JPS62501775A - フエノキシアルキルまたはチオフエノキシアルキル側鎖を有する新規ピペラジンカルボキシアミド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 フェノキシアルキルまたはチオフェノキシアルキル測鎖を有する新規ビペラゾン カルボキシアミド化合物発明の背景 今日、精神障害の処置に使用されている医薬は大部分の場合に重大な副作用を付 随する。抗精抑症医薬は、通常障害注錐路外体症候を生じ、長期間処置すると遅 発性ジスキネシアを発病させることがある。抗うつ剤はしばしば心臓毒性を示し 、また不安緩解剤は常習性を有する。これらの欠点の結果として、副作用がさら に少ない新規な薬理学的に活性な医薬の開発が進められている。

本発明は有用な薬理学的性質を有し、しかも副作用を生じる傾向が低い、フェノ キシアルキルまたはチオフェノキシアルキル側鎖を有する新規なビペラゾンーお よびホモピペラジン−カルボキシアミド化合物に関する。

薬理学的に有用なピペラジン−カルボキシアミド化合物は英国特許出願第２，０ ３７，７４５号から従来既知４−位に置換基として非常に脂肪親和性の４．４− ジフェニルブチル基を有する点で本発明による化合物と差異を有する。さらにま た、これらの従来技術の化合物はノルアドレナリンおよびセロトニンの増強を示 すことができる薬理学的モデルにおいて非常に活性であり（たとえばムリサイド （ｍｕｒｉｃｉｄｅ　）挙動の阻止）、これは次いで望ましくない副作用、たと えばアネロキシデニツク作用（ａｎｅｒｏｘｉｇｅｎｉｃ　）　′ｆｃ生じさせ ることがある。本発明の化合物はこれらの薬理学的モデルで格別に低い活性を示 し、これは本発明による化合物が使用された場合に副作用がさらに少ないことを 予想させる。

４−位に置換基としてブチロフェノン側鎖を有するピペラジンカルボキシアミド 化合物はＣｏ１１ｅｃｔ、　Ｃｚｓｃｈ。

Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ　１９７５．４０　（４）、１２１８−３０頁から既 知である。ブチロフェノン側鎖はフェノキシアルキルまたはチオフェノキシアル キルと化学的に格別に異なっている。このこと以外に、この文献の著者は、これ らの化合物が高投与量でだけＣＮ５−活性を示すと述べて因る。

フランス国特許出願第２３６７０６７号およびスエーデン国特許出・類纂８１０ ０８５２−６号はフェノキシアルキル側鎖を宵するピペラジン誘導体を記載して いるが、これらの化合物の中でピペラジンカルボキシアミドである化合物の記載 ｊ″ｊ：ない。フランス国特許出願による化合物はいづれの２次的作用も付随し ない鎮痛作用を有することを特徴とするものである（同フランス国特許出願第１ 頁２０〜２４行参照）。

発明の説明 本発明に従い、一般式■を有する新規化合物およびその医薬的に許容されうる塩 が提供さ九る：〔式中Ｒ１は水素、ハロゲンまたはトリフルオルメチルから選ば れ； Ｘは酸素またはイオウであり； Ｒ２およびＲ３は同一またに異なりそして水素または低級アルキルから選ばれ； ｍは２または３であり； Ｙは酸素またはイオウであり； ２は−ＮＲ，Ｒ５′！！たは （各式中Ｒ４およびＲ５は同一または異なりそして水素、アルキル、シクロアル キル、シクロアルキル−アルキル、ヒドロキシ−アルキル、アルコキシアルキル 、アルカノイルオキシアルキル：フェニル基が置換す九ていないかまたはハロゲ ンあるいはＣＦ３によりモノ置換されていてもよいフェニルまたはフェニル−ア ルキルから選ばれ；ｎは０．１．２または３であり：Ｒ６およびＲ７は同一また は異なりそして水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは低級ア ルカノイルオキシから選ばれ：ｐは２または３であり；Ｒ８およびＲ２は同一ま たは異なりそして水素または低級アルキルから選ばれ；Ｒ□。は水素、低級アル キルまたは低級アルカノイルである）から選ばれ、そして前記定義に使用する場 合に、アルキルの用語は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状および分校鎖状の 飽和および不飽和炭化水素基を包含する意味を有し；シクロアルキルの用語は３ 〜８個の炭素原子を有する環状の飽和および不飽和炭化水素基を包含する意味を 有し：アルコキシの用語は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状 の飽和または不飽和アルコキシ基を包含する意味を有し、：アルヵノイルオキシ の用語は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の飽和および不飽 和アルカノイルオキシ基を包含する意味を有し；低級の用語は前記基が１〜４個 の炭素原子を含有する場合に使用し：そしてハロゲンの用語はフルオル、クロル およびブロモを包含する意味を有する〕。

式（Ｉ）の化合物は塩基性ｔ−有し、従ってこれらは適轟な識；たとえば塩酸、 臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸のような無機酸、または酢酸、プロパン酸 、クリコール醒、乳酸、マロン酸、シュウ酸、コハク酸、フマール散、酒石酸、 クエン酸およびパモイック酸（ｐａｍｏｉｃ　ａｃｉｄ　）のような有機酸で処 理することにより治療的に活性な酸付加塩に変換できる。

従って、この塩化合物はアルカリで処理することにより遊離塩基化合物に変換で きる。

一般式（１）において、Ｒ工はハロヶ９ンまたはＣＦ３でありそしてＲ１はｍ− またはｐ−位置に存在すると好ましい。

ハロゲンから選ばれる場合に、Ｒ１はＦまたはｃｔｌ特に？であると好ましい。

Ｒ工がＣＦである場合に、ｍ−位置に存在すると好ましい。

Ｘは酸素であると好ましく、およびＲ２およびＲ３は水素であると好ましい。

Ｒ２およびＲ３が低級アルキルである場合に、メチルおよびエチル、特にメチル が好ましい。

ｍ＝２であると好ましい。

Ｙは酸素であると好ましい。

２がＮＲ，Ｒ５である場合に、Ｒ４およびＲ５が一緒で１０個より少ない炭素原 子を有する化合物が好ましい。

また、置換基穐およびＲ５について、Ｒ４およびＲ３は水素、アルキル、シクロ アルキル、シクロアルキル−アルキルおよびヒドロキシアルキル、特にアルキル およびシクロアルキルから選ばれる化合物が好ましい。

置換基Ｒ６およびＲ２について、これらの一方が水素でありそして他方が水素ま たは低級アルキルであると好ましい。

置換基Ｒ８およびＲｏについて、これらの両方が水素である化合物が好ましい。

２が２個のへテロ原子を含有する複素環状環である場合に、ヘテロ原子の１個は 酸素であると好ましい。

また、２に関して、２はいづれの不斎炭素原子を含有していないものが好フしい 。

次の化合物が好ましい： ４−（３−（ｐ−フルオルフェノキシ）フロビルツーＮ−メチル−１−ピペラジ ンカルボキシアミド４−（３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピルクーＮ−エ チル−１−ピペラジンカルボキシアミド４−（３−（ｐ−フルオルフェノキシ） プロピルツーＮ−シクロプロピル−１−ピペラジンカルボキシアミ　ド ４−（３−（ｍ−トリフルオルメチル−フェノキシ）プロピルクーＮ−エチル− １−ピペラゾンカルボキシアミド ４−（５−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピルツーＮ−メチル−１−ビペラゾ ンチオカルボキシアミド４−　（３−（ｐ−フルオルチオフェノキシ）プロピル ツーＮ−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド４−（３−（Ｐ−フルオルチ オフェノキシ）プロピルクーＮ−エチル−１−ピペラジンカルボキシアミド４− （３−（ｐ−フルオルチオフェノキシ）プロピルツーＮ−シクロゾロビル−１− ピペラジンカルボキシアミド ４−（３−（ｐ−フルオルチオフェノキシ）プロピル）−Ｎ−メチル−１−ピペ ラジンチオカルボキシアミ　ド ４−［３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピル〕−Ｎ、Ｎ−ジメチルーピペラ ジンカルボキシアミド１−モルホリノカルボニル−４−（３−（ｐ−フルオルフ ェノキシ）プロピルツーピペラジンＲ２およびＲ３の一方または両方がアルキル である化合物はラセミ体混合物であり、これらは従ってエナンチオマーに分割で きる。

式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬的に許容さ九うる塩は、これらの化合物を 精神病、うつ病および不安のような精神障害の処置に有用にする価値ある薬理学 的性質を有する。たとえば、・これらの化合物に精神分裂病、繰性または老人性 の退行性あるいは器質性精神病、並びにうつ病、うつ症状および不安の予防２よ び（または）処置ＶＣ有用でありうる。

不安およびストレスにより発病する心身症は式（Ｉ）の化合物により軽減される 。

本発明の新規化合物はまた攻撃性挙動の予防および処置に使用できる。攻撃性挙 動は精神的に抑圧されている患者および（または）挙動的に障害を有する患者に 付随し、および既知筐たに未知のどちらかの病因の別の形の攻撃行動【て付随す る。

本発明の新規化合物は動物、特に豚における攻撃挙動の処置におよびまた動物群 における自然冬眠の発現を爆発的攻撃を付随することなく促進しおよび不安なス トレスを有する動物を鎮静するのに有用である。

式ＣＩ）の化合物は作用の明瞭な犬脳辺緑限定域を有し、従って錐体外路性副作 用を生じさせない。これはマウスにおけるアンフェタミン誘発歩行運動を阻止す るが、他方でアンフェタミン誘発常開運動は阻止しないそれらの能力により証明 される。これらの化合物の雄のマウスにおける単離誘発攻撃性の阻止能力はまた 活性が大脳辺縁領域にある結果でもある。錐体外路性副作用は極めて望ましくな い副作用であり、今日臨床的（で使用されている抗精神病薬に共通して見られる 。

前記薬理学的に活性な式（１）の化合物のいづれかの有効量（・まヒト葦たけ動 物に慣用の投与経路、および慣用の形態で投与でき、た゛とえば医薬的に許容さ れうる担体中の溶液、エマルジョン、懸濁液、丸剤、錠剤およびカプセルとして 経口的に、および殺菌溶液の形で非経腸的に投与できる。活性物質を非経腸投与 する場合＋Ｃ，賦形剤の担体は無菌の非経腸的に受容されうる液体、たとえば水 、あるいは非経腸的に受容されうる油、たとえばアラキン油であることができる 。

式（Ｉ）の化合物は所望により種々の徐放性組成物として投与できる。

軽い治療が含まれる場合あるいは比較的体重が少ない対象に投与する場合には非 常に低量の本発明による活性物質が有効であるが、単位薬用量は通常、処置ざ九 る症状、患者の年令および体重並びに医薬投与に対する応答によジ２！ｎ９以上 、好ましくは２５．５０または１ｏｏ７Ｉｙあるいはこれ以上でさえある。

単位投与量は０．１〜２００ｉ７１９、好１しくは１０〜５０■である。−目薬 用量は好ましくは１０１ｎ９〜４００ｍ９の範囲であるべきである。正確な個々 の薬用量および一日薬用量が医師または獣医師の指示下に標準的医療原則に従っ て決定されることは勿論のことである。

一般式（１）を有する化合物は適当な方法により製造できる。

式■で示さ九る化合物（式中Ｒ１および又は前記定義のとおりでありそしてＭは ハＯデンおよびアルキル−’Ｊ　タ；１アリールスルホネートのような適当な脱 離性基である）を式（ＩＩ［）で示″’ｇｆ′Ｌる化合物（式中Ｒ２、Ｒ３、Ｘ 、　Ｚおよびｍは前記定義のとおジである）と反応させる。反応は標準的Ｎ−ア ルキル化方法を用いて実施式（ＩＶ）で示される化合物（式中Ｒ１、Ｘ、Ｒ２、 Ｒ３およびｍは前記定義のとおりである）ｔ一式（Ｖ）で示されるインシアネー トまたは式（ＶＩ）で示されるインチオシアネートまた番ま式（ν■）で示され るカルバモイル誘導体と反応させる〔各式中Ｒ４、Ｙおよびｚは前記定義のとお りであり、そしてＬはハロケ９ン、フェノキシおよび置換フェノキシ（たとえば ｐ−ニトロフェノキシ）のような適当な脱離性基である〕。反応は標準的方法を 使用して実施できる。成る場合に、適当な塩基を添加して、反応を促進でき、お よび反応中に酸が生成される場合に、これを中和する目的を果たすことができる 。

式（■）で示′：！−れる化合物（式中Ｒ１および又は前記定義のとおジである ）を式（ＩＸ）で示される化合物（式中”％　Ｒ２Ｎ　Ｒ３、ｍＸＹおよび２は 前記定義のとおりである）と反応させる。反応は標準的フェルレートまたはチオ フェルレートアルキル化条件を使用して行なう。

Ｒ２ 式（Ｘ）で示さ九る化合物（式中Ｒ１％　Ｘ％　Ｒ２、Ｒ３、ｍ、ＹおよびＬは 前記定義のとおりである）ｔ一式Ｚ−Ｈ（式中２は前記定義のとおりである）で 示される化合物と反応させる。反応は標準的方法を用いて行なう。

Ｌか弱い脱離性を有する基である場合および（また１ｌＺ−Ｔ（が弱い核性を有 する場合には、大過剰のＺ−Ｈを使用するかおよび（′！たは）反応混合物を延 長された時間加熱すると有利であることがある。

中間体化合物Ｘは下記方法による標準的方法により製造できる： Ｉｙ　＋　Ｌ−ｃ−Ｌ′−→Ｘ 式■で示される化合物を弐Ｍで示される化合物〔式中りおよびＹ？′ｉ前記定義 のとおりであシ、そしてＬ′はハロゲン、フェノキシおよび置換フェノキシ（た とえばｐ−二トロフェノキシ）のような適当な脱離性基である〕と反応させる。

最も慣用には、ＬおよびＬ′の少なくとも一つはハロゲンである。反応は好まし くは不活性溶媒中で行ない、反応中に生成される酸を処理するために、適当な塩 基を添加できる。

中間体化合物ＩＶハ下記の方法による慣用の方法により製造できる： 式■で示される化合物を過剰量のアミン化合物（式中Ｒ２およびＲ３は前記定義 のとおりである）と、標準的Ｎ−アルキル化条件を用いて反応させる。

次側は本発明を制限することなく説明しようとするものであるが、指定されてい る化合物は我々の意図する目的にとって特に重要なものである。これらの化合物 は通し番号ａ：ｂで示すが、「ａ」は該当化合物の製造が記載されている例番号 を意味し、セしてｒｂＪはその例に従って製造された化合物の順序を表わす。

従って、化合物１：２は例１に従って製造された２番目の化合物を意味する。

各化合物の構造はＮＭＲ、質量スペクトルおよび元素分析により確認する。融点 が示されている場合に、これらは未補正である。

例　１ ｌ−（３−（ｐ−フルオルフェノキシ）フロビル〕−ビペラジン３．６９（０， ０１５モル）をトルエン２０ｍ１に溶解し、次いで水浴中で冷却した。トルエン ３５ｍ１に溶解したメチルイソシアネー）　０．９．９　（０，０１５モル）を １５分の間に滴下して加えた。反応混合物を室温に違しさせ、次いで溶媒を蒸発 により除去した。

残留物をトルエン／リグロインから再結晶させ、４−（３−（ｐ−フルオルフェ ノキシ）プロピル、）−Ｎ−メチル−１ピペラジンカルボキシアミド（１：１） ４．２ｇを生成させた、融点１２２〜２３℃。

相当する塩酸塩（１：２）は塩基化合物４．ｏ　ｇをエーテル／無水エタノール に溶解し、次いでエタノールに溶解し、次いでエタノール中ＨＣ１の過剰を添加 することにより製造した。沈殿した塩酸塩は無水エタノールから再階晶させた。

収量３．６ｇ、融点２２２〜２４℃。

基本的に同一方法を使用して、次の化合物を相当する原料化合物から製造する（ 遊離塩基としてまたは相当する塩として単離する）。

１：３　４−（３−（ｐ−フルオルフェノキシ〕プロピル）−Ｎ−エチル−ｉ− ピペラジンカルボキシアミド塩酸塩、融点２１１〜１２℃１：４　４−（３−’ （ｐ−フルオルフェノキシ）プロピルツーＮ−シクロプロピル−１−ピペラジン カルボキシアミド塩酸塩、融点２１７〜１８℃ １：５　４−（３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピル）−Ｎ−（１−メチル エチル）−１−ピペラジンカルボキシアミド １：６　４−（３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピル〕−Ｎ−へキシル−ｉ −ヒヘ９ジンカル１ニア　４−１：３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピルク ーＮ−シクロへキシル−１−ピペラジンカルボキシアミド １：８　４−（３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピル）−Ｎ−（２−プロペ ニル）−１−ピペラジンカルボキシアミド １；９　４−（３−（ｐ−クロルフェノキシ）プロピルツーＮ−エチル−１−ビ ペラゾンカルボキシアミド に１０　４−（３−（ｍ−）リフルオルメチルーフェノキシ）プロピルツーＮ− エチル−１−ピペラジｙカルボキシアミド塩酸塩、融点１９６〜９８°Ｃ １：１１　４−（３−フェノキシゾロビル）−Ｎ−エチル−１−ピにラジンカル ざキシアミド １：１２　４−［３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピルツーＮ−メチル−１ −ピペラジンチオカルざキンアミド塩酸塩、融点１８２〜８３°Ｃ１：１３　４ −［３−（ｐ−フルオルチオフェノキシ）プロピル）−Ｎ−エチル−１−ピペラ ジンカルボキシアミド塩酸塩、融点１９５〜７℃１：１４　４−１：３−（ｐ− フルオルチオフェノキシ）プロピル）−Ｎ−シクロプロピル−１−に’ペラジン カルボキシアミド １：１５　４−（３−（ｐ−フルオルチオフェノキシ）プロピル）−Ｎ−メチル −１−ピペラジンチオカルボキシアミド １：１６　４−（３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピル）−２，５−トラン ス−ジメチル−Ｎ−エチル−１−ピペラジ７カルポキシアミド１：１７　４−（ ３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピル）−２，５−トランス−ジメチル−Ｎ −シクロプロピル−１−ピペラジンカルボキシアミド １：１８　４−（３−７二ノキシプロビル）−２，５−トランス−ジメチル−Ｎ −（１−メチルエチル）−１−ピペラジンカルボキシアミド塩酸塩、融点１８５ 〜６°Ｃ １：１９　４−（３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピル）−Ｎ−エチル−１ −（１，４−ジアゾシクロへブタンカルざキシアミド） １：２０　４−［３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピル）−Ｎ−シクロへキ シル−１−（１，４−ジアゾシクロへブタンカルボキシアミド塩酸塩、融点２２ １〜４℃（分解） １：２１　４−［３−（ｐ−フルオルチオフェノキシ）プロピル）−Ｎ−エチル −１−（１，４−シアデシクロへブタンカルボキシアミド）１：２２　４−（３ −（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピル）−Ｎ−フェニル−１−ピペラジンカル ざキシアミド塩酸塩、融点２０２〜３°Ｃ１：２３　４−［３−（ｐ−フルオル フェノキシ）プロピルツーＮ−ｐ−クロルフェニル−ｉ−ピペラジンカルボキシ アミド １：２４　４−（３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピル”Ｊ　−Ｎ　７二二 ルメチルー１−　ピペラジンカルボキシアミド １−（３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピル〕−ビベラゾン７−Ｏｇ（０， ０３％ル）を濃酢酸４５ｒｔｌに溶Ｓｔ　７：ｒ。ＫＯＣＮ　５．２１　（０， ０４％＃）　ｔ　Ｈ２Ｏ２０；ｒ＝ｌに溶解し、反応混合物に加え、次いで室温 で２０時間攪拌した。０　’Ｃに冷却した後に、反応混合物を５　Ｎ　ＮａＯＨ の添加により塩基性にした。生成物を結晶化によりゆつく９分離し、次いで濾取 した。生成物をＣＨ２Ｃ４２に溶解し、溶液をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で 載録させ、次いで溶媒を蒸発させた。残留する油状物は結晶化し、次いでトルエ ン／リグロインから再結晶して、４−［３−（ｐ−フルオルフェノキシ）ｆロビ ル〕−１−ピペラジンカルボキシアミド（２：１）５．９ｇを生成した、融点９ ８〜１００°Ｃ０ 相幽する塩酸塩は塩基生成物５．５ｙを無水エタノール／エーテルの混合物５Ｑ ｍｌに溶解することにより製造した。エタノール中ＨＣ６の過剰量を添加し、さ らにエーテルを添加すると、塩酸塩が沈殿した。イソノロパノールから再結晶さ せた後に、塩酸塩（２：２）４．７ｇが得られた、融点２０９〜１０℃基本的に 同一方法ｔ−使用して（反応混合物の加熱が必要である）、次の化合物を相当す る原料化合物から製造する： ２：３　４−（３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピルツー１−ピペラジンチ オカルボキシアミド ｐ−ニトロフェニル−４−（３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピルクー１− ピペラジンカルざキシレ−）　１２．５ｇ（０，０３０１モル）全ジメチルアミ ン２ＱｎｌとＴ！（Ｆ　２０　ｒａｔとの混合物中で０”Ｃ”Ｃ’３日間攪拌す る。反応混合物をエーテルとＨ２Ｏとに分配する。エーテル相をＮａ　２　ＣＯ ３溶液で２回、次いでＮａＣ１溶液で２回洗浄する。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾 燥させる。濾過後にエーテル中のｐＳｔの過剰量を加えて塩酸塩を沈殿させる。

濾過および酢酸エチル／エタノールからの再結晶の後に、４−（３−（ｐ−フル オルフェノキシ）プロピル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシア ミド塩酸塩（３：１）５．５ｇを得る、融点１８５〜７℃。

基本的に同一方法（未反応アミンが多い場合に、場合によって補助溶媒ＴＨＦを 使用せず、そして加熱する）を使用１−て、次の化合物を相当する原料化合物か ら製造した（遊離塩基としてまたは相当する塩として単離する）。

３：２１−モルホリノカルボニル−４−［３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロ ピルツーピペラジン、塩酸塩、融点１９２〜３℃。

３：３１−ピロリジノカルボニル−４−（３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロ ピルツーピペラジン ３：４１−ビペ、リゾノカルボニル−４−（３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プ ロピル〕−ピペラゾン ３：５　１−（４−メチルピペリジノカルボニル）−４−（３−（ｐ−フルオル フェノキシ）プロピルツーピペラジン、塩酸塩、融点２１６〜１７°Ｃ ３：６１−（４−ヒドロキシ−ピペリジノカルボニル）−４−（３−（ｐ−フル オルフェノキシ）プロピルクーピペラジン ３ニア　１−（４−メチル−ピペラジノカルざニル）−４−（３−（ｐ’クロル ルフェノキシ）プロピルクーピペラジン ３：８　１−（４−アセチル−ピペラジノカルボニル）−４−（３−（ｐ−フル オルフェノキシ）プロピルクーピペラジン ３：９　４−（３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピル）−Ｎ−（２−ヒドロ キシエチル）−１−ピペラジンカルボキシアミド、塩酸塩、融点１８６〜７℃ 列　４ ｌ−（３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピルクーピペラジン２！Ｍ（０，１ ０５モル）′ｆｉニド・ルエン３００ｍ１に溶−解し、トリエチルアミン２ｆ３ ｍｌを加え、混合物を０℃に冷却した。トルエン３００．ｄ中のｐ−ニトロンニ ニルークロルホーメート２１．２　ｇ（０，１０５モル）を滴下して加えた。反 応混合物を室温で３時間攪拌した。トリエチルアミン塩酸塩ｔｌ−ｔ１去し、次 いで溶媒を蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、生成物を一夜にわたり結 晶化させた。生成物を濾取して、Ｐ−二トロフェニル−４−（３−（ｐ−フルオ ルフェノキシ）プロピルツー１−ピペラジン−カルざキシレート（４：１）２５ ９を生成させた、融点ｉｏｉ〜ｏ２℃。

１−クロル−３−（ｐ−フルオルフェノキシ）−プロパン８２．９（０，４３モ ル）およびピペラジノ２６２ｇをイソプロパツール７ＣＪＱ：ｎｌに溶解し、１ ６時間還流させた。反応混合物を室温に達しさせ、沈殿したピペラジンｔ−濾去 した。溶媒を蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃ２２に溶解した。飽和ＮａＣｔ−溶液 で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた父に、ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させ、残 留物を蒸留して、１−（３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピルクーピペラジ ン（５：１）７５．！ｉ’を生成サセた、沸点１０４〜６°Ｃ（０，０５＋ｚｍ Ｈｇ　）。

この例は式（１）の化合物およびそれらの医薬的に活性な酸性原塩の精神障害の 処置に対する効力を説明す延長された期間隔離された雄のマウスは１対にした時 に相互に攻撃的挙動を現わす（Ｙｅｎ、　Ｃ，Ｙ、他によるＡｒｃｈ、工ａｔ、 　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　１２３．１７９、（１９５９年）　；　Ｖｏｌｚ ｅｌｌｉ、　Ｌ、によるＡｄｖ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　５．７９（１９６７ 年）〕。この試験で評価された全ての臨床的に使用されている神経弛緩剤および 抗うつ剤はこの攻撃的挙動°を阻止するが、それらの活性は異なることがある。

また、不安緩解剤、たとえばジアゼパムはこの種の攻撃的挙動に対し活性である 。この試験と臨床との相互関係はトランキライブ−性および不安緩解性活性並び に抗攻撃性等との関係を示す（Ｄｕｎｃａｎ、　Ｒ，Ｌ。

他による。ＴＭｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１３．１　（１９７０年）〕。

この種の攻撃は、この種の感情的挙動が大脳辺縁構造系に由来するものであるこ とが知られていることから重要である（　Ｍａｃｌｅａｎ、　Ｐ、Ｄ、によるＰ ｓｙｃｈｏｓ’ａｍ、　Ｍａｄ。

Ｉ　Ｌ　３３８（１９４９年〕〕。

各週毎に、体重２０〜２２ｇの雄のＮＭＲエマウスを餌および水を自由に与えて マクロロン（Ｍａｋｒｏｌｏｎ　）カビの中に３週間隔離した。各カゴ間には一 枚のカード壁をおいて視界をさえぎった。

攻撃性を評価するために、中程度のビーカー（高さ１４ｃＩｎおよび直径１４ｃ ！１ｔ）に１対のマウスを入れる。

両動物が５分以内に戦いの明白なきざしを示した場合に、この１対は攻撃性であ ると見做す。この戦闘の特徴はかみ合いおよびさけび声にある。戦闘が見られた ならばすぐに、マウスを分離し、その元のカゴに戻す（各場合に２番目のマウス に印を付けておく）。２匹のマウスのうち一匹だけが攻撃挙動を示す場合ｌＣは 、攻撃性のマウスを別のマウスを用いて良く適合した攻撃性の１対を作る。攻撃 性を示さない動物は棄てる。

戦闘を示す１対のマウスの頻度は一年間の時期によって５０〜１００チ変わる。

被験物質は皮下投与する（０．２〜０．４Ｍ／２０１１）。マウスは注射後に５ 分間遅くれて０．５時間−緒にする。

記録されたＥＤｓｏ値（ｍ９／に９　）　ａｍ［物＆与？ｉｏ　０．５時間に１ 対の動物の５０チの攻撃挙動を阻止する投与量である。

ａ）　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ、ｉ　０版、９２０２１））　Ｎ　Ｉ　ｌ　２９ ６７ 例　７ 次側は本発明の医薬的に活性な化合物の全部を代表活性成分、塩として　１０ ステアリン識マグネシウム　５ 活住成分の′ｆｋがさらに多い場合ＶＣＩ′ｉ、乳糖の使用量を減じることがで きる。

適当な錠剤組成物の例： 活性成分、塩として　１０ ジヤガイモデンプン　９０ コロイド状シリカ　１０ タルク　２０ ステアリン酸マグネシウム　２ 注射による非経腸投与用溶液は活性物質の水溶性の医薬的に許容されうる塩の、 好１しくは約１５チ〜約５チ（Ｘ量による〕濃度の水溶液中で調製できる。これ らの溶液はまた安定化剤および（′！たＶ′！、）緩衝剤を含有でき、および好 １しく；は種々の投与量単位アンプル剤として提供できる。

これらの医薬製剤はまた式（１）の薬理学的に活性な化合物以外に治療的に有用 な物質を含有できる。

国際調を報告 １＊−ｓ、、、＊、Ａ１１ｉｃａｌｌｆｉ　、、＆ＰＣＴ／’１ＥＥ８６／ωす ８Ｉ佇軸−９−＠−ＡｅＮｃａｌ’＊ＡＮａ、ＰＣＴ／ＳＥ８６１０００３８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中Ｒ１は水素、ハロゲンたはトリ フルオルメチルから選ばれ； Ｘは酸素またイオウであり； Ｒ２およびＲ３は同一または異なり、そして水素または低級アルキルから選ばれ ； ｍは２または３であり； Ｙは酸素またはイオウであり； ＺはＮＲ４Ｒ５または ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ま たは▲数式、化学式、表等があります▼（各式中Ｒ４およびＲ５は同一または異 なりそして水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヒド ロキシ−アルキル、アルコキシアルキルまたはアルカノイルオキシアルキル、フ ェニル基が置換されていないかまたはハロゲンあるいはＣＦ３でモノ置換されて いてもよいフェニルまたはフェニル−アルキルから選ばれ；ｎは０、１、２また は３であり；Ｒ６およびＲ７は同一または異なりそして水素、低級アルキル、ヒ ドロキシ、低級アルコキシまたは低級アルカノイルオキシから選ばれ；ｐは２ま たは３であり；Ｒ８およびＲ９は同一または異なりそして水素または低級アルキ ルから選ばれ；Ｒ１０は水素、低級アルキルまたは低級アルカノイルから選ばれ る）から選ばれる；ここでアルキルの用語は直鎖状および分枝鎖状の飽和および 不飽和炭化水素基を包含する意味を有し；シクロアルキルの用語は環状の飽和お よび不飽和炭化水素基を包含する意味を有し；アルコキシの用語は直鎖状および 分枝鎖状の飽和または不飽和アルコキシ基を包含する意味を有し；そしてアルカ ノイルオキシの用語は直鎖状および分枝鎖状の飽和および不飽和アルカノイルオ キシ基を包含する意味を有する〕 を有する新規化合物およびその医薬的に活性な塩。 ２．Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼ま たは▲数式、化学式、表等があります▼（各式中Ｒ４およびＲ５は水素、アルキ ル、シクロアルキル、シクロァルキル−アルキルおよびヒドロキシーアルキルよ りなる群から選ばれ；Ｒ６およびＲ７の一つは水素でありそして他の一つは水素 または低級アルキルであり；そしてＲ８およびＲ９は水素である）よりなる群か ら選ばれることを特徴とする請求の範囲１に記載の化合物。 ３．Ｒ２およびＲ３が水素であることを特徴とする請求の範囲１または２に記載 の化合物。 ４．ｍ＝２であることを特徴とする請求の範囲１〜３のいづれかに記載の化合物 。 ５．ＸおよびＹが酸素であることを特徴とする請求の範囲１〜４のいづれかに記 載の化合物。 ６．Ｒ１がＦであることを特徴とする請求の範囲１〜５に記載の化合物。 ７．次の群： ４−〔３−（Ｐ−フルオルフェノキシ）プロピル〕−Ｎ−メチル−１−ピペラジ ンカルボキシアミド４−〔３−（Ｐ−フルオルフェノキシ）プロピル〕−Ｎ−エ チル−１−ピペラジンカルボキシァミド４−〔５−（ｐ−フルオルフエノキシ） プロピル〕−Ｎ−シクロプロピル−１−ピペラジンカルボキシアミド ４−〔３−（ｍ−トリフルオルメチル−フエノキシ）プロピル〕−Ｎ−エチル− １−ピペラジンカルボキシアミド ４−〔３−（Ｐ−フルオルフェノキシ）プロピル〕−Ｎ−メチル−１−ピペラジ ンチオカルボキシアミト４−〔３−（Ｐ−フルオルチオフェノキシ）プロピル〕 −Ｎ−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド４−〔３−（Ｐ−フルオルチオ フエノキシ）プロピル〕−Ｎ−エチル−ピペラジンカルボキシアミド４−〔３− （Ｐ−フルオルチオフエノキシ）プロピル〕−Ｎ−シクロプロピル−１−ピペラ ジンカルボキシアミド４−〔３−（ｐ−フルオルチオフエノキシ）プロピル〕− Ｎ−メチルー１−ピペラジンチオカルボキシアミド ４−〔３−（Ｐ−フルオルフェノキシ）プロピル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピ ペラジンカルボキシァミド １−モルホリノカルボニル−４−〔３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピル〕 −ピペラジンから選ばれる請求の範囲１に記載の化合物。 ８．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ およびｍは請求の範囲１に定義されているとおりである）を有する化合物の製造 方法であって、 ａ）化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中ＸおよびＲ１は前記定義のとおり であり、そしてＭは脱離性基である）を化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ　（式中Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚおよびｍ は前記定義のとおりである）と反応させる、 ｂ）化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｍは 前記定義のとおりである）をイソシアネート、Ｒ４−ＮＣＯ（Ｖ）（式中Ｒ４は 前記定義のとおりである）またはインチオシアネート、Ｒ４−ＮＣＳ（ＶＩ）（ 式中Ｒ４は前記定義のとおりである）、あるいはカルバモイル誘導体、Ｌ−ＣＹ −Ｚ（ＶＩＩ）（式中ＹおよびＺは前記定義のとおりでありそしてＬは脱離性基 である）と反応させる、 ｃ）化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩＩＩ（式中Ｒ１およびＸは前記定義のと おりである）を化合物▲数式、化学式、表等があります▼ＩＸ（式中Ｍ、Ｒ２、 Ｒ５、ｍ、ＹおよびＺは前記定義のとおりである）と反応させる、または ｄ）化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ （式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、Ｘ、ＹおよびＬは前記定義のとおりである）を化 合物Ｚ−Ｈ（式中Ｚは前記定義のとおりである）と反応させる、ことを特徴とす る製造方法。 ９．活性成分として一段式（Ｉ）を有する化合物の一種または二種以上を、好ま しくは医薬的に許容されうる担体および所望により、別種の薬理学的に活性な薬 剤とともに含有する医薬組成物。 １０．生きている動物身体に一般式（Ｉ）を有する化合物を投与する段階を含む 、精神障害を患っている生きている動物身体の処置方法。