UA54385C2 - N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування - Google Patents

N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування Download PDF

Info

Publication number
UA54385C2
UA54385C2 UA97104938A UA97104938A UA54385C2 UA 54385 C2 UA54385 C2 UA 54385C2 UA 97104938 A UA97104938 A UA 97104938A UA 97104938 A UA97104938 A UA 97104938A UA 54385 C2 UA54385 C2 UA 54385C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dihydro
propyl
compound according
acid
dibenz
Prior art date
Application number
UA97104938A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Флоренціо Сарагосса Дьорвалль
Кнуд Ерік Андерсен
Петер МАДСЕН
Тіне Крогх Йоргенсен
Рольф Хохльвег
Генрік Суне Андерсен
Свенн Треппендахль
Уффе Банг ОЛЬСЕН
Полівка Зденек
Сільханкова Александра
Сінделар Карел
Original Assignee
Ново Нордіск А/С
Ново Нордиск А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ново Нордіск А/С, Ново Нордиск А/С filed Critical Ново Нордіск А/С
Publication of UA54385C2 publication Critical patent/UA54385C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Пропонується сполука згідно з формулою (І), де Ζ може бути одним з варіантів кільцевих систем (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i),(j) та (k). Цей винахід стосується нових N-заміщених азагетероциклічних карбонових кислот та їх ефірів, в яких алкіловий ланцюг, що заміщується, формує частку N-заміщувача або його солей; цей винахід стосується методів їх приготування, сумішей, що містять згадані речовини, а також їх застосування при лікуванні болючих, гіпералгічних та/або запальних ситуацій, де С-волокна відіграють патофізіологічну роль тим, що викликають нейрогенний біль або запалення.

Description

Опис винаходу
Цей винахід стосується нових М-заміщених азагетероциклічних карбонових кислот та їх ефірів, в яких 2 алкіловий ланцюг, що заміщується, формує частку М-заміщувача або його солей; цей винахід стосується методів їх виготовлення, сумішей, що містять згадані речовини, а також їхнього застосування при лікуванні болючих, гіпералгезичних та/або запальних ситуацій, в яких С-волокна відіграють патофізіологічну роль через те, що викликають нейрогенічний біль або запалення. Цей винахід також стосується використання згаданих сполук для лікування інсулінової опірності при наявності інсулін-незахищеного діабету-мелітусу (далі - МІООМ) або при 70 ознаках старіння; до того ж є відомим, що згадані сполуки інтерферують із нейропептид-вміщуючими
С-волокнами, і, таким чином, перешкоджають секреції та "циркуляції пептидів, які є антагоністами інсуліну, наприклад, СОКР чи аміліну.
Нервова система справляє суттєвий вплив на запальну реакцію. Антидромне стимулювання чутливих нервів призводить до локалізованого розтягнення стінок судин та зростаючої судинної проникності (Чапезсо еї ВГ.
Рнагтасої. 1967, 31, 138 - 151), при цьому подібна реакція спостерігається як наслідок введення пептидів, що є присутніми у чутливих нервах. На базі цих та інших даних постулюється положення про те, що пептиди, які вивільнюються з кінців чутливих нервів, опосередковано викликають багато різних запальних реакцій в таких тканинах, як шкіра, елементи суглобів, сечовий тракт, очні тканини, мозок, шлунково-кишковий та дихальний тракти. Отже, інгібування процесів вивільнення та/або діяльності пептидів, що містяться у чутливих нервах, може бути використовано при лікуванні артритів, дерматитів, ринітів, астми, запалення сечового міхура, запалення ясен, тромбофлебитів тощо. Крім того, потужний вплив пептиду СОКР на процес синтезу глікогену в мускулах скелета та на метаболізм мускульної глюкози, разом із уявленням про те, що цей пептид вивільнюється на нейромускулярних перехрещеннях, надають підставу вважати, що СОКР може відігравати фізіологічну роль у метаболізмі глюкози скелетних мускулів шляхом видалення фосфорильованої глюкози з с глікогенового нагромаджувача та поміщення її у гліколітову та окислювальну траєкторії хімічної реакції Ге) (коззеїї еї аі. Ат. 9. РНузіоІ. 264, Е1-Е10, 1993). Цей пептид може бути важливим фізіологічним модулятором обміну внутрішньоклітинної глюкози за таких обставин, як, наприклад, фізичні навантаження, а також може брати участь в реакції зниження рівня інсуліну та синтезі глікогену скелетних мускулів за таких патофізіологічних умов, як МІООМ або ожиріння, що пов'язується з похилим віком (МеїЇпук еї аі. Обрезпйу Кеавз. 3, 337 - 344, о 1995), за рахунок того, що рівні циркулюючої плазми СОКР при цьому значно зростають. Отже, інгібування с процесу вивільнювання та/(або впливу нейропептиду СОКР може бути корисним при лікуванні інсулінової опірності у зв'язку з діабетом типу 2 або процесами старіння. о
В патентах США Мо 4.383.999 і Мо 4.514.414 та в ЕР 236342, а також в ЕР 231996, деякі похідні «Її
М-(4,4-двозаміщених-3-бутеніл) азагетероциклічних карбонових кислот розглянуто та сформульовано як 3о інгібітори поглинання аміномасляної кислоти (далі - ЗАВА) В ЕР 342635 та ЕР 374801 М-заміщені о азагетероциклічні карбонові кислоти, в яких група оксимового ефіру та група вінілового ефіру формують частину
М-заміщувача, також відрізняються тим, що є інгібіторами поглинання САВА. Крім того, згідно з УМО 9107389 та
МО 9220658 М-заміщені азациклічні карбонові кислоти знову ж відзначаються тим, що вони інгібують поглинання « тієї ж аміномасляної кислоти. В ЕР 221572 формула винаходу відрізняється тим, що інгібіторами поглинання З
САВА є1 -арилокейалкілпіридинові-3-карбонові кислоти. с У додаток до наведеної вище інформації, в патенті США Мо. 3.074.953. етиловий ефір : » 1-(3-10,11-дигідро-5Н-дибензо|(а д|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-4-феніл-4-піперидинкарбонової кислоти розкривається як психотропний препарат. Аналогічно, похідні ефіру 1-заміщеної 4-феніл-4-піперидинкарбонової кислоти, що відносяться до згаданої вище сполуки (9). Мед. Спет. 1967, 10, 627 - 635 та 9. Огд. Спет.1962, 27, 459 230- 240), є описаними як анальгетики, антиспазматики та психотропні препарати. В періодичних виданнях - ОР і-й 49032544, УР 48040357, ЕК 2121423, ов 1294550 та ОЕ 2101066, 1-заміщені «» 4-диалкіламіно-4-піперидинкарбоксаміди трактуються як психотропні агенти, які застосовуються для лікування шизофренії, а також використовуються як інгібітори запальних процесів. о Цей винахід стосується нових М-заміщених азагетероциклічних карбонових кислот та їх ефірів згідно з о 20 формулою 1. сл ува (У я | 2 (Ф. (сну), т 7 60 1 2 вр7 ; де К' та К- незалежно являють собою водень, галоген, трифторметил, МК К', окси, Сі в-алкіл. чи
С, в-алкокси; крім того
М є 2М-СН»о-, Ь«СН-СН» - або »С-СнН-, де лише підкреслений атом бере участь в побудові кільцевої системи; крім того 65 хе -0-, -8-, -С(В9Е7)-, -СНь СН»-, -«СНАСН-СН»о-, -СНо -СНАСН-, -СНо (С-0)-, -(С-0)-СН», -СНо СНоСН»-, -сн-сн-, -Щ(28)-(С-0)-, -«С-0)-М(28)-, -О-СН», -СН»-О-, -5-СН», -СН»-8-, -(С-0)-, -Щ(В9)- або -(8-0)-, де Б, В", в8 та В? незалежно є гідрогеном або Су. в-алкілом; крім того г дорівнює числам 1, 2 або 3; крім того 7 вибирається з
З я Га 3 т
С З г р За рань рай і - - в он
ВЗ я 3 суре 70 во В З -К т рай м яз н-сну- в о - І о де п дорівнює 1 або 2; крім того
ВЗ є СН) Он або ««СН2)рСОВ", де т дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, та р дорівнює 0 або 1, і де К" являє собою -ОН, -МНо -МНОН або С. в-апкокси; крім ВЕ? являє собою водень, галоген, трифлюорометил, гідрокси,
С. д-алкіл або С. .в-алкокси; крім того
ВО є воднем, Сі.в-алкіл, Сів-алкокси або феніл, який як варіант може бути заміщений галогеном, трифторметилом, гідрокси, С. .в-алкілом або С. в-алкокси; та
В"! являє собою водень або Сі. в-алкіл; крім того -ссе Є ЯК Варіант одинарним або подвійним зв'язком; або фармацевтичне прийнятною сіллю згаданої речовини. с
Сполуки згідно формулі 1 можуть існувати як геометричні та оптичні ізомери, при цьому сюди входять усі о варіанти ізомерів та суміші згаданих сполук. Ізомери можуть виділятися за допомогою стандартних способів, таких як методи хроматографії чи фракціонованої кристалізації відповідних солей.
У найкращих варіантах реалізації цього винаходу сполуки згідно з формулою 1 існують як окремі геометричні або оптичні ізомери. іс)
Сполуки згідно з цим винаходом варіативно можуть існувати як фармацевтичне сприйняти! солі, до яких со хімічно приєднуються кислоти, або - якщо група карбонової кислоти не перетворена у складний ефір - як фармацевтичне сприйнятні солі металів, або у варіанті алкілювання - як солі амонію. со
Зразки подібних солей представлені, зокрема, неорганічними та органічними солями, що приєднуються до « кислоти, такими як гідрохлорид, гідробромид, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеїнат, цитрат, лактат, тартрат, оксалат або аналогічні фармацевтичне прийнятні неорганічні та органічні солі, що приєднуються до Іс) кислот; до переліку цих зразків також включені фармацевтично сприйняти! солі, що входять до переліку періодичного видання Ддоигпа! ої РІагтасеціїсаІ! Зсіепсе, 66, 2 (1977), і, відповідно, є об'єднаними у тексті цього довідника. «
Термін "С. в-алкіл", як він трактується в цьому документі, окремо чи в комбінації, стосується прямого або розгалуженого насиченого вуглеводневого ланцюга , що містить в собі від 1 до б атомів вуглецю, такого, як, т с зокрема, метил, етил, п-пропіл, ізопропіл, п-бутил, вторинний бутил, ізобутил, трибутил, п-пентил, ч 2-метилбутил, З-метилбутил, п-гексил, 4-метилпентил, неопентил, п-гексил, 1,2-диметилпропіл, -» 2,2-диметилпропіл, а також 1,2,2-триметилпропіл.
Термін " Су. вд-алкокси", як він трактується в цьому документі, окремо чи у комбінації, стосується прямого або розгалуженого моновалентного заміщувача, який містить в собі Су; вд-алкільну групу, що приєднується через 1 ефірний кисень за допомогою вільновалентного зв'язку, і який містить від 1 до б атомів вуглецю; цей термін, їз зокрема, стосується такого заміщувача, як метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, пентокси.
Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або іод. (65) Ілюстративні приклади сполук, які охоплено цим винаходом, такі: о 50 1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибензі|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-3-піперидинкарбоксамід; 1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибенз(|Ь Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонова кислота; сл 1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибенз(|Ь Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-2-піперидинкарбонова кислота: (1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибензії Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-3-піперидинил)метанол; 4-(4-Хлорофеніл)-1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз(р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-4-піперединол; 22 4-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибензі|б Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-2-піперазинкарбонова кислота;
Ге! (25,4Р)-14(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибенз(Б,Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-4-гідрокси-2-піролідинкарбонова кислота; 4-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибенз|Ь, ПЦазепін-5-ил)-1-пропіл)-2-морфолінкарбонова кислота; де 1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибенз|Ь Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-2-азиридинкарбонова кислота; 2-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибензі|Ь Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-1,2,3,4-тетрагідро-4-ізохінолінкарбонова кислота; 60 1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибенз(|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-4-метил-(1,4І1-диазепан-б6-карбонова кислота; 2-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибензі|Ь Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-1,2,3,4-тетрагідро-3-ізохінолінкарбонова кислота; 1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибенз(|рПазепін-5-ил)-1-пропіл)-3-піперидинкарбонової кислоти гідроксамід; (4-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибенз|Ь Пазепін-5-ил)-1-пропіл)піперазин-1-ил)оцтова кислота; 1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибенз(|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-4-піперидиноцтова кислота; 65 1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибензо|а, д|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонова кислота; (КО-1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибензо(а, д|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-3-піперидинкарбоксамід;
(КО-1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибензо(а, д|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2-піролідинкарбонова кислота; (5)-1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибензої|а, д|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2-піролідинкарбонова кислота; (КО-1-(3-(10,11-Дипдро-5Н-дибензо(а,а|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2-піролідинкарбонова кислота; 1--3-"10Н-Феноксазин-10-ил)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонова кислота; 1-(3-(3-Хлоро-10,11-дигідро-5Н-дибензі|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонова кислота; 1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибенз(|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-3-піперидиноцтова кислота; 1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибенз(|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-2-метил-З-піперидинкарбонова кислота; 1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибенз(|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-3-хінуклідиній-карбоксилат; 70 1-(3--2,8-Дибромо-10,11-дипдро-5Н-дибензі|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонова кислота; 1-(3-(3,7-Дихлоро-10,11-дигідро-5Н-дибенз(|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонова кислота; 1-(3--3-Метил-10,11-дигідро-5Н-дибензо(а,д|циклогептен-5-іліден)-4-піперидинкарбонова кислота; 1-(3-(3,7-Диметил-10,11-дигідро-5Н-дибензо|Ь Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонова кислота; 1--3--3-Диметиламіно-10,11-дигідро-5Н-дибенз(|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонова кислота; або фармацевтичне сприйнятні солі цих сполук.
У контексті цього винаходу термін "пацієнт" стосується будь-якого ссавця, що піддається лікуванню нейрогеничного болю, запального процесу або інсулінової опірності при МІООМ. Термін зокрема стосується людини як потенційного пацієнта, але ні в якому разі не обмежується застосуванням його лише для людини.
Слід зазначити, що нові сполуки згідно формулі 1 інгібують процеси нейрогеничного запалення, включаючи 2о Вивільнення нейропептидів з периферійних та центральних кінців чутливих С-волокон. Експериментально це доведено на моделях організму тварин при вивченні болю, який було спровоковано введенням формаліну, або при дослідженні набряку кінцівки (М/пееіег апа Сожмап, Адепів Асійопз 1991, 34, 264 - 269), коли нові сполуки згідно з формулою 1 виявили потужний інгібуючий ефект. Сполуки згідно з формулою 1 можуть бути використаними при лікуванні підвищеної больової чутливості, усіляких болючих та/або запальних процесів, у сч ов ЯКИХ С-волокна відіграють патофізіологічну роль, саме викликаючи ці біль або запалення, зокрема таких як: гострий біль, що спостерігається при мігрені, післяопераційні больові відчуття, опіки, забиті місця, і) больові відчуття після лікування лишаїв (7о5іег), а також біль, що завжди супроводжує гостре запалення; хронічні болі та/або запальні процеси, що супроводжують різноманітні типи нейропатії (діабет, посттравматичні процеси, отруєння), невралгію, ревматоїдні артрити, спондиліти, подагру, запалення кишкової порожнини і ю зо простатити, біль від раку, хронічні больові відчуття в головному мозку, кашель, астму, хронічні панкреатити, запалення при захворюваннях шкіри, зокрема при псоріазі та аутоїмунному дерматозі, а також больовими со почуттями, що їх спричинив остеопороз. со
Крім того, в тексті цього винаходу показано, що сполука згідно з загальною формулою 1 покращує регулювання максимально допустимого вмісту, або граничної кон'югованості, глюкози в організмі хворих на « діабет мишей обидвох статей, і що це є результат зменшення кількості вивільненого СОКР з периферійних ю нервових кінців. Таким чином, сполуку згідно з формулою 1 може бути використано при лікуванні МІООМ, а також спричиненого похилим віком ожиріння. Експериментально це доведено за допомогою підшкірного введення глюкози в організм мишей обидвох статей, як із попереднім введенням сполуки згідно з формулою 1 через ротову порожнину тварин, так і без цього. «
Сполуку згідно з формулою 1 може бути виготовлено за допомогою таких методів, що їх наведено далі за -птв) с текстом цього винаходу. . и? за й я пн- яз у в з й ої, 7 1
Б щ» ( (3) о Сполуку згідно з формулою 2, де якісні та кількісні визначення К 1, в, Х, У та г відповідають наведеним
Го) 20 вище у тексті цього винаходу, і де М/ являє собою відповідну залишкову групу, що складається з таких речовин, як галоген, р-толуол чи метилсульфонат, може бути введено у реакцію із азагетероциклічною сполукою згідно сл формулі 3, де 7 являє собою речовину, яку визначено вище у тексті цього винаходу. Ця реакція алкілювання може виконуватися у таких розчинниках, як ацетон, дибутилефір, 2-бутанон, метилетил кетон, етилацетат, тетрагідрофуран (ТНЕ) чи толуол у присутності хімічної основи, наприклад, гідриду натрію, та каталізатора, 22 наприклад, іодиду лужного металу при підвищенні температури розчинника реакції до значення температури
ГФ) флегми, на протязі від 1 до 120 год. У випадках, коли виробляються ефіри, в яких К 4 являє собою алкокси, з сполуку згідно формулі 1, де В" являє собою ОН, може бути виготовлено шляхом здійснення гідролізу ефірної групи, бажано при кімнатній температурі, у суміші водного розчину гідроксиду лужного металу зі спиртом, во наприклад, метанолом чи етанолом, на протязі від 0,5 до 6 год.
Сполуки згідно з формулами 2 та З можуть без особливих ускладнень бути виготовленими за допомогою методів, механізм реалізації яких є відомим для фахівців.
За певних обставин може виникати необхідність захистити проміжні хімічні напівпродукти, що використовуються під час реалізації згаданих методів, наприклад, сполуки згідно з формулою 3, відповідними в захищуючими групами. Група карбонової кислоти може бути, наприклад, ефіризованою. Введення та видалення таких груп описано у "Ргогесіїме Сгоишрз іп Огдапіс Спетівігу" У.Е. МсОгпіє ед. (Мем Хогк, 1973).
Фармакологічні методи
Біль, спричинений введенням формаліну, або набряк кінцівки
Кількісне значення інгібування болю, спровокованого введенням формаліну або ж інгібування набряку
Кінцівки іп мімо, досягнутого завдяки застосуванню сполук згідно цього винаходу, було визначено головним чином на мишах за допомогою методу У/пеейіег-Асею апа Сомжап (Адепів Асійоп 1991, 34, 265 - 269).
Мишам-самицям (ММК) вагою близько 20г вводилося по 20мкл 195-вого формаліну у ліву задню кінцівку.
Після цього тварин було розміщено на розігрітому столі (31"С), і було засічено час та досліджено перебіг больової реакції. Після 1 год. тварин позбавили життя та знекровили. Ліву та праву задні кінцівки кожної /о тварини було відтинено, і значення різниць у вазі кінцівок в кожній парі було використано як показник реакції виникнення набряку, спричиненого введенням формаліну в кінцівку.
Зменшення кількості вивільненого пептиду СОКР
Мишам-самицям, віком близько 16 тижнів, було введено глюкозу з розрахунку 2г/кг ваги, підшкірно. Далі було здійснено аналіз кров'яної глюкози у крові, що її відбирали з хвостової вени, за допомогою методу /5 окислювання глюкози (глюкозо-оксидазного методу). В кінці експерименту тварин було обезголовлено, та з тулубів зібрано кров. Імунореактивний СОКР визначили в плазмі за допомогою радіо-імунного пробірного кількісного аналізу. Спочатку до експерименту залучили дві групи тварин. Організм тварин першої групи було оброблено шляхом ін'єкції, в той час, як тварини другої групи одержали сполуку згідно з формулою 1 разом із питною водою (1ООмг/л) за п'ять днів перед тестуванням.
Значення заповільнення больової реакції, що її було спричинено введенням формаліну, для деяких зразків сполук, надається у таблиці. сч зв о нти ши ю вв со
Дозування наведених речовин залежатиме від варіанта сполуки згідно з формулою 1, який буде застосовано с у кожному конкретному випадку, від режиму призначення та від курсу терапевтичного лікування, що йому буде надано перевагу. Однак, у цілому задовільні результати одержано при дозуванні препаратів згідно з формулою 1 «І у діапазоні доз від близько 0,5мг до близько 100Омг, переважно у діапазоні від близько 1мг до близько 500, що ю призначалися 1 - 5 разів протягом доби у зручний час, як варіант - у формі підтримки організму. Як правило, зручні дози для призначення сполук згідно з формулою 1 через ротову порожнину становлять від близько 0,5мМг до близько 100Омг, переважно від близько їмг до близько 500мг, при цьому вказані дози домішуються до фармацевтичних носіїв або до речовин-розріджувачів. « 20 Сполуки згідно з формулою 1 можуть бути призначеними у формі хімічно приєднаної солі фармацевтичне -о прийнятної кислоти або, при можливості, у формі солей металів чи алкіламонію. с Сполуки у формі солей такого типу дають ефект приблизно того ж ряду, що і форми, які базуються на вільних :з» полімерних зв'язках.
Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, які складаються зі сполуки згідно з формулою 1 415 або фармацевтично прийнятної її солі і, як правило, таких композицій, які також містять у собі фармацевтичний сл переносник або речовину-розріджувач. Композиції, що містять в собі сполуки згідно з цим винаходом, можуть бути виготовленими за традиційною технологією та запропонованими споживачеві у традиційних формах, т. наприклад, у вигляді капсул, таблеток, аптечних розчинів та суспензій. с Фармацевтичний носій згідно з цим винаходом може бути застосований як у твердому, так і в рідкому стані.
Прикладами твердих переносників є лактоза, тера альба (біла глина), цукроза, тальк, желатин, агар, пектин, со акація, стеарат магнію та стеаринова кислота. Як приклади рідких переносників можуть розглядатися сироп, сп арахісове масло, маслинове масло та вода.
Аналогічно, до переліку переносників та розріджувачів можуть бути включеними деякі більш нові сучасні речовини, що мають властивість тривалої дії, такі як гліцерил моностеарат чи гліцерил дистеарат, як у вигляді ов окремих речовин, так і у суміші з парафіном або воском.
Якщо препарат призначається як тверда речовина через ротову порожнину, він може бути розфасований у (Ф) формі гранул, які поміщуються у тверді желатинові капсули, що мають вигляд порошкоподібної чи кулькоподібної г маси, або цей препарат може бути виготовлений у формі різноманітних таблеток тощо. Величина одиниці препарата із твердим фармацевтичним переносником може бути різною, але переважно складатиме від близько во 25Ммг до близько 1г. Якщо препарат використовується з рідким переносником, він може бути у вигляді сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули або стерильної ін'єкційної рідини, наприклад, водної чи безводної суспензії або розчину.
В цілому, сполуки згідно з цим винаходом розфасовуються у вигляді дозованих фармацевтичних одиниць, що містять у собі по 50 - 200мг активного компонента, який або є поміщений в масі переносника, або в5 пропонується окремо, але в одній упаковці з таким фармацевтичне прийнятним переносником, з розрахунку кількості кожного з компонентів на дозовану одиницю.
Дозування сполук згідно з цим винаходом складає 1 - 50Омг/добу, тобто близько 100мг на одну дозу, якщо препарат є призначений пацієнту, мається на увазі, людині, як лікарський засіб.
Типова таблетка, яка може бути виготовленою за допомогою традиційних фармацевтичних методів, містить у собі: серцевина: активна сполука (як самостійна речовина, так і її сіль) 10Омг; колоїдний двоокис кремнію (Агеовіке) 1,Бмг; 70 целюлоза мікрокрист (Амісеке) 7Омг, модифікована целюлозна смола (Ас-0і-зок) 7,Бмг, стеарат магнію. покриття:
НРМС близ. мг; "Мужасещт! близ. 0,Умг. "Ацильований моногліцерид використовується як пластифікатор для плівкового покриття.
За шлях призначення та введення сполуки згідно з цим винаходом до організму може бути визнано такий шлях, який дозволяє ефективно транспортувати згадану сполуку для впливу на потрібну чи бажану частину організму; зокрема, такі шляхи являють собою: оральний; групу парентеральних шляхів, а саме: прямокишковий, трансдермальний, підшкірний, Через носову порожнину, внутрішньом'язовий, через локальні участки тканин, внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, за допомогою введення очного розчину або мазі; при цьому може бути віддано перевагу призначенню препарату оральним шляхом (через ротову порожнину). с
ПРИКЛАДИ о
Процес виготовлення сполук згідно з формулою 1 препаратів, що містять у своєму складі згадані сполуки, проілюстровано на наступних прикладах, які, однак, не повинні розглядатися як варіанти, що обмежують застосування згаданих препаратів. Тут, і далі у тексті, ТС означатиме хроматографію тонких шарів, СОСІз - дейтерієвий хлороформ і ОМ50О-405 - гексадейтерієвий диметилсульфоксид. Хімічні структури сполук о підтверджуються як елементним аналізом, так і ММЕ, які показали структурну відповідність положення со хроматографічних піків, що їх було присвоєно характерним протонам в головних сполуках. Значення хімічних зсувів "Н (ММЕ) - (АЮ) - даються у частинах на один мільйон (чим). Т. п. (теМпу роїпі - тр)- це точка о плавлення, що дається у "С та не коригується. Колонковий хроматографічний аналіз виконується за допомогою чЕ технології що була описаною МУ.С.5Н еї аї, 9. огд. Спет. (1978), 43, 2923 - 2925, на базі кремнієвого 32 силікагельового матеріалу Мегск зіїїса де! (Аг. 9385). Сполуки, що їх було використано як вихідні матеріали, юю є або вже відомими сполуками, або сполуками, які можна без особливих ускладнень виготовити за допомогою методів, що вже є добре відомі.
ПРИКДАД-1 « ю 1-3-(10,11-Дигідро-5Н-дибенз|Ь Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-4-гідрохлорид піперидинкарбонової кислоти З7З (9) -ще ц он и"? гос кА НС о До суспензії 10,11-Дигідро-5Н-дибенз|р Пазепіну (15,2г, 0,078мол) в толуолі (10Омл), було добавлено їх З-хлоропропіоніл хлорид (9,5Омл, 0,099мол) та результативну суміш було розігріто зі зворотним охолодженням протягом 1 год. До суміші було добавлено насичений водний розчин бікарбонату натрію (1ООмл), і фази суміші о було розділено. Органічну фазу було промито в соляному розчині (10Омл), висушено (Мо95О4) та концентровано со 250 іп мУуасцо (під вакуумом). Таким чином було здобуто 23,6г
З-хлоро-1-(10,11-Дигідро-5Н-дибенз(|Ь Пазепін-5-ил)-1-пропанону в твердому стані, який було використано на сл наступному кроці без додаткового очищення.
Т. п. 107 - 10870.
Теоретично розраховано для хімічної формули С47НівСІМО: оо С, 71,4595; Н, 5,6495; М, 4,9095. Емпірично виявлено:
ГФ! С, 71,4595; Н, 5,7990; М, 5,019.
До розчину /З-хлоро-1-(10,11- Дигідро-5Н-дибенз(|р Пазепін-5-ил)-1-пропанону (14,0г, 0,044мол) в о тетрагідрофурані (15О0мл) при 07С було добавлено борогідрид натрію (6,66г, 0,17бмол), після чого по краплинах було добавлено льодяної оцтової кислоти (10,О0мл). Результативну суміш було перемішано при кімнатній 60 температурі та залишено на ніч, а після цього піддавалося нагріву зі зворотним охолодженням на протязі 2год.
До суміші було добавлено ще борогідрид натрію (650г, 172ммол) і після того боронтрифторид диетил ефірат (20,Омл, 0,16Змол), після чого суміш продовжували підігрівати зі зворотним охолодженням на протязі 20 год.
Пізніше обережно додавали воду (3З5Омл) та розділяли фази. Фазу водного розчину було екстраговано толуолом (3 х 100мл). Об'єднані органічні фази було промито соляним розчином (3 х 100мл), висушено (Мао /) та бо концентровано іп масо. Залишок було очищено за допомогою однократного випаровування на силікагелевій базі (100г) з використанням градієнта гептану та етилацетату (10:00 -» 10 : 2), внаслідок чого було здобуто
4,58г (3895) 5-(З-хлоропропіл-(10,11-Дигідро-5Н-дибензі(р "т |азепіну як масляної фракції.
ТІ. С: Кк, - 0,63 (5іО»: етилацетат/гептан - 1: 2).
Суміш етилового ефіру 4-піперидинкарбонової кислоти (2,55г, 16,2ммол), ацетонітрилу (1Змл), згаданого Ххпориду (2,00г, 0,0074мол) та іодиду калію (1,14г, 0,00б8вмол) підігрівали зі зворотним охолодженням на протязі 4год., а після цього залишали для перемішування на ніч. Пізніше було додано воду (5Омл) та суміш екстраговано етилацетатом (З х 20мл). Об'єднані органічні екстракти було промито соляним розчином (2 х 20мл), висушено (М950)) та концентровано іп масо. Залишок було очищено за допомогою однократного випаровування на силікагелевій базі з використанням градієнта гептану та етилацетату (10:11 -51 : 1), для 7/0 здобуття 1,бг (5496) етилового ефіру 1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз(Ь Пазепін-5-ил)-1-пропіл-4-піперидинової кислоти як масляної фракції.
ТІ. С: Кк, 0,26 (5іО»: етилацетат/гептан - 1: 1).
Теоретично розраховано для хімічної формули Со5Наз»аМ»О»:
С, 76,5090; Н, 8,22905; М, 7,14965. Емпірично виявлено:
С, 76,3490; Н, 8,5190; М, 6,8890.
Згаданий ефір (1,01г, 2, 57ммол) було розчинено в етанолі (1Омл), після чого було добавлено розчин гідроксиду натрію (0,59г, 14,8ммол) в воді (1,5мл). Результативну суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 3,5 год. До неї було добавлено суміш води (20мл) та концентрованої соляної кислоти (З,Омл), після чого фазу водного розчину було екстраговано дихлорметаном (3 х 15мл). Об'єднані органічні екстракти було промито соляним розчином (20мл) та висушено (М95О4). Випарювання розчиннику призвело до виділення піни, яку знов було розчинено в суміші метанолу (1,0мл) та етилацетату (5,Омл). Концентрування іп масцо призвело до здобуття твердої речовини, яку було розведено як суспензію в етилацетаті (15мл), прогріто протягом 1 хвилини зі зворотним охолодженням та залишено охолоджуватися при кімнатній температурі. Розчин було профільтровано та висушено, що дозволило одержати 0,9г (8895) головної сполуки у вигляді порошку. Т.п. с 250 195-197
Теоретично розраховано для хімічної формули С2зНовМ2О», НОЇ: о
С, 68,9090; Н, 7,29905; М, 6,99905, Емпірично виявлено:
С, 68,9090; Н, 7,5590; М, 6,7290
ПРИКЛАД 2 ю 30 4-(4-хлорофеніл)01-3(10,11-дигідро-5Н-дибензі|б Пазепін-5-ил)-1-пропіл)піперидин-4-ол. гідрохлорид со
С!
Ф тн со
М. дитя М « 35 Я Не юю
Етил малоніл хлорид (25,0г, 0,16бмол) було добавлено до суспензії 10,11-дигідро-5Н-дибенз(|р Пазепіну (27,6г, 0,141мол) в толуолі (25О0мл), результативну суміш підігрівали зі зворотним охолодженням на протязі 1год. Після того було добавлено насичений водний розчин бікарбонату натрію (200мл) і фази розділено. «
Органічну фазу було промито соляним розчином (2 х 150мл), висушено (Мо5О 4) та концентровано іп масио. 40 Таким чином було здобуто 56,0г (10096) етилового ефіру 3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз З с ІБ Пазепін-5-ил)-3-оксопропіонової кислоти у вигляді масляної речовини, яку було використано для виконання "» наступного кроку без додаткового очищення. " Літієвий гідрид алюмінію (20,0г, 0,527мол) було введено до круглодонної колби в штучно створеній азотній атмосфері. Було добавлено толуол (80Омл) та вслід за ним тетрагідрофуран (8Омл). Результативну суспензію 45 було охолоджено до 10 - 20"С. Згаданий сирий ефір З-оксопропіонової кислоти було розчинено в іні тетрагідрофурані (25О0мл) та поступово додано до суміші по краплинах. Швидкість додавання регулювалася ї» таким чином, щоб температура постійно була в межах 10 - 2076.
Результативну суміш було залишено для перемішування на ніч. Після охолодження було поволі добавлено 2 о М гідроксиду натрію (200мл). Після цього було добавлено воду (1,0л), органічний шар було декантовано, а фазу о 20 водного розчину було екстраговано толуолом (2 х ЗО0Омл). Об'єднані органічні фази було промито у соляному розчині (2 х 100мл), висушено (М95054) та концентровано іп масцо. Залишок було очищено шляхом однократної сл хроматографії на силікагелевій базі (175г) за допомогою градієнту гептану та етилацетату (10 :0 -» 2: 1), внаслідок чого здобуто 21,2г (5995). 3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз|р,Пазепін-5-ил)-1-пропанолу у вигляді масляної речовини.
До перемішаного розчину згаданого спирту (1,01г, О,004мол) та триетиламіну (1,02г, О,01Омол) в толуолі
ГФ) (2бмл) при 0О"С, на протязі 10 хвилин по краплинах додавався метансульфоніл хлорид (0,бмл, 0077мол). юю Результативну суміш було перемішано при 0"С на протязі 1,5год. Після того було добавлено воду та фази сепаровано. Фазу водного розчину було екстраговано толуолом (5Омл), об'єднані органічні фази було промито соляним розчином (2 х 5Омл), висушено () та концентровано іп масцо. Сирий метилсульфонат було перемішано з 60 4-(4-хлорофеніл піперидин-4-ол (0,81г, О0,004мол) та карбонатом калію (1,08г, 0,008мол) в ацетонітрилі (О9мл), суміш розігрівалося зі зворотним охолодженням на протязі б год. Здобуту суміш було залишено для перемішування при кімнатній температурі на 2 доби. Було добавлено воду (50мл), далі суміш екстраговано етилацетатом (З х 15мл), промито соляним розчином (2 х 20мл), висушено (Мао) та концентровано іп масцо.
Після того було добавлено воду (5Омл), і суміш піддано кислотній обробці шляхом додавання концентрованої бо соляної кислоти (Змл). Водний розчин було екстраговано дихлорометаном (2 х 20мл), промито соляним розчином, висушено (М9504) та концентровано іп масио. Результативну масляну речовину було розчинено в суміші етилацетату (15мл) та метанолу (2мл). Малими порціями додавалося гептан, до легкого скаламучення розчину. По 4 годинах кристали було профільтровано, промито гептаном та висушено, внаслідок чого здобуто 1,1г (61965) головної сполуки у твердому стані.
Т. п. 189 - 19176
Теоретично розраховано для хімічної формули СовНзоїМ2О, НОСІ:
С, 69,5690; Н, 6,6790; М, 5,79905. Емпірично виявлено:
С, 69,8890; Н, 6,9290; М, 5,6290. 70 Приклад З
Фут гідрохлорид
СОС он «НО
Суміш З-(гідроксиметил) піперидину (1,01г, О,0088мол), ацетонітрину (Умл), 5-(З-хлоропропіл)-10,11-дигідро-5Н-дибенз|Ь,Пазепін (0,86г, О,00Змол, виготовлено за аналогією з прикладом 1) та іодиду калію (0,56бг, 0,00Змол) нагрівалося зі зворотним охолодженням на протязі 18 год. Після цього було добавлено воду (20мл), і суміш екстраговано етилацетатом (3 х 15мл). Об'єднані органічні екстракти було промито соляним розчином (2 х 20мл). висушено () та концентровано іп масою. Залишок було знову розчинено в суміші води (20мл) та концентровано за допомогою соляної кислоти (Змл) і далі екстраговано у дихлорметані (З х ЛОмл). Об'єднані органічні екстракти було промито соляним розчином (20 мл), висушено (Мо5О у) та концентровано іп масцо. Залишок було кристалізовано з суміші метанолу (0,5мл) та етилацетату (Бмл), внаслідок. ЄМ чого було здобуто 0,8г (6196) головної сполуки у вигляді голчастих кристалів. Ге)
Т. п. 145- 1476
Теоретично розраховано для хімічної формули С2зНзоМе2О, НОСІ:
С, 71,3990; Н, 8,07905; М, 7,24905. Емпірично виявлено:
С, 71,1595; Н, 8,2990; М, 7,0190. юю
ПРИКЛАД 4 со 1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибез(р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-3-піперидин-карбоксамид-гідрохлорид со
Ф й
САЖА т юю ся "НС (в)
До суміші розчинів 3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз|Ь Пазепін-5-ил)-1-пропанолу (1,44г, 0,0057 мол), виготовлено за аналогією з прикладом 2) та триетиламіну (1,46г, 0,014мол) в толуолі (4О0мл) при температурі « дю 0"С по краплинах на протязі 10 хвилин додавалося метансульфонил хлорид (0,88мл, 0,011мол). Результативну з суміш було залишено для перемішування при 07С на 1,5год. Після цього було добавлено толуол (5О0мл) та воду с (100мл), і фази було сепаровано. Фазу водного розчину було екстраговано толуолом (5Омл), і об'єднані :з» органічні фази було промито соляним розчином (2 х 100мл), висушено (М950 у) та концентровано іп масио.
Залишок було розчинено в ацетонітрилі (2Омл), після чого було добавлено З3-піперидинкарбоксаміду (1,09Гг, 0,0085мол) та карбонату калію (1,76бг, 0,01Змол). Суміш підігрівалося зі зворотним охолодженням протягом 4год, сл 15 пізніше було залишено для перемішування на 40год. Було добавлено воду (20мл), після чого продукт було екстраговано етилацетатом (2 х 20мл). Об'єднані органічні екстракти було промито соляним розчином (2 х 20мл), т» висушено Мао), та концентровано іп масцо. Після цього було добавлено воду (20мл) та концентрованої соляної с кислоти (3,Омл), а суміш було екстраговано дихлорметаном (2 х 20мл), висушено (Мо95О)) та концентровано іп масцо. Залишок було знову розчинено в суміші теплого етилацетату (1Омл) із метанолом (1,Омл), а після цього (ее) 20 розчин було залишено у спокої на Ббгод при кімнатній температурі, після того осад, що випав, було сп профільтровано та висушено, внаслідок чого здобуто 1,56г (6490) головної сполуки.
Час відносного хроматографічного утримання (НРІ С) дорівнює 20,44 хвилини (колона 5мкм С18 4 х 250мм), елюювання при 20 - 8090 градієнті 0,1 5 трифтороцтової кислоти/ацетонітрил та 0,15 трифтроцтової кислоти/ воду при 35"С протягом ЗО хвилин)
Теоретично розраховано для хімічної формули С2зНодімзО, 1,5 НО:
ГФ) С, 64,7090; Н, 7,78905; М, 9,8495. Емпірично виявлено: 7 С, 65,1390; Н, 7,8590; М, 9,8590.
ПРИКЛАД 5 во че пф кислоти гідрохлорид го неї б5 хе но о
Суміш гідрохлориду етилового ефіру 2-піперидинової карбонової кислоти (0,60г, 0,00Змол), ацетонітрилу
(1Омл), 5-(3З-хлоропропіл)-10,11-дигідро-5Н-дибенз|р Пазепіну (0,6бОг, 0,002мол, виготовлено за аналогією із прикладом 1), іодиду калію (0,40г, О,002мол), карбонату калію (1,03г, 0,008мол), а також М,М-диметилформаміду (5мл) нагрівалося зі зворотним охолодженням протягом 85год. Після цього було добавлено воду (5Омл) і водний розчин було екстраговано етилацетатом (З х 20мл). Об'єднані органічні екстракти було промито соляним розчином (2 х 5Омл), висушено (Мо5О)) та концентровано іп масо. Продукт було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевій базі (15г) з використанням градієнту гептану та етилацетату (100 0» 100 : 25), внаслідок чого було здобито 0,в3г (9790) етилового ефіру 1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-2-піперидинкарбонової кислоти у вигляді масляної 7/0 речовини. т. С: Кк,- 0,58 (5105: гептан/(етилацетат - 1: 1).
Згаданий ефір (0,83г, 0,002мол) було розчинено в суміші етанолу (8мл), води (2мл) та гідроксиду натрію (0,58г, 0,015мол). Суміш реакції було перемішано та залишено у спокої на 50год при кімнатній температурі, після чого суміш тримали протягом б5год при температурі 50"С. Після цього було добавлено воду (50мл) та 75 Концентровану соляну кислоту (Змл), і результативну суміш було екстоаговано дихлорметаном (З х 10мл).
Об'єднані органічні екстракти було промито соляним розчином (2 х 20мл), висушено (МазО)4) та концентровано іп масцо. Залишок було знову розчинено у метанолі (2мл) та етилацетаті (бмл) і концентровано іп масицо.
Твердий залишок було промито малим об'ємом етилацетату та висушено, внаслідок чого здобуто 0,бг (73905) головної сполуки у вигляді порошку.
Т. п. 122-12676
Теоретично розраховано для хімічної формули СозНовМ2О», НОСІ, 0,25 НьО:
С, 68,1490; Н, 7,33905; М, 6,9195. Емпірично виявлено:
С, 68,34 90; Н, 7,6390; М, 6,660.
ПРИКЛАД 6 с
Калію 4 - (3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз(|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-2-піперазин карбоксилат о
А бити? ю «5 ок со
Суміш дигідрохлориду 2-піперазинкарбонової кислоти (5,06г, 0,025мол), етанолу (100мл) та концентрованої сірчаної кислоти (б,Омл) підігрівалося зі зворотним охолодженням протягом 6 діб. Було добавлено толуол і. (1Омл), і результативну суміш. «І
Суміш дигідрохлориду 2-піперазинкарбонової кислоти (5,06г, 0,025мол), етанолу (100мл) та концентрованої сірчаної кислоти (б,Омл) підігрівалося зі зворотним охолодженням протягом 6 діб. Було добавлено толуол о (1Омл), і результативну суміш було концентровано іп масо до 2/3 її вихідного об'єму. Було добавлено охолоджений насичений водний розчин карбонату калію (8Омл), і мікстуру було екстраговано толуолом (З х 100мл). Об'єднані органічні екстракти було промито соляним розчином (ЗОмл), висушено (МозО /) і « концентровано іп масцо, внаслідок чого було здобуто 1,0г (2695) етилового ефіру 2-піперазинкарбонової кислоти в вигляді масляної речовини. Масляну речовину було витримано при кімнатній температурі і, таким чином, не) с здобуто її в кристалічному вигляді. "» До перемішаного та витриманого розчину 3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз(р Пазепін-5-ил)-1-пропанолу (1,17г, " О,004бмол, виготовленому за аналогією з прикладом 2) та триетиламіну (1,18г, О0,012мол) в толуолі (ЗОмл) при
ОС, протягом 10 хвилин по краплинах додавалося хлорид метансульфонилу (0,7Омл, 0,009мол). Результативну суміш було залишено при температурі 0"С на 1 год. Після цього було добавлено толуол (5Омл) та воду (100мл), і іні фази було розділено. Шар водного розчину було екстраговано толуолом (5Омл), і об'єднані органічні фази було ї» промито соляним розчином (2 х 100мл), висушено (Ма5О)) та концентровано іп масцо. Залишок було розчинено в ацетонітрилі (ЛОмл) та згаданому етиловому ефірі 2-піперазинкарбонової кислоти (1,40г, 0,0089мол), після о чого було добавлено карбонат калію (0,67г, 0,0049мол) та толуол (5мл). Результативну суміш підігрівалося зі о 20 зворотним охолодженням протягом 18 год. Було добавлено воду (5Омл), і суміш після цього було екстраговано етилацетатом (З х 20мл). Комбіновані органічні екстракти було промито соляним розчином (2 х 20мл), висушено сл (Ма504) і концентровані іп масо. Залишок було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевій базі (27г) з використанням градієнту метанолу та етилацетату (5: 100 --» 20 : 100), внаслідок чого здобуто О,бг (3390) етилового ефіру 29 4-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-2-піперазинкарбонової кислоти у вигляді масляної (ФІ речовини.
ТІ. С: Кк, - 0,60 (5105: етилацетат/метанол - 1: 1). о Суміш згаданого ефіру (0,55г, 0, О014мол), етанолу (бОмл), води (Імл) та гідроксиду натрію (0,34"г, 0,0085мол) було залишено після перемішування при кімнатній температурі на 18год. Після цього було 60 добавлено воду (5Омл) та концентрованої соляної кислоти (Змл), і розчин було промито дихлорометаном (4 х 15мл). Екстраговані залишки дихлорометану було видалено з суміші. Фазу водного розчину було перетворено на лужне середовище шляхом додавання до розчину карбонату калію (7,1г), після чого суміш було екстраговано дихлорметаном (4 х 15мл). Комбіновані органічні екстракти було промито соляним розчином (20мл), висушено (Мо950,) та концентровано іп масцо. Внаслідок цього було здобуто 0,6 г масляної речовини, які було розтерто бо до порошкового стану разом із ацетонітрилом (2мл), після чого висушено іп масо. Таким чином було здобуто
О,5г (90905) головної сполуки у твердому парафіноподібному стані.
Т. п. 1511-1556
Теоретично розраховано для хімічної формули С22НовМзОзК, 0,5 НьО:
С, 640590; Н, 6,59905; М, 10,1895. Емпірично виявлено:
С, 64,34905; Н, 7,0490; М, 10,1690.
ПРИКЛАД 7
Натрію 4-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз|Ь Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-1-піперазинацетат 70 Ф шк р, Ома"
До розчину /3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз(|р Пазепін-5-ил)-пропанол (1,44г, 0,0057мМол, виготовлено за аналогією із прикладом 2) в дихлорметані (ЗОмл) при 0"С, було добавлено триетиламін (1,73г, 0,017мол), після чого було додано метансульфонил хлорид (0,9мл, 0,012мол). Результативну суміш було залишено після перемішування на 30 хвилин при температурі 0"С. Після цього було добавлено воду (5Омл), і фази було розділено, а органічний шар було промито соляним розчином (20мл), висушено (Ма5О 4) та концентровано іп го хасцо. Залишок було розчинено в ацетонітрилі (1Омл), після чого добавлено М-(етокси-карбоніл-метил) піперазин (2,44г, 0,014мол) і суміш реакції підігрівалося при 827"С протягом 5,5год. Після цього було добавлено воду (5Омл), і суміш було екстраговано етилацетатом (3 х 20мл). Комбіновані органічні екстракти було промито соляним розчином (ЗОмл), висушено (Ма5О)4) та концентровано іп масцо. Залишок було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевій базі (З5г) з використанням етилацетату як речовини - сч ов елюента. Це дало 1,5г (6390) етилового ефіру 4-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-1-піперазиноцтової кислоти у вигляді масляної речовини. і)
ТС: Кк, - 0,18 (5ІО»: етилацетат)
Суміш згаданого ефіру (0,94г, 0,002Змол), етанолу (бБмл), води (мл) та гідроксиду натрію (0,31г, 0,007в8мол) було перемішано та витримано при кімнатній температурі протягом 4,5год. Було добавлено воду ю зо (бОмл) і концентровану соляну кислоту (Змл), після чого розчин було промито дихлорметаном (3 х 1Омл).
Органічні екстракти було видалено. Фазу водного розчину було перетворено на лужне середовище шляхом со добавлення 4 М гідроксиду натрію (2Омл) та карбонату калію (4г). Суміш було екстраговано дихлорометаном (5 х с 20мл), комбіновані органічні екстракти було висушено (Мод5О)) та концентровано іп масцо, внаслідок чого було здобуто 0,9г піноподібної речовини. Цю речовину було розтерто та промито етилацетатом (2мл) та висушено іп «
Зв Уасцо, таким чином здобуто 0,5г (5695) головної сполуки у твердому стані. ю
Час відносного хроматографічного утримання - 17,81 хвилин (колона - 5 цм С18 4 х 250мм, елюювання при - 8095 градієнті 0,190-вої трифтороцтової кислоти/ацетонітрилу та 0,195-вої трифтороцтової кислоти/води протягом ЗО хвилин при 3572) «
Репелент "Н (400Мгц, СОСІЗ) А 1,60 (м, 2Н), 2,10 - 2,60 (м, 12 Н), 3,12 (зсув, 4Н), 3,68 (м,2Н), 6,83 - 40.7 (м, 8Н). - с ПРИКЛАД 8 "з 4-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибензі|В, РІазепін-5-ил)-1-пропіл)-2-морфолінкарбонової кислоти гідрохлорид
Ж по о коники с» ха НС он о Суміш етилового ефіру 2-морфолінкарбонової кислоти (0,50г, 0.0031мол, виготовлено за аналогією із
Го) 20 Теїанедіоп Іейегв, Моіїште 32, 2281 - 4, 1991), ацетонітрилу (бмл), карбонату калію (0,50г,0,003бмол), іодиду калію (0,54г, 0,003Змол), метансірчаної кислоти 3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз(|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл сл ефіру (0,36г, 0,0011мол, виготовлено за аналогією із прикладом 2), а також 5-(З-хлоропропіл)-10,11-дигідро-5Н-дибенз|р,Пазепіну (0,40г, 0,0015мол, виготовлено за аналогією (із прикладом 1) протягом 22год підігрівалося зі зворотним охолодженням. Після цього було добавлено воду (50мл), і суміш було екстраговано етилацетатом (3 х 15мл). Комбіновані органічні фази було промито соляним розчином
ГФ) (2О0мл), висушено (М9505) та концентровано іп масцо. Продукт було очищено за допомогою колонкової з хроматографії на силікагелевій базі (ЗОг) з використанням градієнта гептана та етилацетату (10: 0 --» 1064).
Таким чином було здобуто О,4г (4296) етилового ефіру 4-(3-10,11-дигідро-5Н-дибенз|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-2-морфолінкарбонової кислоти в вигляді масляної 60 речовини.
ТІ. С: Кк, - 0,33 (5іО»: етил ацетат/гептан - 1: 1).
Суміш згаданого ефіру (0,40г, 0,0010мол), етанолу (1Омл) та 4М гідроксиду натрію (2мл) було перемішано та залишено при кімнатній температурі на 17год. Після цього було добавлено воду (5Омл) та концентрованої соляної кислоти (Змл), і суміш було екстраговано етилацетатом (3 х 20мл). Комбіновані органічні екстракти бо було промито соляним розчином (20мл) висушено (Ма5О 4). Після фільтрування сушильного агента з розчину почав випадати твердий осад. Після відстоювання при кімнатній температурі протягом 4 год. осад було профільтровано, і продукт було висушено іп масцо. Таким чином було здобуто 0,2г (49965) головної сполуки в твердому стані.
Т. п. 196 - 19970
Теоретично розраховано для хімічної формули С22НовМ2Оз, НСІ, 0,25 НЬО:
С, 64,8690; Н, 6,80905; М, 6,88905. Емпірично виявлено:
С, 65,1290; Н, 7,0990; М, 6,3990.
ПРИКЛАД 9 70 2-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-1,2,3,4-тетрагідро-3-ізохінолінкарбонової кислоти гідрохлорид.
С Не с но Ге)
До розчину 3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз(|Ь Пазепін-5-ил)-1-пропанолу (1,05г, 0,0041мол, виготовлено за аналогією із прикладом 2) в дихлорометані (40мл) при 0"С, було добавлено триетиламіну (1,28г, 0,01Змол), після чого додано хлориду метансульфонилу (0,9мл, 0,012мол). Після помішування протягом ЗО хвилин при 07С було добавлено - воду (5Омл), і фази було розділено. Органічний шар було промито соляним розчином (2Омл), висушено (М9505) і концентровано іп масо. Залишок було розчинено в ацетонітрилі (12мл), і до цього розчину було додано 1,2,3,4-тетрагідро-3-ізохінолінкарбонової кислоти метиловий ефір (1,13г, 0,005Омол),
М,М-диметилформамід (5мл), карбонат калію (1,32г, 0,009бмол) та іодид калію (0,30г, 0,0018мол). Суміш реакції сч ов нагрівалося при температурі 82"С протягом 12год. Було добавлено М,М-Диметилформамід (5мл), і нагрівання продовжувалося ще наступні 1бгод. Було добавлено воду (5Омл), і суміш було екстраговано етилацетатом (З х і) 20мл). Комбіновані органічні екстракти було промито соляним розчином (2 х 20мл), висушено (Мо50О 4) та концентровано іп масо. Продукт було очищено на хроматографічній колонці на силікагелевій базі (80Ог) з використанням градієнта гептану та етилацетату (10: 0 --» 10 : 3), внаслідок чого було здобуто 1,4г (76905) ю зо метилового ефіру 2-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-1,2,3,4-тетрагідро-3-ізохінолінкарбонової кислоти у со вигляді масляної речовини. с
ТІ.С: Кк, 0,61 (5105: гептан/(етилацетат - 1: 1).
Суміш згаданого ефіру (0,80г, 0,0019мол), етанолу (5мл), тетрагідрофурану (мл) та 4АМ гідроксиду натрію « (4мл) було перемішано та залишено відстоюватися при кімнатній температурі на 22год. Було добавлено воду ю (5Омл) та концентровану соляну кислоту (2мл), і суміш було екстраговано етилацетатом (2 х 20мл). Комбіновані органічні екстракти було промито соляним розчином (1Омл), висушено (Мо950О /) та концентровано іп масио.
Таким чином було здобуто 0,8г твердого осаду, який було розтерто до порошкоподібного стану та промито етилацетатом (2 х Бмл). Після просушки іп масцо здобуто 0,бг (75905) головної сполуки в твердому стані. «
Т. п.205-20870 з с Теоретично розраховано для хімічної формули С27НовМ2О», НОСІ, 0,25 НьО: . С, 71,5190; Н, 6,5695; М, 6,1895. Емпірично виявлено: и? С, 71,3495; Н, 6,6990; М, 5,9090.
ПРИКЛАД 10 1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибенз(|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-4-піперидиноцтової кислоти гідрохлорид "Ж 9)
ЧК»
СТЕ о 50 й шия) сп Суміш 5-(3-хлоропропіл)-10,11-дигідро-5Н-дибенз|р Пазепіну (1,5г, О0,0055мол, виготовлено за аналогією із прикладом 1) та іодиду калію (5,4г, 0,0327мол) в метил етил кетоні (10Омл) нагрівалося зі зворотним охолодженням протягом 2,5год. До суміші було добавлено карбонат калію (1,5г, 00109мол) та етиловий ефір 4-піперидиноцтової кислоти (1,4г, 0,0082ммол, опис було дано в .). Ам. Спет. Зос., Мої. 6249, 1953), і після цього суміш реакції було профільтровано (Нуїо), і розчинник було випарено іп хасцо. Залишок було очищено за
ГФ) допомогою однократної хроматографії на силікагелевій базі (150г) з використанням градієнта гептану та 7 етилацетату (1 : 1 -- З : 7), внаслідок чого було здобуто етиловий ефір 1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибенз(|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-4-піперидиноцтової кислоти, у вигляді масляної речовини. 60 ТІ. С: Кк, - 0,10 (505: етилацетат/гептан - 1: 1)
До розчину згаданого ефіру (0,6бг, 0,0015мол) в етанолі (мл) було добавлено 4М гидроокису натрію (0,вмл), і суміш було витримано при кімнатній температурі протягом 2,5год, після чого її було залишено на ніч в морозилці. Холодну суміш реакції було повільно підігріто до кімнатної температури протягом год, після чого до неї було добавлено 4 М соляну кислоту (1,2мл) та воду (1Омл). Суміш було екстраговано дихлорометаном (2 х бо 100мл). Комбіновані органічні екстракти було висушено (Ма5О)), і розчинник було випарено іп масцо. Залишок було випарено ще раз із сумішшю ацетону та ізопропілового ацетату, а після цього оброблено також сумішшю ацетону та ізопропілового ацетату, внаслідок чого було здобуто тверду речовину, що її ізолювали та висушили іп масою. Таким чином одержали 0,33Зг головної сполуки.
Т. п. 185 - 18870
Теоретично розраховано для хімічної формули С24НзоМ2О», НОЇ:
С, 69,4790; Н, 7,53905; М, 6,75905. Емпірично виявлено:
С, 69,21905; Н, 7,8090; М, 6,459.
ПРИКЛАД 11 70 1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибензо|а, д|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонової кислоти гідрохлорид
АЙ он с М
Я «НС 5-(3-Бромо-1-пропіліден)-10,11-дигідро-5Н-дибензо-(а,|циклогептен (3,00г, 0,009бмол), карбонат калію (8,3г, 0,0бОмол), іодиду калію (3,3г, 0,02Омол) і етиловий ефір 4-піперидинкарбонової кислоти (З3,1мл, 0,020мол) було змішано в об'ємі метил етил кетону (100мл), нагрівалося зі зворотним охолодженням протягом 20год, після чого суміші було дано відстоятися при кімнатній температурі протягом З діб. Потім було добавлено воду (100г), фази розділено, і фазу водного розчину було екстраговано етилацетатом. Органічну фазу було висушено (Ма5оО)) і випарено іп масо, при цьому досягли майже повний вихід сирого продукту. Сирий продукт було оброблено 1-М-соляною кислотою та етилацетатом, випарено до сухості кристалізовано з етилацетатуз СМ виходом 2,89г гідрохлориду етилового ефіру г) 1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибензо(|а,д4|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонової кислоти в твердому стані.
Т. п. 169 -1707С
Суміш згаданого ефіру (0,105г, 0,27ммол), етанолу (15мл) і 1 М гідроксиду натрію (1Омл) нагрівалося зі о зворотним охолодженням протягом Згод., після чого охолоджувалося до кімнатної температури. Було добавлено со воду (7бмл), після чого суміш було піддано кислотній обробці 5 М-соляною кислотою та екстраговано дихлорометаном (З х 75мл), висушено (М95054) та випарено іп масцо. Пінку, що утворилася після цього, було ме) кристалізовано з ацетону і таким чином здобуто 0,080г головної сполуки у вигляді кристалів. «г
Т.п.224-22876
Зо Теоретично розраховано для хімічної формули С24Н2о;МО», НОСІ: о
С, 724490; Н, 7,09905; М, 3,52905. Емпірично виявлено:
С, 72,8390; Н, 7,3890; М, З,2390.
ПРИКЛАД 12 « (КО-1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибензої(а, д|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-3-піперидинкарбоксаміду гідрохлорид - є" ;» Сі з С (в
А «Неї Мн. сл 15 (КО-1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибензо(а, д|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-3-піперидинкарбонової кислоти гідрохлорид (4,96г, 12,5ммол, виготовлений за аналогією із МО 9518793) було розчинено в т» М,М-диметилформаміді (бОмл). Було добавлено М-Гідроксибензотриазоль (1,86бг, 13,8мМмол) та с 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл) карбодиїміду гідрохлорид (2,64г, 13, вммол); результативну суміш було залишено в спокої при кімнатній температурі на 20 хвилин. Після цього було добавлено гідрокарбонат амонію (ее) 20 (1,98г, 25ммол), і суміш було залишено в спокої на 1 добу при кімнатній температурі. Потім було додано сп етилацетату (200мл), і результуючу суміш було екстраговано водою (200мл), 596 водним розчином цитринової кислоти (200мл); після цього суміш було насичено гідрокарбонатом натрію (200мл). Комбіновані фази водних розчинів було випарено до сухості іп масцо, і залишок було екстраговано дихлорметаном (200мл). Результативну дихлорметанову суспензію було профільтровано та випарено. Залишок було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевій основі (ббОмл) з використанням суміші етилацетату та триетилового аміну (95:5)
ГФ) як елюента. Це дозволило здобути 1,92г (4390) вільної речовини у вигляді масла, котре було перетворено в 7 гідрохлорид шляхом розчинення диетилового ефіру (25мл) з добавленням 1М соляної кислоти в диетиловому ефірі (5,9мл). Після фільтрації і наступної просушки іп масцо було здобуто 1,53г (3195) головної сполуки в вигляді твердої величини. 60 ТС; Кк, - 0,33 (5іО»: Етилацетат/триетиламін - 95: 5). "Н ММЕ (400МГЦц, СОСІ8): 5 1,38 (да), 1,75 - 1,97 (т, ЗН), 2,5 - 3,7 (т, 13Н), 5,78 (ї, 1), 7,0 - 7,3 (т, 8Н), 7,63 (в, 1Н), 10,8 (в, 1Н).
Т.п.225076 65 Теоретично розраховано для хімічної формули С24НовіМ20, НОСІ:
С, 72,6290; Н, 7,36905; М, 7,0695. Емпірично виявлено:
С, 72,2490; Н, 7,5990; М, 6,8790.
ПРИКЛАД 13 (КО-1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибензо(а, д|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2-піролідинкарбонової кислоти ой
Фо щ- й "не щи ог он (в 5-(3-Бромо-1-пропіліден)-10,11-дигідро-5Н-дибензо|а (|циклогептен (3,86бг, 12,3мМмМол, виготовлено за аналогією із МО 9518793), карбонат калію (10,2г, 74ммол), іодид калію (4,08г, 24,б6ммол) було перемішано з гідрохлоридом Ю-пролін метилового ефіру (2,45г, 14,8ммол) в метил етил кетоні (4Омл) і нагрівалося зі 75 зворотним охолодженням протягом 20год. Після охолодження суміш було профільтровано, і фільтрат випарено іп масцо. Залишок було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевій базі (800мл) з використанням суміші етилацетату та гептану (1 : 3) як елюенту. Таким чином здобуто 0,96г (22905) (КО-1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибензо(а,д|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2-піролідинкарбонової кислоти метилового ефіру як масляної речовини.
ТІ. С: Кк, - 0,39 (5іО»: етилацетат/гептан - 1: 2)
Згаданий ефір було розчинено в 1,4-диоксані (4Омл), після чого було добавлено воду (бмл). 1 М водний розчин гідроксиду натрію (2,15мл) додавалося до суміші по частинах при кімнатній температурі протягом більш як бгод. Далі суміш було залишено відстоюватися на ніч також при кімнатній температурі. 1 М водний розчин гідроксиду натрію (0,84) додавалося до суміші протягом 20год. Після цього було додано воду (100мл), і суміш с було промито диетиловим ефіром (2 х 100мл). Фазу водного розчину було піддано кислотній обробці до рН - 2 1 о
М соляною кислотою та екстраговано дихлорметаном (2 х 100Омл). Комбіновані органічні екстракти було висушено (Ма5О)) та випарено іп масо, таким чином здобуто 0,29г (4190) головної сполуки у вигляді твердої речовини із аморфною структурою. 7Н-ММе (400МГЦ, СОСІ»з): 5 1,95 (рев, 2Н), 2,3 (т, 2Н), 2,5 - 3,4 (т, 11Н), 5,78 (ї, 1Н), 7,0- 7,3 (т, 8Н). ів)
Теоретично розраховано для хімічної формули С2зНоБМО», НОСІ: со
С, 71,9690; Н, 6,83905; М, 3,6595. Емпірично виявлено:
С, 72,1590; Н, 7,3790; М, 3,409. і
ПРИКЛАД 14 « (5)-1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибензо(|(а,ациклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2-піролідинкарбонової кислоти
Зо гідрохлорид т) - м НС «
Кк т о с 2 о он "з (3) " 5-(3-Бромо-1-пропіліден)-10,11-дигідро-5Н-дибенз(а,д|циклогептен (2,00г, б,А4ммол, виготовлено за аналогією із ММО 9518793), карбонат калію (5,3г, 38,4ммол), іодид калію (2,12г, 12,вммол), та І-пролінового метилового ефіру гідрохлорид (1,27г, 7,7ммол) було перемішано в метил етил кетоні (4Омл) і нагрівалося зі 1 зворотним охолодженням протягом 12год. Після охолодження суміш було профільтровано, і фільтрат було їх випарено. Залишок було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевій базі (8ООмл) з використанням суміші етилацетату гептану (1 : 2) як елюенту. Таким чином було здобуто 1,64г (71905) і (5)-1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибензо(|а,а4|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2-піролідинкарбонової кислоти со 20 метилового ефіру у вигляді масляної речовини.
ТІ. С: Кк, - 0,39 (5іО»: етилацетат/гептан - 1: 2) сл Згаданий ефір (1,3г, З3,бммол) було розчинено в 1,4-диоксані (5Омл), після чого було добавлено воду (5мл). 1 М Водного розчину гідроксиду натрію (3,вмл) було добавлено частинами при кімнатній температурі за проміжок часу 6 год. Суміш було залишено відстоюватися на ніч також при кімнатній температурі. Після цього було го добавлено воду (100мл), і суміш було промито диетиловим ефіром (2 х 100мл). Фазу водного розчину було
ГФ! піддано кислотній обробці до рН - 2 1 М-соляною кислотою та екстраговано дихлорметаном (2 х 100мл).
Комбіновані органічні екстракти було висушено (Моа5О)) та випарено іп масо, внаслідок чого здобуто 0,80г о (5890) головної сполуки у вигляді твердої речовини із аморфною структурою. 7Н-ММе (400МГЦ, СОС»): 5 1,95 (р, 2Н), 2,3 (т, 2Н), 2,5 - 3,4 (т, 11Н), 5,78 (ї, 1Н), 7,0 - 7,3 (т, 8Н). 60 Теоретично розраховано для хімічної формули С2зНоБМО», НОСІ:
С, 71,9690; Н, 6,83905; М, 3,6595. Емпірично виявлено:
С, 72,6190; Н, 7,3090; М, З,3490.
ПРИКЛАД 15 1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибензо|а, д|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2-піперидинкарбонової кислоти бо гідрохлорид.
Со са по (9) 5-(3-Бромо-1-пропіліден)-10,11-дигідро-5Н-дибензої(а д|циклогептен (10,Ог, 22мМмол, виготовлено за аналогією із МУО 9518793), карбонат калію (18,24г, 132ммол), а також гідрохлорид етилового ефіру
ОІ -піпеколінової кислоти (5,40г, 2бммол) було перемішано в етилацетаті (5Омл) і нагрівалося зі зворотним то охолодженням протягом 1бгод. Після цього ще було добавлено карбонат калію (10г), гідрохлорид етилового ефіру Оі-піпеколінової кислоти (2г) та етилацетат (50Омл), і суміш нагрівалося зі зворотним охолодженням протягом 24год. Після охолодження суміш було профільтровано, і фільтрат випарено. Залишок було очищено за допомогою хроматографічної колонки на силікагелевій базі (50О0мл), елюювання спочатку робилося з використанням дихлорометану, а пізніше - етилацетату. Таким чином було здобуто 7,92г (92905) т 1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибензо(|а,4|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2-піперидинкарбонової кислоти етилового ефіру у вигляді масляної речовини.
ТІ. С: Кк, 0,54 (5іО»: етилацетат/гептан - 3: 7) 1 М соляну кислоту (100мл) було добавлено до згаданого ефіру (7,7г, 20ммол), і суміш нагрівалося протягом 1 год., до повної дистиляції води та етанолу (20мл об'єму дистильованої рідини. Після цього було добавлено воду, і суміш нагрівалося протягом 5 год також до повної дистиляції води та етанолу. Після охолодження до суміші було добавлено толуол (100мл). Кристали, що випали в осад, було ізольовано шляхом фільтрації і промито 1 М соляною кислотою, таким чином було здобуто сирий продукт (5,3г). Частину цього здобутого продукту (2,0г) було після цього очищено шляхом розчинення у воді (10Омл, 757) та додавання 3790-вої соляної кислоти (бмл). Суміш було залишено у спокої і таким шляхом охолоджено до кімнатної температури. Після сч фільтрації, промивання 1 М соляною кислотою і просушки і іп масо було здобуто 1,72 г головної сполуки у о вигляді твердої речовини.
Т. п. 126 -1276 7"Н-ММЕ (З00МГЦ, СОСІЩ): А 1,5 - 1,75 (т, 4Н), 2,1 (т, 1Н), 2,5 - З,Б(т, 11Н), 4,10 (рев, 1Н), 5,80 (ї, ю зо 18), 7,05-7,23 (т, 8Н).
Теоретично розраховано для хімічної формули СозНовМО», НОСІ, 0,5 Н2О: со
С, 70,1390; Н, 7,16905; М, 3,5695. Емпірично виявлено: со
С, 69,7490; Н, 7,4690; М, З,0890.
ПРИКЛАД 16 - 1--3-"10Н-Феноксазин-10-ил)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонової кислоти гідрохлорид. ю о о он
Мото « «НС -о с Феноксазин (10,0г, 54,бммол) було розчинено в М,М-диметилформаміді (З0Омл) під штучно створеною а азотною атмосферою. Гідрид натрію (3,27г, 81,9ммол, 6095 масляної дисперсії) було добавлено до суміші по ,» частинах, і результативну суміш було залишено відстоюватися при кімнатній температурі протягом 20 хвилин.
По краплинах було добавлено 1-бромо-З-хлоро-пропан (21,48г, 0,13бммол). Суміш було залишено
Відстоюватися на ніч. Після цього на протязі 4 хвилин додавалося хлорид амонію (5,5г, 0,1Омол); після цього с перемішування тривало 30 хвилин. Суміш було налито в воду (800мл) та екстраговано дихлорметаном (2 х бООмл). Комбіновані органічні екстракти було просушено (М950)) та випарено іп масцо. Таким чином здобуто те 16,0г сирого 10-(3-хлоропропіл)- ТОН-феноксазину. (95) Згаданий сирий хлорид (5,09г, 17,4ммол) було розчинено в ацетонітрилі (Л0Омл) та до розчину було добавлено іодид калію (2,74г, 16,5ммол). 4-піперидинкарбонової кислоти етиловий ефір (6,00г, 38,2ммол) було
Со розчинено в ацетонітрилі (ЗОмл) і добавлено до тільки що згаданого розчину. Результативну суміш підігрівалося сл зі зворотним охолодженням протягом 24 год і було залишено для відстоювання при кімнатній температурі на 48 год. Після цього було добавлено воду (100Омл), а вслід за тим додано етилацетат (100мл). Фазу водного розчину було екстраговано етилацетатом (3 х 100мл), після чого комбіновані органічні фази було промито соляним розчином (2 х 100мл) та висушено (Ма5054). Після випарювання іп масо залишок було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевій базі (50О0мл) з використанням суміші гептану та етилацетату (1 : 1) о як елюента. Таким чином було здобуто 5,18г (77905). 1-(3-"10Н-феноксазин-1Оил)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонової ко кислоти етилового ефіру у вигляді масляної речовини.
ТС: Кк,- 0,2 (5іО»): етилацетат/гептан - 1: 1) 60 Згаданий ефір (1,56г, 4,04ммол) було розчинено в суміші 9695 етанолу (20мл) та тетрагідрофурану (20мл).
Було добавлено розчин гідроксиду натрію (0,95г) в воді (Змл), і суміш реакції було залишено у спокої при кімнатній температурі на 1,5год. Після цього було додано 0,1 М соляної кислоти (28мл), і суміш було екстраговано дихлорметаном (3 х ЗОмл). Комбіновані органічні екстракти було промито соляним розчином (ЗОмл), висушено (Мо95О)) та випарено іп масцо. Після цього двічі додавалося ацетон і кожний раз розчин було 65 випарено іп масио. Після третьої добавки ацетону з розчину почалося випадіння осаду, і суміш було залишено в спокої на 2 год. Після фільтрації тверду фазу знову було переведено в стан суспензії в ацетоні (25мл) та після цього залишено у спокої на ніч. Тверду фазу було профільтровано, промито в ацетоні та висушено. Таким чином було здобуто 1,30г (8390) головної сполуки у вигляді твердої речовини.
Т. п. 196 - 19870
Теоретично розраховано для хімічної формули С24Н24М»2Оз, НОЇ:
С, 64,8690; Н, 6,48905; М, 7,20905. Емпірично виявлено:
С, 64,8290; Н, 6,7890; М, 6,7790.
ПРИКЛАД 17 1-(3-(3-Хлоро-10,11-дигідро-5Н-дибенз(|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонової кислоти гідрохлорид. «КА оп ран
А неї сі
З-Хлоро-10,11-дигідро-5Н-дибенз|р,Пазепін (3,82г, 16б,бммол) було розчинено в толуолі (20мл). По краплинах додавалося розчин З-хлоропропіонилхлориду (2,53г, 19,9ммол) в толуолі, і результативну суміш було підігріто до 957С та залишено при цій температурі на 30 хвилин. Суміш після цього було залишено у спокої на ніч при кімнатній температурі. Пізніше було ще раз добавлено З-хлоропропіонилхлориду (2,53г, 19,9ммол), і суміш було витримано при температурі 957С протягом 1,5 год. Після охолодження було добавлено 0,2. М гідроксиду натрію (1Омл), і фази було розділено. Органічну фазу було розведено в толуолі (5Омл) та промито в згаданому 0,2 М гідроксиді натрію (б х 1Омл), після цього в наступній порції 0,2 М гідроксиду натрію (З х 2Омл) до перетворення фази водного розчину у лужне середовище.
Органічну фазу було промито водою (3 х 15мл), соляним розчином (25мл) та висушено (Мо950 у). Після с випарювання іп масцо було здобуто 5,23Г (9890) сирого Ге)
З-хлоро-1-(3-хлоро-10,11-дигідро-5Н-дибенз|р Пазепін-5-ил)-1-пропанону у вигляді масляної речовини. Далі цю речовину було очищено шляхом додавання суміші гептану та етилацетату (1 : 1). Таким чином було здобуто 3З,14г (5996) продукту у твердому вигляді. 1,0 М розчин гідриду літію алюмінію в тетрагідрофурані (18,7мл), 18,7ммол) було введено в 250-мілілітрову о трьохгорловинну круглодонну колбу під штучно створеною азотною атмосферою. Розчин було охолоджено в со льодяній ванні. По краплинах, обережно, протягом 10 хвилин додавалося концентровану сірчану кислоту (О,5мл). Для компенсації випареної кількості розчиннику було добавлено ще трошки сухого тетрагідрофурану ме) (20мл), і суміш було залишено відстоюватися на 15 хвилин. Після цього було додано ще тетрагідрофуран (також «г 20мл), і льодяну ванну було видалено. Суміш було залишено відстоюватися на 75 хвилин при кімнатній
Зо температурі. Згаданий амід (3,0, 9У,Зммол) було розчинено в сухому тетрагідрофурані (25мл) і по краплинах о додавалося до суміші протягом 20 хвилин. Суміш реакції було залишено відстоюватися на 1 год. Тоді було добавлено воду (0,7мл), а після цього послідовно 4 М гідроксид натрію (0,7мл) і воду (2,1мл). Відстоювання тривало 30 хвилин. Суміш було профільтровано (пуйо) та випарено іп масцо, таким чином було здобуто 2,70г « (9595) З-хлоро-5-(3-хлоропропіл)-10,11дигідро-5Н-дибензі|р Пазепін у вигляді масляної речовини.
Згаданий хлорид (1,50г, 4,91ммол) було розчинено в ацетонітрилі (1Омл), після цього було добавлено розчин З с етилового ефіру 4-піперидинкарбонової кислоти (1,70г, 10,8ммол) в ацетонітрилі (4мл); вслід за тим було "» додано іодиду калію (0,76бг, 4,6ммол). Результативну суміш нагрівалося зі зворотним охолодженням протягом " 24год. Далі було додано воду (50 мл), і після цього етилацетат (5Омл). Фазу водного розчину було екстраговано етилацетатом (З х ЗОмл), і комбіновані органічні фази було промито соляним розчином (2 х 25мл) та висушено (М950)). Після випарювання іп масио залишок було очищено за допомогою колонкової хроматографії на о силікагелевій базі (15Омл) з використанням суміші гептану та етилацетату (1 : 1) як елюента. Таким чином було їз здобуто 1,78г (8590) етилового ефіру 1-(3-(3-хлоро-10,11-дигідро-5Н-дибенз(|Ь Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонової кислоти у вигляді о масляної речовини. бо о ТС: Вк- 0,21 (8іО»: етилацетат/гептан - 1: 1)
Згаданий ефір (1,70г, 3,98ммол) було розчинено в 9995-вому етанолі (20мл). Далі було добавлено розчин сл гідроксиду натрію (0,92г) у воді (2,5мл), і суміш реакції відстоювалося при кімнатній температурі протягом год. Після того було додано 1 М соляної кислоти (2Змл), і суміш було екстраговано дихлорометаном (З х 25мл).
Комбіновані органічні екстракти було промито соляним розчином (25мл) і водою (20мл), висушено (Ма5ЗО /) та 29 випарено іп масио. Після цього було добавлено дихлорометан, і розчин було випарено знову. До піни, що
Ф! утворилася, було добавлено ізопропіловий ацетат, після чого твердий осад було відфільтровано та висушено.
Таким чином було здобуто 1,28г (7490) сирої головної сполуки. Продукт було ще раз розчинено в ізопропанолі, де розчин декантовано і випарено іп масцо. Після цього було додано дихлорометан, і розчин випарено іп масио. До піни, що утворилася, було добавлено ізопропіловий ацетат, тоді здобутий твердий розчин було профільтровано 60 та висушено. Цю процедуру було повторено ще раз.
М5(ЕЇ) 398 (М"-НСЇІ, 1895).
Час хроматографічного утримання (НРІ С) - 24,14 хвилини (5 ММ С18 4 х 250мм колона, елюювання із градієнтом 0,196 трифтороцтова кислота/ацетонітрил та 0,195 трифтороцтова кислота/вода протягом 30 хвилин при 35"7С) бо ПРИКЛАД 18
1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибенз(|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-З3-піперидиноцтової кислоти гідрохлорид ія ОС
М. ит он сх «НС
Суспензію З-піперидиноцтової кислоти (4,5г, 0,032мол, описано в .). Огуд. Спет., 28, 602,1963) в суміші із сухим хлороводнем (твердим надлишком соляної кислоти) в етанолі було витримано при температурі 70 оточуючого середовища. Коли тверду фазу розчинялося, розчин відстоювався протягом 2 діб. Сольвент було випарено іп масио, і залишок було після того ще раз випарено разом з диетиловим ефіром (Зб5мл) за проміжок часу 20 хвилин. Тверду фазу було ізольовано фільтрацією та висушено. Таким чином було здобуто 6,1г гідрохлориду етилового ефіру З-піперидиноцтової кислоти, у вигляді твердої речовини.
Т.п. 111 -1136
Суміш іодиду калію (19,2г, 0,12мол) та метил етил кетону (18Омл) нагрівалося із зворотним холодильником протягом 1 год. Після цього було добавлено розчин 5-(3-хлоропропіл)-10,11-дигідро-5Н-дибенз(|р Дазепіну (5,2г, 0,019мол, виготовлено за аналогією з прикладом 1) в метил етил кетоні (25мл), і суміш нагрівалося зі зворотним холодильником протягом З год. Далі додавалося карбонат калію (9,3г, 0,067мол) та гідрохлорид етилового ефіру З-піперидинової кислоти (5,6бг, 0,027мол), і суміш було витримано при температурі нагрівання зі зворотним холодильником протягом 2 год. Температуру після цього було зменшено до значення, трохи нижчого ніж температура флегми, і суміш було залишено у спокої на ніч. Після охолодження суміш реакції було профільтровано (Нуйо), і розчинник було випарено іп масцо. Залишок було очищено за допомогою хроматографії на силікагелевій базі (225г) з використанням суміші гептану та етилацетату (1:11) як елюента, що на виході дало 50Ог етилового ефіру //1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз(|рП-азепін-5-ил)-1-пропіл)-З-піперидиноцтової СМ кислоти у вигляді масляної речовини. о
ТІ. С: Кк, - 0,19 (5105: етилацетат/гептан - 1: 1).
До розчину згаданого ефіру (2,5г, 0,006б2мол) в етанолі (1Омл), було добавлено 4 М гідроксиду натрію (2,З3мл), і суміш залишено при кімнатній температурі на З год. Після цього було додано 4 М соляну кислоту (3,вмл) та воду (1Омл). Суміш було екстраговано дихлорметаном (2 х 250мл). Комбіновані органічні екстракти М) було висушено (М950,;), і розчинник випарено іп масо. Залишок було випарено двічі разом із ацетоном і залишено також в ацетоні на деякий час. Після того тверду фазу було відфільтровано та висушено. Таким чином со було здобуто 2,4г головної сполуки у вигляді твердої речовини. со
Т.п.233-235С
Теоретично розраховано для хімічної формули С24НзоМ2О», НОЇ: ч
С, 69,4790; Н, 7,53905; М, 6,75905. Емпірично виявлено: ІС о)
С, 69,5995; Н, 7,7890; М, 6,5090.
ПРИКЛАД 19 1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибенз|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-2-метил-3-піперидинкарбонової кислоти гідрохлорид «
Фф - - АЖ я "НС що (А сн, он 2-Метилнікотинової кислоти метиловий ефір (4,0г, 0,02бмол) було розчинено в 1 М соляній кислоті (ЗОл) і с до цього добавлено паладій на графітовій основі (0,8г). Результативну суміш було піддано гідрогенізації при умовах 200 фунтів на квадратний дюйм на протязі 10 діб. Суміш реакції було відфільтровано, і тверду фазу ве промито дихлорометаном (10Омл) та водою (5Омл). Комбіновані фільтрати було випарено іп масо, що дало на 2) виході залишок; цей залишок було знову випарено із дихлорометаном (2 х ЗОмл). Таким чином було здобуто 5,1г 5о бирого гідрохлориду метилового ефіру 2-метил-З-піперидинкарбонової кислоти, що його було використано в со наступній реакції без додаткового очищення. сп Суміш іодиду калію (17,5г, О0,11мол) і метил етил кетону (18Омл) нагрівалося із зворотним холодильником протягом Тгод. До суміші було добавлено розчин 5-(3-хлоропропіл)-10,11-дигідро-5Н-дибенз(|р,Пазепіну (4,8г, 0,019мол, виготовлено за аналогією із прикладом 1) в метил етил кетоні (25мл), і нагрівання із зворотним в охолодженням тривало 2 год. Далі додавалося карбонат калію (8,5г, 0,061мол) та гідрохлорид метилового ефіру 2-метил-З-піперидинкарбонової кислоти (5,1г, 0,02бмол); після цього суміш реакції нагрівалося зі зворотним
Ф) охолодженням протягом 64 год. Після охолодження суміш реакції було профільтровано (Нуйо), і розчинник ка випарено іп масо. Залишок було очищено за допомогою хроматографії на силікагелевій базі (275г) з використанням суміші гептану та етилацетату (1 1) як елюента, що дало на виході З,4г метилового ефіру во 1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз|Ь П-азепін-5-ил)-1-пропіл)-2-метил-З-піперидинкарбонової кислоти у вигляді масляної речовини.
До розчину згаданого ефіру (3,4г, 0,0087мол) в 9696-вому етанолі (1Бмл) було добавлено 4 М гідроксид натрію (4,4мл), суміш було витримано при кімнатній температурі протягом 4год., після чого залишено на ніч у холодильнику. Далі відстоювання тривало при кімнатній температурі протягом 5год, після чого було добавлено 4 65 М соляну кислоту (бмл). Сольвент було випарено, і залишок оброблялося до порошкоподібного стану разом із ацетоном (ЗОмл) протягом 10 хвилин. Тверду фазу було ізольовано фільтрацією, промито ацетоном та висушено іп масцо. Далі цю тверду фазу було перетворено на суспензію в суміші із водою (З5мл) та дихлорометаном (800мл). До суспензії добавлялося насичений розчин бікарбонату натрію доти, доки не було досягнуто значення рН 8 - 9 та тверду фазу не було розчинено. Фази після цього було сепаровано, і фазу водного розчину екстраговано дихлорометаном (250мл). Органічні екстракти було об'єднано та об'єм було зменшено випарюванням. Було додано концентрований надлишок соляної кислоти, і суміш випарено до сухості. Залишок було випарено двічі разом із дихлорометаном, після чого оброблено до порошкоподібного стану з ацетоном.
Тверду фазу було ізольовано фільтрацією та висушено іп масо. Таким чином було здобуто 2,4г головної сполуки у вигляді твердої речовини. 70 Т. п. 169 - 17026.
Теоретично розраховано для хімічної формули С24НзоїМ»О», НОСІ, НьО:
С, 66,5990; Н, 7,63905; М, 6,47905. Емпірично виявлено:
С, 66,64905; Н, 7,9490; М, 6,2390.
ПРИКЛАД 20 1-(3-(10,11-Дигідро-5Н-дибенз|Ь Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-3-квінуклідиніум-карбоксилат : ш- 7 о- 5-(3-Хлоропропіл)-10,11-дигідро-5Н-дибенз|р Пазепін (1,70г, 6,25ммол, виготовлено за аналогією із прикладом 1), а також квінуклідин-3-карбонової кислоти метиловий ефір було розчинено в 2-бутаноні (25мл).
Після цього було додано сухий карбонат калію (4,15г, ЗОммол) та іодид натрію (0,75г, бммол) і суміш, що було СМ 25 перемішано, прогрівалося зі зворотним охолодженням протягом 5бгод. Після охолодження до кімнатної о температури було добавлено толуол (25мл) та воду (25мл). Внаслідок цього утворився маслянистий осад, який було відділено від розчинних фаз за допомогою декантування і далі розчинено у дихлорометані (ЗОмл). Розчин було промито водою (2 х ЗбОмл), 1 М соляною кислотою (2 х ЗОмл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (ЗОмл) та ще раз водою (ЗОмл). Шар органіки було висушено за допомогою Ма95О;. Випарювання іп масцо ІС о) 30 призвело до виходу 115г гідроксиду 1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-3-метоксикарбонил-хінуклідиніуму. Сирий продукт було со безпосередньо використано під час виконання наступної процедури без додаткового очищення. Го)
Згаданий ефір (1,05г, 2,50ммол) було розчинено в етанолі (12,5мл). Далі було добавлено 2 М розчин гідроксиду натрію (4,1мл, 8,25ммол), і результативну суміш було витримано при кімнатній температурі 10 З 35 хвилин. Після цього було додано воду (1Омл). а етанол випарено іп масо. Водний розчин, що залишився, було юю промито диетиловим ефіром (2 х ЗОмл) та екстраговано 1-бутанолом (З х 20мл). Далі бутанолові фази було промито водою (1Омл) та випарено іп масцо. Екстрагування залишку з п-гептаном (З х 20мл) дало на виході головну сполуку (0,7 1г) у вигляді піноподібної речовини. «
Теоретично розраховано для хімічної формули Со5НзоїМ2О», 3,5 НьО: 40 С, 66,2090; Н, 8,22905; М,6,1895. Емпірично виявлено: - с С, 66,5290; Н, 8,0390; М, 5,7990. а ПРИКЛАД 21 "» 1-(3--2,8-Дибромо-10,11-дигідро-5Н-дибенз|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонової кислоти гідрохлорид 45 Вг ще і ве сус с он
М. ит и ус сл ве 2,8-Дибромо-10,11-дигідро-5Н-дибензі|р Чазепін (1,41г, 4,0ммол, виготовлено у відповідності з К. Зтій еї аІ., Темнгапедгоп, 48, 7479 91992)), було розчинено в толуолі (25мл). До розчину, що відстоявся при кімнатній температурі, було добавлено триетиламін (0,бОмл, 4,4ммол) та З-хлорпропіонилхлорид (0,50мл, 5,2ммол). Після
ГФ) того розчин було залишено у спокої при кімнатній температурі на год. і далі нагрівалося зі зворотним 7 охолодженням протягом 2,5год. Суміш реакції було охолоджено, профільтровано та випарено іп масцо. Під час здійснення наступної процедури без додаткового очищення було використано здобутий сирий
З-хлоро-1-(2,8-дибромо-10,11-дипдро-5Н-дибензі|Я-азепін-5-ил)пропан-1-он. 60 Розчин гідриду літію алюмінію (0,326бг, 8,5бммол) в сухому тетрагідрофурані (ЗОмл) було охолоджено в льодяній ванні, і до нього по краплинах було добавлено концентровану сірчану кислоту (0,428г, 4,28ммол).
Розчин було витримано при кімнатній температурі протягом О,5год. Після того по краплинах було добавлено розчин згаданого вище продукту (1,90г, 4,28ммол), після чого суміш було залишено відстоюватися ще на 0,5год. в Далі реакцію було поступово припинено шляхом обережного додавання етилацетату (мл) і після того води (О,бмл). Фільтрування суміші та випарювання фільтрату іп масо дало на виході 1,51г (82965)
2,8-дибромо-5-(3-хлоропропіл)-10,11-дигідро-5Н-дибенз|р,Пазепіну у вигляді піни, що її було використано для наступної процедури без додаткового очищення. Згаданий хлорид (1,5г, З,бммол) та ізоніпекотат (0,79Г, 5,Оммол) було розчинено в 2-бутаноні (40мл). Було добавлено карбонат калію (1,4г, їОммол) та іодид калію (0,43г, 2,б6ммол), після чого суміш, що відстоялася, нагрівалася зі зворотним охолодженням протягом богод.
Суміш реакції було профільтровано, фільтрат концентровано іп масцо, і залишок було ще раз розчинено в диетиловому ефірі (5Омл). Продукт було осаджено як сіль соляної кислоти шляхом додавання по краплинах 2,6
М розчину гідрохлориду в диетиловом ефірі (2,0мл, 5,2ммол). Осад було зібрано шляхом фільтрування та висушено іп масцо, що дало на виході 1,3г (63965) гідрохлориду етилового ефіру 70 1-(3--2,8-дибромо-10,11-дигідро-дибенз|рБ,П-азепін-5-ил)-пропіл)-4-піперидин-карбонової кислоти у вигляді порошку, який було використано для наступної процедури без додаткового очищення. Згаданий гідрохлорид ефіру (1,30г, 2,2ммол) було розчинено в етанолі (15мл), після чого було добавлено 2 М гідроксиду натрію (4,Омл). Розчин було витримано при кімнатній температурі 1,5год, піддано кислотній обробці шляхом додавання 1 М соляної кислоти (рН 1), після чого етанол було випарено іп масцо. Водну суспензію було промито 7/5 диетиловим ефіром та профільтровано. Рекристалізація твердої фази, що її було зібрано, у етанолі дала на виході 0,25г (19965) головної сполуки.
Т. п. 165 - 16670
Теоретично розраховано для хімічної формули С2зНовМ»Вг2О», 0,5 Н2О, 0,5 СНО:
С, 48,7990; Н, 5,29905; М, 4,74905. Емпірично виявлено:
С, 48,64905; Н, 5,3990; М, 4,5890.
ПРИКЛАД 22 1-(3-(3,7-Дихлоро-10,11-дигідро-5Н-дибенз(|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонової кислоти гідрохлорид.
Щі сі о с он о
М. рити М се не Іс)
СІ со 3,7-Дихлоро-10,11-дигідро-5Н-дибензі|б Пазепін (4,6г, 17ммол) було розчинено в толуолі (ЗОмл), після чого було добавлено хлорид З-хлоропропіонил (2,3мл, 24ммол). Результативну суміш нагрівали при 907С протягом ме)
Згод, пізніше її витримали при кімнатній температурі протягом З діб, після чого знову нагрівали при 907С «г протягом Згод. Після охолодження було добавлено етилацетат (15Омл), і суміш було промито водою (2 х 100мл). 32 Органічну фазу було висушено (Мо50)4) та випарено іп масо. Залишок було очищено за допомогою колонкової о хроматографії на силікагелевій базі (бОбОмл) з використанням суміші етилацетату і гептану (1 : 4) як елюента.
Це дало на виході 4,7г (7690) З-хлоро-1-(3,7-дихлоро-10,11-дихлоро-5Н-дибенз|Ь Пазепін-5-ил)-1-пропанону у вигляді масляної речовини. «
ТС: Кк, - 0,14 (5іО»: етилацетат/гептан - 1: 4)
Літію алюмінію гідрид (0,44г, 11,бммол) було розчинено в сухому тетрагідрофурані (1бмл), після чого З с розчин було охолоджено до 0"С. За допомогою шприца повільно та обережно додавали концентровану сірчану "» кислоту (0,3їмл, 5,8ммол). Суспензію було витримано при кімнатній температурі протягом О,5год. Розчин " згаданого аміду (2,0г, 5,8ммол) в сухому тетрагідрофурані (1бмл) було добавлено до цієї суспензії по краплинах. Результативну суміш було витримано при кімнатній температурі протягом год. Реакцію після цього було згашено шляхом послідовного додавання води (1,4мл), 2 М гідроксиду натрію (0,б5мл), води (4,Омл) і о карбонату калію (5,0г). Суміш було профільтровано, і фільтр-кек було очищено сухим тетрагідрофураном. їх Комбіновані фільтрати було випарено іп масцо, що дало вихід 1,4г (6990) 5-(З-хлоропропіл)-3,7-дихлоро-10,11-дигідро-5Н-дибенз(|р,Пазепіну у вигляді масляної речовини. о ТІ. С: Кк,- 0,66 (505: етилацетат/гептан - 1: 2)
Го! 20 Згаданий хлорид (1,3г, 3,бммол) було розчинено в метил етил кетоні (2О0мл). Далі було добавлено іодид калію (0,63г, З,вммол), карбонат калію (3,2г, 23ммол) та етиловий ефір 4-піперидинкарбонової кислоти (1,2мл, сл 7, бммол), після чого результативну суміш нагрівалося зі зворотним охолодженням протягом 24год. Після охолодження було добавлено етил ацетат (100мл), і суміш було промито водою (2 х 100мл). Органічну фазу було висушено (М950)5) та випарено іп масо. Залишок було очищено за допомогою колонкової хроматографії 29 на силікагелевій базі (б00мл) з використанням суміші етилацетату та гептану (1 : 2) як елюента. Таким чином
ГФ) було здобуто О,ваг (4896) етилового ефіру 1-(3-(3,7-дихлоро-10,11-дигідро-5Н-дибенз|Ь Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонової кислоти у вигляді де масляної речовини.
ТС: Кк, 0,22 (5іО»: етилацетат/гептан - 1: 2) 6о Згаданий етиловий ефір (0,8г, 1,7ммол) було розчинено в етанолі (20мл), після чого було добавлено воду (1Омл) та 1 М гідроксид натрію (1,7мл). Результативну суміш було витримано при кімнатній температурі протягом 24 год. Далі було добавлено воду (100мл) та суміш промито диетиловим ефіром (2 х бОмл). Показник рН фази водного розчину було доведено до 1 за допомогою добавлення 5 М соляної кислоти, після чого фазу водного розчину було екстраговано дихлорометаном (2 х 10Омл). Комбіновані органічні екстракти було висушено бо (Ма5О)) та випарено іп масио, що дало на виході масляну речовину. Далі добавили 2-Пропанолу (15мл), і результативний осад було профільтровано та промито 2-пропанолом. Після просушки іп масо при 507С протягом 24 год було здобуто 0,33г (41905) головної сполуки.
Т.п.237 -2397С
М (ЕЇ) (м/з): 432 (МУ, 1490), 303 (4390), 142 (10095).
ТН ММе (400Мгц, СОСІз): Ан 1,72 - 2,02 (т, 5Н), 2,48 (т1Н), 2,85 (т, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 3,08 (в, 4Н), 3,39 (т, 2Н), 3,80 (ї, 2Н), 7,03 (да, 2), 7,17 (а, 2Н), 7,22 (а, 2Н).
ПРИКЛАД 23 1-(3--3-Метил-10,11-дигідро-5Н-дибензо(а,д|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонової кислоти 70 гідрохлорид
СА он о М
Я
"НСІ 5-(3-Бромо-1-пропіліден)-3-метил-10,11-дигідро-5Н-дибензо(а,д|циклогептен (1,05г, З,Зммол, виготовлено згідно опису в УМО 9518793) було розчинено в метил етил кетоні (20мл). До розчину було добавлено іодид калію (0,44г, 6б,7ммол), карбонату калію (2,76г, 2бммол) та етилового ефіру 4-піперидинкарбонової кислоти (0,77мл, 5,Оммол); після цього результативну суміш нагрівали зі зворотним охолодженням протягом год. Після охолодження до суміші було добавлено етилацетат (бОмл) та промито її водою (2 х бОмл). Органічну фазу було висушено (МазО)) та випарено іп масио. Залишок (1,7г) було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевій базі (ббОмл) з використанням суміші етилацетату та гептану (1 : 2) як елюента. Таким чином було здобуто 0,97г (7390) етилового ефіру с 1-(3-(З-метил-10,11-дигідро-5Н-дибенз(а,д|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонової кислоти у7от вигляді масляної речовини.
ТС: Кк,- 0,20 (5105: етилацетат/гептан - 1: 2)
Згаданий етиловий ефір (0,91г, 1,7ммол) було розчинено в етанолі (15мл), після чого добавляли воду (бмл) та 1 М гідроксид натрію (2,7мл). Результативну суміш було витримано при кімнатній температурі протягом 24 о год. Суміш реакції випарювали іп масио. Далі додавали воду (100мл) та диетиловий ефір (7Омл), після чого фази оз було сепаровано. Значення показника рН було доведено до 2 за допомогою 1 М соляної кислоти, і фазу водного розчину було екстраговано дихлорометаном (3 х 20Омл). Комбіновані органічні екстракти було висушено і. (М95О,) та випарено іп масио, що дало на виході 0,12г (1395) головної сполуки. Додатково потрібну речовину «фр збирали після відстоювання кислотно-водної фази розчину. Осад було профільтровано, промито водою та 3о висушено, що дало на виході 0,34г (36905) головної сполуки. о
Т.п.225076
Теоретично розраховано для хімічної формули СобНоо МО», НОСІ:
С, 72,8990; Н, 7,34905; М, 3,40905. Емпірично виявлено: «
С, 72,6590; Н, 7,4390; М, 3,2690. т0 ПРИКЛАД 24 8 с 1-(3-(3,7-Диметил-10,11-дигідро-5Н-дибенз(|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонова кислота
АТ су 5 Мити ний с сн, (ее) 50 До розчину 3,7-диметил-10,11-дипдро-5Н-дибенз(|р Пазепіну (6,45г, 0,029мол, виготовлено аналогічно опису сп в Вгї Раї. 792615, 1958) та 3-бромо-1-пропілтетрагідро-2-піранилового ефіру (8,2г, 0,037мол) в сухому бензолі (80 мл) було добавлено суспензію аміду натрію (3,2г, 0,041їмол, 50 вагових процентів суспензії в толуолі). Суміш реакції нагрівали зі зворотним охолодженням протягом 20год, після чого охолоджували і 5 добавляли воду (20мл). Фази було розділено, розчинник випарено з органічної фази, і залишок було розчинено в суміші метанолу (100мл) та 5 М Неї (ЗОмл). Суміш після того нагрівали із зворотним охолодженням протягом 15 (Ф) хвилин, після чого метанол було випарено і суміш екстраговано бензолом (2 х 150мл). Комбіновані органічні
Ге екстракти було висушено (К»СОз), профільтровано, і розчинник випарено під вакуумом. Залишок було очищено за допомогою хроматографії на силікагелевій базі (50г) з використанням вищезгаданого бензолу як елюента для сепарування початкової речовини. Після цього, використовуючи як елюент хлороформ, було виділено 2,4г 60 й й й . 3-(3,7диметил-10,11-дигідро-5Н-дибенз(|р Пазепін-5-ил)-1-пропанолу, у вигляді масляної речовини. Згадану кількість спирту (2,4г, 0,0087мол) було розчинено у бензолі (8Омл), після чого було добавлено триетилового аміну (3, Омл). Після добавлення сульфонилхлориду метану (1,3г, 0,0114мол) суміш реакції було залишено відстоюватися на 2год. Після цього добавили воду і розділили фази. Органічну фазу було висушено (Мазо0о у), в5 а розчинник випарено під вакуумом. Залишок було розчинено в ацетоні (5Омл). До цього розчину було добавлено етиловий ефір 4-піперидинкарбонової кислоти (2,0г, 0,0127мол) та карбонат калію (З3,Ог, 0,0217мол),
після чого суміш нагрівали зі зворотним охолоджуванням протягом 24год. Далі суміш було залишено охолоджуватись, після чого її профільтрували, розчинник випарили під вакуумом, здобувши таким чином залишок; цей залишок було додатково очищено за допомогою хроматографії на силікагелевій базі (40г) з використанням хлороформу як елюента. Це дозволило здобути на виході 2,бг етилового ефіру 1-(3-(3,7-диметил-10,11-дигідро-5Н-дибенз|Ь,Я-азепін-5-ил)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонової кислоти у вигляді масляної речовини.
Згаданий ефір (2,4г, 0,057мол) було розчинено в етанолі (5Омл), після чого добавлено 5 М Маон (Змл).
Суміш було витримано при 40"С протягом 16 год., після чого етанол випаровували під вакуумом, що на виході /о дало залишок, який було розчинено у воді (20мл). До результативного розчину було додано оцтову кислоту (Змл), після чого суміш було екстраговано дихлорометаном (5Омл). Органічний екстракт було висушено (Мо950,), а розчинник було випарено під вакуумом. Диетиловий ефір (5Омл) було добавлено до залишку і після фільтрування та просушки було здобуто 1,85г (82905) головної сполуки у твердому стані.
Т. п.207 -20970
Теоретично розраховано для хімічної формули Соб5Наз2аМ2О», 0,25 НьО:
С, 75,6390; Н, 8,25905; М, 7,0695. Емпірично виявлено:
С, 75,5890; Н, 8,3090; М, 6,8990.
ПРИКЛАД 25 1--3--3-Диметиламіно-10,11-дигідро-5Н-дибенз(р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонова кислота
ФІ о
Су
М коня сч й » «м-сн, н.с
Суспензію аміду натрію (2,6г, 0,03Змол, 50 вагових процентів суспензії в толуолі) було добавлено до о розчину З-диметиламіно-10,11-дигідро-5Н-дибенз(|р Пазепіну (6,1г, 0,0256бмол, виготовлено аналогічно опису, що со дається в Вії. Раї., 1040739, 1966) в сухому бензолі (бОмл). Суміш реакції нагрівали при температурі 707С протягом год. Після цього було добавлено 3-Бромо-1-пропіл-тетрагідро-2-піраніловий ефір (7,35г, 0,03Змол), і ме) суміш нагрівали зі зворотним охолодженням протягом 2Огод. До охолодженої суміші реакції після цього «г добавляли воду (2Омл), і фази розділяли. Розчинник було випарено з органічної фази, а залишок розчинено у 3о суміші метанолу (100мл) та 5 М НСЇІ (ЗОмл). Суміш нагрівали зі зворотним охолодженням протягом 15 хвилин, а о метанол було випарено. Після цього добавляли 5О0мл води, рН регулювали до значення 8 - 9 шляхом додавання до суміші водного розчину нашатирного спирту, після чого суміш було екстраговано бензолом (2 х 150мл).
Комбіновані органічні екстракти було висушено за допомогою К»СОз, профільтровано, і розчинник було « випарено під вакуумом. Залишок було очищено за допомогою хроматографії на силікагелевій базі (50г) з використанням вищезгаданого бензолу як елюента для ізолювання початкової речовини. Після цього, З с застосовуючи хлороформ як елюент, виділили 3,5 г "» 3-(З-диметиламіно-10,11-дигідро-5Н-дибенз|Ь Пазепін-5-ил)-1-пропанолу у вигляді масляної речовини. " Згаданий спирт (3,5г, 0,0118мол) було розчинено в бензолі (10Омл) та триетиламіні (4,Омл), після чого було добавлено сульфонилхлорид метану (17,9г, 0,0148мол). Суміш реакції було витримано 2год. Після добавлення води фази було розділено. Органічну фазу було висушено (Ма5О)), і розчинник було випарено під о вакуумом з виходом залишку, який було розчинено у ацетоні (5Омл). До цього розчину було додано етиловий їх ефір 4-піперидинкарбонової кислоти (2,8г, 0,0178мол) та карбонат калію (4,13г, О,О0Змол), після чого суміш нагрівали із зворотним охолодженням протягом 24 год. Суміш було залишено охолоджуватись, профільтровано, о і розчинник було випарено під вакуумом, що дало на виході залишок; цей залишок було додатково очищено за
Го! 20 допомогою хроматографії на силікагелевій базі (50г) з використанням етилацетату як елюенту. Таким чином було здобуто Зиг етилового ефіру сл 1--3(3-диметиламіно-10,11-дигідро-5Н-дибенз(|р Пазепін-5-ил)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонової кислоти у вигляді масляної речовини.
Згаданий ефір (1,95г, 0,0045ммол) було розчинено в етанолі (40мл), після чого до розчину було добавлено 5 29 М Маон (Змл). Суміш було витримано при 407С протягом 8год, після чого етанол випарювали під вакуумом.
ГФ) Залишок було розчинено в воді (2О0мл). До результативного розчину було додано оцтову кислоту (Змл), після чого суміш було екстраговано дихлорометаном (5Омл). Органічний екстракт було висушено (Мао5О)), а де розчинник випарено під вакуумом. До залишку було добавлено диетиловий ефір (5Омл), внаслідок чого після фільтрації та просушки було здобуто 1,67г (91905) головної сполуки у вигляді твердої речовини. 60 Т. п.198-2027С
Теоретично розраховано для хімічної формули Соб5НаззМз3О», 0,25 НьО:
С, 72,8790; Н, 8,1995; М, 10,20905. Емпірично виявлено:
С, 72,7390; Н, 8,3290; М, 10,0090.
ПРИКЛАД 26 бо (КО-1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибензо(а,д|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2-піперидинкарбонової кислоти гідрохлорид. се огоон (Кк) 70 2-Піперидинкарбонову кислоту (26г, 0,201мол) та (ї)-винну кислоту (31,2г, 0,208мол) було перетворено на суспензію в суміші етанолу (40О0мл) та води (25мл). Суміш було підігріто до 807С, після чого розчин було залишено для охолодження до кімнатної температури. Твердий осад профільтрували, промили етанолом та висушили, що дало на виході 25,4г (4590) (К)-()-2-піперидинкарбонової кислоти (к)-тартрату. Первісну суміш було випарено іп масцо, і залишок розчинено у воді (120мл). Після цього добавили розчин гідроксиду калію 75 (6,5г, 116бммол) в воді (1Змл), і монотартрат калію, що випав в осад, було видалено шляхом фільтрування. Після випарювання фільтрату іп масцо було здобуто 19,5г сирої (5)-(-)-2-піперидинкарбонової кислоти.
Згаданий (к)-тартрат (20г, 72ммол) було розчинено в воді (бОмл), і до суміші було добавлено розчин гідроксиду калію (4,0г, 72ммол) в воді (Змл). Осаджений монотартрат калію було видалено фільтруванням та промито водою. Первісну суміш було випарено іп масцо, і залишок було перетворено на суспензію в етанолі бОмл), після чого суспензію випарено іп масио. Перетворення на суспензію в етанолі та випарювання іп масо було зроблено двічі. Залишок також було перетворено на суспензію в етанолі (200мл), після чого по краплинах було добавлено тіонил-хлорид (24мл, 0,28мол). Результативну суміш нагрівали при 707С протягом 2год, охолоджували до кімнатної температури та випарювали іп масцо. Додавали диетиловий ефір (40мл) та етанол (мл), після чого суспензію було перемішано та витримано 30 хвилин. Тверду фазу було профільтровано, (у(х г промито диетиловим ефіром та висушено, внаслідок чого здобуто 11,4г (8295) гідрохлориду етилового ефіру (К)-(ю)-2-піперидинкарбонової кислоти. і)
Іа1220 - я- 10,52 (с - 4,595 у воді)
Газова хроматографія похідної М-ацетилу: К, - 46,4 хвилини. Енантіоморфний об'єм надлишку - 97,995 (Газову хроматографію було здійснено на приладі СР 9000 шляхом детектування Р.І.О. з використанням ю правообертаючої капілярної колони, що має завдовжки 25мм, внутрішній діаметр 0,25мм, при значеннях: розгалуженого потоку - 4Омл/хвил; тиску - 180кПа; лінійної швидкості руху газу - 27,бсм/с; температури на со вході і в детекторі - 200"С; температури в колонці - 1207). со 5-(3-Бромо-1-пропіліден)-10,11-дигідро-5Н-дибенз(а,д|циклогептен (2,7г, 8,бммол, згідно із МО 9518793), карбонат калію (7,14г, Б2ммол), іодид калію (1,4г, 8,бммол) і гідрохлорид етилового ефіру в (К)-(к)-2-піперидинкарбонової кислоти (3,3г, 17ммол) змішали в метил етил кетоні (5Омл) та нагрівали зі о зворотним охолоджуванням протягом З діб. Після охолодження до кімнатної температури було добавлено етилацетат (100мл), і суміш було промито водою (2 х 100мл). Органічну фазу було висушено (М9504) та випарено іп хасцо. Залишок було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевій базі (бООмл) « з використанням суміші етилацетату та гептану (1 : 4) як елюента. Це дало на виході 2,62г (7895) етилового 420 ефіру (К)-1-(3-(10,11 -дигідро-ЗН-дибензо(а а|цикло-гептен-5-іліден)-1-пропіл)-2-піперидинкарбонової кислоти с у вигляді масляної речовини. ц ТС: Кк,- 0,28 (5105: етилацетат/гептан - 1: 4) "» Згаданий ефір (2,6г, 6б,7ммол) було розчинено в суміші етанолу (25мл) та 1,4-диоксану (2мл). Було добавлено 1 М гідроксид натрію (б,7мл), і суміш витримано при кімнатній температурі 1бгод. Далі було добавлено ще 1 М гідроксиду натрію (1,Змл), після чого суміш витримано при кімнатній температурі 4год. Після ос цього було добавлено ще 1 М гідроксиду натрію (б,9мл) та етанолу (1Омл), і суміш витримано при кімнатній температурі 16 год. Далі знову було додано 1 М гідроксиду натрію (б,9мл), і суміш витримано при кімнатній е температурі наступні 16 год. Після цього знов добавлено 1 М гідроксиду натрію (6,7мл), і суміш було залишено оз при кімнатній температурі на З доби. Після цього до суміші було додано воду (10Омл), і суміш промито диетиловим ефіром (3 х 100мл). Шляхом додавання 5 М соляної кислоти рН фази водного розчину було со доведено до 1, після чого фазу водного розчину було екстраговано дихлорометаном (15Омл). Органічний сл екстракт було висушено (М9504) та випарено іп масцо, що дало на виході масляну речовину. Далі добавляли ацетон (5Омл), і розчин випарено іп масцо. Обробку ацетоном було повторено. Тверду фазу було перетворено на суспензію в ацетоні та профільтровано. Після просушки іп масо при температурі 507С протягом 24год. було
ЗДОбуто 1,2г (5195) головної сполуки у вигляді аморфної порошкоподібної маси. о М5 (ЕЇ) (т/г2): 316 (М, 190), 142 (10095). "ЯН НМР (400Мгц, СВСІщ): 6Н 1,45 -1,75 (т, 5Н), 2,1 (т, 1Н), 2,4 - 2,55 (т, 2Н), 2,75 - 34 (т, 8Н), ко 3,90 (65, 1Н), 5,80 (ї, 1Н), 7,05 - 7,23 (т, 8Н).
ПРИКЛАД 27 60 (5)-1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибензо(|а,д4|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2-піперидинкарбонової кислоти гідрохлорид. б5
55 Й що (в) он (5)
Сиру (5)-(-)-2-піперидинову кислоту (19,5г, виготовлено аналогічно прикладу 26) було перетворено на /о буспензію в етанолі (250мл), після чого по краплинах було добавлено тіонил хлорид (4Омл, 0,4бмол). Після завершення процесу добавлення суспензію нагрівали із зворотним охолодженням протягом 2год. Суміш було профільтровано в гарячому стані, після чого фільтрат охолоджено до кімнатної температури. Внаслідок фільтрації та випарювання іп масо було здобуто масляну речовину, що її було після цього кристалізовано. Далі було додано етанол (1Омл), після чого поволі добавляли диетиловий ефір (15Омл). Твердий осад було 7/5 профільтровано, промито диетиловим ефіром та висушено шляхом сорбції, що дало на виході 13,8г (3590 розрахункових з 2-піперидинкарбонової кислоти) гідрохлориду етилового ефіру (5)-(-)-2-піперидинкарбонової кислоти.
Іа122О - -10,72 (с - 4,595 у воді)
Газова хроматографія (виконано аналогічно прикладу 26) похідної М-ацетилу:; К ; - 47,2 хвилини. Енантіоморфний об'єм надлишку - 9695. 5-(3-Бромо-1-пропіліден)-10,11-дигідро-5Н-дибенз(а,д|циклогептен (2,7г, 8,бммол, виготовлено за аналогією із МО 9518793), карбонат калію (7,14г, 52ммол), іодид калію (1,4г, 8,бммол), а також гідрохлорид етилового ефіру (5)-(-)-2-піперидинкарбонової кислоти (3,3г, 17ммол) було змішано в метил етил кетоні (5Омл) і нагрівалося зі зворотним охолодженням протягом Здіб. Після охолодження до кімнатної температури було Га добавлено етилацетат (100мл), і суміш промито водою (2 х 100мл), висушено (М95О05) та випарено іп масцо.
Залишок було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевій базі (ббОмл) з використанням і9) суміші етилацетату та гептану (1 : 4) як елюента. Таким чином було здобуто 2,3Зг (6995) етилового ефіру (5)-1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибензо(|а,а4|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2-піперидинкарбонової кислоти у вигляді масляної речовини. ю
ТС: К,- 0,22 (5ІО»: етилацетат/гептан - 1: 4)
Згаданий ефір (2,3г, 5,9ммол) було розчинено в суміші етанолу (25мл) та 1,4-диоксану (2мл). Після цього со було добавлено 1 М гідроксид натрію (5,9мл), і суміш залишено при кімнатній температурі на 1Ібгод. Далі со добавили ще 1 М гідроксиду натрію (1,18мл) і залишили суміш при кімнатній температурі на 4 од. Наступним кроком було додавання ще 1 М гідроксиду натрію (5,9мл), після чого суміш витримувалося при кімнатній М температурі наступні 1бгод. Знов було добавлено 1 М гідроксиду натрію, і суміш після цього витримувалося при ю кімнатній температурі ще 16бгод. Далі додали ще 1 М гідроксиду натрію (5,9мл), після чого суміш було залишено на З доби. Було добавлено воду (100мл) і суміш промито диетиловим ефіром (З х 100мл). Шляхом добавлення 5
М соляної кислоти рН фази водного розчину було доведено до 1, після чого фазу водного розчину було « екстраговано дихлорометаном (150мл). Органічний екстракт було висушено (М95054) та випарено іп масо, що 70 дало на виході масляну речовину. До цієї речовини було добавлено ацетон (5Омл), і розчин випарювали іп - с масо. Обробку ацетоном було повторено. Тверду фазу було перетворено на суспензію в ацетоні, ц профільтровано та висушено іп масо при 507С протягом 24год, що дало на виході 0,79г (3790) головної сполуки "» у вигляді аморфної порошкоподібної маси.
М5 (ЕЇ) (т/х): 362 (М, 190), 142 (10095).
ТН НМР (400Мгц, СВСІз): 8Н 1,45 - 1,75 (т, 5Н), 2,1 (т, 1Н), 2,4 - 2,55 (т, 2Н), 2,75 - 34 (т, 8Н), о 3,80 (65, 1Н), 5,80 (ї, 1Н), 7,05 - 7,23 (т, 8Н). щ» оо Формула винаходу о 50 1. М-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри загальної формули сл ЩО) х щі
Щі іФ) в | ху
Пе) ші бо 7 де В! та В? незалежно являють собою водень, галоген, трифторометил, МК бр, гідрокси, Сі в-алкіл. або
С. в-алкокси, і
М є »М-СН»-, «СН-СН»о- або »С-СнН-, де лише підкреслений атом приймає участь у кільцевій системі, і 65 Х є -0-, -8-, -С(В98в7)-, -СНоСН»-, -«СНАСН-СН»-, -«СНо-СН-СН-, -СНо-(С-0)-, -"С-0)-СН»-, -СНоСНоСН»-, -сн-сн-, -Щ(28)-(с-0)-, -«(С-0)-Щ(28)-, -«О-СН»-, -«СН»-О-, -8-СН»-, -«СНо-8-, -(С-0)-, -ЩЕЗ)- або -(3-0)-, де В,

Claims (1)

  1. 2", ВЗ та ЕЗ незалежно являють собою водень або С. в-алкіл, і г дорівнює 1, 2 або З, і 7 являє собою ,са в (а) Се т п 3 де ВЗ являє собою -«(СН2) пОН або ««СН2)рСОВ, де т є 0, 1, 2, З, 4, 5, або 6, і р дорівнює 0 або 1,іде БК" є -ОН, -МН», -МНОН або С. вд-алкокси, і ВО являє собою водень, Со 3в-алкіл, Сів-алкююокси або феніл, заміщений, за потреби, галогеном, /5 трифторометилом, гідрокси, С. в-алкілом або С; в-алкокси, і ... являє собою, за потреби, простий зв'язок або подвійний зв'язок, за умови, що коли В! та В2 незалежно являють собою водень або галоген, У є »М-СН»о-, Х є -5- та КО є воднем, КЕ? не може бути «СНо)рСОВ", де р дорівнює 0, і КЕ" є -МН», -МНОН або С. .в-алкокси, і далі, якщо В! та В2 незалежно являють собою водень, галоген, трифторометил, С 4 вд-алкіл або С. вд-алкокси, Х є -0-, -8-, -С(8987-, -СНоСНо-, -СНА-СН-СНо-, -СНо-СН-СН-, -СНоСНосСНо-, -СН-СН-, -МЩ(89)-(С-0)-,
    20. -Сс0)-Щ(В8)-, -О-СН»-, -«СНо-О-, -8-СН»-, -СНо-8-, -(С-0)-, або -(8-0)-, і ВО являє собою водень, тоді Б З не може бути «(СНо)рСОВ", де р дорівнює 0 і Б" є -ОН або С. в-алкокси, або 7 вибирається із ,(Ь во) сч п о ра М и дв? юю е 3 (о) г) ' Ге) М ; «І в ю Кк де ВЗ сявляє собою -(СН») пОН або -«(СНОо)рСОВ", де т дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 абоб і « р дорівнює 0 або 1, і де В" є -ОН, -МН», -МНОН або С). в-алкокси, і З Е5 являє собою водень, галоген, трифторометил, гідрокси, С 4.в-алкіл або Сі в-алкокси, і... являє собою, за с потреби, простий зв'язок або подвійний зв'язок, за умови, що :з» коли В! та В2 незалежно являють собою водень або галоген, У є »М-СН»-, Х є -5- та РЕ є воднем, ВЗ не може бути «(СНо)рСОВ", де р дорівнює 0, і В є -МН», -МНОН або С. в-алкокси, або 415 7 вибирається із їх 1 р В о й со КАС я сл (є) ве Кк! (Ф) рах о Ф в 3 бо М б5 аз 0) щщ с (то ю о в то де п дорівнює 1 або2, і ВЗ являє собою -«(СН2) пОН або ««СН2)рСОВ", де т дорівнює 0, 1, 2, З, 4, 5 абоб і р дорівнює 0 або 1, і де В" є -ОН, -МН», -МНОН або С). в-алкокси, і В" являє собою водень або С. в-алкіл, або 7 являє собою в3 (9) - де 720 ВЗ являє собою -«(СН2) пОН або ««СН2)рСОВ", де т дорівнює 0, 1, 2, З, 4, 5 абоб і р дорівнює 0 або 1, і де В є -ОН, -МН», -МНОН або С); в-алкокси, за умови, що коли В та Б? незалежно являють собою водень, галоген або трифторометил, У є »М-СНо- і Х є -8-, ВЗ не може бути -(СНо) тОН, де т дорівнює 0, і далі, Га якщо В! та В2 незалежно являють собою водень, галоген, трифторометил, С 4 .в-алкіл або Сі д-алкокси і Х є о -0-, -8-, -сС(8987)-, -СНоСНо-, -СНАСН-СНо-, -СНо-СН-СН-, -СНоСНосСНо-, -СН-СН-, -М(К8)-(С-0)-, -с-0)-Щ(т8)-, -О-СН2-, -«СН2-О-, -8-СН»-, -СНо-8-, (С-0)- або -(550)-, тоді КЕ не може бути ««СНо)рСОВ, де р дорівнює 1 і 27 є -ОН або Сі в-алкокси, або 7 являє собою юю оно (в со Ся : шт М «Її де ю ВО являє собою водень, С 4в-алкіл, Сі в-алкюокси або феніл, заміщений, за потреби, галогеном, трифторометилом, гідрокси, С. в-алкілом або С. в-алкокси, за умови, що « коли В! та В2 незалежно являють собою водень або галоген, У є »М-СН»е- і Х є -СН:СН- і г дорівнює 1, 2 або 3, тоді В'Є не може бути заміщеним, за потреби, фенілом, і далі, - с якщо В та К2 являють собою водень, МУ є »С-СнН-, Х є -СнНо-СНо- або -СН-СН- і г дорівнює 1, 2 або 3, "з тоді КО не може бути фенілом, заміщеним трифторометилом, або 7 являє собою (Готн-сн во ФО й р що т» де Мамі ВЗ являє собою -«СН2)п1ОН або «СН2)рСОВ", де т дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 і р дорівнює 0 або 1, іде В" (ее) 50 є -ОН, -МН», -МНОН або С) в-алкокси, за умови, що коли ВЕ! та В? являють собою водень, У є »М-СН»о-, Х є с -СНІСН- і г дорівнює 2, тоді ВЗ не може бути -««СНо) тОН, де т дорівнює 1, або її фбармацевтично прийнятна сіль.
    2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в ній В! та 2 незалежно являють собою водень, галоген, вв трифторометил, М(СН»з)» або метил.
    З. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що в ній М являє собою »М-СН»- іФ) або хС-СН. ко 4. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що в ній Х являє собою -О-, -5-, -бньсно-, -СНаСНЬСН»-, -СНеСН-, -0-СН»о-, -СНо-О-, -5-СН»-, -СНьо-5-, -(С-0)- або -(5:0).-. во 5. Сполука за попереднім пунктом, яка відрізняється тим, що в ній Х являє собою -О-, -5- або -СНЬСН»-.
    6. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що в ній г дорівнює 2.
    7. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що в ній 7 являє собою б5 я? ; (а) в КІ (в) 70 !
    М в. в З 3, (с) й; ж щі 5 я 3 (9 11 й к М с ' ра М СН о ЩО в 3 ІС) со М со « 3, (9) Кк ю -М гої я ШО. (п) « ю у до -о с ру їз» убтмеснитя? ОФ кт М т 1 ій то 09 У, (95) й в (ог) де п дорівнює 1. сп 8. Сполука за попереднім пунктом, яка відрізняється тим, що в ній ВЗ являє собою -СН 2ОНн, -сСНьЬСнНоОНн, -СОВ7 або -СНЬСОБВАа, де Ру є ОН або МН».
    9. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що в ній В? являє собою водень або С. в-алкіл. 25 10. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що в ній ВО являє собою водень або метил, або феніл, заміщений о галогеном.
    11. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що в ній В 79 являє собою водень або метил. де 12. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що в ній ... являє собою простий зв'язок.
    13. Сполука за будь-яким із пп. 1-12, яка відрізняється тим, що вибирається із наступних: 6о 1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз|Ь Пазепін-5-іл)-1-пропіл)-3-піперидинкарбоксамід, 1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз|Ь Пазепін-5-іл)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонова кислота, 1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз|Ь Пазепін-5-іл)-1-пропіл)-2-піперидинкарбонова кислота, 1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз|Ь Пазепін-5-іл)-1-пропіл)-3-піперидинілметанол, 4-(4-хлорофеніл)-1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз|б Пазепін-5-іл)-1-пропіл)-4-піперидинол, бо 4-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз|р Пазепін-5-іл)-1-пропіл)-2-піперазинкарбонова кислота,
    (2554К)-1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибензі(|р Пазепін-5-іл)-1-пропіл)-4-гідрокси-2-піролідинкарбонова кислота, 4-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз|р Пазепін-5-іл)-1-пропіл)-2-морфолінкарбонова кислота, 1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз|(Ь Пазепін-5-іл)-1-пропіл)-2-азиридинкарбонова кислота, 2-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибензі|р Пазепін-5-іл)-1-пропіл)-1,2,3,4-тетрагідро-4-ізохінолінкарбонова кислота, 1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз(Ь Пазепін-5-іл)-1-пропіл)-4-метил-|(1,4|-діазепан-б-карбонова кислота, 2-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибензі|р Пазепін-5-іл)-1-пропіл)-1,2,3,4-тетрагідро-3-ізохінолінкарбонова кислота, гідроксамід /1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз(р Пазепін-5-іл)-1-пропіл)-3-піперидинкарбонової кислоти, 4-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз(|р Пазепін-5-іл)-1-пропіл)піперазин-1-іл оцтова кислота, 70 1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз(Ь Пазепін-5-іл)-1-пропіл)-4-піперидиноцтова кислота, 1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибензо(|а,4|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонова кислота, (КО-1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибензо(а,д|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-3-піперидинкарбоксамід, (КО-1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибензо(а,д|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2-піролідинкарбонова кислота, (5)-1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибензо(|а,а4|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2-піролідинкарбонова кислота, 1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибензо(|а,4|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2-піперидинкарбонова кислота, 1--3-"10Н-феноксазин-10-іл)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонова кислота, 1-(3-(3-хлоро-10,11-дигідро-5Н-дибензі(|р Пазепін-5-іл)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонова кислота, 1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз(Ь Пазепін-5-іл)-1-пропіл)-3-піперидиноцтова кислота, 1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз(Ь Пазепін-5-іл)-1-пропіл)-2-метил-З-піперидинкарбонова кислота, 1-(3-(2,8-дибромо-10,11-дигідро-5Н-дибенз|Ь Пазепін-5-іл)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонова кислота, 1-(3-(3,7-дихлоро-10,11-дигідро-5Н-дибенз|Ь Пазепін-5-іл)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонова кислота, 1-(3-(З-метил-10,11-дигідро-5Н-дибензо(а, д|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонова кислота, 1-(3-(3,7-диметил-10,11-дигідро-5Н-дибенз|Ь Чазепін-5-іл)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонова кислота, 1-(3--"З-диметиламіно-10,11-дигідро-5Н-дибенз|б Чазепін-5-іл)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонова кислота, сч (КО-1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибензо(а,д|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2-піперидинкарбонова кислота, (5)-1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибензо(|а,д4|циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2-піперидинкарбонова кислота і) або її фармацевтично прийнятна сіль.
    14. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що являє собою 1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз(Ь Пазепін-5-іл)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонову кислоту. ю зо 15. Сполука, що являє собою 1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз|(Ь Пазепін-5-іл)-1-пропіл)-3-хінуклідинійкарбоксилат або її фармацевтично со прийнятну сіль. со
    16. Сполука за будь-яким із пп. 1-15, яка відрізняється тим, що її застосовують як лікарський засіб.
    17. Сполука за п. 1 формули (І), яка відрізняється тим, що її застосовують для одержання лікарського засобу « з5 для лікування нейрогенного запалення. ю
    18. Сполука за п. 1 формули (І), яка відрізняється тим, що її застосовують для приготування лікарського засобу для лікування діабетичної нейропатії.
    19. Сполука за п. 1 формули (І), яка відрізняється тим, що її застосовують для приготування лікарського засобу для лікування інсулінової опірності при наявності інсуліннезахищеного діабетичного мелітусу (МІОЮОМ) « 70 або старінні. в с 20. Сполука за будь-яким із пп. 16-19, яка відрізняється тим, що являє собою
    . 1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз(Ь Пазепін-5-іл)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонову кислоту. и?» 21. Фармацевтична композиція, яка містить активний компонент та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, яка відрізняється тим, що як активний компонент вона містить сполуку за будь-яким з пп. 1-15.
    22. Фармацевтична композиція за п. 21, яка відрізняється тим, що вона містить від 0,5 мг до 1000 мг с сполуки за будь-яким з пп. 1-15 на одиницю дози.
    23. Фармацевтична композиція для лікування нейрогенного запалення, яка містить ефективну кількість о активного компоненту та його фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, яка відрізняється тим, що як 2) активний компонент вона містить сполуку за будь-яким з пп. 1-15.
    24. Фармацевтична композиція для лікування діабетичної нейропатії, яка містить ефективну кількість со активного компоненту та його фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, яка відрізняється тим, що як сп активний компонент вона містить сполуку за будь-яким з пп. 1-15.
    25. Фармацевтична композиція для лікування ревматоїдного артриту, яка містить ефективну кількість активного компоненту та його фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, яка відрізняється тим, що як активний компонент вона містить сполуку за будь-яким з пп. 1-15.
    26. Фармацевтична композиція для лікування інсулінової опірності при МІООМ або старінні, яка містить Ф) ефективну кількість активного компоненту та його фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, ка яка відрізняється тим, що як активний компонент вона містить сполуку за будь-яким з пп. 1-15.
    27. Фармацевтична композиція за пп. 21, 22, 23 або 24, яка відрізняється тим, що вона містить від 0,5 мг 6о до 1000 мг сполуки за будь-яким з пп. 1-15 на одиницю дози.
    28. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 21-27, яка відрізняється тим, що містить активну сполуку, яка являє собою 1-(3-(10,11-дигідро-5Н-дибенз(|Ь Пазепін-5-іл)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонову кислоту.
    29. Спосіб лікування нейрогенного запального процесу у суб'єкта, що потребує такого лікування, яке включає введення лікарського засобу, який відрізняється тим, що як лікарський засіб вводять ефективну 65 кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-15.
    30. Спосіб лікування інсулінової опірності при МІООМ або старінні у суб'єкта, що потребує такого лікування, яке включає введення лікарського засобу, який відрізняється тим, що як лікарський засіб вводять ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-15.
    31. Спосіб лікування нейрогенного запального процесу у суб'єкта, що потребує такого лікування, яке Включає введення лікарського засобу, який відрізняється тим, що як лікарський засіб вводять фармацевтичну композицію за п. 23.
    32. Спосіб лікування інсулінової опірності при МІООМ або старінні у суб'єкта, що потребує такого лікування, яке включає введення лікарського засобу, який відрізняється тим, що як лікарський засіб вводять фармацевтичну композицію за п. 26. 70 33. Спосіб одержання сполуки за п. 1, який відрізняється тим, що проводять: а) реакцію сполуки формули (ІІ) х (І) ШО їй в" | Я (сн), МУ де В, В2, Х, У і г відповідають наведеним визначенням і МУ являє собою певну залишкову групу, таку як галоген, р-толуол сульфонат або метилсульфонат, зі сполукою формули (1) НА ХК) Ге! де 7 відповідає наведеному значенню, з утворенням сполуки формули |; о або б) гідроліз сполуки згідно з формулою І, де К7 являє собою С 4 в-алкокси, з утворенням сполуки згідно з формулою І, де 27 являє собою ОН. ІС) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних со мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. ме) « ІС в) -
    с . и? 1 щ» (95) ге» ШИ сл іме) 60 б5
UA97104938A 1995-04-07 1996-01-04 N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування UA54385C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK40595 1995-04-07
DK100595 1995-09-11
PCT/DK1996/000139 WO1996031498A1 (en) 1995-04-07 1996-04-01 Novel heterocyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA54385C2 true UA54385C2 (uk) 2003-03-17

Family

ID=26063928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA97104938A UA54385C2 (uk) 1995-04-07 1996-01-04 N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5874428A (uk)
EP (1) EP0820451B1 (uk)
JP (1) JPH11503127A (uk)
KR (1) KR100466915B1 (uk)
CN (1) CN1152030C (uk)
AR (1) AR007759A1 (uk)
AT (1) ATE231144T1 (uk)
AU (1) AU708010B2 (uk)
CA (1) CA2217197A1 (uk)
CZ (1) CZ291294B6 (uk)
DE (1) DE69625806T2 (uk)
DK (1) DK0820451T3 (uk)
ES (1) ES2191090T3 (uk)
HU (1) HUP9800719A3 (uk)
IL (1) IL117810A (uk)
MX (1) MX9707531A (uk)
NO (1) NO974605L (uk)
PL (1) PL187171B1 (uk)
RU (1) RU2244713C2 (uk)
TW (1) TW419463B (uk)
UA (1) UA54385C2 (uk)
WO (1) WO1996031498A1 (uk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6239148B1 (en) * 1994-01-04 2001-05-29 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US6323206B1 (en) 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2259927A1 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
ZA978792B (en) * 1996-10-04 1998-04-06 Novo Nordisk As N-substituted azaheterocyclic compounds.
ES2194217T3 (es) * 1996-10-04 2003-11-16 Novo Nordisk As Spperazinas 1,4-disustituidas.
JP2002508353A (ja) * 1997-12-17 2002-03-19 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規ヘテロ環式化合物
US6048856A (en) * 1997-12-17 2000-04-11 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
US6613905B1 (en) * 1998-01-21 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
AU2331999A (en) * 1998-01-21 1999-08-09 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6509346B2 (en) * 1998-01-21 2003-01-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
AU2335699A (en) 1998-01-21 1999-08-09 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6214816B1 (en) 1998-03-17 2001-04-10 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
WO1999047517A1 (en) * 1998-03-17 1999-09-23 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
US6503926B2 (en) 1998-09-04 2003-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6288083B1 (en) 1998-09-04 2001-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US7271176B2 (en) * 1998-09-04 2007-09-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
US7541365B2 (en) * 2001-11-21 2009-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
TWI291467B (en) * 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
BRPI0409686A (pt) 2003-04-24 2006-07-04 Incyte Corp derivados de aza espiro alcano como inibidores de metaloproteases
WO2004112705A2 (en) * 2003-06-16 2004-12-29 Hypnion, Inc. Methods for treating sleep disorders
PL2041088T3 (pl) 2006-06-28 2014-07-31 Amgen Inc Inhibitory transportera-1 glicyny
CN109641884B (zh) * 2016-08-18 2024-01-02 维达克制药有限公司 哌嗪衍生物、其药物组合物及其使用方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE562299A (uk) * 1956-11-15
FR1296519A (fr) * 1959-05-05 1962-06-22 Abbott Lab Procédé pour la préparation de phénothiazines substituées sur l'azote, de préférence par un groupe pyrrolidinoalkyle substitué
DE1159954B (de) * 1961-11-25 1963-12-27 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer 10-(Alkoxypiperidinopropyl)-phenthiazine und ihrer Salze
CH454871A (de) * 1964-01-24 1968-04-30 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen der Embonsäure
GB1517385A (en) * 1975-08-29 1978-07-12 Eisai Co Ltd Phenothiazine derivatives
MY113463A (en) * 1994-01-04 2002-03-30 Novo Nordisk As Novel heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CZ316497A3 (cs) 1998-03-18
HUP9800719A3 (en) 1999-09-28
AU5100396A (en) 1996-10-23
EP0820451B1 (en) 2003-01-15
KR100466915B1 (ko) 2005-04-14
CN1152030C (zh) 2004-06-02
KR19980703684A (ko) 1998-12-05
ATE231144T1 (de) 2003-02-15
EP0820451A1 (en) 1998-01-28
JPH11503127A (ja) 1999-03-23
DE69625806D1 (de) 2003-02-20
PL322722A1 (en) 1998-02-16
TW419463B (en) 2001-01-21
PL187171B1 (pl) 2004-05-31
MX9707531A (es) 1997-11-29
CZ291294B6 (cs) 2003-01-15
DK0820451T3 (da) 2003-05-12
NO974605L (no) 1997-12-04
AU708010B2 (en) 1999-07-29
DE69625806T2 (de) 2004-01-22
HUP9800719A2 (hu) 1999-06-28
IL117810A (en) 2001-09-13
RU2244713C2 (ru) 2005-01-20
WO1996031498A1 (en) 1996-10-10
NO974605D0 (no) 1997-10-06
CA2217197A1 (en) 1996-10-10
ES2191090T3 (es) 2003-09-01
AR007759A1 (es) 1999-11-24
IL117810A0 (en) 1996-08-04
US5874428A (en) 1999-02-23
CN1183781A (zh) 1998-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA54385C2 (uk) N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування
RU2167152C2 (ru) N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления
JPH06510537A (ja) ５−ｈｔ４レセプター・アンタゴニスト
CN101248069A (zh) 雄激素受体调节剂及用其治疗疾病的方法
JP2001524954A (ja) コカインの類似化合物
WO1996031470A1 (en) Novel heterocyclic compounds
JPH11503126A (ja) 新規な複素環式化合物
US6166009A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US6613791B1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and their use
US5827856A (en) Method of treating insulin resistance
WO1996031500A1 (en) Novel heterocyclic compounds
EP0820443B1 (en) Heterocyclic compounds for treating diabetes
JPH11503128A (ja) 新規複素環式化合物
JPWO2004080965A1 (ja) ニューロペプチドｆｆ受容体拮抗剤
CA2217202A1 (en) Novel heterocyclic compounds
JPH11503132A (ja) 新規の複素環化合物
WO1996031473A1 (en) Novel heterocyclic compounds
WO1996031460A1 (en) Novel heterocyclic compounds
WO1996031472A1 (en) Novel heterocyclic compounds
JP2002508353A (ja) 新規ヘテロ環式化合物
WO1996031479A1 (en) Novel heterocyclic compounds
WO1996031483A1 (en) Novel heterocyclic compounds