KR19980703684A - 신규한 헤테로고리 화합물 - Google Patents

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Abstract

Z가 (a),(b),(c),(d),(e),(f),(g),(h),(i),(j) 및 (k)에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
본 발명은 치환된 알킬쇄가 N-치환기 부분을 형성하는 신규한 N-치환 아자헤테로고리 카르복실산 및 그것의 에스테르 또는 그것의 염, 그 제조방법, 이것을 함유하는 조성물, 및 C-파이버가 신경성 통증 또는 염증을 유도하여 병리생리학적 역할을 하는 통증, 통각과민 및/또는 염증상태의 임상적 치료에의 사용에 관한 것이다.

Description

신규한 헤테로고리 화합물
신경계는 염증반응에 탁월한 효과를 나타낸다. 지각신경섬유의 역류성자극은 국부혈관확장 및 증가된 혈관침투성을 일으키고(Janecso et al. Br. J. Pharmacol. 1967, 31, 138-151) 유사한 반응은 지각신경섬유에 존재하는 것으로 알려진 펩티드를 주입하여 관찰된다. 이것과 다른 데이타로부터 지각신경섬유 말단에서 방출된 펩티드가 피부, 관절, 요로, 눈, 수막, 위장 및 기도같은 조직에서 많은 염증반응을 매개한다는 것이 자명해진다. 따라서 지각신경섬유 펩티드 방출 및/또는 활성의 저해는 예를 들면 관절염, 피부염, 비염, 천식, 방광염, 치은염, 혈전성정맥염의 치료에 유용할 수 있다.
더욱이, 이 펩티드가 신경흥분에 의해 신경근 연결부에서 방출된다는 생각과 함께 골격근 글리코겐 신타제 활성 및 근 글루코스 대사에서 CGRP의 잠재효과는 CGRP가 글리코겐 저장을 하지 않는 포스포릴화 글루코스를 해당과정 및 산화과정으로 지향시킴으로써 골격근 글루코스 대사에서 생리적 역할을 한다는 것이 제안되어 있다(Rossetti et al. Am. J. Physiol.264, E1-E10, 1993). 이 펩티드는 운동같은 생리적 상태에서 교환하는 세포간 글루코스의 중요한 생리적 조절제를 나타낼 수도 있고 또한 감소된 인슐린작용 및 CGRP의 순환 플라스마 레벨이 현저히 증가되는 노화관련 비만증 또는 NIDDM같은 병리생리학적 상태에서 골격근 글리코겐 신타제에 기여할 수도 있다(Melnyk et al. Obesity Res.3, 337-344, 1995). 따라서 뉴로펩티드 CGRP의 방출 및/또는 활성의 저해는 타입 2 당뇨병 또는 노화에 관련된 인슐린 내성의 치료에 유용할 수 있다.
US 특허번호 4,383,999 및 번호 4,514,414에서와 EP 236342 뿐만 아니라 EP 231996에서 N-(4,4-이치환-3-부텐일)아자헤테로고리 카르복실산의 몇몇 유도체는 GABA 흡수의 저해제로서 청구되어 있다. EP 342635 및 EP 374801에서 옥심에테르기 및 비닐에테르기가 각각 N-치환기의 일부를 형성하는 N-치환 아자헤테로고리 카르복실산은 GABA 흡수의 저해제로서 청구되어 있다. 또, WO 9107389 및 WO 9220658에서 N-치환 아자고리 카르복실산이 GABA 흡수 저해제로서 청구되어 있다. EP 221572에는 1-아릴옥시알킬피리딘-3-카르복실산이 GABA 흡수의 저해제로서 청구되어 있다.
상기 참고문헌 외에, US 특허번호 3,074,953에는 향정신약으로서 1-(3- (10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-4-페닐-4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르가 개시되어 있다. 상기한 화합물에 대해 유사한 1-치환 4-페닐-4-피페리딘카르복실산 에스테르 유도체가 진통약, 진경약 및 향정신약으로서 기술되어 있다(J. Med. Chem. 1967, 10, 627-635 및 J. Org. Chem. 1962, 27, 230-240). JP 49032544, JP 48040357, FR 2121423, GB 1294550 및 DE 2101066에서 1-치환 4-디알킬아미노-4-피페리딘카르복스아미드가 정신분열병의 치료를 위한 향정신제로, 염증의 저해제로서 기술되어 있다.
본 발명은 치환된 알킬쇄가 N-치환기 부분을 형성하는 신규한 N-치환 아자헤테로고리 카르복실산 및 그것의 에스테르 또는 그것의 염, 그 제조방법, 이것을 함유하는 조성물, 및 C-파이버가 신경성 통증 또는 염증을 유도하여 병리생리학적 역할을 하는 통증, 통각과민 및/또는 염증상태의 임상적 치료에의 사용에 관한 것이다. 또한 본 발명은 비인슐린 의존 진성당뇨병(NIDDM) 또는 노화에 대한 인슐린 내성의 치료를 위한 본 화합물의 사용에 관한 것이고, 본 화합물은 C-파이버 함유 뉴로펩티드를 간섭하여 CGRP 또는 아밀린 같은 인슐린 길항 펩티드의 분비 및 순환을 저해하는 것으로 알려져 있다.
본 발명은 화학식 I의 신규한 N-치환 아자헤테로고리 카르복실산 및 그것의 에스테르 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서 R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, NR6R7, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
Y는 ＞N-CH2-, ＞CH-CH2- 또는 ＞C=CH-이고, 밑줄친 원자는 고리시스템에 포함되고;
X는 -O-, -S-, -C(R6R7)-, -CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-(C=O)-, -(C=O)-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -N(R8)-(C=O)-, -(C=O)-N(R8)-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2-, -CH2-S-, -(C=O)-, -N(R9)- 또는 -(S=O)-이고, R6, R7, R8및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고;
r은 1, 2 또는 3이고;
Z는 다음에서 선택되고
상기식에서 n은 1 또는 2이고;
R3은 -(CH2)mOH 또는 -(CH2)pCOR4이고, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고 p는 0 또는 1이고 R4는 -OH, -NH2, -NHOH 또는 C1-6-알콕시이고;
R5는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
R10은 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환된 페닐이고;
R11은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
...은 임의의 단일결합 또는 이중결합이다.
화학식 I의 화합물은 기하이성질체 및 광학이성질체로 존재할 수 있고 모든 이성질체 및 이것의 혼합물은 본문에 포함된다. 이성질체는 적당한 염의 분획결정 또는 크로마토그래피 기법같은 표준방법으로 분리될 수 있다.
바람직하게는 화학식 I의 화합물은 개개의 기하이성질체 또는 광학이성질체로 존재한다.
본 발명에 따른 화합물은 임의로 약학적으로 허용가능한 산부가염 또는 - 카르복실산기가 에스테르화되지 않으면 - 약학적으로 허용가능한 금속염 또는 - 임의로 알킬화된 - 암모늄염으로서 존재할 수 있다.
그러한 염의 예는 염산염, 브롬산염, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 옥살레이트 또는 유사한 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기산 부가염 같은 무기 및 유기산 부가염을 포함하고 본문에 참고로 포함되는 Journal of Pharmaceutial Science,66, 2(1977)에 나열된 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 C1-6-알킬은, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 4-메틸펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필 및 1,2,2-트리메틸프로필 같은 1 내지 6 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된 포화 탄화수소쇄로 언급된다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 C1-6-알콕시는 에테르산소로부터 자유원자가 결합을 갖고 1 내지 6 탄소원자를 갖는 에테르산소를 통해 결합된 C1-6-알킬기로 이루어지는 선형 또는 분지된 1가의 치환기, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜톡시로 언급된다.
용어 할로겐은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 발명에 포함된 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 예는 다음을 포함한다:
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-3-피페리딘카르복스아미드;
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산;
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-2-피페리딘카르복실산;
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-3-피페리딘일)메탄 올;
4-(4-클로로페닐)-1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘올;
4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-2-피페라진카르복실산;
(2S,4R)-1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-히드록시-2-피롤리딘카르복실산;
4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-2-모르폴린카르복실산;
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-아지리딘카르복실산;
2-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1,2,3,4,-테트라히드로-4-이소퀴놀린카르복실산;
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-메틸-[1,4]-디아제판-6-카르복실산;
2-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실산;
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-3-피페리딘카르복실산히드록사미드;
4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)피페라진-1일)아세트산;
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘아세트산;
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산;
(R)-1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-3-피페리딘카르복스아미드;
(R)-1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-2-피롤리딘카르복실산;
(R)-1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-2-피롤리딘카르복실산;
(R)-1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-2-피페리딘카르복실산;
1-(3-(10H-페녹사진-10-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산;
1-(3-(3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산;
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-3-피페리딘아세트산;
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-2-메틸-3-피페리딘카르복실산;
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-3-퀴누클리디늄카르복실레이트;
1-(3-(2,8-디브로모-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산;
1-(3-(3,7-디클로로-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산;
1-(3-(3-메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-4-피페리딘카르복실산;
1-(3-(3,7-디메틸-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산;
1-(3-(3-디메틸아미노-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산.
본문에서 사용된 환자는 NIDDM에서 신경성 통증 또는 염증 또는 인슐린 내성의 치료로부터 이로울 수 있는 어떤 포유동물을 포함한다. 특히 이 용어는 사람환자로 언급되나 제한적으로 해석하지 않는다.
화학식 I의 신규한 화합물이 지각 C-파이버의 원주 및 중심말단으로부터 뉴로펩티드의 방출을 포함하는 신경성 염증을 저해한다는 것이 입증되었다. 실험적으로 이것은 포르말린 유발통증 또는 발부종의 동물모델에서 입증되었고(Wheeler 및 Cowan, Agents Actions 1991, 34, 264-269) 여기서 화학식 I의 신규한 화합물은 잠재 저해효과를 나타낸다. 화학식 I의 화합물은 C-파이버가 신경성 통증 또는 염증을 유도함으로써 병리생리학적 역할을 하는 모든 통증, 통각과민 및/또는 염증상태를 치료하는데 사용될 수 있다, 즉:
급성 통증상태는 편두통, 수술후 통증, 화상, 좌상, 후포진성 통증(대상포진) 및 일반적으로 급성 염증과 관련한 통증 자체로 나타나고; 만성, 통증 및/또는 염증상태는 다양한 유형의 신경병(당뇨병, 외상후, 독성), 신경통, 류머티스성 관절염, 척추염, 통풍, 염증성 장병, 전립선염, 암통증, 만성두통, 기침, 천식, 만성 췌장염, 건선 및 자동면역 피부병 포함 염증성 피부병, 골다공증 통증으로 나타난다.
더욱이, 화학식 I의 화합물은 당뇨병에 걸린 ob/ob 마우스에서 글루코스 내성을 향상시키고 이것은 원주신경말단으로부터 CGRP의 감소된 방출에서 야기될 수 있는 것이 입증되었다. 따라서 화학식 I의 화합물은 노화관련 비만증 뿐만 아니라 NIDDM의 치료에 사용될 수 있다. 실험적으로 이것은 화학식 I의 화합물로 미리 경구치료하거나 또는 하지 않은 ob/ob 마우스에 글루코스를 피하투여하여 입증되었다.
화학식 I의 화합물은 다음 방법으로 제조될 수 있다:
R1, R2, X, Y 및 r은 상기한 바와 같고 W는 할로겐, p-톨루엔술포네이트 또는 메실레이트같은 적당한 이탈기인 식(II)의 화합물을 Z가 상기한 바와 같은 식 III의 아자헤테로고리 화합물과 반응시킬 수 있다. 이 알킬화반응은 예를 들면 1 내지 120시간동안 사용된 용매에 대해 환류온도로의 온도에서 알칼리금속 요오드화물같은 촉매 및 수소화나트륨같은 염기의 존재에서 아세톤, 디부틸에테르, 2-부탄온, 메틸에틸케톤, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란(THF) 또는 톨루엔같은 용매에서 실시할 수 있다. 에스테르가 R4가 알콕시인 것으로 제조된다면 R4가 OH인 화학식 I의 화합물은 바람직하게 알칼리금속 수산화물 수용액과 메탄올 또는 에탄올같은 알코올의 혼합물에서 약 0.5 내지 6시간동안 실온에서 에스테르기를 가수분해시켜 제조할 수 있다.
식 II 및 III의 화합물은 본 기술분야의 숙련자에게 익숙한 방법으로 쉽게 제조할 수 있다.
어떤 상황하에서 상기 방법에 사용된 중간체를, 예를 들면 적당한 보호기로 식 III의 화합물을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 예를 들면 카르복실산기는 에스테르화될 수 있다. 그러한 기의 도입 및 제거는 Protective Groups in Organic Chemistry J.F.W. McOrnie ed. (New York, 1973)에 기술되어 있다.
약리학적 방법
포르말린 유발 통증 또는 발부종
본 발명의 화합물에 대한 포르말린 유발 통증 또는 부종의 생체내에서의 저해값을 Wheeler-Aceto 및 Cowan (Agents Action 1991, 34, 265-269)의 방법에 의해 본질적으로 마우스에서 평가하였다.
약 20g의 NMRI 암컷 마우스에 왼쪽 뒷발에 1% 포르말린 20μl를 주사하였다. 다음에 동물을 가열된(31℃) 테이블 위에 놓고 통증반응을 기록하였다. 마우스는 1시간후에 방혈치사하였다. 좌우 뒷발을 제거하고 발들 사이의 중량차를 포르말린 주사 발의 부종반응의 지표로서 사용하였다.
CGRP의 감소된 방출
생후 16주된 ob/ob 암컷 마우스에 글루코스(2g/kg)를 피하주사하였다. 이후에 글루코스 옥시다제 방법으로 혈액 글루코스를 꼬리 정맥혈액에서 측정하였다. 연구가 끝날 때에 동물들을 참수하고 체간혈액을 수집하였다. 면역반응 CGRP를 방사면역분석으로 플라스마에서 측정하였다. 2군의 동물을 사용하였다. 1군은 부형제로 처리하고 반면에 다른 군은 시험전 5일동안 음료수(100mg/l)로 화학식 I의 화합물을 수용케 하였다. 몇몇 대표 화합물에 대한 포르말린 유발통증의 저해율값을 표 1에 기록하였다.
0.1mg/kg에서 포르말린 유발통증 반응의 저해율
실시예 번호 통증 저해율 %
2 13
4 47
5 36
8 34
9 29
상기 지시에 대해 투여량은 투여모드와 원하는 치료에서 사용된 화학식 I의 화합물에 의존하여 다양해질 것이다. 그러나, 일반적으로 만족스런 결과는 임의로 지속 방출형으로 매일 1 내지 5회 편리하게 주어진 화학식 I의 화합물 약 0.5mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 500mg의 투여량으로 얻어진다. 통상, 경구투여에 적당한 투여량 형태는 약학적 담체 또는 희석제와 혼합한 화학식 I의 화합물 약 0.5mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 500mg으로 이루어진다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산부가염 형태 또는 가능하면 금속이나 저급 알킬암모늄염으로 투여할 수 있다. 그러한 염 형태는 유리염기형태로서 대략적으로 동일한 활성순서를 나타낸다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지는 약학적 조성물에 관한 것이고, 통상 그러한 조성물은 약학적 담체나 희석제를 함유한다. 본 발명 화합물 함유 조성물은 종래의 기법으로 제조할 수 있고 종래의 형태, 예를 들면 캡슐, 정제, 용액 또는 현탁액으로 나타낼 수 있다.
사용된 약학적 담체는 종래의 고체 또는 액체 담체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토스, 테라알바, 수크로스, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산이다. 액체 담체의 예는 시럽, 피넛오일, 올리브유 및 물이다.
유사하게, 담체 또는 희석제는 단독으로 또는 왁스와 혼합한 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트같은 본 기술분야에서 공지된 지연물질을 언제든지 포함할 수 있다.
경구 투여를 위해 고체 담체를 사용하면 제제는 정제되어, 분말 또는 펠릿형태로 경질의 젤라틴 캡슐안에 넣어질 수 있거나 트로키제 또는 로젠지(lozenge)의 형태로 될 수 있다. 고체 담체의 양은 광범하나 통상 약 25mg 내지 약 1g일 것이다. 액체 담체를 사용하면 제제는 시럽, 에멀션, 연질의 젤라틴 캡슐 또는 수성이나 비수성 액체현탁액 또는 용액같은 멸균 주사액의 형태일 수 있다.
일반적으로 본 발명의 화합물은 50-200mg의 유효성분으로 이루어지는 단위투여형태로 또는 단위투여량 당 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 분산될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 투여량은 환자, 예를들면, 사람에게 약물로서 투여할때 1-500mg/일, 예를들면 투여량 당 약 100mg이다.
종래의 정제화 기법으로 제조할 수 있는 전형적 정제는 다음을 포함한다.
코어:
유효화합물(유리화합물 또는 그 염) 100mg
콜로이드성 이산화규소(AreosilR) 1.5mg
셀룰로스, 미소결정(AvicelR) 70mg
변형된 셀룰로스 검(Ac-Di-SolR) 7.5mg
마그네슘 스테아레이트
코팅:
HPMC 약 9mg
*MywacettR9-40T 약 0.9mg
*막코팅을 위해 가소제로서 사용된 아실화된 모노글리세리드.
투여경로는 경구 또는 비경구, 예를들면, 직장, 경피, 피하, 비내, 근육내, 국소, 정맥내, 요도내, 눈 용액 또는 연고같은 적당하거나 바람직한 작용부위에 유효 화합물을 효과적으로 운반하는 어떤 경로일 수 있고, 경구경로가 바람직하다.
화학식 1의 화합물 및 이것을 함유하는 제제를 제조하는 방법을 다음 실시예에서 더 예시하나, 제한되게 해석하지 않는다.
다음에, TLC는 박층 크로마토그래피이고, CDCl3는 듀테로 클로로포름이고, DMSO-d6은 헥사듀테로 디메틸술폭시드이다. 화합물 구조는 원소분석 또는 NMR로 확인되고 표제화합물에서 특정 양성자에 대해 나타난 피크가 적당한 곳에서 제공된다.1H NMR 시프트(δH)는 파트 퍼 밀리언(ppm)으로 주어진다. M.p.는 융점이고 ℃로 주어지며 보정되지 않는다. 컬럼 크로마토그래피는 Merck 실리카겔 60(Art. 9385)상에서 W.C. Still et al, J. Org. Chem. (1978), 43, 2923-2925에 기술된 기법을 사용하여 실시하였다. 출발물질로 사용된 화합물은 공지된 방법자체로 쉽게 제조될 수 있는 화합물 또는 공지된 화합물중 어느 하나이다.
실시예 1
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산 염산염
톨루엔(100ml)중의 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀(15.2g, 0.078mol)의 현탁액에 3-클로로프로피오닐클로라이드(9.50ml, 0.099mol)를 가하고, 결과 혼합물을 1시간동안 환류온도에서 가열하였다. 포화수성중탄산나트륨(100ml)을 가하고 상들을 분리하였다. 유기상을 염수(100ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 고체로서 3-클로로-1-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로판온 23.6g을 얻고, 이것을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
M.p. 107-108℃.
C17H16ClNC에 대한 이론치:
C, 71.45%; H, 5.64%; N, 4.90%. 실측치:
C, 71.45%; H, 5.79%; N, 5.01%.
0℃에서 테트라히드로푸란(150ml)중의 3-클로로-1-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로판온(14.0g, 0.044mol)의 용액에 수소화붕소나트륨(6.66g, 0.176mol)을 가하고, 다음에 빙아세트산(10.0ml)을 적가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 2시간동안 환류온도에서 가열하였다. 수소화붕소나트륨(6.50g, 172mmol)을 더 가한 다음에 삼플루오르화디에틸에테레이트(20.0ml, 0.163mol)를 가하고 20시간동안 환류온도에서 계속 가열하였다. 물(350ml)을 조심스럽게 가하고 상들을 분리하였다. 수상을 톨루엔(3×100ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(3×100ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 헵탄 및 에틸아세테이트의 구배(10:0 → 10:2)를 사용하는 실리카겔상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 5-(3-클로로프로필)-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 4.58g(38%)을 얻었다.
TLC:Rf=0.63(SiO2: 에틸아세테이트/헵탄=1:2)
4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르(2.55g, 16.2mmol), 아세토니트릴(13ml), 상기 클로라이드(2.00g, 0.0074mol) 및 요오드화칼륨(1.14g, 0.0068mol)을 4시간동안 환류온도에서 가열한 다음에 밤새 실온에서 교반하였다. 물(50ml)을 가하고 생성물을 에틸아세테이트(3×20ml)로 추출하였다. 합한 유기추출물을 염수(2×20ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 헵탄 및 에틸아세테이트의 구배(10:1 → 1:1)를 사용하는 실리카겔상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 1.6g(54%)을 얻었다.
TLC:Rf=0.26(SiO2: 에틸아세테이트/헵탄=1:1)
C25H32N2O2에 대한 이론치:
C, 76.50%; H, 8.22%; N, 7.14%. 실측치:
C, 76.34%; H, 8.51%; N, 6.88%.
상기 에스테르(1.01g, 2.57mmol)를 에탄올(10ml)에 용해하고 물(1.5ml)중의 수산화나트륨(0.59g, 14.8mmol)의 용액을 가하였다. 결과 혼합물을 3.5시간동안 실온에서 교반하였다. 물(20ml) 및 농 염산(3.0ml)의 혼합물을 가하고 수상을 디클로로메탄(3×15ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20ml)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매의 증발로 기포를 얻고, 이것을 메탄올(1.0ml) 및 에틸아세테이트(5.0ml)의 혼합물에 재용해하였다. 진공에서 농축하여 고체를 얻고 이것을 에틸아세테이트(15ml)에 현탁하고, 1분동안 환류온도에서 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과제거하고 건조시켜 분말로서 표제화합물 0.9g(88%)을 얻었다.
M.p. 195-197℃.
C23H28N2O2, HCl에 대한 이론치:
C, 68.90%; H, 7.29%; N, 6.99%. 실측치:
C, 68.90%; H, 7.55%; N, 6.72%.
실시예 2
4-(4-클로로페닐)-1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)피페리딘-4-올 염산염
에틸말로닐클로라이드(25,0g, 0.166mol)를 톨루엔(250ml)중의 10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀(27.6g, 0.141mol)의 현탁액에 가하고, 결과혼합물을 1시간동안 환류온도에서 가열하고, 포화수성중탄산나트륨(200ml)을 가하고 상들을 분리하였다. 유기상을 염수(2×150ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 오일로서 3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-3-옥소프로피온산에틸에스테르 56.0g(100%)을 얻고, 이것을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
수소화알루미늄리튬(20.0g, 0.527mol)을 질소분위기하에서 둥근바닥플라스크에 넣었다. 톨루엔(800ml)을 가하고, 다음에 테트라히드로푸란(80ml)을 가하였다. 결과현탁액을 10-20℃로 냉각시켰다. 상기 미정제 3-옥소프로피온산 에스테르를 테트라히드로푸란(250ml)에 용해시키고 서서히 적가하였다. 첨가속도를 온도가 10-20℃에서 유지되게 조정하였다. 결과 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 냉각시킨 후에 2N 수산화나트륨(200ml)을 조심스럽게 가하였다. 물(1.0l)을 가하고 유기층을 따라내고 수상을 톨루엔(2×300ml)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2×100ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔사를 헵탄 및 에틸아세테이트의 구배(10:0→2:1)를 사용하는 실리카겔(175g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈-[b,f]아제핀-5-일)-1-프로판올 21.2g(59%)을 얻었다.
0℃에서 톨루엔(25ml)중의 상기 알코올(1.01g, 0.004mol)및 트리에틸아민(1.02g, 0.010mol)의 교반용액에 메탄술포닐클로라이드(0.6ml, 0.0077mol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 결과혼합물을 1.5시간동안 0℃에서 교반하였다. 물(50ml)을 가하고 상들을 분리하였다. 수상을 톨루엔(50ml)으로 추출하고 합한 유기상을 염수(2×50ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 미정제 메실레이트를 아세토니트릴(9ml)중의 4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올(0.81g, 0.004mol) 및 탄산칼륨(1.08g, 0.008mol)과 혼합하고 6시간동안 환류온도에서 가열하였다. 반응혼합물을 2일동안 실온에서 교반하면서 방치시켰다. 물(50ml)을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트(3×15ml)로 추출하고, 염수(2×20ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 물(50ml)을 가하고 혼합물을 농 염산(3ml)을 첨가하여 산성화하였다. 수용액을 디클로로메탄(2×20ml)으로 추출하고 염수(2×20ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 결과 오일을 에틸아세테이트(15ml) 및 메탄올(2ml)의 혼합물에 용해시켰다. 헵탄을 소량씩 가하여 용액이 약간 혼탁해졌다. 4시간후에, 결정을 여과제거하고 헵탄으로 세척하고 건조시켜 고체로서 표제화합물 1.1g(61%)을 얻었다.
M.p. 189-191℃.
C28H30N2O, HCl에 대한 이론치:
C, 69.56%; H, 6.67%; N, 5.79%; 실측치:
C, 69.88%; H, 6.92%, N, 5.62%.
실시예 3
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필-3-피페리딘메탄올 염산염
3-(히드록시메틸)피페리딘(1.01g, 0.0088mol), 아세토니트릴(9ml), 5-(3-클로로프로필)-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀(0.86g, 0.003mol, 실시예 1에 기술된 바와 유사하게 제조)및 요오드화칼륨(0.56g, 0.003mol)의 혼합물을 18시간동안 환류온도에서 가열하였다. 물(20ml)을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트(3×15ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2×20ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔사를 물(20ml)과 농 염산(3ml)의 혼합물에 재용해시키고 디클로로메탄(3×10ml)으로 추출하였다. 합한 유기추출물을 염수(20ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올(0.5ml) 및 에틸아세테이트(5ml)의 혼합물로부터 결정화하여 침상으로서 표제화합물 0.8g(61%)을 얻었다.
M.p. 145-147℃.
C23H30N2O, HCl에 대한 이론치:
C, 71.39; H, 8.07; N, 7.24; 실측치:
C, 71.15; H, 8.29; N, 7.01.
실시예 4
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-3-피페리딘카르복스아미드 염산염
0℃에서 톨루엔(40ml)중의 3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로판올(1.44g, 0.0057mol, 실시예 2에 기술된 바와 유사하게 제조) 및 트리에틸아민(1.46g, 0.014mol)의 교반용액에 메탄술포닐클로라이드(0.88ml, 0.011mol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 결과 혼합물을 1.5시간동안 0℃에서 교반하였다. 톨루엔(50m) 및 물(100ml)을 가하고 상들을 분리하였다. 수상을 톨루엔(50ml)으로 추출하고 합한 유기상을 염수(2×100ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4)진공에서 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴(20ml)에 용해시키고 3-피페리딘카르복스아미드(1.09g, 0.0085mol)및 탄산칼륨(1.76g, 0.013mol)을 가하였다. 혼합물을 4시간동안 환류온도에서 가열하고, 40시간동안 실온에서 교반하였다. 물(20ml)을 가하고 생성물을 에틸아세테이트(2×20ml)로 추출하였다. 합한 유기추출물을 염수(2×20ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 물(20ml) 및 농 염산(3.0ml)을 가하고 혼합물을 디클로로메탄(2×20ml)으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔사를 가온한 에틸아세테이트(10ml) 및 메탄올(1.0ml)의 혼합물에 재용해시키고 5시간동안 실온에서 방치시킨 다음에 침전을 여과제거하고 건조시켜 표제화합물 1.56g(64%)을 얻었다.
HPLC 체류시간 = 20.44분(5㎛ C18 4×250mm컬럼, 35℃에서 30분에 걸쳐 0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴 및 0.1% 트리플루오로아세트산/물의 20-80%구배로 용리)
C23H29N3O, HCl, 1.5 HCl에 대한 이론치:
C, 64.70%; H, 7.78%; N, 9.84%; 실측치:
C, 65.13%; H, 7.85%; N, 9.85%.
실시예 5
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-2-피페리딘카르복실산 염산염
피페리딘카르복실산 에틸에스테르 염산염(0.60g, 0.003mol), 아세토니트릴(10ml), 5-(3-클로로프로필)-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(0.60g, 0.002 mol, 실시예 1에 기술된 바와 유사하게 제조), 요오드화칼륨(0.40g, 0.002mol), 탄산칼륨(1.03g, 0.008mol) 및 N,N-디메틸포름아미드(5ml)의 혼합물을 85시간동안 환류온도에서 가열하였다. 물(50ml)을 가하고 수용액을 에틸아세테이트(3×20ml)로 추출하였다. 합한 유기추출물을 염수(2×50ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 생성물을 헵탄 및 에틸아세테이트의 구배를(100:0→100:25) 사용하는 실리카겔(15g)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 1-(3- (10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-2-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 0.83g(97%)을 얻었다.
TLC:Rf=0.58(SiO2:헵탄/에틸아세테이트=1:1)
상기 에스테르(0.83g, 0.002mol)를 에탄올(8ml), 물(2ml) 및 수산화나트륨(0.58g, 0.015mol)의 혼합물에 용해시켰다. 반응혼합물을 50시간동안 실온에서, 5시간동안 50℃에서 교반시켰다. 물(50ml) 및 농 염산(3ml)을 가하고 결과 혼합물을 디클로로메탄(3×10ml)으로 추출하였다. 합한 유기추출물을 염수(2×20ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올(2ml) 및 에틸아세테이트(5ml)에 재용해시키고 진공에서 농축시켰다. 고체잔사를 소량의 에틸아세테이트로 세척하고 건조시켜 분말로서 표제화합물 0.6g(73%)을 얻었다.
M.p. 122-126℃.
C23H28N2O2, HCl, 0.25 H2O에 대한 이론치:
C, 68.14%; H,7.33%; N, 6.91%; 실측치:
C, 68.34%; H, 7.63%; N, 6.66%.
실시예 6
칼륨 4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-2-피페라진카르복실레이트
2-피페라진카르복실산 2염산염(5.06g, 0.025mol), 에탄올(100ml) 및 농 황산(6.0ml)의 혼합물을 6일동안 환류온도에서 가열하였다. 톨루엔(10ml)을 가하고 결과혼합물을 진공에서 원래부피의 2/3로 농축시켰다. 냉 포화수성 탄산칼륨(80ml)을 가하고 혼합물을 톨루엔(3×100ml)으로 추출하였다. 합한 유기추출물을 염수(30ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜 오일로서 2-피페라진카르복실산 에틸에스테르 1.0g(26%)을 얻었다. 오일을 실온에서 방치하여 결정화하였다.
0℃에서 톨루엔(30ml)중의 3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로판올(1.17g, 0.0046mol, 실시예 2에 기술된 바와 유사하게 제조) 및 트리에틸아민(1.18g, 0.012mol)의 교반용액에 메탄술포닐클로라이드(0.70ml, 0.009mol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 결과혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반하였다. 톨루엔(50ml) 및 물(100ml)을 가하고 상들을 분리하였다. 수층을 톨루엔(50ml)으로 추출하고 합한 유기상을 염수(2×100ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4)진공에서 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴(10ml)에 용해시키고 상기 2-피페라진-카르복실산 에틸에스테르(1.40g, 0.0089mol), 탄산칼륨(0.67g, 0.0049mol) 및 톨루엔(5ml)을 가하였다. 결과혼합물을 18시간동안 환류온도에서 가열하였다. 물(50ml)을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트(3×20ml)로 추출하였다. 합한 유기추출물을 염수(2×20ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔사를 메탄올 및 에틸아세테이트의 구배(5:100→20:100)를 사용하는 실리카겔(27g)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-2-피페라진카르복실산 에틸에스테르를 얻었다.
TLC:Rf=0.60(SiO2:에틸아세테이트/메탄올=1:1)
상기 에스테르(0.55g, 0.0014mol), 에탄올(5ml), 물(1ml) 및 수산화나트륨(0.34g, 0.0085mol)의 혼합물을 18시간동안 실온에서 교반하였다. 물(50ml) 및 농염산(3ml)을 가하고 용액을 디클로로메탄(4×15ml)으로 세척하였다. 디클로로메탄 추출물을 버렸다. 수상에 탄산칼륨(7.1g)을 가하여 알칼리성으로 하고 혼합물을 디클로로메탄(4×15ml)으로 추출하였다. 합한 유기추출물을 염수(20ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 오일 0.6g을 얻고, 이것을 아세토니트릴(2ml)로 분쇄시키고 다음에 진공에서 건조시켜 왁스 고체로서 표제화합물 0.5g(90%)을 얻었다.
M.p. 151-155℃.
C22H26N3O3K, 0.5 H2O에 대한 이론치:
C, 64.05%; H, 6.59%; N, 10.18%; 실측치:
C, 64.34%; H, 7.04%; N, 10.16%.
실시예 7
나트륨 4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1-피페라진아세테이트
0℃에서 디클로로메탄(30ml)중의 3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로판올(1.44g, 0.0057mol, 실시예 2에 기술된 바와 유사하게 제조)의 용액에 트리에틸아민(1.73g, 0.017mol)을 가한 다음에 메탄술포닐클로라이드(0.9ml, 0.012mol)를 가하였다. 결과 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 물(50ml)을 가하고 상들을 분리하고 유기층을 염수(20ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴(10ml)에 용해시키고 N-(에톡시카르보닐메틸)피페라진(2.44g, 0.014mol)을 가하고 반응혼합물을 5.5시간동안 82℃에서 가열하였다. 물(50ml)을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트(3×20ml)로 추출하였다. 합한 유기추출물을 염수(30ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축하였다. 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔(35g)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1-피페라진아세트산 에틸에스테르 1.5g(63%)을 얻었다.
TLC:Rf=0.18(SiO2:에틸아세테이트).
상기 에스테르(0.94g, 0.0023mol), 에탄올(5ml), 물(1ml) 및 수산화나트륨(0.31g, 0.0078mol)의 혼합물을 4.5시간동안 실온에서 교반하고 농 염산(3ml)을 가하고 용액을 디클로로메탄(3×10ml)으로 세척하였다. 유기추출물을 버렸다. 수상에 4N 수산화나트륨(20ml)과 탄산칼륨(4g)을 가하여 알칼리성으로 만들었다. 혼합물을 디클로로메탄(5×20ml)으로 추출하고 합한 유기추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켜 기포 0.9g을 얻었다. 기포를 분쇄하고 에틸아세테이트(2ml)로 세척하고 진공에서 건조시켜 고체로서 표제화합물 0.5g(56%)을 얻었다.
HPLC 체류시간=17.81분(5㎛ C18 4×250mm컬럼, 35℃에서 30분에 걸쳐 0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴 및 0.1% 트리플루오로아세트산/물의 20-80% 구배로 용리)
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 1.60(m, 2H), 2.10-2.60(m, 12H), 3.12(bs, 4H), 3.68(m, 2H), 6.83-7.17(m, 8H).
실시예 8
4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-2-모르폴린카르복실산 염산염
2-모르폴린카르복실산 에틸에스테르(0.50g, 0.0031mol, Tetrahedron Letters , Volume 32, 2281-4, 1991에 기술된 바와 유사하게 제조), 아세토니트릴(6ml), 탄산칼륨(0.50g, 0.0036mol), 요오드화칼륨(0.54g, 0.0033mol), 메탄술폰산 3-(10,11 -디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필에스테르(0.36g, 0.0011mol, 실시예 2에 기술된 바와 유사하게 제조)및 5-(3-클로로프로필)-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀(0.40g, 0.0015mol, 실시예 1에 기술된 바와 유사하게 제조)의 혼합물을 22시간동안 환류온도에서 가열하였다. 물(50ml)을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트(3×15ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 생성물을 헵탄 및 에틸아세테이트의 구배(10:0→10:4)를 사용하는 실리카겔(30g)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-2-모르폴린카르복실산 에틸에스테르 0.4g(42%)을 얻었다.
TLC:Rf=0.33(SiO2:에틸아세테이트/헵탄=1:1)
상기 에스테르(0.40g, 0.0010mol), 에탄올(10ml) 및 4N 수산화나트륨(2ml)의 혼합물을 17시간동안 실온에서 교반하였다. 물(50ml) 및 농 염산(3ml)을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트(3×20ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(20ml)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 건조제를 여과제거한 후에 고체가 용액으로부터 침전되기 시작하였다. 실온에서 4시간동안 방치한 다음에 침전을 여과제거하고 생성물을 진공에서 건조시켰다. 이것으로 고체로서 표제화합물 0.2g(49%)을 얻었다.
M.p. 196-199℃.
C22H26N2O3, HCl, 0.25 H2O에 대한 이론치:
C, 64.86%; H, 6.80%; N, 6.88%; 실측치:
C, 65.12%; H, 7.09%; N, 6.39%.
실시예 9
2-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 염산염
0℃에서 디클로로메탄(40ml)중의 3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로판올(1.05g, 0.0041mol, 실시예 2에 기술된 바와 유사하게 제조)의 용액에 트리에틸아민(1.28g, 0.013mol)을 가한 다음에 메탄술포닐클로라이드(0.9ml, 0.012mol)를 가하였다. 0℃에서 30분간 교반한 다음에 물(50ml)을 가하고 상들을 분리하였다. 유기층을 염수(20ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 잔사를 아세토니트릴(12ml)에 용해시키고 1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 메틸에스테르(1.13g, 0.0050mol), N,N-디메틸포름아미드(5ml), 탄산칼륨(1.32g, 0.0096mol)및 요오드화칼륨(0.30g, 0.0018mol)을 가하였다. 반응혼합물을 12시간동안 82℃에서 가열하였다. N,N-디메틸포름아미드(5ml)를 가하고 추가로 16시간동안 계속 가열하였다. 물(50ml)을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트(3×20ml)로 추출하였다. 합한 유기추출물을 염수(2×20ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 생성물을 헵탄 및 에틸아세테이트의 구배(10:0→10:3)를 사용하는 실리카겔(80g)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 2-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실산 메틸에스테르 1.4g(76%)을 얻었다.
TLC:Rf=0.61(SiO2:헵탄/에틸아세테이트=1:1)
상기 에스테르(0.80g, 0.0019mol), 에탄올(5ml), 테트라히드로푸란(5ml) 및 4N 수산화나트륨(4ml)의 혼합물을 22시간동안 실온에서 교반하였다. 물(50ml) 및 농 염산(2ml)을 가하고 혼합물을 에틸아세테이트(2×20ml)로 추출하였다. 합한 유기추출물을 염수(10ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 이것으로 고체 0.8g을 얻고, 이것을 분쇄하고 에틸아세테이트(2×5ml)로 세척하였다. 진공에서 건조시켜 고체로서 표제화합물 0.6g(75%)을 얻었다.
M.p. 205-208℃.
C27H28N2O2, HCl, 0.25 H2O에 대한 이론치:
C, 71.51%; H, 6.56%; N, 6.18%; 실측치:
C, 71.34%; H, 6.69%; N, 5.90%.
실시예 10
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘아세트산 염산염
메틸에틸케톤(100ml)중의 5-(3-클로로프로필)-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b, f]아제핀(1.5g, 0.0055mol, 실시예 1에 기술된 바와 유사하게 제조) 및 요오드화 칼륨(5.4g, 0.0327mol)의 혼합물을 2.5시간동안 환류온도에서 가열하였다. 탄산칼륨(1.5g, 0.0109mol) 및 4-피페리딘아세트산 에틸에스테르(1.4g, 0.0082mmol, J.Am. Chem. Soc., Vol. 75, 6249, 1953에 기술됨)를 가하고 반응혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 냉각후에 반응혼합물을 여과하고(Hyflo) 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 헵탄 및 에틸아세테이트의 구배(1:1→3:7)를 사용하는 실리카겔(150g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘아세트산 에틸에스테르 0.6g을 얻었다.
TLC:Rf=0.10(SiO2:에틸아세테이트/헵탄=1:1)
에탄올(5ml)중의 상기 에스테르(0.6g, 0.0015mol)의 용액에 4N 수산화나트륨(0.8ml)을 가하고 혼합물을 2.5시간동안 실온에서 교반한 다음에 밤새 냉동기에 방치시켰다. 냉 반응혼합물을 1시간동안 실온으로 가온시키고 4N 염산(1.2ml) 및 물(10ml)을 가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(2×100ml)으로 추출하였다. 합한 유기추출물을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 아세톤과 이소프로필아세테이트의 혼합물로 재증발시킨 다음에 아세톤과 이소프로필아세테이트의 혼합물로 처리하여 고체를 얻고 이것을 분리하고 진공에서 건조시켰다. 이것으로 표제화합물 0.33g을 얻었다.
M.p. 185-188℃.
C24H30N2O2, HCl에 대한 이론치:
C, 69.47%; H, 7.53%; N, 6.75%; 실측치:
C, 69.21%; H, 7.80%; N, 6.45%.
실시예 11
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산 염산염
5-(3-브로모-1-프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(3.00g, 0.0096mol), 탄산칼륨(8.3g, 0.060mol), 요오드화칼륨(3.3g, 0.020mol) 및 4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르(3.1ml, 0.020mol)을 메틸에틸케톤(100ml)에 혼합하고 20시간동안 환류온도에서 가열하고 3일동안 실온에서 교반하였다. 물(100ml)을 가하고 상들을 분리하고 수상을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 증발시켜 거의 정량적 수율로 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 1N 염산 및 에틸아세테이트로 처리하고 증발건조시키고 에틸아세테이트에서 결정화하여 고체로서 1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 염산염 2.89g을 얻었다.
M.p. 169-170℃.
상기 에스테르(0.105g, 0.27mmol), 에탄올(15ml) 및 1N 수산화나트륨(10ml)의 혼합물을 3시간동안 환류온도에서 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 물(75ml)을 가하고 혼합물을 5N 염산으로 산성화하고 디클로로메탄(3×75ml)으로 추출하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 증발시켰다. 결과 기포를 아세톤에서 결정화하여 결정으로서 표제화합물 0.080g을 얻었다.
M.p. 224-226℃.
C24H27NO2, HCl에 대한 이론치:
C, 72.44%; H, 7.09%; N, 3.52%. 실측치:
C, 72.83%; H, 7.38%; N, 3.23%.
실시예 12
(R)-1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-3-피페리딘카르복스아미드 염산염
(R)-1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-3-피페리딘카르복실산 염산염(4.96g, 12.5mmol, WO 9518793에 기술된 대로 제조)을 N,N-디메틸포름아미드(60ml)에 용해시켰다. N-히드록시벤조트리아졸(1.86g, 13.8 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(2.64g, 13.8 mmol)을 가하고 결과혼합물을 20분간 실온에서 교반하였다. 탄산수소암모늄(1.98g, 25mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 하루 교반하였다. 에틸아세테이트(200ml)를 가하고 결과혼합물을 물(200ml), 5% 수성시트르산(200ml), 및 포화탄산수소나트륨(200ml)으로 추출하였다. 합한 수상을 진공에서 증발건조시키고 잔사를 디클로로메탄(200ml)으로 추출하였다. 결과 디클로로메탄 현탁액을 여과하고 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트와 트리에틸아민(95:5)의 혼합물을 사용하는 실리카겔(600ml)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 유리염기 1.92g(43%)을 얻고, 이것을 디에틸에테르(25ml)에 용해시키고 디에틸에테르(5.9ml)중의 1N 염산을 가하여 염산염으로 전환시켰다. 여과시킨 다음에 진공에서 건조시켜 고체로서 표제화합물 1.53g(31%)을 얻었다.
TLC:Rf=0.33(SiO2:에틸아세테이트/트리에틸아민=95:5)
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.38(dq, 1H), 1.75-1.97(m, 3H), 2.5-3.7(m, 13H), 5.78(t, 1H), 7.0-7.3(m, 8H), 7.63(s, 1H), 10.8(s, 1H).
M.p. 250℃.
C24H28N2O, HCl에 대한 이론치:
C, 72.62%; H, 7.36%; N, 7.06%; 실측치:
C,72.24%; H, 7.59%; N, 6.87%.
실시예 13
(R)-1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-2-피롤리딘카르복실산 염산염
5-(3-브로모-1-프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(3.86g, 12.3mmol, WO 9518793에 기술된 대로 제조), 탄산칼륨(10.2g, 74mmol), 요오드화 칼륨(4.08g, 24.6mmol), 및 D-프롤린메틸에스테르 염산염(2.45g, 14.8mmol)을 메틸에틸케톤(40ml)에 혼합하고 20시간동안 환류온도에서 가열하였다. 냉각 후에 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트와 헵탄(1:3)의 혼합물을 사용하는 실리카겔(800ml)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 (R)-1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-2-피페리딘 카르복실산 메틸에스테르 0.96g(22%)을 얻었다.
TLC:Rf=0.39(SiO2:에틸아세테이트/헵탄=1:2)
상기 에스테르를 1,4-디옥산(40ml)에 용해하고 물(5ml)을 가하였다. 1N 수성 수산화나트륨(2.15ml)을 6시간에 걸쳐 실온에서 여러번으로 나누어 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1N 수성 수산화나트륨(0.84ml)을 20시간에 걸쳐 여러번으로 나누어 가하였다. 물(100ml)을 가하고 혼합물을 디에틸에테르(2×100ml)로 세척하였다. 수상을 1N 염산으로 pH=2로 산성화하고 디클로로메탄(2×100ml)으로 추출하였다. 합한 유기추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 증발시켜 무정형 고체로서 표제화합물 0.29g(41%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 1.95(bs, 2H), 2.3(m, 2H), 2.5-3.4(m, 11H), 5.78(t, 1H), 7.0-7.3(m, 8H).
C23C25NO2, HCl에 대한 이론치:
C,71.96%; H, 6.83%; N, 3.65%, 실측치:
C, 72.15%; H, 7.37%; N, 3.40%.
실시예 14
(S)-1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-2-피롤리딘카르복실산 염산염
5-(3-브로모-1-프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(2.00g, 6.4mmol, WO 9518793에 기술된 대로 제조), 탄산칼륨(5.3g, 38.4mmol), 요오드화 칼륨(2.12g, 12.8mmol), 및 L-프롤린메틸에스테르 염산염(1.27g, 7.7mmol)을 메틸에틸케톤(40ml)에 혼합하고 12시간동안 환류온도에서 가열하였다. 냉각 후에 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트와 헵탄(1:2)의 혼합물을 사용하는 실리카겔(800ml)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 (S)-1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-2-피롤리딘카르복실산 메틸에스테르 1.64g(71%)을 얻었다.
TLC:Rf=0.39(SiO2:에틸아세테이트/헵탄=1:2)
상기 에스테르(1.3g, 3.6mmol)를 1,4-디옥산(50ml)에 용해하고 물(5ml)을 가하였다. 1N 수성 수산화나트륨(3.8ml)을 6시간에 걸쳐 실온에서 여러번으로 나누어 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(100ml)을 가하고 혼합물을 디에틸에테르(2×100ml)로 세척하였다. 수상을 1N 염산으로 pH=2로 산성화하고 디클로로메탄(2×100ml)으로 추출하였다. 합한 유기추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 증발시켜 무정형 고체로서 표제화합물 0.80g(58%)을 얻었다.
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 1.95(bs, 2H), 2.3(m, 2H), 2.5-3.4(m, 11H), 5.78(t, 1H), 7.0-7.3(m, 8H).
C23C25NO2, HCl에 대한 이론치:
C,71.96%; H, 6.83%; N, 3.65%, 실측치:
C, 72.61%; H, 7.30%; N, 3.34%.
실시예 15
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-2-피페리딘카르복실산 염산염
5-(3-브로모-1-프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(10.0g, 22mmol, WO 9518793에 기술된 대로 제조), 탄산칼륨(18.24g, 132mmol), 및 DL-피페콜린산 에틸에스테르 염산염(5.40g, 26mmol)을 에틸아세테이트(50ml)에 혼합하고 16시간동안 환류온도에서 가열하였다. 추가로 탄산탈륨(10g), DL-피페콜린산 에틸에스테르 염산염(2g), 및 에틸아세테이트(50ml)를 가하고 혼합물을 24시간동안 환류온도에서 가열하였다. 냉각후에 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 먼저 디클로로메탄, 다음에 에틸아세테이트로 용리하는 실리카겔(500ml)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-2-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 7.92 g(92%)을 얻었다.
TLC:Rf=0.54(SiO2:에틸아세테이트/헵탄=3:7)
1N 염산(100ml)을 상기 에스테르(7.7g, 20mmol)에 가하고 혼합물을 1시간동안 가열하면서 물 및 에탄올을 증류제거하였다(20ml 증류). 물(40ml)을 가하고 혼합물을 5시간동안 가열하면서 물 및 에탄올을 증류제거하였다. 냉각후에 톨루엔(100ml)을 혼합물에 가하였다. 침전된 결정을 여과로 분리하고 1N 염산으로 세척하여 미정제 생성물(5.3g)을 얻었다. 이것의 일부(2.0g)를 물(100ml, 75℃)에 용해시키고 37% 염산(6ml)을 가하여 더 정제하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 여과하고, 1N 염산으로 세척하고 진공에서 건조시켜 고체로서 표제화합물 1.72g을 얻었다.
M.p. 126-127℃
1H NMR(300MHz, CDCl3):δ 1.5-1.75(m, 4H), 2.1(m, 1H), 2.5-3.5(m, 11H), 4.10(bs, 1H), 5.80(t, 1H), 7.05-7.23(m, 8H).
C23C26NO2, HCl, 0.5 H2O에 대한 이론치:
C,70.13%; H, 7.16%; N, 3.56%, 실측치:
C, 69.74%; H, 7.46%; N, 3.08%.
실시예 16
1-(3-(10H-페녹사진-10-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산 염산염
페녹사진(10.0g, 54.6mmol)을 질소분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드(300ml)에 용해시켰다. 수소화나트륨(3.27g, 81.9mmol, 오일중에 60%분산)을 여러번으로 나누어 가하고 결과혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 1-브로모-3-클로로-프로판(21.48g, 0.136mmol)을 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 암모늄클로라이드(5.5g, 0.10mol)를 4분에 걸쳐 가하고 30분동안 계속 교반하였다. 혼합물을 물(800ml)에 붓고 디클로로메탄(2×600ml)으로 추출하였다. 합한 유기추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 증발시켰다. 이것으로 미정제 10-(3-클로로프로필)-10H-페녹사진 16.0g을 얻었다.
상기 미정제 클로라이드(5.09g, 17.4mmol)를 아세토니트릴(100ml)에 용해시키고 요오드화칼륨(2.74g, 16.5mmol)을 가하였다. 4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르(6.00g,38.2mmol)를 아세토니트릴(30ml)에 용해하고 가하였다. 결과혼합물을 24시간동안 환류온도에서 가열하고 48시간동안 실온에서 교반하게 두었다. 물(100ml)을 가한 다음에 에틸아세테이트(100ml)를 가하였다. 수상을 에틸아세테이트(3×100ml)로 추출하고 합한 유기상을 염수(2×100ml)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 진공에서 증발시킨 다음에 잔사를 용리제로서 헵탄 및 에틸아세테이트(1:1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔(500ml)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 1-(3-(10H-페녹사진-10-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 5.18g(77%)을 얻었다.
TLC:Rf=0.2(SiO2:에틸아세테이트/헵탄=1:1)
상기 에스테르(1.56g, 4.04mmol)를 96% 에탄올(20ml) 및 테트라히드로푸란(20ml)의 혼합물에 용해하였다. 물(3ml)중의 수산화나트륨(0.95g)의 용액을 가하고 반응 혼합물을 1.5시간동안 실온에서 교반하였다. 0.1M 염산(28ml)을 가하고 혼합물을 디클로로메탄(3×30ml)으로 추출하였다. 합한 유기추출물을 염수(30ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 증발시켰다. 아세톤을 두번 가하고 용액을 진공에서 증발시켰다. 아세톤을 세번째 가한 다음에 침전이 시작되고 혼합물을 2시간동안 교반하게 두었다. 여과후에 고체를 아세톤(25ml)에 재현탁하고 밤새 교반하게 두었다. 고체를 여과제거하고 아세톤으로 세척하고 건조시켰다. 이것으로 고체로서 표제화합물 1.30g(83%)을 얻었다.
M.p. 196-198℃.
C21H24N2O3, HCl에 대한 이론치:
C, 64.86%; H, 6.48%; N, 7.20%, 실측치:
C, 64.82%; H, 6.78%; N, 6.77%.
실시예 17
1-(3-(3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산 염산염
3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀(3.82g, 16.6mmol)을 톨루엔(20ml)에 용해하였다. 톨루엔중의 3-클로로프로피오닐클로라이드(2.53g, 19.9mmol)의 용액을 적가하고 결과 혼합물을 95℃로 가열하고 30분간 그 온도에서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로 3-클로로프로피오닐클로라이드(2.53g, 19.9mmol)를 가하고 혼합물을 1.5시간동안 95℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후에 0.2M 수산화나트륨(10ml)을 가하고 상들을 분리하였다. 유기상을 보다 많은 톨루엔(50ml)으로 희석하고 수상이 알칼리성이 될때까지 먼저 0.2M 수산화나트륨(6×10ml)으로, 다음에 보다 많은 0.2M 수산화나트륨(3×20ml)으로 세척하였다. 유기상을 물(3×15ml), 염수(25ml)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 진공에서 증발시켜 오일로서 미정제 3-클로로-1-(3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로판온 5.23g(98%)을 얻었다. 이것을 헵탄 및 에틸아세테이트(1:1)의 혼합물을 가하여 더 정제하였다. 이것으로 고체로서 생성물 3.14g(59%)을 얻었다.
테트라히드로푸란(18.7ml, 18.7mmol)중의 수소화알루미늄리튬의 1.0M 용액을 질소분위기하에서 250ml 건조한 3구 둥근바닥 플라스크에 넣었다. 용액을 얼음욕상에서 냉각시켰다. 농 황산(0.5ml)을 10분에 걸쳐 조심스럽게 적가하였다. 증발된 용매를 보충하기 위해 보다 많은 건조 테트라히드로푸란(20ml)을 가하고 혼합물을 15분간 교반하였다. 추가의 테트라히드로푸란을 가하고(20ml) 얼음욕을 제거하였다. 혼합물을 실온에서 75분간 교반하였다. 상기 아미드(3.0g, 9.3mmol)를 건조 테트라히드로푸란(25ml)에 용해하고 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응혼합물을 1시간동안 교반하였다. 물(0.7ml)을 가한 다음에 이어서 4N 수산화나트륨(0.7ml) 및 물(2.1ml)을 가하였다. 30분간 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하고(hyflo) 진공에서 증발시켜 오일로서 3-클로로-5-(3-클로로프로필)-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 2.70g(95%)을 얻었다.
상기 클로라이드(1.50g, 4.91mmol)를 아세토니트릴(10ml)에 용해하고 아세토니트릴(4ml)중의 4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르(1.70g, 10.8mmol)의 용액을 가한 다음에 요오드화칼륨(0.76g, 4.6mmol)을 가하였다. 결과 혼합물을 24시간동안 환류온도에서 가열하였다. 물(50ml)을 가한 다음에 에틸아세테이트(50ml)를 가하였다. 수상을 에틸아세테이트(3×30ml)로 추출하고 합한 유기상을 염수(2×25ml)로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 진공에서 증발시킨 후에 잔사를 용리제로서 헵탄 및 에틸아세테이트(1:1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔(150ml)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 1-(3-(3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 1.78g (85g)을 얻었다.
TLC:Rf=0.21(SiO2:에틸아세테이트/헵탄=1:1)
상기 에스테르(1.70g, 3.98mmol)를 99% 에탄올(20ml)에 용해하였다. 물(2.5ml)중의 수산화나트륨(0.92g)용액을 가하고 반응혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 1N 염산(23ml)을 가하고 혼합물을 디클로로메탄(3×25ml)으로 추출하였다. 합한 유기추출물을 염수(25ml) 및 물(20ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 증발시켰다. 디클로로메탄을 가하고 용액을 재증발시켰다. 이소프로필아세테이트를 결과 기포에 가하고 침전된 고체를 여과제거하고 건조시켰다. 이것으로 미정제 표제화합물 1.28g(74%)을 얻었다. 생성물을 이소프로판올에 재용해하고 용액을 따라내고 진공에서 증발시켰다. 디클로로메탄을 가하고 용액을 진공에서 증발시켰다. 이소프로필아세테이트를 결과기포에 가하고 침전된 고체를 여과제거하고 건조시켰다. 이 조작을 한번 더 반복하였다.
MS(EI)398(M+-HCl, 18%).
HPLC 체류시간=24.14분(5㎛ C18 4×250mm 컬럼, 35℃에서 30분에 걸쳐 0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴 및 0.1% 트리플루오로아세트산/물의 20-80% 구배로 용리).
실시예 18
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-3-피페리딘아세트산 염산염
에탄올중의 건조 염화수소(과잉량)의 혼합물 중의 3-피페리딘아세트산(4.5g, 0.032mol,J. Org. Chem., 28,602, 1963에 기술됨)의 현탁액을 주위온도에서 교반하였다. 고체를 용해할때 용액을 2일간 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔사를 디에틸에테르(25ml)로 재증발시킨 다음에 20분간 디에틸에테르(35ml)로 교반하였다. 고체를 여과로 분리하고 건조시켰다. 이것으로 고체로서 3-피페리딘아세트산 에틸에스테르 염산염 6.1g을 얻었다.
M.p. 111-113℃.
요오드화칼륨(19.2g, 0.12mol) 및 메틸에틸케톤(180ml)의 혼합물을 1시간동안 환류온도에서 가열하였다. 메틸에틸케톤(25ml)중의 5-(3-클로로프로필)-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀(5.2g, 0.019mol, 실시예 1에 기술된 바와 유사하게 제조)의 용액을 가하고 환류온도에서 3시간동안 계속 가열하였다. 탄산칼륨(9.3g, 0.067mol) 및 3-피페리딘아세트산 에틸에스테르 염산염(5.6g, 0.027mol)을 가하고 반응 혼합물을 2시간동안 환류온도에서 가열하였다. 온도를 단지 환류온도미만으로 저하시키고 혼합물을 밤새 교반하면서 방치하였다. 냉각시킨 후에, 반응혼합물을 여과하고(Hyflo) 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 헵탄 및 에틸아세테이트(1:1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔(225g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-3-피페리딘아세트산 에틸에스테르 5.0g을 얻었다.
TLC:Rf=0.19(SiO2:에틸아세테이트/헵탄=1:1).
에탄올(10ml)중의 상기 에스테르(2.5g, 0.0062mol)의 용액에 4N 수산화나트륨(2.3ml)을 가하고 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반하였다. 4N 염산(3.8ml)및 물(10ml)을 가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(2×250ml)으로 추출하였다. 합한 유기추출물을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 아세톤으로 두번 재증발시키고 잠시동안 아세톤으로 교반하였다. 고체를 여과로 분리하고 건조시켰다. 이것으로 고체로서 표제화합물 2.4g을 얻었다.
M.p. 233-235℃.
C24H30N2O2, HCl에 대한 이론치:
C, 69.47%; H, 7.53%; N, 6.75% 실측치:
C, 69,59%; H, 7.78%; N, 6.50%.
실시예 19
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-2-메틸-3-피페리딘카르복실산 염산염
2-메틸니코틴산 메틸에스테르(4.0g, 0.026mol)를 1N 염산(30ml)에 용해하고 탄소상 10% 팔라듐(0.8g)을 가하였다. 결과 혼합물을 10일동안 200psi에서 수소화시켰다. 반응혼합물을 여과하고 고체를 디클로로메탄(100ml) 및 물(50ml)로 세척하였다. 합한 여액을 진공에서 증발시켜 잔사를 얻고 이것을 디클로로메탄(2×30ml)으로 재증발시켰다. 이것으로 미정제 2-메틸-3-피페리딘카르복실산 메틸에스테르 염산염 5.1g을 얻고 이것을 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
요오드화칼륨(17.5g, 0.11mol) 및 메틸에틸케톤(180ml)의 혼합물을 1시간동난 환류온도에서 가열하였다. 메틸에틸케톤(25ml)중의 5-(3-클로로프로필)-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀(4.8g, 0.019mol, 실시예 1에서 기술된 바와 유사하게 제조)의 용액을 가하고 환류온도에서 2시간동안 계속 가열하였다. 탄산칼륨(8.5g, 0.061mol)및 2-메틸-3-피페리딘카르복실산 메틸에스테르 염산염(5.1g, 0.026mol)을 가하고 반응혼합물을 64시간동안 환류온도미만으로 가열하였다. 냉각시킨 후에 반응혼합물을 여과하고(Hyflo) 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 헵탄 및 에틸아세테이트(1:1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔(275g)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 오일로서 1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-2-메틸-3-피페리딘카르복실산 메틸에스테르 3.4g을 얻었다.
96% 에탄올(15ml)중의 상기 에스테르(3.4g, 0.0087mol)의 용액에 4N 수산화나트륨(4.4ml)을 가하고 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하고 밤새 냉장기에 방치시켰다. 5시간동안 실온에서 계속 교반하고 4N 염산(6ml)을 가하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 아세톤(30ml)으로 10분간 분쇄시켰다. 고체를 여과로 분리하고 아세톤으로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 고체를 물(35ml) 및 디클로로메탄(800ml)의 혼합물에 현탁하였다. 고체를 용해할때 포화중탄산나트륨을 pH 8-9가 될 때까지 가하였다. 상들을 분리하고 수상을 디클로로메탄(250ml)으로 추출하였다. 유기추출물을 합하고 부피를 증발로 감소시켰다. 과잉량의 농 염산을 가하고 혼합물을 증발건조시켰다. 잔사를 디클로로메탄으로 두번 재증발시키고 아세톤으로 분쇄시켰다. 고체를 여과로 분리하고 진공에서 건조시켰다. 이것으로 고체로서 표제화합물 2.4g을 얻었다.
M.p. 169-170℃.
C24H30N2O2, HCl,H2O에 대한 이론치:
C, 66.59%; H, 7.63%; N, 6.47% 실측치:
C, 66.64%; H, 7.94%; N, 6.23%.
실시예 20
1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-3-퀴누클리디늄카르복실레이트
5-(3-클로로프로필)-10,11-디히드로-5H-디벤조[b,f]아제핀(1.70g, 6.25mmol, 실시예 1에 기술된 대로 제조), 및 퀴누클리딘-3-카르복실산 메틸에스테르(0.85g, 5.0mmol)를 2-부탄온(25ml)에 용해하였다. 건조 탄산칼륨(4.15g, 30mmol) 및 요오드화나트륨(0.75g, 5mmol)을 가하고 교반된 혼합물을 5시간동안 환류온도에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 톨루엔(25ml) 및 물(25ml)을 가하였다. 오일성 침전을 형성시키고 웃물을 따라냄으로써 용매로부터 분리하고 디클로로메탄(30ml)에 용해하였다. 용액을 물(2×30ml), 1N 염산(2×30ml), 탄산수소나트륨 포화용액(30ml) 및 물(30ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 진공에서 증발시켜 1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-3-메톡시카르보닐-퀴누클리디늄 히드록시드 1.15g을 얻었다. 미정제 생성물을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다.
상기 에스테르(1.05g, 2.50mmol)를 에탄올(12.5ml)에 용해하였다. 수산화나트륨(4.1ml, 8.25mmol)의 2N 용액을 가하고 결과 혼합물을 10분간 실온에서 교반하였다. 물(10ml)을 가하고 에탄올을 진공에서 증발시켰다. 잔류수용액을 디에틸에테르(2×30ml)로 세척하고 1-부탄올(3×20ml)로 추출하였다. 부탄올상을 물(10ml)로 세척하고 진공에서 증발시켰다. n-헵탄(3×20ml)으로 잔사를 스트리핑하여 기포로서 표제화합물(0.71g)을 얻었다.
C25H30N2O2, 3.5 H2O에 대한 이론치:
C, 66.20%; H, 8.22%; N, 6.18% 실측치:
C, 66.52%; H, 8.03%; N, 5.79%.
실시예 21
1-(3-(2,8-디브로모-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산 염산염
2,8-디브로모-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀(1,41g, 4.0mmol, K. Smith et al., Tetrahedron, 48, 7479(1992)에 따라 제조)을 톨루엔(25ml)에 용해하였다. 트리에틸아민(0.60ml, 4.4mmol) 및 3-클로로프로피오닐클로라이드(0.50ml , 5.2mmol)를 실온에서 교반 용액에 가하였다. 실온에서 1시간동안, 환류온도에서 2.5시간동안 계속 교반하였다. 반응혼합물을 냉각시키고, 여과하고 진공에서 증발시켰다. 미정제 3-(클로로-1-(2,8-디브로모-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]-아제핀-5-일)프로판-1-온을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. 건조 테트라히드로푸란(30ml)중의 수소화알루미늄리튬(0.326g, 8.56mmol)의 용액을 얼음욕에서 냉각시키고 농 황산(0.428g, 4.28mmol)을 적가하였다. 용액을 실온에서 0.5시간동안 교반하였다. 상기 생성물(1.90g, 4.28mmol)의 용액을 적가하고 0.5시간동안 계속 교반하였다. 에틸아세테이트(5ml) 다음에 물(0.8ml)을 조심스럽게 가하여 반응물을 퀀칭하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 여액을 증발시켜 기포로서 2,8-디브로모-5-(3-클로로프로필)-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 1.51g(82%)을 얻고 이것을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
상기 클로라이드(1.5g, 3.5mmol) 및 에틸 이소니페코테이트(0.79g, 5.0mmol)를 2-부탄온(40ml)에 용해하였다. 탄산칼륨(1.4g, 10mmol) 및 요오드화칼륨(0.43g , 2.6mmol)을 가하고 교반혼합물을 환류온도에서 60시간동안 가열하였다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하고 잔사를 디에틸에테르(50ml)에 재용해하였다. 디에틸에테르(2.0ml, 5.2mmol)중의 염화수소 2.6M 용액을 적가하여 염산염으로서 생성물을 침전시켰다. 침전을 여과로 수집하고 진공에서 건조시켜 분말로서 1-(3-(2,8-디브로모-10,11-디히드로-디벤즈[b,f]아제핀)-5-일)-프로필)-4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 염산염 1.3g(63%)을 얻고 이것을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
상기 에스테르 염산염(1.30g, 2.2mmol)을 에탄올(15ml)에 용해하고 2N 수산화나트륨(4.0ml)을 가하였다. 용액을 실온에서 1.5시간동안 교반하고, 1N 염산을 가하여 pH 1로 산성화하고 메탄올을 진공에서 증발시켰다. 수성 현탁액을 디에틸에테르로 세척하고 여과하였다. 에탄올로부터 수집한 고체를 재결정시켜 표제화합물 0.25g(19%)을 얻었다.
M.p. 165-166℃.
C23H26N2Br2O2, HCl, 0.5 H2O, 0.5 C2H6O에 대한 이론치:
C, 48.79%; H, 5.29%; N, 4.74%; 실측치:
C, 48.64%; H, 5.39%; N 4.58%.
실시예 22
1-(3-(3,7-디클로로-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산 염산염
3,7-디클로로-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀(4.6g, 17mmol)을 톨루엔(30ml)에 용해하고 3-클로로프로피오닐클로라이드(2.3ml, 24mmol)를 가하였다. 결과 혼합물을 90℃에서 3시간동안 가열하고 실온에서 3일동안 교반하고 90℃에서 3시간동안 가열하였다. 냉각시킨 후에 에틸아세테이트(150ml)를 가하고 혼합물을 물(2×100ml)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트 및 헵탄(1:4)의 혼합물을 사용하는 실리카겔(600ml)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 3-클로로-1-(3,7-디클로로-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로판온 4.7g(76%)을 오일로서 얻었다.
TLC: Rf= 0.14(SiO2: 에틸아세테이트/헵탄= 1:4)
수소화알루미늄리튬(0.44g, 11.6mmol)을 건조 테트라히드로푸란(15ml)에 용해하고 용액을 0℃로 냉각시켰다. 농 황산(0.31ml, 5.8mmol)을 서서히 그리고 조심스럽게 시린지를 사용하여 가하였다. 현탁액을 0.5시간동안 실온에서 교반하였다. 건조 테트라히드로푸란(15ml)중의 상기 아미드(2.0g, 5.8mmol)의 용액을 현탁액에 적가하였다. 결과 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 물(1.4ml), 2N 수산화나트륨(0.5ml), 물(4ml) 및 탄산칼륨(5.0g)을 가하여 반응물을 퀀칭하였다. 혼합물을 여과하고 필터케이크를 건조 테트라히드로푸란으로 세척하였다. 합한 여액을 진공에서 증발시켜 5-(3-클로로프로필)-3,7-디클로로-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 1.4g(69%)을 오일로서 얻었다.
TLC: Rf= 0.66(SiO2: 에틸아세테이트/헵탄= 1:2)
상기 클로라이드(1.3g, 3.8mmol)를 메틸에틸케톤(20ml)에 용해하였다. 요오드화칼륨(0.63g, 3.8mmol), 탄산칼륨(3.2g, 23mmol) 및 4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르(1.2ml, 7.6mmol)를 가하고 결과 혼합물을 24시간동안 환류온도에서 가열하였다. 냉각시킨 후에 에틸아세테이트(100ml)를 가하고 혼합물을 물(2×100ml)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트 및 헵탄(1:2)의 혼합물을 사용하는 실라카겔(600ml)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 1-(3-(3,7-디클로로-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 0.84g (48%)을 오일로서 얻었다.
TLC: Rf= 0.22(SiO2: 에틸아세테이트/헵탄= 1:2)
상기 에틸에스테르(0.8g, 1.7mmol)를 에탄올(20ml)에 용해하고 물(10ml) 및 1N 수산화나트륨(1.7ml)을 가하였다. 결과 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반하였다. 물(100ml)을 가하고 혼합물을 디에틸에테르(2×60ml)로 세척하였다. 수상의 pH를 5N 염산으로 조정하고 수상을 디클로로메탄(2×100ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 증발시켜 오일을 얻었다. 2-프로판올(15ml)을 가하고 결과 침전을 여과제거하고 2-프로판올로 세척하였다. 24시간동안 50℃에서 진공에서 건조시켜 표제화합물 0.33g(41%)을 얻었다.
M.p. 237-239℃.
MS(EI)(m/z): 432(M+, 14%), 303(43%), 142(100%).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δH1.72-2.02(m, 5H), 2.48(m, 1H), 2.85(m, 2H), 3.05(m, 2H), 3.08(s, 4H), 3.39(m, 2H), 3.80(t, 2H), 7.03(dd, 2H), 7.17(d, 2H), 7.22(d, 2H).
실시예 23
1-(3-(3-메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로 필)-4-피페리딘카르복실산 염산염.
5-(3-브로모-1-프로필리덴)-3-메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(1.05g, 3.3mmol, WO 9518793에 기술된 대로 제조)을 메틸에틸케톤(20ml)에 용해하였다. 요오드화칼륨(0.44g, 6.7mmol), 탄산칼륨(2.76g, 20mmol) 및 4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르(0.77ml, 5.0mmol)를 가하고 결과 혼합물을 1시간동안 환류온도에서 가열하였다. 냉각시킨 후에 에틸아세테이트(60ml)를 가하고 혼합물을 물(2×60ml)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 증발시켰다. 잔사(1.7g)를 용리제로서 에틸아세테이트 및 헵탄(1:2)의 혼합물을 사용하는 실리카겔(600ml)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 1-(3-(3-메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 0.97g(73%)을 오일로서 얻었다.
TLC: Rf= 0.20(SiO2: 에틸아세테이트/헵탄= 1:2)
상기 에틸에스테르(0.91g, 1.7mmol)를 에탄올(15ml)에 용해하고 물(5ml) 및 1N 수산화나트륨(2.7ml)을 가하였다. 결과 혼합물을 24시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 물(100ml) 및 디에틸에테르(70ml)를 가하고 상들을 분리하였다. 수상의 pH를 1N 염산으로 2로 조정하고 수상을 디클로로메탄(3×200ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 증발시켜 표제 화합물 0.12g(13%)을 얻었다. 방치시 산성 수상으로부터 보다 많은 물질을 분리하였다. 침전을 여과제거하고 물로 세척하고 건조시켜 표제화합물 0.34g(36%)을 얻었다.
M.p. 250℃.
C25H29NO2, HCl에 대한 이론치:
C, 72.89%; H, 7.34%; N, 3.40%. 실측치:
C, 72.65%; H, 7.43%; N, 3.26%.
실시예 24
1-(3-(3,7-디메틸-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산
건조 벤젠(80ml)중의 3,7-디메틸-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀(6.45 g, 0.029mmol;Brit. Pat.792615, 1958에 기술된 바와 유사하게 제조) 및 3-브로모-1-프로필 테트라히드로-2-피란일 에테르(8.3g, 0.037mmol)의 용액에 나트륨아미드의 현탁액(3.2g, 0.041mol, 톨루엔중의 50중량% 현탁액)을 가하였다. 반응 혼합물을 20시간동안 환류온도에서 가열하고 냉각시키고 물(20ml)을 가하였다. 상들을 분리하고 용매를 유기상으로부터 증발시키고 잔사를 메탄올(100ml) 및 5N HCl(30ml)의 혼합물에 용해시켰다. 다음에 혼합물을 15분간 환류온도에서 가열하고 메탄올을 증발시키고 혼합물을 벤젠(2×150ml)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(K2CO3), 여과하고 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 첫 번째 벤젠을 사용하는 실리카겔(50g)상에서 크로마토그래피로 정제하여 출발물질을 분리하였다. 다음에 용리제로서 클로로포름을 사용하여 오일로서 3-(3,7-디메틸-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로판올 2.4g을 분리하였다.
상기 알코올(2.4g, 0.0087mol)을 벤젠(80ml)에 용해시키고 다음에 트리에틸아민(3.0ml)을 가하였다. 메탄술포닐클로라이드(1.3g, 0.0114mol)를 첨가한 다음에 반응혼합물을 2시간동안 교반하였다. 물을 가하고 상들을 분리하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 아세톤(50ml)에 용해하였다. 이 용액에 4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르(2.0g, 0.0127mol) 및 탄산칼륨(3.0g, 0.0217mol)을 가하고 혼합물을 24시간동안 환류온도에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음에 여과하고 용매를 진공하에서 증발시켜 잔사를 얻고, 이것을 용리제로서 클로로포름을 사용하는 실리카겔(40g)상에서 크로마토그래피로 더 정제하였다. 이것으로 오일로서 1-(3-(3,7-디메틸-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 2.6g을 얻었다.
상기 에스테르(2.4g, 0.057mol)를 에탄올(50ml)에 용해하고 5N NaOH(3ml)를 가하였다. 혼합물을 16시간동안 40℃에서 교반하고 에탄올을 진공하에서 증발시켜 잔사를 얻고, 이것을 물(20ml)에 용해하였다. 아세트산(3ml)을 결과 용액에 가하고 혼합물을 디클로로메탄(50ml)으로 추출하였다. 유기추출물을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공하에서 증발시켰다. 디에틸에테르(50ml)를 잔사에 가하고 여과하고 건조시킨 다음에 고체로서 표제화합물 1.85g(82%)을 얻었다.
M.p. 207-209℃.
C25H32N2O2, 0.25 H2O에 대한 이론치:
C, 75.63%; H, 8.25%; N, 7.06%; 실측치:
C, 75.58%; H, 8.30%; N, 6.89%.
실시예 25
1-(3-(3-디메틸아미노-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산
나트륨아미드의 현탁액(2.6g, 0.033mol, 톨루엔중의 50중량% 현탁액)을 건조 벤젠(60ml)중의 3-디메틸아미노-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀(6.1g, 0.02 56mol,Brit. Pat.1040739, 1966에 기술된 바와 유사하게 제조)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 70℃로 가열하였다. 3-브로모-1-프로필-테트라히드로-2-피란일에테르(7.35g, 0.033mol)를 가하고 혼합물을 20시간동안 환류온도에서 가열하였다. 냉각시킨 반응혼합물에 물(20ml)을 가하고 상들을 분리하였다. 용매를 유기상에서 증발시키고 잔사를 메탄올(100ml) 및 5N HCl(30ml)의 혼합물에 용해하였다. 혼합물을 15분간 환류온도에서 가열하고 메탄올을 증발시켰다. 물(50ml)을 가하고 pH를 수성암모니아로 8-9로 조정하고 혼합물을 벤젠(2×150ml)으로 추출하였다. 합한 유기추출물을 건조시키고(K2CO3), 여과하고 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 첫 번째 벤젠을 사용하는 실리카겔(50g)상에서 크로마토그래피로 정제하여 출발물질을 분리하였다. 다음에 용리제로 클로로포름을 사용하여 오일로서 3-(3-디메틸아미노-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로판올 3.5g을 분리하였다.
상기 알코올(3.5g, 0.0118mol)을 벤젠(100ml)에 용해하고 트리에틸아민(4.0ml) 및 메탄술포닐클로라이드(1.7g, 0.0148mol)를 가하였다. 반응혼합물을 2시간동안 교반하였다. 물을 가한 후에 상들을 분리하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공하에서 증발시켜 잔사를 얻고, 이것을 아세톤(50ml)에 용해하였다. 이 용액에 4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르(2.8g, 0.0178mol) 및 탄산칼륨(4.13, 0.03mol)을 가하고 혼합물을 24시간동안 환류온도에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 여과하고 용매를 진공하에서 증발시켜 잔사를 얻고 이것을 용리제로서 에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔(50g)상에서 크로마토그래피로 더 정제하였다. 이것으로 오일로서 1-(3-(3-디메틸아미노-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 3.1g을 얻었다.
상기 에스테르(1.95g, 0.0045mmol)를 에탄올(40ml)에 용해하고 5N NaOH(3ml)를 가하였다. 혼합물을 8시간동안 40℃에서 교반하고 에탄올을 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 물(20ml)에 용해하였다. 아세트산(3ml)을 결과 용액에 가하고 혼합물을 디클로로메탄(50ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 용매를 진공하에서 증발시켰다. 디에틸에테르(50ml)를 잔사에 가하고 여과하고 건조시킨 다음에 표제 화합물 1.67g(91%)을 고체로서 얻었다.
M.p. 198-202℃.
C25H33N3O2, 0.25 H2O에 대한 이론치:
C, 72.87%; H, 8.19%; N, 10.20%; 실측치:
C, 72.73%; H, 8.32%; N, 10.00%.
실시예 26
(R)-1-(3-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-2-피페리딘카르복실산 염산염
2-피페리딘카르복실산(26g, 0.201mol) 및 (+)-타르타르산(31.2g, 0.208mol)을 에탄올(400ml) 및 물(25ml)의 혼합물에 현탁하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 용액을 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과제거하고 에탄올로 세척하고 건조시켜 (R)-(+)-피페리딘카르복실산 (+)-타르트레이트 25.4g(45%)을 얻었다. 모액을 진공에서 증발시키고 잔사를 물(120ml)에 용해하였다. 물(13ml)중의 수산화칼륨(6.5g, 116mmol)의 용액을 가하고 침전된 모노 칼륨 타르트레이트를 여과로 제거하였다. 진공에서 여액을 증발시켜 미정제 (S)-(-)-2-피페리딘카르복실산 19.5g을 얻었다.
상기 (+)-타르트레이트(20g, 72mmol)를 물(60ml)에 용해하고 물(8ml)중의 수산화칼륨(4.0g, 72mmol)의 용액을 가하였다. 침전된 모노 칼륨 타르트레이트를 여과로 제거하고 물로 세척하였다. 모액을 진공에서 증발시키고 잔사를 에탄올(100ml)에 현탁하고 진공에서 증발시켰다. 에탄올에 현탁하고 진공에서 증발시키는 것을 2회 반복하였다. 잔사를 에탄올(200ml)에 현탁하고 티오닐클로라이드(24ml, 0.28mmol)를 적가하였다. 결과 혼합물을 2시간동안 70℃에서 가열하고 실온으로 냉각시키고 진공에서 증발시켰다. 디에틸에테르(40ml) 및 에탄올(1ml)을 가하고 현탁액을 30분간 교반하였다. 고체를 여과제거하고 디에틸에테르로 세척하고 건조시켜 (R)-(+)-2-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 염산염 11.4g(82%)을 얻었다.
[α]25 D= +10.5°(물에서 c= 4.5%)
N-아세틸유도체의 기체 크로마토그래피: Rt= 46.4분. 과잉량의 거울상 이성질체= 97.9%.
(GC를 분류 40ml/분, 180kPa, 선형 기체속도 27.6cm/s, 입구 및 검출기 온도 200℃ 및 컬럼온도 120℃를 사용하는, 25m 길이, 0.25mm 내직경의 Chrompac CP-시클로덱스트린 모세관을 사용하는 F.I.D. 검출로 Chrompac CP 9000 기체 크로마토그래피상에서 실시하였다).
5-(3-브로모-1-프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(2.7g, 8.6mmol, WO 9518793에 기술된 대로 제조), 탄산칼륨(7.14g, 52mmol), 요오드화칼륨(1.4g, 8.6mmol) 및 (R)-(+)-2-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 염산염(3.3g, 17mmol)을 메틸에틸케톤(50ml)에 혼합하고 3일간 환류온도에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 에틸아세테이트(100ml)를 가하고 혼합물을 물(2×100ml)로 세척하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트 및 헵탄(1:4)의 혼합물을 사용하는 실리카겔(600ml)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 오일로서 (R)-1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로-헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-2-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 2. 62g(78%)을 얻었다.
TLC: Rf= 0.28(SiO2: 에틸아세테이트/헵탄= 1:4)
상기 에스테르(2.6g, 6.7mmol)를 에탄올(25ml) 및 1,4-디옥산(2ml)의 혼합물에 용해하였다. 1N 수산화나트륨(6.7ml)을 가하고 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 1N 수산화나트륨(1.3ml)을 가하고 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하였다. 1N 수산화나트륨(6.9ml) 및 에탄올(10ml)을 가하고 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 1N 수산화나트륨(6.9ml)을 가하고 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 1N 수산화나트륨(6.7ml)을 가하고 혼합물을 3일동안 실온에서 교반하였다. 물(100ml)을 가하고 혼합물을 디에틸에테르(3×100ml)로 세척하였다. 수상의 pH를 5N 염산으로 1로 조정하고 수상을 디클로로메탄(150ml)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 증발시켜 오일을 얻었다. 아세톤(50ml)을 가하고 용액을 진공에서 증발시켰다. 아세톤 처리를 반복하였다. 고체를 아세톤에 현탁하고 여과제거하였다. 24시간동안 50℃에서 진공에서 건조시켜 무정형 분말로서 표제화합물 1.2g(51%)을 얻었다.
MS(EI)(m/z): 316(M+, 1%), 142(100%).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δH1.45-1.75(m, 5H), 2.1(m, 1H), 2.4-2.55(m, 2H), 2.75-3.4(m, 8H), 3.90(bs, 1H), 5.80(t, 1H), 7.05-7.23(m, 8H).
실시예 27
(S)-1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-2-피페리딘카르복실산 염산염
미정제 (S)-(-)-2-피페리딘카르복실산(19.5g, 실시예 26에 기술된 대로 제조)을 에탄올(250ml)에 현탁하고 티오닐클로라이드(40ml, 0.46mol)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후에 현탁액을 2시간동안 환류온도에서 가열하였다. 혼합물을 뜨거운 채로 여과하고 여액을 실온으로 냉각시켰다. 여과하고 진공에서 증발시켜 오일을 얻고, 이것을 러빙(rubbing)시켜 결정화하였다. 에탄올(10ml)을 가한 다음에 디에틸에테르(150ml)를 서서히 가하였다. 침전된 고체를 여과제거하고 디에틸에테르로 세척하고 흡입으로 건조시켜 (S)-(-)-2-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 염산염 13.8g(2-피페리딘카르복실산에서 계산하여 35%)을 얻었다.
[α]25 D= -10.7°(물에서 c= 4.5%)
N-아세틸 유도체의 기체 크로마토그래피(실시예 26에 기술된 대로 실행): Rt= 47.2분. 과잉량의 거울상 이성질체= 96%.
5-(3-브로모-1-프로필리덴)-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐(2.7g, 8.6mmol, WO 9518793에 기술된 대로 제조), 탄산칼륨(7.14g, 52mmol), 요오드화칼륨(1.4g, 8.6mmol) 및 (S)-(-)-2-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 염산염(3.3g, 17mmol)을 메틸에틸케톤(50ml)에 혼합하고 3일간 환류온도에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 에틸아세테이트(100ml)를 가하고 혼합물을 물(2×100ml)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공에서 증발시켰다. 잔사를 용리제로서 에틸아세테이트 및 헵탄(1:4)의 혼합물을 사용하는 실리카겔(600ml)상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이것으로 (S)-1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-2-피페리딘카르복실산 에틸에스테르 2.3g(69%)을 오일로서 얻었다.
TLC: Rf= 0.22(SiO2: 에틸아세테이트/헵탄= 1:4)
상기 에스테르(2.3g, 5.9mmol)를 에탄올(25ml) 및 1,4-디옥산(2ml)의 혼합물에 용해하였다. 1N 수산화나트륨(5.9ml)을 가하고 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 1N 수산화나트륨(1.18ml)을 가하고 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하였다. 1N 수산화나트륨(5.9ml)을 가하고 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 1N 수산화나트륨(5.9ml)을 가하고 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 1N 수산화나트륨(5.9ml)을 가하고 혼합물을 3일동안 실온에서 교반하였다. 물(100ml)을 가하고 혼합물을 디에틸에테르(3×100ml)로 세척하였다. 수상의 pH를 5N 염산으로 1로 조정하고 수상을 디클로로메탄(150ml)으로 추출하였다. 유기추출물을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 증발시켜 오일을 얻었다. 아세톤(50ml)을 가하고 용액을 진공에서 증발시켰다. 아세톤 처리를 다시 반복하였다. 고체를 아세톤에 현탁하고 여과제거하고 24시간동안 50℃에서 진공에서 건조시켜 무정형 분말로서 표제화합물 0.79g(37%)을 얻었다.
MS(EI)(m/z): 362(M+, 1%), 142(100%).
1H NMR(400MHz, CDCl3): δH1.45-1.75(m, 5H), 2.1(m, 1H), 2.4-2.55(m, 2H), 2.75-3.4(m, 8H), 3.80(bs, 1H), 5.80(t, 1H), 7.05-7.23(m, 8H).

Claims (26)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 I)
    상기식에서 R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, NR6R7, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
    Y는 ＞N-CH2-, ＞CH-CH2- 또는 ＞C=CH-이고, 여기서 단지 밑줄친 원자는 고리시스템에 포함되고;
    X는 -O-, -S-, -C(R6R7)-, -CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-(C=O)-, -(C=O)-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -N(R8)-(C=O)-, -(C=O)-N(R8)-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2-, -CH2-S-, -(C=O)-, -N(R9)- 또는 -(S=O)-이고, 여기서 R6, R7, R8및 R9는 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이고; r은 1, 2 또는 3이고;
    Z는 다음에서 선택되고
    상기식에서 n은 1 또는 2이고;
    R3은 -(CH2)mOH 또는 -(CH2)pCOR4이고, 여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고 p는 0 또는 1이고 R4는 -OH, -NH2, -NHOH 또는 C1-6-알콕시이고;
    R5는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
    R10은 수소, C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시로 임의로 치환된 페닐이고;
    R11은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
    ...은 임의의 단일결합 또는 이중결합이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1및 R2가 독립적으로 수소, 할로겐, N(CH3)2또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Y는 ＞N-CH2- 또는 ＞C=CH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중의 어느 한항에 있어서, X는 -O-, -S-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2-, -CH2-S-, -(C=O)- 또는 -(S=O)-을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, X는 -O-, -S- 또는 -CH2CH2-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한항에 있어서, r은 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중의 어느 한항에 있어서, Z는 다음
    (상기식에서 n은 1이다)을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R3은 -CH2OH, -CH2CH2OH, -COR4또는 -CH2COR4이고, 여기서 R4는 OH 또는 NH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서, R5는 수소 또는 C1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서, R10은 수소 또는 메틸, 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 7 항에 있어서, R11은 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 7 항에 있어서,...은 단일결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중의 어느 한항에 있어서, 다음에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염:
    1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-3-피페리딘카르복스아미드;
    1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산;
    1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-2-피페리딘카르복실산;
    1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-3-피페리딘일)메탄 올;
    4-(4-클로로페닐)-1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘올;
    4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-2-피페라진카르복실 산;
    (2S,4R)-1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-히드록시-2-피롤리딘카르복실산;
    4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-2-모르폴린카르복실산;
    1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-2-아지리딘카르복실산;
    2-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)1,2,3,4,-테트라히드로-4-이소퀴놀린카르복실산;
    1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-메틸-[1,4]-디아제판-6-카르복실산;
    2-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-1,2,3,4,-테트라히드로-3-이소퀴놀린카르복실산;
    1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-3-피페리딘카르복실산 히드록사미드;
    (4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)피페라진-1-일)아세트산;
    1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산;
    4-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-2-피페라진카르복실산;
    1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘아세트산;
    1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘아세트산;
    1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산;
    (R)-1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-3-피페리딘카르복스아미드;
    (R)-1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-2-피롤리딘카르복실산;
    (S)-1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-2-피롤리딘카르복실산;
    1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-2-피페리딘카르복실산;
    1-(3-(10H-페녹사진-10-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산;
    1-(3-(3-클로로-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산;
    1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-3-피페리딘아세트산;
    1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-2-메틸-3-피페리딘카르복실산;
    1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-3-퀴누클리디늄카르복실레이트;
    1-(3-(2,8-디브로모-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산;
    1-(3-(3,7-디클로로-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산;
    1-(3-(3-메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필-4-피페리딘카르복실산;
    1-(3-(3,7-디메틸-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산;
    1-(3-(3-디메틸아미노-10,11-디히드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일)-1-프로필)-4-피페리딘카르복실산;
    (R)-1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-2-피페리딘카르복실산;
    (S)-1-(3-(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일리덴)-1-프로필)-2-피페리딘카르복실산.
  14. 의약으로서 제 1 항 내지 제 13 항중의 어느 한항에 따른 화합물의 사용.
  15. 신경성 염증의 치료를 위한 의약을 제조하기 위해 제 1 항 내지 제 13 항중의 어느 한항에 따른 화합물의 사용.
  16. NIDDM 또는 노화에 대한 인슐린 내성의 치료를 위한 의약을 제조하기 위해 제 1 항 내지 제 13 항중의 어느 한항에 따른 화합물의 사용.
  17. 약학적 담체 또는 희석제와 함께 유효성분으로서 제 1 항 내지 제 13 항중의 어느 한항에 따른 화합물로 이루어지는 약학적 조성물.
  18. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 유효량의 제 1 항 내지 제 13 항중의 어느 한항에 따른 화합물로 이루어지는, 신경성 염증을 치료하는데 적당한 약학적 조성물.
  19. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 유효량의 제 1 항 내지 제 13 항중의 어느 한항에 따른 화합물로 이루어지는, NIDDM 또는 노화에 대한 인슐린 내성을 치료하는데 적당한 약학적 조성물.
  20. 제 17, 18, 또는 19 항에 있어서, 단위투여량 당 제 1 항 내지 제 13 항중의 어느 한항에 따른 화합물 0.5mg 내지 1000mg으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  21. 신경성 염증 치료를 필요로 하는 피험체에서 신경성 염증을 치료하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 13 항중의 어느 한항에 따른 화합물의 유효량을 상기 피험체에 투여하는 것으로 이루어지는 치료방법.
  22. NIDDM 또는 노화에 대한 인슐린 내성 치료를 필요로 하는 피험체에서 NIDDM 또는 노화에 대한 인슐린 내성을 치료하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 13 항중의 어느 한항에 따른 화합물의 유효량을 상기 피험체에 투여하는 것으로 이루어지는 치료방법.
  23. 신경성 염증치료를 필요로 하는 피험체에서 신경성 염증을 치료하는 방법으로서, 제 18 항에 따른 약학적 조성물을 상기 피험체에 투여하는 것으로 이루어지는 치료방법.
  24. NIDDM 또는 노화에 대한 인슐린성 내성치료를 필요로 하는 피험체에서 NIDDM 또는 노화에 대한 인슐린 내성을 치료하는 방법으로서, 제 19 항에 따른 약학적 조성물을 상기 피험체에 투여하는 것으로 이루어지는 치료방법.
  25. 제 1 항에 따른 화합물을 제조하는 방법으로서,
    a) 화학식 II
    (상기 식에서 R1, R2, X, Y 및 r은 상기한 바와 같고 W는 할로겐, p-톨루엔술포네이트 또는 메실레이트같은 적당한 이탈기이다)의 화합물을 화학식 III
    HZ
    (상기 식에서 Z는 상기한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성시키고; 또는
    b) R4가 C1-6-알콕시인 화학식 I의 화합물을 가수분해하여 R4가 OH인 화학식 I의 화합물을 형성시키는 제조방법.
  26. 여기에 기술된 어떤 신규한 특징 또는 특징들의 조합.
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