HU217619B - Fenoxi-alkil- vagy tiofenoxi-alkil-oldalláncot tartalmazó piperazin-karboxamidok, hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására - Google Patents

Fenoxi-alkil- vagy tiofenoxi-alkil-oldalláncot tartalmazó piperazin-karboxamidok, hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217619B
HU217619B HU488/86A HU148886A HU217619B HU 217619 B HU217619 B HU 217619B HU 488/86 A HU488/86 A HU 488/86A HU 148886 A HU148886 A HU 148886A HU 217619 B HU217619 B HU 217619B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
propyl
fluorophenoxy
hydrogen
piperazinecarboxamide
Prior art date
Application number
HU488/86A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT56556A (en
Inventor
Aina Lisbeth Abramo
Erik Gunnar Christensson
Tomas Fex
Knut Gunnar Olsson
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Ab filed Critical Pharmacia & Upjohn Ab
Publication of HUT56556A publication Critical patent/HUT56556A/hu
Publication of HU217619B publication Critical patent/HU217619B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

A találmány szerinti (I) általános képletű piperazinkarboxamid-származékok és gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóik képletében R1jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy trifluor-metil-csoport, Xjelentése oxigén- vagy kénatom, R2 és R3 jelentése egymással azonosanvagy eltérően hidrogénatom vagy 1–7 szénatomos alkilcsoport, m értéke2 vagy 3, Y jelentése oxigén- vagy kénatom, Z jelentése –NR4R5, (a)vagy (b) általános képletű csoport, amely csoportokban R4 és R5jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, 1–7szénatomos alkil-, 3–8 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-(1– 7szénatomos alkil)- vagy fenilcsoport, n értéke 0, 1, 2 vagy 3, R6jelentése hidrogénatom vagy 1–7 szénatomos alkilcsoport, p értéke 2vagy 3, ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. Atalálmány szerinti gyógyászati készítmények, amelyek többek közöttmentális rendellenességek kezelésére alkalmasak, hatóanyagként a fentivegyületeket tartalmazzák. A találmány vonatkozik továbbá a fentivegyületek és gyógyászati készítmények előállítási eljárására is. ŕ

Description

A találmány tárgya új I általános képletű piperazinkarboxamid-származékok és gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóik és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint eljárás előállításukra.
A napjainkban mentális rendellenességek kezelésére alkalmazott gyógyszerek többségének különböző káros mellékhatása van. Az antipszichotikus készítmények általában extrapiramidális szimptómákat okoznak és hosszú időn át tartó kezelésnél mozgászavart idézhetnek elő. Az antidepresszánsok gyakran a szívre ártalmasak, és a nyugtatószerek kábító tulajdonsággal is rendelkeznek.
Célul tűztük ki olyan új, mentális rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítását, amelyek mentesek a fent felsorolt mellékhatásoktól.
Célkitűzésünket oldalláncban fenoxi-alkil- vagy tiofenoxi-alkil-csoportot tartalmazó piperazin- és homopiperazin-karboxamidok előállításával valósítottuk meg.
A 2 037 745 számú brit szabadalmi leírásban gyógyászati célokra alkalmas piperazin-karboxamidokat ismertetnek. Ezek a vegyületek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületektől abban különböznek, hogy a 4-es helyzetben erősen liofil sajátosságú 4,4difenil-butil-csoportot tartalmaznak. Ezek a vegyületek a farmakológiai kísérletekben nagyon aktívnak bizonyultak a noradrenalin és a szerotonin hatásának felerősítésében (például muricid sajátosság gátlása), ami nem várt mellékhatásokat, mint például aneroxigén hatást okozhat.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek esetében a modellkísérleteknek az eredményei azt mutatják, hogy ezeknek a vegyületeknek az alkalmazásánál a mellékhatások száma sokkal kedvezőbb.
4-es helyzetben butiro-fenon-oldallánccal helyettesített piperazin-karboxamidokat ismertetnek a Collect. Czech. Chem. Commun., 1975, 40 (4), 1218-30. irodalmi helyen. A butiro-fenon-oldallánc kémiailag alapvetően különbözik a fenoxi-alkil- vagy tiofenoxi-alkilcsoporttól. A szerzők az ismertetett vegyületekről azt állítják, hogy csak nagyon nagy dózisoknál fejtenek ki hatást a központi idegrendszerre.
A 2 367 067 számú francia és a 8100852-6 számú svéd szabadalmi bejelentésekben fenoxi-alkil-oldalláncot tartalmazó piperazinszármazékokat ismertetnek, de ezek közül egyik sem piperazin-karboxamid-származék. A francia leírásban a vegyületek másodlagos hatások nélküli analgetikus hatását ismertetik (lásd 1. oldal, 20-24. sor).
A találmány szerinti új I általános képletű piperazin-karboxamid-származékok képletében R, jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy trifluor-metil-csoport,
X jelentése oxigén- vagy kénatom,
R2 és R3 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, m értéke 2 vagy 3,
Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
Z jelentése -NR4R5, a vagy b általános képletű csoport, amely csoportokban R4 és R5 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom,
1-7 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)- vagy fenilcsoport, n értéke 0, 1, 2 vagy 3,
R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, p értéke 2 vagy 3.
A találmány tárgya az I általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg megfelelő savaddíciós sói is.
Fenti szubsztituensjelentésekben halogénatom alatt fluor-, klór- és brómatomot értünk.
A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek bázikus jellegűek, és ily módon gyógyszerészetileg megfelelő savakkal savaddíciós sókká alakíthatók. A savaddíciós savak kialakításához savként alkalmazhatunk például szervetlen savakat, úgymint hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat, vagy szerves savakat, úgymint ecetsavat, propánsavat, glikolsavat, tejsavat, malonsavat, oxálsavat, borostyánkősavat, fumársavat, borkősavat és citromsavat.
A savaddíciós sókat alkáliákkal kezelve szabad bázis formává alakíthatjuk vissza.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében R, jelentése halogénatom vagy -CF3, és az R, szubsztituens metavagy para-helyzetben kapcsolódik.
Ha R| jelentése halogénatom, akkor ez előnyösen fluor- vagy klóratom, még előnyösebben fluoratom. Abban az esetben, ha R! jelentése -CF3, akkor előnyös, ha ez meta-helyzetben kapcsolódik.
Előnyös továbbá, ha X jelentése oxigénatom, és R2 és R3 jelentése hidrogénatom.
Abban az esetben, ha R2 és R3 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, akkor az előnyösen metil- vagy etilcsoport, előnyösebben metilcsoport.
Előnyös, ha m értéke 2. Y jelentése előnyösen oxigénatom.
Abban az esetben, ha Z jelentése -NR4R5 csoport, akkor R4 és R5 együttesen előnyösen nem tartalmaz 10nél több szénatomot.
Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben R4 és R5 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- és hidroxi-(l-7 szénatomos alkilj-csoport, legelőnyösebben 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport.
Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben a Z jelű szubsztituens nem tartalmaz aszimmetrikus szénatomot.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül különösen előnyösek a következő vegyületek:
4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-N-metil-l-piperazinkarboxamid,
4- [3 -(p-fluor-fenoxi)-propil] -N-etil-1 -piperazinkarboxamid,
4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-N-ciklopropil-l-piperazinkarboxamid,
4-[3-(m-trifluor-metil-fenoxi)-propil]-N-etil-1 -piperazinkarboxamid,
HU 217 619 Β
4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-N-metil-l-piperazintiokarboxamid,
4-[3-(p-fluor-tiofenoxi)-propil]-N-etil-l-piperazinkarboxamid,
4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-N,N-dimetil-piperazinkarboxamid, l-morfolino-karbonil-4-[3-(fluor-fenoxi)-propil]piperazin.
R2 vagy R3, vagy mindkettő helyében alkilcsoportot tartalmazó, I általános képletű vegyületek racém elegy formájában vannak, amelyből az enantiomereket rezolválással állíthatjuk elő.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg megfelelő sóik mentális rendellenességek, mint például pszichózis, depresszió és szorongás kezelésére alkalmazhatók. Ezek a vegyületek például hatásosan alkalmazhatók szkizoffénia, mániás elmezavar vagy szenilitás, akaratlan vagy szervi elmebaj, valamint pszichózis, depresszió és szorongás megelőzésére és/vagy kezelésére.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek szorongást és feszültséget okozó pszichoszomatikus rendellenességek enyhítésére is alkalmazhatók.
A találmány szerinti új vegyületek használhatók agresszív magatartás megelőzésében vagy kezelésében, amely magatartás együtt járhat szellemi elmaradottsággal és/vagy zavart viselkedéssel, és az agresszió egyéb, kóroktanilag ismert vagy ismeretlen megnyilvánulásaival.
A találmány szerinti vegyületek hatásosan alkalmazhatók állatok, különösen disznók agresszív viselkedésének kezelésében. Ezek a vegyületek állatok csoportjában elősegítik a természetes hierarchia agressziós viselkedés nélküli kialakulását, továbbá használhatók szorongó és feszült állapotban lévő állatok megnyugtatására.
A találmány szerinti vegyületek hatása tisztán limbikus profilú, és ily módon nem okoznak extrapiramidális mellékhatásokat.
Ez a tény abból is következik, hogy egerek amfetaminnal indukált helyzetváltoztatását gátolják anélkül, hogy blokkolnák az amfetaminnal előidézett sztereotípiákat. A hímnemű egerekben előidézett agresszió gátlása annak az eredménye, hogy ezek a vegyületek a limbikus agyi területekre fejtenek ki hatást. A klinikai felhasználásoknál igen fontos, hogy a gyógyszerkészítményeknek ne legyen extrapiramidális mellékhatásuk.
A találmány szerinti vegyületeket hatásos mennyiségekben a humángyógyászatban vagy az állatgyógyászatban szokásos módokon és formában alkalmazhatjuk. Adagolásuk történhet például orálisan, oldatok, emulziók, szuszpenziók, pirulák, tabletták vagy kapszulák formájában, vagy gyógyszerészetileg megfelelő hordozóanyagokkal kombinálva parenterálisan steril oldatok formájában. Parenterális adagolási módnál a hatóanyagot gyógyszerészetileg megfelelő steril folyadék, mint például víz vagy egy megfelelő olaj, mint például arachinsavval kombinálva alkalmazzuk.
A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk késleltetett felszívódást biztosító készítmények formájában is.
A találmány szerinti vegyületekből már nagyon kis mennyiségek is hatásosak, így általában már 2 mg, alsó határértéktől felfelé előnyösen 25, 50 vagy 100 mg dózisegység hatásos. Természetesen ennek nagysága függ a beteg állapotától, korától, testsúlyától és a betegség súlyosságától.
A dózisegység 0,1-200 mg, előnyösen 10-50 mg közötti. A napi dózis előnyösen 10-400 mg. Az egyes egyéneknek adható dózis mennyiségét az orvos, illetve állatorvos határozhatja meg, az előírásoknak megfelelően.
Az I általános képletű vegyületeket az alábbi eljárásváltozatokkal állíthatjuk elő:
a) eljárásváltozat
Egy IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rb X, R2, R3 és m jelentése a fentiekben megadott, egy V általános képletű izocianáttal vagy egy VI általános képletű izotiocianáttal reagáltatunk, a képletekben lejelentése a fentiekben megadott. A reakciót a hasonló típusú reakcióknál szokásosan alkalmazott körülmények között végezhetjük. Bizonyos esetekben egy megfelelő bázis adagolásával elősegíthetjük a reakciót. Ez a bázis savképződés esetében a savat semlegesítheti.
b) eljárásváltozat
Egy X általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rb X, R2, R3, m és Y jelentése a fentiekben megadott, L jelentése kilépőcsoport, egy Z-H általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben Z jelentése a fentiekben megadott. A reakciót standard körülmények között végezzük. Abban az esetben, ha L jelentése távozó csoport és/vagy a Z-H általános képletű vegyület nukleofil jellegű, akkor a Z-H vegyületet előnyösen nagy feleslegben alkalmazzuk, és/vagy a reakcióelegyet hosszabb időn át melegítjük.
A X általános képletű intermediert az 5. reakcióegyenlettel vázolt eljárással a következőképpen állíthatjuk elő:
Egy IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rb R2, R3, X és m jelentése a fentiekben megadott, egy XI általános képletű vegyülettel, amelynek képletében L és Y jelentése a fentiekben megadott, és L’ jelentése egy megfelelő távozó atom vagy csoport, mint például halogénatom, fenoxi- vagy helyettesített fenoxicsoport, úgymint p-nitro-fenoxi-csoport, reagáltatunk. Általában L és L’ legalább egyikének jelentése halogénatom. A reakciót általában egy inért oldószeres közegben játszatjuk le egy megfelelő bázis, amely a keletkező savval reagál, adagolása mellett.
A IV általános képletű intermediert a 6. reakcióvázlattal szemléltetett eljárással állíthatjuk elő oly módon, hogy egy II általános képletű vegyületet, amelynek képletében R,, X és M jelentése a fentiekben megadott, és M jelentése egy megfelelő távozó csoport, mint például halogénatom, alkil- vagy arilszulfonát-csoport, egy XII általános képletű, feleslegben alkalmazott aminnal, amelynek képletében R2, R3 és m jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk az N-alkilezéseknél szokásosan alkalmazott körülmények között.
A találmány szerinti vegyületeket és eljárást a korlátozás igénye nélkül az alábbi példákon keresztül mu3 tatjuk be. A vegyületeket két számból álló „a:b” kódszámmal láttuk el, ahol az „a” alatti szám annak a példának a sorszáma, amely szerint a vegyületet előállítottuk; a „b” alatti szám pedig az előállított vegyület sorszámát jelenti.
Az előállított vegyületek szerkezetét NMR-spektrum, tömegspektrum és elemanalízis alapján azonosítottuk.
1. példa
3,6 g (0,015 mól) l-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-piperazint feloldunk 20 ml toluolban, majd az oldatot jégfiirdő alkalmazásával lehűtjük. 0,9 g (0,015 mól) metil-izocianátot feloldunk 35 ml toluolban, majd a kapott oldatot a fenti oldathoz 15 perc alatt hozzácsepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot toluol-ligroin elegyéből átkristályosítjuk. 4,2 g 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-Nmetil-1-piperazin-karboxamidot (1:1) kapunk. Olvadáspontja: 122-123°C.
A fenti módon előállított vegyület hidrogén-kloridját (1:2) a következőképpen állítjuk elő:
4,0 g bázis formájú vegyületet dietil-éter és abszolút etanol elegyében feloldunk, majd az oldathoz feleslegben etanolban oldott hidrogén-kloridot adunk. A hidrogén-klorid-só csapadék formájában az oldatból kiválik. A terméket abszolút etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 3,6 g. Olvadáspont: 222-224 °C.
A fenti eljárást követve a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a következő vegyületeket állítottuk elő:
1:3 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-N-etil-l-piperazinkarboxamid-hidrogén-klorid, olvadáspontja: 211-212 °C,
1:4 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-N-ciklopropil-l-piperazinkarboxamid-hidrogén-klorid, olvadáspontja: 217-218 °C,
1:5 4-[3-(m-trifluor-metil-fenoxi)-propil]-N-etil-l-piperazinkarboxamid-hidrogén-klorid, olvadáspontja: 196-198 °C,
1:6 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-N-metil-l-piperazintiokarboxami -hidrogén-klorid, olvadáspontja: 182-183 °C,
1:7 4-[3-(p-fluor-tiofenoxi)-propil]-N-etil-l-piperazinkarboxamid-hidrogén-klorid, olvadáspontja: 195-197 °C,
1:8 4-(3-fenoxi-propil)-2,5-transz-dimetil-N-(l-metiletil)-1 -piperazinkarboxamid-hidrogén-klorid, olvadáspontja: 185-186 °C,
1:9 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-N-ciklohexil-l-(l,4diaza-cikloheptánkarboxamid)-hidrogén-klorid, olvadáspontja: 221-224 °C (bomlik),
1:10 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-N-fenil-l-piperazinkarboxamid-hidrogén-klorid, olvadáspontja: 202-203 °C.
2. példa
7,0 g (0,03 mól) l-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-piperazint feloldunk 45 ml koncentrált ecetsavban. 3,2 g (0,04 mól) KOCN-t feloldunk 20 ml vízben, majd az oldatot a fenti oldathoz adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 20 órán át kevertetjük. Ezután lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd 5 n nátrium-hidroxid-oldat adagolásával meglúgosítjuk. A termék az oldatból lassan kikristályosodik. A kristályos terméket metiléndikloridban feloldjuk, az oldatot vízzel mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradék kristályosodó olajat toluol-ligroin elegyéből átkristályosítjuk. 5,9 g 4-[3(p-fluor-fenoxi)-propil]-l-piperazinkarboxamidot kapunk. Olvadáspontja: 98-100 °C.
A megfelelő hidrogén-klorid előállításához 5,5 g bázist 50 ml abszolút etanol/dietil-éter elegyében oldunk fel. Az oldathoz ezután feleslegben sósavas etanolt adunk. További dietil-éter hozzáadagolására a hidrogén-klorid-só az oldatból kiválik. Izopropanolból átkristályosítjuk. 4,7 g hidrogén-klorid-sót (2:2) kapunk. Olvadáspontja: 209-210 °C
3. példa
12.5 g (0,031 mól) p-nitro-fenil-4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-l-piperazinkarboxilát, 20 ml dimetil-amin és 20 ml tetrahidrofurán elegyét 0 °C hőmérsékleten három napon át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután dietil-éter és víz elegyében megosztjuk. Az éteres fázist kétszer nátrium-karbonát-oldattal és kétszer nátriumklorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldathoz ezután feleslegben sósavas etanolt adunk. A kivált hidrogén-klorid-sót kiszűijük, és etilacetát/etanol elegyéből átkristályosítjuk.
5.5 g 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-N,N-dimetil-lpiperazinkarboxamid-hidrogén-kloridot kapunk. Olvadáspontja: 185-187 °C.
A fenti eljárást alkalmazva (kevésbé reakcióképes aminok esetében a tetrahidrofurán oldószert és a melegítést mellőzve) a megfelelő kiindulási anyagokból a következő vegyületeket állítottuk elő, szabad bázis, illetve megfelelő só formájában izolálva:
3:2 l-morfolino-karbonil-4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-piperazin-hidrogén-klorid, olvadáspontja: 192-193 °C,
3:31 -(4-metil-piperidino-karbonil)-4- [3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-piperazin-hidrogén-klorid, olvadáspontja: 216-217 °C,
3:4 4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-N-(2-hidroxi-etil)-lpiperazinkarboxamid-hidrogén-klorid, olvadáspontja: 186-187°C.
4. példa g (0,105 mól) l-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-piperazint feloldunk 300 ml toluolban, majd az oldathoz 20 ml trietil-amint adunk, és az elegy hőmérsékletét 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyhez ezután 21,2 g (0,105 mól) p-nitro-fenil-(klór-formiát) és 300 ml toluol elegyét csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyből ezután a trietil-amin-hidrogén-kloridot kiszűijük, és az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A maradékot etanolban feloldjuk, és az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk. A termék kikristályoso4 dik. 25 g p-nitro-fenil-4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-lpiperazin-karboxilátot kapunk (4:1). Olvadáspontja: 101-102 °C.
5. példa g (0,43 mól) l-klór-3-(p-fluor-fenoxi)-propánt és 262 g piperazint feloldunk 700 ml izopropanolban, majd a kapott oldatot 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, és a kivált piperazint kiszűrjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, és a maradékot diklór-metánban feloldjuk. Az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, a diklór-metánt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot desztilláljuk. 75 g l-[3(p-fluor-fenoxi)-propil]-piperazint (5:1) kapunk. Olvadáspontja (6,67 Pa nyomáson) 104-106 °C.
6. példa
A példában a találmány szerinti I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik hatásosságát mutatjuk be mentális rendellenességek kezelésében.
Vizsgálat: indukált agresszív viselkedés izolálása
Yen, C. Y. és társai Arch. Int. Pharmacodyn., 123, 179 (1959) és Valzelli, L., Adv. Pharmacol., 5, 79 (1967) cikkéből ismert, hogy hosszú időn át elkülönített hímnemű egerek párosításakor egymással szemben agresszív viselkedést tanúsítanak. Az összes klinikailag használt és általunk vizsgált neuroleptikum és antidepresszáns gátolja ezt a magatartást, de hatásuk különbözhet. A szorongás elleni készítmények, mint például diazepam, is hatásosak az ilyen típusú viselkedésnél. A vizsgálat klinikai korrelációja jelzi a csillapító- és szorongásellenes hatást csakúgy, mint az antiagresszív sajátosságokat [Duncan, R. L. és társai, J. Med. Chem., 13, 1 (1970)].
Az ilyen típusú agresszió vizsgálata abból a szempontból érdekes, mivel ismert, hogy az emocionális magatartás ilyen típusát az agyban a peremi szerrészekhez lehet lokalizálni [MacLean, P. D., Psychosom. Med., 11, 338 (1949)]. Minden héten 20-22 g testtömegű, hímnemű NMRI egereket Makraion ketrecekben három hétre elkülönítettünk.
Az állatoknak ad libitum táplálékot adtunk. A ketrecek közé kartonlemezt helyeztünk abból a célból, hogy megakadályozzuk a vizuális kapcsolatot.
Az agresszivitás vizsgálatához az egereket semleges területen, egy 14 cm átmérőjű és 14 cm magasságú edényben párosítottuk. Az állatpárt akkor tekintettük agresszívnek, ha mindkét állat - 5 percen belül - a harcolás nyilvánvaló jeleit mutatta. A harcot az ütésekkel és az állatok által adott hanghatásokkal jellemeztük. Amint a harc jeleit észleltük, az állatokat elkülönítettük és saját ketrecükbe visszahelyeztük (minden második egér jelölt).
Ha a két egér közül csak az egyik tanúsított agresszív magatartást, akkor ezt egy másik egérrel párosítottuk. A nem agresszív állatokat tovább nem vizsgáltuk.
A harcoló magatartású egerek gyakorisága 50-100% között mozgott az évjárástól függően. A vizsgálati anyagot 0,2-0,4 ml/20 g dózisban se. adagoltuk az állatoknak. Az állatokat az injekció után 0,5 órával, 5 perc időtartamig párosítottuk. Az ED50-érték (mg/kg) az a dózis, amely a párok 50%-ánál gátolja az agresszív magatartást. A vizsgálat eredményeit az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Indukált agresszív magatartás izolálása Vegyület ED5()-érték (mg/kg) se.
1:3 5
Thioridazine3 5
Diazepamb 6,7 3=Merck Index, 10. kiadás, 9202 b=Merck Index, 10. kiadás, 2967
7. példa
A találmány szerinti eljárással előállított, gyógyászatilag hatásos vegyületek formálására a következő példákat adjuk meg:
Kapszulakészitmény mg
Aktív hatóanyag só formában 10
Laktóz 250
Keményítő 120
Magnézium-sztearát 5 összesen 385
Nagyobb hatóanyag-mennyiségeknél a laktóz mennyiségét csökkenteni lehet.
Tablettakészitmény mg
Aktív hatóanyag só formában 10
Burgonyakeményítő 90
Kolloid szilícium-dioxid 10
Talkum 20
Magnézium-sztearát 2
Zselatin 5 tömeg%-os vizes oldat _25 összesen 157
Parenterális bevitelhez szükséges vizes oldatokat a találmány szerinti eljárással előállított vízoldható, gyógyászatilag megfelelő hatóanyagokból készíthetünk. Ezekben a készítményekben a hatóanyag mennyisége 0,5-5 tömeg%. Ezek az oldatok tartalmazhatnak még stabilizálóanyagokat és/vagy pufferszereket. Az oldatokat dózisegységenként ampullákba tölthetjük.
A gyógyászati készítmények a találmány szerinti eljárással előállított, gyógyászatilag hatásos vegyületeken kívül egyéb, gyógyászatilag hasznos anyagokat is tartalmazhatnak.

Claims (16)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű piperazinkarboxamidszármazékok és gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóik, ahol a képletben
    Rj jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy trifluor-metil-csoport,
    X jelentése oxigén- vagy kénatom,
    R2 és R3 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, m értéke 2 vagy 3,
    HU 217 619 Β
    Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
    Z jelentése -NR4R5, (a) vagy (b) általános képletű csoport, amely csoportokban R4 és R5 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-(l - 7 szénatomos alkil)- vagy fenilcsoport, n értéke 0, 1, 2 vagy 3,
    R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, p értéke 2 vagy 3, ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rt, R2, R3, X, Y, m és n jelentése az 1. igénypontban megadottakkal megegyező,
    Z jelentése -NR4R5 vagy (a) általános képletű csoport, amely csoportokban R4 és R5 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy hidroxi-etil-csoport, R6 jelentése metilcsoport.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 és R3 jelentése hidrogénatom, Rj, X, Y, Z és m jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében m értéke 2, Rj, R2, R3, X, Y és Z jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X és Y jelentése oxigénatom, Rb R2, R3, Z és m jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, jelentése fluoratom, R2, R3, X, Y, Z és m jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe tartozó következő vegyületek:
    4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-N-metil-l-piperazinkarboxamid,
    4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-N-etil-l-piperazinkarboxamid,
    4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-N-ciklopropil-l-piperazinkarboxamid,
    4-[3-(m-trifluor-metil-fenoxi)-propil]-N-etil-1 -piperazinkarboxamid,
    4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-N-metil-1 -piperazintiokarboxamid,
    4-[3-(p-fluor-tiofenoxi)-propil]-N-etil-l-piperazinkarboxamid,
    4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-N,N-dimetil-l-piperazinkarboxamid, l-morfolino-karbonil-4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-piperazin.
  8. 8. Gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák egy, a gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott hordozóanyaggal és/vagy kívánt esetben egyéb gyógyászati hatóanyaggal együtt.
  9. 9. Eljárás (I) általános képletű piperazin-karboxamid-származékok és gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóik előállítására, a képletben
    Rj jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy trifluormetil-csoport,
    X jelentése oxigén- vagy kénatom,
    R2 és R3 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, m értéke 2 vagy 3,
    Y jelentése oxigén- vagy kénatom,
    Z jelentése -NR4R5, (a) vagy (b) általános képletű csoport, amely csoportokban R4 és R5 jelentése egymással azonosan vagy eltérően hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, hidroxi-(l - 7 szénatomos alkil)- vagy fenilcsoport, n értéke 0, 1, 2 vagy 3, lejelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport, p értéke 2 vagy 3, ahol az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj, R2, R3, X és m jelentése a tárgyi körben megadott, egy (V) általános képletű izocianáttal vagy egy (VI) általános képletű izotiocianáttal reagáltatunk, a képletben R4 jelentése a tárgyi körben megadott; vagy
    b) egy (X) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj, R2, R3, m, X és Y jelentése a fentiekben megadott, L jelentése kilépőcsoport, egy Z-H általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben Z jelentése a tárgyi körben megadott, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj, R2, R3, X, Y, m és n jelentése a 9. igénypont tárgyi körében megadottakkal megegyező,
    Z jelentése -NR4R5 vagy (a) általános képletű csoport, amely csoportokban R4 és R5 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, 3-6 szénatomos cikloalkilvagy hidroxi-etil-csoport, R^, jelentése metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  11. 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 és R3 jelentése hidrogénatom, Rj, X, Y, Z és m jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  12. 12. A 9-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében m értéke 2, R,, R2, R3, X, Y és Z jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  13. 13. A 9-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X és Y jelentése oxigénatom, Rj, r2, r3, z és m jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  14. 14. A 9-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí jelentése fluoratom, R2, R3, X, Y, Z és m jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  15. 15. A 9. igénypont szerinti eljárás
    4- [3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-N-metil-1 -piperazinkarboxamid,
    4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-N-etil-l-piperazinkarboxamid,
    4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-N-ciklopropil-l-piperazinkarboxamid,
    4-[3-(m-trifluor-metil-fenoxi)-propil]-N-etil-l-piperazinkarboxamid,
    4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-N-metil-1 -piperazintiokarboxamid,
    4-[3-(p-fluor-tiofenoxi)-propil]-N-etil-l-piperazinkarboxamid,
    4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-N,N-dimetil-l-piperazinkarboxamid,
    5 1 -morfolino-karbonil-4-[3-(p-fluor-fenoxi)-propil]-piperazin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatunk.
  16. 16. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, 10 azzal jellemezve, hogy valamely, a 9. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület(ek)et vagy e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóját, a képletben R,, R2, R3, X, Y, Z és m jelentése a 9. igénypontban megadott, a gyógyszerészetben
    15 szokásosan alkalmazott segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU488/86A 1985-02-08 1986-01-31 Fenoxi-alkil- vagy tiofenoxi-alkil-oldalláncot tartalmazó piperazin-karboxamidok, hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására HU217619B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8500573A SE8500573D0 (sv) 1985-02-08 1985-02-08 Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain
PCT/SE1986/000038 WO1986004584A1 (en) 1985-02-08 1986-01-31 Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT56556A HUT56556A (en) 1991-09-30
HU217619B true HU217619B (hu) 2000-03-28

Family

ID=20359046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU488/86A HU217619B (hu) 1985-02-08 1986-01-31 Fenoxi-alkil- vagy tiofenoxi-alkil-oldalláncot tartalmazó piperazin-karboxamidok, hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4778789A (hu)
EP (1) EP0211928B1 (hu)
JP (1) JPH0723365B2 (hu)
AU (1) AU581285B2 (hu)
CA (1) CA1258453A (hu)
DK (1) DK156833C (hu)
FI (1) FI80448C (hu)
HU (1) HU217619B (hu)
IL (1) IL77734A (hu)
SE (1) SE8500573D0 (hu)
WO (1) WO1986004584A1 (hu)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6737425B1 (en) 1998-07-21 2004-05-18 Eisai Co., Ltd. N,N-substituted cyclic amine derivatives
US7396834B2 (en) 2002-11-07 2008-07-08 Astrazeneca Ab 4(Phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain or gastrointestinal disorders
US7915413B2 (en) 2001-05-18 2011-03-29 Astrazeneca Ab Compounds
US7960389B2 (en) 2002-11-07 2011-06-14 Astrazeneca Ab 4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain or gastrointestinal disorders
US8129393B2 (en) 2004-08-02 2012-03-06 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5404594A (en) * 1993-04-05 1995-04-11 Ring; Russel F. In-line toilet bowl cleaner apparatus
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9904674D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE0001209D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
SE0203302D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0401968D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
EA201001644A1 (ru) * 2008-05-20 2011-06-30 Астразенека Аб Способ лечения тревожного большого депрессивного расстройства

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3000892A (en) * 1959-11-16 1961-09-19 Paul A J Janssen 1-aroylalkyl-4-aroylpiperazines
AR207031A1 (es) * 1974-03-06 1976-09-09 Kyorin Seiyaku Kk Procedimiento para preparacion de nuevos derivados de 1-(3-fenilpropil)-4-furoilpiperacina
JPS5346988A (en) * 1976-10-07 1978-04-27 Kyorin Seiyaku Kk Piperadine derivative
DE2834114A1 (de) * 1978-08-01 1980-02-14 Schering Ag Polyalkoxyphenylpyrrolidone iii, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NO154582C (no) * 1978-10-20 1986-11-05 Ferrosan Ab Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider.
JPS56115769A (en) * 1980-02-18 1981-09-11 Tanabe Seiyaku Co Ltd Piperazine derivative and its preparation
US4492698A (en) * 1980-06-16 1985-01-08 Bjoerk Anders K Diphenylbutyl-1-acylpiperazines
US4624953A (en) * 1981-12-02 1986-11-25 Bjoerk Anders K 1-piperazinocarboxylates and pharmaceutical compositions containing them
FR2522325B1 (fr) * 1982-02-26 1985-08-09 Delalande Sa Nouveaux derives aryliques de la piperazine, de l'homopiperazine et de n,n'-dialkyl diamino-1,2 ethane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
SE8304361D0 (sv) * 1983-08-10 1983-08-10 Ferrosan Ab Novel 1-acylpiperazine derivatives novel 1-acylpiperazine derivatives
EP0423661A3 (en) * 1989-10-20 1993-08-04 Insite Peripherals, Inc. Dual magnetic head and method for writing on very high track density and conventional track density floppy disk
DE19505459A1 (de) * 1995-02-17 1996-08-22 Patent Treuhand Ges Fuer Elektrische Gluehlampen Mbh Schaltungsanordnung zum Betrieb einer Entladungslampe

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6737425B1 (en) 1998-07-21 2004-05-18 Eisai Co., Ltd. N,N-substituted cyclic amine derivatives
US7915413B2 (en) 2001-05-18 2011-03-29 Astrazeneca Ab Compounds
US8022074B2 (en) 2001-05-18 2011-09-20 Astrazeneca Ab 4-(phenyl-piperazinyl-methyl)benzamide derivatives and their use for the treatment of pain, anxiety or gastrointestinal disorders
US7396834B2 (en) 2002-11-07 2008-07-08 Astrazeneca Ab 4(Phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain or gastrointestinal disorders
US7960389B2 (en) 2002-11-07 2011-06-14 Astrazeneca Ab 4(phenyl-piperazinyl-methyl) benzamide derivatives and their use for the treatment of pain or gastrointestinal disorders
US8129393B2 (en) 2004-08-02 2012-03-06 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DK156833C (da) 1990-03-12
WO1986004584A1 (en) 1986-08-14
FI863872A (fi) 1986-09-25
US4778789A (en) 1988-10-18
IL77734A (en) 1990-08-31
DK476986D0 (da) 1986-10-06
HUT56556A (en) 1991-09-30
EP0211928A1 (en) 1987-03-04
FI80448B (fi) 1990-02-28
AU5514686A (en) 1986-08-26
JPH0723365B2 (ja) 1995-03-15
JPS62501775A (ja) 1987-07-16
DK476986A (da) 1986-10-06
CA1258453A (en) 1989-08-15
DK156833B (da) 1989-10-09
SE8500573D0 (sv) 1985-02-08
FI863872A0 (fi) 1986-09-25
FI80448C (fi) 1990-06-11
EP0211928B1 (en) 1991-05-02
AU581285B2 (en) 1989-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4308387A (en) Diphenylbutyl-piperzinecarboxamides
JPS61243053A (ja) Ｎ‐（２‐アミノ脂環式族）アリールアシルアミド及びその製法
HU217619B (hu) Fenoxi-alkil- vagy tiofenoxi-alkil-oldalláncot tartalmazó piperazin-karboxamidok, hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására
JPS60222472A (ja) 新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物
EP0047536A2 (en) Substituted propylamines
HU196977B (en) Process for producing new 1-piperazin-carboxamide derivatives
EP0306827B1 (en) Amide compounds, process for preparing the same, and composition for activating gastric motor function containing the same
IE912492A1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
US3336308A (en) Novel amino halo-benzylamines
EP0042366B1 (en) Diphenylbutyl-1-acylpiperazines
US3133924A (en) Amino-substituted cyclobutane carboxamides
US3953448A (en) Piperazino-anilido compounds
HU205344B (en) Process for producing propaneamine derivatives
US3362877A (en) Use of 3-amino-n-carbamylpyrazoles as analgesic agents
JPS5888369A (ja) 新規な４−フエニルキナゾリン誘導体、その製法及びその医薬品としての利用
US4656175A (en) Method of treating aggressive behavior and psychotic conditions employing 1-piperazinocarboxylates
CA1094070A (en) 1-phenyl-piperazine derivatives
US3180867A (en) Piperazine derivatives
US3759906A (en) Acetylenically unsaturated diaryl nitriles and derivatives thereof
JPH0481992B2 (hu)
JPS6089484A (ja) トリアジン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬
JPS59130245A (ja) ジベンゾシクロヘプテノン誘導体とその製法および医薬としての利用法
JPH0474B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: PHARMACIA & UPJOHN AB, SE

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: BIOVITRUM AB, SE

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee