CZ291294B6 - Nové heterocyklické sloučeniny - Google Patents

Nové heterocyklické sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ291294B6
CZ291294B6 CZ19973164A CZ316497A CZ291294B6 CZ 291294 B6 CZ291294 B6 CZ 291294B6 CZ 19973164 A CZ19973164 A CZ 19973164A CZ 316497 A CZ316497 A CZ 316497A CZ 291294 B6 CZ291294 B6 CZ 291294B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dibenzo
dihydro
propyl
azepin
formula
Prior art date
Application number
CZ19973164A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ316497A3 (cs
Inventor
Florenzio Zaragossa Dörwald
Knud Erik Andersen
Peter Madsen
Tine Krogh Jorgensen
Rolf Hohlweg
Henrik Sune Andersen
Svend Treppendahl
Uffe Bang Olsen
Zdeněk Polívka
Alexandra ©Ilhánková
Karel ©Indelář
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk A/S filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of CZ316497A3 publication Critical patent/CZ316497A3/cs
Publication of CZ291294B6 publication Critical patent/CZ291294B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Slou enina obecn ho vzorce I, ve kter m je Z vybr no ze skupin obecn²ch vzorc II a XII. P°edkl dan² vyn lez se t²k nov²ch N-substituovan²ch azaheterocyklick²ch karboxylov²ch kyselin a jejich ester , ve kter²ch st N-substituentu tvo° substituovan² alkylov² °et zec, nebo jejich sol , zp sobu jejich p° pravy, prost°edk , ve kter²ch jsou obsa eny, a jejich pou it pro klinick l en bolesti, hyperalgezie a/nebo z n tliv²ch stav , ve kter²ch hraj patofyziologickou roli C-vl kna t m, e vyvol vaj neurogenn bolest nebo z n t.\

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových N-substituovaných azaheterocyklických karboxylových kyselin a jejich esterů, ve kterých část N-substituentu tvoří substituovaný alkylový řetězec, nebo jejich solí, způsobu jejich přípravy, prostředků, ve kterých jsou obsaženy, a jejich použití pro klinické léčení bolesti, hyperalgezie a/nebo zánětlivých stavů, ve kterých hrají patofyziologickou roli C-vlákna tím, že vyvolávají neurogenní bolest nebo zánět. Vynález se dále týká použití sloučenin podle předkládaného vynálezu k léčení rezistence na inzulín a diabetů, který nezávisí na inzulínu (non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM)) nebo stárnutí, přičemž o sloučeninách podle předkládaného vynálezu je známo, že interferují s neuropeptidem obsaženým v C-vláknech, a tak inhibují vylučování a oběh inzulín antagonických peptidů jako je CGRP nebo amylin.
Dosavadní stav techniky
Nervový systém má velký vliv na zánetlivou reakci. Antidromní stimulace smyslových nervů vede k lokální vasodilataci a zvýšené vaskulární průchodnosti (Janesco a kol., Br. J. Pharmacol. 1967, 31, 138-151) a podobné reakce byly pozorovány po injikování peptidů, o kterých je známo, že jsou přítomny ve smyslových nervech. Z toho a z dalších údajů bylo postulováno, že peptidy uvolňované ze zakončení smyslových nervů způsobují mnoho zánětlivých reakcí v tkáních jako je kůže, klouby, močový' trakt, oko, meninga, gastrointestinální a dýchací trakt. Proto lze inhibici uvolňování a'nebo aktivity peptidů smyslových nervů využít pro léčení, například artritidy, dermatitidy. rinitidy, astmatu, cystitidy, gingivitidy a trombofletitidy. Navíc zajištění, že potenciální vlivy CGRP na aktivitu syntázy skeletálního svalového glykogenu a metabolismus svalové glukózy, spolu s tím, že tento peptid je uvolňován z neurosvalových spojení nervovým vzrušením, vede k názoru, že CGRP pravděpodobně hraje fyziologickou roli v metabolismu glukózy skeletálních svalů tím, že přesměrovává fosforylovanou glukózu z ukládání glykogenu do glvkolytických a oxidativních reakčních cest (Rossetti a kol., Am. J. Physiol. 264, E1-E10, 1993). Tento peptid pravděpodobně představuje důležitý fyziologický modulátor směrování glukózy za fyziologických podmínek, jako je cvičení a také může přispívat ke snížení účinku inzulínu a syntázy skeletálního svalového glykogenu za patofyziologických podmínek jako je NIDDM nebo obezita související se stárnutím (Melnyl a kol., Obesity Res. 3, 337-344, 1995), kdy je množství CGRP v obíhající plazmě výrazně zvýšeno. Proto inhibice uvolňování a/nebo aktivity neuropeptidu CGRP může být užitečná při léčení rezistence na inzulín, která souvisí s diabetem typu 2 nebo se stárnutím.
V US 4 383 999 a 4 514 414 a v EP 236 342 stejně jako v EP 231 996 jsou patentově nárokovány některé deriváty N-(4,4-disubstituovaných-3-butenyl)azaheterocyklických karboxylových kyselin jako inhibitory odbourávání GABA. V EP 342 635 a EP 374 801 jsou jako inhibitory odbourávání GAVA patentově nárokovány N-substituované azaheterocyklické karboxylové kyseliny, ve kterých část N-substituentu tvoří oximether a vinylether. Dále jsou jako inhibitory odbourávání GABA ve WO 91 07 389 a WO 92 20 658 patentově nárokovány N-substituované azacyklické karboxylové kyseliny. EP 221 572 patentově nárokuje, že l-aryloxyalkylpyridin-3karboxylové kyseliny jsou inhibitory odbourávání GABA.
Kromě výše citovaných referencí, US 3 074 953 popisuje ethylester 1-(3-(10,1 l-dihydro-5Hdibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylové kyseliny jako psychotropní lék. Byly popsány deriváty 1-substituované 4-fenyl-4-piperidinkarboxylové kyseliny analogické k výše citovaným sloučeninám (J. Med. Chem. 1967, 10, 627-635 a J. Org. Chem. 1962, 27, 230-240) jako analgetika, antispasmodika a psychotropní léky.
V JP 49 032 544, JP 48 040 357, FR2 121 423, GB 1 294 550 a DE 21 01 066 jsou popsány
- 1 CZ 291294 B6
1-substituované 4-dialkylamino-4-piperidinkarboxamidy jako psychotropní činidla pro léčení schizofrenie a jako inhibitory zánětu.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nových N-substituovaných azaheterocyklických karboxylových kyselin a jejich esterů obecného vzorce (I):
(I), kde R1 a R2 jsou nezávisle vodík, halogen, trifluormethyl, NR6R7, hydroxyl, Ci až C6 alkyl nebo Cj až C6 alkoxyl; a
Y je >N-CH2-, >CH-CH2- nebo >C=CH-, kde podtržený atom je součástí kruhu; a
X je -0-, -S-, -C(R6R7)-, -CH2CH2-, -CH=CH-CHr-. -CH2-CH=CH-, -CH2-(C=O)-, -(C=0)-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -N(R8HC=0)-, -(C=O)-N(R8)-, -o-ch2-CH2-O-, -S-CH2-, -CHr-S-, -(C=O)-, -N(R9)- nebo -(S=O)-, kde R6, R7, R8 a R9 jsou nezávisle vodík nebo Ci až C6 alkyl; a r je 1,2 nebo 3; a
-2CZ 291294 B6
Z je vybráno ze skupin obecných vzorců (II) až (XII):
kde n je 1 nebo 2; a
R3 je -<CH2)mOH nebo -(CH2)pCOR4, kde m je 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 a p je 0 nebo 1 a R4 je -OH, -NH2, -NHOH nebo C, až C6 alkoxyl; a
R” je vodík nebo C] až Ce alkyl; a
... je volitelně jednoduchá nebo dvojná vazba;
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny obecného vzorce (I) existují jako geometrické nebo optické izomery a všechny izomery a jejich směsi jsou zahrnuty do předkládaného vynálezu. Izomery lze oddělit standardními postupy jako jsou chromatografické techniky nebo frakční krystalizace vhodných solí. S
S výhodou existují sloučeniny obecného vzorce (I) jako jednotlivé geometrické nebo optické izomery.
-3CZ 291294 B6
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou nepovinně existovat jako farmaceuticky přijatelné soli vzniklé přídavkem kyseliny nebo, pokud karboxylová kyselina není esterifíkovaná, jako farmaceuticky přijatelné soli kovů nebo, volitelně alkylované, amonné soli.
Příklady takových solí zahrnují soli vzniklé přídavkem anorganické a organické kyseliny jako jsou hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan, octan, fumarát, malát, citrát, laktát, vínan, oxalát nebo podobné farmaceuticky přijatelné soli vzniklé přídavkem anorganické nebo organické kyseliny a zahrnují farmaceuticky přijatelné soli uvedené v časopisu Joumal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), který je zde uveden jako reference.
Termín ,,C] až C6 alkyl“ tak jak se používá v předkládaném vynálezu, ať samostatně nebo ve spojení, označuje přímý nebo rozvětvený, nasycený uhlovodíkový řetězec, který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku jako je např. methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec.-butyl, izobutyl, terc.-butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, neopentyl, n-hexyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl a 1,2,2-trimethylpropyl.
Termín „Ci až C6 alkoxyl“ tak jak se používá v předkládaném vynálezu, ať samostatně nebo ve spojení, označuje přímý nebo rozvětvený jednovazný substituent obsahující Ci až Ce alkyl připojený přes etherový kyslík a který sestává z 1 až 6 atomů uhlíku např. methoxyl, ethoxyl, propoxyl, izopropoxyl, butoxyl a pentoxyl.
Termín „halogen“ označuje fluór, chlór, bróm nebo jód.
Ilustrativní příklady sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou:
1—(3—(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-3-piperidinkarboxamid;
1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
1-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-2-piperidinkarboxylová kyselina;
(1—(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-3-piperidinyl)methanol;
4-(4~chlorfenyl)-1-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4—piperidinol;
4-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-2-piperazinkarboxylová kyselina;
(2S,4R)-l-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4-hydroxy-2pyrrolidinkarboxylová kyselina;
4-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl}-2-morfolinkarboxylová kyselina;
1- (3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-2-aziridinkarboxylová kyselina;
2- (3-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-l ,2,3,4-tetrahydro-4-izochinolinkarboxylová kyselina;
1-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4-methyl-[ 1,4]-diazepan-6karboxylová kyselina;
-4CZ 291294 B6
2-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f|azepin-5-yl)-l-propyl)-l,2,3,4-tetrahydro-3-izochinolinkarboxylová kyselina;
hydroxamid 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f|azepin-5-yI)-l-propyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny;
(4—(3—(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)piperazin-l-yl)octová kyselina;
1—(3—(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4-piperidinoctová kyselina;
l-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-4-piperidinoctová kyselina;
(R)-l-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-3-piperidinkarboxamid;
(R) —1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina;
(S) -l-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina;
(R)—1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-2-piperidinkarboxylová kyselina;
1-(3-( 1 OH-fenoxazin-10—y 1)— 1 -propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
1—(3—(3—chlor—10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f|azepin-5-yl)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
1—(3—(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-3-piperidinoctová kyselina;
1-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-2-methyl-3-piperidinkarboxylová kyselina;
1-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l -propyl)-3-chinuklidiniumkarboxylát;
1—(3—<2,8-dibrom-l 0,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
1—(3—(3,7—dichlor—10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
l-(3-(3-methyl-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
1-(3-(3,7-dimethyl-l 0,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
l-(3-(3-dimethylamino-l 0,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-5CZ 291294 B6
Tak jak se používá v předkládaném vynálezu, termín „pacient“ zahrnuje jakéhokoliv savce, který by mohl mít prospěch z léčení neurogenní bolesti nebo zánětu nebo rezistence proti inzulínu při NIDDM. Termín označuje zejména lidského pacienta, ale není zamýšlen tak, aby byl pouze takto vymezen.
Bylo prokázáno, že nové sloučeniny obecného vzorce (I) inhibují neurogenní zánět, kteiý zahrnuje uvolnění neuropeptidů z periferních a centrálních zakončení smyslových C-vláken. Experimentálně byla tato skutečnost prokázána na zvířecích modelech při bolesti vyvolané formalinem nebo při edému končetiny (Wheeler a Cowan, Agents Actions 1991, 34, 264-269), u kterých sloučeniny obecného vzorce (I) prokázaly inhibiční účinek. Sloučeniny obecného vzorce (I) lze použít pro léčení všech bolestivých, hyperalgezních a/nebo zánětlivých stavů, ve kterých hrají C-vlákna patofyziologickou roli při vyvolávání neurogenní bolesti nebo zánětu, tj.: akutní bolestivé stavy jejichž příkladem jsou migréna, postoperační bolest, spáleniny, pohmožděniny, post-herpetické bolesti (Zoster) a bolesti, které jsou obecně spojeny s akutním zánětem; chronické, bolestivé a/nebo zánětlivé stavy jejichž příkladem jsou různé typy neuropatie (diabetická, post-traumatická, toxická), neuralgie, revmatická artritida, spondylitida, dna, zánětlivá onemocnění vnitřností, prostata, rakovina, chronická bolest hlavy, kašel, astma, chronická pankreatida, zánětlivá onemocnění kůže včetně lupénky a autoimunitních dermatóz, osteoporetické bolesti.
Dále bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce (I) zlepšující toleranci ke glukóze u diabetických ob/ob myší, k čemuž dochází díky sníženému uvolňování CGRP z periferních nervových zakončení. Proto lze sloučeniny obecného vzorce (I) použít pro léčení NIDDM stejně jako obezity spojené se stářím. Experimentálně byla tato skutečnost prokázána subkutánním podáváním glukózy ob/ob myším, kterým byla a myším, kterým nebyla předem podávána sloučenina obecného vzorce (I).
Sloučeniny obecného vzorce (I) se připravují následujícím způsobem:
HZ sloučenina obecného vzorce (1) (XIV)
Sloučenina obecného vzorce (XIII), ve kterém R1, R2, X, Y a r odpovídají již uvedeným definicím a W je vhodná odstupující skupina jako je halogen, p-toluensulfonát nebo mesylát, se nechá reagovat s azaheterocyklickou sloučeninou obecného vzorce (XIV), ve kterém Z odpovídá již uvedené definici. Tuto alkylaci lze provést v rozpouštědle jako je aceton, dibutylether, 2-butanon, ethylmethylketon, ethylacetát, tetrahydrofuran (THF) nebo toluen v přítomnosti báze např. hydridu sodného a katalyzátoru, např. jodidu alkalického kovu při teplotě až do teploty varu daného rozpouštědla po dobu např. 1 až 120 h. Pokud byly připraveny estery, ve kterých je R4 alkoxyl, pak lze sloučeninu obecného vzorce (I), ve které R4 je -OH, připravit hydrolýzou esterové skupiny, s výhodou za laboratorní teploty ve směsi roztoku hydroxidu alkalického kovu a alkoholu jako je methanol nebo ethanol, například po dobu 0,5 až 6 h.
Sloučeniny obecného vzorce (XIII) a (XIV) lze snadno připravit způsoby, které jsou odborníkům v dané problematice známy.
-6CZ 291294 B6
Za určitých podmínek může být nezbytné chránit meziprodukty použité v uvedeném způsobu přípravy, např. sloučeninu obecného vzorce (XIV), vhodnými chránícími skupinami. Karboxylovou skupinu lze, například esterifikovat. Zavedení a odstranění takových skupin je popsáno v „Protective Groups in Oraanics Chemistry“ editor J. W. F. McOrnie (New York, 1973).
Farmakologické způsoby
Bolest vyvolaná formalinem nebo edém končetiny
Hodnoty pro in vivo inhibici bolesti vyvolané formalinem nebo edému končetiny pomocí sloučenin podle předkládaného vynálezu byly stanoveny u myší přesně podle způsobu popsaného Wheeler-Acetoem a Cowanem (Agents Action, 1991, 34, 265-269).
20g NMRI samicím myší bylo injikováno 20 μΐ 1% formalinu do levé zadní končetiny. Zvířata pak byla umístěna na vyhřívaný (31 :C) stůl a byla zaznamenávána bolestivá reakce. Po 1 h byly myši zabity a ponechány vykrvácet. Levá a pravá zadní končetina byly odejmuty a hmotnostní rozdíl mezi nimi byl použit jako známka edémické reakce končetiny, do které byl injikován formalin.
Snížení uvolňování CGRP
Glukóza (2 g/kg) byla subkutánně injikována ob/ob samicím myší stáří 16 týdnů. Dále byl v určených časech stanovován obsah krevní glukózy v ocasní cévě glukóza-oxidázovou metodou. Na konci studie byla zvířata usmrcena a jejich krev sesbírána. V plazmě byl radioimunologickým testem stanoven imunoreaktivní CGRP. Byly použity dvě skupiny zvířat. Jedna skupina byla léčena nosičem léku a druhá skupina dostávala v pitné vodě sloučeninu obecného vzorce (I) (100 mg/1) po dobu 5 dnů před testem. Hodnoty inhibice bolestivé reakce vyvolané formalinem pro některé reprezentativní sloučeniny jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Inhibice bolestivé reakce vyvolané formalinem při 0,1 mg/kg
Příklad č. % inhibice bolesti
2 13
4 47
5 36
8 34
9 29
Dávkování pro uvedené stavy se bude měnit v závislosti na použité sloučenině obecného vzorce (I), na způsobu podávání a požadované terapii. Ale obecně, uspokojivých výsledků se dosahuje při dávkování 0,5 mg až 1000 mg, s výhodou 1 mg až 500 mg sloučeniny obecného vzorce (I), běžně podávaných 1 až 5 krát denně, volitelně ve formě se zpožděným uvolňováním. Obvykle obsahují dávkovači formy vhodné pro orální podávání 0,5 mg až 1000 mg, s výhodou 1 mg až 500 mg sloučeniny obecného vzorce (I) smíchané s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze podávat ve formě farmaceuticky přijatelné soli vzniklé přídavkem kyseliny nebo, pokud je to možné, jako sůl s kovem nebo nižším alkylaminem. Takové formy vykazují stejný účinek jako formy volné báze.
-7CZ 291294 B6
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a obvykle takové prostředky také obsahují farmaceutický nosič nebo ředidlo. Prostředky obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit běžnými technikami a v běžných formách, např. kapsulích, tabletách, roztocích nebo suspenzích.
Použitelné farmaceutické nosiče mohou být běžné pevné nebo kapalné nosiče. Příklady pevných nosičů jsou laktóza, terra alba, sacharóza, talek, želatina, agar, pektin, akacie, stearát hořečnatý a kyselina stearová. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, arašídový olej, olivový olej a voda.
Podobně může nosič nebo ředidlo obsahovat jakýkoliv materiál, který má časovou prodlevu, známý z dané problematiky, jako je glycerylmonostearát nebo glyceiyldistearát, samostatně nebo ve směsi s voskem.
Pokud je pro orální podávání použit pevný nosič, lze přípravek tabletovat, umístit ve tvrdých želatinových kapsulích ve formě prášku nebo pelet nebo jej zformovat do různých tvarů. Množství pevného nosiče se mění v širokém rozmezí, ale obvykle je 25 mg až 1 g. Pokud je použit kapalný nosič, přípravek může být ve formě sirupu, emulze, měkkých želatinových kapsulí nebo jako sterilní injikovatelná kapalina jako jsou vodné nebo nevodné kapalné suspenze nebo roztoky.
Obecně jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu dávkovány v jednotkové dávkovači formě obsahující 50 mg až 200 mg aktivní složky v nebo spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem na jednotkovou dávku.
Dávkování sloučenin podle předkládaného vynálezu je 1 až 500 mg/den, např. 100 mg na dávku, při podávání pacientům, např. lidem, jako léku.
Typická tableta, kterou lze připravit běžnými tabletovacími technikami obsahuje
Jádro:
Aktivní složka (jako volná sloučenina nebo její sůl) Koloidní oxid křemičitý (Aerosil®)
Celulóza, mikrokrystalická (Avicel®)
Modifikovaná celulózová pryskyřice (AC-Di-Sol®) Stearát hořečnatý
Povlak:
HPMC *Mywacett® 9-40 T
100 mg
1.5 mg mg
7.5 mg mg
0,9 mg *Acylovaný monoglycerid použitý jako plastifikátor pro povrchové pokrytí.
Cestou podávání může být jakákoliv cesta, kterou je aktivní složka účinně transportována do žádaného místa účinku, jako je orální nebo parenterální např. rektální, transdermální, subkutánní, intranasální, intramuskulámí, povrchová, intravenózní, intrauretální, oftalmický roztok nebo mast, přičemž orální cesta je preferována.
-8CZ 291294 B6
Příklady provedení vynálezu
Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce (I) a přípravy, které je obsahují, jsou dále ilustrovány v následujících příkladech, které ale nejsou míněny jako omezení předkládaného vynálezu.
TLC označuje tenkovrstvou chromatografii, CDCI3 je deuterovaný chloroform a DMSO-dĎ je hexadeuterodimethylsulfoxid. Struktury sloučenin byly potvrzeny buď elementární analýzou nebo NMR, přičemž signály protonů, které jsou charakteristické pro sloučeniny uvedené v titulu, byly nalezeny tam, kde byly očekávány. *HNMR posuny (δκ) jsou uvedeny v ppm. Teploty tání jsou uváděny ve °C a nejsou korigovány. Kolonová chromatografie byla provedena pomocí techniky popsané v práci W. C. Still a kol., J. Org. Chem. (1978), 43, 2923-2925 na silikagelu Měrek 60 (Prod. 9385). Sloučeniny použité jako výchozí látky jsou buď sloučeniny známé nebo se jedná o sloučeniny, které lze snadno připravit známými způsoby.
Příklad 1
Hydrochlorid 1—(3—(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny
Do suspenze 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (15,2 g, 0,078 mol) v toluenu (100 ml) byl přidán 3-chlorpropionylchlorid (9,50 ml, 0,099 mol) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Pak byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a obě fáze byly odděleny. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysušena (MgSO4) a za sníženého tlaku odpařena. Tím bylo získáno 23,6 g 3—chlor—1—(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propanonu ve formě pevné látky, která byla bez čištění použita v dalším kroku.
Teplota tání 107 °C až 108 °C.
Vypočteno pro C17Hi6C1NO:
C, 71,45 %; H, 5,64 %; Ν, 4,90 %.
Nalezeno:
C, 71,45 %; H, 5,79 %; N, 5,01 %.
K roztoku 3-chlor-1-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propanonu (14,0 g, 0,044 mol) v tetrahydrofuranu (150 ml) při teplotě 0 °C byl přidán tetrahydridoboritan sodný (6,66 g, 0,176 mol) a dále byla po kapkách přidána ledová kyselina octová (10,0 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty přes noc a pak byla zahřívána kvaru pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Dále byl přidán další tetrahydridoboritan sodný (6,50 g, 172 mmol) a pak diethyletherát fluoridu boritého (20,0 ml, 0,163 mol) a v zahřívání k varu pod zpětným chladičem se pokračovalo po dobu 20 h. Pak byla opatrně přidána voda (350 ml) a obě fáze byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována toluenem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (3 x 100 ml), vysušeny (MgSO4)
-9CZ 291294 B6 a za sníženého tlaku odpařeny. Odparek byl čištěn flash kolonovou chromatografií na silikagelu (100 g) mobilní fází gradientem heptanu s ethylacetátem (10:0 -> 10:2), čímž bylo získáno 4,58 g (38 %) 5-(3-chlorpropyl)-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu ve formě oleje.
TLC: Rf= 0,63 (SiO2: ethylacetát/heptan = 1:2).
Směs ethylesteru kyseliny 4-piperidinkarboxylové (2,55 g, 16.2 mmol), acetonitrilu (13 ml), výše uvedeného chloridu (2,00 g, 0,0074 mol) a jodidu draselného (1,14 g. 0,0068 mol) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 h a pak míchána přes noc za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (50 ml) a produkt byl extrahován ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 20 ml), vysušeny (MgSO4) a za sníženého tlaku odpařeny. Odparek byl čištěn flash kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází gradientem heptanu s ethylacetátem (10:1 -> 1:1), čímž bylo získáno 1,6 (54 %) ethylesteru 1-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl—4-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: Rf= 0,26 (SiO2: ethylacetát/heptan = 1:1).
Vypočteno pro C25H32N2O2:
C, 76,50 %; H, 8,22 %; N, 7,14 %.
Nalezeno:
C, 76,34 %; H, 8,51 %; N, 6,88 %.
Výše uvedený ester (1,01 g, 2,57 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (10 ml) a pak byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,59 g, 14,8 mmol) ve vodě (1,5 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 3,5 h. Pak byla přidána směs vody (20ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (3,0 ml) a vodná fáze byla extrahována dichlormethanem (3x15 ml). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml) a vysušeny (MgSO4). Odpařením rozpouštědla byla získána pěna, která byla opět rozpuštěna ve směsi methanolu (1,0 ml) a ethylacetátu (5,0 ml). Odpařením za sníženého tlaku byla získána pevná látka, která byla suspendována v ethylacetátu (15 ml), zahřáta na dobu 1 minuty kvaru pod zpětným chladičem a ponechána vychladnout na laboratorní teplotu. Pevná látka byla odfiltrována a vysušena, čímž bylo získáno 0,9 g (88 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě prášku.
Teplota tání: 195 °C až 197 °C.
Vypočteno pro C23H28N2O2-HC1:
C, 68,90 %; H, 7,29 %; N, 6,99 %.
Nalezeno:
C, 68,90 %; H, 7,55 %; N, 6,72 %.
-10CZ 291294 B6
Příklad 2
Hydrochlorid 4-(4-chlorfenyl)-l-(3-(10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f|azepin-5-yl)-l-propyl)piperidin-4-olu
•HC1 .Cl
K suspenzi 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (27,6 g, 0,141 mol) v toluenu (250 ml) byl přidán ethylmalonylchlorid (25,0 g, 0,166 mol) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Pak byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a obě fáze byly odděleny. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného (2x150 ml), vysušena (MgSO4) a za sníženého tlaku odpařena. Tím bylo získáno 56,0 g ethylesteru 3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-3-oxopropionové kyseliny ve formě oleje, který byl bez čištění použit v dalším kroku.
Do kulaté baňky byl pod dusíkovou atmosférou umístěn tetrahydridohlinitan lithný (20,0 g, 0,527 mol). Pak byl přidán toluen (800 ml) a tetrahydrofuran (80 ml). Vzniklá suspenze byla ochlazena na teplotu 10 °C až 20 °C. Výše získaný surový ester kyseliny 3-oxopropionové byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (250 ml) a pomalu po kapkách přidán. Rychlost přidávání byla upravena tak, aby teplota zůstala v rozmezí 10 °C až 20 °C. Vzniklá reakční směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Po ochlazení byl opatrně přidán 2N hydroxid sodný (200 ml). Pak byla přidána voda (1,0 1), organická vrstva byla oddekantována a vodná vrstva byla extrahována toluenem (2 x 300 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml), vysušeny (MgSO4) a za sníženého tlaku odpařeny. Odparek byl čištěn flash kolonovou chromatografií na silikagelu (175 g) mobilní fází gradientem heptanu s ethylacetátem (10:0 -> 2:1), čímž bylo získáno 21,2 g (59 %) 3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propanolu ve formě oleje.
Do míchaného roztoku výše uvedeného alkoholu (1,01 g, 0,004 mol) a triethylaminu (1,02 g, 0,010 mol) v toluenu (25 ml) při teplotě 0 °C byl po kapkách během 10 minut přidán methansulfonylchlorid (0,6 ml, 0,0077 mol). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,5 h při teplotě 0 °C. Pak byla přidána voda (50 ml) a obě fáze byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována toluenem (50 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vysušeny (MgSO4) a za sníženého tlaku odpařeny. Surový mesitylát byl smíchán s 4-(4-chlorfenyl)piperidin-4-olem (0,81 g, 0,004 mol) a uhličitanem draselným (1,08 g, 0,008 mol) v acetonitrilu (9 ml) a vše bylo zahříváno kvaru pod zpětným chladičem po dobu 6 h. Dále byla reakční směs ponechána míchat po dobu 2 dnů za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (50 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 15 ml), promyta nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vysušena (MgSO4) a za sníženého tlaku odpařena. Pak byla přidána voda (50 ml) a směs byla okyselena přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové (3 ml). Vodný roztok byl extrahován dichlormethanem (2 x 20 ml), promyt nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vysušen (MgSO4) a za sníženého tlaku odpařen. Získaný olej byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu (15 ml) a methanolu (2 ml). Po malých částech byl přidáván heptan dokud se roztok mírně nezakalil. Po 4 h byly krystaly odfiltrovány, promyty heptanem a vysušeny, čímž bylo získáno 1,1 g (61 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.
Teplota tání: 189 °C až 191 °C.
- 11 CZ 291294 B6
Vypočteno pro C28H3oN2OHCl:
C, 69,56 %; H, 6,67 %; N, 5,79 %.
Nalezeno:
C, 69,56 %; H, 6,92 %; N, 5,62 %.
Příklad 3
Hydrochlorid 1-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-3-piperidinmethanolu
•HC1 .OH
Směs 3-(hydroxymethyl)piperidinu (1,01 g, 0,0088 mol), acetonitrilu (9 ml), 5-(3-chlorpropyl)10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (0,86 g, 0,003 mol, připraveného postupem popsaným v příkladu 1) a jodidu draselného (0,56 g, 0,003 mol) byla zahřívána kvaru pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Pak byla přidána voda (20 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (3x15 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 20 ml), vysušeny (MgSO4) a za sníženého tlaku odpařeny. Odparek byl opět rozpuštěn ve směsi vody (20 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (3 ml) a extrahován dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysušeny (MgSO4) a za sníženého tlaku odpařeny. Odparek byl krystalizován ze směsi methanolu (0,5 ml) a ethylacetátu (5 ml), čímž bylo získáno 0,8 g (61 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě jehlic.
Teplota tání: 145 °C až 147 °C.
Vypočteno pro C23H30N2OHC1:
C, 71,39 %; H, 8,07 %; N, 7,24 %.
Nalezeno:
C, 71,15 %; H, 8,29 %; N, 7,01 %.
-12CZ 291294 B6
Příklad 4
Hydrochlorid 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-3-piperidinkarboxamidu
K míchanému roztoku 3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f|azepin-5-yl)-l-propanolu (1,44 g, 0,0057 mol, připravenému postupem popsaným v příkladu 2) a triethylaminu (1,46 g, 0,014 mol) v toluenu (40 ml) při teplotě 0 °C byl po kapkách během 10 minut přidán methansulfonylchlorid (0,88 ml, 0,0011 mol). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,5 h při teplotě 0 °C. Pak byl přidán toluen (50 ml) a voda (100 ml) a obě fáze byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována toluenem (50 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml), vysušeny (MgSO4) a za sníženého tlaku odpařeny. Odparek byl rozpuštěn v acetonitrilti (20 ml) a byl kněmu přidán 3-piperidinkarboxamid (1,09 g, 0,0085 mol) a uhličitan draselný (1,76 g, 0,013 mol). Vše bylo zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 h a mícháno po dobu 40 h za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (20 ml) a produkt byl extrahován ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyt}· nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 20 ml), vysušeny (MgSO4) a za sníženého tlaku odpařeny. Pak byla přidána voda (20 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3,0 ml) a směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 20 ml), vysušena (MgSO4) a za sníženého tlaku odpařena. Odparek byl rozpuštěn ve směsi horkého ethylacetátu (10 ml) a methanolu (1 ml) a po 5 h stání za laboratorní teploty byla sraženina odfiltrována a vysušena, čímž bylo získáno 1,56 g (64 %) sloučeniny uvedené v titulu.
HPLC retenční čas = 20,44 minut (kolona 5 pm Cl8 4 x 250 mm, mobilní fáze gradient 20 % až 80 % acetonitrilu s 0,1 % kyseliny trifluoroctové a vody s 0,1 % kyseliny trifluoroctové během 30 minut při teplotě 35 °C).
Vypočteno pro C23H29N3OHC11,5H2O:
C, 64,70 %; H, 7,78 %; N, 9,84 %.
Nalezeno:
C, 65,13 %; H, 7,85 %; N, 9,85 %.
-13 CZ 291294 B6
Příklad 5
Hydrochlorid 1—(3—<10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-2-piperidinkarboxylové kyseliny
•HC1
Směs hydrochloridu ethylesteru kyseliny 2-piperidinkarboxylové (0,60 g, 0,003 mol, acetonitrilu (10 ml), 5-(3-chlorpropyl)-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (0,60 g, 0,002 mol, připraveného postupem popsaným v příkladu 2), jodidu draselného (0,40 g, 0,002 mol), uhličitanu draselného (1,03 g, 0,008 mol) a N,N-dimethylformamidu (5 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 85 h. Pak byla přidána voda (50 ml) a vodný roztok byl extrahována ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), vysušeny (MgSO4) a za sníženého tlaku odpařeny. Produkt byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (15 g) mobilní fází gradientem heptanu s ethylacetátem (100:0 -> 100:25), čímž bylo získáno 0,83 g (97 %) ethylesteru 1-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl-2-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: Rf= 0,58 (SiO2: ethylacetát/heptan = 1:1).
Výše uvedený ester (0,83 g, 0,002 mol) byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (8 ml), vody (2 ml) a hydroxidu sodného (0,58 g, 0,015 mol). Vzniklá reakční směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 50 g při teplotě 50 °C po dobu 5 h. Pak byla přidána voda (50 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3 ml) a vzniklá směs byla extrahována dichlormethanem (3x10 ml). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 20 ml), vysušeny (MgSO4) a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl opět rozpuštěn ve směsi methanolu (2 ml) a ethylacetátu (5 ml) a odpařen za sníženého tlaku. Pevný odparek byl promyt malým množstvím ethylacetátu a vysušen, čímž bylo získáno 0,6 g (73 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě prášku.
Teplota tání: 125 °C až 126 °C.
Vypočteno pro C23H2gN2O2HClO,25H2O: C, 68,14 %; H, 7,33 %; N, 6,91 %.
Nalezeno:
C, 68,34 %; H, 7,63 %; N, 6,66 %.
- 14CZ 291294 B6
Příklad 6
Draselná sůl 4—(3—(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-2-piperazinkarboxylové kyseliny
Směs dihydrochloridu kyseliny 2-piperazinkarboxylové (5,06 g, 0,025 mol), ethanolu (100 ml) a koncentrované kyseliny sírové (6,0 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 dnů. Pak byl přidán toluen (10 ml) a vzniklá směs byla odpařena za sníženého tlaku na 2/3 původního objemu. Pak byl přidán studený, nasycený vodný uhličitan draselný (80 ml) a směs byla extrahována toluenem (3 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysušeny (MgSO4) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán 1,0 g (26 %) ethylesteru kyseliny 2-piperazinkarboxylové ve formě oleje. Olej po stání za laboratorní teploty krystalizuje.
K míchanému roztoku 3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propanolu (1,17 g, 0,0046 mol, připraveného postupem popsaným v příkladu 2) a triethylaminu (1,18 g, 0,012 mol) v toluenu (30 ml) při teplotě 0 °C byl po kapkách během 10 minut přidán methansulfonylchlorid (0,70 ml, 0,009 mol). Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 1 h při teplotě 0 °C. Pak byl přidán toluen (50 ml) a voda (100 ml) a obě fáze byly odděleny. Vodná vrstva byla extrahována toluenem (50 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml), vysušeny (MgSO4) a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v acetonitrilu (10 ml) a byl kněmu přidán ethylester 2-piperazinkarboxylové kyseliny (1,40 g, 0,0089 mol), uhličitan draselný (0,67 g, 0,0049 mol) a toluen (5 ml). Vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 18 h. Pak byla přidána voda (50 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 20 ml), vysušeny (MgSO4) a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (27 g) mobilní fází gradientem methanolu s ethylacetátem (5:100-> 20:100), čímž bylo získáno 0,6 g (33 %) ethylesteru 4—(3—(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl-2-piperazinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: Rf = 0,60 (SiO2: ethylacetát/methanol = 1:1).
Směs výše uvedeného esteru (0,55 g, 0,0014 mol), ethanolu (5 ml), vody (1 ml) a hydroxidu sodného (0,34 g, 0,0085 mol) byla míchána po dobu 18 hodin za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (50 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3 ml) a roztok byl promyt dichlormethanem (4 x 15 ml). Dichlormethanové extrakty byly vylity. Vodná fáze byla zalkalizována přídavkem uhličitanu draselného (7,1 g) a směs byla extrahována dichlormethanem (4x15 ml). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysušeny (MgSO4) a odpařeny za sníženého tlaku. Tím bylo získáno 0,6 g oleje, který byl triturován acetonitrilem (2 ml) a pak vysušen za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,5 g (90 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě voskovité pevné látky.
Teplota tání: 151 °C až 155 °C.
-15CZ 291294 B6
Vypočteno pro C22H26N3O3O,5 H2O: C, 64,05 %; H, 6,59 %; N, 10,18 %.
Nalezeno:
C, 64,34 %; H, 7,04 %; N, 10,16 %.
Příklad 7
Sodná sůl 4—(3—(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-l-piperazinoctové kyseliny
K. roztoku 3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propanolu (1,44 g, 0,0057 mol, připraveného postupem popsaným v příkladu 2) v dichlormethanu (30 ml) při teplotě 0 °C, byl přidán triethylamin (1,73 g, 0,017 mol) a methansulfonylchlorid (0,9 ml, 0,012 mol). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C. Pak byla přidána voda (50 ml), obě fáze byly odděleny a organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysušena (MgSO4) a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v acetonitrilu (10 ml), byl přidán N-(ethoxykarbonylmethyl)piperazin (2,44 g, 0,014 mol) a reakční směs byla zahřívána po dobu 5,5 h na teplotu 82 °C. Pak byla přidána voda (50 ml) a směs extrahována ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysušeny (MgSO4) a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (35 g) mobilní fází ethylacetátem. Tím bylo získáno 1,5 g (63 %) ethylesteru 4-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-l-piperazinoctové kyseliny ve formě oleje.
TLC: Ri = 0,18 (SiO2: ethylacetát).
Směs výše uvedeného esteru (0,94 g, 0,0023 mol), ethanolu (5 ml), vody (1 ml) a hydroxidu sodného (0,31 g, 0,0078 mol) byla míchána po dobu 4,5 h za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (50 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3 ml) a roztok byl promyt dichlormethanem (3x10 ml). Organické extrakty byly xylity. Vodná fáze byla zalkalizována přídavkem 4N hydroxidu sodného (20 ml) a uhličitanu draselného (4 g). Směs byla extrahována dichlormethanem (5 x 20 ml) a spojené organické extrakty byly vysušeny (MgSO4) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,9 g pěny. Pěna byla triturována a promyta ethylacetátem (2 ml) a vysušena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,5 g (56 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.
HPLC retenční čas = 17,81 minut (kolona 5 pm Cl8 4 x 250 mm, mobilní fáze gradient 20 % až 80 % acetonitrilu s 0,1 % kyseliny trifluoroctové a vody s 0,1 % kyseliny trifluoroctové během 30 minut při teplotě 35 °C).
'HNMR (400 MHz, CDC13) δ 1,60 (m, 2H), 2,10-2,60 (m, 12H), 3,12 (bs, 4H), 3,68 (m,2H), 6,83-7,17 (m, 8H).
-16CZ 291294 B6
Příklad 8
Hydrochlorid 4-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-2-morfolinkarboxylové kyseliny
.0 •HCI
Směs ethylesteru kyseliny 2-morfolinkarboxylové (0,50 g, 0,0031 mol, připraveného postupem popsaným vTetrahedron Letters, svazek 32, 2281-2284, 1991), acetonitrilu (6 ml), uhličitanu draselného (0,50 g, 0,0036 mol), jodidu draselného (0,54 g, 0,0033 mol), methansulfonové kyseliny 3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl esteru (0,36 g, 0,0011 mol, připraveného postupem popsaným v příkladu 2) a 5-(3-chlorpropyl)-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (0,40 g, 0,0015 mol, připraveného postupem popsaným v příkladu 1) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 22 h. Pak byla přidána voda (50 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (3x15 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysušeny (MgSO4) a za sníženého tlaku odpařeny. Odparek byl čištěn flash kolonovou chromatografií na silikagelu (30 g) mobilní fází gradientem heptanu s ethylacetátem (10:0 -> 10:4). Tím bylo získáno 0,4 g (42 %) ethylesteru 4-(3-( 10,11-dihydro5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-2-morfolinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: Rf = 0,33 (SiO2: ethylacetát/heptan = 1:1).
Směs výše uvedeného esteru (0,40 g, 0,0010 mol), ethanolu (10 ml) a 4N hydroxidu sodného (2 ml) byla míchána po dobu 17 h za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (50 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml) a vysušeny (MgSO4). Po odfiltrování sušidla se z roztoku začala vylučovat pevná látka. Po 4 h stání za laboratorní teploty byla sraženina odfiltrována a produkt byl vysušen za sníženého tlaku. Tím bylo získáno 0,2 g (49 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.
Teplota tání: 196 °C až 199 °C.
Vypočteno pro ^2Η26Ν2Ο3·ΗΟ·0,25 H2O:
C, 64,86 %; H, 6,80 %; N, 6,88 %.
Nalezeno:
C, 65,12 %; H, 7,09 %; N, 6,39 %.
-17CZ 291294 B6
Příklad 9
Hydrochlorid 2-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinkarboxylové kyseliny
K roztoku 3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propanolu (1,05 g, 0,0041 mol, připraveného postupem popsaným v příkladu 2) v dichlormethanu (40 ml) při teplotě 0 °C, byl přidán triethylamin (1,28 g, 0,013 mol) a methansulfonylchlorid (0,9 ml, 0,012 mol). Po 30 minutách míchání při teplotě 0 °C byla přidána voda (50 ml) a obě fáze byly odděleny. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysušena (MgSO4) a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl rozpuštěn v acetonitrilu (12 ml) a byl přidán methylester l,2,3,4-tetrahydro-3-izochinolinkarboxylové kyseliny (1,13 g, 0,0050 mol),
N, N-dimethylformamid (5 ml), uhličitan draselný (1,32 g, 0,0096 mol) a jodid draselný (0,30 g,
O, 0018 mol). Reakční směs byla zahřívána po dobu 12 h na teplotu 82 °C. Pak byl přidán
N, N-dimethylformamid (5 ml) a zahřívání pokračovalo po dobu dalších 16 h. Pak byla přidána voda (50 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 20 ml), vysušeny (MgSO4) a odpařeny za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na silikagelu (80 g) mobilní fází gradientem heptanu s ethylacetátem (10:10 —> 10:3), čímž bylo získáno 1,4 g (76 %) methylesteru 2-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-l,2,3,4-tetrahydro-3-izochinolinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: Rf = 0,61 (SiO2: heptan/ethylacetát = 1:1).
Směs výše uvedeného esteru (0,80 g, 0,0019 mol), ethanolu (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) a 4N hydroxidu sodného (4 ml) byla míchána po dobu 22 h za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (50 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml), vysušeny (MgSO4) a odpařeny za sníženého tlaku. Tím bylo získáno
O, 8 g pevné látky, která byla triturována a promyta ethylacetátem (2x5 ml). Vysušením za sníženého tlaku bylo získáno 0,6 g (75 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.
Teplota tání: 205 °C až 208 °C.
Vypočteno pro C27H28N2O2-HC10,25 H2O:
C, 71,51 %; H, 6,56 %; N, 6,18 %.
Nalezeno:
C, 71,34 %; H, 6,69 %; N, 5,90 %.
-18CZ 291294 B6
Příklad 10
Hydrochlorid 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny
•O •HC1
Směs 5-(3-chlorpropyl)-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (1,5 g, 0,0055 mol, připraveného postupem popsaným v příkladu 1) a jodidu draselného (5,4 g, 0,0327 mol) vethylmethylketonu (100 ml) byla zahřívána kvaru pod zpětným chladičem po dobu 2,5 h. Pak byl přidán uhličitan draselný (1,5 g, 0,0109 mol) a ethylester 4-piperidinkarboxylové kyseliny (1,4 g, 0,0082 mmol, popsaného v J. Am. Chem. Soc., sv. 75, 6249, 1953) a reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 75 °C. Po ochlazení byla reakční směs přefiltrována (Hyflo) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (150 g) mobilní fází heptanu s ethylacetátem (1:1 -> 3:7), čímž bylo získáno 0,6 g ethylesteru 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4-piperidinoctové kyseliny ve formě oleje.
TLC: Rf = 0,10 (SiO2: heptan/ethylacetát =1:1).
K roztoku výše uvedeného esteru (0,6 g, 0,0015 mol) v ethanolu (5 ml) byl přidán 4N hydroxid sodný (0,8 ml) a směs byla míchána po dobu 2,5 h za laboratorní teploty a pak ponechána přes noc v mrazáku. Studená reakční směs byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu během 1 h a pak byla přidána voda (10 ml) a 4N kyselina chlorovodíková (1,2 ml). Směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty byly vysušeny (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl ještě jednou odpařen se směsí acetonu a izopropylacetátu a pak k němu byla přidána směs acetonu a izopropylacetátu a získaná pevná látka byla odfiltrována a vysušena za sníženého tlaku. Tím bylo získáno 0,33 g sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání: 185 °C až 188 °C.
Vypočteno pro C24H3oN202HCl: C, 69,47 %; H, 7,53 %; N, 6,75 %.
Nalezeno:
C, 69,21 %; H, 7,80 %; N, 6,45 %.
-19CZ 291294 B6
Příklad 11
Hydrochlorid 1-(3-(10, ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-4piperidinkarboxylové kyseliny
•HC1
5-(3-brom-l-propyliden)-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten (3,00 g, 0,0096 mol), uhličitan draselný (8,3 g, 0,060 mol), jodid draselný (3,3 g, 0,020 mol) a ethylester 4-piperidinkarboxylové kyseliny (3,1 ml, 0,020 mol) byly smíchány v ethylmethylketonu (100 ml) a zahřívány k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 h a míchány za laboratorní teploty po dobu 3 dnů. Pak byla přidána voda (100 ml), fáze byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán surový produkt v téměř kvantitativním výtěžku. K surovému produktu byla přidána IN kyselina chlorovodíková a ethylacetát, vše bylo odpařeno do sucha a krystalizováno z ethylacetátu, čímž bylo získáno 2,89 g hydrochloridu ethylesteru 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě pevné látky.
Teplota tání 169 °C až 170 °C.
Směs výše uvedeného esteru (0,105 g, 0,27 mmol), ethanolu (15 ml) a 1 N hydroxidu sodného (10 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 h a pak ochlazena na laboratomir teplotu. Pak byla přidána voda (75 ml) a směs byla okyselena 5N kyselinou chlorovodíkovou, extrahována dichlormethanem (3 x 75 ml), vysušena (MgSO4) a odpařena za sníženého tlaku. Vzniklá pěna byla krystalizována z acetonu, čímž bylo získáno 0,080 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě krystalů.
Teplota tání: 224 °C až 226 °C.
Vypočteno pro C24H27NO2-HC1:
C, 72,44 %; H, 7,09 %; N, 3,52 %.
Nalezeno:
C, 72,83 %; H, 7,38 %; N, 3,23 %.
-20CZ 291294 B6
Příklad 12
Hydrochlorid (R)-1-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a.d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-3piperidinkarboxamidu
•HCl
Hydrochlorid (R>—1—(3—(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-3piperidinkarboxylové kyseliny (4,96 g, 12,5 mmol, připraveného postupem popsaným ve WO95 18 793) byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (60 ml). Pak byl přidán N-hydroxybenzotriazol (1,86 g, 13,8 mmol) a hydrochlorid l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (2,64 g, 13,8 mmol) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 20 minut za laboratorní teploty. Pak byl přidán hydrogenuhličitan amonný (1,98 g, 25 mmol) a vzniklá směs byla míchána po dobu 1 dne za laboratorní teploty. Pak byl přidán ethylacetát (200 ml) a vzniklá směs byla extrahována vodou (200 ml), 5% vodným roztokem kyseliny citrónové (200 ml) a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml). Spojené vodné vrstvy byly za sníženého tlaku odpařeny do sucha a odparek byl extrahován dichlormethanem (200 ml). Výsledná dichlormethanová suspenze byla odfiltrována a odpařena. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (600 ml) mobilní fází směsí ethylacetátu s triethylaminem (95:5). Tím bylo získáno 1,92 g (43 %) volné báze ve formě oleje, který byl převeden na hydrochlorid tak, že se rozpustil v diethyletheru (25 ml) a byla k němu přidána IN kyselina chlorovodíková v diethyletheru (5,9 ml). Filtrací a následným vysušením za sníženého tlaku bylo získáno 1,53 g (31 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.
TLC: Rf- 0,33 (SiO2: ethylacetát/triethylamin = 95:5).
'HNMR (400 MHz, CDC13) δ 1,38 (dq, 1H). 1,75- 1,97 (m, 3H), 2,1- 3,7 (m, 13H), 5,78 (t, 1H), 7,0 - 7,3 (m, 8H), 7,63 (s, 1H), 10,8 (s, 1H).
Teplota tání: >250 °C.
Vypočteno pro C24H2SN2OHC1:
C, 72,62 %; H, 7,36 %; N, 7,06 %.
Nalezeno:
C, 72,24 %; H, 7,59 %; N, 6,87 %.
-21 CZ 291294 B6
Příklad 13
Hydrochlorid (R)—1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-2pyrrolidinkarboxylové kyseliny
(R)
5-(3-brom-l-propyliden)-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten (3,86 g, 12,3 mmol, připraveného postupem popsaným ve WO 95 18 793), uhličitan draselný (10,2 g, 74 mmol), jodid draselný (4,08 g, 24,6 mmol) a hydrochlorid methylesteru D-prolinu (2,45 g, 14,8 mmol) byly smíchány v ethylmethylketonu (40 ml) a po dobu 20 h zahřívány k varu. Po ochlazení byla směs přefiltrována a filtrát byl za sníženého tlaku odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na silikagelu (800 ml) mobilní fází směsí ethylacetátu s heptanem (1:3). Tím bylo získáno 0,96 g (22 %) methylesteru (R)—1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5yliden)-l-propyl)-2-pyrrolidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: Rf = 0,39 (SiO2: ethylacetát/heptan = 1:2).
Výše uvedený ester byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (40 ml) a pak byla přidána voda (5 ml). Po částech byl za laboratorní teploty během 6 hodin přidán IN vodný hydroxid sodný (2,15 ml). Směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Po částech byl během 20 hodin přidán IN vodný hydroxid sodný (0,84 ml). Pak byla přidána voda (100 ml) a směs byla promyta diethyletherem (2 x 100 ml). Vodná fáze byla okyselena na pH = 2 pomocí IN kyseliny chlorovodíkové a extrahována dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (MgSO4) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,29 g (41 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě amorfní pevné látky.
'HNMR (400 MHz, CDC13) 6 1,95 (bs, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5-3,4 (m, 11H), 5,78 (t, 1H), 7,0-7,3 (m, 8H).
Vypočteno pro C23H25NO2-HC1:
C, 71,96 %; H, 6,83 %; N, 3,65 %.
Nalezeno:
C, 72,15 %; H, 7,37 %; N, 3,40 %.
-22CZ 291294 B6
Příklad 14
Hydrochlorid (S)—1-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-2pyrrolidinkarboxylové kyseliny
5-(3-brom-l-propyliden)-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten (2,00 g, 6,4 mmol, připraveného postupem popsaným ve WO 95 18 793), uhličitan draselný (5,3 g, 38,4 mmol), jodid draselný (2,12 g, 12,8 mmol) a hydrochlorid methylesteru L-prolinu (1,27 g, 7,7 mmol) byly smíchány v ethylmethylketonu (40 ml) a po dobu 12 h zahřívány k varu. Po ochlazení byla směs přefiltrována a filtrát byl odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (800 ml) mobilní fází směsí ethylacetátu s heptanem (1:2). Tím bylo získáno 1,64 g (71 %) methylesteru (S)—1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-lpropyl)-2-pynOlidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: Rf = 0,39 (SiO2: ethylacetát/heptan = 1:2).
Výše uvedený ester (1,3 g, 3,6 mmol) byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (50 ml) a pak byla přidána voda (5 ml). Po částech byl za laboratorní teploty během 6 hodin přidán IN vodný hydroxid sodný (3,8 ml). Směs byla míchána přes noc za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (100 ml) a směs byla promyta diethyletherem (2 x 100 ml). Vodná fáze byla okyselena na pH = 2 pomocí IN kyseliny chlorovodíkové a extrahována dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (MgSO4) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,80 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě amorfní pevné látky.
‘HNMR (400 MHz, CDClj) δ 1,95 (bs, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5-3,4 (m, 11H), 5,78 (t, 1H), 7,0 - 7,3 (m, 8H).
Vypočteno pro C23H25NO2HC1:
C, 71,96 %; H, 6,83 %; N, 3,65 %.
Nalezeno:
C, 72,61 %; H, 7,30 %; N, 3,34 %.
-23CZ 291294 B6
Příklad 15
Hydrochlorid I—(3—(10,1I-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-2piperidinkarboxylové kyseliny
5-(3-brom-l-propyliden)-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten (10,0 g, 22 mmol, připraveného postupem popsaným ve WO95 18 793), uhličitan draselný (18,24 g, 132 mmol) a hydrochlorid ethylesteru DL-pipekolinové kyseliny (5,40 g, 26 mmol) byly smíchány v ethylacetátu (50 ml) a po dobu 16 h zahřívány k varu. Pak byl přidán další uhličitan draselný (10 g), hydrochlorid ethylesteru Dl-pipekolinové kyseliny (2 g) a ethylacetát (50 ml) a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 24 h. Po ochlazení byla směs přefiltrována a filtrát byl odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (500 ml) mobilní fází dichlormethanem a pak ethylacetátem. Tím bylo získáno 7,92 g (92 %) ethylesteru 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-2-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: Rf = 0,54 (SÍO2: ethylacetát/heptan = 3:7).
K výše uvedenému esteru (7,7 g, 20 mmol) byla přidána IN kyselina chlorovodíková (100 mt) a směs byla zahřívána po dobu 1 h tak, že se oddestilovávala voda a ethanol (20 ml destilátu). Pak byla přidána voda (40 ml) a směs byla zahřívána po dobu 5 h tak, že se oddestilovávala voda a ethanol. Po ochlazení byl přidán toluen (100 ml). Vysrážené krystaly byly odfiltrovány a promyty IN kyselinou chlorovodíkovou, čímž byl získán surový produkt (5,3 g). Část tohoto produktu (2,0 g) byla čištěna rozpuštěním ve vodě (100 ml, 75 °C) a přidáním 37% kyseliny chlorovodíkové (6 ml). Směs byla ponechána vychladnout na laboratorní teplotu. Filtrací, promytím IN kyselinou chlorovodíkovou a vysušením za sníženého tlaku bylo získáno 1,72 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.
Teplota tání: 126 °C až 127 °C.
‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,5 - 1,75 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,5 - 3,5 (m, 11H), 4,10 (bs, 1H), 5,80 (t, 1H), 7,05 - 7,23 (m, 8H).
Vypočteno pro C23H26NO2HC10,5 H2O:
C, 70,13 %; H, 7,16 %; N, 3,56 %.
Nalezeno:
C, 69,74 %; H, 7,46 %; N, 3,08 %.
-24CZ 291294 B6
Příklad 16
Hydrochlorid 1-(3-( 1 OH-fenoxazin-10-yl)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny
ΌΗ
HCI
Fenoxazin (10,0 g, 54,6 mmol) byl rozpuštěn v N,N-dimethylformamidu (300 ml) pod dusíkovou atmosférou. Po částech byl přidán hydrid sodný (3,27 g, 81,9 mmol, 60% disperze voleji) a vzniklá směs byla míchána po dobu 20 minut za laboratorní teploty. Po kapkách byl přidán l-brom-3-chlorpropan (21,48 g, 0,136 mmol). Směs byla míchána přes noc. Pak byl během 4 minut přidán chlorid amonný (5,5 g, 0,10 mol) a vše bylo mícháno dalších 30 minut. Směs byla nalita do vody (800 ml) a extrahována dichlormethanem (2 x 600 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (MgSO4) a odpařeny za sníženého tlaku. Tím bylo získáno 16,0 g surového 10-(3-chlorpropyl)-l 0H-fenoxazinu.
Výše uvedený surový chlorid (5,09 g, 17,4 mmol) byl rozpuštěn v acetonitrilu (100 ml) a pak byl přidán jodid draselný (2,74 g, 16,5 mmol). Ethylester 4-piperidin karboxylové kyseliny byl rozpuštěn v acetonitrilu (30 ml) a přidán k reakční směsi. Vzniklá směs byla zahřívána kvaru pod zpětným chladičem po dobu 24 h a ponechána míchat za laboratorní teploty po dobu 48 h. Pak byla přidána voda (100 ml) a ethylacetát (100 ml). Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml) a vysušeny (MgSO4). Po odpaření za sníženého tlaku byl odparek čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (500 ml) mobilní fází směsí heptanu s ethylacetátem (1:1). Tím bylo získáno 5,18 g (77 %) ethylesteru 1-(3-10H-fenoxazin-l 0—yl)—1—propyl>—4— piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: Rf= 0,2 (SiO2: ethylacetát/heptan = 1:1).
Výše uvedený ester (1,56 g, 4,04 mmol) byl rozpuštěn ve směsi 96% ethanolu (20 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml). Pak byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,95 g) ve vodě (3 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 1,5 h za laboratorní teploty. Pak byla přidána 0,lM kyselina chlorovodíková (28 ml) a směs byla extrahována dichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml), vysušeny (MgSO4) a odpařeny za sníženého tlaku. Dvakrát byl přidán aceton a roztok byl odpařen za sníženého tlaku. Po třetím přidání acetonu začalo srážení a směs byla ponechána míchat po dobu 2 h. Po odfiltrování byla pevná látka resuspendována v acetonu (25 ml) a ponechána míchat přes noc. Pevná látka byla odfiltrována, promyta acetonem a vysušena. Tím bylo získáno 1,30 g (83 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.
Teplota tání: 196 °C až 198 °C.
Vypočteno pro C2IH24N2O3-HC1:
C, 64,86 %; H, 6,48 %; N, 7,20 %.
Nalezeno:
C, 64,82 %; H, 6,78 %; N, 6,77 %.
-25CZ 291294 B6
Příklad 17
Hydrochlorid l-(3-(3-chlor-l0,1 l-dihydro~5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4piperidinkarboxylové kyseliny
OH
3-chlor-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin (3,82 g, 16,6 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (20 ml). Pak byl po kapkách přidán roztok 3-chlorpropionylchloridu (2,53 g, 19,9 mmol) v toluenu a vzniklá směs byla za míchání zahřívána na teplotu 95 °C po dobu 30 minut. Směs pak byla za laboratorní teploty míchána přes noc. Pak byl přidán další 3-chlorpropionylchlorid (2,53 g, 19,9 mmol) a vzniklá směs byla míchána po dobu 1,5 h při teplotě 95 °C. Po ochlazení byl přidán 0,2M hydroxid sodný (10 ml) a obě fáze byly odděleny. Organická vrstva byla dále naředěna toluenem (50 ml) a promyta nejprve 0,2M hydroxidem sodným (6x 10 ml) a pak dalším 0,2M hydroxidem sodným (3 x 20 ml) dokud vodná vrstva nebyla alkalická. Organická vrstva byla promyta vodou (3x15 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml) a vysušena (MgSO4). Odpařením za sníženého tlaku bylo získáno 5,23 g (98 %) surového 3—chlor—1-(1,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propanonu ve formě oleje. Ten byl dále čištěn přídavkem směsi heptanu a ethylacetátu (1:1). Tím bylo získáno 3,14 g (59 %) produktu ve formě pevné látky.
Do suché, tříhrdlé, kulaté buňky o objemu 25 ml byl pod dusíkovou atmosférou umístěn 1M roztok tetrahydridohlinitanu lithného v tetrahydrofuranu (18,7 ml, 18,7 mmol). Roztok byl ochlazen ledovou lázní. Po kapkách byla opatrně během 10 minut přidána koncentrovaná kyselina sírová (0,5 ml). Dále bylo přidáno 20 ml suchého tetrahydrofuranu, aby se vyrovnala ztráta rozpouštědla vzniklá odpařením a vzniklá směs byla dále míchána po dobu 15 minut. Pak byl přidán další tetrahydrofuran (20 ml) a byla odstraněna ledová lázeň. Směs byla míchána po dobu 75 minut za laboratorní teploty. Výše uvedený amid (3,0 g, 9,3 mmol) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) a po kapkách přidán během 20 minut k reakční směsi. Reakční směs byla míchána po dobu 1 h. Pak byla přidána voda (0,7 ml) a 4N hydroxid sodný (0,7 ml) a další voda (2,1 ml). Vše bylo dále mícháno po dobu 30 minut. Směs byla přefiltrována (hyflo) a odpařena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 2,70 g (95 %) 3-chlor-5-(3-chlorpropyl)—10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu ve formě oleje.
Výše uvedený chlorid (1,50 g, 4,91 mmol) byl rozpuštěn v acetonitrilu (10 ml) a kněmu byl přidán roztok ethylesteru 4-piperidinkarboxylové kyseliny (1,70 g, 10,8 mmol) v acetonitrilu (4 ml) a jodid draselný (0,76 g, 4,6 mmol). Vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 h. Pak byla přidána voda (50 ml) a ethylacetát (50 ml). Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3 x 30 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 25 ml) a vysušeny (MgSO4). Po odpaření za sníženého tlaku byl odparek čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (150 ml) mobilní fází směsí heptanu s ethylacetátem (1:1). Tím bylo získáno 1,78 g (85 %) ethylesteru l-(3-(3-chlor10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: Rf = 0,21 (SiO2: ethylacetát/heptan = 1:1).
-26CZ 291294 B6
Výše uvedený ester (1,70 g, 3,98 mmol) byl rozpuštěn v 99% ethanolu (20 ml). Pak byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,92 g) ve vodě (2,5 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 1 h za laboratorní teploty. Pak byla přidána 1M kyselina chlorovodíková (23 ml) a směs byla extrahována dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml) a vodou (20 ml), vysušeny (MgSO4) a odpařena za sníženého tlaku. Pak byl přidán dichlormethan a roztok byl znovu odpařen. Pak byl k získané pěně přidán izopropylacetát a pevná látka byla odfiltrována a vysušena. Tím bylo získáno 1,28 g (74 %) surové sloučeniny uvedené v titulu. Produkt byl rozpuštěn v izopropanolu, roztok byl dekantován a odpařen za sníženého tlaku. Pak byl přidán dichlormethan a roztok byl odpařen za sníženého tlaku. K získané pěně byl přidán izopropylacetát a pevná látka byla odfiltrována a vysušena. Tato procedura byla ještě jednou zopakována.
MS (El) 398 (M+-HC1, 18%).
HPLC retenční čas = 24,14 minut (kolona 5 μπι Cl8 4 x 250 mm, mobilní fáze gradient 20 % až 80 % acetonitrilu s 0,1 % kyseliny trifluoroctové a vody s 0,1 % kyseliny trifluoroctové během 30 minut při teplotě 35 °C).
Příklad 18
Hydrochlorid 1—(3—(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-3-piperidinoctové kyseliny
Suspenze kyseliny 3-piperidinoctové (4,5 g, 0,032 mol, připravené postupem popsaným v J. Org. Chem., 28, 602, 1963) ve směsi suchého chlorovodíku (přebytek) v ethanolu) byla míchána za laboratorní teploty. Po rozpuštění pevné hmoty byl roztok míchán dva dny. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku a odparek byl opět odpařen s diethyletherem (25 ml) a pak míchán s diethyletherem (35 ml) po dobu 20 minut. Pevná látka byla odfiltrována a vysušena. Tím bylo získáno 6,1 g hydrochloridu ethylesteru kyseliny 3-piperidinoctové ve formě pevné látky.
Teplota tání: 111 °C až 113 °C.
Směs jodidu draselného (19,2 g, 0,12 mol) a ethylmethylketonu (180 ml) byla zahřívána kvaru po dobu 1 h. Pak byl přidán roztok 5-(3-chlorpropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (5,2 g, 0,019 mol, připraveného postupem popsaným v příkladu 1) v ethylmethylketonu (25 ml) a vše bylo dále zahříváno k varu po dobu dalších 3 h. Pak byl přidán uhličitan draselný (9,3 g, 0,067 mol) a hydrochlorid esteru kyseliny 3-piperidinoctové (5,6 g, 0,27 mol) a reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Pak byla teplota snížena těsně pod teplotu varu a směs byla ponechána míchat přes noc. Po ochlazení byla reakční směs přefiltrována (Hyflo) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (225 g) mobilní fází směsí heptanu s ethylacetátem (1:1), čímž bylo
-27CZ 291294 B6 získáno 5,0 g ethylesteru 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-3piperidinoctové kyseliny ve formě oleje.
TLC: Rf= 0,19 (SiO2: ethylacetát/heptan =1:1).
K roztoku výše uvedeného esteru (2,5 g, 0,0062 mol) v ethanolu (10 ml) byl přidán 4N hydroxid sodný (2,3 ml) a směs byla míchána po dobu 3 h za laboratorní teploty. Pak byla přidána 4N kyselina chlorovodíková (3,8 ml) a voda (10 ml). Směs byla extrahována dichlormethanem (2 x 250 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (MgSO4) a rozpouštědlo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl ještě dvakrát odpařen s acetonem a míchán krátkou dobu s acetonem. Pevná látka byla odfiltrována a vysušena. Tím bylo získáno 2,4 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.
Teplota tání: 233 °C až 235 °C.
Vypočteno pro C24H3oN202HC1:
C, 69,47 %; H, 7,53 %; N, 6,75 %.
Nalezeno:
C, 69,59 %; H, 7,78 %; N, 6,50 %.
Příklad 19
Hydrochlorid 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-2-methyl-3piperidinkarboxylové kyseliny
Methylester 2-methylnikotinové kyseliny (4,0 g, 0,026 mol) byl rozpuštěn v IN kyselině chlorovodíkové (30 ml) a pak bylo přidáno 10% palladium na uhlí (0,8 g). Vzniklá reakční směs byla hydrogenována za tlaku 1 379 kPa po dobu 10 dnů. Reakční směs pak byla zfiltrována a pevná látka byla promyta dichlormethanem (100 ml) a vodou (50 ml). Spojené filtráty byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán odparek, který byl opět odpařen s dichlormethanem (2 x 330 ml). Tím bylo získáno 5,1 g surového hydrochloridu methylesteru 2-methyl-3piperidinkarboxylové kyseliny, který byl bez čištění použit do další reakce.
Směs jodidu draselného (17,5 g, 0,11 mol) a ethylmethylketonu (180 ml) byla zahřívána k varu po dobu 1 h. Pak byl přidán roztok 5-(3-chlorpropyl)-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (4,8 g, 0,019 mol, připraveného postupem popsaným v příkladu 1) v ethylmethylketonu (25 ml) a vše bylo dále zahříváno k varu po dobu dalších 2 h. Pak byl přidán uhličitan draselný (8,5 g, 0,061 mol) a hydrochlorid methylesteru kyseliny 2-methyl-3-piperidinkarboxylové (5,1 g, 0,026 mol) a reakční směs byla zahřívána na teplotu těsně pod teplotou varu po dobu 64 h. Po ochlazení byla reakční směs přefiltrována (Hyflo) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn flash chromatografii na silikagelu (275 g) mobilní fází směsí heptanu s ethylacetátem (1:1), čímž bylo získáno 3,4 g methylesteru 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-2-methyl-3-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
-28CZ 291294 B6
K roztoku výše uvedeného esteru (3,4 g, 0,0087 mol) v 96% ethanolu (15 ml) byl přidán 4N hydroxid sodný (4,4 ml) a směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 4 h a pak ponechána přes noc v lednici. Dále vše bylo opět za laboratorní teploty mícháno po dobu 5 H a pak byla přidána 4N kyselina chlorovodíková (6 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno a odparek byl po dobu 10 minut triturován acetonem (30 ml). Pevná látka byla odfiltrována, promyta acetonem a vysušena za sníženého tlaku. Pevná látka byla suspendována ve směsi vody (35 ml) a dichlormethanu (800 ml). Pak byl přidáván nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného dokud hodnota pH nebyla 8 až 9 a pevná látka se nerozpustila. Obě fáze byly odděleny a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (250 ml). Organické vrstvy byly spojeny a zahuštěny odpařením. Pak byl přidán přebytek koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs byla odpařena do sucha. Odparek byl dvakrát odpařen s dichlormethanem a pak triturován acetonem. Pevná látka byla odfiltrována a vysušena za sníženého tlaku. Tím bylo získáno 2,4 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.
Teplota tání: 169 °C až 170 °C.
Vypočteno pro C24H3oN202-HC1-H20:
C, 66,59 %; H, 7,63 %; N, 6,47 %.
Nalezeno:
C, 66,64 %; H, 7,94 %; N, 6,23 %.
Příklad 20
1-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-3-chinuklidiniumkarboxylát
<y
5-(3-chlorpropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,flazepm (1,70 g, 6,25 mmol, připravený postupem popsaným v příkladu 1), a methylester chinuklidin-3-karboxylové kyseliny (0,85 g, 5,0 mmol) byly rozpuštěny v 2-butanonu (25 ml). Pak byl k reakční směsi přidán suchý uhličitan draselný (4,15 g, 30 mmol) a jodid sodný (0,75 g, 5 mmol) a vše bylo za míchání zahříváno po dobu 5 h k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl přidán toluen (25 ml) a voda (25 ml). Vzniklá olejovitá sraženina byla oddělena od rozpouštědel dekantací a rozpuštěna v dichlormethanu (30 ml). Roztok byl promyt vodou (2 x 30 ml), IN kyselinou chlorovodíkovou (2 x 30 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a vodou (30 ml). Organická vrstva byla vysušena nad MgSO4. Odpařením za sníženého tlaku bylo získáno 1,15 g 1—(3—(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-3-methoxykarbonylchinuklidinium hydroxidu. Surový produkt byl přímo bez dalšího čištění použit do další reakce.
Výše uvedený ester (1,05 g, 2,50 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (12,5 ml). Pak byl přidán 2N roztok hydroxidu sodného (4,1 ml, 8,25 mmol) a vzniklá směs byla míchána za laboratorní teploty po dobu 10 minut. Pak byla přidána voda (10 ml) a za sníženého tlaku byl odpařen ethanol. Zbylý vodný roztok byl promyt diethyletherem (2 x 30 ml) a extrahován 1-butanolem (3x20 ml). Butanolové vrstvy byly promyty vodou (10 ml) a odpařeny za sníženého tlaku.
-29CZ 291294 B6
Vymytím zbytku n-heptanem (3 x 20 ml) byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,71 g) ve formě pěny.
Vypočteno pro C25H3oN202-3,5 H2O:
C, 66,20 %; H, 8,22 %; Ň, 6,18 %.
Nalezeno:
C, 66,52 %; H, 8,03 %; N, 5,79 %.
Příklad 21
Hydrochlorid 1-(3-(2,8-dibrom-10, ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4piperidinkarboxylové kyseliny
2.8- dibrom-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin (1,41 g, 4,0 mmol, připravený postupem popsaným v práci K. Smith a kol.. Tetrahedron, 48, 7479 (1992)), byl rozpuštěn v toluenu (25 ml). Pak byl k roztoku za míchání a za laboratorní teploty přidán triethylamin (0,60 ml, 4,4 mmol) a 3-chlorpropionylchlorid (0,50 ml, 5,2 mmol). Vše bylo mícháno po dobu další 1 h a dále zahříváno k varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 h. Reakční směs byla ochlazena, přefiltrována a odpařena za sníženého tlaku. Surový 3-chlor-l-(2,8-dibrom-10,l l-dihydro-5Hdibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propanon byl bez dalšího čištění použit do další reakce.
Roztok tetrahydridohlinitanu lithného (0,326 g, 8,56 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) byl ochlazen ledovou lázní a pak byla po kapkách přidána koncentrovaná kyselina sírová (0,428 g, 4,28 mmol). Roztok byl míchán po dobu 0,5 h za laboratorní teploty. Pak byl po kapkách přidán roztok výše uvedeného produktu (1,90 g, 4,28 mmol) a vše bylo dále mícháno po dobu 0,5 h. Reakce pak byla ukončena opatrným přidáním ethylacetátu (5 ml) a vody (0,8 ml). Přefiltrováním směsi a odpařením filtrátu za sníženého tlaku bylo získáno 1,51 g (82 %)
2.8- dibrom-5-(3-chlorpropyl)-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu ve formě pěny, která byla bez dalšího čištění použita do další reakce.
Výše uvedený chlorid (1,5 g, 3,5 mmol) a ethylizonipekotát (0,79 g, 5,0 mmol) byl rozpuštěn ve 2-butanonu (40 ml). Pak byl přidán uhličitan draselný (1,4 g, 10 mmol) a jodid draselný (0,43 g, 2,6 mmol) a směs byla za míchání zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 60 h. Reakční směs byla přefiltrována, filtrát odpařen za sníženého tlaku a odparek byl opět rozpuštěn v diethyletheru (50 ml). Produkt byl vysrážen ve formě hydrochloridu tak, že byl po kapkách přidán 2,6 M roztok chlorovodíku v diethyletheru (2,0 ml, 5,2 mmol). Sraženina byla odfiltrována a vysušena za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 1,3 g (63 %) hydrochloridu ethylesteru 1-(3-(2,8-dibrom-l 0,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě prášku, který byl bez dalšího čištění použit do další reakce.
-30CZ 291294 B6
Výše uvedený hydrochlorid esteru (1,30 g, 2,2 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (15 ml) a pak byl přidán 2N hydroxid sodný (4,0 ml). Roztok byl míchán po dobu 1,5 h za laboratorní teploty, okyselen přidáním IN kyseliny chlorovodíkové na pH 1 a ethanol byl odpařen za sníženého tlaku. Vodná suspenze byla promyta diethyletherem a odfiltrována. Rekrvstalizací odfiltrované pevné látky z ethanolu bylo získáno 0,25 g (19 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání: 165 °C až 166 °C.
Vypočteno pro C23H26N2Br2O2HC10,5 H20-0,5 C2H6O:
C, 48,79 %; H, 5,29 %; N, 4,74 %.
Nalezeno:
C, 48,64 %; H, 5,39 %; N, 4,58 %.
Příklad 22
Hydrochlorid 1—(3—(3,7—dichlor—10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4piperidinkarboxylové kyseliny
Cl
3,7—dichlor—10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f|azepin (4,6 g, 17 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (30 ml) a pak byl přidán 3-chlorpropionylchlorid (2,3 ml, 24 mmol). Vzniklá reakční směs byla zahřívána po dobu 3 h na teplotu 90 °C, po dobu 3 dnů byla míchána za laboratorní teploty a opět zahřívána po dobu 3 h na teplotu 90 °C. Po ochlazení byl přidán ethylacetát (150 ml) a směs byla promyta vodou (2 x 100 ml). Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) a za sníženého tlaku odpařena. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (600 ml) mobilní fázi směsí ethylacetátu s heptanem (1:4). Tím bylo získáno 4,7 g (76 %) 3-chlor-l-(3,7-dichlor-10,l 1-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propanonu ve formě oleje.
TLC: Rf = 0,14 (SiO2: ethylacetát/heptan = 1:4).
Tetrahydridohlinitan lithný (0,44 g, 11,6 mmol) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (15 ml) a roztok byl ochlazen na 0 °C. Pomalu a opatrně byla stříkačkou přidána koncentrovaná kyselina sírová (0,31 ml, 5,8 mmol). Suspenze byla míchána po dobu 0,5 h za laboratorní teploty. Roztok výše uvedeného amidu (2,0 g, 5,8 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml) byl po kapkách přidán k suspenzi. Vzniklá směs byla míchána po dobu 1 h za laboratorní teploty. Reakce byla ukončena přidáním vody (1,4 ml), 2N hydroxidu sodného (0,5 ml), vody (4 ml) a uhličitanu draselného (5,0 g). Směs byla přefiltrována a filtrační koláč byl promyt suchým tetrahydrofuranem. Spojené filtráty byly odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 1,4 g (69 %) 5-(3-chlorpropyl)-3,7-dichlor-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu ve formě oleje.
TLC: Rf= 0,66 (SiO2: ethylacetát/heptan = 1:2).
-31 CZ 291294 B6
Výše uvedený chlorid (1,3 g, 3,8 mmol) byl rozpuštěn v ethylmethylketonu (20 ml). Pak byl přidán jodid draselný (0,63 g, 3,8 mmol), uhličitan draselný (3,2 g, 23 mmol) a ethylester kyseliny 4-piperidinkarboxylové (1,2 ml, 7,6 mmol) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 h. Po ochlazení byl přidán ethylacetát (100 ml) a směs byla promyta vodou (2 xlOO ml). Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (600 ml) mobilní fází směsí ethylacetátu s heptanem (1:2). Tím bylo získáno 0,84 g (48 %) ethylesteru 1-(3-(3,7dichlor— 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: Rf= 0,22 (SiO2: ethylacetát/heptan = 1:2).
Výše uvedený ester (0,8 g, 1,7 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (20 ml) a pak byla přidána voda (10 ml) a IN hydroxid sodný (1,7 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 24 h za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (100 ml) a směs byla promyta diethyletherem (2 x 60 ml). pH vodné fáze bylo upraveno na 1 pomocí 5N kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (MgSO4) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž byl získán olej. Pak byl přidán 2-propanol (15 ml) a vzniklá sraženina byla odfiltrována a promyta 2-propanolem. Vysušením za sníženého tlaku při teplotě 50 °C po dobu 24 h bylo získáno 0,33 g (41 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání: 237 °C až 239 °C.
MS (El) (m/z): 432 (M+, 14 %), 303 (43 %), 142 (100 %).
’H NMR (400 MHz, CDC13) δΗ 1,72 - 2,02 (m, 5H), 2,48 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,08 (s, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,80 (t, 2H), 7,03 (dd, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,22 (d, 2H).
Příklad 23
Hydrochlorid l-(3-(3-methyl-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-lpropyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny
•HC1
5-(3-brom-l-propyliden)-3-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten (1,05 g, 3,3 mmol, připravený postupem popsaným ve WO 95 18 793) byl rozpuštěn v ethylmethylketonu (20 ml). Pak byl přidán jodid draselný (0,44 g, 6,7 mmol), uhličitan draselný (2,76 g, 20,0 mmol) a ethylester 4-piperidinkarboxylové kyseliny (0,77 g, 5,0 mmol) a vzniklá reakční směs byla zahřívána kvaru pod zpětným chladičem po dobu 1 h. Po ochlazení byl přidán ethylacetát (60 ml) a vzniklá směs byla promyta vodou (2 x 60 ml). Organická fáze byla vysušena (MgSO4) a odpařena za sníženého tlaku. Odparek (1,7 g) byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (600 ml) mobilní fází směsí ethylacetátu s heptanem (1:2). Tím bylo získáno 0,97 g (73 %) ethylesteru l-(3-(3-methyl-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)4-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
-32CZ 291294 B6
TLC: Rf= 0,20 (SiO2: ethylacetát/heptan = 1:2).
Výše uvedený ethylester (0,91 g, 1,7 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (15 ml) a pak byla přidána voda (5 ml) a IN hydroxid sodný (2,7 ml). Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 24 h za laboratorní teploty. Pak byla reakční směs za sníženého tlaku odpařena. Dále byla přidána voda (100 ml) a diethylether (70 ml) a obě fáze byly odděleny. pH vodné fáze bylo upraveno na 2 pomocí IN kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (3 x 200 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (MgSO4) a odpařeny za sníženého tlaku, čímž bylo získáno 0,12 g (13 %) sloučeniny uvedené v titulu. Další díl látky byl získán stáním kyselé vodné fáze. Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a vysušena, čímž bylo získáno 0,34 g (36 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání: >250 °C.
Vypočteno pro C25H29NO2HCI:
C, 72,89 %; H, 7,34 %; N, 3,40 %.
Nalezeno:
C, 72,65 %; H, 7,43 %; N, 3,26 %.
Příklad 24 l-(3-(3,7-dimethyl-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina
CH3
K roztoku 3,7-dimethyl-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (6,45 g, 0,029 mol; připraveného postupem popsaným v britském patentu 792 615, 1958) a 3-brom-l-propyl-tetrahydro-2-pyranyletheru (8,3 g, 0,037 mol) v suchém benzenu (80 ml) byla přidána suspenze amidu sodného (3,2 g, 0,041 mol, 50 % hmot, suspenze v toluenu). Reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 h, ponechána vychladnout a pak byla přidána voda (20 ml). Obě fáze byly odděleny, rozpouštědlo bylo z organické fáze odpařeno a odparek byl rozpuštěn ve směsi methanolu (100 ml) a 5N HC1 (30 ml). Směs byla pak zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 minut, methanol byl odpařen a směs byla extrahována benzenem (2 x 150 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (K2CO3), přefiltrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (50 g), kdy byla nejprve benzenem jako mobilní fází získána výchozí látka. Pak bylo mobilní fází chloroformem získáno 2,4 g 3-(3,7-dimethyl-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-lpropanolu ve formě oleje.
Výše uvedený alkohol (2,4 g, 0,0087 mol) byl rozpuštěn v benzenu (80 ml) a pak byl přidán triethylamin (3,0 ml). Po přidání methansulfonylchloridu (1,3 g, 0,014 mol) byla reakční směs míchána po dobu 2 h. Pak byla přidána voda a obě fáze byly odděleny. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) a za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo. Odparek byl rozpuštěn v acetonu (50 ml). K. tomuto roztoku byl přidán ethylester 4-piperidinkarboxylové kyseliny
-33CZ 291294 B6 (2,0 g, 0,0127 mol) a uhličitan draselný (3,0 g, 0,0217 mol) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 h. Směs byla ponechána vychladnout, pak byla přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byl získán odparek, který byl dále čištěn chromatografií na silikagelu (40 g) mobilní fází chloroformem. Tím bylo získáno 2,6 g ethylesteru 1-(3-(3,7-dimethyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-lpropyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
Výše uvedený ester (2,4 g, 0,057 mol) byl rozpuštěn v ethanolu (50 ml) a pak byl přidán 5N NaOH (3 ml). Směs byla míchána při teplotě 40 °C po dobu 16 h a pak byl za sníženého tlaku odpařen ethanol, čímž byl získán odparek, který byl rozpuštěn ve vodě (20 ml). K vzniklému roztoku byla přidána kyselina octová (3 ml) a vzniklá směs byla extrahována dichlormethanem (50 ml). Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. K odparku byl přidán diethylether (50 ml) a po filtraci a vysušení bylo získáno 1,85 g (82 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.
Teplota tání: 207 °C až 209 °C.
Vypočteno pro C25H32N2O2-0,25 H2O:
C, 75,63 %; H, 8,25 %; N, 7,06 %.
Nalezeno:
C, 75,58 %; H, 8,30 %; N, 6,89 %.
Příklad 25 l-(3-(3-dimethylamino-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina
K roztoku 3-dimethylamino-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepinu (6,1 g, 0,0256 mol, připraveného postupem popsaným v britském patentu 1 040 739, 1966) v suchém benzenu byla přidána suspenze amidu sodného (2,6 g, 0,033 mol, 50% hmot, suspenze v toluenu). Reakční směs byla zahřívána po dobu 1 h na teplotu 70 °C. Pak byl přidán 3-brom-l-propyltetrahydro2-pyranylether (7,35 g, 0,033 mol) a směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 h. K vychladlé reakční směsi byla přidána voda (20 ml) a obě fáze byly odděleny. Rozpouštědlo bylo z organické vrstvy odděleno a odparek byl rozpuštěn ve směsi methanolu (100 ml) a 5NHCI (30 ml). Směs byla zahřívána kvaru pod zpětným chladičem po dobu 15 minut a methanol byl odpařen. Pak byla přidána voda (50 ml), pH bylo upraveno na hodnotu 8 až 9 pomocí vodného amoniaku a směs byla extrahována benzenem (2 x 150 ml). Spojené organické vrstvy byly vysušeny (K2CO3), přefiltrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Odparek byl Čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (50 g), kdy byla nejprve benzenem jako mobilní fází získána výchozí látka. Pak bylo mobilní fází chloroformem
-34CZ 291294 B6 získáno 3,5 g 3-(3-dimethylamino-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propanolu ve formě oleje.
Výše uvedený alkohol (3,5 g, 0,0118 mol) byl rozpuštěn v benzenu (100 ml) a pak byl přidán triethylamin (4,0 ml) a methansulfonylchlorid (1,7 g, 0,0148 mol). Reakční směs byla míchána po dobu 2 h. Pak byla přidána voda a obě fáze byly odděleny. Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) a za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo, čímž byl získán odparek, který byl rozpuštěn v acetonu (50 ml). K tomuto roztoku byl přidán ethylester 4-piperidinkarboxylové kyseliny (2,8 g, 0,0178 mol) a uhličitan draselný (4,13 g, 0,03 mol) a vzniklá reakční směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 24 h. Směs byla ponechána vychladnout, pak byla přefiltrována a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byl získán odparek, který byl dále čištěn chromatografií na silikagelu (50 g) mobilní fází ethylacetátem. Tím bylo získáno 3,1 g ethylesteru l-(3-(3-dimethylamino-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)l-propyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
Výše uvedený ester (1,95 g, 0,0045 mol) byl rozpuštěn v ethanolu (40 ml) a pak byl přidán 5N NaOH (3 ml). Směs byla míchána při teplotě 40 °C po dobu 8 h a pak byl za sníženého tlaku odpařen ethanol. Odparek byl rozpuštěn ve vodě (20 ml). K vzniklému roztoku byla přidána kyselina octová (3 ml) a vzniklá směs byla extrahována dichlormethanem (50 ml). Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. K odparku byl přidán diethylether (50 ml) a po filtraci a vysušení bylo získáno 1,67 g (91 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě pevné látky.
Teplota tání: 198 °C až 202 °C.
Vypočteno pro C25H33N3O2-0,25 H2O:
C, 72,87 %; H, 8,19 %; N, 10,20 %.
Nalezeno:
C, 72,73 %; H, 8,32 %; N, 10,00 %.
Příklad 26
Hydrochlorid (R)—1 —(3—(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-2piperidinkarboxylové kyseliny
(R)
2-piperidinkarboxylová kyselina (26 g, 0,201 mol) a kyselina (+) vinná (31,2 g, 0,208 mol) byly suspendovány ve směsi ethanolu (400 ml) a vody (25 ml). Vzniklá směs byla zahřáta na 80 °C a roztok byl ponechán vychladnout na laboratorní teplotu. Vysrážená pevná látka byla odfiltrována, promyta ethanolem a vysušena, čímž bylo získáno 25,4 g (45 %) (+)-vínanu (R)-(+)-2-piperidinkarboxylové kyseliny. Matečný louh byl odpařen za sníženého tlaku a odparek byl rozpuštěn ve vodě (120 ml). Pak byl přidán roztok hydroxidu draselného (6,5 g, 116 mmol) ve vodě (13 ml) a vysrážená monodraselná sůl kyseliny vinné byla odfiltrována.
-35CZ 291294 B6
Odpařením filtrátu za sníženého tlaku bylo získáno 19,5 g surové (S)—(—)—2—piperidinkarboxylové kyseliny.
Výše uvedený (+)-vínan (20 g, 72 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (60 ml) a pak byl přidán roztok hydroxidu draselného (4,0 g, 72 mmol) ve vodě (8 ml). Vysrážená monodraselná sůl kyseliny vinné byla odfiltrována a promyta vodou. Matečný louh byl odpařen za sníženého tlaku a odparek byl suspendován v ethanolu (100 ml) a odpařen za sníženého tlaku. Suspendování v ethanolu a odpaření za sníženého tlaku bylo dvakrát opakováno. Odparek byl suspendován v ethanolu (200 ml) a pak byl po kapkách přidán thionylchlorid (24 ml, 0,28 mol). Vzniklá směs byla zahřívána na teplotu 70 °C po dobu 2 h, ochlazena na laboratorní teplotu a odpařena za sníženého tlaku. Pak byl přidán diethylether (40 ml) a ethanol (1 ml) a suspenze byla míchána po dobu 30 minut. Pevná látka byla odfiltrována, promyta diethyletherem a vysušena, čímž bylo získáno 11,4 g (82 %) hydrochloridu ethylesteru (R)-(+)-2-piperidinkarboxylové kyseliny.
[cí]2*d = +10,5° (c = 4,5 % hmot, ve vodě).
Plynová chromatografie N-acetylderivátu: Rf = 46,4 minut. Enantiomemí přebytek = 97,9 %.
(GC byla provedena na plynovém chromatografu Chrompac CP 9000 s detekcí F.I.D. s kapilární kolonou Chrompac CP-Cyclodextrin o délce 25 m, vnitřním průměru 0,25 mm, při průtoku 40 ml/min, 180 kPa, lineární rychlosti plynu 27,6 cm/s, s teplotou nástřiku a detektoru 200 °C a kolony 120 °C).
5-(3-brom-l-propyliden)-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten (2,7 g, 8,6 mmol, připravený postupem popsaným ve WO 95 18 793), uhličitan draselný (7,14 g, 52 mmol), jodid draselný (1,4 g, 8,6 mmol) a hydrochlorid ethylesteru (R)-(+)-2-piperidinkarboxylové kyseliny (3,3 g, 17 mmol) byly smíchány v ethylmethylketonu (50 ml) a zahřívány 3 dny kvaru pod zpětným chladičem. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl přidán ethylacetát (100 ml) a směs byla promyta vodou (2 x 100 ml). Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografii na silikagelu (600 ml) mobilní fází směsí ethylacetátu sheptanem (1:4). Tím bylo získáno 2,62 g (78 %) ethylesteru (R)-1-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-2-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: Rf= 0,28 (SiO2: ethylacetát/heptan = 1:4).
Výše uvedený ester (2,6 g, 6,7 mmol) byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (25 ml) a 1,4-dioxanu (2 ml). Pak byl přidán IN hydroxid sodný (6,7 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 16 h za laboratorní teploty. Pak byl přidán další IN hydroxid sodný (1,3 ml) a vše bylo dále mícháno po dobu 4 h za laboratorní teploty. Pak byl přidán další IN hydroxid sodný (1,3 ml) a vše bylo dále mícháno po dobu 4 h za laboratorní teploty. Pak byl přidán další IN hydroxid sodný (6,9 ml) a ethanol (10 ml) a vše bylo dále mícháno po dobu 16 h za laboratorní teploty. Pak byl přidán další IN hydroxid sodný (6,9 ml) a vše bylo dále mícháno po dobu 16 h za laboratorní teploty. Pak byl přidán další IN hydroxid sodný (6,7 ml) a vše bylo dále mícháno po dobu 3 dnů za laboratorní teploty. Pak byla přidána voda (100 ml) a směs byla promyta diethyletherem (3 x 100 ml). pH vodné vrstvy bylo upraveno na 1 pomocí 5N kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (150 ml). Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán olej. K roztoku byl přidán aceton (50 ml) a roztok byl odpařen za sníženého tlaku. Působení acetonu bylo zopakováno. Pevná látka byla suspendována v acetonu a odfiltrována. Sušením za sníženého tlaku při teplotě 50 °C po dobu 24 h bylo získáno 1,2 g (51 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě amorfního prachu.
MS (El) (m/z): 316 (M+, 1 %), 142 (100 %).
-36CZ 291294 B6 *H NMR (400 MHz, CDC13) δΗ 1,45 - 1,75 (m, 5H). 2,1 (m, 1H), 2,4 - 2,55 (m, 2H), 2,75 - 3,4 (m, 8H), 3,90 (bs, 1H), 5,80 (t, 1H), 7,05 - 7,23 (m, 8H).
Příklad 27
Hydrochlorid (S)-1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-2piperidinkarboxylové kyseliny
(S)
Surová (S)-(-)-2-piperidinkarboxylová kyselina (19,5 g, připravená postupem popsaným v příkladu 26) byla suspendována v ethanolu (250 ml) a pak byl po kapkách přidán thionylchlorid (40 ml, 0,46 mol). Vzniklá směs byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 h. Směs byla za horka přefiltrována a filtrát byl ponechán vychladnout na laboratorní teplotu. Filtrací a odpařením za sníženého tlaku byl získán olej, který byl po poškrábání zkrystalizován. Pak byl přidán ethanol (10 ml) a pomalu byl přidán diethylether (150 ml). Vysrážená pevná látka byla odfiltrována, promyta diethyletherem a vysušena prosáváním, čímž bylo získáno 13,8 g (35 %, počítáno na 2-piperidinkarboxylovou kyselinu) hydrochloridu ethylesteru (S)—(—)—2— piperidinkarboxylové kyseliny.
[cc]25d = -10,7° (c = 4,5 % hmot, ve vodě).
Plynová chromatografie (za stejných podmínek jako v příkladu 26) N-acetylderivátu: Rf = 47,2 minut. Enantiomerní přebytek = 96 %.
5-(3-brom-l-propyliden)-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten (2,7 g, 8,6 mmol, připraveného postupem popsaným ve WO 95 18 793), uhličitan draselný (7,14 g, 52 mmol), jodid draselný (1,4 g, 8,6 mmol) a hydrochlorid ethylesteru (S)-(-)-2-piperidinkarboxylové kyseliny (3,3 g, 17 mmol) byly smíchány v ethylmethylketonu (50 ml) a zahřívány 3 dny kvaru pod zpětným chladičem. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl přidán ethylacetát (100 ml) a směs byla promyta vodou (2 x 100 ml). Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) a odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu (600 ml) mobilní fází směsí ethylacetátu s heptanem (1:4). Tím bylo získáno 2,3 g (69 %) ethylesteru (S)—1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-2-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě oleje.
TLC: Rf= 0,22 (S1O2: ethylacetát/heptan = 1:4).
Výše uvedený ester (2,3 g, 5,9 mmol) byl rozpuštěn ve směsi ethanolu (25 ml) a 1,4-dioxanu (2 ml). Pak byl přidán IN hydroxid sodný (5,9 ml) a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 16 h za laboratorní teploty. Pak byl přidán další IN hydroxid sodný (1,18 ml) a vše bylo dále mícháno po dobu 4 h za laboratorní teploty. Pak byl přidán další IN hydroxid sodný (5,9 ml) a vše bylo dále mícháno po dobu 16 h za laboratorní teploty. Pak byl přidán další IN hydroxid sodný (5,9 ml) a vše bylo dále mícháno po dobu 16 h za laboratorní teploty. Pak byl přidán další IN hydroxid sodný (5,9 ml) a vše bylo dále mícháno po dobu 3 dnů za laboratorní teploty. Pak
-37CZ 291294 B6 byla přidána voda (100 ml) a směs byla promyta diethyletherem (3 x 100 ml). pH vodné vrstvy bylo upraveno na 1 pomocí 5N kyseliny chlorovodíkové a vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (150 ml). Organická vrstva byla vysušena (MgSO4) a odpařena za sníženého tlaku, čímž byl získán olej. Pak byl přidán aceton (50 ml) a roztok byl odpařen za sníženého tlaku. Působení acetonu bylo zopakováno. Pevná látka byla suspendována v acetonu a odfiltrována. Sušením za sníženého tlaku při teplotě 50 °C po dobu 24 h bylo získáno 0,79 g (37 %) sloučeniny uvedené v titulu ve formě amorfního prachu.
MS (El) (m/z): 362 (M+, 1 %), 142 (100 %).
'H NMR (400 MHz, CDC13) δΗ 1,45 - 1,75 (m, 5H), 2,1 (m, 1H), 2,4 - 2,55 (m, 2H), 2,75 - 3,4 (m, 8H), 3,80 (bs, 1H), 5,80 (t, 1H), 7,05 - 7,23 (m, 8H).
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou průmyslově využitelné při výrobě léků určených pro léčení bolesti, hyperalgezie a/nebo zánětlivých stavů, ve kterých hrají patofyziologickou roli C-vlákna a rezistence na inzulín a diabetů, který nezávisí na inzulínu (non-insuíin dependent diabetes mellitus (NIDDM)).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (25)

1 —(3—(3,7-dimethyl-l 0,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
l-(3-(3-dimethylamino-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
(Rý-1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-2-piperidinkarboxylová kyselina;
-43CZ 291294 B6 (S)—1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-2-piperidinkarboxylová kyselina;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
1-(3-(3,7-dichlor-l 0,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
l-(3-(3-methyl-l 0,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
1-(3-(2,8-dibrom-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
1-(3-( 10,10-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-2-methyl-3-piperidinkarboxylová kyselina;
1—(3—(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-3-piperidinoctová kyselina;
1—(3—(3—chlor—10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
1 -(3-( 10H-fenoxazin-l 0—yl)—1 -propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
1—(3—(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-2-piperidinkarboxylová kyselina;
1-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
(R)—1-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-3-piperidinkarboxamid;
(R) —1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina;
(S) —1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-2-pyrrolidinkarboxylová kyselina;
1-(3-( 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4-piperidinoctová kyselina;
(1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl-3-piperidinyl)methanol;
1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-2-piperidinkarboxylová kyselina;
1-(3-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina;
1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-3-piperidinkarboxamid;
1. N-substituované azaheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I:
(I), kde R1 a R2 jsou nezávisle vodík, halogen, trifluormethyl, NR6R7, hydroxyl, Ci až Cé alkyl nebo Cj až C6 alkoxyl; a
Y je >N-CH2-, >CH-CH2- nebo >C=CH-, kde pouze podtržený atom je součástí kruhu; a
X je -O-, -S-, -C(R6R7)-, -CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-(C=O)-, -(C=O)-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -N(R8HC=O)-, -(O0)-N(R8)-, -o-ch2-, -CHr-Ο-, -S-CHr-, -CH2-S-, -<C=O)-, -N(R9)- nebo -(S=O)-, kde R6, R7, R8 a R9 jsou nezávisle vodík nebo Ci až C6 alkyl; a r je 1,2 nebo 3; a
-38CZ 291294 B6
Z je buď substituent vzorce II:
(II), kde
2-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propy 1}-1,2,3,4-tetrahydro-4-izochinolinkarboxylová kyselina;
2. Sloučenina podle nároku 1, vzorce I ve kterém R1 a R2 jsou nezávisle vodík, halogen, trifluormethylem, N(CH3)2 nebo methyl.
3. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vzorce I, ve kterém Y je >N-CH225 nebo >C=CH-.
4-(3-( 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-2-piperazinkarboxylová kyselina;
4—(3—(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)piperazin-l-yl)octová kyselina;
4-(3-( 10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-2-morfolinkarboxylová kyselina;
4-(4-chlorfenyl)-l-(3-(10,l l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl}-4-piperidinol;
-42CZ 291294 B6
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vzorce I, ve kterém X je -0-, -S-, -CHjCHj-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2-, -CH2-S-, -(C=O}~ nebo —(S=O)—.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vzorce I, v kterém X je -0-, -Snebo -CH2CH2-
5 R3 je -(CH2)mOH nebo -(CH2)pCOR4, kde m je 0, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6 a p je 0 nebo 1 a R4 je -OH, -NH2, -NHOH nebo Ci až C6 alkoxyl; a
R10 je vodík, C] až C6 alkyl, Ci až Ce alkoxyl nebo fenyl případně substituovaný halogenem, trifluormethylem, hydroxylem, Ci až Ce alkylem nebo C| až C6 alkoxylem; a
... je volitelně jednoduchá nebo dvojná vazba, s výjimkou, že
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vzorce I, ve kterém r je 2.
-41 CZ 291294 B6
7. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vzorce I, kde Z jsou skupiny obecných vzorců II, III, IV, V, VII, VIII, IX, XI, XII:
(III) (V) j^N-CHj-R3 (LX)xN^J (XI) (ΧΠ)
R3 kde n je 1.
8. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vzorce I, ve kterém R3 je -CH2OH, -CH2CH2OH, -COR4 nebo -CH2COR4, kde R4 je OH nebo NH2.
9. Sloučenina podle nároku 7 vzorce I, ve kterém R5 je vodík nebo Ci až Ce alkyl.
10. Sloučenina podle nároku 7 vzorce I, ve kterém R10 je vodík nebo methyl nebo fenyl substituovaný halogenem.
11. Sloučenina podle nároku 7 vzorce I, ve kterém R11 je vodík nebo methyl.
12. Sloučenina podle nároku 7 vzorce I, ve kterém je jednoduchá vazba.
13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 vybraná z následujících:
14. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)l-propyl)-3-chinuklidiniumkarboxylát;
15. Použití sloučeniny obecného vzorce I kde
R1 a R2 jsou nezávisle vodík nebo halogen, trifluormethyl, Y je >N-CH2- a X je -S-, když Z je skupina obecného vzorce (II), (III) nebo (IV), ve které R5 a R10 jsou vodíky; R3 je -CONH2 nebo -CONHOH; a dále
R1 a R2 jsou nezávisle vodík nebo halogen; Y je >N-CH2-; X je -CH=CH- a r je 2, když Z je skupina obecného vzorce (IX), ve kterém R10 je nepovinně substituovaný fenyl; a dále
R1 a R2 jsou vodík; Y je >C=CH- a X je -CH2-CH2- nebo -CH=CH-, když Z je skupina obecného vzorce (IX), ve kterém R10 je fenyl substituovaný trifluormethylem; a dále
R1 a R2 jsou vodíky; Y je >N-CH2-; X je -CH=CH- a r je 2, když Z je skupina obecného vzorce (XI), ve kterém R3 je -CH2OH; a dále kde R1 a R2 jsou nezávisle vodík, halogen, trifluormethyl, NR6R7, hydroxyl, Ci až C6 alkyl nebo Ci až C6 alkoxyl; a
Y je >N-CHr-, XTI-CHy- nebo >C=CH-, kde pouze podtržený atom je součástí kruhu; a
X je -O-, -S-, -C(R6R7)-, -CH.CH2-, -CHCH-CHz-, -CH2-CH=CH- -CH2-(C=O)-, -(C=O)-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -N(R8HC=O)-, -(C=O)-N(R8)-, -o-ch2-CHr-Ο-, -S-CH2-, -CH2-S-, -(C=O)-, -N(R9)- nebo -(S=O)-, kde R6, R7, R8 a R9 jsou nezávisle vodík nebo C] až C6 alkyl; a r je 1, 2 nebo 3; a Z je:
-44CZ 291294 B6 / i^N-CHj-R3
-«r (X) po (χπ>
R3
R3 je -(CH2)mOH nebo -(CH2)PCOR4, kde m je 0, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6 a p je 0 nebo 1 a R4 je -OH, -NH2, -NHOH nebo Q až C6 alkoxyl; a
R10 je vodík, Ci až Ce alkyl, Ci až C6 alkoxyl nebo fenyl případně substituovaný halogenem, trifluormethylem, hydroxylem, Ci až Ce alkylem nebo C| až Ce alkoxylem; a
R11 je vodík nebo C] až Ců alkyl; a
... je popřípadě jednoduchá nebo dvojná vazba, pro přípravu léku pro léčení neurogenního zánětu.
15 pokud R1 a R2 jsou nezávisle vodík nebo halogen; Y je >N-CH2- a X je -S- a R10 je vodík; potom R3 nemůže být ~(CH2)pCOR4, kde p je 0 a R4 je -NH2 ,-NHOH nebo Ci až C6 alkoxyl a dále pokud R1 a R2 jsou nezávisle vodík, halogen, trifluormethyl, Ci až C6 alkyl nebo C] až C6 alkoxyl; X je -0-, -S-, -C(R6R7)-, -CH,CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -N(R8XC=O>-, -(C=Ó)-N(R8)-, -O-CH2-, -CH2-O-, -(OO)20 nebo -(S=O)-, R10 je H, potom R3 nemůže být -(CHjjpCOR4, kde p je 0 a R4 je -OH nebo Cj až
C6 alkoxyl; nebo
Z je vybráno ze substituentů vzorce III nebo IV, (IV),
25 kde
R3 je -<CH2)mOH nebo -(CH2)PCOR4, kde m je 0, 1,2, 3,4, 5 nebo 6 a p je 0 nebo 1 a kde R4 je -OH, -NH2, -NHOH nebo Ci až C6 alkoxyl; a
30 R5 je vodík, halogen, trifluormethyl, hydroxyl, Ci až C6 alkyl nebo Ci až C6 alkoxyl; a
... je popřípadě jednoduchá nebo dvojná vazba, s výjimkou, že pokud R1 a R2 jsou nezávisle vodík nebo halogen; Y je >N-CH2- a X je -S- a R5 je vodík; potom R3 nemůže být -(CfyjpCOR4, kde p je 0 a R4 je -NH2, -NHOH nebo Ci až C6 alkoxyl; nebo
-39CZ 291294 B6 kde η 1 nebo 2 a
R3 je -(CH2)mOH nebo -(CH2)PCOR4, kde m je 0, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6 a p je 0 nebo 1 a R4 je -OH, -NH2, -NHOH nebo Cj až C6 alkoxyl; a
R11 je vodík nebo C] až Cé alkyl; nebo
Z je substituent vzorce VIII:
(VIII), kde
R3 je -(CH2)mOH nebo -(CH2)PCOR4, kde m je 0,1,2, 3,4, 5 nebo 6 a p je 0 nebo 1 a kde R4 je -OH, -NH2, -NHOH nebo C] až Cé alkoxyl; s výjimkou, že pokud R1 a R2 jsou nezávisle vodík nebo halogen nebo trifluormethyl; Y je >N-CH2- a X je -S-, potom R3 nemůže být -(CH2)mOH, kde m je 0 a dále pokud R1 a R2 jsou nezávisle vodík, halogen, trifluormethyl, Cj až Cé alkyl nebo C] až C6 alkoxyl; X je -0-, -S-, -C(R6R7)-, -CH2CHr-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH- -N(Rs)-(C=O)-, -(C=O)-N(R8)-, -O-CHr-, -CHr-Ο-, -(C=O)nebo —(S=O)—,
R10 je H, potom R3 nemůže být -(CH2)PCOR4, kde p je 1 a R4 je -OH nebo Cj až Cé alkoxyl; nebo
Z je substituent vzorce IX:
(IX),
-40CZ 291294 B6 kde
R10 je vodík, Ct až Cé alkyl, Ct až C6 alkoxyl nebo fenyl případně substituovaný halogenem, trifluormethylem, hydroxylem, C) až Ct alkylem nebo Ci až Ct alkoxylem; a s výjimkou, že pokud R1 a R2 jsou nezávisle vodík nebo halogen; Y je >N-CH2- a X je -CH=CH- a r je 1,2, nebo 3 pak R10 nemůže být fenyl výhodně substituovaný trifluormethylem; nebo
Z je substituent vzorce XI:
f^N-CHj-R3 (XI), kde
R3 je -(CH2)mOH nebo -(CH;)PCOR4. kde m je 0, 1,2, 3, 4, 5 nebo 6 a p je 0 nebo 1 a R4 je -OH, -NH2, -NHOH nebo C| až C6 alkoxyl; s výjimkou že pokud R1 a R2 jsou vodíky; λ' je >N=CH2-; X je -CH=CH- a r je 2, potom R3 nemůže být ~(CH2)mOH, kde m je 1, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
16. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 15, pro přípravu léku pro léčení diabetické neuropatie.
17. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 15, pro přípravku léku pro léčení revmatické artritidy.
18. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 15, pro přípravu léku pro léčení rezistence na inzulín a diabetů, který nezávisí na inzulínu nebo stárnutí.
19. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 spolu s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 mg až 1000 mg sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 v jednotkové dávce.
21. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení neurogenního zánětu, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
22. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení diabetické neuropatie, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
-45CZ 291294 B6
23. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení revmatické artritidy, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
24. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčení rezistence na inzulín a diabetů, který nezávisí na inzulínu nebo stárnutí, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
io
25. Farmaceutický prostředek podle nároků 21, 22, 23 nebo 24, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 mg až 1000 mg sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 v jednotkové dávce.
CZ19973164A 1995-04-07 1996-04-01 Nové heterocyklické sloučeniny CZ291294B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK40595 1995-04-07
DK100595 1995-09-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ316497A3 CZ316497A3 (cs) 1998-03-18
CZ291294B6 true CZ291294B6 (cs) 2003-01-15

Family

ID=26063928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973164A CZ291294B6 (cs) 1995-04-07 1996-04-01 Nové heterocyklické sloučeniny

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5874428A (cs)
EP (1) EP0820451B1 (cs)
JP (1) JPH11503127A (cs)
KR (1) KR100466915B1 (cs)
CN (1) CN1152030C (cs)
AR (1) AR007759A1 (cs)
AT (1) ATE231144T1 (cs)
AU (1) AU708010B2 (cs)
CA (1) CA2217197A1 (cs)
CZ (1) CZ291294B6 (cs)
DE (1) DE69625806T2 (cs)
DK (1) DK0820451T3 (cs)
ES (1) ES2191090T3 (cs)
HU (1) HUP9800719A3 (cs)
IL (1) IL117810A (cs)
MX (1) MX9707531A (cs)
NO (1) NO974605L (cs)
PL (1) PL187171B1 (cs)
RU (1) RU2244713C2 (cs)
TW (1) TW419463B (cs)
UA (1) UA54385C2 (cs)
WO (1) WO1996031498A1 (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6239148B1 (en) * 1994-01-04 2001-05-29 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
CA2259927A1 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6323206B1 (en) 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
RU2188197C2 (ru) * 1996-10-04 2002-08-27 Ново Нордиск А/С 1,4-дизамещенные пиперазины, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения нейрогенного воспаления
ZA978792B (en) * 1996-10-04 1998-04-06 Novo Nordisk As N-substituted azaheterocyclic compounds.
US6048856A (en) * 1997-12-17 2000-04-11 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
EP1047673A1 (en) * 1997-12-17 2000-11-02 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
US6509346B2 (en) * 1998-01-21 2003-01-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6433165B1 (en) 1998-01-21 2002-08-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
BR9910144A (pt) * 1998-01-21 2002-04-02 Millennium Pharm Inc Antagonistas de receptores de quimiocinas e seu uso
US6613905B1 (en) * 1998-01-21 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6214816B1 (en) 1998-03-17 2001-04-10 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
AU2825999A (en) * 1998-03-17 1999-10-11 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
US7271176B2 (en) * 1998-09-04 2007-09-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
US6503926B2 (en) 1998-09-04 2003-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6288083B1 (en) 1998-09-04 2001-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
US7541365B2 (en) * 2001-11-21 2009-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
TWI291467B (en) 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
RU2379303C2 (ru) 2003-04-24 2010-01-20 Инсайт Корпорейшн Производные азаспироалканов в качестве ингибиторов металлопротеаз
WO2004112705A2 (en) * 2003-06-16 2004-12-29 Hypnion, Inc. Methods for treating sleep disorders
KR101288781B1 (ko) 2006-06-28 2013-07-22 암젠 인크 글리신 수송자-1 억제제
CN109641884B (zh) * 2016-08-18 2024-01-02 维达克制药有限公司 哌嗪衍生物、其药物组合物及其使用方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL99690C (cs) * 1956-11-15
FR1296519A (fr) * 1959-05-05 1962-06-22 Abbott Lab Procédé pour la préparation de phénothiazines substituées sur l'azote, de préférence par un groupe pyrrolidinoalkyle substitué
DE1159954B (de) * 1961-11-25 1963-12-27 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer 10-(Alkoxypiperidinopropyl)-phenthiazine und ihrer Salze
CH454871A (de) * 1964-01-24 1968-04-30 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen der Embonsäure
GB1517385A (en) * 1975-08-29 1978-07-12 Eisai Co Ltd Phenothiazine derivatives
MY113463A (en) * 1994-01-04 2002-03-30 Novo Nordisk As Novel heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO974605D0 (no) 1997-10-06
EP0820451A1 (en) 1998-01-28
HUP9800719A2 (hu) 1999-06-28
US5874428A (en) 1999-02-23
WO1996031498A1 (en) 1996-10-10
CZ316497A3 (cs) 1998-03-18
NO974605L (no) 1997-12-04
MX9707531A (es) 1997-11-29
IL117810A (en) 2001-09-13
CA2217197A1 (en) 1996-10-10
KR19980703684A (ko) 1998-12-05
PL187171B1 (pl) 2004-05-31
AR007759A1 (es) 1999-11-24
CN1183781A (zh) 1998-06-03
DE69625806T2 (de) 2004-01-22
AU5100396A (en) 1996-10-23
CN1152030C (zh) 2004-06-02
EP0820451B1 (en) 2003-01-15
DK0820451T3 (da) 2003-05-12
KR100466915B1 (ko) 2005-04-14
UA54385C2 (uk) 2003-03-17
DE69625806D1 (de) 2003-02-20
PL322722A1 (en) 1998-02-16
AU708010B2 (en) 1999-07-29
ES2191090T3 (es) 2003-09-01
IL117810A0 (en) 1996-08-04
ATE231144T1 (de) 2003-02-15
JPH11503127A (ja) 1999-03-23
RU2244713C2 (ru) 2005-01-20
TW419463B (en) 2001-01-21
HUP9800719A3 (en) 1999-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291294B6 (cs) Nové heterocyklické sloučeniny
EP0738262B1 (en) Novel heterocyclic compounds
CZ114199A3 (cs) N-Substituované azaheterocyklické sloučeniny
US5780486A (en) Heterocyclic compounds
CZ114299A3 (cs) N-Substituované azaheterocyklické sloučeniny
US6110913A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US6071901A (en) Substituted dibenz[b,f]azepines and uses thereof
US6613791B1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and their use
EP0869954B1 (en) Heterocyclic compounds for use in the treatment of neurogenic inflammation
US5827856A (en) Method of treating insulin resistance
US5721260A (en) Heterocyclic compounds
US5952352A (en) Heterocyclic compounds
EP0820442A1 (en) Novel heterocyclic compounds
WO1996031473A1 (en) Novel heterocyclic compounds
WO1996031503A1 (en) Novel heterocyclic compounds
JP2002508353A (ja) 新規ヘテロ環式化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040401