HU205344B - Process for producing propaneamine derivatives - Google Patents

Process for producing propaneamine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU205344B
HU205344B HU891693A HU169389A HU205344B HU 205344 B HU205344 B HU 205344B HU 891693 A HU891693 A HU 891693A HU 169389 A HU169389 A HU 169389A HU 205344 B HU205344 B HU 205344B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
preparation
formula
compounds
acid
methyl
Prior art date
Application number
HU891693A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT54976A (en
Inventor
David Wayne Robertson
David Taiwai Wong
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT54976A publication Critical patent/HUT54976A/hu
Publication of HU205344B publication Critical patent/HU205344B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/23—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/24—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya: eljárás új amino-propanol-származékok előállítására és a szerotonin-felvétel szelektív inhibitoraiként való alkalmazására.
Az elmúlt évtized folyamán felismerték, hogy kapcsolat áll fenn a monoamin-felvétel és számos betegség, illetve rendellenesség között.
így vizsgálták ezt az összefüggést. Mint ezt a 4 314 081 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, pb az N-metil-3-(4-metoxi-fenoxi)-3-feniIpropánamin fumarátja szelektív szerotonin (5-hidroxitriptamin) - felvétel inhibitor.
Atalálmány szerinti eljárással új 3-fenil-oxi-3-fenilpropánaminokat állítunk elő, amelyek a szerotonin-felvétel szelektív és hatásos inhibitorai. Közelebbről: a találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására; e képletben
Rj jelentése (1-2-szénatomos alkiI)-S-, -CF3S,
H2NSO2- vagy CH3SO2NH-csoport, és
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
A gyógyászati szempontból elfogadható sók savaddíciós sókat jelentenek.
Kitüntetettek azok a vegyületek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom. Ugyancsak kitüntetettek azok a vegyületek, amelyekben Rj jelentése CH3S- csoport. Ebből a sorozatból a leginkább kitüntetett vegyület az N-metil-gamma-[4-(metil-tio)-fenoxi]-fenol-propánamin és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói. Az „1-2 szénatomos alkil” megjelölés a metilés az etil-csoportra vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek egyedi sztereoizomerek, illetőleg ezek racém keverékei alakjában fordulhatnak elő. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek nemcsak a d-l-racemátokként, hanem az ezeknek megfelelő optikailag aktív d- és 1-izomerként is állhatnak.
Mint az előbbiekben kimutattuk, a találmány tárgyát képezi az előbbi képlettel meghatározott vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítása is. Mivel a találmány szerinti vegyületek aminok, bázisos jellegűek és ennek megfelelően számos szervetlen és szerves savval reagálnak, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók keletkezése közben. Mivel a találmány szerinti szabad aminok szobahőmérsékleten jellegzetesen olajok, a kezelés megkönnyítése érdekében előnyösen úgy járhatunk el, hogy a szabad aminokat megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóikká alakítjuk át, amelyek szobahőmérsékleten rendszerint szilárd halmazállapotúak.
Az ilyen sók képzésére általánosan alkalmazott sók közé tartoznak egyes szervetlen savak - pl. a sósav, hidrogénbromid, bidrogénjodid, kénsav és foszforsav -, valamint egyes szerves savak - pl. a p-toluol szulfonsav, metán szulfonsav, oxálsav, p-bróm-benzol szulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, ecetsav—és más hasonló szervetlen és szerves savak. A gyógyászati szempontból elfogadható sók közé tartoznak tehát pl. a következők: szulfátok, piroszulfátok, hidrogénszulfátok, szulfitek, hidrogénszulfítek, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromidok, jodidok, acetátok, propionátok, dekanátok, kaprilátok, akrilátok, formiátok, izobutirátok, kaptátok, heptanátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szuberátok, szebakátok, fumarátok, maleátok, butil-l,4-disav-sók, hexin-l,6-disav-sók, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, szulfonátok, xilol-szulfonátok, fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, cifrátok, laktátok, béta-hidroxibutirátok, glikokollátok, almasav-sók, tartarátok, metán-szulfonátok, propán szulfonátok, naftalin-l-szulfonátok, naftalin-2-szulfonátok, mandulasav-sók stb.
Kitüntetett gyógyászati szempontból elfogadható sóknak tekintjük az ásványi savakkal képezett sókat pl. a hidrokloridokat és a hidrobromidokat -, és különösen a szerves savakkal - pl. az oxálsavval és a maleinsavval - képezett sókat.
A következő vegyületeket a találmány oltalmi körének további szemléltetésére soroljuk fel:
N,N-dimetil-3-[4-(metil-tio)-fenoxi]-3-fenii-propánamin-formiát,
N,N-dimetil-3-[4-(trifluor-metil-tio)-fenoxi]-3-fenilpropán-amin,
N,N-dimetil-3-[4-(etiI-tio)-fenoxi]-3-fenil-propánamin-hidrobromid,
N-metil-3-[4-(etil-tio)-fenoxi]-3-fenil-propánaminmaleát.
A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására. A vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy hidroxi-köztiterméket egy alkálifém-hidriddel kezelünk a megfelelő alkálifém-só keletkezése közben, majd ezt egy megfelelő vegyülettel reagáltatjuk - amely egy alkalmas kilépő csoportot tartalmaz - a találmány szerinti megfelelő 3-fenoxi-3fenil-propánamin előállítására. Ez a reakció az 1. reakcióvázlattal szemléltethető; a képletekben M jelentése alkálifém-atom,
Rj és R2 jelentése az előbbiekben megadott,
X és Y közül az egyik jelentése hidroxilcsoport és a másik egy alkalmas kilépő csoport, pl. p-toluol szulfonil-, metán szulfonil-, trifenil-foszfin-oxid-csoport, halogénatom stb.
X és Y jelentése előnyösen halogénatom.
Ezt a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az alkálifémhidridből a kb. egyenértékű (ekvimoláris) mennyiségtől a kis feleslegig terjedő mennyiséget reagáltatunk az alkohollal, a megfelelő alkálifém-só előállítására. Jellegzetes alkálifém-hidrid a nátrium-hidrid és a káliumhidrid. A vegyületet ezután a megfelelő kilépő csoportot tartalmazó vegyülettel reagáltatjuk oly módon, hogy ebből ekvimoláristól kis feleslegig terjedő mennyiséget veszünk. A reakciót megfelelő aprotikus oldószerben végezzük, amilyen az Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid és hasonló oldószerek. A reakció kb. 10 perc - kb. 24 óra elteltével lényegében befejeződik, ha azt a kb. 25 °C-I50 °C hőmérséklettartományban végezzük. Egy előnyösebb megoldás szerint a reakció kb. 30 perc - kb. 6 óra alatt lezajlik,
HU 205 344 Β ha azt a kb. 75 °C - 125 °C hőmérséklet-tartományban végezzük. A termék a szokásos eljárások segítségével különíthető el. Jellegzetes esetben a keveréket vízzel hígítjuk és egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk, amilyen a dietil-éter, etilacetát, kloroform stb. A szerves kivonatokat egyesítjük és szárítjuk. A szerves oldószer ledesztillálását követően az elkülönített maradék kívánt esetben tovább tisztítható a szokásos eljárásokkal, amilyen az ismert oldószerekből való átkristályosítás, vagy a szilárd hordozón, pl. szilikagélen vagy alumíniumoxidon végzett kromatografálás.
Azokat a találmány szerinti vegyületeket, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, előnyösen a megfelelő Ν,Ν-dimetil-propánamin demetilezésével állítjuk elő. Egy előnyös megoldás szerint egy reagenst, pl. egy klórhangyasav-fenilésztert vagy klórhangyasav-triklór-etil-észtert reagáltatunk az N,N-dimetil-propánaminnal a megfelelő uretán köztitermék előállítására, amelyet azután egy bázisban hidrolizálunk, a megfelelő N-metil-propánamin előállítására.
Az előbbi reakcióvázlat számos változata is felhasználható a találmány szerinti szulfonamid vegyületek előállítására [(I) általános képlet, R[ = CH3SO2NH-]. A reakciót egy, a (III) általános képlettel analóg szerkezetű 4-nitro- vagy 4-(védett amino)-fenil-halogeniddel és a (H) általános képletű alkohollal (X = -OH) folytatjuk le, az (I) általános képlettel analóg szerkezetű megfelelő 4-nitro- vagy 4-(védett amino)-származék keletkezése mellett. Ha a nitro-köztiterméket állítjuk elő, ez kémiai úton vagy katalitikusán redukálható a megfelelő aminná. Ennek az átalakításnak egyik előnyben részesített módja az, hogy a nitro-vegyületet ón(II)kloriddal etanolban 30-60 percen át melegítjük (1.: Tetrahedron Letters 25, 839, 1984). Egy másik megoldás szerint egy védett aminocsoportot a szokásos módon védőcsoport-mentesíthetünk, az amino-köztitermék előállítására.
Az amino-köztitermék ezután átalakítható a találmány szerinti metán szulfon-amido-vegyületté, metán szulfonil-kloriddal végzett kezeléssel, előnyösen egy savmegkötőszer, pl. piridin jelenlétében.
A találmány szerinti racemátokból előállítható optikailag aktív izomereket az előbbiekben leírt eljárásokkal a megfelelő, optikailag aktív prekurzorokból, vagy a racém keverékek rezolválásával állíthatjuk elő. Ez a rezolválás egy rezolválószer jelenlétében, kromatografálással vagy ismételt kristályosítással végezhető el. Különösen hasznos rezolválószer pl. a dibenzoil-d- és -1-borkősav és a hasonló vegyületek.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott vegyületeket ugyancsak szokásos eljárások segítségével állítjuk elő. Előnyösen a standard Mannich-reakció körülményeit alkalmazzuk a megfelelő Mannich-bázisnak a ketonból, formaldehidből és dimetil-aminból való előállítására, majd ezt egy hidrid-redukáló szerrel - pl. nátrium-bórhidriddél - redukáljuk, standard redukciós körülmények alkalmazásával. A kilépő csoportot tartalmazó analógok ugyancsak ismert eljárásokkal állíthatók elő, vagy különböző szerves laboratóriumokból a kereskedelemben hozzáférhetők. A találmány szerinti, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókat jellegzetes esetben úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti 3-fenil-oxi-3-fenil-propánamint ekvimoláris mennyiségű vagy feleslegben vett savval reagáltatunk. A reagenseket általában olyan közegben reagáltatjuk, amely közös oldószerük (ilyen pl. a dietiléter vagy a benzol) és a só rendszerint kb. 1 óra - 10 nap elteltével kicsapódik az oldatból, majd szűréssel elkülöníthető.
A következő példák további részletekkel szemléltetik a találmány szerinti vegyületeket és az előállításukra irányuló eljárást. A példák bemutatásával nem áll szándékunkban a találmány oltalmi körének korlátozása és a példák semmilyen vonatkozásban nem értelmezendők ekként.
1. példa
AzN,N-Dimetil-gamma-[4-(metil-tio)-fenoxi]-fenil-propánamin-oxálsav előállítása
A) A 3-dimetil-amino-l-fenil-l-propanol előállítása
313,7 g 3-dimetil-amino-propiofenon-hidrokloridot 750 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 375 ml vizet, majd a pH 10-re való beállítására telített kálium-karbonát oldatot adagolunk. Az oldatot jéggel való külső hűtéssel 0 °C-ra hűtjük le, majd részletekben, 4 óra alatt 27,8 g nátrium-bórhidridet adagolunk. A jégfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a kapott oldatot vízzel hígítjuk, majd dietiléterrel négyszer extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat egyszer vízzel, egyszer telített nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban betöményítjük, olaj kiválása közben. Az olajat 300 ml hexánban felvesszük, és egy éjjelen át hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel nyerjük ki. 172 g, az alcím szerinti keresett köztiterméket kapunk, fehér kristályos szilárd anyag alakjában. Op.: 45-46 °C.
AChH17NO képletre számított értékek: 0 73,70 Η 9,56 N7,81%;
elemzéssel talált értékek: C 73,74 Η 9,77 N 7,73%;
B) A 3-dlmetil-amino-l-fenil-l-propil-klorid-hidroklorid előállítása
75,06 g, az előbbi 1A. példa szerint előállított alkoholt 500 ml metilénkloridban oldunk és az oldaton - külső, jéggel való hűtés közben - kb. 30 percen át sósavgázt buborékoltatunk át. Ekkor megszüntetjük a sósav bevezetését, a jégfürdőt eltávolítjuk és csepegtetve a reakcióelegyhez adunk 32,7 ml tionil-kloridot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 500 ml hexánnal kezeljük, majd 2 órán át 0 °C-on tartjuk. A kapott csapadékot szűréssel kinyerjük és hexánnal mossuk. 92,75 g, az alcímnek megfelelő keresett köztiterméket kapunk, op.: 159— 160 °C.
HU 205 344 Β
A CnHI6ClN.HCI képletre számított C 56,42 H7,32 N5,98%;
talált C 56,62 H7,17 N6,15%.
C) Az N,N-dimetil-gamma-[4-(metil-tio)-fenoxi]-fenil-propánamin-oxálsav előállítása
9,0 g 4-metil-tio-fenolt 40 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldatot külső jéghűtéssel, jégfürdőben lehűtjük, majd 2,56 g 60%-os olajos nátriumhidrid-diszperziót adagolunk. A hidrogénfejlődés megszűnése után 5 g, az előbbi IB) példa szerint előállított klór-köztiterméket adunk a reakcióelegyhez. Egy éjjelen át szobahőmérsékleten való kevertetés után vizet adunk a reakcióelegyhez, majd 5 n nátrium-hidroxid oldattal a pH-t 14-re állítjuk be. Az oldatot háromszor extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített éteres kivonatokat kétszer mossuk vízzel, egyszer- telített nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A kapott terméket nagynyomású folyadékkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk. Az eluálást gradiens elucióval végezzük, 5% metanol (1% ammónium-hidroxid) metilénklorid elegy alkalmazásával. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban betöményítjük; 4,55 g tiszta olajat kapunk. Az oxalátot úgy állítjuk elő, hogy 492 mg olajhoz 1 egyenértéknyi oxálsavat adunk és a terméket etilacetát/metanol elegyből kristályosítjuk. 300 mg keresett, cím szerinti terméketkapunk; op.: 133-135 ’C. ACi8H23NOS. C2H2O4 képletre számított: C 61,36 H6,44 N3,58%;
talált C 61,12 H6,33 N3,46%
2. példa
N-Metil-gamma-[4-(metil-tio)-fenoxi]-fenil-propá namin-oxálsav-ső
2,48 g, az előbbi IC) példa szerint előállított N,N-dimetil-gamma-[4-(metil-tÍo)-fenoxi]-fenil-propánamin bázist 100 ml toluolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 1,1 ml klórhangyasav-fenilésztert, miközben a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az adagolás befejezése után az oldatot 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A toluolos oldatot egymás után kétszer 1 n nátrium-hidroxiddal, vízzel, kétszer 1 n sósavval, vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szántjuk és vákuumban betöményítjük. 4,6 g fenil-uretán köztiterméket kapunk, amelyet 100 ml propilén-glikolban oldunk. Az oldathoz 10 egyenértéknyi 5 n nátrium-hidroxid oldatot adunk és 3 órán át 110 °C-on tartjuk. Szobahőmérsékletre való lehűlés után az oldatot vízzel hígítjuk és dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat kétszer mossuk vízzel, egyszer — telített nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban betöményítjük. 2,3 g olajat kapunk. Az olajat etilacetátban oldjuk, és hozzáadjuk oxálsav etilacetátos oldatához. A kapott csapadékot szűréssel kinyerjük. 1,22 g keresett, cím szerinti terméket kapunk; op.: 158-159 ’C.
A C17H21NOC2H2O4 képletre számított: C 60,46 H6,14 N3,71%;
talált: C 60,66 H6.25 N3,93%.
3. példa
N-Metil-gamma {[4-(trifluor-metiI)-tio]-fenoxi}fenil-propánamin-oxálsav-só g 60%-os ásványolajos nátriumhidrid diszperzió és 25 ml Ν,Ν-dimetil-acetamid keverékéhez 30 perc alatt hozzáadunk egy oldatot, amely 75 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban 8,26 g alfa-[2-(metiI-amino)-etil]-fenil-metanolt tartalmaz. 1 órán át tartó kevertetés után a keveréket 30 percen át 50-60 °C-on tartjuk. Ezt követően 12,85 g p-bróm-fenil-trifluor-metil-szulfídot adagolunk, és a keveréket 2,5 órán át 100 ’C-on tartjuk. Lehűlés után a keveréket egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot beleöntjük 250 ml hideg vízbe, és háromszor extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített éteres kivonatokat először vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk szilikagélen. Az eluálást 100: 5:1 metilénklorid: metanol : ammóniumhidroxid eleggyel végezzük, A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 1,59 g cím szerinti terméket, bázist kapunk, olaj alakjában. Az oxalátot meleg etilacetátban állítjuk elő és a kapott terméket izopropanolból kristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában a cím szerinti terméket kapjuk; op.: 173-174 ’C (bomlás közben).
A CigH20F3NO5S képletre számított: C 52,90 H4,67 N3,25%;
talált: C 53,20 H4,80 N3,08%.
4. példa
4-[3-(Dimetil-amino)-l-fenil-propoxi]-fenil-szulfonamid-oxálsav-só
20,8 g 4-hidroxi-benzol-szulfonamidot 160 ml metanolban oldunk és az oldathoz 4,9 g nátrium-hidroxidot adagolunk, pellet alakban. Az oldódás bekövetkezése után 9,4 g 3-dimetil-amino-l-fenil-l-propil-kIorid-hidrokloridot adagolunk és a reakcióelegyet 48 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a metanolt ledesztilláljuk és feleslegben 5 n nátrium-hidroxidot adagolunk. A keveréket háromszor extraháljuk dietil-éterrel. A vizes oldatot cc. sósavval megsavanyítjuk és háromszor extraháljuk dietil-éterrel. Az egyesített éteres kivonatokat vízzel, 10%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljük. Az oxalátot meleg etilacetátban állítjuk elő, és metanolból átkristályosítjuk. 587 mg keresett, cím szerinti terméket kapunk; op.: 179-181 ’C (bomlás közben).
A Ci9H24N2O7S kepletre számított: C 53,76 H5,70 N5,60%;
talált: C 54,02 H5,97 N6,73%.
5. példa
N-(4-[l-Fenil-3-(dimetil-amino)-propoxi]-fenil}~ metán szulfon-amid
A) Az N,N-dimetil-gamma-(4-nitro-fenoxi)-fenilpropánamin előállítása
A 3. példa szerinti eljárást követve 17,9 g 3-dimetil4
HU 205 344 Β amino-1-fenil-1-propanolt és 14,1 g l-fluor-4-nitrobenzolt reagáltatunk. Vörös olaj alakjában 26,54 g, az alcím szerinti köztiterméket kapunk. Az olaj egy kis hányadából előállítjuk az oxalátot. Sárga kristályokat kapunk, op. 155-157 °C (bomlás közben).
B) Az N,N-dimetil-gamma-(4-amino-fenoxi)-fenilpropánamin előállítása g, az előbbi 5A) példa szerint előállított nitro-vegyületet 20 ml 2 B etanolban oldunk, nitrogén atmoszférában. Kevertetés közben 11,3 g ón(II)klorid-dihidrátot adagolunk. Az oldatot 30 percen át 70 °C-on tartjuk, majd lehűtjük és 200 ml jégre öntjük. A keveréket 5 n nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és dietiléterrel extraháljuk. A szerves kivonatot kétszer mossuk telített nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 1,86 g olajat kapunk, amely a hűtőszekrényben való állás közben kikristályosodik. Hexánból való átkristályosítással 810 mg keresett, az alcím szerinti köztiterméket kapunk. Op : 82-84 °C.
C) Az N-4-[l-fenil-3-(dimetil-amino)-propoxi]-fenil-metán-szulfonamid előállítása
5,25 g N,N-dimetil-gamma-(4-amino-fenoxi)-fenilpropánamint 30 ml piridinben oldunk, az oldatot külső jégfürdő segítségével 10 °C-ra hűtjük, és nitrogén atmoszférában hozzáadunk 1,86 ml metán szulfonil-kloridot. A jégfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot 30 ml vízbe öntjük, savat adunk hozzá és vákuumban bepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk. Az eluálást 100: 5 : 1 metilénklorid: metanol: ammónium-hidroxid eleggyel végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 4,15 g olajat kapunk, amely hűtés közben kristályosodik. Etanolból való átkristályosítással 2,5 g keresett, cím szerinti terméket kapunk, fehéres színű kristályok alakjában. Op. 145-147 °C.
A ClgH24N2O3S képletre számított: C 62,04 H 6,94 N 8,04%;
talált: C 61,94 H6,96 N7,91%.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a szerotoninfeivételt szelektíve gátolják, valamint számos olyan rendellenesség kezelésére alkalmasak, amely emlősökben a szerotonin csökkent átvitelével függ össze (ilyen pl. az elhízás, depresszió, alkoholizmus, fájdalom, emlékezetvesztés, szorongás, dohányzás stb.). A szerotoninfelvétel emlősökben való gátlás abból áll, hogy egy, a szerotonin fokozott neurotranszmissziójára szoruló emlősnek a találmány szerinti valamelyik vegyületből gyógyászati szempontból hatásos mennyiséget adagolunk be.
Az itt használt értelemben a „gyógyászati szempontból hatásos mennyiség” kifejezés a találmány szerinti vegyületek olyan mennyiségét jelenti, amely képes a szerotoninfelvétel gátlására. A találmány szerinti vegyület konkrét dózisát természetesen az adott eset körülményéi határozzák meg, ideértve a bevitt vegyűlet minőségét, a bevitel módját, a kezelendő konkrét betegséget és hasonló szempontokat. A vegyületeket több különböző úton vihetjük be, pl. orálisan, rektálisan, transzdermálisan, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intranazálisan. A találmány szerinti vegyületek váratlan módon szelektíve gátolják a szerotoninfelvételt emlősökben. A vegyületek különleges jellemzője, hogy biológiai hozzáférhetőségük orális bevitel esetében is jó: nem veszítik el jelentős, hatásos gátló befolyásukat a szerotoninfelvételre. Ugyancsak a találmány szerinti vegyületek sajátos jellemzője, hogy mint kimutattuk - meglepően alacsony toxicitást mutatnak emlősökben. Egy jellegzetes napi dózis a találmány szerinti aktív vegyületek esetében kb. 0,01 mg/kg - kb. 20 mg/kg. A kitüntetett napi dózis kb. 0,05 - kb. 10 mg/kg, ideális esetben kb. 0,1 - kb. 5 mg/kg.
Kimutatták, hogy számos fiziológiai funkció befolyásolható az agyi-idegi szerotoninerg rendszerek által. Ezen az alapon feltételezzük, hogy a találmány szerinti vegyületekkel számos olyan rendellenesség kezelhető emlősökben, amely ezekkel a neurális rendszerekkel függ össze (pl. elhízás, depresszió, alkoholizmus, fájdalom, emlékezetvesztés, szorongás és dohányzás). A találmány tehát egyben eljárást tesz lehetővé az előbbi rendellenességek kezelésére, az előbbi dózisok alkalmazása mellett, amelyek gátolják a szerotoninfeivételt emlősökben.
A következő kísérletet annak kimutatására végeztük, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek gátolni a szerotonin és a nor-epinefrin felvételét. Ezt az általános eljárást Wong és munkatársai írják le (Drug Development Research 6, 397-403, 1985).
110-150 g-os Sprague-Dawley hím patkányokat (Harlan Industries, Cumberland, IN) ad libitum Purine Chow táppal etetünk, a vizsgálatokban való felhasználást megelőzően legalább 3 napon át. A patkányokat dekapitálással elpusztítjuk. Az agyat teljesen elkülönítjük és preparáljuk. Az agykérget 9 térfogatnyi olyan közegben homogenizáljuk, amely 0,32M szacharózt és 10 mM glükózt tartalmaz. 1000 g-vel 10 percen és 17,000 g-vel 28 percen át végzett differenciális centrifugálás után elkülönítjük a nyers szinaptoszomális preparátumokat. A végeredményként kapott pelleteket ugyanebben a közegben szuszpendáljuk és jégen tartjuk, míg - ugyanazon a napon - felhasználásra kerülnek.
A 3H-szerotonin (3H-5-hidroxi-triptamin, 3H-5HT) és a 14C-l-nor-epinefrin (14C-NE) szinaptoszomális felvételét a következők szerint határozzuk meg. Kéregi szinaptoszómákat (1 mg fehérjével ekvivalens mennyiségben) 37 °C-on 5 percen át inkubálunk 1 ml Krebs-f. hidrogénkarbonát közegben, amely 10 mM glükózt, 0,1 mM iproniazidot, 1 mM aszkorbinsavat, 0,17 mM EDTA-t, 50 nM 3H-5HT-t és 100 nM 14C-NE-t tartalmaz. A reakcióelegyet ezt követően azonnal hígítjuk 2 ml jéggel lehűtött hidrogénkarbonát pufferrel és vákuumban szűrjük, egy sejt-izolátor (Brandel, Gaithersburg, MD) alkalmazásával. A szűrőket kétszer átöblítjük kb. 5 ml jéghideg 0,9%-os sóoldattal és átvisszük egy számláló ampullába, amely 10 ml szcintillációs folyadékot (PCS, Amersham, Arlington Heights, IL) tartalmaz. A radioaktivi5
HU 205 344 Β tást folyadék-szcintillációs spektrofotométerrel mérjük.
A3H-5HT és a 14C-NE 4 °C-on való felhalmozódása képviseli a háttérértékeket; ezeket valamennyi minta esetében levonjuk.
A találmány szerinti különböző vegyületek értékelésének eredményeit a következő 1. táblázatban mutatjuk be. A táblázat 1. oszlopa a vizsgált vegyületnek megfelelő példa számát tünteti fel, míg a 2. és 3. oszlop a vizsgálandó vegyület azon koncentrációját adja meg 10'9 M-ben (nM), amely a szerotonin (5ΗΤ), ill. a nor-epinefrin (NE) felvétel 50%-os gátlásához szükséges; ezt az értéket a táblázatban IC50-ként jelöljük. A zárójelben álló számértékek az 1000 nM-nál fellépő %-os gátlást tüntetik fel.
1. táblázat
Az 5HT és a NE felvétel in vitro gátlása
A vegyületre vonatkozó példa száma ICJ0(nM)
5HT NE
1. 160 1000 fölött (18)
2. 48 704 fölött (18)
•3. 1000 fölött (39) 1000 fölött (9)
4. 1000 fölött (15) 1000 fölött (0)
5. 1000 fölött (30) 1000 fölött (15)
A találmány szerinti vegyületeket a beadást megelőzően előnyösen készítménnyé alakíthatjuk át. Olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, úgy lehetséges, hogy azt egy vagy több gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal, hígítóval vagy kötőanyaggal keverjük össze.
A gyógyszerkészítményeket ismert eljárásokkal állítjuk elő, jól ismert és könnyen hozzáférhető komponensek alkalmazásával. Ennek során az aktív komponenst rendszerint összekeveq'ük egy vivőanyaggal, vagy hígítjuk egy vivőanyaggal, vagy bezárjuk egy vivőanyagba, amely formáját tekintve lehet kapszula, ostya, papír vagy más csomagolóanyag. Ha a vivőanyag hígítóként szolgál, ez egy szilárd, félig folyékony vagy folyékony anyag lehet, amely az aktív komponens vivőanyagaként, kötőanyagként vagy közegként hat. így a készítmény pl. a következő alakú lehet: tabletta, pirula, por, pasztilla, ostyába, ill. papírba csomagolt por, elixír, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (szilárd alakban vagy folyékony közegben), kenőcs - amely pl. max. 10 tömeg% mennyiségben tartalmazza az aktív vegyületet-, lágy és kemény zselatin kapszula, kúp, steril Injektálható oldat és steril csomagolt por.
Néhány példa a megfelelő vivőanyagokra, kötőanyagokra és hígítókra: laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, akácmézga, kalcium-foszfát, alginátok, tragakanta, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, vizes szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát és ásványolaj.
A készítmények ezenkívül tartalmazhatnak kenőanyagokat, nedvesítőszereket, emulgeáló és szuszpendálószereket, tartósítószereket, édesítőszereket és ízanyagokat. A találmány szerinti készítmények - a szakember számára jól ismert eljárások segítségével - úgy készíthetők ki, hogy a betegnek való beadagolás után az aktív komponens gyors, tartós vagy késleltetett felszabadulását tegyék lehetővé.
A készítményeket előnyösen egység-adagolási alakban készítjük ki; az egyes dózisok az aktív komponenst kb. 5 - kb. 500 mg, szokásosan kb. 25 - kb. 300 mg mennyiségben tartalmazzák. Az „egység-adagolási alak” kifejezés olyan, fizikailag elkülönült egységekre vonatkozik, amelyek egyedi dózisként alkalmazhatók emberek és általában az emlősök esetében. Mindegyik egység az aktív anyag egy előre meghatározott menynyiségét tartalmazza, amelyet úgy számítunk ki, hogy a kívánt terápiás hatás elérését biztosítsa, megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal együtt.
A következő kikészítési példákat szemléltetés céljából mutatjuk be:
1. készítmény
Kemény zselatin kapszulákat állítunk elő a következő komponensek felhasználásával:
Mennyiség (mg/kapszula)
N,N-dimetil-gamma[4-(metil-tio)-fenoxi]fenil-propánamin-oxálsav-só 250 szárított keményítő 200 magnézium-sztearát 10
Összesen 460 mg
Az előbbi komponenseket összekeverjük és 460460 mg-ot töltünk egy-egy kemény zselatin kapszulába.
2. készítmény
Tablettákat állítunk elő az alábbi komponensek felhasználásával:
Mennyiség (mg/tabletta)
N-metil-gamma[4-(metiI-tio)-fenoxi]fenil-propán-amin-oxálsav-ső 250 mikrokristályos cellulóz 400 szublimált sziliciumdioxid 10 sztearinsav 5 összesen 665 mg
A komponenseket összekeveq’ük és préseljük olyan tabletták előállítására, amelyek tömege egyenként 665 mg.
3. készítmény
Aeroszol oldatot állítunk elő, amely a következő komponenseket tartalmazza:
Tömeg%
N-metil-gamma-[4-(trifluor-metil-tio)fenoxi]-fenil-propánamin-oxálsav só 0,25
HU 205 344 Β etanol 29,75 hajtószer (klór-difluor-metán) 70,00 összesen 100,00
Az aktív komponenst összekeverjük az etanollal és a keveréket hozzáadjuk a 22 hajtószer egy részletéhez, amelyet -30 °C-ra hűtöttünk le, és átvisszük egy töltőberendezésbe. A szükséges mennyiséget saválló acéltartályba töltjük, és hozzáadjuk a hajtószer fennmaradó mennyiségét. Ezután a szelepegységeket ráillesztjük a tartályra.
4. készítmény
Tablettákat állítunk elő, amelyek az aktív komponensből 60 mg-ot tartalmaznak, a következők szerint:
Mennyiség (mg/tabletta)
4-[3-(dimetil-amino)-l-fenil-propoxi]benzolszulfonamid-oxálsav-só 60,0 mg keményítő 45,0 mg mikrokristályos cellulóz 35,0 mg polivinil-pirrolidon (10%-os vizes oldat) 4,0 mg nátrium-karboximetil-keményítő 4,5 mg magnézium-sztearát 0,5 mg talkum 1,0 mg összesen 150 mg
Az aktív komponenst, a keményítőt és a cellulózt egy 45 mesh (US) lyukméretű szitán visszük át és alaposan összekeverjük. A polivinil-pirrolidon oldatot összekeverjük a kapott porral, majd egy 14 mesh (US) lyukméretű szitán visszük át a keveréket. Az így kapott granulátumokat 50 °C-on szárítjuk és egy 18 mesh (US) lyukméretű szitán törjük át. Ezután adjuk hozzá a granulátumokhoz a nátrium-karboximetil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot - amelyeket elő-zetesen egy 60 mesh (US) lyukméretű szitán vittünk át -, majd összekeverés után tablettázógépen a masszából 150-150 mg tömegű tablettákat préselünk.
5. készítmény mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állítunk elő a következők szerint:
Mennyiség (mg/tabletta) N- [4-( 1 -fenil-3 -dimetil- amino-propoxi)-fenil]-metán-szulfonamid-oxálsav-só 80 mg
keményítő 59 mg
mikrokristályos cellulóz 59 mg
magnézium-sztearát 2 mg
összesen 200 mg
Az aktív komponenst, a cellulózt, a keményítőt és a magnézium-sztearátot összekeverjük, egy 45 mesh (US) lyukméretű szitán visszük át és 200 mg-os mennyiségekben kemény zselatinkapszulákba töltjük.
6. készítmény
225-225 mg aktív komponenst tartalmazó kúpokat állítunk elő a következő módon:
Mennyiség (mg/kúp)
N-metil-gamma-(4-trifluor-metil-tio)-fenoxi-fenil-propánamin-szulfát 225 mg telített zsírsav gliceridek 2000 mg összesen 2225 mg
Az aktív komponenst 60 mesh (US) lyukméretű szitán engedjük át és a telített zsírsav gliceridek olvadékában szuszpendáljuk, amelyet a minimálisan szükséges hő felhasználásával állítottunk elő. A keveréket ezután 2 g névleges kapacitású kúp-öntőformába töltjük és hagyjuk kihűlni.
7. készítmény ml térfogatban 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókat állítunk elő a következők szerint:
N-metil-gamma-(4-metil-tio-fenoxi)fenil-propánamin-hidroklorid 50,0 mg nátrium-karboximetil-cellulóz 50,0 mg szirup 1,25 ml benzoesav oldat 0,10 ml ízanyagok tetszés szerint színezőanyagok tetszés szerint tisztított víz 5,00 ml-re
A hatóanyagot egy 45 mesh lyukméretű (US) szitán engedjük át és puha pép keletkezése mellett összekeverjük a nátrium-karboximetil-cellulózzal és a sziruppal. A benzoesav-oldatot, az íz- és színezőanyagokat kevés vízzel hígítjuk és kevertetés közben hozzáadjuk. Ezután a kívánt térfogat eléréséhez szükséges mennyiségű vizet adagoljuk.
8. készítmény
Intravénás készítményt állítunk elő a következőkből:
4-(3-dimetil-amino-l-fenil-propoxi)-benzol-szulfonamid-foszfát 100 izotóniás sóoldat 1000 ml
Az előbbi komponensekből előállított oldatot intravénásán adjuk be depresszióban szenvedő betegeknek, 1 ml/perc sebességgel.

Claims (5)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására - e képletben
    Rj jelentése (1-2 szénatomos)-alkil-S-, CF3S-,
    H2NSO2- vagy CH3SO2NH-csoport, és
    R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű fenil-propilamint egy (III) általános képletű benzol-származékkal reagáltatunk - e képletekben Rj és R2 jelentése az előzőkben megadott, X és Y közül az egyik jelentése hidroxilcsoport és a másik egy megfelelő kilépő csoport -, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállításá7
    HU 205 344 Β ra, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben R[ jelentése az előbbiekben megadott és R2 jelentése metil-csoport, demetxlezünk, vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása- 5 ra, amelyekben R! jelentése CH3SO2NH-csoport, egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 jelentése az előbbiekben megadott és Rt jelentése H2N-csoport, metán-szulfonil-kloriddal kezelünk és kívánt esetben egy kapott terméket gyógyászati szempontból elfogad- 10 ható sóvá alakítunk át.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-metil-gamma(4-metil-tio-fenoxi)-fenil-propánamin vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás N,N-dimetilgamma-(4-metil-tio-fenoxi4)-fenil-propánamin vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
HU891693A 1988-04-08 1989-04-07 Process for producing propaneamine derivatives HU205344B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17936888A 1988-04-08 1988-04-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT54976A HUT54976A (en) 1991-04-29
HU205344B true HU205344B (en) 1992-04-28

Family

ID=22656301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891693A HU205344B (en) 1988-04-08 1989-04-07 Process for producing propaneamine derivatives

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0336753B1 (hu)
JP (1) JPH0285236A (hu)
KR (1) KR890015995A (hu)
CN (1) CN1036562A (hu)
AT (1) ATE78029T1 (hu)
AU (1) AU611794B2 (hu)
CA (1) CA1337128C (hu)
DE (1) DE68901994T2 (hu)
DK (1) DK165489A (hu)
ES (1) ES2033525T3 (hu)
GR (1) GR3005662T3 (hu)
HU (1) HU205344B (hu)
IE (1) IE891122L (hu)
IL (1) IL89854A (hu)
NZ (1) NZ228636A (hu)
PH (1) PH27144A (hu)
PT (1) PT90212B (hu)
SU (1) SU1750421A3 (hu)
ZA (1) ZA892517B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK630987D0 (da) * 1987-12-01 1987-12-01 Ferrosan As Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse
CA2042346A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-18 Michael Alexander Staszak Chiral synthesis of 1-aryl-3-aminopropan-1-ols
DK0537915T3 (da) * 1991-09-27 1995-11-27 Lilly Co Eli N-alkyl-3-phenyl-3-(2-alkylthiophenoxy)propylaminer som inhibitorer for epinephrin
US5281624A (en) * 1991-09-27 1994-01-25 Eli Lilly And Company N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof
EP0576766A1 (en) * 1992-06-29 1994-01-05 Novo Nordisk A/S Propanolamine derivatives, their preparation and use
IL110857A0 (en) * 1993-09-09 1994-11-28 Lilly Co Eli Cessation of tobacco use
US5936124A (en) * 1998-06-22 1999-08-10 Sepacor Inc. Fluoxetine process from benzoylpropionic acid
US6025517A (en) * 1998-08-03 2000-02-15 Sepracor Inc. Fluoxetine process from benzoylacetonitrile
ITMI20061987A1 (it) * 2006-10-16 2008-04-17 Archimica Srl Processo per la sintesi di arilossipropilammine ed eteroarilossipropilammine.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
DE2732750A1 (de) * 1977-07-20 1979-02-08 Merck Patent Gmbh Basische thioaether und verfahren zu ihrer herstellung
US4243681A (en) * 1977-10-11 1981-01-06 Mead Johnson & Company Alkylthiophenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions and uses thereof
US4147805A (en) * 1978-07-28 1979-04-03 Mead Johnson & Company Alkylthiophenoxyalkylamines and the pharmaceutical use thereof
GB2060622B (en) * 1979-09-14 1983-05-25 Wyeth John & Brother Ltd 3-aryl-3-aryloxyalkylamines
US4569801A (en) * 1984-10-15 1986-02-11 Eli Lilly And Company Alkylsulfonamidophenylalkylamines

Also Published As

Publication number Publication date
AU611794B2 (en) 1991-06-20
PH27144A (en) 1993-04-02
ZA892517B (en) 1990-12-28
IE891122L (en) 1989-10-08
NZ228636A (en) 1990-12-21
DK165489D0 (da) 1989-04-06
IL89854A (en) 1994-02-27
AU3252889A (en) 1989-10-12
EP0336753B1 (en) 1992-07-08
ES2033525T3 (es) 1993-03-16
DE68901994T2 (de) 1993-02-25
CA1337128C (en) 1995-09-26
PT90212A (pt) 1989-11-10
DK165489A (da) 1989-10-09
JPH0285236A (ja) 1990-03-26
SU1750421A3 (ru) 1992-07-23
KR890015995A (ko) 1989-11-27
EP0336753A1 (en) 1989-10-11
HUT54976A (en) 1991-04-29
PT90212B (pt) 1994-06-30
ATE78029T1 (de) 1992-07-15
DE68901994D1 (de) 1992-08-13
GR3005662T3 (hu) 1993-06-07
CN1036562A (zh) 1989-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3705233A (en) Phenylaminoethanol derivatives
US5874447A (en) 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression
CA1073925A (en) Sulphur-containing arylamine derivatives
CS227019B2 (en) Method of preparing (-)-n-methyl-3-(2-methylphenyloxy)-3-phenylpropylamine
HU184966B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity
JPS6197256A (ja) アルキルスルホンアミドフエニルアルキルアミン類
IE46278B1 (en) Piperazine derivatives
JPS6253504B2 (hu)
EP0047536B1 (en) Substituted propylamines
US5095039A (en) Diphenylsulfide compound and use
HU205344B (en) Process for producing propaneamine derivatives
NZ231354A (en) S-norfluoxetine, ie. 3-(4-tri fluoromethylphenoxy)-3- phenylpropylamine, salts, solvates, pharmaceutical compositions and preparatory processes thereof
US5238959A (en) 3-phenyloxy-3-phenyl propanamines
NZ197581A (en) Preparation of trans-4a,9b-5-aryl-2-(-hydroxy- - phenyl-alkyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3,b)-indoles and 5-phenyltetrahydrofuran-2-ol precursors therin
EP0325406B1 (en) Diamine compounds
PT87503B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados de catecolamina
US3557127A (en) Substituted cyclohexenes,derivatives thereof and processes for obtaining same
JPH0429671B2 (hu)
PT92761B (pt) Processo para preparacao de derivados do benzeno, activos sobre o sistema imunitario
US4331684A (en) Compounds having antidepressive activity
US4876282A (en) 1-Phenylalkylamines as selective serotonin uptake inhibitors
WO1995011240A1 (en) Amine derivatives as calcium channel antagonists
JPS5935387B2 (ja) ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途
US3943254A (en) Beta-adrenergic antagonists
PT86424B (pt) Processo para a preparacao de tetra-hidropirido-indoles substituidos

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee