JPH0285236A - プロパンアミン誘導体 - Google Patents

プロパンアミン誘導体

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JPH0285236A
JPH0285236A JP1089534A JP8953489A JPH0285236A JP H0285236 A JPH0285236 A JP H0285236A JP 1089534 A JP1089534 A JP 1089534A JP 8953489 A JP8953489 A JP 8953489A JP H0285236 A JPH0285236 A JP H0285236A
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JP
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pharmaceutically acceptable
methyl
solution
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JP1089534A
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David W Robertson
デビッド・ウェイン・ロバートソン
David T Wong
デビッド・タイワイ・ウォン
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Eli Lilly and Co
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なアミノプロパツール誘導体および選択
的セロトニン摂取阻害剤としてのその用途に関するもの
である。
過去１０年の間に、モノアミンの摂取と種々の疾患およ
び症状の関係が理解され、研究されてきた。例えば、Ｎ
−メチル−３−（４−メトキシフェノキシ）−３−フェ
ニルプロパンアミンのフマル酸塩は、米国特許箱４．３
１４．０８ｆ号に報告された様に、選択的セロトニン（
５−ヒドロキシトリプタミン）摂取阻害剤である。
本発明は、セロトニン摂取の選択的かつ有効な阻害剤で
ある新規な３−フェニルオキシ−３−フェニルプロパン
アミン類を提供するものである。より具体的には、式（
Ｉ）： ［式中、Ｒ１は（Ｃ＋　　Ｃｔアルキル）−３（０）ｐ
−ＣＦ、Ｓ−１ＣＦ、０−１Ｈ，ＮＣ０−１Ｈ，ＮＳＯ
，−またはＣＨ３５Ｏ７ＮＨ−であり；Ｒ２は水素また
はメチルであり；ｐは０．１１または２である］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
塩に関するものである。
好ましい化合物は、Ｒ８が水素である化合物である。更
に好ましいのは、Ｒ１がＣＨ３Ｓ−である化合物である
。この系の最も好ましい化合物は、Ｎ−メチル−γ−［
４−（メチルチオ）フェノキシ］ベンゼンプロパンアミ
ンおよびその薬学的に許容し得る酸付加塩である。“（
Ｃ，−Ｃ，アルキル）”なる語句は、メチルおよびエチ
ルを意味する。
本発明の化合物は、それぞれの立体異性体およびラセミ
混合物として存在し得る。従って、本発明の化合物は、
ｄＩ２−５−セミ体だけではなく、更にそのそれぞれの
光学的に活性なｄ−およびＱ異性体を包含する。
上に示した様に、本発明は、上の式で定義される化合物
の薬学的に許容し得る酸付加塩を包含する。本発明の化
合物はアミンなので、これらは本来塩基性であり、従っ
て多数の無機および有機酸と反応して薬学的に許容し得
る酸付加塩を形成する。本発明の遊離アミンは室温で通
常油状なので、操作を容易にするために、この遊離アミ
ンを室温で通常固形であるその対応する薬学的に許容し
得る酸付加塩に変換するのが好ましい。この様な塩を製
造するために通常使用される酸には、塩酸、臭化水素酸
、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸の様な無機酸、並び
にパラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ンユウ
酸、バラブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、
クエン酸、安息香酸および酢酸の様な有機酸がある。従
ってこの様な薬学的に許容し得る塩には、硫酸塩、ピロ
硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、
リン酸−水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロ
リン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢
酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、ア
クリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、エナ
ント酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩
、コハク酸塩、スペリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキ
シン１．６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸
塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキ
シ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレ
フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フ
ェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、β〜ヒドロキシ酪酸塩、グリ
コール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホ
ン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩
等がある。好ましい薬学的に許容し得る酸付加塩は、塩
酸および臭化水素酸の様な鉱酸で形成された塩、および
とりわけ、シュウ酸およびマレイン酸の様な有機酸で形
成された塩を包含する。
以下に化合物を挙げ、本発明の範囲に包含される化合物
を更に例示する： Ｎ−メチル−３−［４−０リフルオロメトキシ）フェ／
キシ］−３−フェニルプロパンアミン・リン酸塩、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−［４−（トリフルオロメトキン
）フェノキン］−３−フェニルプロパンアミン・塩酸塩
、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−［ｔ−（メチルチオ）フ工／キ
／］−３−フェニルプロパンアミン奉キ酸塩、Ｎ、Ｎ−
ジメチル−３−［４−０リフルオロメチルチオ）フェノ
キシ］−３−フェニルプロパンアミン、 ４−［３−（メチルアミノ）−１−フェニルプロポキシ
］ヘンゼンスルホンアミド・硫酸塩、Ｎ１４−［１−フ
ェニル−３−（メチルアミノ）プロポキンコフェニル）
メタンスルホンアミド・シュウ酸塩、 ４−［３−（ジメチルアミノ）−１−フェニルプロポキ
シ］ベンズアミド・マレイン酸塩、４−［３−（メチル
アミノ）−１−フェニルプロポキシＪベンズアミド・コ
ハク酸塩、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−［４−（メチルスルフィニル）
フェノキシ］−３−フェニルプロパンアミン・臭化水素
酸塩、 Ｎ−メチル−３−［４−（メチルスルフィニル）フェノ
キシ］−３−フェニルプロパンアミン・ラクトビオン酸
塩、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−［＝１（メチルスルホニル）フ
ェノキシ］−３−フェニルプロパンアミン・シュウ酸塩
、 Ｎ−メチル−３−［ｔ−（メチルスルホニル）フェアキ
シ′Ｊ−３−フェニルプロパンアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−３−［４−（エチルチオ）フェノキン］−３−フェ
ニルプロパンアミン・臭化水素酸塩、 Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−［４−（エチルスルフィニル）
フェノキシ］−３−フェニルプロパンアミン、Ｎ、Ｎ−
ジメチル−＆−［４−（エチルスルホニル）フェノキシ
］−３−フェニルプロパンアミン・クエン酸塩、 Ｎ−メチル−３−［４−（エチルチオ）フェノキシ］−
３−フェニルプロパンアミン・マレイン酸塩、 Ｎ−メチル−３−［４−（エチルスルフィニル）フェノ
キシ］−３−フェニルプロパンアミン・ナフタレン−１
−スルホン酸塩、 Ｎ−メチル−３−［４−（エチルスルホニル）フェノキ
シ］−３−フェニルプロパンアミン。
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を
提供するものである。この化合物は、ヒドロキシ中間体
を水素化アルカリ金属で処理して対応するアルカリ金属
塩を製造し、次いで好適な脱離基を含有している適当な
化合物と反応させて本発明の対応する３−フェノキシ−
３−フェニルプロパンアミンを得ることによって製造す
るのが好ましい。この反応は、以下の反応式で表わすこ
とができる： ［式中、Ｍはアルカリ金属であり、Ｒ１およびＲ１は前
記と同意義であり、ＸおよびＹの一方はヒドロキシであ
り、他方はｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル
、トリフェニルホスフィンオキシト、ハロゲン等の様な
好適な脱離基である］。
好適なＸはヒドロキシであり、Ｙはハロゲンである。
この反応は、はぼ等モル量から少し過剰量の水素化アル
カリ金属とアルコールを混合して対応するアルカリ金属
塩を得ることによって行なわれる。
通常の水素化アルカリ金属は、水素化ナトリウムおよび
水素化カリウムを包含する。次いでこの化合物を、等モ
ル量から少し過剰量の、好適な脱離基を有する化合物と
反応させる。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアセトアミド等の様な好適な中性溶媒中で反応
を行なう。約り５℃〜約１５０℃の範囲の温度で行なう
と、反応は実質上約ＩＯ分〜約２４時間後に終了する。
より好ましくは、約り５℃〜約１２５℃の範囲の温度で
行なうと、反応は約３０分〜約６時間以内に終了するで
あろう。生成物は、通常の条件によって単離することが
できる。通常、混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル
、酢酸エチル、クロロホルム等の様な水非混和性有機溶
媒で抽出する。有機抽出物を通常合し、乾燥させる。有
機溶媒の蒸発後、所望により、通常の溶媒からの結晶化
、またはシリカゲルまたはアルミナの様な固形支持体に
よるクロマトグラフィーの如き常法によって、単離され
た残留物を更に精製することができる。
Ｒ２が水素である本発明の化合物は、対応するＮ、Ｎ−
ジメチルプロパンアミンの脱メチル化によって製造され
るのが好ましい。フェニルクロロホルメートまたはトリ
クロロエチルクロロホルメートの様な試薬をＮ、Ｎ−ジ
メチルプロパンアミンと反応させて対応するウレタン中
間体を得、次に塩基中で加水分解して対応するＮ−メチ
ルプロパンアミンを得るのが好ましい。
本発明のスルホンアミド化合物（式（Ｉ）において、Ｒ
皿＝ＣＨ，Ｓｏ、ＮＨ−）を製造するために、上の反応
式の変法を使用することもできる。反応は、式（ＩＩ［
）の４−二トロまたは４−保護アミノフェニルハライド
類似体とアルコール（ｎ）（Ｘ＝ＯＨ）を使用し、式（
ｒ）の対応する４−ニトロまたは４保護−アミン類似体
を製造することによって行われる。ニトロ中間体を製造
する場合、これを化学的または触媒的に還元して対応す
るアミンとすることができる。ニトロ化合物をエタノー
ル中、塩化錫と一緒に３０−６０分間加熱するのがこの
変換を行なうための好適な方法である。テトラヘドロン
・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ
）、　２５＋８３９（Ｉ９８４）参照。また、アミン中
間体を製造するために、常法によって保護アミ７基を脱
保護することができる。
次いで、好ましくはピリジンの様な酸捕捉剤の存在下、
メタンスルホニルクロリドで処理し、アミノ中間体を本
発明のメタンスルホンアミド化合物に変換することがで
きる。
本発明のスルホ牛シト（ｐ＝１）およびスルホン（ｐ−
２）化合物を製造するための別法は、式（Ｉ）で示され
る対応するチオ誘導体（ｐ＝ｏ）の酸化を意味する。メ
タノール中過酸化水素、塩化メチレン中メタークロロ過
安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、０℃または水性アルコール中
退ヨウ素酸アルカリ金属の様な穏やかな酸化剤で処理し
、チオ誘導体を対応するスルホキシド化合物に変換する
ことかできる。
対応するスルホンは、酢酸中退酸化水素または塩化メチ
レン中ｍ−クロロ過安息香酸、２０−３０°Ｃの様な強
い酸化剤で処理することによって、チオまたはスルホキ
シド化合物から製造される。
前記の様に、本発明のラセミ体の光学的に活性な異性体
も本発明の一部を構成する。この様な光学的に活性な異
性体は、前記の方法またはラセミ混合物の分割によって
その各々の光学的に活性な前駆体から製造することがで
きる。この分割は、分割剤の存在下、クロマトグラフィ
ー、または結晶化を繰り返すことによって行ない得る。
とりわけ有用な分割剤には、ジベンゾイル−ｄ−および
Ｑ−酒石酸等がある。
本発明の化合物の製造における出発物質として使用され
る化合物も、常法によって製造される。
標準的マンニッヒ反応条件を使用して適当なケトン、ホ
ルムアルデヒドおよびジメチルアミンから対応するマン
ニッヒ塩基を製造し、次いで、ホウ水素化ナトリウムの
様な水素化還元剤を用い、標準的反応条件を使用して還
元するのが好ましい。
脱離基を含有している類似体も、既知の方法によって製
造されるか、種々の有機化学会社から市販品として人手
し得る。
本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩は通常、本発明の
３−フェニルオキシ−３−フェニルプロパンアミンと等
モル量または過剰量の酸を反応させることによって製造
される。通常、ジエチルエーテルまたはベンゼンの様な
相互溶媒中で反応体を合する。塩は通常約１時間〜１０
日間で溶液から沈澱し、濾過によって単離することがで
きる。
以下に実施例を挙げ、本発明の化合物その製造方法を更
に説明する。これらの実施例はいかなる意味においても
本発明の範囲を限定するものではなく、その様に理解さ
れるべきではない。
実施例Ｉ　　Ｎ、Ｎ−ジメチル−γ−［４−（メチルチ
オ）フェノキシＪベンゼンプロパンアミン・エタンジオ
エート Ａ　３−ジメチルアミノ−１−フェニル−１−プロパ／
−ルの製造 メタノール７５０１σおよび水３７５ｍσに３−ジメチ
ルアミノプロピオフェノン塩酸塩３１３．７ｙを入れた
溶液に、溶液のｐＨか１０になるまで炭酸カリウムの飽
和溶液を加えた。外部水浴で溶液を０℃に冷却し、この
時点でホウ水素化ナトリウム２７．８９を４時間かけて
少量ずつ加えた。水浴を取り除き、反応混合物を室温で
一夜撹拌した。
メタノールを減圧留去し、得られた溶液を水で希釈し、
ジエチルエーテルで４回抽出した。合したエーテル抽出
物を水で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して油状物を得た。
油状物をヘキサン３０ＯＮ（にとり、−夜冷部した。得
られた結晶を濾過によって回収し、所望の副題中間体ｌ
７２９を白色結晶性固形物として得た；ｍ、ｐ、−４５
−４６℃： 元素分析（Ｃ，、Ｈ，７Ｎｏとして） 理論値：　Ｃ，７３，７０：Ｈ，９，５６；Ｎ、７．８
１実測値・Ｃ，７３，７４；Ｈ，９，７７；Ｎ、　７．
７３゜Ｂ、　　３−ジメチルアミ／−１−フェニル−ｌ
プロピルクロリド塩酸塩の製造 上の実施例１Ａからのアルコール７５．０６ｙの塩化メ
チレン５００！ＩＱ中溶液に、外部水冷しながら約３０
分間塩化水素ガスを吹き込んだ。塩化水素の添加を止め
、水浴を取り除き、塩化チオニル３２、７！Ｉｔσを滴
下した。添加か終了した後、反応混合物を２時間加熱還
流し、次いで室温にて一夜撹拌した。反応混合物をヘキ
サン５００峠で処理し、０℃で２時間冷却した。得られ
た沈澱を濾過によって回収し、ヘキサンで洗浄して所望
の副題中間体９２．７５ｙを得た；ｍ、ｐ、１５９−１
６０°Ｃ・元素分析（Ｃ，、Ｈ，、、Ｃｌ２Ｎ−ＨＣ（
！として）理論値：　Ｃ，５６，４２：Ｈ，７，３２；
Ｎ、５．９８；実測値：　Ｃ，５６，６２：Ｈ，７，１
７；Ｎ、６．１５゜Ｃ，Ｎ、Ｎ−ジメチル−γ−［４−
（メチルチオ）フェノキシ］ベンゼンプロパンアミン中
エタンジオエートの製造 外部水浴によって冷却した４−メチルチオフェノール９
．０ｇのジメチルホルムアミド４０ｘ（ｌ中溶液に、油
中６０％水素化ナトリウム分散液２．５６９を加えた。
水素の発生が止まった後、上の実施例ＩＢからのクロロ
中間体５ｇを反応混合物に加えた。室温で一夜撹拌した
後、反応混合物に水を加え、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液
を加えてｐＨを１４に調節した。溶液をジエチルエーテ
ルで３回抽出した。合したエーテル抽出物を水で２回、
飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮した。得られた生成物をシリカゲル
高速液体クロマトグラフィー（溶離剤、５％メタノール
／１％水酸化アンモニウム／塩化メチレングラジェント
）によって精製した。
適当なフラクシヨンを合し、減圧濃縮して透明な油状物
４．５５９を得た。この油状物４９２ｍ９を１当量のシ
ュウ酸で処理し、酢酸エチル／メタノールから結晶化し
、所望の表題生成物３００幻を得ることによってシュウ
酸塩を製造した；ａ、ｐ、１３３−１３５°Ｃ： 元素分析（Ｃ，、Ｈ！３ＮＯ３−Ｃ，Ｈ，Ｏ，とじて）
理論値：Ｃ，６１，３６；Ｈ，６，４４；Ｎ、３．５８
：実測値：Ｃ，６１，１２；Ｈ，６，３３；Ｎ、３．４
６゜実施例２　Ｎ−メチル−γ−［４−（メチルチオ）
フェノキシ１ベンゼンプロパンアミン・エタンジオエー
ト トルエン１ｏＯｘ１２に上の実施例１ＣのＮ、Ｎジメチ
ル−γ−［４−（メチルチオ）フェノキシ１ベンゼンプ
ロパンアミン塩基２．４８９を入れた溶液に、溶液を加
熱還流しながらクロロギ酸フェニル１．１Ｘ１２を加え
た。添加が終了した後、溶液を６時間加熱還流し、室温
で一夜撹拌した。このトルエン混合物を、ＩＮ水酸化ナ
トリウム（２回）、水、ＩＮ塩酸（２回）、水、および
飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧濃縮してフェニルウレタン中間体４．６
９を得、次いでプロピレングリコール１００Ｎ（に溶解
した。
５Ｎ水酸化ナトリウムｌＯ当量を加え、溶液をｌｌＯｏ
Ｃで３時間加熱した。室温に冷却した後、溶液を水で希
釈し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合したエーテ
ル抽出物を水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して油状物２
．３ｇを得た。油状物を酢酸エチルに溶解し、シーウ酸
の酢酸エチル中溶液に加えた。得られた沈澱を濾過によ
って回収し、所望の表題生成物１．２２９を得た；ｍ、
ｐ、１５８−１５９°Ｃ： 元素分析（Ｃ，、Ｈ２，Ｎｏ−Ｃ，Ｈ，Ｏ，とじテ）理
論値：Ｃ，６０，４６；Ｈ，６，１４；Ｎ、３．７１；
実測値：　Ｃ，６０，６６；ｔ−ｔ、　６．２５　；Ｎ
、　３．９３゜実施例３　Ｎ−メチル−γ−（４−［（
ｈリフルオロメチル）チ第１フェノ牛シ）ベンゼンプロ
パンアミン・エタンジオエート ６０％水素化ナトリウム鉱油分散液２９とＮ、Ｎジメチ
ルアセトアミド２５１１Ｑの懸濁液に、α−［２−（メ
チルアミン）エチル］ベンゼンメタノール８．２６ｙの
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド７５１１σ中溶液を３０
分で加えた。１時間撹拌した後、混合物を５０−６０°
Ｃで３０分間加熱した。ｐ−ブロモフェニル　トリフル
オロメチルスルフィド（Ｉ２，８５９）を加え、混合物
をｔｏｏ’ｃｔ’２．５時間加熱した。冷却後、混合物
を室温で一夜撹拌した。
溶液を冷水２５０ｘ（！に注ぎ、ジエチルエーテルで３
回抽出した。合したエーテル抽出物を先ず水で、次いで
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に蒸発させた。得られた油状物をシリカゲ
ル高速液体クロマトグラフィ−（溶離剤、塩化メチレン
／メタノール／水酸化アンモニウム（Ｉ００：　５　：
　ｌ））で精製した。適当なフラクションを合し、蒸発
させて表題の生成物である塩基１．５９９を油状物とし
て得た。温酢酸エチル中でシュウ酸塩を製造し、得られ
た生成物をイソプロパツールから結晶化し、表題の生成
物１．６４９を無色結晶として得た；ｍ、ｐ、１７３１
７４°Ｃ（分解）： 元素分析（Ｃ＋ｓＨｔ。ＦｉＮＯ６Ｓとして）理論値：
Ｃ，５２，９０：Ｈ，４，６７；Ｎ、３．２５；実測値
：　Ｃ，５３，２０；Ｈ，４，８０；Ｎ、３．０８゜実
施例４　４−［３−（ジメチルアミノ）−１フエニルプ
ロポキシ］ベンゼンスルホンアミド・エタンジオエート ４−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド２０８ｇのメタ
ノール１６０ｚ（！中混合物に、水酸化ナトリウムペレ
ット４．９ｇを加えた。溶解した後、３−ジメチルアミ
ノ−１−フェニル−１−プロピルクロリド塩酸塩９．４
ｇを加え、反応混合物を４８時間加熱還流した。冷却後
、メタ／−ルを留去し、過剰量の５Ｎ水酸化ナトリウム
を加えた。混合物をジエチルエーテルで３回抽出した。
水性溶液を濃塩酸で酸性化し、ジエチルエーテルで３回
抽出した。合したエーテル抽出物を水、１０％重炭酸ナ
トリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。温酢酸
エチル中でシュウ酸塩を製造し、メタノールから再結晶
して所望の表題生成物５８７巧を得た；ｍ、ｐ、１７９
−１８ＶＣ（分解）二元素分析（Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０７
Ｓとして）理論値・Ｃ，５３，７６；Ｈ，５，７０；Ｎ
、　５．６０　：実測値・Ｃ，５４，０２；Ｈ，５，９
７；Ｎ、６．７３゜実施例５　　Ｎ−（４−［１−フェ
ニル−３−（ジメチルアミノ）ブロボキ／］フェニル）
メタンスルホンアミド Ａ、　Ｎ、Ｎ−ジメチル−γ−（４−ニトロフシ／キシ
）ベンゼンプロパンアミンの製造 実施例３の方法に従い、３−ジメチルアミノ１−フェニ
ル−１−プロパツール１７．９９と１フルオロ−４−二
トロベンゼン１４．１ｙを反応させ、副題の中間体２６
．５４９を赤色油状物として得た。この油状物の少量か
らシュウ酸塩を製造し、１５５−１５７°Ｃの融点を有
する黄色結晶を得た（分解）。
Ｂ、　Ｎ、Ｎ−ジメチル−γ−（４−アミノフェノキシ
）ベンゼンプロパンアミンの製造 上の実施例５Ａからのニトロ化合物３グラムを窒素雰囲
気下、２Ｂエタノール２０ｄに溶解した。
撹拌下、塩化錫２水和物１１．３９を加えた。７０°Ｃ
で３０分間加熱した後、溶液を冷却し、水２００ｍＱに
注いだ。混合物を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性に
し、ジエチルエーテルで抽出した。
有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて油状物１．
８６９を得、冷蔵庫で放置して結晶化した。へ牛サンか
ら再結晶し、所望の副題中間体８１０ｍｇを得た；　ｔ
ｎ、　ｐ、　８２−８４°Ｃ０ｃ、　Ｎ−＋４−ｃｌ−
フェニル−３−（ジメチルアミノ）プロポキン１フエニ
ル）メタンスルホンアミ　ドの製造 外部水浴によって１０°Ｃに冷却したＮ、Ｎ−ジメチル
−γ−（４−アミノフェノキシ）ベンゼンプロパンアミ
ン５．２５９のビリノン３０　ｍＱ中ｍ液ヲｘ素雰囲気
下、メタンスルホニルクロリド１．８６ｆｆｇで処理し
た。水浴を取り除き、反応混合物を室温で一夜撹拌した
。溶液を水３０ｊＩ（！に注ぎ、酸で処理し、減圧下に
蒸発させた。残留物をシリカゲル高速液体クロマトグラ
フィー（溶離剤、塩化メチレン／メタノール／水酸化ア
ンモニウム（Ｉ００：５：ｌ））によって精製した。適
当なフラクションを合し、減圧濃縮して油状物４．１５
９を得、冷却して結晶化した。エタノールから再結晶し
、所望の表題生成物２．５９を黄白色の結晶として得た
；ａ＋、ｐ、１４５−１４７°Ｃ： 元素分析（Ｃ１８Ｈ２４Ｎ、ｏ３Ｓとして）理論値：Ｃ
，６２，０４：Ｈ，６，９４；Ｎ、８．０４；実測値　
Ｃ，６１，９４；Ｈ，６，９６；Ｎ、７．９　ｔ。
本発明は更に、式（Ｉ）で示される化合物を使用する、
セロトニンの摂取の選択的阻害、並びに肥満症、抑衝症
、アルコール中毒症、痛み、記憶の喪失、不安および喫
煙等を包含する、哺乳動物におけるセロトニンの神経伝
達の低下に関連する種々の疾患の治療のための方法を提
供する。従って、本発明のその他の態様は、セロトニン
の神経伝達の低下を必要とする哺乳動物に本発明の化合
物の薬学的有効量を投与することからなる、哺乳動物の
セロトニン摂取を阻害するための方法である。
本明細書で使用される「薬学的有効量」なる語句は、セ
ロトニン摂取を阻害し得る本発明の化合物の量を意味す
る。本発明によって投与される化合物の具体的な用量は
もちろん、投与される化合物、投与経路、治療される個
々の条件、等を包含する、患者を取り巻（具体的な状況
によって決定される。
化合物は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内
または経鼻経路を包含する種々の経路によって投与する
ことができる。本発明の化合物は、吐乳動物におけるセ
ロトニン神経系を予想外に選択的に阻害する。これらは
経口による優れた生体利用効率を有し、セロトニン摂取
に対するその実質上の阻害効果を失わないというのがこ
れらの化合物の特性である。更に、哺乳動物において驚
くべき低い毒性度が証明されたということも本発明化合
物の特性である。通常の１日当たり投与量は、本発明の
活性化合物約０．　Ｏｌ　ｍｇ／　ｋｇ〜約２　Ｏｎａ
ｇ／　ｋｇを含有するであろう。好ましい１日当たり投
与量は、約０．０５〜約１０　ｍｇ／　ｋｇ、より好ま
しくは約０．１〜約５ｍｇ／ｋｇとなろう。
種々の生理学的作用は、脳のセロトニン神経系による作
用に支配されるということがわかっている。従って、本
発明の化合物は、肥満症、抑衡症、アルコール中毒症、
痛み、記憶の喪失、不安および喫煙の様な、これらの神
経系に関連する哺乳動物における種々の障害を治療する
活性を有していると思われる。従って、本発明はまた、
哺乳動物におけるセロトニン摂取を阻害するために上記
の割合にて本発明化合物を投与することによる、上の障
害の治療方法を提供する。
セロトニンの摂取を阻害する本発明の化合物の活性を証
明するために、以下の試験を行なった。
この−酸性は、ウォン等（Ｗｏｎｇ　ｅｔ　ａｌ、）の
ドラッグ・デベロープメント・リサーチ（Ｄｒｕｇ　Ｄ
ｅｖｅｌ。
ｐｍｅｎｔ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　６　：　３９７−４
０３（Ｉ９８５）に記載されている。
バーラン・インダストリー（Ｈａｒｌａｎ　Ｉ　ｎｄｕ
ｓｔｒｉｅｓ（カンバーランド、インデイアナ（Ｃｕｍ
ｂｅｒ　１ａｎｄ。
ＩＮ）））から入手した雄性スブラーグー・トウリー（
Ｓ　ｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ）系ラット（Ｉ１０
１０−ｌ５０に、試験で使用する前史なくとも３日間、
ビュリナ・チャウ（Ｐｕｒｉ、ｎａ′Ｃｈｏｗ）を自由
にとらせた。
話頭してラットを殺した。全脳を摘出し、切開した。大
脳皮質を、０．３２Ｍシュクロースおよび１０ａ＋Ｍグ
ルコースを含有する９倍容量の媒質にホモジナイズした
。１，０００ｇ１Ｏ分間、および１７．０００ｇ２８分
間で別途遠心した後、シナプトソームの粗標本を単離し
た。最終ベレットを同一の媒質に懸濁し、同日の使用ま
で水中で保存した。
３Ｈ−セロトニン（’Ｈ−５−ヒドロキシトリプタミン
、３Ｈ−５ＨＴ）およびＩ’Ｃ−σ−フルエピネフリン
（”Ｃ−ＮＥ）のシナブトソームによる摂取は、以下の
様にして調べられた。皮質のシナプトソーム（タンパク
質１ｍｇに相当）を、１０ｍＭグルコース、０．ＩｍＭ
イブロニアジド、１ｍＭアスコルビン酸、０．ｌ　７ｍ
Ｍ　ＥＤＴＡ、５０ｎＭ　’Ｈ５ＨＴおよびｌｏｏｎＭ
　”Ｃ−ＮＥをも含有しているクレブス（Ｋ　ｒｅｂｓ
）−重炭酸塩媒質１ｍｌ中、３７℃で５分間インキコベ
ートした。反応混合物を水冷したクレブス−重炭酸塩バ
ッファー２ａ＋１で直ちに希釈し、細胞採集１１７（Ｂ
ｒａｎｄｅｌ、　Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、　Ｍ　Ｄ
　）を用いて減圧濾過した。水冷した０゜９％食塩水約
５ｍｌでフィルターを２回洗浄し、シンチレーション族
（ＰＯ２，Ａｍｅｒｓｈａｍ＋　　ＡｒｌｉＡｒｌｌｎ
　Ｈｅｉｇｈｔｓ、　　Ｉ　Ｌ）　１０ＩＩ１１を含有
する計数バイアルに移した。液体シンチレーションスペ
クトロフォトメーターによって、放射活性を測定した。
４℃における’Ｈ−５ＨＴおよび”Ｃ−Ｎ　Ｅの集積が
バックグラウンドとなったので、これを全試料から減じ
た。
本発明の種々の化合物の評価の結果を以下の第１表に記
載する。表において、■欄は評価された化合物の実施例
番号を示し、２および３欄はセロトニン（５ＨＴ）また
はノルエピネフリン各々を５０％阻害するのに必要な試
験化合物の濃度をｌＯ−８Ｍ（ｎＭ）で与え、表ではＩ
Ｃ，、とじて示される。
括弧内の数は、１１０００ｎにおける阻害パーセントを
示す。
隼土考　　イン・ビトロにおける５ＨＴおよびノルエピ
ネフリン摂取の阻害 実施例番号　　　　　　１ｃ、。（ｎＭ）の化合物　　
　　　　５ＨＴ　　　　　ＮＥｌ　　　　　　　　１６
０　　　　＞　１０００（Ｉ８）３　　　　　　＞　１
０００（３９）　　＞　１０００（９）４　　　　　　
＞　１０００（Ｉ５）　　＞　１０００（０）５　　　
　　　＞１０００（３０）　　＞　１０（Ｉ０（Ｉ５）
本発明の化合物は、投与前に製剤化されるのか好ましい
。従って、本発明は更に、式（Ｉ）で示される化合物、
および１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希
釈剤または賦型剤を含有してなる医薬製剤を提供するも
のである。
本発明の医薬製剤は、既知でありかつ容易に人手し得る
成分を使用し、既知の方法によって製造される。本発明
の組成物を製造する場合、通常、活性成分を担体と混合
するか、担体で希釈するか、またはカプセル、サシェ、
紙またはその他の容器の形管の担体内に封入する。担体
が希釈剤として働くとき、それは活性成分のための賦型
剤、補薬または媒質として役立つ固形、半固形または液
状物質であってよい。従って、本発明の組成物は、錠剤
、丸剤、粉剤、ロゼンジ、サシエ剤、カシェ剤、エリキ
シル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ、エアロゾル
剤（固形としてまたは液体媒質中）、例えば１０重量％
までの活性化合物を含有している軟膏剤、ゼラチン軟お
よび硬カプセル剤、座剤、滅菌注射用溶液および滅菌封
入粉剤の形態をとることができる。
好適な担体、賦型剤および希釈剤の例には、ラクトース
、デキストロース、シュクロース、ソルビトール、マン
ニトール、デンプン、ガムアカシア、リン酸カルシウム
、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カル
シウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セ
ルロース、水、シロップ、メチルセルロース、オキシ安
息香酸メチル−およびプロピル、タルク、ステアリン酸
マグネシウムおよび鉱油がある。製剤に更に潤滑剤、湿
潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味剤または着
香剤を加えてもよい。本発明の組成物は、当該技術分野
既知の方法を使用し、患者に投与した後、活性成分を迅
速に、持続してまたは遅く放出するように製剤化するこ
とができる。
組成物は、各投与剤型が約５〜約５００１９、より通常
約２５〜約３００＋９の活性成分を含有する単位投与剤
型に製剤化されるのが好ましい。「単位投与剤型」なる
語句は、各々の単位が所望の治療効果を生み出すよう計
算されあらかじめ決定された量の活性物質並びに好適な
薬学的担体を含有している、ヒトの患者およびその池の
哺乳動物のための均一な投与剤型として適切な物理的に
独立した単位を意味する。
以下の製剤例は単なる例示にすぎず、いかなる意味にお
いても本発明の範囲を限定するものではない。
製剤例１ 以下の成分を使用し、ゼラチン硬カプセル剤を製造する
： 量（Ｍ９／カプセル） Ｎ、Ｎ−ジメチル−γ−（４ （メチルチオ）フェノキシ］ベ ンゼンプロパンアミン・ エタンジオエート 乾燥デンプン ステアリン酸マグネシウム Ｏ 計４６Ｃ）＋＋ｇ 上の成分を混合し、４６０ｍｇ含有量でゼラチン硬カプ
セルに充填する。
製剤例２ 以下の成分を使用し、錠剤を製造する重量（Ｉ７錠） Ｎ−メチル−γ−［４−（メ チルチオ）フェノキシコヘン ゼンプロパンアミン・ エタンジオエート　　　　　　　　　　２５０微結晶セ
ルロース　　　　　　　　　４００二酸化ケイ素（いぶ
したもの）　　　　　　１０ステアリン酸　　　　　　
　　　　　　　５計６６５ｍｇ 成分を混合し、圧縮して各々６６５Ｎ９の錠剤を製造す
る。
製剤例３ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する： 重量％ Ｎ−メチル−γ−＋４−［（ト リフルオロメチル）チオ］フェ ノキシ）ベンゼンプロパンア ミン・エタンジオエート エタノール プロペラント２２ （クロロジフルオロメタン） ０．２５ ２９．７５ ７０．００ 計１００．００ 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０’Ｃに冷却し、充填装
置に移す。次いで必要量をステンレス鋼容器に入れ、残
量のプロペラントで希釈する。
次に、バルブ装置を容器に取り付ける。
製剤例４ 以下の様にして、活性成分６０ｍｇを含有する錠剤を製
造する： ４−［３−（ジメチルアミ／） １−フェニルプロポキシ］ ベンゼンスルホンアミド・ エタンジオエート　　　　　　　　　　６０Ｒ９デンプ
ン　　　　　　　　　　　　　　４５Ｒ９微結晶セルロ
ース　　　　　　　　　３５Ｒ９ポリビニルピロリドン
　　　　　　　　　４Ｒｇ（Ｉ０％水溶液として） カルボキシメチルデンプン ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　４．５次９ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　０．５ｉｙタルク
　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ計１５０ｙ９ 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ、４５メツ
シュＵ、Ｓ、ふるいに通し、十分混合する。
得られた粉末とポリビニルピロリドンの溶液を混合し、
次にＮｏ、１４メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通す。
得られた顆粒を５０°Ｃで乾燥し、Ｎｏ、１８メツシュ
Ｕ、Ｓ、ふるいに通す。次いで、予めＮｏ、６０メツシ
ュＵ、Ｓ、ふるいに通しておいたカルボキシメチルデン
プンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタル
クを顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して１５０
２９の錠剤を得る。
製剤例５ 以下の様にして、薬物８０１１ｇを含有するカプセル剤
を製造する： Ｎ−（４−［１−フェニル ３−（ジメチルアミノ）プロ ボキシコフェニル）メタンス ルホンアミド会 エタンジオエート　　　　　　　　　　８０ｔｘｙデン
プン　　　　　　　　　　　　　　５９肩９微結晶セル
ロース　　　　　　　　　５９゜ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　２戻９計２００１２ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎｏ、４５メツシュＵ、Ｓ、ふる
いに通し、２００ｍｇ含有量でゼラチン硬カプセルに充
填する。
製剤例６ 以下の様にして、活性成分２２５Ｊ＋９を含有する廃剤
を製造する： Ｎ−メチル−γ−１４−［（ト リフルオロメチル）チオ］フェ ノ牛シ）ベンゼンスルホンア ミン・硫酸塩　　　　　　　　　　　２２５即飽和脂肪
酸グリセリド　　　　　　２０００ＪＩ９計２２２５ｍ
ｇ 活性成分をＮｏ、６０メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通し、
必要最低限の熱を使用して予め融解しておいた飽和脂肪
酸グリセリドに懸濁する。次いで、この混合物を公称２
９容量の廃剤型に注ぎ、放冷する。
製剤例７ 以下の様にして、用量５１ρ当たり薬物５０ｏを含有す
る懸濁剤を製造する： Ｎ−メチル−γ−［４−（メチ ルチオ）フェノキシ］ベンゼン プロパンアミン・塩ＭｋＭ　　　　　　５０ｙカルボキ
シメチルセルロース ナトリウム　　　　　　　　　　　　５０幻シロツプ　
　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｍ１２安息香酸
溶液　　　　　　　　　　　　０．ｌ０ｉ１２香料　　
　　　　　　　　　　　　適量着色剤　　　　　　　　
　　　　　　適量精製水を加えて５村とする。
薬物をＮｏ、４５メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通し、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混
合して滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料お
よび着色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌下に加える。
次いで十分量の水を加えて必要容量とする。
製剤例８ 以下のようにして、静注用製剤を製造することができる ４、−［３−（ジメチルアミノ） ■−フェニルプロポキシ１ ベンゼンスルホンアミド・ リン酸塩　　　　　　　　　　　　　　１００１１９等
張食塩水　　　　　　　　　　　１０００ｚ（２上の成
分の溶液を、抑衝症に罹患している患者にＩ　ＭＱ１分
の速度で静脈内投与する。
特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は（Ｃ＿１−Ｃ＿２アルキル）−Ｓ（Ｏ
    ）＿ｐ−、ＣＦ＿３Ｓ−、ＣＦ＿３Ｏ−、Ｈ＿２ＮＣＯ
    −、Ｈ＿２Ｎ−ＳＯ＿２−またはＣＨ＿３ＳＯ＿２ＮＨ
    −であり；Ｒ＾２は水素またはメチルであり；ｐは０、
    １、または２である］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
    塩。 ２、Ｒ＾２が水素である請求項１に記載の化合物。 ３、Ｒ＾２がメチルである請求項１に記載の化合物。 ４、Ｎ−メチル−γ−［４−（メチルチオ）フェノキシ
    ］ベンゼンプロパンアミンまたはその薬学的に許容し得
    る酸付加塩である請求項１に記載の化合物。 ５、Ｎ，Ｎ−ジメチル−γ−［４−（メチルチオ）フェ
    ノキシ］ベンゼンプロパンアミンまたはその薬学的に許
    容し得る酸付加塩である請求項１に記載の化合物。 ６、請求項１〜５のいずれかに記載の式（ I ）の化合
    物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩を活性成分と
    し、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈
    剤または賦形剤を含有してなる医薬製剤。 ７、請求項１〜５のいずれかに記載の式（ I ）の化合
    物の製造方法であって、 （ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるフェニルプロピルアミンを式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は請求項１と同意義であり
    、ＸおよびＹの一方はヒドロキシであり、ＸおよびＹの
    他方は好適な脱離基である］ で示されるベンゼン誘導体と反応させるか；（ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は請求項１と同意義であり、Ｒ＾２はメ
    チルである］ で示される化合物を脱メチル化してＲ＾２が水素である
    式（ I ）の化合物を得るか、 （ｃ）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾２は請求項１と同意義であり、Ｒ＾１はＨ
    ＿２Ｎ−である］ で示されるアミノ化合物をメタンスルホニルクロリドで
    処理してＲ＾１がＣＨ＿３ＳＯ＿２ＮＨ−である式（
    I ）の化合物を得るか；または （ｄ）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は請求項１と同意義であり、Ｒ＾２は（
    Ｃ＿１−Ｃ＿２アルキル）−Ｓ（Ｏ）＿ｐ−であり、ｐ
    は０または１である］ で示される化合物をｐが１または２である化合物に酸化
    し、 （ｅ）所望により、得られた生成物を薬学的に許容し得
    る酸付加塩に変換する ことからなる方法。
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