KR20000048899A - 1,4-디치환 피페라진 - Google Patents

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한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느
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Abstract

본 발명은 화학식 I
(화학식 I)
(식에서, X, Y, Z, R1, R2및 r은 본 명세서의 상세한 설명 부분에서 정의된 바와 같다)의 1,4-디치환 피페라진 또는 그것의 염, 이 화합물의 제조방법, 이 화합물을 함유하는 조성물, 그리고 C섬유가 신경성 동통 또는 염증을 유발함으로써 병리생리학적 역할을 하는, 동통성, 통각과민성 및/또는 염증성 상태의 임상적 치료를 위한 이 화합물의 사용, 및 인슐린길항성 펩티드의 분비 및 순환에 의해 야기되거나 또는 관련된 징후, 예를 들면, 비인슐린의존성 진성당뇨병(NIDDM) 및 노화-관련 비만의 치료를 위한 사용에 관한 것이다.

Description

1,4-디치환 피페라진{1,4-DISUBSTITUTED PIPERAZINES}
신경계는 염증반응에 심재성 효과를 미친다. 감각신경의 역방향성 자극으로 인해 국소 혈관확장 및 증가된 혈관 투과율이 발생하고(Janesco et al. Br. J. Pharmacol. 1967, 31, 138-151), 감각신경에 존재한다고 알려진 펩티드의 주사 후에 유사한 반응이 관찰된다. 이 데이터 및 다른 데이터로부터, 감각신경종말로부터 방출된 펩티드는 피부, 관절, 요로, 눈, 뇌막, 위장관 및 기도와 같은 조직에서 다수의 염증반응을 매개한다고 추론되어진다. 따라서, 감각신경펩티드 방출 및/또는 활성의 저해는, 예를 들면, 관절염, 피부염, 비염, 천식, 방광염, 치은염, 혈전성 정맥염, 녹내장, 위장 질환 또는 편두통의 치료에서 유용할 수 있다.
또한, 골격근 글리코겐 신타제활성 및 근육 글루코스대사에 대한 CGRP의 강력한 영향은, 이 펩티드가 신경여기에 의해 신경근접합부로부터 방출된다는 개념과 함께, CGRP가 인함유 글루코스를 글리코겐 저장소로부터 해당 및 산화 경로로 보냄으로써 골격근 글루코스대사에서 생리학적 역할을 할 수 있다는 것을 시사한다(Rossetti et al. Am. J. Physiol. 264, E1-E10, 1993). 이 펩티드는 운동과 같은 생리학적 상태에서 소통하는 세포내 글루코스의 중요한 생리학적 조절제를 나타낼 수 있고, 또한 CGRP의 순환 혈장 수준이 현저히 증가되는 NIDDM 또는 노화-관련 비만과 같은 병리생리학적 상태에서 감소된 인슐린 작용 및 골격근 글리코겐 신타제에 기여할 수도 있다(Melnyk et al. Obesity Res. 3, 337-344, 1995). 따라서, 신경펩티드 CGRP의 방출 및/또는 활성의 저해는 타입 2 당뇨병 또는 노화와 관련된 인슐린저항성의 치료에 유용할 수 있다.
미국 특허 No. 4,383,999 및 No. 4,514,414 그리고 EP 236342 및 EP 231996에는, N-(4,4-디치환-3-부텐일)아자헤테로고리형 카르복실산의 일부 유도체가 GABA 흡수의 저해제로서 청구되어 있다. EP 342635 및 EP 374801에는, 옥심 에테르기 및 비닐 에테르기가 개별적으로 N-치환기의 일부를 형성하는 N-치환 아자헤테로고리형 카르복실산이 GABA 흡수의 저해제로서 청구되어 있다. 또한, WO 9107389 및 WO 9220658에는, N-치환 아자고리형 카르복실산이 GABA 흡수 저해제로서 청구되어 있다. EP 221572에는 1-아릴옥시알킬피리딘-3-카르복실산이 GABA 흡수의 저해제로서 청구되어 있다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 I(식에서, X, Y, Z, M1, M2, R1내지 R12, r 및 m은 본 명세서의 상세한 설명 부분에서 정의되는 바와 같다)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면 신경성 동통, 염증, 편두통, 신경병증, 소양증 및 류머티즘성 관절염과 같이 C섬유가 병리생리학적 역할을 하는 모든 동통성, 통각과민성 및/또는 염증성 상태와 관련된 징후 그리고 예를 들면, 비인슐린의존성 진성당뇨병(NIDDM) 및 노화-관련 비만과 같이 인슐린 길항성 펩티드의 분비 및 순환에 의해 야기되거나 또는 관련된 징후의 치료, 예방, 제거, 완화 또는 회복을 위해 유용하다.
다른 태양에서는, 본 발명은 발명의 범위 내에 활성성분으로서 화학식 I의 화합물의 적어도 1종 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염을 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함한다.
본 발명의 다른 태양에서는, 예를 들면, 신경성 동통, 염증, 편두통, 신경병증, 소양증 및 류머티즘성 관절염과 같이 C섬유가 병리생리학적 역할을 하는 동통성, 통각과민성 및/또는 염증성 상태의 치료방법 그리고 예를 들면, 비인슐린의존성 진성당뇨병(NIDDM) 및 노화-관련 비만과 같이 CGRP 또는 아밀린과 같은 인슐린 길항성 펩티드의 분비 및 순환에 의해 야기되거나 또는 관련된 징후의 치료방법이 제공된다. 치료방법은 치료가 필요한 피험체의 상기 징후 중 1가지를 치료하는 것으로서, 본 발명의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염의 신경학적으로 효과적인 양을 상기 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또다른 태양은, 예를 들면, 신경성 동통, 염증, 편두통, 신경병증, 소양증 및 류머티즘성 관절염과 같이 C섬유가 병리생리학적 역할을 하는 모든 동통성, 통각과민성 및/또는 염증성 상태의 치료를 위한 그리고 예를 들면, 비인슐린의존성 진성당뇨병(NIDDM) 및 노화-관련 비만과 같이 인슐린 길항성 펩티드의 분비 및 순환에 의해 야기되거나 또는 관련된 징후의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용에 관한 것이다.
그 외의 다른 목적은 다음의 설명으로부터 명백히 알 수 있을 것이다.
본 발명은, 치환된 알킬 사슬이 N-치환기 또는 그것의 염의 일부를 형성하는 신규 N-치환 아자헤테로고리형 화합물, 이 화합물의 제조방법, 이 화합물을 함유하는 조성물, C-섬유가 신경성 동통 또는 염증을 유발함으로써 병리생리학적 역할을 하는 동통성, 통각과민성 및/또는 염증성 상태의 임상치료를 위한 조성물의 제조를 위한 이 화합물의 사용, 그리고 상기 동통성, 통각과민성 및/또는 염증성 상태의 치료방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 혈당 감소 및/또는 CGRP 또는 아밀린와 같은 인슐린 길항성 펩티드의 분비, 순환 또는 효과의 저해를 위한 본 발명의 화합물의 사용에도 관련되고, 본 발명의 화합물은 C-섬유를 함유하는 신경펩티드에 간섭한다고 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 노화-관련 비만뿐만 아니라 내당력을 향상시키기 위하여 비인슐린의존성 진성당뇨병(NIDDM)에서의 인슐린 저항성의 치료에서도 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 신규 1,4-디치환 피페라진 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염에 관한 것이다.:
상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
X는 오르토-페닐렌, -O-, -S-, -C(R6R7)-, -CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-(C=O)-, -(C=O)-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -N(R8)-(C=O)-, -(C=O)-N(R8)-, -O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-O-, -S-CH2-, -CH2-S-, -(CH2)N(R8)-, -N(R8)(CH2)-, -N(CH3)SO2-, -SO2N(CH3)-, -CH(R10)CH2-, -CH2CH(R10)-, -(C=O)-, -N(R9)- 또는 -(S=O)- (식에서, R6,R7,R8및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고; R10은 C1-6-알킬 또는 페닐이다)이고;
Y는 >N-CH2-, >CH-CH2-, >C=CH- 또는 >CH-O- (식에서, 단지 밑줄 친 원자만이 고리계에 참여한다)이고;
r은 1, 2 또는 3이고;
Z는 다음 화학식의 화합물로부터 선택된다.
상기 식에서, M1및 M2는 독립적으로 C 또는 N이고;
R5는 수소, C1-6-알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R3는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 시아노이고;
R4는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, (CH2)mCOR11, (CH2)mOH 또는 (CH2)mSO2R11(식에서, R11은 히드록시, C1-6-알콕시 또는 NHR12(식에서, R12는 수소 또는 C1-6-알킬이다)이고; m은 0, 1 또는 2이다)이거나; 또는
R4는
로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물은 기하이성질체 및 광학이성질체로서 존재할 수 있고, 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 모든 입체이성질체 또는 그것들의 라세미 혼합물은 본 발명의 범주에 포함된다. 이성질체들은 크로마토그래피 기법 또는 적합한 염의 분별결정화와 같은 표준적인 방법에 의해 분리될 수 있다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 개별적인 기하이성질체 또는 광학이성질체로서 존재하는 것이 좋다.
본 발명에 따르는 화합물은, 선택적으로, 약학적으로 수용가능한 산부가염으로서 또는 - 카르복실산기가 에스테르화되지 않으면 - 약학적으로 수용가능한 금속염 또는 - 선택적으로 알킬화된 - 암모늄염으로서 존재할 수 있다.
그러한 염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염, 락트산염, 타르타르산염, 옥살산염과 같은 무기 또는 유기산부가염, 또는 유사한 약학적으로 수용가능한 무기 또는 유기산부가염 그리고 당업자에게 공지된 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)에 열거된 약학적으로 수용가능한 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물로 형성할 수 있는 상기 산부가염의 수화물도 포함된다.
이 산부가염들을 화합물 합성의 직접 생성물로서 얻을 수 있다. 다르게는, 유리염기를 적절한 산을 함유하는 적합한 용매 중에 용해시키고, 용매를 증발시키거나 또는 침전 또는 결정화하여 염을 단리할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 수용가능한 산부가염 형태로 투여하거나 또는 가능한 경우에는 금속 또는 저급 알킬암모늄염으로서 투여할 수 있다. 그러한 염 형태는 유리염기 형태와 대략 동일한 활성 차수를 보인다.
상기 화학식에서 그리고 본 발명 명세서 내에서, 다음의 용어는 표시된 의미를 갖는다.:
여기에서 사용되는 용어 "C1-6-알킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 4-메틸펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필 및 1,2,2-트리메틸프로필과 같이 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직선형 또는 분기형 포화탄화수소 사슬을 의미한다.
여기에서 사용되는 용어 "C1-6-알콕시"는, 단독으로 또는 조합되어, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜톡시와 같이 에테르 산소로부터 자신의 자유원자가결합을 갖고 1개 내지 6개의 탄소원자를 갖는 에테르 산소를 통해 연결된 C1-6-알킬기를 포함하는 직선형 또는 분기형 1가 치환기를 의미한다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시예에서는, R1및 R2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-6-알킬로부터 선택된다. 바람직하게는 R1및 R2는 수소, 클로로 또는 메틸인 것이 좋다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에서는, X는 -CH2CH2-, -CH=CH-, -O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-O-, -S-CH2- 또는 -CH2-S- 로부터 선택된다. 바람직하게는, X는 -CH2CH2-, -O-CH2O-, -S-CH2- 또는 -CH2-S- 로부터 선택되는 것이 좋다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에서는, Y는 >N-CH2-, >C=CH- 또는 >CH-O- (식에서, 단지 밑줄 친 원자만이 고리계에 참여한다)로부터 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에서는, r은 1 또는 2이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에서는, Z는
(식에서, M1및 M2는 독립적으로 C 또는 N이다)로부터 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에서는, R3는 수소, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 시아노이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에서는, R4는 수소, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노 또는 (CH2)mCOR11이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예에서는, m은 0 또는 1이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시예에서는, R11은 히드록시이다.
본 발명의 바람직한 화합물로는 다음의 화합물들 또는 그것들의 약학적으로 수용가능한 염을 들 수 있다.:
2-(4-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)피페라진-1-일)-3-피리딘카르복실산,
2-(4-(3-(2,10-디클로로-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)피페라진-1-일)-3-피리딘카르복실산,
2-(4-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필)피페라진-1-일)-3-피리딘카르복실산,
2-(4-(3-(2-클로로-12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필)-피페라진-1-일)-3-피리딘카르복실산,
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-4-(2-피리딜)피페라진,
2-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-프로필)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산,
2-(4-(2-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-에틸)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산,
6-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1-피페라진일)-2-피리딘카르복실산,
2-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산,
2-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1-피페라진일)-5-피리딘카르복실산,
2-(4-(3-(3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1-피페라진일)3-피리딘카르복실산,
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-4-(2-니트로페닐)-피페라진,
2-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-1-피페라진일)벤조니트릴,
2-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-1-피페라진일)-벤조산,
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-4-(3-트리플루오로메틸-2-피리딜)피페라진,
2-(4-(2-(6,11-디히드로-디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)에틸)피페라진-1-일)-3-피리딘카르복실산,
2-(4-(3-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-프로필)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산,
2-(4-(2-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일옥시)에틸)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산,
6-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)피페라진-1-일)-2-피리딘카르복실산,
2-(4-(3-(3-메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산,
6-(4-(3-(디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필)-피페라진-1-일)-피리딘-2-카르복실산.
화학식 I의 신규 화합물이 감각신경 C섬유의 말초 및 중추 종말로부터의 신경펩티드의 방출과 관련된 신경성 염증을 저해한다는 것이 입증되었다. 실험적으로, 이것은 화학식 I의 신규 화합물이 유효 저해효과를 보이는 히스타민유도된 발톱부종의 동물 모델에서 입증될 수 있다(Europ. J. Pharmacol. 279, 227-231, 1995). 화학식 I의 화합물은 C섬유가 신경성 동통 또는 염증을 유발함으로써 병리생리학적 역할을 하는 모든 동통성, 통각과민성 및/또는 염증성 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 즉, :
편두통, 수술후 동통, 화상, 타박상, 포진후 동통(Zoster) 그리고 일반적으로 급성염증과 관련된 동통에 의해 예시되는 급성 동통성 상태; 다양한 타입의 신경병증(당뇨병성, 외상후의, 독성), 신경통, 류머티즘성 관절염, 척추염, 통풍, 염증성 장질환, 전립선염, 암동통, 만성두통, 기침, 천식, 소양증, 만성췌장염, 건선 및 자가면역 피부병을 포함하는 염증성 피부질환, 골다공증 동통에 의해 예시되는 만성 동통성 및/또는 염증성 상태.
또한, 화학식 I의 화합물이 당뇨병에 걸린 ob/ob 마우스 내에서 내당력을 향상시킨다는 것이 입증되었고, 이것은 말초신경종말로부터의 CGRP의 감소된 방출의 결과일 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 노화-관련 비만뿐만 아니라 NIDDM의 치료에 사용될 수 있다. 실험적으로, 이것은 화학식 I의 화합물로 미리 경구 치료하거나 또는 미리 경구 치료하지 않은 상태에서 글루코스를 ob/ob 마우스 내에 피하투여함으로써 입증되었다.
화학식 I의 화합물을 다음의 방법에 의해 제조할 수 있다:
화학식 II(식에서, R1, R2, X, Y 및 r은 상기 정의한 바와 같고, W는 할로겐, p-톨루엔 술포네이트 또는 메실레이트와 같은 적합한 이탈기이다)의 화합물을 화학식 III(식에서, Z는 상기 정의한 바와 같다)의 아자화합물과 반응시킬 수 있다. 이 알킬화반응을 아세톤, 디부틸에테르, 2-부탄온, 메틸에틸케톤, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란(THF) 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서, 예를 들면, 수소화나트륨과 같은 염기 그리고 예를 들면, 요오드화 알칼리금속과 같은 촉매의 존재 하에, 사용되는 용매에 대한 환류온도까지의 온도에서, 예를 들면 1 내지 120시간 동안 수행할 수 있다. 만약 R11이 알콕시인 에스테르가 제조되었다면, 화학식 I(식에서, R11은 OH이다)의 화합물을, 예를 들면, 약 0.5 내지 6시간 동안, 수산화알칼리금속수용액과 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올의 혼합물 중에서, 바람직하게는 실온에서, 에스테르기를 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
당업자에게 친숙한 방법에 의해 화학식 II 및 화학식 III의 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
특정 상황 하에서는, 예를 들면, 적합한 보호기를 갖는 화학식 III의 화합물과 같이, 상기 방법에서 사용된 중간체를 보호할 필요가 있을 수 있다. 예를 들면, 카르복실산기를 에스테르화할 수 있다. 그러한 기의 도입 및 제거는 "Protective Groups in Organic Chemistry" J.F.W. McOrnie ed.(New York, 1973)에 개시되어 있다.
약리학적 방법
I. 히스타민유도된 발톱부종
쥐 히스타민 발톱부종 시험을 근본적으로 Amann et al.(Europ.J.Pharmacol. 279, 227-231, 1995)에 기재되어 있는 바와 같이 수행하였다. 간단히 말하자면, 250-300g의 숫컷 Sprague-Dawley 쥐를 펜토바르비탈 나트륨으로 마취시키고, 32℃로 가열된 테이블에 놓았다. 10분 후에 히스타민(50 마이크로리터, 3 mg/ml)을 오른쪽 뒷다리 발톱에 주사하고, 20분 후에 물 플레티스모그래피(Ugo Basile)에 의해 발톱팽윤을 측정하였다. 시험 화합물을 마취 15분 전에 복강내 투여하였다.
II. CGRP의 감소된 방출
생후 16주된 ob/ob 암컷 마우스에 글루코스(2g/kg)을 피하주사하였다. 그 후 때때로, 글루코스 옥시다제 방법에 의해 꼬리정맥혈 중의 혈당을 측정하였다. 조사의 최종단계에서, 이 동물을 단두하고, 체간혈을 수집하였다. 방상선면역측정법에 의해 혈장 중의 면역반응성 CGRP를 측정하였다. 2그룹의 동물을 사용하였다. 하나의 그룹을 부형제시험한 반면, 다른 하나의 그룹을 시험전 5일 동안 음용수 (100 mg/l)에 의해 화합식 I의 화합물을 수용하도록 하였다.
일부 대표적인 화합물에 대한 히스타민유도된 부종반응의 저해율값을 표 1에 나타낸다.
1.0 mg/kg에서의 히스타민유도된 동통반응의 저해율
실시예 No. % 부종저해율
2 24
8 61
약학적 조성물
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이고, 대개는, 이러한 조성물은 또한 약학적 담체 또는 희석제를 함유한다. 종래의 기법에 의해 그리고 예를 들면, 캡슐, 정제, 용액 또는 현탁액과 같은 종래의 형태로서, 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 제조할 수 있다.
사용되는 약학적 담체는 종래의 고체 또는 액체 담체일 수 있다. 고체 담체의 예로는 락토스, 테라알바, 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아고무, 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산을 들 수 있다. 액체 담체의 예로는 시럽, 땅콩기름, 올리브기름 및 물을 들 수 있다.
유사하게, 담체 또는 희석제는, 글리세릴 모노스테라레이트 또는 글리시딜 디스테라레이트 단독 또는 왁스와의 혼합물과 같은, 본 분야에 공지된 어떠한 시간지연재료도 포함할 수 있다.
투여경로는 활성 화합물을 적절한 또는 원하는 작용부위로 효과적으로 전달하는 어떠한 경로, 즉 경구, 코, 폐 또는 예를 들면, 직장, 데포, 경피, 피하, 비강내, 근육내, 국소, 정맥내, 요도내, 안과용 액제 또는 연고 등의 비경구일 수 있고, 경구경로가 바람직하다.
경구투여를 위한 고체 담체가 사용될 경우에는, 제제는 정제화되고, 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐 내에 들어갈 수 있거나 또는 구내정제 또는 마름모꼴 정제의 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은 폭넓게 변하지만, 대개는 약 25 mg 내지 약 1 g이다. 만약 액체 담체가 사용된다면, 제제는 시럽, 에멀션, 연질 젤라틴 캡슐 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액과 같은 무균주사액의 형태일 수 있다.
코내 투여를 위해서, 제제는 에어로졸 용도를 위해 액체 담체, 특히 수성 담체 중에 용해 또는 현탁화된 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다. 담체는 예를 들면, 프로필렌 글리콜 등의 가용화제와 같은 첨가제, 계면활성제, 레시틴(포스파티딜콜린) 또는 시클로덱스트린과 같은 흡수증진제, 또는 파라벤과 같은 보존제를 함유할 수 있다.
비경구 용도를 위해서, 특히 주사용 용액 또는 현탁액이 적합하고, 바람직하게는 폴리히드록시화 피마자유 중에 용해된 활성 화합물을 갖는 수용액이 좋다.
활석 및/또는 탄수화물 담체 또는 바인더 등을 갖는 정제, 당의정, 또는 캡슐이 경구용도에 특히 적합하다. 정제, 당의정, 또는 캡슐을 위한 바람직한 담체로는 락토스, 옥수수전분, 및/또는 감자전분을 들 수 있다. 시럽 또는 엘릭서제는 감미부형제가 채용될 때 사용될 수 있다.
종래의 정제화 기법에 의해 제조될 수 있는 전형적인 정제는 다음을 함유한다.
중심부:
활성 화합물(유리 화합물 또는 그것의 염으로서) 100 mg
콜로이드 이산화규소(AreosilR) 1.5 mg
셀룰로스, 미정질(AvicelR) 70 mg
변형셀룰로스 고무질(Ac-Di-SolR) 7.5 mg
스테아르산 마그네슘
코팅:
HPMC 대략 9 mg
*MywacettR9-40 T 대략 0.9 mg
* 필름코팅을 위한 가소제로서 사용된 아실화 모노글리세리드
본 발명의 화합물은, 예를 들면 신경성 동통, 염증, 편두통, 신경병증, 소양증 및 류머티즘성 관절염과 같이 C섬유가 병리생리학적 역할을 하는 모든 동통성, 통각과민성 및/또는 염증성 상태와 관련된 징후 그리고 예를 들면, 비인슐린의존성 진성당뇨병(NIDDM) 또는 노화-관련 비만과 같이 인슐린 길항성 펩티드의 분비 및 순환에 의해 야기되거나 또는 관련된 징후의 치료, 예방, 제거, 완화 또는 회복이 필요한 포유동물, 특히 사람에게 투여될 수 있다. 그러한 포유동물은 또한 가정용 애완동물과 같은 가축 그리고 야생동물과 같은 비가축 모두를 포함한다.
본 발명의 화합물은 알칼리금속 또는 그것의 알칼리 토류금속염의 형태로 공동으로, 동시에, 또는 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 함께, 특히 그리고 바람직하게는 효과적인 양으로 경구, 직장 또는 비경구(피하를 포함하는) 경로에 의해, 그것의 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
상기 징후에 대해서, 복용량은 사용된 화학식 I의 화합물, 투여 방식 및 원하는 요법에 따라서 달라진다. 그러나, 일반적으로는, 선택적으로 서방성 형태이고, 편리하게는 1일 1회 내지 5회 제공되는, 화학식 I의 화합물의 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 500 mg의 복용량에 대해 만족스러운 결과가 얻어진다. 대개는, 경구투여를 위해 적합한 제형은 약학적 담체 또는 희석제와 혼합된 화학식 I의 화합물을 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 500 mg 포함한다.
적합한 복용량의 범위는 상기한 바와 같이 대개 정확한 투여 방식, 투여되는 형태, 투여가 향하는 징후, 관련된 피험체 및 관련된 피험체의 체중, 그리고 담당 의사 또는 전문가의 선호 및 경험에 따라 변한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 50-200 mg의 활성성분을 포함하는 단위제형으로 분배되거나, 또는 단위제형당 약학적으로 수용가능한 담체와 조합되어 분배된다.
대개, 경구, 코, 폐 또는 경피 투여를 위해 적합한 제형은 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 혼합된 화학식 I의 화합물을 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 500 mg 포함한다.
여기에 기재된 어떠한 신규의 특징 또는 특징들의 조합도 본 발명에 필수적인 것으로 여겨진다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물을 함유하는 조제의 제조방법을 다음의 실시예에서 더 예시하지만, 이에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
이후로, TLC는 박층크로마토그래피이고, CDCl3는 듀테로클로로포름이고, DMSO-d6는 헥사듀테로 디메틸술폭시드이다. 화합물의 구조를 원소분석 또는 NMR에 의해 확인하고, 표제화합물의 특성양성자에 할당된 피크를 적당한 곳에 제시한다.1H NMR 이동(δH)은 백만분율(ppm)단위로 제시된다. M.p.는 융점이고, ℃ 단위로 제시되고, 보정되지 않는다. Merck 실리카겔 60(Art. 9385)에 대한 W.C. Still et al, J. Org. Chem.(1978), 43,2923-2925에 개시되어 있는 기법을 사용하여 컬럼크로마토그래피를 수행하였다. 출발물질로서 사용된 화합물은 공지의 화합물이거나 또는 공지의 방법 자체에 의해 용이하게 제조할 수 있는 화합물이다.
실시예 1
2-(4-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)피페라진-1-일)-3-피리딘카르복실산 염산염
2,2'-디히드록시벤조페논(10.0g, 46.7mmol) 및 디요오도메탄(13.1g, 49mmol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(180ml)에 용해하였다. 건조시킨 미세하게 분말화한 탄산칼륨(9.2g, 66.7mmol)을 가하고 혼합물을 105℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 반응혼합물을 빙수(500ml)에 부었다. 침전물을 0.5시간이 지난 후에 여과로 수집하고, 필터 상에서 물로 세척하고 에탄올(80ml) 및 4N 수산화나트륨(20ml)의 혼합물에 용해하였다. 용액을 환류온도에서 1시간 동안 교반하고 냉각시키고 물(300ml)로 희석하였다. 형성된 결정체 침전물을 여과하여 제거하고 물(50ml)로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 고체로서 12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신 -12-온(9.5g, 90%)을 얻었다.
M.p. 93-95℃.
건조 테트라히드로푸란중의 브롬화시클로프로필마그네슘 용액(브롬화시클로프로필(24.2g, 0.2mol), 마그네슘 터닝(4.86g, 0.2mol) 및 건조 테트라히드로푸란 (70ml)으로부터 제조)을 질소분위기 하에 놓았다. 건조 테트라히드로푸란(50ml)중의 상기 케톤(9.05g, 40mmol) 용액을 적하하였다. 반응혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 교반하고 냉각시키고 포화 염화암모늄(400ml) 및 에테르(200ml)의 빙냉 혼합물에 가하였다. 유기층을 분리하고 수상을 에테르(50ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×100ml) 및 염수(50ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 증발시키고 톨루엔(2×25ml)으로 스트리핑하였다. 이것으로 12-시클로프로필-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-올 11.2g을 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl3):δ 0.50(d, 2H); 0.75(d, 2H); 2.00(m, 1H); 5.14(s, 2H); 6.9-7.4(m, 6H); 7.81(d, 2H).
건조 디클로로메탄(225ml)중의 상기 알코올(6.21g, 22mmol) 용액에 트리메틸실릴브로모실란(3.71g, 24.2mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 빙냉의 탄산수소나트륨 포화용액(75ml)에 부었다. 유기상을 분리하고 빙수(2×75ml) 및 염수(75ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 증발시켰다. 이것으로 미처리 12-(3-브로모-1-프로필리덴)-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신 7.95g을 얻고, 이것을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
2-부탄온(70ml)중의 상기 브롬화물(5.0g, 15mmol), 2-(1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산 에틸에스테르(3.54g, 15mmol, J. Med. Chem. 31, 618-624(1988)에 기재된 대로 제조), 요오드화나트륨(2.23g, 15mmol) 및 탄산칼륨(5.1g, 37mmol)의 혼합물을 환류온도에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 디에틸에테르(170ml) 및 물(170ml)에 부었다. 유기층을 분리하고 물(2×100ml)로 세척하고 2N 염산으로 산성화하고 물(2×50ml)로 세척하였다. 합한 수층을 탄산수소나트륨의 표준용액을 사용하여 알칼리성으로 하고 디클로로메탄(200ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물(4.35g)을 용리액으로서 벤젠 및 아세트산에틸의 혼합물을 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)피페라진-1-일)-3-피리딘카르복실산 에틸에스테르(3.71g, 51%)를 얻었다.
에탄올(13ml)중의 상기 에스테르(0.99g, 2mmol) 및 20% 수산화나트륨(1.5ml)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(100ml)에 붓고 2N 염산으로 산성화하고 물(10ml)로 세척하였다. 유기용액을 건조시키고 (MgSO4) 활성탄을 가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 아세톤으로 분쇄하고 고체 생성물을 아세트산에틸로 덮어 씌우고 15분 동안 교반하고 여과하여 제거하고 아세트산에틸로 세척하였다. 건조시킨 후에 표제 화합물(0.80g, 74%)을 얻었다.
M.p. 225-229℃.
C27H27N3O4,HCl,0.25C4H8O2,0.25C2H5OH에 대한
이론치: C,64.89%;H,6.02%;Cl,6.72%;N,7.96%;
실측치: C,64.95%;H,5.86%;Cl,6.73%;N,7.94%.
실시예 2
2-(4-(3-(2,10-디클로로-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)피페라진-1-일)-3-피리딘카르복실산 이염산염
2,2'-디히드록시-5,5'-디클로로벤조페논(12.1g, 0.042mol, JACS 77, 543 (1955)에 기재된 대로 제조) 및 디요오도메탄(11.9g, 0.044mol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(226ml)에 용해하였다. 건조시키고 분말화한 탄산칼륨(8.3g)을 가하고 혼합물을 105℃에서 5시간 동안 가열하고 실온에서 하룻밤 방치하였다. 반응혼합물을 얼음(220g)에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고 디에틸에테르(500ml)에 용해하였다. 유기용액을 5% 수산화나트륨(50ml)으로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 증발시켰다. 이것으로 고체로서 2,10-디클로로-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-온 12g(96%)을 얻었다.
건조 테트라히드로푸란중의 브롬화시클로프로필마그네슘 용액(브롬화시클로프로필(15.7g, 0.130mol), 마그네슘 터닝(3.15g, 0.130mol) 및 건조 테트라히드로푸란(45ml)으로부터 제조)에 건조 테트라히드로푸란(30ml)중의 상기 케톤(7.65g, 0.026mol) 용액을 5분에 걸쳐 냉각하면서 가하였다. 반응혼합물을 38-42℃에서 3시간 동안 교반하고 얼음욕에서 냉각하고 포화 염화암모늄(260ml) 및 디에틸에테르 (130ml)의 혼합물을 가하였다. 그 다음에 반응혼합물을 여과하고 유기층을 분리하고 수상을 디에틸에테르(35ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2×70ml) 및 염수(70ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 증발시켰다. 미처리 생성물을 용리액으로서 벤젠을 사용하는 실리카겔(140g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 고체로서 2,10-디클로로-12-시클로프로필-12H-디벤조[d,g] [1,3]디옥소신-12-올 8.75g(98%)을 얻었다.
건조 디클로로메탄(245ml)중의 상기 알코올(8.75g, 0.027mol) 용액에 브롬화트리메틸실릴(4.02g, 0.026mol)을 가하였다. 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 빙냉의 탄산수소나트륨 포화용액(80ml)에 부었다. 유기상을 분리하고 물(2×80ml) 및 염수(80ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 증발시켰다. 이것으로 오일 9.12g을 얻고, 이것을 용리액으로서 시클로헥산 및 벤젠(3:1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔(250g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 2,10-디클로로-12-(3-브로모-1-프로필리덴)-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신 6.61g(62%)을 얻었고, 이것은 정치하였을 때 결정화되었다.
2-부탄온(35ml)중의 상기 브롬화물(3g, 0.008mol), 2-(1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산 에틸에스테르(1.76g, 0.0075mol), 탄산칼륨(3.1g, 0.022mol) 및 요오드화나트륨(1.1g, 7.3mmol)의 혼합물을 환류온도에서 6시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응혼합물을 아세톤으로 희석하고 여과하고 진공 하에서 증발시켰다. 고체 잔류물을 용리액으로서 클로로포름을 사용하는 실리카겔(100g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 2-(4-(3-(2,10-디클로로-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)피페라진-1-일)-3-피리딘카르복실산 에틸에스테르 2.7g(65%)를 얻었다.
상기 에스테르(2.7g, 4.87mmol)를 에탄올(30ml)에 용해하고 물(2.8ml)중의 수산화나트륨(0.74g) 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 농 염산(2.8ml) 다음에 디클로로메탄(100ml)을 가하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 증발시켰다. 얻어진 기포를 고온의 아세톤(150ml)과 함께 교반하고 생성물을 여과하여 제거하고 아세톤으로 세척하여 표제 화합물 1.8g(62%)을 얻었다.
1H NMR(250MHz, DMSO-d6) δH: 8.31(dd, J=1.9Hz 및 4.7Hz, 1H); 8.04(dd, J=1.9Hz 및 7.5Hz, 1H); 7.53(d, J=2.5Hz, 1H); 7.32(dd, J=2.5Hz 및 8.5Hz, 1H); 7.25(dd, J=2.5Hz 및 8.5Hz, 1H); 7.21(d, J=2.5Hz, 1H); 7.10(d, J=8.5Hz, 1H); 6.97(d, J=8.5Hz); 6.95(dd, J=4.7Hz 및 7.5Hz, S 2H); 6.15(t, J=7.5Hz, 1H); 5.86(s, 2H); 3.73(bs, 4H); 3.25(bt, 6H); 2.50(q, J=7.5Hz, 2H).
C27H25Cl2N3O4,2HCl,0.5H2O에 대한
이론치: C,53.30%;H,4.64%;N,6.91%;Cl,23.31%;
실측치: C,53.41%;H,4.60%;N,6.73%;Cl,22.71%.
실시예 3
2-(4-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필)피페라진-1-일)-3-피리딘카르복실산 이염산염
N-(2-히드록시페닐)포름아미드(16.0g, 130mmol)를 99.9% 에탄올(65ml)에 용해하였다. 나트륨메톡시드(7.0g, 130mmol)을 99.9% 에탄올(70ml) 중에 현탁화하고 30분에 걸쳐 적하하였다. 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 1-브로모-2-클로로메톡시벤젠(26.1g, 118mmol, J. Heterocycl. Chem., 11, 1974, 331-337에 기재된 대로 합성)을 15분에 걸쳐 적하하였다. 반응혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고 환류온도에서 2시간 동안 가열하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔(500ml)에 용해하고 탄산나트륨 포화용액(2×200ml)으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 에탄올(40ml) 중에 현탁화하고 여과하고 에탄올(3×10ml)로 세척하였다. 건조시킨 후에, N-(2-(2-브로모페녹시메톡시)페닐)포름아미드(14.1g, 37%)를 얻었다.
상기 포름아미드(6.8g, 21mmol)를 Dowtherm(75ml) 중에 현탁화하고 탄산칼륨 (3.9g, 28mmol) 다음에 구리(1.1g, 17mmol) 및 브롬화구리(1.5g, 11mmol)를 가하였다. 반응혼합물을 180℃에서 하룻밤 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고 필터케이크를 디클로로메탄으로 세척하였다. Dowtherm 및 용매를 증류제거하고 에탄올(200ml)을 잔류물에 가하고, 이것을 하룻밤 방치하였다. 4M 수산화나트륨(14ml)을 가하고 혼합물을 환류온도에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸(200ml) 및 물 (100ml) 중에 현탁화하였다. 상들을 분리하고 유기상을 물(2×75ml)로 세척하였다. 수상을 아세트산에틸(100ml)로 추출하고 합한 유기 추출물을 증발시켰다. 잔류물을 가온한 시클로헥산(100ml) 중에 현탁화하고 교반 하에서 냉각시켰다. 침전 고체를 여과하여 제거하고 건조시켜 12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신(4.57g, 50%)을 얻었다.
상기 디옥사조신(4.0g, 19mmol)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(150ml)에 용해하였다. 수소화나트륨(1.13g, 28mmol, 오일중 60% 분산액)을 여러번에 나누어 가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1-브로모-3-클로로프로판 (4.6ml, 47mmol)을 서서히 적하하고 반응혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 수소화나트륨(0.56g, 14mmol)을 더 가하고 교반을 6시간 동안 계속하였다. 수소화나트륨(0.56g, 14mmol)을 더 가하고 교반을 하룻밤 계속하였다. 염화암모늄(3.2g)을 가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 물(300ml)을 가하고 혼합물을 디클로로메탄(2×250ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄 및 아세트산에틸(6:1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 12-(3-클로로프로필)-12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신(2.18g, 40%)을 얻었다.
메틸에틸케톤(150ml)중의 상기 염화물(1.35g, 4.66mmol) 및 요오드화칼륨 (5.0g, 30mmol)을 환류온도에서 4.5시간 동안 가열하였다. 2-(1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산 에틸에스테르(3.0g, 12mmol) 다음에 탄산칼륨(2.25g, 16.3mmol)을 가하였다. 반응혼합물을 환류온도에서 19시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고 필터케이크를 메틸에틸케톤으로 세척하고 여과액을 증발시켰다. 잔류 오일을 용리액으로서 헵탄 및 아세트산에틸(1:3)의 혼합물을 사용하는 실리카겔(800ml) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 2-(4-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필)피페라진-1-일)-3-피리딘카르복실산 에틸에스테르(0.71g, 32%)를 얻었다.
에탄올(30ml) 및 물(3ml)중의 수산화나트륨(0.24g, 6mmol) 용액에 용해된 상기 에스테르(0.50g, 1.22mmol)를 실온에서 25시간 동안 교반하였다. 혼합물의 pH는 1N 염산(6ml)을 가하여 3으로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄(2×40ml)으로 추출하고 합한 유기상을 염수(50ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 아세트산이소프로필(15ml)로 분쇄하고 고체 생성물을 여과하여 제거하였다. 생성물의 일부(275mg)을 아세톤(160ml) 중에 현탁화하고 진공 하에서 증발시키고 건조시켜 표제 화합물(0.23g, 75%)을 얻었다.
C26H28N4O4,2HCl;0.5H2O,0.5C5H10O2에 대한 이론치: C,57.67%;H,6.07%;N,9.44%;
실측치: C,57.78%;H,6.02%;N,9.42%.
HPLC 체류시간=18.42분(5μm C18 4×250mm 컬럼, 35℃에서 30분에 걸쳐 0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴 및 0.1% 트리플루오로아세트산/물의 20-80% 구배로 용리).
실시예 4
2-(4-(3-(2-클로로-12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필)피페라진-1-일)-3-피리딘카르복실산 이염산염
건조 톨루엔(100ml)중의 2-클로로-12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신(10.65 g, 43mmol, J.Mol.Struct., 131, 1985, 131-140에 기재) 및 염화 3-클로로프로피오닐(6.55g, 51.6mmol)의 현탁액을 환류온도에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응혼합물을 중탄산나트륨(50ml)의 포화용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 증발시켜 2-클로로-12-(3-클로로프로피오닐) -12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신(12.85g, 88%)을 얻었다.
건조 테트라히드로푸란(80ml)중의 수소화알루미늄리튬(3.0g, 79mmol)의 냉각시킨 현탁액에, <12℃의 온도가 유지되기 위한 속도로 농 황산(3.87g, 39.5mmol)을 적하하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란 (80ml)중의 상기 아미드(12.8g, 37.8mmol) 용액을 적하하고 교반을 2시간 동안 계속하였다. 반응액을 아세트산에틸(100ml) 다음에 물(5.7ml)을 조심스럽게 가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 진공 하에서 증발시켜 기포로서 2-클로로-12-(3-클로로프로필)-12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신을 얻었다.
상기 미처리 염화물(1.14g, 3.5mmol), 2-(1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산 메틸에스테르(0.78g, 3.5mmol), 건조 탄산칼륨(1.45g, 10.5mmol), 요오드화나트륨 (0.53g, 3.5mmol) 및 2-부탄온(15ml)의 혼합물을 환류온도에서 48시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔(25ml)에 용해하고 물(2×25ml)로 세척하고 진공 하에서 증발시켰다. 미처리 생성물(1.15g)을 용리액으로서 트리에틸아민(2.5%)을 함유하는 아세트산에틸 및 톨루엔(1:1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 2-(4-(3-(2-클로로-12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산 메틸에스테르(1.10g, 62%)를 얻었다.
상기 에스테르(1.10g, 2.16mmol)를 에탄올(10ml)에 용해하고 2N 수산화나트륨(3.57ml, 7.13mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 하에서 증발시키고 잔류물을 물(25ml)로 희석하였다. pH는 6N 염산을 가하여 6으로 조정하고 수용액을 디클로로메탄(3×15ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란(25ml)에 용해하고 에테르중의 염화수소의 2.5N 용액(1.67ml, 4.18mmol)을 적하하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켜 표제 화합물 0.86g(75%)을 얻었다.
M.p. 165-173℃.
C26H27ClN4O4,2HCl에 대한 이론치: C,54.99%;H,5.15%;N,9.87%;
실측치: C,54.8%; H,5.2%; N,9.65%.
실시예 5
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-4-(2-피리딜)피페라진 이염산염
5-(3-브로모-1-프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(3.13g, 10mmol, WO 9518793에 기재된 대로 제조), 1-(2-피리딜)피페라진(2.5g, 15mmol, J.Org,Chem. 1953, 18, 1484에 기재된 바와 유사하게 제조), 탄산칼륨(2.8g, 20mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(40ml)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안, 그리고 50-55℃에서 8시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 벤젠(150ml)으로 희석하고 물(3×100ml)로 세척하였다. 유기층을 3N 염산(100ml)으로 추출하였다. 산성 수층을 5N 수산화나트륨(60ml)으로 pH 12의 알칼리성으로 하고 벤젠(100ml)으로 추출하였다. 벤젠 용액을 건조시키고(K2CO3) 실리카겔(12g) 상에서 여과하였다. 진공 하에서 증발시켜 오일(2.98g, 75%)을 얻었다. 이것을 에탄올(20ml)에 용해하고 디에틸에테르중의 염화수소(3mmol/ml, 8ml)로 산성화하고 디에틸에테르 (20ml)로 침전시켰다. 침전물을 여과하여 제거하고 디에틸에테르로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 2.1g(44%)을 얻었다.
M.p. 152-155℃.
C27H29N3,2HCl,H2O에 대한 이론치: C,66.66%;H,6.84%;N,8.64%;Cl,14.58%;
실측치: C,67.27%;H,6.52%;N,8.76%;Cl,14.19%.
실시예 6
2-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산 염산염
N,N-디메틸포름아미드(50ml)중의 2-(1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산 에틸에스테르(4.6g, 0.019mol), 3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필 메탄술포네이트(5.0g, 0.015mol) 및 탄산칼륨(4.8g)의 혼합물을 5시간 동안 60℃로 가열하였다. 하룻밤 방치한 후에 고체를 여과하여 제거하고 벤젠으로 세척하였다. 여과액을 벤젠(200ml)으로 희석하고 물(4×100ml)로 세척하였다. 유기용액을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물(7.8g)을 용리액으로서 벤젠 및 벤젠-아세트산에틸 혼합물을 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 2-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산 에틸에스테르(3.4g, 48%)를 얻었다.
에탄올(21ml)중의 상기 에스테르(2.1g, 4.5mmol) 및 20% 수산화나트륨 (3.0ml)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 디클로로메탄 (250ml)에 붓고 2N 염산으로 산성화하였다. 유기상을 물(10ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 기포성 잔류물을 아세톤으로 스트리핑하고 아세톤으로부터 결정화하여 표제 화합물 1.5g(70%)을 얻었다.
M.p. 224-230℃.
C28H29N3O2,HCl,0.25H2O,0.5C3H6O에 대한
이론치: C,69.53%;H,6.63%;Cl,6.96%;N,8.25%;
실측치: C,69.76%;H,6.76%;Cl,7.00%;N,8.17%.
실시예 7
2-(4-(2-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-에틸)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산 염산염
5-(2-히드록시에틸)-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀(2.5g, 0.0104mol, Fr.Pat. 1,215 599에 기재된 바와 유사하게 제조) 및 트리에틸아민(2.8g, 0.028mol)을 벤젠(90ml)에 용해하였다. 벤젠(10ml)중의 염화메탄술포닐(1.66g, 0.0145mol) 용액을 냉수욕 상에서 냉각하면서 15-20℃에서 10분 동안 적하하였다. 첨가가 완료되었을 때 반응혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(35ml)을 가하고 유기층을 분리하고 물(25ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 증발시켰다. 메탄술포네이트(3.2g, 97%)를 아세톤(55ml)에 용해하고 2-(1-피페라진일) -3-피리딘카르복실산 에틸에스테르(2.64g, 0.0112mol) 및 탄산칼륨(4.0g)을 가하였다. 반응혼합물을 50-55℃에서 28시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 진공 하에서 증발시켜 제거하였다. 미처리 잔류물(5.7g)을 용리액으로서 벤젠 및 클로로포름의 혼합물을 사용하는 실리카겔(65g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 2-(4-(2-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-에틸)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산 에틸에스테르 2.0g(43%)을 얻었다.
상기 에스테르를 에탄올(5ml)에 용해하고 4N 수산화나트륨(5ml)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(200ml) 다음에 농 염산(3ml)을 가하였다. 고체를 여과하여 제거하고 아세톤으로 세척하고 물 (2×25ml)로 교반하고 여과하고 아세톤으로 세척하였다. 미처리 생성물을 가온한 N,N-디메틸포름아미드에 용해하고 벤젠을 가하고 혼합물을 하룻밤 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 제거하고 벤젠으로 세척하고 건조시켜 표제 화합물 0.9g(44%)을 얻었다.
M.p. 240-245℃.
C26H28N4O2,HCl,0.5H2O에 대한 이론치: C,65.87%;H,6.38%;N,11.82%;Cl,7.48%;
실측치: C,65.82%;H,6.23%;N,11.66%;Cl,7.90%.
실시예 8
6-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1-피페라진일)-2-피리딘카르복실산 염산염
디옥산(25ml)중의 6-클로로피리딘-2-카르복실산(8.3g, 0.0525mol, Chem. Ber . 45, 2456(1912)에 기재된 대로 제조)의 현탁액에 염화티오닐(9.4ml, 0.13mol)을 가하고 얻어진 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 진공 하에서 농축하고 디옥산(8.3ml) 및 에탄올(16.6ml)의 혼합물을 가하였다. 반응혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열하고 트리에틸아민(8.3ml), 에탄올(4.1ml) 및 물(8.3ml)을 가하고 반응혼합물을 다시 농축하였다. 잔류물을 디에틸에테르(28ml)와 물(18ml) 사이에 분배하고 상들을 분리하였다. 수층을 디에틸에테르(30ml)로 추출하고 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 증발시켰다. 이것으로 오일로서 6-클로로피리딘-2-카르복실산 에틸에스테르 8.82g(91%)을 얻었다.
톨루엔(145ml)중의 상기 에스테르(8.6g, 0.046mol), 무수 피페라진(41g, 0.476mol) 및 요오드화나트륨(0.46g)의 혼합물을 환류온도에서 2.5시간 동안 가열하였다. 약 80℃로 냉각시킨 후에, 피페라진을 여과하여 제거하고 여과액을 물(250ml) 및 디에틸에테르(100ml)와 혼합하였다. 유기층을 분리하고 물(2×50ml) 및 염수 (50ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 오일 4.6g을 얻었다. 수층을 클로로포름(5×50ml)으로 추출하고 합한 유기상을 상기와 같은 물 및 염수로 세척하고 건조시키고 증발시켜 오일 3.2g을 더 얻었다. 두 수확물을 용리액으로서 클로로포름 및 에탄올(9:1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔(200g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 6-(1-피페라진일)-2-피리딘카르복실산 에틸에스테르 5g(46%)을 얻었다.
아세톤(47ml)중의 상기 에스테르(2.20g, 9.35mmol), (10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)메탄술포네이트(2.82g, 8.51mmol) 및 탄산칼륨 (3.3g, 0.0239mol)의 혼합물을 환류온도에서 16시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 클로로포름을 사용하는 실리카겔(100g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 6-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1-피페라진일)-2-피리딘카르복실산 에틸에스테르 1.21g(30%)을 얻었다.
상기 에스테르(1.06g, 2.25mmol), 에탄올(10ml), 수산화나트륨(0.342g)과 물(1.3ml) 용액의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 농 염산(1.25ml) 다음에 디클로로메탄(60ml)을 가하였다. 상들을 분리하고 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세톤(30ml)으로 재증발시키고 고온의 에탄올(30ml)과 함께 교반하였다. 이것으로, 건조 후에 표제 화합물 0.45g(42%)을 얻었다.
C27H30N4O2,HCl에 대한 이론치: C,67.70%;H,6.52%;N,11.70%;Cl,7.40%;
실측치: C,67.26%;H,6.70%;N,11.63%;Cl,7.31%.
실시예 9
2-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산 이염산염
5-(3-클로로프로필)-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀(4.54g, 16.7mmol ), 2-피페라진일니코틴산 메틸에스테르(3.7g, 16.7mmol), 건조 탄산칼륨(6.92g, 50.1mmol), 요오드화나트륨(2.5g, 16.7mmol) 및 2-부탄온(50ml)의 혼합물을 환류온도에서 60시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 톨루엔 (100ml) 및 물(100ml)을 가하였다. 유기층을 분리하고 물(2×50ml)로 세척하고 진공 하에서 증발시켰다. 미처리 생성물을 용리액으로서 트리에틸아민(2.5%)을 함유하는 톨루엔 및 아세트산에틸(3:1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 2-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산 메틸에스테르 2.3g(30%)을 얻었다.
2N 수산화나트륨(8.32ml, 16.63mmol) 및 에탄올(25ml)의 혼합물에 용해한 상기 에스테르(2.3g, 5.04mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 하에서 증발시키고 잔류물을 물(50ml)로 희석하였다. 2N 염산(20ml)을 가하고 용액을 디에틸에테르(25ml)로 세척하였다. 수상을 디클로로메탄(3×30ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 농축하여 기포를 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란으로부터 결정화하고 여과하고 건조시켜 표제 화합물 1.20g(50%)을 얻었다.
M.p. 168-171℃.
C27H30N4O2,1.75HCl에 대한 이론치: C,64.04%;H,6.32%;N,11.06%;Cl,12.25%;
실측치: C,63.72%;H,6.42%;N,10.68%;Cl,11.99%.
실시예 10
2-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1-피페라진일)-5-피리딘카르복실산 염산염
2-브로모피리딘-5-카르복실산 메틸에스테르(1.40g, 6.5mmol) 및 피페라진 (5.59g, 65mmol)의 혼합물을 아세토니트릴(50ml)에 용해하고 환류온도에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 진공 하에서 농축하고 디클로로메탄(50ml)에 용해하고 물(3×50ml)로 추출하였다. 유기용액을 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 증발시켜 2-(1-피페라진일)-5-피리딘카르복실산 메틸에스테르 0.80g(56%)을 얻었다.
M.p. 91-92℃.
상기 에스테르(0.73g, 3.3mmol), 5-(3-클로로프로필)-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(0.9g, 3.3mmol), 건조 탄산칼륨(1.37g, 9.9mmol), 요오드화나트륨 (0.5g, 3.3mmol) 및 2-부탄온(10ml)의 혼합물을 환류온도에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 디클로로메탄(25ml) 및 물(25ml)을 반응혼합물에 가하였다. 유기층을 분리하고 물(2×10ml)로 세척하고 진공 하에서 증발시켰다. 미처리 잔류물을 용리액으로서 트리에틸아민(2.5%)을 함유하는 톨루엔 및 아세트산에틸(1:1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 2-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1-피페라진일)-5-피리딘카르복실산 메틸에스테르 0.65g(43%)을 얻었다.
2N 수산화나트륨(2.06ml, 4.13mmol) 및 에탄올(10ml)의 혼합물에 용해한 상기 에스테르(0.65g, 1.25mmol)를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 에탄올을 진공 하에서 증발시키고 잔류물을 물(30ml)로 희석하였다. 2N 염산(20ml)을 가하고 용액을 디에틸에테르(25ml)로 세척하였다. 수상을 디클로로메탄(3×15ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 20ml로 농축하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 건조시켜 표제 화합물 0.33g(60%)을 얻었다.
M.p. 240-244℃.
C27H30N4O2,HCl,0.5H2O에 대한 이론치: C,66.45%;H,6.61%;N,11.48%;Cl,7.26%;
실측치: C,66.39%;H,6.64%;N,11.22%;Cl,7.08%.
실시예 11
2-(4-(3-(3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산 이염산염
톨루엔(20ml)중의 3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(5.0g, 22 mmol) 용액에 톨루엔(8ml)중의 염화 3-클로로프로피오닐(3.32g, 26mmol)을 적하하였다. 반응혼합물을 95℃에서 2시간 동안 교반하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 2N 수산화나트륨(25ml) 다음에 톨루엔(50ml)을 가하고 상들을 분리하였다. 톨루엔상을 2N 수산화나트륨(2×25ml), 물(3×30ml) 및 염수(30ml)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(30ml)로 스트리핑하고 잔류물을 아세트산에틸(8ml) 중에 현탁화하고, 교반하고 여과하여 제거하였다. 고체를 아세트산에틸(10ml)로 세척하고 건조시켰다. 이것으로 3-클로로-1-(3-클로로 -10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)프로판-1-온 4.0g(57%)을 얻었다.
테트라히드로푸란중의 수소화알루미늄리튬의 1.0M 용액(26.2ml, 26mmol)을 질소하에서 250ml의 건조된 3구 플라스크에 넣었다. 냉각(얼음욕)하에서, 농 황산 (0.7ml)을 서서히 적하하였다. 혼합물을 얼음욕 상에서 15분 동안 교반하고 이어서 실온에서 45분 동안 교반하였다. 상기 아미드(4.2g, 13mmol)를 테트라히드로푸란 (40ml)에 용해하고 서서히 적하하였다. 반응혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 물(1ml)을 적하한 다음에 4N 수산화나트륨(1ml)에 이어서 물(3ml)을 적하하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 여과하고(하이플로) 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸(50ml)에 용해하고 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 3-클로로-5-(3-클로로프로필)-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀 3.5g(88%)을 얻었다.
요오드화칼륨(2.8g, 17mmol) 및 메틸에틸케톤(70ml)을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 염화물(0.8g, 3mmol)을 메틸에틸케톤(10ml)에 용해하고 가하였다. 혼합물을 환류온도에서 50분 동안 가열하였다. 탄산칼륨(1.25g, 9mmol) 다음에 메틸에틸케톤(10ml)중의 2-(1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산 메틸에스테르( 1.0g, 4mmol)를 가하였다. 반응혼합물을 78℃에서 하룻밤 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고(하이플로) 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄 및 아세트산에틸(1:1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.이것으로 2-(4-(3-(3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산 에틸에스테르 0.33g(26%)을 얻었다.
TLC:Rf=0.17(SiO2:아세트산에틸/헵탄=1:1).
상기 에틸에스테르(0.33g, 0.67mmol)를 에탄올(8ml)에 용해하였다. 4N 수산화나트륨(0.34ml)을 가하고 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 냉동기에 하룻밤 넣어 두었다. 실온에서의 교반을 24시간 동안 계속하였다. 4N 수산화나트륨(0.34ml)을 더 가하여 교반을 2시간 동안 계속하고, 4N 수산화나트륨(0.34ml)을 추가로 가하여 교반을 3.5시간 동안 계속하였다. 4N 염산(1.18ml)을 가한 다음에 물(20ml) 및 디클로로메탄(100ml)을 가하였다. 상들을 분리하고 유기상을 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 아세톤(2×30ml)으로 스트리핑하고 아세트산이소프로필(3-5ml)로 5분 동안 교반하고 여과하여 제거하고 건조시켰다. 비결정성 분말로서 표제 화합물 0.18g(51%)을 얻었다.
C27H29ClN4O2,2HCl,0.25C5H9O2에 대한
이론치: C,62.98%;H,6.03%;N,10.40%;
실측치: C,63.31%;H,6.36%;N,10.16%.
HPLC 체류시간=23.82분(5μm C18 4×250mm 컬럼, 30℃에서 30분에 걸쳐 0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴 및 0.1% 트리플루오로아세트산/물의 20-80% 구배로 용리).
실시예 12
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-4-(2-니트로페닐)피페라진 염산염
2-플루오로니트로벤젠(11.4g, 81mmol)을 디메틸술폭시드(200ml)에 용해하고 피페라진(56.4g, 0.65mol) 및 탄산나트륨(20.6g, 0.2mol)을 가하였다. 혼합물을 130℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 톨루엔(300ml)을 가하고 혼합물을 물(3×300ml) 및 1N 수산화나트륨(300ml)으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸, 헵탄 및 트리에틸아민(5:5:0.25)의 혼합물로 먼저 용리한 다음에 아세트산에틸 및 트리에틸아민(9:1)의 혼합물로 용리하고 최종적으로 메탄올 및 트리에틸아민(40:1)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 상의 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 1-(2-니트로페닐)피페라진(8.08g, 48%)을 얻었다.
TLC:Rf=0.27(SiO2:아세트산에틸/메탄올/트리에틸아민=1:1:0.025).
상기 피페라진(1.51g, 7.3mmol)을 메틸에틸케톤(50ml)에 용해하고 5-(3-브로모-1-프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(2.28g, 7.3mmol), 요오드화칼륨(0.96g, 15mmol) 및 탄산칼륨(6.0g, 44mmol)을 가하고 얻어진 혼합물을 환류온도에서 24시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 아세트산에틸(100ml)을 가하고 혼합물을 물(2×100ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸 및 헵탄(1:2)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 상의 섬광 크로마토그래피로 정제하여 유리 염기 2.18g(68%)을 얻었다. 이것을 디에틸에테르(30ml)에 용해하고 디에틸에테르중의 1N 염산(5ml)을 가하였다. 침전 고체를 여과로 단리하고 진공 하에서 건조시켜 고체로서 표제 화합물 1.83g(53%)을 얻었다.
M.p. 204-206℃.
C28H29N3O2,HCl에 대한 이론치: C,70.65%;H,6.35%;N,8.83%;
실측치: C,70.50%;H,6.51%;N,8.61%.
실시예 13
2-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-1-피페라진일)벤조니트릴
피페라진(6.0g, 69mmol)을 디메틸술폭시드(50ml)에 용해하고 2-플루오로벤조니트릴(0.95ml, 9mmol) 및 탄산칼륨(2.2g, 17mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100ml)을 가하고 혼합물을 톨루엔(2×100ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 1N 수산화나트륨(3×75ml)으로 세척하고 건조시키고 (MgSO4) 진공 하에서 농축하여 오일로서 2-(1-피페라진일)벤조니트릴 1.48g(88%)을 얻었다.
TLC:Rf=0.12(SiO2:아세트산에틸/트리에틸아민=4:1).
상기 벤조니트릴(4.89g, 26mmol)을 메틸에틸케톤(100ml)에 용해하고 탄산칼륨(21.7g, 157mmol), 요오드화칼륨(3.45g, 52mmol) 및 5-(3-브로모-1-프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(8.18g, 26mmol)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 환류온도에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 아세트산에틸(200ml)을 가하고 혼합물을 물(2×150ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸 및 헵탄(1:4)의 혼합물로 먼저 용리한 다음에 아세트산에틸 및 헵탄(1:2)의 혼합물로 용리하는 실리카겔 상의 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 고체로서 표제 화합물 5.60g을 얻었다.
M.p. 112-114℃.
C29H29N3에 대한 이론치: C,83.02%;H,6.97%;N,10.02%;
실측치: C,83.25%;H,7.14%;N,9.93%.
실시예 14
2-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-1-피페라진일)벤조산 염산염
2-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-1-피페라진)벤조니트릴(0.30g, 0.72mmol, 실시예 13에 기재된 대로 제조)을 물(0.6ml), 황산(0.6ml) 및 아세트산(0.6ml)의 혼합물에 가하였다. 얻어진 혼합물을 환류온도에서 24시간 동안 가열하고 실온에서 3일 동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨(20ml)을 가하고 혼합물을 디에틸에테르(3×20ml)로 세척하였다. 수상을 5N 염산으로 pH 1로 산성화하였다. 혼합물을 디클로로메탄(2×50ml)으로 추출하고 합한 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 증발시켜 비결정성 고체로서 표제 화합물 0.21g(56%)을 얻었다.
C29H23N2O2,HCl,1.5H2O에 대한 이론치: C,69.38%;H,6.83%;N,5.58%;
실측치: C,69.69%;H,6.69%;N,5.06%.
EI-MS (70eV): m/e=438(M+, 0.1%).
실시예 15
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-4-(3-트리플루오로메틸-2-피리딜)피페라진 이염산염
건조 2-부탄온(10ml)중의 5-(3-브로모-1-프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[(a,d)]시클로헵텐(1.10g, 3.5mmol, WO 9518793에 기재된 바와 유사하게 제조), 1-(3-(트리플루오로메틸)-2-피리딜)피페라진(0.81g, 3.5mmol), 탄산칼륨 (1.45g, 10.5mmol) 및 요오드화나트륨(0.53g, 3.5mmol)의 혼합물을 환류온도에서 40분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 톨루엔(25ml) 및 물(25ml)에 용해하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 2.5% 트리에틸아민을 함유하는 톨루엔 및 아세트산에틸(3:1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 상의 섬광 크로마토그래피로 정제하여 유리 염기 1.54g(95%)을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(25ml)에 용해하고 디에틸에테르중의 1N 염화수소(7ml)를 가하였다. 침전 고체를 여과로 단리하고 진공 하에서 건조시켜 고체로서 표제 화합물 1.45g(77%)을 얻었다.
M.p. 225-227℃.
C28H28N3F3,2HCl에 대한 이론치: C,62.69%;H,5.64%;N,7.83%;
실측치: C,61.99%;H,5.82%;N,7.60%.
실시예 16
2-(4-(2-(6,11-디히드로-5H-디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)에틸)피페라진-1-일)-3-피리딘카르복실산 이염산염
11-(2-브로모에틸리덴)-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀 (2.5g, 7.9mmol, Coll. Czech. Chem. Comm. 52, 1566(1987)에 기재된 바와 유사하게 제조), 에틸 2-(1-피페라진일)-3-피리딘카르복실레이트(1.86g, 7.9mmol), 탄산칼륨(1.45g, 10.5 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(15ml)의 혼합물을 교반하고 150℃에서 10시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고 벤젠(50ml)으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(탄산칼륨) 여과하고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 오일성 잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸을 사용하는 실리카겔(50g) 상에서 정제하여 염기를 얻고, 이것을 디에틸에테르에 용해하고 아세톤중의 옥살산으로 중화시켰다. 이것으로 에틸 2-(4-(2-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)에틸)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실레이트 옥살산수소염 반수화물 2.7g(54%)을 얻었다.
TLC:Rf=0.5(SiO2:클로로포름/에탄올/암모니아=40:2:1).
상기 에스테르(2.25g, 4.77mmol)를 에탄올(40ml)에 용해하고 5N 수산화나트륨(3ml)을 가하였다. 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 교반하고 에탄올을 진공 하에서 증발시키고 물(40ml) 다음에 아세트산(2ml)을 가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50ml)으로 추출하고 유기상을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 아세톤에 용해하고 디에틸에테르중의 염화수소로 중화시켜 반수화물로서 표제 화합물 2.13g(85%)을 얻었다.
M.p. 188-195℃.
C26H25N3O2S,0.5H2O,2HCl에 대한
이론치: C,59.42%;H,5.37%;N,8.00%;Cl,13.49%;S,6.10%;
실측치: C,58.94%;H,5.23%;N,8.10%;Cl,13.44%;S,5.80%.
실시예 17
2-(4-(3-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-프로필)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산 이염산염
건조 테트라히드로푸란중의 브롬화시클로프로필마그네슘 용액(질소 분위기하에서 브롬화시클로프로필(3.7g, 0.031mol), 마그네슘 터닝(0.8g, 0.033mol) 및 건조 테트라히드로푸란(50ml)으로부터 제조)을 건조 테트라히드로푸란(50ml)중의 (6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-온(3.5g, 0.016mol, Chem. Pharm. Bull. 39, 1991, 2564에 기재된 바와 유사하게 제조) 용액에 적하하였다. 첨가가 완료되었을 때, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응혼합물을 얼음욕 상에서 냉각시키고 포화 염화암모늄(50ml) 및 물(50ml)을 조심스럽게 가하였다. 혼합물을 디에틸에테르(2×100ml)로 추출하고 건조시키고(MgSO4) 여과하고 용매를 진공 하에서 증발시켜 오일로서 미처리 11-시클로프로필-6,11-디히드로-11H-디벤조[b,e]티에핀-11-올 4.4g을 얻었다.
상기 미처리 알코올(4.0g)을 디클로로메탄(50ml)에 용해하고 브롬화트리메틸실릴 용액(2.1ml, 0.016mol)을 실온에서 적하하였다. 첨가가 완료되었을 때 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 물(50ml)을 가하였다. 상들을 분리하고 유기상을 물(50ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공 하에서 증발시켜 고체로서 미처리 1-브로모-3-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)프로판 4.1g (83%)을 얻었다.
TLC:Rf=0.55(SiO2:벤젠/시클로헥산=1:3).
2-부탄온(53ml)중의 상기 브롬화물(3.65g, 0.011mol), 2-피페라진일-3-피리딘카르복실산 에틸에스테르(3.11g, 0.0132mol), 탄산칼륨(4.55g, 0.033mol) 및 요오드화나트륨(1.61g, 0.011mol)의 혼합물을 환류온도에서 6시간 동안 가열하였다. 하룻밤 방치한 후에, 반응혼합물을 여과하고 여과액을 진공 하에서 증발시켰다. 오일성 잔류물을 용리액으로서 클로로포름을 사용하는 실리카겔(70g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 2-(4-(3-(6,11-디히드로디벤조 [b,e]티에핀-11-일리덴)-1-프로필)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산 에틸에스테르 4.87g (91%)을 얻었다.
TLC:Rf=0.42(SiO2:아세트산에틸/n-헥산=1:1).
상기 에스테르(2.77g, 0.0057mol)를 에탄올(46ml)에 용해하고 4N 수산화나트륨(6.34ml, 0.024mol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 방치하였다. 농 염산(4.76ml) 및 디클로로메탄(300ml)을 가하고 유기층을 분리하고 건조시키고 (MgSO4) 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(3×80ml)으로 스트리핑하였다. 아세톤(100ml) 및 디에틸에테르(100ml)의 혼합물로 교반한 후에, 표제 화합물 0.75g(24%)을 얻었다.
M.p. 161-166℃.
C27H27N3O2S,2HCl,H2O에 대한 이론치: C,59.12%;H,5.70%;N,7.66%;S,5.85%;
실측치: C,59.27%;H,5.61%;N,7.54%;S,6.13%.
실시예 18
2-(4-(2-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일옥시)에틸)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산
6,11-디히드로디벤조(b,e)티에핀-11-올(13.2g, 0.0578mol, Ceskoslov. Farm. 11, 404(1962)에 기재된 바와 유사하게 제조)을 벤젠(160ml)에 용해하고 2-브로모에탄올(10.8g, 0.086mol) 및 농 황산(2ml)을 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고 하룻밤 정치한 후에 빙수를 가하고 상들을 분리하였다. 유기상을 5% 중탄산나트륨으로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공 하에서 증발시켜 잔류물을 얻고, 이것을 벤젠 및 시클로헥산의 혼합물로부터 결정화하였다. 이것으로 고체로서 11-(2-브로모에톡시)-6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀 13.5g(70%)을 얻었다.
TLC:Rf=0.08(SiO2:시클로헥산/아세트산에틸=5:1).
상기 브롬화물(2.85g, 8.5mmol), 에틸 2-(1-피페라진일)-3-피리딘카르복실레이트(2.0g, 8.5mmol), 탄산칼륨(1.65g, 12mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(15ml)의 혼합물을 교반하고 150℃에서 10시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고 벤젠(50ml)으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(탄산칼륨) 여과하고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 오일성 잔류물을 용리액으로서 아세트산에틸을 사용하는 실리카겔(50g) 상에서 정제하여 유리 염기를 얻고, 이것을 디에틸에테르에 용해하고 아세톤중의 옥살산으로 중화시켜, 결정으로서 에틸 2-(4-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일옥시에틸)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실레이트 옥살산수소염 수화물 3.75g(74%)을 얻었다. 유리 염기를 수성 암모니아로 상기 옥살산염으로부터 방출하고 디에틸에테르로 추출하여 단리하였다.
TLC:Rf=0.55(SiO2:클로로포름/에탄올/암모니아=40:2:1).
상기 유리 에스테르(2.65g, 5.4mmol)를 에탄올(40ml)에 용해하고 5N 수산화나트륨(4ml)을 가하였다. 혼합물을 40℃에서 20시간 동안 교반하고 에탄올을 진공 하에서 증발시키고 물(40ml) 다음에 아세트산(3ml)을 가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(50ml)으로 추출하였다. 이 용액으로부터 결정화하는 생성물을 여과하여 제거하였다. 디클로로메탄을 모액으로부터 증발시키고 생성물의 제2수확물을 아세톤으로 분쇄하여 얻고, 총량이 2.4g(95%)인 표제 화합물을 얻었다.
M.p. 217-218.5℃.
C26H27N3O3S,0.25H2O에 대한 이론치: C,67.00%;H,5.95%;N,9.02%;S,6.88%;
실측치: C,67.18%;H,5.84%;N,8.99%;S,6.64%.
실시예 19
6-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)피페라진-1-일)-2-피리딘카르복실산 염산염
2-부탄온(150ml)중의 6-피페라진일-2-피리딘카르복실산 에틸에스테르(7.0g, 0.03mol) 용액에 3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필메탄술포네이트(6.8g, 0.0207mol) 및 탄산칼륨(8.0g)을 가하였다. 반응혼합물을 40℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온에서 하룻밤 정치한 후에 가열을 60℃에서 9시간 동안 그리고 환류온도에서 9시간 동안 계속하였다. 고체를 여과하여 제거하고 아세톤으로 세척하고 여과액을 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 실리카겔(200g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 6-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)피페라진-1-일)-2-피리딘카르복실산 에틸에스테르 6.63g(68%)을 얻었다.
TLC:Rf=0.32(SiO2:석유에테르/아세트산에틸=3:2).
에탄올(38ml)중의 상기 에스테르(3.74g, 8.0mmol) 용액에 물(4.9ml)중의 수산화나트륨(1.3g) 용액을 가하고 반응혼합물을 실온에서 60시간 동안 방치하였다. 농 염산(4.9ml) 다음에 디클로로메탄(230ml)을 가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 상들을 분리하고 유기상을 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 증발시켰다. 기포성 잔류물을 아세톤(500ml)에 용해하고 그 부피의 1/3이 되게 증발시켰다. 형성된 고체를 여과하여 제거하여 표제 화합물 1.8g(47%)을 얻었다.
M.p. 233-243℃.
C28H29N3O2,HCl,0.25H2O에 대한 이론치: C,69.98%;H,6.40%;Cl,8.74%;N,7.38%;
실측치: C,69.90%;H,6.42%;Cl,8.47%;N,7.52%.
실시예 20
2-(4-(3-(3-메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산 염산염
질소하에서 그리고 얼음욕 상에서 자기교반하면서, 나트륨(3.14g, 0.136mol)을 120-130℃에서 가열하여 용융시킨 다음에 메탄올(6.1ml, 0.15mol)을 적하하였다. 일부 미반응 상태의 나트륨이 잔류해 있으므로 메탄올(1ml)을 더 가하였다. 동일한 온도에서 알코올레이트를 1시간 동안 가열하고 백색의 성긴 고체를 얼음욕 상에서 그리고 10-15℃에서 냉각시켰다. N,N-디메틸포름아미드(60ml)중의 디에틸 2-브로모페닐메틸포스포네이트(27.94g, 0.091mol) 및 4-메틸-2-니트로벤즈알데히드 (15.02g, 0.091mol, Zh. Org. Khim. 1968, 5, 953 또는 Ann. 1956, 627, 218에 기재된 바와 유사하게 제조)의 혼합물을 적하하였다. 첨가가 완료되었을 때, 반응혼합물을 동일한 온도에서 20분 더 교반하고 수욕 상에서 1시간 더 약하게 냉각하면서 실온에서 유지하고 냉장기에 하룻밤 넣어 두었다. 얼음욕 상에서 냉각하면서 물 (150ml)을 가하고 반응혼합물을 추가의 물(450ml)로 희석하고 아세트산에틸(5× 100ml)로 추출하였다. 유기층을 물(100ml)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 잔류물 (32.5g)을 시클로헥산으로 교반하고 고체를 여과하여 제거하고 가온한 시클로헥산에 용해하고 고온의 용액을 오일로부터 따라내고 이 오일을 플라스크에서 분리하고 냉각시켰다. 침전 고체를 여과하여 제거하고 시클로헥산으로 세척하고 건조시켰다 (8.9g)(생성물 A). 여과액을 상기 분리한 오일과 합하고 혼합물을 진공 하에서 증발시키고 잔류물(19.25g)을 용리액으로서 시클로헥산 및 벤젠(10:1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔(200g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 부산물로서 1,2-비스(2-브로모페닐)에틸렌(3.26g, 21%)을 얻었다. 용리액을 시클로헥산 및 벤젠(1:1)의 혼합물로 바꿔서 고체부분(6.70g)을 더 얻었고, 이것은 반응혼합물(시클로헥산)로부터 상기 단리된 생성물 A와 동일하여 전체 수득량이 13.60g(29%)인 Z-(2-(2-브로모페닐)비닐)-4-메틸-2-니트로벤젠을 얻었다.
TLC:Rf=0.75(SiO2:시클로헥산/아세트산에틸=5:1).
에탄올(110ml) 및 메탄올(40ml)중의 상기 니트로벤젠(9.68g, 30.3mmol) 용액을 모르폴린(0.6ml) 및 Rh/C(KO 319) 촉매(2g)의 존재하 3MPa에서 2시간 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 진공 하에서 증발시키고 잔류물을 톨루엔 (3×20ml)으로 스트리핑하였다. 오일성 잔류물을 실온에서 정치한 후에 결정화하였다. 고체를 석유에테르로 세척하고 건조시킨 후에, 2-(2-(2-브로모페닐)에틸) -5-메틸아닐린(8.15g, 92%)을 얻었다.
M.p. 67-69℃.
C15H16BrN에 대한 이론치: C,62.08%;H,5.56%;Br,27.54%;N,4.83%;
실측치: C,62.45%;H,5.70%;Br,27.25%;N,5.06%.
포름산(70ml)중의 상기 아민(10.4g, 0.036mol) 및 포름산나트륨(4.9g, 0.072 mol)의 혼합물을 환류온도에서 3시간 동안 가열하고 하룻밤 정치하였다. 반응혼합물을 물(500ml)에 붓고 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 제거하고 물에 이어서 에탄올로 세척하였다. 대기중에서 건조시킨 후에, N-(2-(2-(2-브로모페닐)에틸)-5-메틸페닐)포름아미드(8.3g, 72%)를 얻었다.
M.p. 167-169℃.
디메틸술폭시드(40ml)중의 상기 포르밀 유도체(6.50g, 20mmol), 탄산칼륨 (3.39g, 24mmol), 구리(0.81g, 13mmol) 및 브롬화제1구리(1.02g, 7mmol)의 혼합물을 160℃로 가열하고 냉각시키고 20% 수산화나트륨(4ml)을 가하고 혼합물을 30분 동안 75℃로 가열하였다. 혼합물을 물(400ml) 및 아세트산에틸(500ml)에 붓고 고체를 여과하여 제거하고 유기층을 분리하고 1N 염산, 10% 탄산수소나트륨 및 물(2× 100ml)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 잔류물(4.88g)을 용리액으로서 시클로헥산 및 벤젠(1:1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 3-메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀 2.26g(54%)을 얻었다.
TLC:Rf=0.75(SiO2:시클로헥산/아세트산에틸=5:1).
벤젠(25ml)중의 상기 아제핀(2.09g, 0.01mol) 용액에 나트륨아미드(1.01g, 0.013mol, 벤젠 5ml로 희석한 톨루엔중 50% 현탁액)를 가하고 혼합물을 질소분위기 하에서 1.5시간 동안 70℃로 가열하였다. 다음에 1-테트라히드로피란일-3-브로모프로판올(2.90g, 0.013mol)을 가하고 혼합물을 19시간 동안 70℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에 반응액을 물(20ml)로 퀀칭하고 벤젠(10ml)을 가하고 층들을 분리하고 유기층을 건조시켰다(MgSO4). 잔류물(3.73g)을 메탄올(60ml)에 용해하고 6N 염산(6ml)을 가하고 혼합물을 환류온도에서 30분 동안 가열하였다. 다음에 메탄올을 진공 하에서 증발시키고 잔류물을 벤젠(20ml) 및 물(10ml)로 처리하고 수층을 벤젠(10ml)으로 한번 더 세척하고 합한 벤젠 추출물을 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공 하에서 증발시키고 잔류물(2.65g)을 용리액으로서 벤젠 및 아세트산에틸 (10:1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔(50g) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 5-(3-히드록시프로필)-3-메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조 [b,f]아제핀 1.83g(68%)을 얻었다.
TLC:Rf=0.25(SiO2:클로로포름).
벤젠(25ml)중의 상기 알코올(1.70g, 6.3mmol) 및 트리에틸아민(1.9g, 18 mmol) 용액에, 얼음욕 상에서 냉각하면서 18-20℃에서 15분에 걸쳐 벤젠(8ml)중의 염화메탄술포닐(0.91g, 7.9mmol) 용액을 적하하였다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 분리한 트리에틸아민 염산염을 여과하여 제거하고 벤젠 (15ml)으로 세척하고 합한 벤젠층을 물(2×25ml)로 그 다음에 염수(20ml)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 진공 하에서 증발시킨 후에 오일성 메탄술포네이트 (2.07g, 94%)를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
TLC:Rf=0.50(SiO2:클로로포름).
2-부탄온(40ml)중의 상기 메탄술포네이트(2.07g, 6mmol), 에틸 2-(1-피페라진일)-3-피리딘카르복실레이트(1.41g, 6mmol), 요오드화칼륨(1.00g, 6mmol) 및 탄산칼륨(2.49g, 18mmol)의 혼합물을 환류온도에서 7시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 물(75ml) 및 에테르(75ml)를 가하고, 유기상을 물(20ml)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 진공 하에서 제거하여 오일로서 표제 화합물의 에틸에스테르(3.07g)를 얻었다.
TLC:Rf=0.35(SiO2:암모니아 포화된 클로로포름/에탄올=50:1).
2-프로판올(15ml)중의 상기 미처리 에스테르(2.90g) 용액에 2-프로판올(5ml)중의 옥살산 이수화물(0.85g) 용액을 가하고 혼합물을 온화하게 가온한 다음에 냉각시켰다. 분리한 염을 여과하여 제거하고 2-프로판올 및 에테르로 더 세척하고 진공 하에서 건조시켜 2-(4-(3-(3-메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산 에틸에스테르 옥살산염 2.97g (83%)을 얻었다.
디클로로메탄 현탁액중에서 상기 옥살산염(2.85g)으로부터 유리 에스테르 (1.91g)를 수산화암모늄으로 유리하여 오일로서 얻었다.
에탄올(22ml)중의 상기 에스테르(1.83g, 3.8mmol) 용액에 20% 수산화나트륨 (2.5ml)을 가하고 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 대부분의 에탄올을 진공 하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(180ml)에 용해하고, 2N 염산으로 산성화하고 수층을 분리하고 유기층을 물(10ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공 하에서 제거하였다. 기포성 잔류물을 아세톤(3×20ml)으로 증발시키고 비결정성 고체(1.81g)를 아세톤에 용해하였다. 용액으로부터 침전된, 아세톤중에서 불용성 표제 화합물인 결정체를 여과로 얻었다(1.26g, 67%).
M.p. 200-206℃.
C28H32N4O2,HCl에 대한 이론치: C,68.21%;H,6.75%;Cl,7.19%;N,11.36%;
실측치: C,68.05%;H,6.83%;Cl,7.28%;N,10.95%.
실시예 21
6-(4-(3-(디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필)피페라진-1-일)피리딘-2-카르복실산 염산염
12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신(1.7g, 8mmol, 실시예 3에 기재된 바와 유사하게 제조)을 45℃에서 건조 벤젠(25ml)에 용해하였다. 질소 분위기하에서 톨루엔중의 나트륨아미드 현탁액(1.1g, 50%, 14mmol)을 가하고 혼합물을 70℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 새로 증류한 1-테트라히드로피란일옥시-3-브로모프로판(2. 88g, 13mmol, 72℃/70Pa)을 가하고 혼합물을 환류온도에서 14시간 동안 가열하고, 실온에서 하룻밤 방치하였다. 벤젠(25ml) 및 물(25ml)을 반응혼합물에 가하고 15분 동안 교반하고 분리하였다. 유기 추출물을 건조시키고(황산나트륨) 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물(4.9g)을 메탄올(20ml)에 용해하고 6N 염산(6.7ml, 40mmol)을 가하고 혼합물을 22℃에서 40분 동안 교반하고 2N 탄산나트륨(20ml)으로 알칼리화하였다. 생성물을 벤젠(80ml)으로 추출하고 유기상을 물(30ml)로 세척하고 건조시키고(황산나트륨) 진공 하에서 증발시켰다(3.5g). 가공하지 않은 생성물을 용리액으로서 벤젠 및 아세트산에틸(10:1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔(80g) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 12-(3-히드록시프로필)디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신(1.36g, 47%)을 오일로서 얻었다.
TLC:Rf=0.45(SiO2:벤젠/아세트산에틸=10:1).
건조 톨루엔(10ml)중의 염화메탄술포닐(0.98g, 8.6mmol) 용액을 주위온도에서 20분에 걸쳐 질소 분위기하에서, 건조 톨루엔(40ml)중의 상기 프로판올 유도체 (1.36g, 5mmol) 및 트리에틸아민(1.6g, 15mmol)의 교반용액에 적하하였다. 약간의 발열반응이 일어났다. 반응혼합물을 24℃에서 3시간 동안 교반한 다음에 36℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 톨루엔(50ml)으로 희석하고 물(4×30ml) 및 염수(25ml)로 세척하고 건조시키고(황산마그네슘) 진공 하에서 증발시켰다. 오일성 메실레이트(1.8g, 100%)를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
TLC:Rf=0.36(SiO2:벤젠/아세트산에틸=10:1).
건조 아세톤(30ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(10ml)중의 상기 메실레이트 (1.8g, 5mmol), 에틸 6-(피페라진-1-일)피리딘-2-카르복실레이트(1.9g, 8mmol), 건조 탄산칼륨(1.6g, 12mmol) 및 요오드화칼륨(0.15g, 1mmol)을 환류온도에서 5시간 동안 교반하였다. 아세톤을 증류제거하고 잔류물을 벤젠(150ml)에 용해하고 물(4×50ml) 및 염수(30ml)로 세척하고 건조시키고(황산나트륨) 진공 하에서 증발시켰다. 오일성 잔류물(3.54g)을 용리액으로서 먼저 벤젠을 사용한 다음에 아세트산에틸을 사용하는 실리카겔(70g) 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 표제 화합물의 에틸에스테르(1.44g, 59%)를 얻었다.
TLC:Rf=0.62(SiO2:벤젠/아세트산에틸=10:1).
에탄올(15ml) 및 5N 수산화나트륨(20ml)중의 상기 에틸에스테르(1.44g, 2.95mmol) 용액을 50-55℃에서 15분 동안 교반한 다음에 22℃에서 21시간 동안 교반하고, 디클로로메탄(200ml)을 가하고 혼합물을 2.5N 염산으로 pH 1로 산성화하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(황산나트륨) 진공 하에서 증발시켜 고체 잔류물 1.4g을 얻고, 이것을 아세톤(15ml) 및 에테르(20ml)의 혼합물로 분쇄하였다. 생성물을 여과하여 제거하고 아세톤-에테르(2:3, 3×10ml) 및 에테르(5ml)로 세척하여 표제 화합물 0.9g(79%)을 얻었다.
M.p. 224-227℃.
C26H29N4O4,HCl,0.5H2O에 대한 이론치: C,61.71%;H,5.98%;N,11.07%;
실측치: C,61.60%;H,6.05%;N,10.79%.

Claims (28)

  1. 화학식 I
    (화학식 I)
    의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.:
    상기 식에서, R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
    X는 오르토-페닐렌, -O-, -S-, -C(R6R7)-, -CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-(C=O)-, -(C=O)-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -N(R8)-(C=O)-, -(C=O)-N(R8)-, -O-CH2-, -CH2-O-, -OCH2-O-, -S-CH2-, -CH2-S-, -(CH2)N(R8)-, -N(R8)(CH2)-, -N(CH3)SO2-, -SO2N(CH3)-, -CH(R10)CH2-, -CH2CH(R10)-, -(C=O)-, -N(R9)- 또는 -(S=O)-(식에서, R6,R7,R8및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고; R10은 C1-6-알킬 또는 페닐이다)이고;
    Y는 >N-CH2-, >CH-CH2-, >C=CH- 또는 >CH-O- (식에서, 단지 밑줄 친 원자만이 고리계에 참여한다)이고;
    r은 1, 2 또는 3이고;
    Z는 다음 화학식의 화합물로부터 선택된다.
    상기 식에서, M1및 M2는 독립적으로 C 또는 N이고;
    R5는 수소, C1-6-알킬, 페닐 또는 벤질이고;
    R3는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 시아노이고;
    R4는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, (CH2)mCOR11, (CH2)mOH 또는 (CH2)mSO2R11(식에서, R11은 히드록시, C1-6-알콕시 또는 NHR12(식에서, R12는 수소 또는 C1-6-알킬이다)이고; m은 0, 1 또는 2이다)이거나; 또는
    R4는
    로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1및 R2가 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 C1-6-알킬, 바람직하게는 수소, 할로겐 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X가 -CH2CH2-, -CH=CH-, -O-CH2-, -CH2-O-, -OCH2-O-, -S-CH2- 또는 -CH2-S-, 바람직하게는 -CH2CH2-, -OCH2-O-, -S-CH2- 또는 -CH2-S- 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 >N-CH2-, >C=CH- 또는 >CH-O-(식에서, 단지 밑줄 친 원자만이 고리계에 참여한다)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, r이 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Z가
    (식에서, M1및 M2는 독립적으로 C 또는 N이다)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 수소, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 시아노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노 또는 (CH2)mCOR11인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R11이 히드록시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 다음의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    2-(4-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)피페라진-1-일)-3-피리딘카르복실산;
    2-(4-(3-(2,10-디클로로-12H-디벤조[d,g][1,3]디옥소신-12-일리덴)-1-프로필)피페라진-1-일)-3-피리딘카르복실산;
    2-(4-(3-(12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필)피페라진-1-일)-3-피리딘카르복실산;
    2-(4-(3-(2-클로로-12H-디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필)-피페라진-1-일)-3-피리딘카르복실산;
    1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-4-(2-피리딜)피페라진;
    2-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-프로필)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산;
    2-(4-(2-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-에틸)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산;
    6-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1-피페라진일)-2-피리딘카르복실산;
    2-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산;
    2-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1-피페라진일)-5-피리딘카르복실산;
    2-(4-(3-(3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1-피페라진일)3-피리딘카르복실산;
    1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-4-(2-니트로페닐)-피페라진;
    2-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-1-피페라진일)벤조니트릴;
    2-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-1-피페라진일)-벤조산;
    1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-4-(3-트리플루오로메틸-2-피리딜)피페라진;
    2-(4-(2-(6,11-디히드로-디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)에틸)피페라진-1-일)-3-피리딘카르복실산;
    2-(4-(3-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일리덴)-1-프로필)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산;
    2-(4-(2-(6,11-디히드로디벤조[b,e]티에핀-11-일옥시)에틸)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산;
    6-(4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)피페라진-1-일)-2-피리딘카르복실산;
    2-(4-(3-(3-메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1-피페라진일)-3-피리딘카르복실산;
    6-(4-(3-(디벤조[d,g][1,3,6]디옥사조신-12-일)-1-프로필)-피페라진-1-일)-피리딘-2-카르복실산.
  12. 제 1 항에 따르는 화합물의 제조방법으로서,
    a) 화학식 II
    (식에서, R1, R2, X, Y 및 r은 상기 정의한 바와 같고, W는 할로겐, p-톨루엔 술포네이트 또는 메실레이트와 같은 적합한 이탈기이다)의 화합물을 화학식 III
    (식에서, Z는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜, 화학식 I의 화합물을 형성하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 활성성분으로서 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 신경성 염증의 치료에 적합한 약학적 조성물로서, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 효과적인 양을 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 신경병증의 치료에 적합한 약학적 조성물로서, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 효과적인 양을 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 류머티즘성 관절염의 치료에 적합한 약학적 조성물로서, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 효과적인 양을 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 혈당 감소 및/또는 CGRP의 활성 저해에 적합한 약학적 조성물로서, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 효과적인 양을 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 편두통의 치료에 적합한 약학적 조성물로서, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 효과적인 양을 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 소양증의 치료에 적합한 약학적 조성물로서, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 효과적인 양을 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 제 13 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 단위 복용량당 0.5mg 내지 1000mg 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  21. 신경성 염증의 치료가 필요한 피험체의 신경성 염증의 치료방법으로서, 제 1 항 내지 제 11 항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 효과적인 양을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  22. 신경성 염증의 치료가 필요한 피험체의 신경성 염증의 치료방법으로서, 제 20 항에 따르는 약학적 조성물을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  23. 신경성 염증의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  24. 신경병증의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  25. 류머티즘성 관절염의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  26. 혈당 감소 및/또는 CGRP의 활성 저해를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  27. 편두통의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
  28. 소양증의 치료를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9712202A (pt) * 1996-10-04 1999-08-31 Novo Nordisk As Composto, processo para preparar o mesmo, composicão farmacêutica, processo para o tratamento de inflamacão neurogênica em um indivíduo em necessidade deste tratamento, e, uso do composto.
US6613905B1 (en) * 1998-01-21 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
EP1087963B1 (en) 1998-06-19 2004-08-25 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US7045519B2 (en) * 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
US7541365B2 (en) 2001-11-21 2009-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US20040038861A1 (en) * 2001-11-26 2004-02-26 Cooper Garth J. S. Methods and compositions for normalizing lipid levels in mammalian tissues
TWI291467B (en) 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
CA2581454A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Reddy Us Therapeutics, Inc. Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
FR2885615B1 (fr) * 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2885616B1 (fr) * 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ZA200804550B (en) 2005-11-09 2009-08-26 Combinatorx Inc Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
KR101519028B1 (ko) * 2007-04-13 2015-05-11 써던 리서취 인스티튜트 항혈관형성제 및 사용방법
CN103086898B (zh) * 2012-07-11 2015-04-08 山东道可化学有限公司 二苯胺或其环上取代的衍生物的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL102488C (ko) * 1957-07-18
GB1013901A (en) * 1962-01-26 1965-12-22 Kefalas As Dihydroanthracene, dibenzocycloheptadiene and dibenzocycloheptatriene derivatives
FR88751E (ko) * 1963-07-09 1967-06-07
US3435073A (en) * 1966-04-19 1969-03-25 Colgate Palmolive Co 5-(n-benzyl-n-lower alkylaminoalkylene)-5h-dibenzo(a,d)cycloheptenes
GB1347935A (en) * 1971-04-10 1974-02-27 Yoshitomi Pharmaceutical Piperazine derivatives methods for their production and phar maceutical compositions containing them
FR2186249A1 (en) * 1972-05-31 1974-01-11 Synthelabo Phenyl piperazinoalkyl (dihydro)dibenzazepines - antidepressants having low toxicity
HU174126B (hu) * 1977-08-02 1979-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Sposob poluchenija novykh proizvodnykh dibenzo-kvadratnaja skobka-d,g-kvadratnaja skobka zakryta-kvadratnaja skobka-1,3,6-kvadratnaja skobka zakryta-dioksazocina
ES524680A0 (es) * 1983-08-02 1984-12-16 Espanola Farma Therapeut Procedimiento de obtencion de nuevos compuestos derivados de la difenil-metilen-etilamina.
AU612437B2 (en) * 1987-12-14 1991-07-11 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Tricyclic compounds
ZA914764B (en) * 1990-06-22 1992-03-25 Schering Corp Bis-benzo or benzopyrido cyclohepta piperidene,piperidylidene and piperazine compounds,compositions and methods of use
MY113463A (en) * 1994-01-04 2002-03-30 Novo Nordisk As Novel heterocyclic compounds
UA54385C2 (uk) * 1995-04-07 2003-03-17 Ново Нордіск А/С N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування
RU2178790C2 (ru) * 1995-09-19 2002-01-27 Ново Нордиск А/С Производные дибензо[d, g][1,3]диоксоцина и дибензо-[d,g][1,3,6]диоксазоцина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения нейрогенного воспаления, нейропатии и ревматоидного артрита

Also Published As

Publication number Publication date
DE69720021D1 (de) 2003-04-24
IL129123A0 (en) 2000-02-17
HUP0000090A3 (en) 2002-01-28
PL188338B1 (pl) 2005-01-31
CA2267835A1 (en) 1998-04-16
DK0934312T3 (da) 2003-07-21
AU740662B2 (en) 2001-11-08
US5916889A (en) 1999-06-29
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