PL188338B1 - Nowe związki stanowiące 1,4-dipodstawione piperazyny - Google Patents

Nowe związki stanowiące 1,4-dipodstawione piperazyny

Info

Publication number
PL188338B1
PL188338B1 PL97332597A PL33259797A PL188338B1 PL 188338 B1 PL188338 B1 PL 188338B1 PL 97332597 A PL97332597 A PL 97332597A PL 33259797 A PL33259797 A PL 33259797A PL 188338 B1 PL188338 B1 PL 188338B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dibenzo
propyl
piperazinyl
dihydro
mmol
Prior art date
Application number
PL97332597A
Other languages
English (en)
Other versions
PL332597A1 (en
Inventor
Rolf Hohlweg
Peter Madsen
Tine Krogh Jorgensen
Knud Erik Andersen
Brett Watson
Zdenek Polivka
Otylie Konigova
Alexandra Silhankova
Vladimir Valenta
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of PL332597A1 publication Critical patent/PL332597A1/xx
Publication of PL188338B1 publication Critical patent/PL188338B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/78—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing seven-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe zwiazki stanowiace 1,4-dipodstawione piperazyny o wzorze I: w którym R1 i R2 oznaczaja niezaleznie wodór, fluorowiec, lub C 1 -6-alkil; X oznacza -CH2CH2-, -OCH2O-, -S-CH2-, -CH2-S-; Y oznacza N-CH2, CH-CH2, C=CH-, C H -0-, gdzie tylko podkreslony atom bie- rze udzial w ukladzie pierscieniowym; r oznacza 1, 2 albo 3, a Z jest wybrane z grupy obejmujacej: w których: M 1 i M2 oznaczaja niezaleznie C albo N; a R3 oznacza wodór; R4 oznacza wodór, (CH 2)m COR1 1 , gdzie R 1 1 oznacza hydroksyl, C 1 -6-alkoksyl albo N H R 1 2 , gdzie R 1 2 oznacza wodór albo C 1 -6-alkil, a m oznacza 0, 1 albo 2; albo jego farmaceutycznie akceptowalna sól. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Dziedzina wynalazku.
Przedmiotem wynalazku są nowe N-podstawione związki azaheterocykliczne, w których podstawiony łańcuch alkilowy tworzy część N-podstawnika, lub ich sole. Związki według wynalazku mogą być stosowane do wytwarzania kompozycji do klinicznego leczenia bolesnych, związanych z przeczulicą bólową i/lub zapalnych stanów chorobowych, w których włókna nerwowe C odgrywają rolę patofizjologiczną powodując bóle neurogenne lub zapalenie neurogenne. Związki według wynalazku mogą być także stosowane do obniżenia poziomu glukozy we krwi oraz hamowania wydzielania, obiegu lub wpływu peptydów antagonizujących insulinę, takich jak CGRP albo amylina, przy czym niniejsze związki oddziaływają z włóknami nerwowymi C zawierającymi neuropeptydy. Zatem związki według niniejszego wynalazku można stosować w leczeniu opornej na insulinę cukrzycy insulino-niezależnej dla polepszenia tolerancji glukozy i w leczeniu otyłości związanej ze starzeniem.
Tło wynalazku.
Układ nerwowy ma głęboki wpływ na reakcje zapalne. Antydromowe pobudzenie nerwów czuciowych powoduje zlokalizowane rozszerzenie naczyń i zwiększoną przepuszczalność naczyń (Janesco et al., Br. J. Pharmacol. 1967, 31, 138-151), przy czym podobną reakcję obserwuje się po zastrzyku peptydów, o których wiadomo, że są obecne w nerwach czuciowych. Stąd, jak i z innych danych, postuluje się, że peptydy wydzielone z końców nerwów czuciowych pośredniczą w wielu reakcjach zapalnych w takich tkankach, jak skóra, stawy, przewód moczowy, oko, opony, przewód żołądkowo-jelitowy i przewód oddechowy. Zatem inhibicja wydzielania i ewentualnie aktywności peptydów nerwów czuciowych może być użyteczna przy leczeniu na przykład zapalenia stawów, zapalenia skóry, zapalenia śluzówki, astmy, zapalenia pęcherza, zapalenia dziąseł, zakrzepowego zapalenia żył, jaskry, chorób żołądkowo-jelitowych albo migreny.
Silny wpływ CGRP na aktywność syntazy glikogenu mięśni szkieletowych i metabolizm glukozy w mięśniach oraz stwierdzenie, że ten peptyd wydziela się z połączeń nerwowo-mięśniowych drogą pobudzenia nerwów, sugeruje ponadto, ze CGRP może odgrywać pewną rolę fizjologiczną w metabolizmie glukozy mięśni szkieletowych drogą kierowania fosforylowanej glukozy od nagromadzenia glikogenu do szlaków glikolitycznych i oksydacyjnych (Rossetti i in., Am. J. Physiol. 264, E1-E10, 1993). Ten peptyd może stanowić bardzo ważny fizjologiczny modulator wewnąrzkomórkowego ruchu glukozy w takich stanach fizjologicznych, jak wysiłek, i mogą także przyczynić się do zmniejszonego działania insuliny i zmniejszonego poziomu syntazy glikogenu w mięśniach szkieletowych w patofizjologicznych stanach chorobowych, takich jak NIDDM albo otyłość związana ze starzeniem (Melnyk et al., Obesity Res. 3, 337-344, 1995), w których znacznie wzrastają poziomy krążącej plazmy CGRP. Zatem inhibicja wydzielania i ewentualnie aktywności CGRP neuropeptydów może być użyteczna przy leczeniu odporności na insulinę związaną z cukrzycą typu 2 albo starzeniem.
W opisach patentowych nr US 4383999 i nr US4514414 oraz opisach patentowych nr EP 236342 i nr EP 231996 przedstawiono niektóre pochodne N-(4,4-dipodstawionych-3-butenylo)azaheterocyklicznych kwasów karboksylowych jako inhibitory wychwytu GABA. W opisach patentowych nr EP 342635 i EP 374801 ujawniono N-podstawione azaheterocykliczne kwasy karboksylowe w których grupa oksymo-eterowa i grupa eterowa tworzy odpowiednio część N-podstawnika, jako inhibitory wychwytu GABA. W zgłoszeniach patentowych nr WO 9107389 i WO 9220658 N-podstawione azacykliczne kwasy karboksylowe są zastrzeżone jako inhibitory wychwytu GABA. W opisie patentowym nr EP 221572 podano, że kwasy l-aryloksyalkilo-pirydyno-3-karboksylowe są inhibitorami GABA.
Podsumowanie wynalazku.
Przedmiotem wynalazku są związki o wzorze ogólnym I. w którym X, Y, Z, Mj, M2, R1 do R12, r i m są określone w szczegółowej części niniejszego opisu.
Związki według wynalazku są użyteczne przy leczeniu, zapobieganiu, eliminacji, łagodzeniu albo polepszeniu wskazania związanego z bolesnymi, związanymi z przeczulicą bólową i/lub zapalnymi stanami chorobowymi, w których włókna nerwowe C odgrywają pewną rolę patofizjologiczną, takimi jak ból neurogenny, zapalenie, migrena, choroba układu nerwowego, świąd i reumatoidalne zapalenie stawów, jak również wskazań spowodowanych albo
188 338 związanych z wydzielaniem albo obiegiem peptydów antagonizujących insulinę, na przykład insulinoniezależnej cukrzycy (NIDDM) albo otyłości związanej ze starzeniem.
W innym aspekcie wynalazek obejmuje swoim zakresem kompozycje farmaceutyczne zawierające jako składnik czynny co najmniej jeden ze związków o wzorze ogólnym I albo ich farmaceutycznie akceptowalną sól wraz z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem albo rozcieńczalnikiem.
W innym aspekcie niniejszego wynalazku opracowano sposób leczenia bolesnych, związanych z przeczulicą bólową i/lub zapalnych stanów chorobowych, w których włókna nerwowe C odgrywają pewną rolę patofizjologiczną, na przykład bólów neurogennych, zapalenia, migreny, choroby układu nerwowego, świądu i reumatoidalnego zapalenia stawów, jak również sposób leczenia wskazań spowodowanych przez albo związanych z wydzielaniem i obiegiem peptydów antagonizujących insulinę, takich jak CGRP albo amylina, na przykład insulinoniezależnej cukrzycy (NIDDM) i otyłości związanej ze starzeniem. Sposób leczenia można opisać jako leczenie jednego z powyższych wskazań u pacjenta wymagającego takiego leczenia i obejmuje on etap podawania pacjentowi neurologicznie skutecznej ilości związku według wynalazku albo jego farmaceutycznie akceptowalnej soli.
Dalszy aspekt wynalazku dotyczy zastosowania związku według wynalazku do sporządzenia kompozycji farmaceutycznej do leczenia wszystkich bolesnych, związanych z przeczulicą bólową i/lub zapalnych stanów chorobowych, w których włókna nerwowe C odgrywają pewną rolę patofizjologiczną, na przykład bólu neurogennego, zapalenia, migreny, świądu i reumatoidalnego zapalenia stawów, jak równie do leczenia wskazań spowodowanych albo związanych z wydzielaniem albo obiegiem peptydów antagonizujących insulinę, na przykład insulinoniezaleznej cukrzycy (NIDDM) i otyłości związanej ze starzeniem.
Szczegółowy opis wynalazku.
Zgodnie z powyższym przedmiotem wynalazku są nowe 1,4-dipodstawione piperazyny o wzorze I:
i z
w którym R i R z oznaczają niezależnie wodór, fluorowiec, lub Ci-6-alkil;
X oznacza -CH2CH2-, -OCH2O-, -S-CHr, -CH2-S-;
Y oznacza >N-CH2, >CH-CH2, >C=CH-, >CH-0-, przy czym tylko podkreślony atom bierze udział w układzie pierścieniowym, r oznacza 1, 2 albo 3; a Z jest wybrane z grupy obejmującej:
w których:
Mii M2 oznaczają niezaleznie C albo N; a R3 oznacza wodór;
R4 oznacza wodór, (CH2)mCORH, gdzie Rn oznacza hydroksyl, Ci_6-alkoksyl albo NHRi2, gdzie Rn oznacza wodór albo C1 ---alkil, a m oznacza 0, 1 albo 2; albo jego farmaceutycznie akceptowalna sól.
188 338
2
Korzystnie R i R oznaczają niezależnie wodór, fluorowiec, albo Ci.6-alkil, a zwłaszcza wodór, fluorowiec lub metyl.
Korzystnie Y oznacza >N-CH2-, >C=CH- albo >CH-O-, w których tylko podkreślony atom bierze udział w układzie pierścieniowym.
Korzystnie r oznacza 1 albo 2.
Korzystnie m oznacza 0 lub 1.
Korzystnie Rn oznacza hydroksyl.
Korzystnymi związkami według wynalazku są:
kwas 2-(4-(3-( 12H-dibenzo[d,g] [ 1,3]dioksocynvlideno-12)-1 -propylo)piperazynylo-1 )-3-pirydynokarboksylowy, kwas 2--4-(3- (2,10-dichloro-12H-diben/o [d,g] [ [ ^Ldioksocynnlideno- - 22-1 - propylo))
-piperazynylo-1 )l3-piIyτiyooSarboSsylowy, kwas 2-(4-(3 -(12H-eibnozo [d .g] [ 1,3,6] dioksazocynylo-12)-1 -propylo-piperazynylo-1 )l3-pirydyookarboSsylowy, kwas 2-(4-(3 -(12H-dibnnzo [d,g] [ 1,3,6]dioksazocynylo-12)-1 -propylo)pipnrazynylo-1 )-3 -pirydynokarboksylowy,
1-(3 -(10,11 -elwoerro-5H-dibeozo [a,d]cykloheptenylideno-5)-1 lpropylo)-4-(2(plrydyl lo-pipnrazyoę, kwas 2-(4-(3-( 10,11 -diwodorOl5H-eibenzo[a,e]cykloheptenylideno-5)-1 lpropylo)-1-pil pnra/,yoyio)-3-pirydynoSarboSsylowyl kwas 2-(4-(2-( 10,11 -diwoeorOl5H-dibenzo[b,f]aznpinylo-5)-1 -etylo)-1 -piperazyoylo)l3l -plryeyooSarboSsyl))wyl kwas 6-(4-(3-( 10,11 -eiwoeorOl5H-eibnozo[b,:f]aznpinylo-5)l 1 -propylo)-1 -piperazynylo)-2-piryeyookarboksylowy, kwas 2l(4l(3l(10,11-diwoeorOl5H-dibnnzo[b,f]aznpinylo-5)-1-propylo)-1-piperazyoyl lo--3lpirydyooSarbrSsylowy, kwas 2-(4-(3-(10,11 -diwodoro-5H-dibenzo[b,f|azepinylo-5)-1 -propyOo)-1 -piperzzynylo)-3lpirydyookarbrksylowy, kwas 2-(4-(3-(3-ε1ι1θΓθ-10,11 -eίwodoeo-5H-eibenzo[b,f]azepinylo-5)-1 -propylo)-1 lpipeeazznzlo)-3-pirzeznokarbokszlowz,
-(3-( 10,11 leiw-κior^)-5H-eibeozo|a,e]czSlί-hnptnoylldeno-5)-1 -propylo)-4--2lOitrofeoylo)piperazyoę,
2l(4-(3l(10,11-elwoeoro-5H-dibenzo[a,d]cyklohep-enylideno--))1-propylo)-llpipnral zznylo)beozonltrzl, kwas 2l(4l(3-( -0,11leiwodoro-5Hleibenzo[a,eJczkloheptenylίdeno-5)-1-peopzlr)l1lpipeeazznylo-benzonsowz,
1-(3 -(10,11 leiwoeoeOl5H-dibenzo[a,d]cykloheptnnylideno-5)-1 -peopylo)l4l(3-fluorometzlo-2-pirzeylo)piperazyoę, kwas 2l(4-(2l(6,11-diwodoeo-eibnnzo[b,n]tiepinylideno-11--ntylo)piperazznzlo-1)l(l lplrzezooSaI'boSsyίowz'.
kwas 2l(4l(3-(6,1l ldlwoeoroleibnnzo[b,e]tinplnzlideno-11)-1 lpeopylo)-1-piperazznzlo)l -3 -plryeznokrebokszlo wy.
kwas 2l(4-(2-(6,11-diwoeorOlelbnnzo[b,n]tiepinzloksy-11)-etzło)-1-pipneazynzlo)(3l lpieydyookaeboSsylowy.
kwas 6-(4-(3-(10,11-eiwodoeo-5H-eibnnzo[a,d]czkloheptenylideno-5)-1-peopzlo)piperazznzlo-1l)l2lplryeznrkarboksylowy, kwas 2l(4l-3-(3lmetylo-10,11 -eiwodorOl5Hleibnnzo[b,f]azepinylo-5)-1 -propylo)-1 -pipeeazznzlo--3lpirzdznoSarboksylowyl kwas . 1,3,6]dioks^zo)cynylol 12--1 -propylojpiperazynylo-1 )ρϊζ-dznrl2lSaeboSszlowz, albo ich farmaceutycznie akceptowalna sól.
Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest kwas 2-(4--(l(10,11l diwoeoeo-5H-elbnnzo[b,f]rzepiozlo-5)-1-peopylo)-1lpipnerzynzlo)-3-plryeyookrebokszlowz,
188 338 i dichlorowodorek kwasu 2-(4-(3-(10,11-diwodoro-5H-dibenzo[b,f]azepinylo-5)-1-propylo)-1-piperazynylo)-3-pirydynokarboksylowego.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związków o wzorze I, charakteryzujący się tym, ze poddaje się reakcji związek o wzorze II:
w którym R1, R2, X, Y i r są określone jak wyżej, a W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, takąjak fluorowiec, p-toluenosulfonian albo mezylan, ze związkiem o wzorze ID:
z w którym Z jest określone wyżej, z utworzeniem związku o wzorze I.
Związki o wzorze I mogą istnieć w postaci izomerów geometrycznych albo optycznych i wszystkie izomery w postaci izomerów rozdzielonych, czystych albo częściowo oczyszczonych albo ich mieszanin racemicznych są objęte zakresem wynalazku. Izomery można rozdzielić standardowymi sposobami, takimi jak techniki chromatograficzne albo krystalizacja frakcyjna odpowiednich soli.
Związki o wzorze I istnieją korzystnie w postaci indywidualnych geometrycznych albo optycznych izomerów.
Związki według wynalazku mogą ewentualnie istnieć w postaci farmaceutycznie akceptowalnych soli addycyjnych z kwasami albo, gdy grupa karboksylowa nie jest zestryfikowana, w postaci farmaceutycznie akceptowalnych soli z metalami albo ewentulnie alkilowanych soli amoniowych.
Przykładami takich soli są nieorganiczne i organiczne sole addycyjne z kwasami, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan, octan, fumaran, maleinian, cytrynian, mleczan, winian, szczawian albo podobne farmaceutycznie akceptowalne nieorganiczne albo organiczne sole addycyjne z kwasami i obejmują one farmaceutycznie akceptowalne sole wymienione w Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), które są znane specjalistom.
Objęte są nimi także wodziany wyżej wymienionych soli addycyjnych z kwasami, które mogą tworzyć związki według wynalazku.
Sole addycyjne z kwasami można otrzymać jako bezpośrednie produkty syntezy związków. Alternatywnie wolną zasadę można rozpuścić w odpowiednim rozpuszczalniku zawierającym odpowiedni kwas, a następnie wydzielić sól przez odparowanie rozpuszczalnika albo przez strącenie lub krystalizację.
Związki o wzorze I można podawać w postaci farmaceutycznie akceptowalnej soli addycyjnej z kwasem albo tam, gdzie jest to możliwe, w postaci soli z metalem albo soli amoniowej z niższymi alkilami. Takie postacie soli wykazują aktywność w przybliżeniu tego samego rzędu, jak postacie wolnych zasad.
W powyższym wzorze strukturalnym i w niniejszym opisie następujące określenia mają wskazane znaczenia:
Stosowane tu określenie ,,C|_--alkiT’ samodzielnie albo w połączeniu, oznacza prostołańcuchowy albo rozgałęziony, nasycony łańcuch węglowodorowy zawierający od 1 do 6 atomów węgla, taki jak na przykład metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, izobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-metylobutyl, 3-metylobutyl, 4-metylo-pentyl, neopentyl, nheksyl, 1,2-dimetylopropyl, 2,2-dimetylopropyl i 1,2,3-trimetylopropyl.
Stosowane tu określenie „C1-6-alkoksyl”, samodzielnie albo w połączeniu, oznacza prostolańcuchowy albo rozgałęziony podstawnik jednowartościowy, składający się z grupy C^,--alkilowej połączonej poprzez tlen eterowy, mający swoje wolne wiązanie walencyjne pocho8
188 338 dzące od tlenu eterowego i zawierający od 1 do 6 atomów węgla, na przykład metoksyl. etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl, pentoksyl.
Określenie „chlorowiec” oznacza fluor, chlor, brom albo jod.
Wykazano, ze nowe związki o wzorze I hamują zapalenie neurogenne. w którym ma miejsce wydzielanie się neuropeptydów z obwodowych i centralnych zakończeń czuciowych włókien nerwowych C. Doświadczalnie można to wykazać na zwierzęcych modelach obrzęku łapy indukowanego przez histaminę (Europ. J. Pharmacol. 279, 227-231, 1995), w których nowe związki o wzorze I wykazują silny efekt inhibicyjny. Związki o wzorze I można zastosować do leczenia wszystkich bolesnych, związanych z przeczulicą bólowa i/lub zapalnych stanów chorobowych, w których włókna nerwowe C odgrywają pewną rolę patofizjologiczną przez wywoływanie bólu neurogennego albo zapalenia.
Przykładem ostrych bolesnych stanów chorobowych jest migrena, ból pooperacyjny, oparzenia, stłuczenia, ból poopryszczkowy (pólpasiec) i ból związany na ogół z ostrym zapaleniem, chroniczne bolesne i/lub zapalne stany chorobowe, na przykład różnego rodzaju neuropatie (cukrzycowe, pourazowe, toksyczne), neuralgia, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kręgosłupa, skaza moczanowa, zapalna choroba jelit, zapalenie gruczołu krokowego, ból z powodu raka, chroniczny ból głowy, kaszel, astma, świąd, chroniczne zapalenie trzustki, zapalenie skóry włącznie z łuszczycą i autoimmunologicznymi chorobami skóry, ból z powodu osteoporozy.
Wykazano ponadto, że związki o wzorze ogólnym I polepszają tolerancje glukozydów cukrzycowych u myszy ob/ob oraz że może to wynikać ze zmniejszonego wydzielania się CGRP z zakończeń nerwów obwodowych. Zatem związki o wzorze ogólnym I można wykorzystać przy leczeniu NIDDM oraz otyłości związanej ze starzeniem. Doświadczalnie wykazano to drogą podskórnego podawania glukozy myszom ob/ob z uprzednim doustnym leczeniem albo bez leczenia związkiem o wzorze ogólnym I.
Związki o wzorze I można otrzymać w następujący sposób:
<) (III) * 12 ·
Związek o wzorze II, w którym R , R , X, Y i r są takie, jak określono wyżej, a W oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, taką jak chlorowiec, p-toluenosulfonian albo mezylan, można poddać reakcji ze związkiem azowym o wzorze ID, w którym Z jest określone jak wyżej. Taką reakcję alkilowania można prowadzić w rozpuszczalniku, takim jak aceton, eter dibutylowy, 2-butanon, metyloetyloketon. octan etylu, czterowodorofuran (THF) albo toluen, w obecności zasady, takiej jak przykładowo wodorek sodowy, i katalizatora, takiego jak przykładowo jodek metalu alkalicznego, w temperaturze aż do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika w ciągu 1 do 120 godzin. Jeżeli otrzymano estry, w których R11 oznacza alkoksyl, to związki o wzorze I, w których R1 oznacza OH, można otrzymać drogą hydrolizy grupy estrowej, korzystnie w temperaturze pokojowej w mieszaninie wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego i alkoholu, takiego jak metanol względnie etanol, w ciągu przykładowo od około 0,5 do 6 godzin.
Związki o wzorze II i III można łatwo otrzymać sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie.
W pewnych warunkach może okazać się konieczne zabezpieczenie produktów pośrednich stosowanych w powyższych sposobach, przykładowo związku o wzorze III, odpowiednimi grupami zabezpieczającymi. Karboksylową grupę kwasową można przykładowo estryfikować. Wprowadzanie i usuwanie takich grup jest opisane w „Protective Groups in Organie Chemistry”, wydawca J.F.W. McOmie (Nowy Jork, 1973).
Sposoby farmakologiczne.
I. Obrzęk łapy indukowany histaminą.
Próbę indukowanego histaminą obrzęku łapy szczura prowadzono w zasadzie w sposób opisany przez Amanna et al. (Europ. J. Pharmacol. 279, 227-231, 1995). Mówiąc w skrócie
188 338 szczury Sprague-Dawleya płci męskiej o cięzarze 350-300 g usypiano za pomocą pentabarbitalu sodowego i umieszczano na stole ogrzanym do temperatury 32°C. Dziesięć minut później wstrzykiwano im histaminę (50 mikroiitrów, 3 mg/ml) w prawą tylną łapę i po 20 minutach oznaczano spuchnięcie łapy drogą pletyzmografii (Ulgo Basile). Badane związki podawano dootrzewnowo na 15 minut przed uśpieniem.
II. Zmniejszone wydzielanie CGRP.
Myszom ob/ob płci Żeńskiej w wieku 16 tygodni wstrzykiwano podskórnie glukozę (2g/kg). Następnie sposobem oksydacji glukozy w określonych odstępach czasowych oznaczano glukozę we krwi z zyły ogonowej. Pod koniec badania zwierzętom odcinano głowę i zbierano krew z tułowia. Immunoreaktywny CGRP oznaczano w surowicy drogą próby radioimmunologicznej, przy czym stosowano dwie grupy zwierząt. Jedną grupę potraktowano nośnikiem, natomiast druga grupa otrzymywała związek o wzorze I w pitnej wodzie (100 mg/l) na pięć dni przed badaniem.
Wartości inhibicji reakcji obrzęku indukowanego histaminą dla przykładowych związków przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Inhibicja reakcji na ból indukowany histaminą przy dawce 1,0 mg/kg
Nr przykładu % Inhibicji obrzęku
2 24
8 61
Związki o wzorze I według wynalazku albo ich farmaceutycznie akceptowalne sole mogą być stosowane w kompozycjach farmaceutycznych i zwykle takie kompozycje zawierają takze farmaceutyczny nośnik albo rozcieńczalnik. Kompozycje zawierające związki według niniejszego wynalazku można otrzymać konwencjonalnymi sposobami i występują one w konwencjonalnych postaciach, na przykład w postaci kapsułek, tabletek, roztworów albo zawiesin.
Stosowany nośnik farmaceutyczny moze być konwencjonalnym nośnikiem stałym albo ciekłym. Przykładem nośnika stałego jest laktoza, kaolin, sacharoza, talk, zelatyna, agar, pektyna, guma arabska, stearynian magnezowy i kwas stearynowy. Przykładem nośników ciekłych jest syrop, olej arachidowy, olej oliwkowy i woda.
Podobnie nośniki albo rozcieńczalniki obejmują jakikolwiek znany w tej dziedzinie materiał opóźniający, taki jak mono stearynian glicerylu albo distearynian glicerylu, samodzielnie albo w mieszaninie z woskiem.
Drogą podawania moze być jakakolwiek droga, która w sposób skuteczny transportuje związek czynny do odpowiedniego albo poządanego miejsca działania, i mozna go podawać doustnie, donosowo, poprzez płuca albo pozajelitowo, na przykład doodbytniczo, w postaci depotu, przezskómie, podskórnie, wewnątrznosowo, domięśniowo, miejscowo, dozylnie, do cewki moczowej, w postaci roztworu albo maści do oka, przy czym korzystna jest droga podawania doustnego
Jezeli stosuje się nośnik stały do podawania doustnego, to preparat mozna tabletkować, umieszczać w kapsułce z twardej zelatyny w postaci proszku lub pastylki, albo moze on mieć postać kołaczyka lub pastylki do ssania. Ilość stałego nośnika zmienia się w szerokich granicach, lecz zawsze wynosi ona od około 25 mg do około 1 g. Jezeli stosuje się nośnik ciekły, to preparat moze mieć postać syropu, emulsji, kapsułek z miękkiej zelatyny lub sterylnego płynu do zastrzyków, jak wodny lub niewodny roztwór albo zawiesina.
Przy podawaniu donosowym preparat moze zawierać związek o wzorze I rozpuszczony lub zawieszony w ciekłym nośniku, zwłaszcza wodnym, do stosowania w postaci aerozolu. Nośnik moze zawierać dodatki, takie jak środki zwiększające rozpuszczalność, przykładowo glikol propylenowy, środki powierzchniowo-czynne, środki zwiększające wchłanianie, takie jak lecytyna (fosfatydylocholina) albo cyklodekstryna, względnie środki konserwujące, takie jak parabeny.
188 338
Przy stosowaniu pozajelitowym szczególnie odpowiednie są roztwory albo zawiesiny do zastrzyków, korzystnie roztwory wodne ze związkiem czynnym rozpuszczonym w polihydroksylowanym oleju rącznikowym.
Do podawania doustnego szczególnie nadają się tabletki, drażetki albo kapsułki zawierające talk i ewentualnie nośnik albo spoiwo węglowodanowe lub podobne. Do korzystnych nośników tabletek, drażetek albo kapsułek należy laktoza, skrobia zbożowa i ewentualnie skrobia ziemniaczana. Syrop albo eliksir można stosować w tych przypadkach, gdzie można stosować nośnik słodzony.
Typowa tabletka, którą można otrzymać konwencjonalnymi sposobami tabletkowania, zawiera:
Rdzeń:
związek czynny (w postaci wolnego związku albo jego soli) 10(0 mg krzemionka koloidalna (Areosil®) 15 mg celuloza mikrokrystaliczna (Avicel®) 70 mg modyfikowana guma celulozowa (Ac-Di-Sol®) 75 mg stearynian magnezowy
Osłonka:
HPMC (w przybliżeniu) 9,0 mg *Mywacett® 9-40 T (w przybliżeniu) 0,9 mg * Acetylowany monogliceryd stosowany jako plastyfikator do powłok foliowych.
Związki według wynalazku można podawać ssakowi, a zwłaszcza człowiekowi, wymagającemu takiego leczenia, zapobiegania, eliminacji, łagodzenia albo poleczenia wskazania chorobowego związanego z wszelkimi bolesnymi, związanymi z przeczulicą bólową i/lub zapalnymi stanami chorobowymi, w których włókna nerwowe C odgrywają pewną rolę patofizjologiczną, takimi jak bóle neurogenne, zapalenie, migrena, neuropatia, świąd i reumatoidalne zapalenie stawów, jak również wskazań spowodowanych przez albo związanych z wydalaniem albo krążeniem peptydów antagonizujących insulinę, takich jak insulinoniezależna cukrzyca (NIDDM) albo otyłość związana ze starzeniem. Do takich ssaków należą również zwierzęta, zarówno domowe, na przykład ulubieńcy domowi, jak i zwierzęta niedomowe, takie jak zwierzęta dzikie.
Związki według wynalazku można podawać w skutecznej ilości w postaci ich soli z metalami alkalicznymi albo metalami ziem alkalicznych, współbieżnie, jednocześnie albo razem z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem albo rozcieńczalnikiem, zwłaszcza i korzystnie w postaci ich kompozycji farmaceutycznej, niezaleznie od drogi podawania doustnego, doodbytniczego albo pozajelitowego (włącznie z podawaniem podskórnym).
Przy powyższych wskazaniach dawka zmienia się w zależności od stosowanego związku o wzorze I, sposobu podawania i pożądanej terapii. Na ogół jednak zadowalające wyniki uzyskuje się z dawką od około 0,5 mg do około 1000 mg, a zwłaszcza od około 1 mg do około 500 mg związków o wzorze I, podawaną od 1 do 5 razy dziennie, ewentualnie w podtrzymywanej postaci wydzielania się. Postacie dawek nadające się do podawania doustnego zawierają od około 0,5 do około 1000 mg, a zwłaszcza od około 1 do około 500 mg związków o wzorze I, zmieszanych z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem albo rozcieńczalnikiem.
Odpowiednie przedziały dawek zmieniają się jak zwykle, jak wskazano wyżej, w zależności od dokładnego sposobu podawania, postaci w jakiej są podawane, wskazania, na które podawanie jest skierowane, leczonego pacjenta i ciężaru ciała leczonego pacjenta, jak również od preferencji i doświadczenia odpowiedzialnego lekarza albo weterynarza:.
Związki według niniejszego wynalazku są na ogół dozowane w postaci dawek jednostkowych, zawierających od 50 do 200 mg składnika czynnego w albo razem z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem na dawkę jednostkową.
Postacie dawek nadające się do podawania doustnego, donosowego, płucnego albo przezskómego zawierają na ogół od około 0,5 do około 1000 mg, a zwłaszcza od około 1 do około 500 mg związków o wzorze I, zmieszanych z farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem albo rozcieńczalnikiem.
Każda nowa cecha albo połączenie opisanych tu cech uważa się za istotne dla niniejszego wynalazku.
188 338
Przykłady
Sposób wytwarzania związków o wzorze I i zawierających je preparatów zilustrowano w następujących przykładach, których jednak nie należy uważać jako ograniczenia.
W dalszym tekście TLC oznacza chromatografię cienkowarstwową, CDCI3 jest deuterochloroformem, a DMSO-có, jest heksadeuterosulfotlenkiem dimetylu. Struktury związków potwierdzano analizą elementarną albo za pomocąNMR, w których tam, gdzie jest to właściwe, przedstawiono piki przypisane charakterystycznym protonom w związkach tytułowych. Przesunięcia chemiczne Ή NmR (Óh) są podane w częściach na milion (ppm). Temperatura topnienia jest podana w °C i nie jest korygowana. Chromatografię kolumnową prowadzono stosując technikę opisaną przez W.C.Still et al., J. Org. Chem. (1978), 43, 2923-2925, na zelu krzemionkowym Merck 60 (artykuł 9385). Związki stosowane jako materiały wyjściowe są albo związkami znanymi albo związkami, które możną łatwo otrzymać znanymi sposobami.
Przykład 1
Chlorowodorek kwasu 2-(4-(3 -12H-dibenzo [d,g] [ 1,3 ] dioksocynylideno-12)-1 -propylo)piperazynylo-1 )-3 -pirydynokarboksylowego:
2,2'-Dihydroksybenzofenon (10,0 g, 46,7mmola) i dijodometan (13,1 g, 49 mmola) rozpuszczono w suchym N,N-dimetyloformamidzie (180 ml). Następnie dodano suchy, drobno sproszkowany węglan potasowy (9,2 g, 66,7 mmola) i ogrzewano mieszaninę w temperaturze 105°C w ciągu 16 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatej wody (500 ml). Po 5 minutach osad oddzielono przez filtrację, przemyto wodą na filtrze i rozpuszczono w mieszaninie etanolu (80 ml) i 4N roztworu wodorotlenku sodowego (20 ml). Roztwór mieszano w temperaturze wrzenia w ciągu 1 godziny, ochłodzono i rozcieńczono wodą (300 ml). Utworzony krystaliczny osad odfiltrowano, przemyto wodą (50 ml) i wysuszono pod próżnią otrzymując 12H-dibenzo[d,g][1,3]dioksocynon-12 w postaci substancji stałej (9,5 g, wydajność 90%) o temperaturze topnienia 93-95°C.
Roztwór bromku cyklopropylomagnezowego w suchym czterowodorofuranie (otrzymany z bromku cyklopropylu (24,2 g, 0,2 mola), wiórków magnezowych (4,86 g, 0,2 mola) i suchego czterowodorofuranu (70 ml) umieszczono w atmosferze azotu, a następnie dodano do niego roztwór powyższego ketonu (9,05 g. 40 mmoli) w suchym czterowodorofuranie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 40°C w ciągu 1,5 godziny, ochłodzono i dodano do lodowato zimnej mieszaniny nasyconego roztworu chlorku amonowego (400 ml) i eteru (200 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a fazę wodną ekstrahowano eterem (50 ml). Połączone wyciągi organiczne przemyto wodą (2 x 100 ml) i solanką (50 ml), wysuszono (MgSO.4), odparowano pod próżnią i ekstrahowano toluenem (2 x 25 ml), co dało 11,2 g 12-cyklopropylo-12H-dibenzo[d,g] [ 1,3]dioksocynolu-12.
H NMR (200 MHz, CDCI3): 6 0,50 (d, 2H), 0,75 (d, 2H), 2,00 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 6,9-7,4 (m, 6H), 7,81 (d, 2H).
Do roztworu powyższego alkoholu (6,21 g, 22 mmole) w suchym dichlorometanie (225 ml) dodano tnmetylosililobromosilan (3,71 g, 24,2 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny i wlano ją do lodowato zimnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego (75 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto lodowato zimną wodą (2 x 75 ml) i solanką (75 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią, co dało 7,95 g surowej 12-(3-bromo-1-propylideno)-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioksocyny, którą wykorzystano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Mieszaninę powyższego bromku (5,0 g, 15 mmoli), estru etylowego kwasu 2-(1-piperazynylo)-3-pirydynokarboksylowego (3,54 g, 15 mmoli, otrzymanego w sposób opisany
188 338 w J. Med. Chem. 31, 618-624 (1988)), jodku sodowego (2,23 g, 15 mmoli) i węglanu potasowego (5,1 g, 37 mmoli) w 2-butanonie (70 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną wlano do eteru etylowego (170 ml) i wody (170 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (2 x 100 ml), zakwaszono 2n kwasem chlorowodorowym i przemyto wodą (2 x 50 ml). Połączone warstwy wodne zalkalizowano za pomocą nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i ekstrahowano dichlorometanem (200 ml). Wyciąg organiczny wysuszono (MgS0>4) i odparowano pod próżnią. Pozostałość (4,35 g) oczyszczono drogą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę benzenu i octanu etylu i otrzymano ester etylowy kwasu 2-(4-(3-( 12H-dibenzo [d,g] [1,3] dioksocynylideno-12)-1 -propylo)piperazynylo-1 )-3 -pirydynokarboksylowego (3,71 g, wydajność 51%).
Mieszaninę powyższego estru (0,99 g, 2 mmole) i 20% roztworu wodorotlenku sodowego (1,5 ml) w etanolu (13 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, a następnie wlano ją do dichlorometanu (100 ml), zakwaszono 2N kwasem chlorowodorowym i przemyto wodą (10 ml). Roztwór organiczny wysuszono (MgSO4) i dodano do niego węgiel aktywny. Całość mieszano w ciągu 10 minut, przefiltrowano i usunięto z niej rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość utarto z acetonem, a stały produkt zadano octanem etylu, mieszano w ciągu 15 minut, odfiltrowano i przemyto octanem etylu. Po wysuszeniu otrzymano związek tytułowy (0,80 g, wydajność 74%) o temperaturze topnienia 225-229°C.
Obliczono dla C27H27N3O4, HC1, 0,25C4H802, 0,25C2H5OH:
C 64,89%, H 6,02%, Cl 6,72%, N 7,96%; znaleziono:
C 64,95%, H 5,86%, Cl 6,73%, N 7,94%.
Przykład 2
Dichlorowodorek kwasu 2-(4-(3 -(2,10-dichloro-12H-dibenzo-[d,g] [ 1,3 jdioksocynylideno-12)-1 -propylo)piperazynylo-1 )-3-pirydynokwarboksylowego:
2,2'-Dihydroksy-5,5'-dichlorobenzofenon (12,1 g, 0,042 mola, otrzymany w sposób opisany w JACS 77, 543 (1955)) i dijodometan (11,9 g, 0,044 mola) rozpuszczono w suchym
N, N-dimetyloformamidzie (226 ml), a następnie do roztworu dodano suchy, sproszkowany węglan potasowy (8,3 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 105°C w ciągu 5 godzin, po czym pozostawiono ją na noc w temperaturze pokojowej. Z kolei mieszaninę reakcyjną wylano na lód (220 g), a osad oddzielono przez filtrację i rozpuszczono w eterze dietylowym (500 ml) Roztwór organiczny przemyto 5% roztworem wodorotlenku sodowego (50 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią otrzymując 12 g (wydajność 96%) 2,10-dichloro-12H-dibenzo[d,g]dioksocynonu-12 w postaci substancji stałej.
Do roztworu bromku cyklopropylomagnezowego w suchym czterowodorofuranie (otrzymanego z bromku cyklopropylu (15,7 g, 0,130 mola), wiórków magnezowych (3,15 g,
O, 130 mola) i suchego czterowodorofuranu (45 ml)) dodawano w ciągu 5 minut z chłodzeniem roztwór powyższego ketonu (7,65 g, 0,026 mola) w suchym czterowodorofuranie (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 38-42°C w ciągu 3 godzin, po czym ochłodzono ją na łaźni lodowej i dodano do niej mieszaninę nasyconego roztworu chlorku amonowego (260 ml) i eteru dietylowego (130 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną przefiltrowano, warstwę organiczną oddzielono, a fazę wodną ekstrahowano eterem dietylowym (35 ml). Połączone wyciągi organiczne przemyto wodą (2 x 70 ml) i solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na zelu
188 338 krzemionkowym (140 g) stosując benzen jako eluent, co dało 8,75 g (wydajność 98%) 2,10-dichloro-12-cyklo-propylo-12H-dibenzo[d,g][1,3]dioksocynolu w postaci substancji stałej.
Do roztworu powyższego alkoholu (8,75 g, 0,027 mola) w suchym dichlorometanie (245 ml) dodano bromek trimetylosililu (4,02 g, 0,026 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, a następnie wlano ją do lodowato zimnego, nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego (80 ml). Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (2 x 80 ml) i solanką (80 ml), wysuszono (MgSOzi) i odparowano pod próżnią otrzymując 9,12 g oleju, który oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (250 g) stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i benzenu. Otrzymano 6,61 g (wydajność 62%) 2,10-dichloro-12-(3-bromo-1-propylideno)-12H-dibenzo[d,g][1,3jdioksocyny w postaci oleju, który krystalizował w czasie stania.
Mieszaninę powyższego bromku (3 g, 0,008 mola), estru etylowego kwasu 2-(piperazynylo)-3-pirydynokarboksylowego (1,76 g, 0,0075 mola), węglanu potasowego (3,1 g. 0,022 mola) i jodku sodowego (1,1 g, 7,3 mmola) w 2-butanonie (35 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 6 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono acetonem, przefiltrowano i odparowano pod próżnią. Stałą pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (100 g) stosując jako eluent chloroform. Otrzymano 2,7 g (wydajność 65%) estru etylowego kwasu 2-(4-(3-(2,10-dichloro-12H-dibenzo [d,g] [ 1,3 Jdioksocynylideno-12)-1 -propylo)piperazynylo-1 )-3 -pirydynokarboksylowego w postaci oleju.
Powyższy ester (2,7 g, 4,87 mmola) rozpuszczono w etanolu (30 ml) i dodano roztwór wodorotlenku sodowego (0,74 g) w wodzie (2,8 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 48 godzin, następnie dodano kolejno stężony kwas chlorowodorowy (2,8 ml) i dichlorometan (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSOą) i odparowano pod próżnią. Otrzymaną piankę mieszano z gorącym acetonem (150 ml), produkt odfiltrowano i przemyto acetonem otrzymując 1,8 g (wydajność 62%) związku tytułowego.
'H NMR (250'MHz, DMSO-d6): Óh 8,31(dd,J=1,9Hz i 4,7Hz, 1H), 8,04(dd,J=1,9Hz i 7,5Hz, 1H), 7,53(d,J=2,5Hz i 8,5Hz, 1H), 7,32(dd,J=2,5Hz i 8,5Hz, 1H), 7,25(dd,J=2,5Hz i 8,5Hz, 1H), 7,21(d,J=2,5Hz, 1H), 7,10(d,J=8 5Hz, 1H), 6,97(d,J=8,5Hz), 6,95(dd,J=4,7Hz i 7,5Hz), S 2H, 6,15(t,J=7,5Hz, 1H), 5,86(s, 2H), 3,73(szeroki singlet, 4H), 3,25(szeroki triplet, 6H), 2,50(q,J=7,5, 2H).
Obliczono dla C27H25CI2N3O4, 2HC1, O, 5H20: C 53,30%, H 4,64%, N 6,91%, Cl 23,31%; znaleziono: C 53,41%, H 4,60%, N 6,73%, Cl 22.71%.
Przykład 3
Dichlorowodorek kwasu 2-(4-(3-12H-dibenzo[d,g][ 1,3,6]dioksazocynylo-12)-1 -propylo)piperązynylo-1)-3 -pirydynokarboksylowego:
N-(2-Hydroksyfenylo)formamid (16,0 g. 130 mmoli) rozpuszczono w 99,9% etanolu (65 ml). Metanolan sodowy (7,0 g, 130 mmoli) zawieszono w 99,9% etanolu (70 ml) i dodawano po kropli w ciągu 30 minut. Otrzymaną mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut, a następnie dodawano po kropli w ciągu 15 minut l-bromo-2-chlorometoksybenzen (26,1 g, 118 mmola, synteza opisana w J. Heterocycl. Chem., 11, 1974, 331-337). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2,5 godziny w temperaturze pokojowej, ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 2 godzin i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Następnie mieszaninę przefiltrowano, a przesącz odparowano. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w toluenie (500 ml) i przemyto nasyconym roztworem węglanu sodowego (2 x 200 ml).
188 338
Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość po odparowaniu zawieszono w etanolu (40 ml), przefiltrowano i przemyto etanolem (3x10 ml). Po wysuszeniu otrzymano N-(2-(2-bromofenoksymetoksy)fenyloformamid (14,1 g, wydajność 37%).
Powyzszy formamid (6,8 g, 21 mmol) zawieszono w Dowtherm (75 ml) i dodano kolejno węglan potasowy (3,9 g, 28 mmoli), miedź (1,1 g, 17 mmoli) i bromek miedzi (1,5 g, 11 ramoli). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 180°C w ciągu nocy, ochłodzono, przefiltrowano, a placek filtracyjny przemyto dichlorometanem. Dowtherm i rozpuszczalnik oddestylowano, a do pozostałości dodano etanol (200 ml) i pozostawiono całość na noc. Z kolei dodano 4M wodorotlenek sodowy (14 ml) i ogrzewano mieszaninę reakcyjną w temperaturze wrzenia w ciągu 1 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną przefiltrowano i odparowano.
Pozostałość zawieszono w octanie etylu (200 ml) i wodzie (100 ml). Następnie fazy rozdzielono, a fazę organiczną przemyto wodą (2 x 75 ml). Fazy wodne ekstrahowano octanem etylu (100 ml), a połączone wyciągi organiczne odparowano.
Pozostałość po odparowaniu zawieszono w ciepłym cyklohekanie (100 ml) i mieszając pozostawiono do ochłodzenia..
Strącony osad odfiltrowano i wysuszono otrzymując 12H-dibenzo[d,g_)[1,3,6]dioksaz.ocyne (4,57 g, wydajność 50%).
Powyzszą dioksazocynę (4,0 g, 19 mmoli) rozpuszczono w suchym N,N-dimetyloformamidzie (150 ml) i do roztworu dodano porcjami wodorek sodowy (1,13 g, 28 mmoli, 60% dyspersja w oleju), a otrzymaną mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodano powoli po kropli 1-bromo-3-chloropropan (4,6 ml, 47 mmoli) i mieszano całość w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Z kolei dodano więcej wodorku sodowego (0,56 g, 14 mmoli) i kontynuowano mieszanie w ciągu 6 godzin, po czym dodano dalszy wodorek sodowy (0,56 g, 14 mmoli) i kontynuowano mieszanie w ciągu nocy. Następnie dodano chlorek amonowy (3,2 g) i mieszano całość w ciągu 30 minut. Po dodaniu wody mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (2 x 250 ml). Połączone wyciągi organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę heptanu i octanu etylu (6:1) i otrzymując 12-(3-chloropropylo)12H-dibeiuzo[d,g][1,3,6]dioksazocynę (2,18 g, wydajność 40%).
Powyzszy chlorek (1,35 g, 4,66 mmola) i jodek potasowy (5,0 g, 30 mmoli) w metyloetyloketonie (150 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 4,5 godziny, po czym dodano kolejno ester etylowy kwasu 2-(1-piperazynylo)-3-pirydynokarboksylowego (3,0 g, 12 mmoli) i węglan potasowy (2,25 g, 16,3 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 19 godzin, po ochłodzeniu przefiltrowano ją, placek filtracyjny przemyto metyloetyloketonem i odparowano przesącz. Pozostały olej oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (800 ml) stosując jako eluent mieszaninę heptanu i octanu etylu (1:3). Otrzymano ester etylowy kwasu 2-(4-(3-(12Hdibenzo[d,g] [ 1,3,6]dioksazocyny-lo-12)-1 -propylo)piperazynylo-1 )-3 pirydynokarboksylowego(0,71 g, wydajność 32%) w postaci oleju.
Powyzszy ester (0,50 g, 1,22 mmola), rozpuszczony w roztworze wodorotlenku sodowego (0,24 g. 6 mmoli) w etanolu (30 ml) i wodzie (3 ml), mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 25 godzin, a następnie pH mieszaniny nastawiono na 3 przez dodanie IN kwasu chlorowodorowego (6 ml). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem (2 x 40 ml), połączone fazy organiczne przemyto solanką (50 ml), wysuszono (MgSO4), a rozpuszczalnik usunięto pod próznią. Pozostałość utarto z octanem izopropylu (15 ml), a materiał stały od-filtrowano. Część produktu (275 mg) zawieszono w acetonie (160 ml), odparowano pod próznią i wysuszono otrzymując związek tytułowy (0,23 g, wydajność 75%).
Obliczono dla C26H28N4O4, 2HC1, 0,5H20, 0,5C5Hi002: C 57,67, H 6,07%, N 9,44%; znaleziono: C 57,78%, H 6,02%, N 9,42%.
Czas retencji HPLC=18,42 minuty (kolumna 5 pm C18 4 x 250 mm, eluowanie 2080% gradientem kwas trifłuorooctowy/acetonitryl i 0,1% kwas trifluorooctowy/woda w ciągu 30 minut w temperaturze 30°C.
188 338
Przykład 4
Dichlorowodorek kwasu 2-(4-(3-(2-chloro-12H-dibernz)[d,g][1,3,6]dioksazoeynylo-12)-1 -propylo)piperazynylo-1 )-3 -pirydynokarboksylowego:
Zawiesinę 2-chloro-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioksazocyny (10,65 g, 43 mmole, opisanej w J. Mol. Struct., 131, 1985, 131-140) i chlorku 3-chloropropionylu (6,55 g, 51,6 mmola) w suchym toluenie (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 5 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (50 ml), warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią otrzymując 2-chloro-12-(3-chloropropionylo)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioksazocynę (12,85 g, wydajność 88%).
Do ochłodzonej zawiesiny glinowodorku litowego (3,0 g, 79 mmoli) w suchym czterowodorofuranie (80 ml) dodawano po kropli stężony kwas siarkowy (3,87 g, 39,5 mmola) z taką, szybkością, ze utrzymuje się temperaturę < 12°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny, a następnie wkroplono roztwór powyższego amidu (12,8 g, 37,8 mmola) w czterowodorofuranie (80 ml) i kontynuowano mieszanie w ciągu 2 godzin. Następnie reakcję przerwano przez ostrożne dodanie kolejno octanu etylu (100 ml) i wody (5,7 ml). Filtracja mieszaniny i odparowanie przesączu pod próżnią dała 2-chloro-12-(3-chlorópropylo)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioksazocynę w postaci pianki.
Mieszaninę powyższego surowego chlorku (1,14 g, 3,5 mmola), estru metylowego kwasu 2-(1-piperazynylo)-3-pirydynokarboksylowego (0,78 g, 3,5 mmola), suchego węglanu potasowego (1,45 g, 10,5 mmola), jodku sodowego (0,53 g, 3,5 mmola) i butanonu (15 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 48 godzin, a następnie odparowano ją pod próżnią. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w toluenie (25 ml), przemyto wodą (2 x 25 ml) i odparowano pod próżnią. Surowy produkt (1,15 g) oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i toluenu (1:1) zawierającą trietyloaminę (2,5%). Otrzymano ester metylowy kwasu 2-(4-(3-(2-chloro-12H-dibenzo [d,g] [1,3,6] dioksazocynylo-12)-1 -propylo)-1 -piperazynylo)-3-pirydynokarboksylowego w postaci oleju (1,10 g, wydajność 62%).
Powyzszy ester (1,10 g, 2,16 mmola) rozpuszczono w etanolu (10 ml) i dodano 2N roztwór wodorotlenku sodowego (3,57 ml, 7,13 mmola). Mieszaninę reakcyjną, mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, po czym odparowano etanol pod próżnią, a pozostałość po odparowaniu rozcieńczono wodą. (25 ml). Wartość pH nastawiono na 6 przez dodanie 6N kwasu chlorowodorowego i ekstrahowano wodny roztwór dichlorometanem (3x15 ml). Połączone wyciągi organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w czterowodorofuranie (25 ml) i wkroplono 2,5N roztwór chlorowodoru w eterze (1,67 ml, 4,18 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 3 godzin, a osad odfiltrowano i wysuszono otrzymując 0,86 g (wydajność 75%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 165-173°C.
Obliczono dla C26H27CIN4O4, 2HC1: C 54,99%, H 5,15%, N 9,87%; znaleziono: C 54,8%, H 5,2%, N 9,65%.
Przykład 5
Dichlorowodorek 1 -(3 - (10,11- diwodoro-5H-dibenzz[a,d]cykloheptenylideno-5-l -propylo)-4-(2-pirydylo)piperazyny
188 338
Mieszaninę 5-(3-bromo-1-propylideno)-10,11 -diwodoro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenu (3,13 g, 10 mmoli, otrzymanego w sposób opisany w WO 95/18793), 1-(2-pirydylo)piperazyny (2,5 g, 15 mmoli), otrzymanej w sposób podobny do opisanego w J. Org. Chem. 1953, 18, 1484), węglanu potasowego (2,8 g, 20 mmoli) i N,N-dimetyloformamidu (40 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, a następnie w temperaturze 50-55°C w ciągu 8 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńczono benzenem (150 ml) i przemyto wodą_ (3 x 100 ml). Warstwę organiczną ekstrahowano 3N kwasem chlorowodorowym (100 ml). Kwaśną warstwę wodną zalkalizowano za pomocą 5N roztworu wodorotlenku sodowego (60 ml) do pH 12 i ekstrahowano benzenem (100 ml). Roztwór benzenowy wysuszono (K2CO3) i przefiltrowano przez zel krzemionkowy (12 g). Odparowanie pod próżnią dało olej (2,98 g, wydajność 75%). Z kolei olej rozpuszczono w etanolu (20 ml), zakwaszono chlorowodorem w eterze dietylowym (3 mmole/ml, 8 ml) i strącono osad za pomocą eteru dietylowego (20 ml). Osad odfiltrowano, przemyto eterem dietylowym i wysuszono otrzymując 2,1 g (wydajność 44%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 152-155°C.
Obliczono dla C27H29N3, 2HC1, H20: C 66,66%, H 6,84%, N 8,64%, Cl 14,58%; znaleziono: C 67,27, H 6,52, N 8,76%, Cl 14,19%.
Przykład 6
Chlorowodorek kwasu 2-(4-(3-(10,11-diwodoro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenylideno-5)-1-propylo)-1-piperazynylo)-3-pirydynokarboksylowego:
Mieszaninę estru etylowego kwasu 2-(1-piperazynylo)-3-pirydynokarboksylowego (4,6 g, 0,019 mola), metanosulfonianu 3-(10,11-diwodoro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenylideno)-1-propylu (5,0 g, 0,015 mola) i węglanu potasowego (4,8 g) w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml) ogrzewano w ciągu 5 godzin do temperatury 60°C. Po odstawieniu na noc materiał stały odfiltrowano i przemyto benzenem. Przesącz rozcieńczono benzenem (200 ml) i przemyto wodą (4 x 100 ml). Roztwór organiczny wysuszono (MgSO4), a rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość po odparowaniu (7,8 g) oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosując jako eluenty mieszaninę benzenu i octanu etylu i otrzymując ester etylowy kwasu 2-(4-(3-(10,11-diwodoro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenylideno-5)-1-propylo)-1-piperazynylo)-3-pirydynokarboksylowego (3,4 g, wydajność 48%) w postaci oleju.
Mieszaninę powyższego estru (2,1 g, 4,5 mmola) i 20% roztworu wodorotlenku sodowego (3,0 ml) w etanolu (21 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, po czym roztwór wlano do dichlorometanu (250 ml) i zakwaszono 2N kwasem chlorowodorowym. Fazę organiczną przemyto wodą (10 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość po odparowaniu w postaci pianki zadano acetonem i przekrystalizowano z acetonu otrzymując 1,5 g (wydajność 70%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 224-230°C.
188 338
Obliczono dla C28H29N3O2, HC1, 0,25H20, OĄCW C 69,53%, H 6,63%, Cl 6,96%, N 8,25%; znaleziono: C 69,76%, H 6,76%, Cl 7,00%, N 8,17%.
Przykład 7
Chlorowodorek kwasu 2-(4-(2-(10,11-diwodoro-5H-dibenzo[b,f]iaiepinylo-5)-1-etylo)-1 -piperazynylo)-3 -pirydynokarboksylowego:
5-(2-Hydroksyetylo--10,11-diwodoro-5H-dibenzo[b,f]azepinę (2,5 g, 0,0104 mola, otrzymaną w sposób podobny do sposobu opisanego we francuskim opisie patentowym nr 1215599) i trietyloaminę (2,8 g, 0,028 mola- rozpuszczono w benzenie (90 ml). Następnie do roztworu wkroplono w ciągu 10 minut chlorek metarosulfonylu (1,66 g, 0,0145 mola) w benzenie (10 ml) w temperaturze 15-20°C z chłodzeniem na łaźni z zimną wodą. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodano wodę (35 ml), oddzielono warstwę organiczną, przemyto ją wodą (25 ml), wysuszono (MgS04) i odparowano pod próżnią. Metanosulfonian (3,2 g, wydajność 97%) rozpuszczono w acetonie (55 ml) i dodano ester etylowy kwasu 2-(lpiip^ei^ći/'yniylo)-3-^p)iiydynokarboksylowego (2,64 g, 0,0112 mola) i węglan potasowy (4,0 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50-55°C w ciągu 28 godzin, po czym przefiltrowano ją i usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie pod próżnią. Surową pozostałość (5,7 g) oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (65 g) stosując jako eluent mieszaninę benzenu i chloroformu. Otrzymano 2,0 g (wydajność 43%) estru etylowego kwasu 2-(4-(2-(10,11 -c^iwod(-ro-5Hldi-benzo[b.f]azepirtylo-5)-1 -etylo)-1 -piperazynylo--3-plrydynokarboksylowego w postaci oleju.
Powyższy ester rozpuszczono w etanolu (5 ml) i dodano 4N roztwór wodorotlenku sodowego (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, a następnie dodano kolejno dichlorometan (200 ml) i stężony kwas chlorowodorowy (3 ml). Materiał stały odfiltrowano, przemyto acetonem, mieszano z wodą (2 x 25 ml), przefiltrowano i przemyto acetonem. Surowy produkt rozpuszczono w ciepłym N,N-dimetyloformamidzie, dodano benzen i mieszaninę reakcyjną chłodzono w ciągu nocy. Osad odfiltrowano, przemyto benzenem i wysuszono otrzymując 0,9 g (wydajność 44%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 240-245°C. Obliczono dla C26H28N402, HC1, 0,5H20: C 65,87%, H 6,38%, N 11,82%, Cl 7,48%; znaleziono: C 65,82%, H 6,123%, N 11,66%, Cl 7,90%.
Przykład 8
Chlorowodorek kwasu 6-(4-(3-(10,11-diwodoro-5Hldibenzo[b,f]azepinyk)-5)-1-propylo)-1 lpipenazynγlo)l2-pirydynokarboksyk)wego:
Do zawiesiny kwasu 6-chloropirydyno-2-karboksylowego (8,3 g, 0,0525 mola, otrzymanego w sposób opisany w Chem. Ber. 45, 2456 (1912)) w dioksanie (25 ml) dodano chlorek tionylu (9,4 ml, 0,13 mola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C w ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i dodano do niej miesza18
188 338 ninę dioksanu (8,3 ml) i etanolu (16,6 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 70°C w ciągu 2 godzin, dodano trietyloaminę (8,3 ml), etanol (4,1 ml) i wodę (8,3 ml) i ponownie ją zatężono. Pozostałość rozdzielono pomiędzy eter dietylowy (28 ml) i wodę (18 ml) i fazy rozdzielono. Warstwę wodną ekstrahowano eterem dietylowym (30 ml), a połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią otrzymując 8,82 g (wydajność 91%) estru etylowego kwasu 6-chloropirydyno-2-karboksylowego w postaci oleju.
Mieszaninę powyższego estru (8,6 g, 0,046 mola), bezwodnej piperazyny (41 g, 0,476 mola) i jodku sodowego (0,46 g) w toluenie (145 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu
2,5 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury około 80°C piperazynę odfiltrowano, a przesącz zmieszano z wodą (250 ml) i eterem dietylowym (100 ml). Następnie warstwę organiczną oddzielono i przemyto wodą (2x50 ml) i solanką (50 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano otrzymując 4,6 g oleju. Warstwę wodną ekstrahowano chloroformem (5 x 50 ml), a połączone fazy organiczne przemyto wodą i solanką, jak poprzednio, wysuszono i odparowano otrzymując dodatkowo 3,2 g oleju. Obydwa rzuty oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (200 g) stosując jako eluent mieszaninę chloroformu i etanolu (9:1). Otrzymano 5 g (wydajność 46%) estru etylowego kwasu 6-(l-piperazynylo)-2-pirydynokarboksylowego w postaci oleju.
Mieszaninę powyższego estru (2,20 g, 9,35 mmola), 10,11-diwodoro-5H-dibenzo[b,f]azepinylo-5)-1-propylo)metanosulfonianu (2,82 g, 8,51 mmola) i węglanu potasowego (3,3 g, 0,0239 mola) w acetonie (47 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 16 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną przefiltrowano i zatężono pod próżnią. Pozostałość po odparowaniu oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (100 g) stosując jako eluent chloroform. Otrzymano 1,21 g (wydajność 30%) estru etylowego kwasu 6-(4-(3-(10,11 -diwodoro-5H-dibenzo[b,fjazepinylo-5)-1 -propylo)-1 -piperazynylo)-2-pirydynokarboksylowego w postaci oleju.
Mieszaninę powyższego estru (1,06 g, 2,25 mmola), etanolu (10 ml), roztworu wodorotlenku sodowego (0,342 g) i wody (1,3 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 48 godzin, po czym dodano kolejno stężony kwas chlorowodorowy (1,25 ml) i dichlorometan (60 ml). Fazy rozdzielono, a fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią. Pozostałość po odparowaniu odparowano ponownie z acetonem (30 ml) i mieszano z gorącym etanolem (30 ml). Po wysuszeniu otrzymano 0,45 g (wydajność 42%) związku tytułowego.
Obliczono dla C27H3oN402, HC1: C 67,70%, H 6,52%, N 11,70%, Cl 7,40%; znaleziono: C 67,26%, H 6,70%, N 11,63%, Cl 7,31%.
Przykład 9
Dichlorowodorek kwasu 2-(4-(3-(l 0,11 -diwodoro-5H-dibenzo[b,f]azepinylo-5)-1-propylo)- 1 -piperazynylo)-3 -pirydynokarboksylowego:
Mieszaninę 5-(3-chloropropylo)-10,11-diwodoro-5H-dibenzo[b,f]azepiny (4.54 g, 16,7 mmola), estru metylowego kwasu 2-piperazynylonikotynowego (3,7 g, 16,7 mmola), suchego węglanu potasowego (6,92 g, 50,1 mmola), jodku sodowego (2,5 g, 16,7 mmola) i 2-butanonu (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 60 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodano toluen (100 ml) i wodę (100 ml), po czym warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą (2 x 50 ml) i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę toluenu i octanu etylu (3:1), zawierającą trietyloaminę (2,5%).
188 338
Otrzymano 2,3 g (wydajność 30%) estru metylowego kwasu 2-(4l(3l1 10,11 -eiwodoro-5Hleiepnzr[b,f]azepinylo-5)l--poopklo)---piperazyzklo)l3-pirkekzokareoksylowego w postaci oleju.
Mieszaninę powyższego estru (2,3 g, 5,04 mmola) rozpuszczonego w mieszaninie 2N roztworu wodorotlenku sodowego (8,32 ml, 16,63 mmola) i etanolu (25 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Następnie etanol odparowano pod próżnią, a pozostałość po odparowaniu rozcieńczono wodą, dodano 2N roztwór kwasu chlorowodorowego (20 ml) i przemyto roztwór eterem dietylowym ((25 ml). Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3 x 30 ml). Połączone wyciągi organiczne wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią otrzymując produkt w postaci pianki, który pozpkoystalizowano z czterowodorofuranu, przefiltrowano i wysuszono otrzymując 1,20 g (wydajność 50%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 168-171 °C.
Obliczono dla C27H30N4O2, 1,75 HC1: C 64,04%, H 6,32%, N 11,06%, Cl 12,25%; znaleziono: C 63,72, H 6,42%, N 10,68%, Cl 11,99%.
Przykład 10
Chlorowodorek 2-(4--3--10,11 -diwodoro-5 ίHdibe nzo [b,ffazepmy 1o-5 5)1 1-propylo)) 11 lpiperazknylo)-5 lpioyeknokaoboksylowego:
HCI
Mieszaninę estru metylowego kwasu 2leoomopirkeknrl5lkareoksklowego (1,40 g,
6,5 mmrla) i piperazyny (5,59 g, 65 mmoli) rozpuszczono w acptonitOklu (50 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 2,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (50 ml) i ekstrahowano wodą (3 x 50 ml). Roztwór organiczny wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią otrzymując 0,80 g (wydajność 56%) estru metylowego kwasu 2-(1-pipeoazknklo)-5lpirydynokaoboksylowpgo o temppoatuozp topnienia 91-92°C.
Mieszaninę powyższego estru (0,73 g, 3,3 mmola), 5-(3-chloropropylo)-10,11 -^wodoro-5H-diepzzo[b,f]azppizy (0,9g, 3,3 mmola), suchego węglanu potasowego (1,37 g, 9,9 mmola), jodku sodowego (0,5 g, 3,3 mmola) i 2lbutanonu (10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 24 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodano dichlorometan (25 ml) i wodę (25 ml). Warstwę organiczną oeeziplozo, przemyto wodą (2x10 ml) i odparowano pod próżnią. Surową pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę toluenu i octanu etylu (1:1), zawierającą Metyloaminę (2,5%). Otrzymano 0,65 g (wydajność 43%) estru metylowego kwasu 2-(4l(3l(-0,1- -eiwoeorOl5H-eibenzo[b,f]azepinylo-5)-1-propylo)-1lpipeoazknylo)-5lpiokeknokaoeoksklowpgo w postaci oleju.
Powyższy ester (0,65 g, 1,25 mmola), rozpuszczony w mieszaninie 2N roztworu wodorotlenku sodowego (2,06 ml, 4,13 mmola) i etanolu (10 ml), mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Następnie etanol odparowano pod próżnią, pozostałość rozcieńczono wodą (30 ml), dodano 2N kwas chlorowodorowy (20 ml) i roztwór przemyto eterem Metylowym (25 ml). Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3 x 15 ml). Połączone wyciągi organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią do 20 ml. Osad odfiltrowano i wysuszono otrzymując 0,33 g (wydajność 60%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 240-244°C.
Obliczono dla C27H30N4O2, HC1, 0,-2,0: C 66,45%, H 6,61%, N 11,48%, Cl 7,26%; znaleziono: C 66,39, H 6,64%, N 11,22%, Cl 7,08%.
188 338
Przykład 11
Dichlorowodorek kwasu 2-(4-(3-(3-chloro-10,11-diwodoro-5H-dibenzo[b,f]azepinylo-5)-1 -propylo)-1-piperazynylo)-3-pirydynokarboksylowego
Do roztworu 3-chloro-10,11-diwodoro-5H-dibenzo[b,f]azepiny (5,0 g, 22 mmole) w toluenie (20 ml) wkroplono chlorek 3-chloropropionylu (3,32 g, 26 mmole) w toluenie (8 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 95°C w ciągu 2 godzin, a następnie pozostawiono mieszając w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Następnie dodano kolejno 2N roztwór wodorotlenku sodowego (25 ml) i toluen (50 ml) i rozdzielono fazy. Fazę toluenową przemyto za pomocą 2N roztworu wodorotlenku sodowego (2 x 25 ml), wodą (3 x 30 ml) i solanką (30 ml). Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próznią. Pozostałość po odparowaniu zadano metanolem (30 ml), a pozostałość zawieszono w octanie etylu (8 ml), mieszano i odfiltrowano. Materiał stały przemyto octanem etylu (10 ml) i wysuszono, co dało 4,0 g (wydajność 57%) 3-chloro-1-(3-chloro-10,11-diwodoro-5H-dibenzo[b,f]azepinylo1propanonu-1.
1,0 M roztwór glinowodorku sodowego w czterowodorofuranie (26,2 ml, 26 mmoli) umieszczono w 250 ml kolbie Witta w atmosferze azotu. Chłodząc (łaźnia lodowa) powoli wkroplono stęzony kwas siarkowy (0,7 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 15 minut na łaźni lodowej, a następnie w ciągu 45 minut w temperaturze pokojowej i powoli wkroplono powyzszy amid (4,2 g, 13 mmoli) rozpuszczony w czterowodorofuranie (40 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono mieszając w ciągu 1,5 godziny, po czym dodano kolejno po kropli wodę (1 ml), a następnie 4N roztwór wodorotlenku sodowego (1 ml) i wodę (3 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono mieszając w ciągu 30 minut, przefiltrowano (hyflo) odparowano. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w octanie etylu (50 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano otrzymując 3,5 g (wydajność 88%)3-chloro-5-(3-chloropropylo)-10,11 -diwodoro-5H-dibenzo[b,f]azepiny.
Jodek potasowy (2,8 g, 17 mmoli) i metyloetyloketon (70 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C w ciągu 1 godziny. Powyzszy chlorek (0,8 g, 3 mmole) rozpuszczono w metyloetyloketonie (10 ml) i dodano. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 50 minut, a następnie dodano kolejno węglan potasowy (1,25 g, 9 mmoli) i ester metylowy kwasu 2-(1-piperazynylo)-3-pirydynokarboksylowy (1,0 g, 4 mmole) w metyloetyloketonie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 78°C w ciągu nocy, a następnie po ochłodzeniu przefiltrowano ją (hyflo) i odparowano. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę heptanu i octanu etylu (1:1). Otrzymano w ten sposób 0,33 g (wydajność 26%) estru etylowego kwasu 2-(4-(3-(3-chloro-10,11 -diwodoro-5H-dibenzo[b,f]azepinylo)-1-propylo)-1 -piperazynylo)-3-pirydynokarboksylowego.
TLC: Rf=0,17 (Si02:octan etylu/heptan = 1:1)
Powyzszy ester etylowy (0,33 g, 0,67 mmola) rozpuszczono w etanolu (8 ml), a następnie do roztworu dodano 4N roztwór wodorotlenku sodowego (0,34 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie pozostawiono na noc w zamrazarce. Mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuowano w ciągu 24 godzin, po czym dodano dalszy 4N roztwór wodorotlenku sodowego (0,34 ml), kontynuowano mieszanie w ciągu godzin, dodano dalszy 4N roztwór wodorotlenku sodowego (0,34 ml) i kontynuowano mieszanie w ciągu 3,5 godziny. Następnie dodawano kolejno 4N kwas chlorowodorowy (1,18 ml), wodę (20 ml) i dichlorometan (100 ml). Fazy rozdzielono, a fazę organiczną wysuszono
188 338 (MgSO4) i odparowano. Pozostałość zadano acetonem (2 x 30 ml), mieszano z octanem izopropylu (3-5 ml) w ciągu 5 minut, odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 0,18 g (wydajność 51%) tytułowego związku w postaci bezpostaciowego proszku.
Obliczono dla C27H29CIN4O2, 2HC1, 0,25C5H9C»2: C 62,98%, H 6,03%, N 10,40%; znaleziono: C 63,31%, H 6,36%, N 10,16%.
Czas retencji HPLC=^23,82 minuty (kolumna 5 pm Cl8 4 x 250 mm, eluowanie 20-80% gradientem 0,1% kwasu triOuorooctowego/acetonitrylu i (01% kwasu trifluorooctowego/wody w ciągu 30 minut w temperaturze 30°C).
Przykład 12
Chlorowodorek 1 -(3-( 10,11 -diwodoro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenylldeno-5)-1 -propylo)-4-(2-nitrofenylo)piperazyny
2-Fluoronitrobeyzcy (11,4 g, 81 mmoli) rozpuszczono w sulfotlenku dimetylu (200 ml) i do roztworu dodano piperazynę (56,4 g, 0,65 mola) i węglan sodowy (20,6 g, 0,2 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 130°C w ciągu 16 godzin, a następnie po ochłodzeniu dodano do niej toluen (300 ml) i przemyto wodą (3 x 300 ml) i IN roztworem wodorotlenku sodowego (300 ml). Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatęzono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na zelu krzemionkowym, eluując najpierw mieszaniną octanu etylu, heptanu i trietyloaminy (5:5:0,25), następnie mieszaniną octanu etylu i trietyloaminy (9:1), a na koniec mieszaniną metanolu i metyloaminy (40:1), otrzymując 1 -(2-mtrofenylo)pipcrazyyę (8,08 g, wydajność 48%).
TLC: Rf= 0,27 (S1O2: octan etylu/metanol/trietyloamina = 1:10,25.
Powyższą piperazynę (1,51 g, 7,3 mmola) rozpuszczono w metyloetyloketoyie (50 ml), po czym do roztworu dodano 5-(3-bromo-1-ptopylideno--10,11-diwodoro-5H-dibcnzo[a,d]cyklohepten (2,28 g, 7,3 mmola), jodek potasowy (0,96 g, 15 mmoli) i węglan potasowy (6,0 g, 44 mmole) i mieszano otrzymaną mieszaninę reakcyjną w temperaturze wrzenia w ciągu 24 godzin. Po ochłodzeniu dodano octan etylu (100 ml) i mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (2 x 100 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod próżnią. Pozostałość po odparowaniu oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na zelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i heptanu i otrzymując 2,18 g (wydajność 68%) wolnej zasady. Strącony osad oddzielono przez filtrację i wysuszono pod próżnią otrzymując 1,83 g (wydajność 53%) tytułowego związku w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 204-206°C.
Obliczono dla C28H29N302, HC1: C 70,65%, H 6,35%, N 8,83%; znaleziono: C 70,50%, H 6,51%, N 8,61%.
Przykład 13
2-(4-(3-(1C,11-diwodoro-5H-dibeylzo[a,d]cykloheptenylldeno-5)-1-ptopylo)-1-piperazynylojbenzonin-yl
188 338
Piperazynę (6,0 g, 69 mmoli) rozpuszczono w sulfotlenku dimetylu (50 ml) i dodano 2-fluorobenzonitryl (0,95 ml, 9 mmoli) oraz węglan potasowy (2,2 g, 17 mmoli), po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin.
Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (100 ml) i ekstrahowano ją toluenem (2 x 100 ml). Połączone wyciągi organiczne przemyto IN roztworem wodorotlenku sodowego (3 x 75 ml), wysuszono (MgSO<Q i zatężono pod próżnią otrzymując 1,48 (wydajność 88%) 2-(1-piperazynylo)benzonitrylu w postaci oleju.
TLC: Rf = 0,12 (SiO2: octan etylu/trietyloamina = 4,1).
Powyższy benzonitryl (4,89 g, 26 mmoli) rozpuszczono w metyloetyloketonie (100 ml) i do roztworu dodano węglan potasowy (21,7 g, 157 mmoli), jodek potasowy (3,45 g, 52 mmole) oraz 5-(3-bromo-1-propylideno)-10,11-diwodoro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenu (8,18 g, 26 mmoli). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze wrzenia w ciągu 18 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano do niej octan etylu (200 ml), przemyto ją wodą (2 x 150 ml)(2 x 150 ml), wysuszono (MgSOą) i zatężono pod próżnią. Pozostałość po odparowaniu oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym eluując najpierw mieszaniną octanu etylu i heptanu (1:4), a następnie mieszaniną octanu etylu i heptanu (1:2), co dało 5,60 g tytułowego związku w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 112-114°C.
Obliczono dla C29H29N3: C 83,02%, H 6,97%, N 10,02%; znaleziono: C 83,25%, H 7,14%, N 9,93%.
Przykład 14
Chlorowodorek kwasu 2-(4-(3-(10,11-diwodoro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenylideno-5)-1 -propylo)-1 -piperazynylo)benzoesowego
2-(4-(3 -(10,11 -diwodoro-5H-dibenzo [a,d]cykloheptenylideno-5)-1 -propylo)-1 -piperazyno)benzonitryl (0,30 g, 0,72 mmola), otrzymany w sposób opisany w przykładzie 13, dodano do mieszaniny wody (0,6 ml), kwasu siarkowego (0,6 ml) i kwasu octowego (0,6 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 24 godzin, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 3 dni. Z kolei dodano do niej IN roztwór wodorotlenku sodowego (20 ml) i przemyto ją eterem dietylowym (3 x 20 ml). Fazę wodną zakwaszono do pH 1 za pomocą 5N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem (2 x 50 ml), a połączone wyciągi wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią otrzymując 0,21 g (wydajność 56%) tytułowego związku w postaci bezpostaciowej substancji stałej
Obliczono dla C29H23N2O2, HC1, 1,5^0: C 69,38%, H 6,83%, N 5,58%; znaleziono: C 69,69%, H 6,69%, N 5,06%.
EI-MS (70 eV): m/e = 438 (M+, 0,1%).
Przykład 15
Dichlorowodorek 1 -(3-( 10,11 -diwodoro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenylideno-5)-1 -propylo)-4-(3-trifluorometylo-2-pirydylo)piperazyny
Mieszaninę 5-(3 - bromo-11pnopylideno)) 10,11 -diwodoro-5 H-dibenzo [ caci Jcy k lo heptenu(1,10 g, 3,5 mmola), otrzymanego w sposób podobny do sposobu opisanego w WO 9518793),
188 338
1-(3-(trifli^<^]^ometylo)-2-pirydylo)piperazyny (0,81 g, 3,5 mmola), węglanu potasowego (1,45 g,
10,5 mmola) i jodku sodowego (0,53 g, 3,5 mmola) w suchym 2-butanonie (10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 40 godzin. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod próżnią, a pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w toluenie (25 ml) i wodzie (25 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO<t) i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii równowagowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę toluenu i octanu etylu (3:1), zawierającą 2,5% trietyloaminy, i otrzymując 1,54 g (wydajność 95%) wolnej zasady. Zasadę rozpuszczono w czterowodorofuranie (25 ml) i dodano IN roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym (7 ml). Strącony osad oddzielono przez filtrację i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,45 g (wydajność 77%) tytułowego związku w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 225-227°C.
Obliczono dla C28H28N3F3, 2HC1: C 62,69%, H 5,64%, N 7,83%; znaleziono: C 61,99%, H 5,82%, N 7,60%.
Przykład 16
Dichlorowodorek kwasu 2-(4-(2-(6,11-diwodorodibenzo[b,e]tiepinylideno-11)etylo)piperazynylo-1 )-3-pirydynokarboksylowego
Mieszaninę 11-(2-bromoetylideno)-6,11-diwodorodibenzo[b,e]tiepinu (2,5 g, 7,9 mmola), otrzymanego w sposób podobny do sposobu opisanego w Coli. Czech. Chem. Comm. 52, 1566 (1987),2-(1-piperazynylo)-3-pirydynokarboksylanu etylu (1,86 g, 7,9 mmola), węglanu potasowego (1,45 g, 10,5 mmola) i N,N-dimetyloformamidu (15 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze 150°C w ciągu 10 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano benzenem (50 ml). Fazę organiczną wysuszono (węglan potasowy), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Oleistą pozostałość po odparowaniu oczyszczono na żelu krzemionkowym (50 g) stosując jako eluent octan etylu i otrzymując zasadę, którą rozpuszczono w eterze dietylowym i zobojętniono kwasem szczawiowym w acetonie. Otrzymano 2,7 g (wydajność 54%) półwodzianu wodoroszczawianu 2-(4-(2-(6,11-diwodorodibenzo[b,e]tiepinylideno-11)etylo)-1 -piperazynylo)-3-pirydynokarboksylanu etylu.
Powyższy ester (2,25 g, 4,77 mmola) rozpuszczono w etanolu (40 ml) i do roztworu dodano 5N roztwór wodorotlenku sodowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 40°C w ciągu 20 h, etanol odparowano pod próżnią, a następnie dodano kolejno wodę (40 ml) i kwas octowy (2 ml). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem (50 ml), fazę organiczną wysuszono (MgSO4), a rozpuszczalnik usunięto pod zmiejszonym ciśnieniem. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika rozpuszczono w acetonie i zobojętniono chlorowodorem w eterze dietylowym otrzymując 2,13 g (wydajność 85%) tytułowego związku w postaci półwodzianu o temperaturze topnienia 188-195°C.
Obliczono dla C26H25N3O2S, 0,5H20, 2HC1: C 59,42%, H 5,37%, N 8,00%, Cl 13,49%, S 6,10%; znaleziono: C 58,94%, H 5,23%, N 8,10%, Cl 13,44%, S 5,80%
Przykład 17
Dichlorowodorek kwasu 2-(4-(3-(6,11 -diwodorodibenzo[b,e]tiepinylideno)-1 -propylo)-1-piperazynylo)-3-pirydynokarboksylowego
188 338
Roztwór bromku cyklopropylomagnezowego w suchym czterowodorofuranie (otrzymany z bromku cyklopropylu (3,7 g, 0,031 mola), wiórków magnezowych (0,8 g, 0,033 mola) i suchego czterowodorofuranu (50 ml) w atmosferze azotu) wkroplono do roztworu (6,11-diwodorodibenzo[b,e]tiepinonu-11 (3,5 g, 0,016 mola), otrzymanego w sposób podobny do sposobu opisanego w Chem. Pharm. Buli. 39, 1991, 2564) w suchym czterowodorofuranie (50 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 50°C w ciągu 2 godzin, a następnie ochłodzono ją na łaźni lodowej i dodano ostrożnie nasycony chlorek amonowy (50 ml) i wodę (50 ml). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 100 ml), wysuszono (MgSO4), przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią otrzymując 4,4 g surowego 11-cykk^ro^yvko-6,11-diwoiioro-1111-dibenzo|'b,e]tipinolu-11 w postaci oleju.
Powyższy surowy alkohol (4,0 g) rozpuszczono w dichlorometanie (50 ml) i dodano po kropli w temperaturze pokojowej roztwór bromku trimetylosililu (2,1 ml, 0,016 mola). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu
1,5 godziny, po czym dodano wodę (50 ml). Fazy rozdzielono, a fazę organiczną przemyto wodą (50 ml), wysuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią otrzymując 4,1 g (wydajność 83%) surowego 1-bromo-3-(6,11-diwodorodibenzo[b,e]tiepinylideno-11)propanu w postaci substancji stałej.
TLC: Rt- = 0,55 (SiO2: benzen/cykloheksan = 1:3).
Mieszaninę powyższego bromku (3,65 g, 0,011 mola), estru etylowego kwasu 2-piperazynyloG-pirydynokarboksylowego (3,11 g, 0,0132 mola), węglanu potasowego (4,55 g, 0,033 mola) i jodku sodowego (1,61 g, 0,011 mola) w 2-butanonie (53 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 6 godzin. Po odstawieniu na noc mieszaninę reakcyjną przefiltrowano, a przesącz odparowano pod próżnią. Oleistą pozostałość po odparowaniu oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (70 g) stosując jako eluent chloroform.
Otrzymano 4,87 g (wydajność 91%) estru etylowego kwasu 2-(4-(3-(6,11-diwodorodibenzo^e^iepinyhdeno-11)-1 -propylo)-1 -piperazynylojG-pirydynokąrboksylowego w postaci oleju.
TLC: Rf = 0,42 (S1O2: octan etylu/n-heksan = 1:1).
Powyższy ester (2,77 g, 0,0057 mola) rozpuszczono w etanolu (46 ml) i dodano 4N roztwór wodorotlenku sodowego (6,34 ml, 0,024 mola). Następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, po czym dodano stężony kwas chlorowodorowy (4,76 ml) i dichlorometan (300 ml), a warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią. Pozostałość po odparowaniu zadano dichlorometanem (3 x 80 ml). Po mieszaniu z mieszaniną acetonu (100 ml) i eteru dietylowego (100 ml) otrzymano 0,75 g (wydajność 24%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 161-166°C.
Obliczono dla C27H27N3O2S, 2HC1, H20: C 59,12%, H 5,70%, N 7,66%, S 5,85%; znaleziono: C 59,27%, H 5,61%, N 7,54%, S 6,13%.
Przykład 18
Kwas 2-(4-(2-(6,11 -diwodorodibenzo [b,e]tiepinyloksy-11 )etylo)-1 -piperazynylo)-3-piiy-
6,11-diwodorodibenzo[b,e]tiepinol-11 (13,2 g, 0,0578 mola), otrzymany w sposób podobny do sposobu opisanego w Ceskoslov. Farm. 11, 404 (1962) rozpuszczono w benzenie (160 ml), a następnie dodano 2-bromoetanol (10,8 g, 0,086 mola) i stężony kwas siarkowy (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin, a po odstawieniu na noc dodano lodowatą wodę i rozdzielono fazy. Fazę organiczną przemyto 5% roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią
188 338 otrzymując pozostałość, którą przekrystalizowano z mieszaniny benzenu i cykloheksanu otrzymując 13,5 g (wydajność 70%) 11-(2-bromoetoksy)-6,11-diwodorodibenzo[b,e]tiepiny w postaci substancji stałej.
TLC: Rf = 0,08 (SiO2: cykloheksan/octan etylu = 5:1).
Mieszaninę powyzszego bromku (2,85 g, 8,5 mmola), 2(1-piperazynylo)-3-pirydynokarboksylanu etylu (2,0 g, 8,5 mmola), węglanu potasowego (1,65 g, 12 mmoli) i N,N-dimetyloformamidu (15 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze 150°C w ciągu 10 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i ekstrahowano benzenem (50 ml). Fazę organiczną wysuszono (węglan potasowy), przefiltrowano i odparowano z niej rozpuszczalnik pod próznią. Oleistą pozostałość oczyszczono na zelu krzemionkowym (50 g) stosując jako eluent octan etylu i otrzymując wolną zasadę, którą rozpuszczono w eterze dietylowym i zobojętniono kwasem szczawiowym w acetonie otrzymując 3,75 g (wydajność 74%) wodzianu wodoroszczawianu 2-(4-(6,11-diwodorodibenzo[b,e]tiepinyloksyetylo)-1-piperazynylo)-3-pirydynokarboksylanu etylu w postaci kryształów. Wolną zasadę uwolniono z powyzszego szczawianu za pomocą wodnego amoniaku i wydzielono przez ekstrakcję eterem dietylowym.
TLC: Rf = 0,55 (SiO2: chloroform/etanol/amoniak = 40:2;1).
Powyzszy wolny ester (2,65 g, 5,4 mmola) rozpuszczono w etanolu (40 ml) i dodano 5N roztwór wodorotlenku sodowego (4 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 40°C w ciągu 20 godzin, odparowano etanol pod próznią, po czym dodano kolejno wodę (40 ml) i kwas octowy (3 ml). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem (50 ml). Produkt krystalizujący z tego roztworu odfiltrowano. Dichlorometan odparowano z ługu macierzystego, a drugi rzut produktu otrzymano przez ucieranie z acetonem, otrzymując całkowitą ilość 2,4 g (wydajność 95%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 217-218,5°C.
Obliczono dla C26H27N3O3S, 0,25H20: C 67,00%, H 5,95%, N 9,02%, S 6,88%; znaleziono: C 67,18%, H 5,84%, N 8,99%, S 6,63%.
Przykład 19
Chlorowodorek kwasu 6-(4-(3-(10,11-diwodoro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenylideno-5)-l -propylo)piperazynylo- 1)-2-pirydynokarboksylowego
Do roztworu estru etylowego kwasu 6-pirazynylo-2-pirydynokarboksylowego (7,0 g, 0,03 mola) w 2-butanonie (150 ml) dodano metanosulfonian 3-(10,11-diwodoro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenylideno-5)-1-propylu (6,8 g, 0,0207 mola) i węglan potasowy (8,0 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 40°C w ciągu 3 godzin. Po odstawieniu na noc w temperaturze pokojowej ogrzewanie kontynuowano w temperaturze 60°C w ciągu 9 godzin i w temperaturze wrzenia w ciągu 9 godzin. Materiał stały odfiltrowano i przemyto acetonem, a przesącz odparowano pod próznią. Pozostałość po odparowaniu oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (200 g) stosując jako eluent chloroform i otrzymując 6,63 g (wydajność 68%) estru etylowego kwasu 6-(4-(3-(10,11-diwodoro-5H-dlbenzo[a,d]cykloheptenylideno)-1-propylo)plperazynylo-11-2-pirydynokarboksylowego w postaci oleju.
TLC: Rf = 0,32 (SiO2: eter naftowy/octan etylu = 3:3).
Do roztworu powyzszego estru (3,74 g, 8,0 mmoli) w etanolu (38 ml) dodano roztwór wodorotlenku sodowego.
(1,3 g) w wodzie (4,9 ml) i pozostawiono mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej w ciągu 60 godzin, po czym dodano kolejno stęzony kwas chlorowodorowy (4,9 ml) i dichlorometan (230 ml) Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 5 minut, rozdzielono fazy,
188 338 a fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią. Pozostałość w postaci pianki rozpuszczono w acetonie (500 ml) i odparowano do jednej trzeciej jej objętości. Utworzony materiał stały odfiltrowano otrzymując 1,8 g (wydajność 47%) tytułowego związku r temperaturze topnienia 233-243°C.
Obliczono dla C28H29N-02. HC1, 0,2—20: C 69,98%, H 6,40%, Cl 8,74%; znaleziono: C 69,90%, H 6,42%, Cl 8,47%, N 7,52%.
Przykład 20
Chlorowodorek kwasu 2l(4-(3-(3-mptklo-10,11lMwodorOl—-Mbeozo[e,f]azepioylOl5)-1 -propylo)-1 -pippoazknylo)-3lpioyeknokaobokskłowego
Sód (3,14 g, 0,136 mola) ogrzewano aż do stopienia w temperaturze 120-130°C w atmosferze azotu z mieszaniem magnetycznym na łaźni olejowej, a następnie dodawano po kropli metanol (6,1 ml, 0,15 mola). Ponieważ pozostał nlpprzerpagowank sód, to dodano dodatkowi metanol (1 ml), w tej samej temperaturze alkoholan ogrzewano w ciągu 1 godziny, po czym biały luźny materiał stały ochłodzono na łaźni solno-lodowej do temperatury 10-15°C. Następnie dodano po kropli mieszaninę 2leromofpnklometylofosfonianu Metylu (27,94 g, 0,091 mola) i 4-mptklo-2lnitrobenzaldehkeu (15,02 g, 0,091 mola, otrzymany w sposób podobny do sposobu opisanego w Zh. Org. Khim. 1968, 5, 953 albo w Azo. 1956, 627, 218) w ^^dimetyloformamidzie (60 ml). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu dodatkowych 20 minut w tej samej temperaturze, utrzymywanej na poziomie temperatury pokojowej przy lekkim chłodzeniu na łaźni wodnej w ciągu dodatkowej godziny, po czym odstawiono ją na noc do lodówki. Następnie chłodząc na łaźni lodowej dodano do mieszaniny reakcyjnej wodę, rozcieńczono ją dodatkową wodą (450 ml) i ekstrahowano octanem etylu (5 x 100 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (100 ml) i wysuszono (MgSO4). Pozostałość (32,5 g) mieszano z cykloheksanem, materiał stały odfiltrowano, rozpuszczono w ciepłym cykloheksanie i gorący roztwór zeekaotowaoo znad oleju, który zebrał się w kolbie, i ochłodzono. Strącony osad odfiltrowano, przemyto cykloheksanem i wysuszono (8,9 g) (produkt A).
Przesącz połączono z poprzednio oddzielonym olejem, mieszaninę odparowano pod próżnią, a pozostałość po odparowaniu (19,25 g) oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (200 g) stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i benzenu (10.1), co dało 1,2lels12lbrrmrfpoklo)etklpo (3,26 g, wydajność 21%) jako produkt uboczny.
Zmiana eluenta na mieszaninę cykloheksanu i benzenu (1:1) dała dodatkową porcję (6,70 g) materiału stałego, który był identyczny z produktem A wydzielonym wyżej z mieszaniny reakcyjnej (cykloheksan), o całkowitej wydajności 13,60 g (wydajność 29%) Zl(2-(2l -eromofeoklo)wiylylo--4lmp'tylOl2-oitrobp'nz.ρnu.
TLC: Rf = 0,75 (SiO2: cykloheksan/octan etylu = 5:1).
Roztwór powyższego oitrrbeozpou (9,68 g, 30,3 mmola) w etanolu (110 ml) i metanol (40 ml) uwodorniano w ciągu 2 godzin pod ciśnieniem 3 MPa w obecności morfoliny (0,6 ml) i katalizatora Rh/C (KO 319) (2 g). Następnie katalizator odfiltrowano, przesącz odparowano pod próżnią, a pozostałość zadano toluenem (3 x 20 ml). Oleista pozostałość krystalizowała po odstawieniu w temperaturze pokojowej. Po przemyciu materiału stałego za pomocą eteru naftowego i wysuszeniu otrzymano 1l(2l(2leromofpoklr)etklo)-5lmetkloaollloę (8,15 g, wydajność 92%) o temperaturze topnienia 67-69°C.
188 338
Obliczono dla CisHićBrN: C 62,08%, H 5,56%, N 4,83%; znaleziono: C 62,45%, H 5,70%, Br 27,25%, N 5,06%.
Mieszaninę powyższej aminy (10,4 g, 0,036 mola) i mrówczanu sodowego (4,9 g, 0,072 mola) w kwasie mrówkowym (70 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 3 godzin, a następnie odstawiono na noc. Z kolei mieszaninę reakcyjną wlano do wody (500 ml) i mieszano w ciągu 30 minut. Materiał stały odfiltrowano, przemyto wodą, a następnie etanolem. Po wysuszeniu na powietrzu otrzymano Nl(2l(2l(2-bromofenylo)etylo)-5-metylofenylo)formamid (8,3 g, wydajność 72%) o temperaturze topnienia 167-169°C.
Mieszaninę powyższej pochodnej formylowej (6,50 g, 20 mmoli) węglanu potasowego (3,39 g, 24 mmole), miedzi (0,81 g. 13 mmoli) i bromku miedzi(I) (1,02 g, 7 mmoli) w sulfotlenku dimetylu (40 ml) ogrzano do 160°C, ochłodzono, dodano 20% roztwór wodorotlenku sodowego (4 ml) i ogrzewano do 75°C w ciągu 30 minut. Następnie mieszaninę wlano do wody (400 ml) i octanu etylu (500 ml), odfiltrowano materiał stały, a warstwę organiczną oddzielono, przemyto za pomocą IN kwasu chlorowodorowego, 10% roztworu wodorowęglanu sodowego i wody (2 x 100 ml) i wysuszono (MgSO4). Pozostałość (4,88 g) oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę cykloheksanu i benzenu (1:1). Dało to 2,26 g (wydajność 54%)3-metylo-10,11 -diwodoro-5H-dibenzo [b,f] azepiny.
TLC. Rf = 0,75 (S1O2: cykloheksan/octan etylu =5:1).
Do roztworu powyższej azepiny (2,09 g, 0,01 mola) w benzenie (25 ml) dodano zawiesinę amidku sodowego (1,01 g, 0,013 mola, 50% zawiesina w toluenie rozcieńczona 5 ml benzenu) i ogrzewano mieszaninę reakcyjną do temperatury 70°C w ciągu 1,5 godziny w atmosferze azotu. Następnie dodano 1lCzterowodoropiranylo-3-bromopropanol (2,90 g, 0,013 mola) i ogrzewano mieszaninę do 70°C w ciągu 19 godzin. Po ochłodzeniu reakcję przerwano za pomocą wody (20 ml), dodano benzen (10 ml), rozdzielono warstwy, a warstwę organiczną wysuszono (MgS(04). Pozostałość (3,73 g) rozpuszczono w metanolu (20 ml), dodano 6N kwas chlorowodorowy (6 ml) i ogrzewano mieszaninę w temperaturze wrzenia w ciągu 30 minut. Następnie odparowano metanol pod próżnią, pozostałość po odparowaniu potraktowano benzenem (20 ml) i wodą (10 ml), warstwę wodną przemyto jeden raz benzenem (10 ml) i wysuszono połączone wyciągi benzenowe (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość po odparowaniu (2,65 g) oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym (50 g) stosując jako eluent mieszaninę benzenu i octanu etylu (10:1). Dało to 1,83 g (wydajność 68%) 5-(3-hydroksypropylo)-3-metylo-10,11-diwodoro-5H-dibenzo[b,f]azepiny w postaci oleju.
TLC: Rt = 0,25 (S1O2: chloroform).
Do roztworu powyższego alkoholu (1,70 g, 6,3 mmola) i trietyloaminy (1,9 g, 18 mmoli) w benzenie (25 ml) dodawano po kropli roztwór chlorku metanosulfonylu (0,91 g, 7,9 mmola) w benzenie (8 ml) w ciągu 15 minut w temperaturze 18-20°C z chłodzeniem na łaźni lodowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym wydzielony chlorowodorek trietyloaminy odfiltrowano, przemyto benzenem (15 ml), a połączone warstwy benzenowe przemyto wodą (2 x 25 ml) i solanką (20 ml) i wysuszono (MgSO4). Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią oleisty metanosulfonian (2,07 g, wydajność 94%) wykorzystano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
TLC: Rf = 0,50 (SiO2: chloroform).
Mieszaninę powyższego metanosulfonianu (2,07 g, 6 mmoli), 2l(l-piperazynylo)-3lpil rydynokarboksylanu etylu (1,41 g, 6 mmoli), jodku potasowego (1,00 g, 6 mmoli) i węglanu potasowego (2,49 g, 18 mmoli) w 2-butanonie (40 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 7 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono, dodano wodę (75 ml) i eter (75 ml), a fazę organiczną przemyto wodą (20 ml) i wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując ester etylowy tytułowego związku (3,07 g) w postaci oleju.
TLC. Rf = 0,35 (SiO2: chloroform nasycony amoniakiem/etanol = 50:1).
Do roztworu powyższego surowego estru (2,90 g) w 2-propanolu (15 ml) dodano roztwór diwodzianu kwasu szczawiowego (0,85 g) w 2-propanolu (5 ml), mieszaninę łagodnie ogrzano, a następnie ochłodzono. Wydzieloną sól odfiltrowano, przemyto dodatkowym 2-pro28
188 338 panolem i eterem i wysuszono pod próżnią otrzymując 2,97 g (wydajność 83%) szczawianu estru etylowego kwasu 2-(4-(3-(3-metylo-10,11-diwodoro-5H-dibenzo[b,f)azepinylo-5)-1-propylo)-1 -piperazynylo)-3-pirydynokai'boksylowego.
Z powyższego szczawianu (2,85 g) uwolniono wolny ester (1,91 g) w zawiesinie dichlorometanowej z wodorotlenkiem amonowym i otrzymano go w postaci oleju.
Do roztworu powyższego estru (1,83 g, 3,8 mmola) w etanolu (22 ml) dodano 20% roztwór wodorotlenku sodowego (2,5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Następnie główną część etanolu usunięto pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (180 ml) i zakwaszono 2N kwasem chlorowodorowym.
Warstwę wodną oddzielono, warstwę organiczną przemyto wodą (10 ml) i wysuszono (MgSO4), a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość w postaci pianki odparowano z acetonem (3 x 20 ml), a bezpostaciowy materiał stały (1,81 g) rozpuszczono w acetonie. Krystaliczny, nierozpuszczalny w acetonie tytułowy związek strącono z roztworu i oddzielono przez filtrację (1,26 g, wydajność 67%). Temperatura topnienia 200-206°C.
Obliczono dla C28H32N4O2, HC1: C 68,21%, H 6,75%, Cl 7,19%, N 11,36%; znaleziono: C 68,05%, H 6,83%, Cl 7,28%, N 10,95%.
Przykład 21
Chlorowodorek kwasu 6-(4-(3-(dibenzo[d,g] [ 1,3,6]dioksazocynylo-12)-1 -propylo)piperazynylo-1 )pirydyno-2-karboksylowego
12H-dibenzo[d,g](l,3,6]dioksazocynę (1,7 g, 8 mmoli, otrzymaną w sposób opisany w przykładzie 3) rozpuszczono w suchym benzenie (25 ml) w temperaturze 45°C, a następnie w atmosferze azotu dodano zawiesinę amidku sodowego w toluenie (1,1 g, 50%, 14 mmoli) i mieszano mieszaninę reakcyjną w temperaturze 70°C w ciągu 2,5 godziny. Następnie dodano świeżo przedestylowany 1-czterowodoropiranyloksy-3-bromopropan (2,88 g, 13 mmoli), 72°C/70 Pa), ogrzewano mieszaninę w temperaturze wrzenia w ciągu 14 godzin, po czym pozostawiono ją na noc w temperaturze pokojowej. Z kolei do mieszaniny reakcyjnej dodano benzen (25 ml) i wodę (25 ml), mieszano ją w ciągu 15 minut, a następnie rozdzielono fazy. Wyciąg organiczny wysuszono (siarczan sodowy), a rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika (4,9 g) rozpuszczono w metanolu (20 ml), dodano 6N roztwór kwasu chlorowodorowego (6,7 ml, 40 mmoli), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 22°C w ciągu 40 minut i zalkalizowano za pomocą 2N roztworu węglanu sodowego (20 ml). Produkt ekstrahowano za pomocą benzenu (80 ml), fazę organiczną przemyto wodą (30 ml), wysuszono (siarczan sodowy) i odparowano pod próżnią (3,5 g). Surowy produkt oczyszczono drogą chromatografii na zelu krzemionkowym (80 g) stosując jako eluent mieszaninę benzenu i octanu etylu (10:1). 12-(3-hydroksypropylo)dibenzo[d,g][l,3,6]dioksazocynę (1,36 g, wydajność 47%) otrzymano w postaci oleju.
TLC: Rf = 0,45 (SiO2: benzen/octan etylu = 10:1).
Do mieszanego roztworu powyższej pochodnej propanolu 15 (1,36 g, 5 mmoli) i trietyloaminy (1,6 g, 15 mmoli) w suchym toluenie (40 ml) dodawano po kropli w atmosferze azotu w ciągu 20 minut w temperaturze otoczenia roztwór chlorku metanosulfonylu (0,98 g, 8,6 mmola) w suchym toluenie (10 ml), przy czym wystąpiła lekko egzotermiczna reakcja.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 24°C w ciągu 3 godzin, a następnie w temperaturze 36°C w ciągu 1,5 godziny, Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono toluenem (50 ml), przemyto wodą (4 x 30 ml) i solanką (25 ml), wysuszono (siarczan sodowy) i odparowano pod próżnią. Oleisty mezylan (1,8 g, wydajność 100%) wykorzystano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
TLC: R1 = 0,36 (SiO2: benzen/octan etylu = 10 1).
188 338
Powyższy mezylan (1,8 g, 5 mmoli), 6-(piperazynylo-1)pirydyno-2-karboksyian etylu (1,9 g, 8 mmoli), suchy węglan potasowy (1,6 g, 12 mmoli) i jodek potasowy (0,15 g, 1 mmol) w suchym acetonie (30 ml) i N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) mieszano w temperaturze wrzenia w ciągu 5 godzin.
Następnie oddestylowano aceton, a pozostałość rozpuszczono w benzenie (150 ml), przemyto wodą (4 x 50 ml) i solanką (30 ml), wysuszono (siarczan sodowy) i odparowano pod próżnią. Oleistą pozostałość (3,54 g) oczyszczono drogą chromatografii na zelu krzemionkowym (70 g) stosując jako eluenty najpierw benzen, a następnie octan etylu. Dało to ester etylowy tytułowego związku (1,44 g, wydajność 59%) w postaci oleju.
TLC: Rf = 0,62 (S1O2: benzen/octan etylu = 10:1).
Roztwór powyzszego estru etylowego (1,44 g, 2,95 mmola) w etanolu (15 ml) i 5N wodorotlenku sodowego (20 ml) mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze 50-55°C, a następnie w ciągu 21 godzin w temperaturze 22°C, dodano dichlorometan (200 ml) i mieszaninę zakwaszono do pH 1 za pomocą 2,5N kwasu chlorowodorowego. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (siarczan sodowy) i odparowano pod próżnią otrzymując 1,14 g stałej pozostałości, którą utarto z mieszaniną acetonu (15 ml) i eteru (20 ml). Produkt odfiltrowano i przemyto acetonem/eterem (2:3, 3 x 10 ml) i eterem (5 ml) otrzymując 0,9 g (wydajność 79%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 224-227°C.
Obliczono dla C26H29N4O4, HC1, 0,5H2O: C 61,71%, H 5,98%, N 11,07%; znaleziono: C 61,60%, H 6,05%, N 10,79%.
188 338
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki stanowiące 1,4-dipodstawione piperazyny o wzorze I:
    I z
    w którym R1 i R2 oznaczają niezależnie wodór, fluorowiec, lub Chć-alkil;
    X oznacza -CH2CH2-, -OCH2O-, -S-CH2-, -CH2-S-;
    Y oznacza >N-CH2, >CH-CH2, >C=CH-, >CH-O-, gdzie tylko podkreślony atom bierze udział w układzie pierścieniowym;
    r oznacza 1, 2 albo 3; a Z jest wybrane z grupy obejmującej:
    w których:
    M,i M2 oznaczają niezależnie C albo N; a R3 oznacza wodór;
    R4 oznacza wodór, (CH2)mCORu, gdzie Ru oznacza hydroksyl, Ci_6-alkoksyl albo NHR12, gdzie Rn oznacza wodór albo C,.--alkil, a m oznacza 0, 1 albo 2;
    albo jego farmaceutycznie akceptowalna sól.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R, i r2 oznaczają niezależnie wodór, fluorowiec, albo C1-6-alk.il, a zwłaszcza wodór, fluorowiec albo metyl.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym Y oznacza >N-CH2-, >C=CH- albo >CH-0-, w których tylko podkreślony atom bierze udział w układzie pierścieniowym.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, albo 2, w którym r oznacza 1 albo 2.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym m oznacza 0 lub 1.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym Rn oznacza hydroksyl.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, który jest wybrany z grupy obejmującej:
    kwas 2-(4-(3 -(12H-dibenzo[d,g] [ 1,3]dioksocynyl ideno-12)-1 -propylo)piperazynylo-1 )-3 -pirydynokarboksylowy, kwas 2-(4-(3-(2,10-dichloro-12H-dibenzo[d,g] [ 1 Ąjdioksoeynybdeno-12)-1 -propylo)piperazynylo-1)-3-pirydynokarboksylowy, kwas 2-(4-(3 -(12H-dibenzo [d,g] [ 1,3,6]dioksazocynylo-12)-1 -propylojpiperazynylo-1 )-3-pirydynokarboksylowy, kwas 2-(4-(3 -(12H-dibenzo [d,g] [ 1,3,6|dioksazocynylo-12)-1 -propyloipiperazynylo-1 )-3 -pirydynokarboksylowy,
    1-(3-(10,11-diwodoro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenylideno-5)-1-propylo)-4-(2-pirydylo)piperazynę, kwas 2-(4-(3-( 10,11 -diwodoro-511 loheptenybdeno-5)-1 -propylo)-1 -piperazynylo)-3-pirydynokarboksylowy,
    188 338 kwas 6-(4-(3 -(10,11 -diwodoro-5H-dibenzo[b,f]azepinylo-5)-1 -propylo)-1 -piperazynylo)-2-pirydynokarboksylowy, kwas 2-(4-(3-( 10,11 -diwodoro-5H-dibenzo[b,f]azepinylo-5)-1 -propylo)-1 -piperazynylo)-3 -pirydynokarboksylo wy, kwas 2-(4-(3-( 10,11 -diwodoro-5H-dibenzo[b,f] azepinylo-5)-1 -propylo)-1 -piperazynylo)-3 -pirydynokarboksylowy, kwas 2-(4-(3 -(3-chloro-10,11 -diwodoro-5H-dibenzo-[b,f]azepinylo-5)-1 -propylo)-1 -piperazynylo)-3-pirydynokarboksylowy,
    1 -(3-( 10,11 -diwodoro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenylideno-5)-1 -propylo)-4-(2-nitrofenylo)piperazynę,
    2-(4-(3-(10,11 -diwodoro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenylideno-5)-l-propyło)- 1-piperazynylo)benzonitryl, kwas 2-(4-(3-( 10,11 -diwodoro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenylideno-5)-1 -propylo)-1 -piperazynylo)benzoesowy,
    1 -(3-( 10,11 -diwodoro-5H-dibenzo[a,d]cykloheptenylideno-5)-1 -propylo)-4-(3-fluorometylo-2-pirydylo)piperazynę, kwas 2-(4-(2-(6,11 -diwodoro-dibenzo[b,e]tiepinylideno-11 )-etylo)piperazynylo-1 )-3-pirydynokarboksylowy, kwas 2-(4-(3-(6,11 -di wodoro-dibenzo [b,e]tiepinylideno-11)-1 -propylo)-1 -piperazynylo)-3 -pirydynokarboksylowy, kwas 2-(4-(2-(6,1 l-diwodoro-dibenzo[b,e]tiepinyloksy-l l)-etylo)-l-piperazynylo)-3-pirydynokarboksylowy, kwas 6-(4-(3 -(10,11 -diwodoro-5H-dibenzo [a,d]cyklohepteny lideno- 5)-1 -propylo)piperazynylo-1 -)-2-pirydynokarboksylowy, kwas 2-(4-(3-(3-metylo-10,11 -diwodoro-5H-dibenzo[b,f]azepinylo-5)-1 -propylo)-1 -piperazynylo)-3-pirydynokarboksylowy, kwas 6-(4-(3-(dibenzo[d,g][ 1,3,6]dioksazocynylo-12)-1 -propylo)piperazynylo-1 )pirydyno-2-karboksylowy, albo jego farmaceutycznie akceptowalna sól.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 2-(4-(3-(10,1 l-diwodoro-5H-dibenzo[b,f]azepinylo-5)-l-propylo)-l-piperazynylo)-3-pirydynokarboksylowy i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, którym jest dichlorowodorek kwasu 2-(4-(3-(10,11diwodoro-5H-dibenzo [b,f] azepinylo-5)-1 -propylo)-1 -piperazynylo)-3-pirydynokarboksylowego.
  10. 10. Sposób wytwarzania związków określonych jak w zastrzezeniu 1, znamienny tym, ze polega na poddaniu reakcji związku o wzorze Π:
    w którym R1, R2, X, Y i r są określone jak wyżej, a W oznacza odpowiednią grupę opuszczającą takąjak fluorowiec, p-toluenosulfonian albo mezylan, ze związkiem o wzorze III:
    NH (III)
    Z w którym Z jest określone wyżej, z utworzeniem związku o wzorze I.
    188 338
PL97332597A 1996-10-04 1997-10-02 Nowe związki stanowiące 1,4-dipodstawione piperazyny PL188338B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK109096 1996-10-04
PCT/DK1997/000422 WO1998015548A1 (en) 1996-10-04 1997-10-02 1,4-disubstituted piperazines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL332597A1 PL332597A1 (en) 1999-09-27
PL188338B1 true PL188338B1 (pl) 2005-01-31

Family

ID=8100883

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97332597A PL188338B1 (pl) 1996-10-04 1997-10-02 Nowe związki stanowiące 1,4-dipodstawione piperazyny

Country Status (20)

Country Link
US (4) US5916889A (pl)
EP (1) EP0934312B1 (pl)
JP (1) JP2001502307A (pl)
KR (1) KR20000048899A (pl)
CN (1) CN1088459C (pl)
AT (1) ATE234831T1 (pl)
AU (1) AU740662B2 (pl)
BR (1) BR9712196A (pl)
CA (1) CA2267835A1 (pl)
CZ (1) CZ114099A3 (pl)
DE (1) DE69720021T2 (pl)
DK (1) DK0934312T3 (pl)
ES (1) ES2194217T3 (pl)
HU (1) HUP0000090A3 (pl)
IL (1) IL129123A (pl)
NO (1) NO991565L (pl)
PL (1) PL188338B1 (pl)
RU (1) RU2188197C2 (pl)
WO (1) WO1998015548A1 (pl)
ZA (1) ZA978864B (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998015546A1 (en) * 1996-10-04 1998-04-16 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic compounds
US6613905B1 (en) * 1998-01-21 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US7045519B2 (en) * 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
US7541365B2 (en) 2001-11-21 2009-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US20040038861A1 (en) * 2001-11-26 2004-02-26 Cooper Garth J. S. Methods and compositions for normalizing lipid levels in mammalian tissues
TWI291467B (en) 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
AU2005286593A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyridine compounds, process for their preparation and compositions containing them
FR2885616B1 (fr) * 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2885615B1 (fr) * 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN101355876B (zh) 2005-11-09 2012-09-05 康宾纳特克斯公司 一种适用于眼部给药的组合物
CN101940571A (zh) * 2007-04-13 2011-01-12 南方研究所 抗血管生成剂和使用方法
CN103086898B (zh) * 2012-07-11 2015-04-08 山东道可化学有限公司 二苯胺或其环上取代的衍生物的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL102488C (pl) * 1957-07-18
GB1013901A (en) * 1962-01-26 1965-12-22 Kefalas As Dihydroanthracene, dibenzocycloheptadiene and dibenzocycloheptatriene derivatives
FR88751E (pl) * 1963-07-09 1967-06-07
US3435073A (en) * 1966-04-19 1969-03-25 Colgate Palmolive Co 5-(n-benzyl-n-lower alkylaminoalkylene)-5h-dibenzo(a,d)cycloheptenes
GB1323659A (en) * 1971-04-10 1973-07-18 Yoshitomi Pharmaceutical Piperazine derivatives methods for their production and pharmaceuticl compositions containing them
FR2186249A1 (en) * 1972-05-31 1974-01-11 Synthelabo Phenyl piperazinoalkyl (dihydro)dibenzazepines - antidepressants having low toxicity
HU174126B (hu) * 1977-08-02 1979-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Sposob poluchenija novykh proizvodnykh dibenzo-kvadratnaja skobka-d,g-kvadratnaja skobka zakryta-kvadratnaja skobka-1,3,6-kvadratnaja skobka zakryta-dioksazocina
ES8502099A1 (es) * 1983-08-02 1984-12-16 Espanola Farma Therapeut Procedimiento de obtencion de nuevos compuestos derivados de la difenil-metilen-etilamina.
US4994463A (en) * 1987-12-14 1991-02-19 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Tricyclic thromboxane A2 antagonists
IL98572A (en) * 1990-06-22 1995-07-31 Schering Corp Bite-benzo or benzopyrido compounds Cyclohepta piperidine, piperidylidene and piperazine, preparations and methods of use.
MY113463A (en) * 1994-01-04 2002-03-30 Novo Nordisk As Novel heterocyclic compounds
UA54385C2 (uk) * 1995-04-07 2003-03-17 Ново Нордіск А/С N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування
PL186708B1 (pl) * 1995-09-19 2004-02-27 Novo Nordisk As Nowe związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania, kompozycje je zawierające oraz ich stosowaniedo wytwarzania leków

Also Published As

Publication number Publication date
BR9712196A (pt) 1999-08-31
US6004961A (en) 1999-12-21
DE69720021T2 (de) 2004-02-05
JP2001502307A (ja) 2001-02-20
PL332597A1 (en) 1999-09-27
EP0934312B1 (en) 2003-03-19
ATE234831T1 (de) 2003-04-15
IL129123A0 (en) 2000-02-17
AU740662B2 (en) 2001-11-08
KR20000048899A (ko) 2000-07-25
DE69720021D1 (de) 2003-04-24
NO991565L (no) 1999-06-04
IL129123A (en) 2004-07-25
NO991565D0 (no) 1999-03-30
AU4377297A (en) 1998-05-05
CN1234799A (zh) 1999-11-10
RU2188197C2 (ru) 2002-08-27
CA2267835A1 (en) 1998-04-16
ZA978864B (en) 1998-04-06
US6040302A (en) 2000-03-21
CN1088459C (zh) 2002-07-31
HUP0000090A2 (hu) 2001-04-28
HUP0000090A3 (en) 2002-01-28
US6133268A (en) 2000-10-17
CZ114099A3 (cs) 1999-09-15
ES2194217T3 (es) 2003-11-16
DK0934312T3 (da) 2003-07-21
EP0934312A1 (en) 1999-08-11
WO1998015548A1 (en) 1998-04-16
US5916889A (en) 1999-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL180209B1 (pl) sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutycznado leczenia zapalen neurogennych PL PL PL PL PL PL PL PL
KR20000048909A (ko) Ｎ-치환 아자헤테로고리형 화합물
CZ277925B6 (en) Chemotherapeutic agent
PL188338B1 (pl) Nowe związki stanowiące 1,4-dipodstawione piperazyny
JP4199668B2 (ja) Ｓｓｔ１アンタゴニスト活性を有するピペラジン誘導体
AU740958B2 (en) N-substituted azaheterocyclic compounds
PL186885B1 (pl) Pochodne indoliny użyteczne jako antagoniści receptora 5-HT-2C
US5753678A (en) Heterocyclic compounds
US6060468A (en) N-substituted azaheterocyclic compounds
MXPA99003103A (en) 1,4-disubstituted piperazines
JP2002508353A (ja) 新規ヘテロ環式化合物
JP2002506863A (ja) 新規ヘテロ環式化合物
JP2002506869A (ja) 新規ヘテロ環式化合物

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20051002