktiv, som anoreksigen, eian sammenligningssubstansene, at dens giftighet er moderert, at dens terapeutiske indeks er hevet, og at dens stimulerende virkninger er begrenset.

Alle disse egenskaper gjør forbindelsen og dens syreaddisjonssalter med farmasøytisk tålbare syrer terapeutisk meget interessante, særlig for diverse former av fedme.

Forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen og dens salter tilføres på vanlige måter, særlig oralt, i passende farmasøytiske former, som tabletter, drageer, kapsler, piller, oppløsninger 'eller suspensjoner, i forbindelse med vanlige til setn ingsmidler.

De farmasøytiske preparater kan likeledes inneholde andr.e medisinske substanser sammen med forbindelsene med formel I og dens salter, bare disse er farmasøytisk og terapeutisk forlikelige.

Ved or ali tilførsel er enhetsdosen av forbind&sen med formel I spesielt mellom 1 og BO mggog daglig dose kan utgjøre mellom 4

og 200 mg.

Forbindelsene kan likeledes tjene som utgangsprodukter for syntese av andre substanser.

Fremgangsmåte for fremstillingaav forbindelsen med formel (i)

kar akk terisert* ved å gjennomføre en fiksering av brom i 4-stillingen på 3-trifluorometyltio-acetanilid, den oppnådde forbindelse hydrolyseres til 3-trifluorometyltio-4-bromo-anilin, anilinet oksyderes til l-nitro-3-trifluorometyl-4-bromo-benzen, dette omdannes til l-nitro-3-trifluorometylfiio-4-fluoro-benzen, dette nitroderivat reduseres til 3-trifluorometyltio-4-fluoroanilin og forbindelsen med formel I oppnås til slutt ved reaksjon mellom 3-trifluorometyltio-4-fluoroanilin og dietanolamin ved ringslutning i nærvær av bromhydrogensyre, hvoretter erholdt

base. eventuelt omsettes med farmasøytisk tålbare syrer for dannelse av syreaddisjonssalter.