JP2005516898A - Sst1アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、一重結合または−O−、−S−、−CH2−、−CH=CH−または−CH2−CH2−であり、
R1は、(C1〜4)アルキル、(C2〜5)アルケニルまたは(C3〜7)シクロアルキル(C1〜4)アルキルであり、そして
R2は、式
Yは、−O−または−S−であり、
R3およびR4は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、(C1〜4)アルキルまたは(C1〜4)アルコキシであり、そして
R5は、水素または(C1〜4)アルキルである。]
で示される基である。〕
で示される化合物を提供する。
で示される化合物を、式III
で示される化合物と反応させ、そしてそのようにして得られた式Iの化合物を遊離塩基または酸付加塩の形態で回収する方法を提供する。
で示される化合物を、式V
で示される化合物と反応させ、そしてこのようにして得られた式Iの化合物を遊離塩基もしくは酸付加塩の形態で回収する工程を含む方法で製造され得る。
で示される化合物の還元により製造されるか、または式VII
で示される化合物の酸からアミド形成により得られ得る。該反応は、既知の方法で、例えば実施例1、b)およびc)に記載されたように行われ得る。
化合物A:ヒト8.3〜8.8;マウス8.0〜8.4;ラット9.1。
化合物B;ヒト8.2〜8.6;マウス8.3〜8.6;ラット9.3。
1−[4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−{メチル−[2−(9H−キサンテン−9−イル)−エチル]−アミノ}−プロパン−1−オン
2Lの丸底フラスコ中の氷酢酸(375ml)に、9H−キサンテン−9−オール(25g、126mmol)およびマロン酸(25g、240mmol)を加える。透明な黄褐色溶液を2時間撹拌し、そして一夜放置する(15時間)。次いで、溶液を氷冷水(1L)で希釈し、これにより沈澱が得られる。沈澱を濾過により回収し、そして冷水(3×200ml)で洗浄する。該固体を少量の水(130ml)を用いて、50%K2CO3(276g)を含む2Lの丸底フラスコに移し、そして20分間加熱還流する。わずかに濁った溶液を50℃まで冷却し、そしてHyfloを通して濾過する。透明な褐色を帯びた溶液を、濃HCl(200ml)および冷水(800ml)の混合液に、十分に撹拌しながらゆっくりと加える(CO2の発生!)。沈澱を濾過により回収し、水で洗浄し、そして80℃にて真空中で乾燥する。このようにして得られたマロン酸中間体(緑色を帯びた粉末として31g)をピリジン(250ml)に溶かし、そして2時間加熱還流する。次いで、透明の、褐色を帯びた溶液を0℃に冷却し、そして十分に撹拌しながら濃HCl(300ml)および氷水(700ml)の混合液に加える。生成した沈澱を濾過により回収し、そして水で洗浄する。固体をEt2Oに溶かし、水層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして約150mlの容積になるまで蒸発させる。結晶化が始まるときに、混合物を0℃に冷却し、ヘキサン(250ml)で希釈し、−20℃で3日間放置する。固体生成物を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、80℃にて真空中で乾燥すると、オフホワイトの結晶として(9H−キサンテン−9−イル)−酢酸(25.2g、83%)を得る。
THF(50ml)中の(9H−キサンテン−9−イル)−酢酸(4.8g、20mmol)の溶液に、撹拌しながら1,1'−カルボニル−ジイミダゾール(3.57g、22mmol)を加え、そして撹拌を2時間継続する。生成した懸濁液を−20℃に冷却し、そしてニートのメチルアミン(1.55g、2.2ml、50mmol)を加える。白色の懸濁液を室温にて15時間撹拌する。すべての揮発性物質を真空中で除去し、そしてCH2Cl2(150ml)および水(50ml)を残渣に加える。相を分離し、そして有機相を、2N HClと食塩水の1:1混合液(50ml)、食塩水(50ml)および1M NaHCO3と食塩水の1:1混合液(50ml)で連続的に洗浄する。Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させると、白色の固体としてN−メチル−2−(9H−キサンテン−9−イル)−アセトアミド(4.82g、95%)を得、これは次のステップのために、十分な純度である。
アルゴン下で、THF(200ml)中のLiAlH4(2.59g、68.21mmol)の懸濁液に、THF(15ml)中のCHCl3(2.71g、22.74mmol)の溶液を室温にて15分かけて滴下する。同じ温度にて撹拌を30分間継続する。15分以内に、THF(150ml)中のN−メチル−2−(9H−キサンテン−9−イル)−アセトアミド(4.80g、18.95mmol)を加える。混合液を室温にて1時間撹拌し、次いで、1時間加熱還流する。0℃に冷却した後、激しく撹拌しながら2N NaOH(10ml)を滴下する。Hyfloで濾過し、濾液を蒸発させると、黄色を帯びたオイル(4.88g)を得、これをEt2O(50ml)に溶かし、そして濁った溶液をHyfloで濾過する。溶媒を蒸発させると、黄色を帯びた透明なオイルとして粗メチル−[2−(9H−キサンテン−9−イル)−エチル]−アミン(4.76g、定量的)を得、これはさらなる精製なしに使用される。
5〜10℃のCH2Cl2(150ml)および1M 水性NaHCO3(100ml、100mmol)中の1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン(9.9g、50mmol)の混合物に、激しく撹拌しながらCH2Cl2(50ml)中の塩化アクリロイル(5.43g、60mmol)の溶液を滴下し、次いで室温にて1時間撹拌する。相を分離し、有機相をNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させると、黄褐色を帯びたオイルとして13.0gの粗生成物を得る。これをEt2O(70ml)に溶かし、これを自然発生的に結晶化させる。混合物を0℃にて1時間維持し、結晶を濾過により回収し、冷Et2O(−20℃)で洗浄し、そして50℃にて真空中で乾燥すると、黄褐色を帯びた粉末として1−[4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロペノン(9.84g、78%)を得、これは90〜96℃で融解する。
THF(10ml)中のメチル−[2−(9H−キサンテン−9−イル)−エチル]−アミン(4.76g、18.95mmol)および1−[4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−プロペノン(4.78g、18.95mmol)の溶液を、40〜45℃にて24時間撹拌する。反応混合物を、直接的にクロマトグラフィーカラム(430g シリカゲル)に負荷する。EtOAc、次いでEtOAc/MeOH 4:1で溶出すると、黄色を帯びたオイル(7.1g)を得、これをMTBE(70ml)に溶かし、活性炭(1g)とともに短く沸騰させる。濾過および蒸発により、わずかに黄色を帯びたオイル(7.07g、76%)として生成物の塩基を得る。このオイル(14.38mmol)を温MeOH(35ml)に溶かし、フマル酸(835mg、7.19mmol)で処理する。この透明溶液をEt2O(250ml)で希釈し、−20℃までゆっくりと冷却し、結晶化のためにこの温度にて一夜放置する。濾過により結晶を回収し、冷Et2O/MeOH 10:1で洗浄し、そして60℃にて真空中で乾燥すると、小さい白色の板状晶としてフマル酸塩(6.9g、66%)を得、これは156〜158℃で融解する。MeOH(50ml)およびEt2O(300ml)から再結晶すると、158〜161℃の融点を有する1−[4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−{メチル−[2−(9H−キサンテン−9−イル)−エチル]−アミノ}−プロパン−1−オン フマル酸塩(6.50g、62%)を得る。
1−[4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−{[2−(9H−フルオレン−9−イル)−エチル]−メチル−アミノ}−プロパン−1−オン
EtOH(62ml)中のメチルアミンの33%溶液を0℃に冷却する。EtOH(50ml)中のアクリル酸tert−ブチルの溶液を2.5時間かけて滴下する。この混合物を、一夜かけて室温にする。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、そして残渣を、溶出液として最初にEtOAc、次いでEtOAc/MeOH 1:1を用いてシリカゲル上でクロマトグラフする。7.81gのやや黄色のオイルを得る。TLC(シリカゲル、EtOAc/MeOH 1:1):rf 0.13。
1,2−ジクロロエタン(135ml)中の3−メチルアミノ−プロピオン酸tert−ブチルエステル(6.21g)および(9H−フルオレン−9−イル)−アセトアルデヒド(8.14g)の溶液をアルゴン下で撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(9.57g)を添加し、そして混合物を室温にて2.5時間撹拌する。次いで、透明な溶液を、激しく撹拌しながら1M 水性NaHCO3で10分間処理する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。粗生成物をヘキサンから結晶化させると、11.8gのオフホワイトの固体を得る。融点64℃〜65℃。TLC(シリカゲル、ヘプタン/ジクロロメタン/エタノール 65:40:20):rf 0.44。
20mlのジクロロメタン中の3−{[2−(9H−フルオレン−9−イル)−エチル]−メチル−アミノ}−プロピオン酸tert−ブチルエステル(11.4g)の溶液を0℃に冷却する。トリフルオロ酢酸(20ml)を添加し、そして溶液を室温で一夜撹拌する。この混合物に、1M 水性NaHCO3溶液(262ml)を、激しく撹拌しながら滴下する。相を分離し、水相を14mlの2N HClで酸性化し、そしてジクロロメタンで数回抽出する。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、11.4g(100%)の明褐色泡状物質を得、これは精製なしに使用される。TLC(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール 85:15):rf 0.3。
ジクロロエタン(115ml)中の3−{[2−(9H−フルオレン−9−イル)−エチル]−メチル−アミノ}−プロピオン酸(11.4g)の溶液を塩化チオニル(7.71g)で室温にて5分間、そして60℃にて1時間処理する。減圧下で約20mlの揮発性物質を除去する。100mlのジエチルエーテルを添加し、そして結晶化のために混合物を5℃にて一夜維持する。結晶を濾過により回収し、ジクロロエタン/ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥する。融点120℃〜123℃。
3−{[2−(9H−フルオレン−9−イル)−エチル]−メチル−アミノ}−プロピオン酸クロライド塩酸塩(1.14g)、4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン(587mg)、ジクロロメタン(25ml)および1M 水性K2CO3(25ml)の混合物を、室温にて1時間撹拌する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させる。シリカゲルのクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH 7:3)により精製すると、1.2g(100%)のやや着色したオイルを得る。これを4mlのMeOHに溶かし、そしてジエチルエーテル中の6mlの1M HClで酸性化する。該溶液が濁るまでさらにエーテルを添加する(約3ml)。5℃で結晶化させると、二塩酸塩として1.01g(74%)の所望の生成物を得る。融点144℃〜154℃。元素分析:C29H33Cl2F2N3O・H2Oの計算値:C,61.48%;H,6.22%;N,7.41%。検出値:C,61.52%;H,6.36%;N,7.37%。
Claims (11)
- 遊離塩基または酸付加塩の形態の1−[4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−{メチル−[2−(9H−キサンテン−9−イル)−エチル]−アミノ}−プロパン−1−オンである、請求項1に記載の化合物。
- 遊離塩基または酸付加塩の形態の1−[4−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−3−{[2−(9H−フルオレン−9−イル)−エチル]−メチル−アミノ}−プロパン−1−オンである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1において定義した式Iの化合物またはその塩の製造方法であって、式II
で示される化合物を、式III
で示される化合物と反応させる工程、または式IV
で示される化合物を、式V
で示される化合物と反応させる工程、およびこのようにして得られた式Iの化合物を遊離塩基もしくは酸付加塩の形態で回収する工程を含む方法。 - 医薬として使用するための、遊離塩基または医薬上許容される酸付加塩の形態の請求項1に記載の化合物。
- うつ病、不安および双極性障害の処置における使用のための、遊離塩基または医薬上許容される酸付加塩の形態の請求項1に記載の化合物。
- 医薬担体または希釈剤とともに、遊離塩基または医薬上許容される酸付加塩の形態の請求項1に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
- うつ病、不安および双極性障害の処置用医薬としての、遊離塩基または医薬上許容される酸付加塩の形態の請求項1に記載の化合物の使用。
- うつ病、不安および双極性障害の処置用医薬の製造のための、遊離塩基または医薬上許容される酸付加塩の形態の請求項1に記載の化合物の使用。
- うつ病、不安および双極性障害の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象において、かかる対象に遊離塩基または医薬上許容される酸付加塩の形態の請求項1に記載の化合物の治療上有効量を投与することを含んでなる方法。
- 同時的または逐次的投与のための、治療上有効量の遊離塩基または医薬上許容される酸付加塩の形態の請求項1に記載の化合物および第二医薬物質を含んでなる組合せ剤。
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