DE69625806T2 - Neue heterocyclische verbindungen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-substituierte azaheterocyclische Carbonsäuren und Ester davon, in welchen eine substituierte Alkylkette einen Teil des N-Substituenten bildet, oder Salze davon, Verfahren zu deren Herstellung, sie enthaltende Zusammensetzungen und deren Verwendung für die klinische Behandlung von schmerzhaften, hyperalgetischen und/oder entzündlichen Zuständen, bei welchen C-Fasern eine durch Hervorrufen von neurogenem/r Schmerz oder Entzündung pathophysiologische Rolle spielen. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der vorliegenden Verbindungen für die Behandlung von Insulinresistenz bei nicht insulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM) oder infolge des Alters, wobei die vorliegenden Verbindungen C-Fasern enthaltende Neuropeptide stören können und damit die Sekretierung oder den Kreislauf von Insulinantagonisierenden Peptiden wie CGRP oder Amylin hemmen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Das Nervensystem übt eine profunde Wirkung auf die entzündliche Reaktion aus. Eine gegenläufige Stimulation von sensorischen Nerven führt zu örtlicher Gefäßerweiterung und erhöhter Gefäßpermeabilität (Janecso et al., Br. J. Pharmacol. 1967, 31, 138–151), und eine ähnliche Reaktion wird infolge von Injektion von Peptiden, von welchen bekannt ist, dass sie in sensorischen Nerven vorliegen, beobachtet. Aus diesen und anderen Daten wird vorausgesetzt, dass Peptide, die aus sensorischen Nervenerden freigesetzt werden, viele entzündliche Reaktionen in Geweben, wie Haut, Gelenk, Harntrakt, Auge, Hirnhaut, Magen-Darm und A temwegstrakt hervorrufen. Damit kann eine Hemmung der Peptidfreisetzung und/oder -aktivität von sensorischen Nerven bei der Behandlung z. B. von Arthritis, Dermatitis, Rhinitis, Asthma, Cystitis, Gingivitis, Thrombophlelitis nützlich sein.
  • Ferner legen die starken Wirkungen von CGRP auf die Skelettmuskel-Glycogensynthaseaktivität und den -muskelglucosestoffwechsel zusammen mit der Meinung, dass dieses Peptid von der neuromuskulären Verbindung durch Nervenreizung freigesetzt wird, nahe, dass CGRP eine physiologische Rolle beim Skelettmuskel-Glucosestoffwechsel spielt, indem die phosphorylierte Glucose von dem Glycogenspeicher weg und in die glycolytischen und oxidativen Bahnen gerichtet wird (Rossetti et al. Am. J. Physiol. 264, E1–E10, 1993). Dieses Peptid kann einen wichtigen physiologischenModulator von in physiologischen Zuständen vermittelten intrazellulärer Glucose wie Bewegung sein und kann auch der verminderten Insulinwirkung und Skelettmuskel-Glycogensynthase in pathophysiologischen Zuständen wie NIDDM oder mit dem Alter verbundene Fettleibigkeit (Melnyk et al. Obesity Res. 3, 337–344, 1995) zugeschrieben werden, wobei zirkulierende Plasmagehalte von CGRP deutlich erhöht sind. Damit kann eine Hemmung der Freisetzung und/oder Aktivität des Neuropeptids CGRP bei der Behandlung von Insulinresistenz, die mit der Diabetes des Typs 2 oder dem Alter verbunden sind, nützlich sein.
  • In der U.S.-Patentschrift Nr. 4,383,999 und Nr. 4,514,414 und in EP 236342 sowie in EP 231996 sind einige Derivate von N-(4,4-Disubstitutes-3-butenyl)azaheterocyclischen Carbonsäuren als Hemmstoffe für die GABA-Aufnahme beansprucht. In EP 342635 und EP 374801 sind N-substituierte azaheterocyclische Carbonsäuren, in welchen eine Oximethergruppe und Vinylethergruppe jeweils einen Teil des N-Substituenten bilden, als Hemmstoffe für GABA-Aufnahme beansprucht. Ferner sind in WO 9107389 und WO 9220658 Nsubstituierte azacyclische Carbonsäuren als GABA-Aufnahmehemmstoffe bean spracht. EP 221572 beansprucht, dass 1-Aryloxyalkylpyridin-3-carbonsäuren Hemmstoffe für GABA-Aufnahme sind.
  • Zusätzlich zu den vorstehend angegebenen Querverweisen offenbart die U.S.-Patentschrift Nr. 3,074,953 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-4-phenyl-4-piperidincarbonsäureethylester als psychotropisches Arzneimittel. Zu der vorstehend angegebenen Titelverbindung analoge 1-substituierte 4-Phenyl-4-piperidincarbonsäureesterderivate sind als Analgetika, Antispasmodika und Psychotropika beschrieben (J. Med. Chem. 1967, 10, 627–635 und J. Org. Chem. 1962, 27, 230–240) In JP 49032544 , JP 48040357, FR 2121423, GB 1294550 und DE 2101066 sind 1-substituierte 4-Dialkylamino-4-piperidincarboxamide als psychotropische Mittel für die Behandlung von Schizophrenie und als Entzündungshemmstoffe offenbart.
  • In GB 830,709 ist von einer Gruppe von Piperidincarboxamidderivaten, genauer Phenothiaalkylpiperidincarboxamide offenbart, dass sie ein antiemetisches Mittel bereitstellt, und es wird weiter angegeben, dass diese Mittel auch antientzündliche Mittel sind. Chem. Abstracts, Bd. 76 (1972), Abstract Nr. 140577n (Nakanishi et al.) offenbart Dibenzazepinderivate, die als herzgefäßerweiternde und antientzündliche Mittel nützlich sind. Chem. Abstracts, Bd. 81 (1974), Abstract Nr. 25566z (Nakanishi et al.) offenbart verschiedene Piperidinderivate, die als antientzündliche Mittel nützlich sind. Collect. Czech. Chem. Comm., Bd. 59 (1994), S. 667–674 (Sindelar et al.) offenbart Derivate von Dibenzo[b,e]thiepin, Thieno[2,3-c]-2-benzothiepinen. Von diesen Verbindungen wird angegeben, dass sie Antihistaminaktivitäten aufweisen. In US 3,326,896 ist von 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinen offenbart, dass sie thymoleptische Mittel nützlich sind. FR 1,296,519 offenbart Phenothiazinderivate als Serotoninantagonisten. In cUS 4,139,632 wird von 2-Ttrifluormethyl-l0-[3-(3-hydroxypvrrolidin)propyl]phenothizinverbindungen angegeben, dass sie als psychotropische Mittel nützlich sind. WO 95/18793 (Novo Nordisk A/S) offenbart N substituierte azaheterocyclische Derivate, bei welchen eine substituierte Alkylkette einen Teil des N-Substituenten bildet. Die Verbindungen sind für die Behandlung von schmerzhaften, hyperalgetischen und/oder entzündlichen Zuständen, bei welchen C-Fasern durch Hervorrufen von neurogenem/r Schmerz oder Entzündung eine pathophysiologische Rolle spielen. WO 95/18793 wurde am 13. Juli 1995, d.h. zwischen dem Dringlichkeitsdatum und den Erteilungsdaten der vorliegenden Anmeldung veröffentlicht. Folglich ist der Teil der vorliegenden Anmeldung, der vor der Veröffentlichung von WO 95/18793 erteilt wurde, nur Teil des Stands der Technik, wenn die Neuheit und nicht die Erfindungsstufe berücksichtigt wird.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue N-substituierte azaheterocyclische Carbonsäuren und Ester der Formel I
    Figure 00040001
    wobei R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, NR6R7, Hydroxy, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy sind; und
    Y >N-CH2-, >CH-CH2- oder >C=CH- ist, wobei nur das unterstrichene Atom Teil des Ringsystems ist; und X -O-, -S-, -C(R6R7)-, -CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-(C=O)-, -(C=O)-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -N(R8)-(C=O)-, -(C=O)-N(R8)-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S- CH2-, -CH2-S-, -(C=O)-, -N(R9) oder – (S=O)- ist, wobei R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-6 -Alkyl sind; und r 1, 2 oder 3 ist; und
    Z
    Figure 00050001
    ist, wobei
    R3 -(CH2)mOH oder -(CH2)pCOR4 ist, wobei m 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist und p 0 oder 1 ist, und wobei R4 -OH, -NH2, -NHOH oder C1-6-Alkoxy ist; und
    R10 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder wahlweise mit Halogen, Trifluormethyl, Hydroxyl, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy substituiertes Phenyl ist; und ... wahlweise eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist, mit der Bedingung, dass,
    falls R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen sind; Y >N-CH2- ist; X -S- ist und R10 Wasserstoff ist, dann R3 nicht -(CH2)PCOR4 sein kann, wobei p 0 ist und R4 -NH2, -NHOH oder C1-6-Alkoxy ist; und außerdem,
    falls R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-6 -Alkyl oder C1-6-Alkoxy sind; X -O-, -S-, -C(R6R7)-, – CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, – N(R8)-(C=O)-, -(C=O)-N(R8)-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2-, -CH2-S-, -(C=O)- oder -(S=O)- ist und R10 Wasserstoff ist, dann R3 nicht -(CH2)pCOR4 sein kann, wobei p 0 ist und R4 -OH oder C1-6-Alkoxy ist; oder
    Z ausgewählt ist aus
    Figure 00050002
    wobei R3 -(CH2)mOH oder -(CH2)PCOR4 ist, wobei m 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist und p 0 oder 1 ist und wobei R4 -OH, -NH2, -NHOH oder C1-6-Alkoxy ist; und
    R5 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxyl, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy ist; und
    ... wahlweise eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist, mit der Bedingung, dass,
    falls R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen sind; Y >N-CH2- ist; X -S- ist und R5 Wasserstoff ist, dann R3 nicht -(CH2)pCOR4 sein kann, wobei p 0 ist und R4 -NH2, -NHOH oder C1-6-Alkoxy ist; oder
    Z ausgewählt ist aus
    Figure 00060001
    wobei n 1 oder 2 ist; und
    R3 -(CH2)mOH oder -(CH2)PCOR4 ist, wobei m 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist und p 0 oder 1 ist und wobei R4 -OH, -NH2, -NHOH oder C1_6-Alkoxy ist; und Rl1 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; oder
    Z
    Figure 00060002
    ist, wobei
    R3 -(CH2)mOH oder -(CH2)pCOR4 ist, wobei m 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist und p 0 oder 1 ist und wobei R4 -OH; -NH2, -NHOH oder C1-6-Alkoxy ist; mit der Bedin gung, dass,
    falls R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl sind; Y >N-CH2- ist und X -S- ist, dann R3 nicht -(CH2)mOH sein kann, wobei m 0 ist; und außerdem,
    falls R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy sind und X -O-, -S-, -C(R6R7)-, -CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, – N(R8)-(C=O)-, -(C=O)-N(R8)-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2-, -CH2-S-, – (C=O)- oder -(S=O)- ist, dann R3 nicht – (CH2)pCOR4 sein kann, wobei p 1 ist und R4 -OH oder C1-6-Alkoxy ist; oder
    Z
    Figure 00070001

    ist, wobei
    R10° Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1_6-Alkoxy oder wahlweise mit Halogen, Trifluormethyl, Hydroxyl, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy substituiertes Phenyl ist; mit der Bedingung, dass,
    falls R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen sind; Y >N-CH2- ist; X -CH=CH- ist und r 1, 2 oder 3 ist, dann R10 nicht wahlweise substituiertes Phenyl sein kann; und außerdem,
    falls R1 und R2 Wasserstoff sind; Y >C=CH- ist; X -CH2-CH2- oder -CH=CH- ist und r 1, 2 oder 3 ist, dann R10 nicht mit Trifluormethyl substituiertes Phenyl sein kann; oder
    Z
    Figure 00070002

    ist, wobei R3 -(CH2)mOH oder -(CH2)pCOR4 ist, wobei m 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist und p 0 oder 1 ist und wobei R4 -OH, -NH2, -NHOH oder C1-6-Alkoxy ist; mit der Bedingung, dass,
    falls R1 und R2 Wasserstoff sind; Y >N-CH2- ist; X -CH=CH- ist und r 2 ist, dann R3 nicht -(CH2)mOH sein kann, wobei m 1 ist; oder
    ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Aus GB 830,709 bekannte Verbindungen wurden aus der Erfindung durch die erste und dritte Bedingung ausgeschlossen.
  • Aus FR 1,296,519 und US 4,139,632 bekannte Verbindungen wurden aus der Erfindung durch die vierte Bedingung ausgeschlossen.
  • Aus Collect Czech. Chem. Comm., Bd. 59 (1994) und WO 95/18793 bekannte Verbindungen wurden aus der Erfindung durch die zweite und fünfte Bedingung ausgeschlossen.
  • Aus Chem. Abstracts, Bd. 76 (1972), Nr. 140577n bekannte Verbindungen wurden aus der Erfindung durch die sechste Bedingung ausgeschlossen.
  • Aus US 3,326,896 bekannte Verbindungen wurden aus der Erfindung durch die achte Bedingung ausgeschlossen.
  • Die Verbindungen der Formel I können als geometrische und optische Isomere vorliegen und alle Isomere und Gemische davon sind hier eingeschlossen. Die Isomere können mittels Standardverfahren wie Chromatografietechniken oder fraktionelle Kristallisation von geeigneten Salzen getrennt werden.
  • Vorzugsweise liegen die Verbindungen der Formel I als einzelne geometrische oder optische Isomere vor.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gegebenenfalls als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze oder - wenn die Carbonsäuregruppe nicht verestert ist - als pharmazeutisch annehmbare Metallsalze oder - gegebenenfalls al-kyliert – als Ammoniumsalze vorliegen.
  • Beispiele für solche Salze schließen anorganische und organische Säureadditionssalze wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Sulfat-, Phosphat-, Acetat-, Fumarat, Maleat-, Citrat-, Lactat-, Tartrat-, Oxalat- oder ähnliche pharmazeutisch annehmbare anorganische oder organische Säureadditionssalze ein und schließen die in Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) aufgezählten pharmazeutisch annehmbaren Salze ein, die hier unter Bezugnahme eingebracht sind.
  • Der Begriff „C1-6-Alkyl" bedeutet, wie hier verwendet, allein oder in Kombination einen linearen oder verzeigten gesättigten Kohlenwasserstoff mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek-Butyl, Isobutyl tert-Butyl, n-pentyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 4-Methylpentyl, Neopentyl, n-Hexyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl und 1,2,2-Trimethylpropyl.
  • Der Begriff „C1-6-Alkoxy" bedeutet, wie hier verwendet, allein oder in Kombination einen linearen oder verzeigten einwertigen Substituenten, der eine C1-6-Alkylgruppe umfasst, die durch einen Ethersauerstoff mit der freien Valenzbindung des Ethersauerstoffs gebunden ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentoxy.
  • Der Begriff „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Veranschaulichende Beispiele von Verbindungen, die von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, schließen ein:
    1-(3-(10,11-Dihydro-SH-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-pipertdincarboxamid;
    1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f)azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure;
    1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz(b,f)azepin-5-yl)-1-propyl)-2-piperidincarbonsäure;
    (1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidinyl)methanol;
    4-(4-Chlorphenyl)-1-(3-(10,11-dhydro-5H-dibenz(b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidinol;
    4-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl}-1-propyl)-2piperazincarbonsäure;
    (2S,4R)-1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-5-yl)-1-propyl)-4-hydroxy-2-pvrrolidincarbonsäure; 4-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-2-morpholincarbonsäure;
    1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-2-aziridincarbonsäure;
    2-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-isochinolincarbonsäure;
    1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-methyl-[ 1,4] diazepan-6-carbonsäure;
    2-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure;
    1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidincarbonsäure-Hydroxamid;
    (4-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)piperazin-lyl)essigsäure;
    1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidinessigsäure;
    1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure; (R)-1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-3-piperidincarboxamid;
    (R)-1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-2)pyrrolidincarbonsäure;
    (S)-1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-2-pyrrolidincarbonsäure;
    (R)-1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-2-piperidincarbonsäure;
    1-(3-(10H-Phenoxazin-l0-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure;
    1-(3-(3-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure;
    1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)3piperidinessigsäure;
    1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-yl)-1-propyl)-2-methyl-3-piperidincarbonsäure;
    1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-yl)-1-propyl)-3-chinuclidiniumcarboxylat; 1-(3-(2,8-Dibrom-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure;
    1-(3-(3,7-Dichlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure;
    1-(3-(3-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-4-piperidincarbonsäure;
    1-(3-(3,7-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure;
    1-(3-(3-Dimethylamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Wie hier verwendet, schließt der Begriff „Patient" einen Säuger ein, der aus der Behandlung von nurogenem/r Schmerz oder Entzündung oder Insulinresistenz in NIDDM Nutzen zieht. Der Begriff bedeutet insbesondere einen menschlichen Patienten, soll jedoch nicht darauf beschränkt sein.
  • Es wurde gezeigt, dass die neuen Verbindungen der Formel I neurogene Entzündung hemmen, die die Freisetzung von Neuropeptiden von peripheralen und zentralen Enden von sensorischen C-Fasern beinhaltet. Experimentell kann dies in Tiermodellen von Formalin-induziertem Schmerz oder Pfotenödem gezeigt wer den (Wheeler und Cowan, Agents Actions 1991, 34, 264-269), bei welchen die Verbindungen der Formel I eine stark hemmende Wirkung zeigen. Die Verbindungen der Formel I können für die Behandlung von allen schmerzhaften, hyperalgetischen und/oder entzündlichen Zuständen, bei welchen C-Fasern durch Hervorrufen von neurogenem/r Schmerz oder Entzündung eine pathophysiologische Rolle spielen, d. h. von akut schmerzhaften Zuständen, die beispielsweise durch Migräne, postoperativen Schmerz, Verbrennungen, Quetschungen, postherpetischen Schmerz (Zoster) und Schmerz, wie er im Allgemeinen mit akuter Entzündung verbunden ist, beschrieben sind, von chronischen, schmerzhaften und/oder entzündlichen Zuständen, die beispielsweise durch verschiedene Arten von Neuropathie (diabetisch, posttraumatisch, toxisch), Neuralgie, rheumatoide Arthritis, Spondylitis, Gicht, entzündliche Darmerkrankung, Prostatitis, Schmerzen durch Krebs, chronischen Kopfschmerz, Husten, Asthma, chronische Pankreatitis, entzündliche Hauterkrankung, einschließlich Psoriasis und Autoimmundermatose, osteoporotischen Schmerz beschrieben sind, verwendet werden.
  • Ferner wurde gezeigt, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I die Glucosetoleranz bei diabetischen ob/ob-Mäusen verbessern und dass dies aus der verminderten Freisetzung von CGRP von peripheralen Nervenenden resultieren kann. Damit können die Verbindungen der allgemeinen Formel I für die Behand-lung von NIDDM sowie mit dem Alter verbundener Fettleibigkeit verwendet werden. Experimentell wurde dies durch die subkutane Verabreichung von Glucose an ob/ob-Mäuse mit oder ohne vorheriger oraler Behandlung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I gezeigt.
  • Die Verbindungen der Formel I können durch das folgende Verfahren hergestellt werden:
    Figure 00150001
    Eine Verbindung der Formel II, wobei R1, R2, X, Y und r wie vorstehend definiert sind und W eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen, p-Toluolsulfonat oder Mesylat ist, kann mit einer azaheterocyclischen Verbindung der Formel III, wobei Z wie vorstehend definiert ist, umgesetzt werden. Diese Alkylierungsreaktion kann in einem Lösungsmittel wie Aceton, Dibutylether, 2-Butanon, Methylethylketon, Ethylacetat, Tetrahydrofuran (THF) oder Toluol in Gegenwart einer Base, z. B. von Natriumhydrid, und eines Katalysators, z. B. eines Alkalimetalliodids, bei einer Temperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels z. B. für eine Dauer von 1 bis 120 Std. durchgeführt werden. Wurden Ester hergestellt, in welchen R4 Alkoxy ist, können die Verbindungen der Formel I, wobei R4 OH ist, durch Hydrolyse der Estergruppe vorzugsweise bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus einer wässrigen Alkalimetallhydroxidlösung und einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol z. B. für eine Dauer von etwa 0,5 bis 6 Std. durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel II und III können leicht durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Unter bestimmten Umständen kann es nötig sein, die in den vorstehenden Verfahren verwendeten Zwischenverbindungen, z. B. eine Verbindung der Formel III, mit geeigneten Schutzgruppen zu schützen. Die Carbonsäuregruppe kann z. B. verestert werden. Das Einbringen und die Entfernung von solchen Gruppen ist in „Protective Groups in Organic Chemistry" J.F.W. McOrnie Hrsgb. (New York, 1973) beschrieben.
  • Pharmakologische Verfahren
  • Formalin-induzierter Schmerz oder Pfotenödem
  • Die Werte für die Hemmung in vivo von Formalin-induziertem Schmerz oder Ödem für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden bei Mäusen im Wesentlichen durch das Verfahren von Wheeler-Aceto und Cowan (Agents Action 1991, 34, 265–269) bewertet.
  • Etwa 20 g weiblichen NMRI-Mäusen wurden 20 μ1 1%iges Formalin in die linke Hinterpfote injiziert. Die Tiere wurden dann auf einen erwärmten (31°C) Tisch gesetzt, und die Schmerzreaktion wurde bewertet. Nach 1 Std. wurden sie getötet und ausgeblutet. Die linke und rechte Hinterpfote wurden entfernt, und der Gewichtsunterschied zwischen den Pfoten wurde als Grad der Ödemreaktion der Formalin-injizierten Pfote verwendet.
  • Verminderte Freisetzung von CGRP
  • Weiblichen ob/ob-Mäusen, 16 Wochen alt, wurde Glucose (2g/kg) subkutan injiziert. Anschließend wurde zu verschiedenen Zeiten im venösen Blut des Schwanzes durch das Glucoseoxidase-Verfahren der Blutglucosegehalt bestimmt. Am Ende der Studie wurden die Tiere enthauptet, und das Stammblut wurde aufgefangen. Das immunreaktive CGRP wurde im Plasma durch Radioimmunoassay bestimmt. Zwei Tiergruppen wurden verwendet. Die eine Gruppe wurde mit dem Träger behandelt, wohingegen die andere Gruppe eine Verbindung der Formel I über das Trinkwasser (100 mg/l) fünf Tage vor dem Test erhielt.
  • Die Werte für die Hemmung von Formalin-induzierter Schmerzreaktion für einige beispielhafte Verbindungen sind in Tabelle 1 aufgezeichnet.
  • TABELLE 1 Hemmung von Formalin-indzierter Schmerzreaktion bei 0,1 mg/kg
    Beispiel Nr. % Schmerzhemmung
    2 13
    4 47
    5 36
    8 34
    9 29
  • Für die vorstehenden Indikationen variiert die Dosierung in Abhängigkeit von der eingesetzten Verbindung der Formel I, von der Verabreichungsart und der gewünschten Therapie. Jedoch werden im Allgemeinen zufriedenstellende Ergebnisse mit einer Dosierung von etwa 0,5 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 500 mg der Verbindungen der Forme1 I erhalten, indem sie günstigerweise 1 bis 5 mal täglich gegebenenfalls in Depot-Form verabreicht wird. Gewöhnlich umfassen für die orale Verabreichung geeignete Dosierungsformen etwa 0,5 mg bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 mg bis etwa 500 mg der mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel vermischten Verbindungen der Formel I.
  • Die Verbindungen der Formel I können in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder, wenn möglich, als Metall- oder Niederalkylammoniumsalz verabreicht werden. Solche Salzformen zeigen in etwa denselben Aktivitätsgrad wie die Formen der freien Base.
  • Diese Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfassen, und gewöhnlich enthalten solche Zusammensetzungen auch einen pharmazeutischen Träger oder ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel. Die die Verbindungen dieser Erfindung enthaltenden Zusammensetzungen können durch übliche Techniken hergestellt werden und kommen in üblichen Formen, z. B. Kapseln, Tabletten, Lösungen oder Suspensionen vor.
  • Der eingesetzte pharmazeutische Träger kann ein üblicher fester oder flüssiger Träger sein. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Terra alba, Saccharose, talkum, Gelatine, Agar, Pektin, Akaziengummi, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Träger sind Sirup, Erdnussöl, Olivenöl und Wasser.
  • Ähnlich dazu kann der Träger oder das Verdünnungsmittel jedes beliebige, auf dem Fachgebiet bekannte zeitverzögernde Material wie Glycerylmonostearat oder Glycidyldistearat allein oder mit einem Wachs gemischt einschließen.
  • Wird ein fester Träger für die orale Verabreichung verwendet, kann das Präparat in Tablettenform gebracht werden, in eine Hartgelatinekapsel in Pulver oder Pel-letform gegeben werden oder in Form eines Trochiskus oder einer Pastille vorliegen. Die Menge des festen Trägers variiert breit, beträgt jedoch gewöhnlich etwa 25 mg bis etwa 1 g. Wird ein flüssiger Träger verwendet, kann das Präparat in Form eines Sirups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel oder einer sterilen injizierbaren Flüssigkeit wie einer wässrigen oder nichtwässrigen flüssigen Suspension oder Lösung vorliegen.
  • Im Allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung in Dosierungseinheitsformen zubereitet, die 50–200 mg Wirkstoff in oder zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger pro Dosierungseinheitsform umfassen.
  • Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen beträgt 1–500 mg/Tag, z. B. etwa 100 mg pro Dosis, wenn sie an Patienten z. B. Menschen als Arzneimittel verabreicht werden.
  • Eine typische Tablette, die durch übliche Tablettiertechniken hergestellt werden kann, enthält
  • Kern:
  • Wirkstoff (als freie Verbindung
    oder deren Salz) 100 mg
    Kolloidales Siliciumdioxid (Aerosil®) 1,5 mg
    Cellulose, mikrokrist. (Avecel®) 70 mg
    Modifizierten Cellulosegummi
    (Ac-Di-Sol®) 7,5 mg
    Magnesiumstearat
  • Beschichtunσ:
  • HPMC 9 mg
    *Mywacett® 9–40 T etwa 0,9 mg
    *Als Weichmacher zur Filmbeschichtung verwendetes acyliertes Monoglycerid.
  • Der Verabreichunσsweg kann jeder beliebige Weg sein, der den Wirkstoff effektiv zu der entsprechenden oder gewünschten Wirkungsstelle transportiert, wie oral oder parenteral, z. B. rektal, transdemal, subkutan, intranasal, intramuskulär, to pisch, intravenös, intraurethral, eine ophthalmische Lösung oder eine Salbe, wobei der orale Weg bevorzugt wird.
  • BEISPIELE
  • Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und sie enthaltenden Präparate wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, die jedoch nicht als Beschränkung erstellt sind.
  • Nachstehend ist DSC Dünnschichtchromatographie, CDCl3 Deuterochloroform und DMSO-d6 Hexadeuterodimethylsulfoxid. Die Strukturen der Verbindungen werden entweder durch Elementaranalyse oder NMR, bei welchen den charakteristischen Protonen in den Titelverbindungen zugewiesene Peaks, wenn geeignet, vorgelegt werden, bestimmt. 1H-NMR-Verschiebungen (δH) sind in Parts per Million (ppm) angegeben. Schmp. ist Schmelzpunkt und ist in °C angegeben und nicht korrigiert. Die Säulenchromatografie wurde unter Verwendung der von W.C. Still et al., J. Org. Chem. (1978), 43, 2923–2925, beschriebenen Technik über Silicagel 60 von Merck (Art. 9385) durchgeführt. Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen sind entweder bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die leicht durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden können.
  • Beispiel 1
  • 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure-Hydrochlorid
    Figure 00200001
  • Einer Suspension von 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (15,2 g, 0,078 mol) in Toluol (100 ml) wurde 3-Chlorpropionylchlorid (9,50 ml, 0,099 mol) zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Rückflusstemperatur 1 Std. erwärmt. Eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (100 ml) wurde zugesetzt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Dadurch wurden 23,6 g 3-Chlor-1-(10,11-dihydro-5Hdibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propanon als Feststoff erhalten, der im folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    Schmp. 107–108°C.
    Berechnet für C17H16ClNO:
    C, 71,45%; H, 5,64%; N, 4,90%. Gefunden:
    C, 71,45%; H, 5,79%; N, 5,01%.
  • Einer Lösung von 3-Chlor-1-(10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propanon (14,0 g, 0,044 mol) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde bei 0°C, Natriumborhydrid (6,66 g, 0,176 mol) zugesetzt, gefolgt von Zutropfen von Eisessig (10,0 ml). Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann bei Rückflusstemperatur 2 Std. erwärmt. Mehr Natriumborhydrid (6,50 g, 172 mmol) und dann Bortrifluoriddiethyletherat (20,0 ml, 0,163 mol) wurden zugesetzt, und es wurde weiter bei Rückflusstemperatur 20 Std. erwärmt. Wasser (350 ml) wurde vorsichtig zugesetzt, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Toluol (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (3 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatografie über Silicagel (100 g) unter Verwendung eines Gradienten aus Heptan und Ethylacetat (10 : 0 → 10 : 2) gereinigt, um 4,58 g (38%) 5-(3-Chlorpropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin als Öl zu erhalten.
  • DSC: Rf = 0,63 (SiO2 : Ethylacetat/Heptan = 1 : 2)
  • Ein Gemisch aus 4-Piperidincarbonsäureethylester (2,55 g, 16,2 mmol), Acetonitril (13 ml) dem vorstehenden Chlorid (2,00 g, 0,0074 mol) und Kaliumiodid (1,14 g, 0,0068 mol) wurde bei Rückflusstemperatur 4 Std. erwärmt und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt und das Produkt mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (2 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatografie über Silicagel unter Verwendung eines Gradienten aus Heptan und Ethylacetat (10 : 1 → 1 : 1) gereinigt, um 1,6 g (54%) 1-(3-(10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl-1-propyl)-4-piperidincarbonsäureethylester als Öl zu erhalten.
    DSC: Rf= 0,26 (SiO2 : Ethylacetat/Heptan = 1 : 1).
    Berechnet für C25H32N2O2
    C, 76,50%; H, 8,22%; N, 7,14%. Gefunden:
    C, 76,34%; H, 8,51%; N, 6,88%.
  • Der vorstehende Ester (1,01 g, 2,57 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst und eine Lösung von Natriumhydroxid (0,59 g, 14,8 mmol) in Wasser (1,5 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3,5 Std. gerührt. Ein Gemisch aus Wasser (20 ml) und konzentrierter Salzsäure (3,0 ml) wurde zugesetzt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Durch Abdampfen des Lösungsmittels wurde ein Schaum erhalten, der in einem Gemisch aus Methanol (1,0 ml) und Ethylacetat (5,0 ml) wieder gelöst wurde. Durch Einengen im Vakuum wurde ein Feststoff erhalten, der in Ethylacetat (15 ml) suspendiert und bei Rückflusstemperatur 1 Min. erwärmt wurde, wonach man ihn auf Raumtemperatur abkühlen ließ. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, um 0,9 g (88%) der Titelverbindung als Pulver zu erhalten.
    Schmp. 195–197°C.
    Berechnet für C23H28N2O2·HCl:
    C, 68,90%; H, 7,29%; N, 6,99%. Gefunden:
    C, 68,90%; H, 7,55%; N, 6,72%.
  • Beispiel 2
  • 4-(4-Chlorphenyl)-1-(3-(10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)piperidin-4-ol-Hydrochlorid
    Figure 00230001
  • Ethylmalonylchlorid (25,0 g, 0,166 mol) wurde einer Suspension von 10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (27,6 g, 0,141 mol) in Toluol (250 ml) zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Rückflusstemperatur 1 Std. erwärmt. Eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung (200 ml) wurde zugesetzt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung (2 × 150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Dadurch wurden 56,0 g (100%) 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-3- oxopropionsäureethylester als Öl erhalten, der im folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Lithiumaluminiumhydrid (20,0 g, 0,527 mol) wurde in einen Rundkolben unter Stickstoffatmosphäre eingebracht. Toluol (800 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von Tetrahydrofuran (80 ml). Die erhaltene Suspension wurde auf 10–20°C abgekühlt. Der vorstehende rohe 3-Oxopropionsäureester wurde in Tetrahydrofuran (250 ml) gelöst und dies langsam zugetropft. Die Zugabegeschwindigkeit war so eingestellt, dass sichergestellt war, dass die Temperatur bei 10–20°C gehalten wurde. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen wurde 2N Natriumhydroxidlösung (200 ml) vorsichtig zugesetzt. Wasser (1,0 1) wurde zugesetzt, die organische Schicht abdekantiert und die wässrige Phase mit Toluol (2 × 300 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flashchromatografie über Silicagel (175 g) unter Verwendung eines Gradienten aus Heptan und Ethylacetat (10 : 0 → 2 : 1) gereinigt, um 21,2 g (59%) 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propanol als Öl zu erhalten.
  • Einer gerührten Lösung aus dem vorstehenden Alkohol (1,01 g, 0,004 mol) und Triethylamin (1,02 g, 0,010 mol) in Toluol (25 ml) wurde bei 0°C Methansulfonylchlorid (0,6 ml, 0,0077 mol) über eine Dauer von 10 Min. zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde bei 0°C 1,5 Std. gerührt. Wasser (50 ml} wurde zugesetzt, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Toluol (50 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Das rohe Mesylat wurde mit 4-(4-Chlorphenyl)piperidin-4-ol (0,81 g, 0,004 mol) und Kaliumcarbonat (1,08 g, 0,008 mol) in Acetonitril (9 ml} gemischt und dies bei Rückflusstemperatur 6 Std. erwärmt. Man ließ das Reaktionsgemisch 2 Tage rühren. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (2 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure (3 ml) angesäuert. Die wässrige Lösung wurde mit Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (2 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wurde in einem Gemisch aus Ethylacetat (15 ml) und Methanol (2 ml) gelöst. Heptan wurde in kleinen Portionen zugesetzt, bis die Lösung leicht trüb wurde. Nach 4 Std. wurden Kristalle abfiltriert, mit Heptan gewaschen und getrocknet, um 1,1 g (61 %) der Titelverbindung als Feststoff zu erhalten.
    Schmp. 189–191 °C.
    Berechnet für C28H30N2O·HCl:
    C, 69,56%; H, 6,67%; N, 5,79%. Gefunden:
    C, 69,88%; H, 6,92%; N, 5,62%.
  • Beispiel 3
  • 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidinmethanol-Hydrochlorid
    Figure 00250001
  • Ein Gemisch aus 3-(Hydroxymethyl)piperidin (1,01 g, 0,0088 mol), Acetonitril (9 ml), 5-(3-Chlorpropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin (0,86 g, 0,003 mol, ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt) und Kaliumiodid (0,56 g, 0,003 mol) wurde bei Rückflusstemperatur 18 Std. erwärmt. Wasser (20 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (2 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Wasser (20 ml) und konzentrierter Salzsäure (3 ml) wieder gelöst und mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Methanol (0,5 ml) und Ethylacetat (5 ml) kristallisiert, um 0,8 g (61%) der Titelverbindune als Nadeln zu erhalten.
    Schmp. 145–147°C,
    Berechnet für C23H30N2O·HCl:
    C, 71,39%; H, 8,07%; N, 7,24%. Gefunden:
    C, 71,15%; H, 8,29%; N, 7,01%.
  • Beispiel 4
  • 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidincarboxamid-Hydrochlorid
    Figure 00260001
  • Einer gerührten Lösung von 3-(10,11-Dihydro-5H-bibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propanol (1,44 g, 0,0057 mol, ähnlich wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt) und Triethylamin (1.46 g, 0,014 mol) in Toluol (40 ml) wurde bei 0°C Methansul fonylchlorid (0,88 ml, 0,011 mol) über eine Dauer von 10 Min. zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde bei 0°C 1,5 Std. gerührt. Tolulol (50 ml) und Wasser (100 ml) wurden zugesetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Tolulol (50 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril (20 ml) gelöst, und 3-Piperidincarboxamid (1,09 g, 0,0085 mol) und Kaliumcarbonat (1,76 g, 0,0013 mol) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Rückflusstemperatur 4 Std. erwärmt und bei Raumtemperatur 40 Std. gerührt. Wasser (20 ml) wurde zugesetzt und das Produkt mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (2 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Wasser (20 ml) und konzentrierte Salzsäure (3,0 ml) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Dichlornethan (2 × 20 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus warmem Ethylacetat (10 ml) und Methanol (1,0 ml) wieder gelöst, und nach 5-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde ein Niederschlag abfiltriert und getrocknet, um 1,56 g (64%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • HPLC-Retentionszeit = 20,44 Minuten (5 μm C18 4 × 250 mm Säule, Elution mit einem 20–80%igen Gradienten aus 0,1 % Trifluoressigsäure/Acetonitril und 0,1 % Trifluoressigsäure/Wasser über 30 Min. bei 35°C)
    Berechnet für C23H29N3O·HCl·1,5 H2O:
    C, 64,70%; H, 7,78%; N, 9,84%. Gefunden:
    C, 65,135%; H, 7,85%; N, 9,85%.
  • Beispiel 5
  • 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-2-piperidincarbonsäure-Hydrochlorid
    Figure 00280001
  • Ein Gemisch aus 2-Piperidincarbonsäureethylester-Hydrochlorid (0,60 g, 0,003 mol, Acetonitril (10 ml), 5-(3-Chlorpropyl)-10,11-dhydro-5H-dibenzo[b,f]azepin (0,60 g, 0,002 mol, ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt), Kaliumiodid (0,40 g, 0,002 mol), Kaliumcarbonat (1,03 g, 0,008 mol) und N,N-Dimethylformamid (5 ml) wurde bei Rückflusstemperatur 85 Std. erwärmt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt und die wässrige Lösung mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (2 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel (15 g) unter Verwendung eines Gradienten aus Heptan und Ethylacetat (100 : 0 → 100 : 25) gereinigt, um 0,83 g (97%) 1-(3(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-2-piperidincarbonsäureethylester als Öl zu erhalten.
  • DSC: Rf = 0,58 (SiO2 : Heptan/Ethylacetat = 1 : 1).
  • Der vorstehende Ester (0,83 g, 0,002 mol) wurde in einem Gemisch aus Ethanol (8 ml), Wasser (2 ml) und Natriumhydroxid (0,58 g, 0,015 mol) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 50 Std. und bei 50°C 5 Std. gerührt. Wasser (50 ml) und konzentrierte Salzsäure (3 ml) wurden zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (2 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol (2 ml) und Ethylacetat (5 ml) wieder gelöst und im Vakuum eingeengt. Der feste Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Ethylacetat gewaschen und getrocknet, um 0,6 g (73%) der Titelverbindung als Pulver zu erhalten.
    Schmp. 122–126°C,
    Berechnet für C23H28N202·HCl·0,25 H2O:
    C, 68,14%; H, 7,33%; N, 6,91%. Gefunden:
    C, 68,34%; H, 7,63%; N, 6,66%.
  • Beispiel 6
  • Kalium-4-(3-(10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-2-piperazincarboxylat
    Figure 00290001
  • Ein Gemisch aus 2-Piperazincarbonsäure-Dihydrochlorid (5,06 g, 0,025 mol), Ethanol (100 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (6,0 ml) wurde bei Rückflusstemperatur 6 Tage erwärmt. Tolulol (10 ml) wurde zugesetzt und das erhaltene Gemisch im Vakuum auf 2/3 seines ursprünglichen Volumens eingeengt. Kalte gesättigte wässrige Kaliumcarbonatlösung (80 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Tolulol (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Va kuum eingeengt, um 1,0 g (26%) 2-Piperazinecarbonsäureethylester als Öl zu erhalten. Das Öl kristallisierte beim Stehenlassen bei Raumtemperatur.
  • Einer gerührten Lösung von 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propanol (1,17 g, 0,0046 mol, ähnlich wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt) und Triethylamin (1,18 g, 0,012 mol) in Tolulol(30 ml) wurde bei 0°C Methansulfonylchlorid (0,70 ml, 0,009 mol) über eine Dauer von 10 Min. zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde bei 0°C 1 Std. gerührt. Tolulol (50 ml) und Wasser (100 ml) wurden zugesetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Tolulol (50 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst, und der vorstehende 2-Piperazincarbonsäureethylester (1,40 g, 0,0089 mol), Kaliumcarbonat (0,67 g, 0,0049 mol) und Tolulol (5 ml) wurden zugesetzt. Das erhaltene Gemisch bei Rückflusstemperatur 18 Std. erwärmt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (2 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel (27 g) unter Verwendung eines Gradienten aus Methanol und Ethylacetat (5 : 100 → 20 : 100) gereinigt, um 0,6 g (33%) 4-(3(10,11-Dihydro-SHdibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-2-piperazincarbonsäureethylester als Öl zu erhalten.
  • DSC: Rf = 0,60 (SiO2 : Etlrylacetat/Methanol = 1 : 1).
  • Ein Gemisch aus dem vorstehenden Ester (0,55 g, 0,0014 mol), Ethanol (5 ml), Wasser (1 ml) und Natriumhydroxid (0,34 g, 0,0085 mol) wurde bei Raumtemperatur 18 Std. gerührt. Wasser (50 ml) und konzentrierte Salzsäure (3 ml) wurden zugesetzt und die Lösung mit Dichlormethan (4 × 15 ml) gewaschen. Die Dich lormethanextrakte wurden verworfen. Die wässrige Phase wurde durch Zugabe von Kaliumcarbonat (7,1 g) alkalisch gestellt und das Gemisch mit Dichlormethan (4 × 15 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Dadurch wurden 0,6 g eines Öls erhalten, das mit Acetonitril (2 ml) verrieben und dann im Vakuum getrocknet wurde, um 0,5 g (90%) der Titelverbindung als wachsartigen Feststoff zu erhalten.
    Schmp. 151–155°C.
    Berechnet für C22H26N3O3K·O,5 H2O:
    C, 64,05%; H, 6,59%; N, 10,18%. Gefunden:
    C, 64,34%; H, 7,04%; N, 10,16%.
  • Beispiel 7
  • Natrium-4-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-1-piperazinacetat
    Figure 00310001
  • Einer Lösung von 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propanol (1,44 g, 0,0057 mol, ähnlich wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt) in Dichlormethan (30 ml) wurde bei 0°C Triethylamin (1,73 g, 0,017 mol) zugesetzt, gefolgt von Methansulfonylchlorid (0,9 ml, 0,012 mol). Das erhaltene Gemisch wurde 30 Min. bei 0°C gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt, und die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (20 ml) gewa schen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst, N-(Ethoxycarbonylmethyl)piperazin (2,44 g, 0,014 mol) zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei 82°C 5,5 Std. erwärmt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel (35 g) unter Verwendung von Ethylacetat als Eluent gereinigt. Dadurch wurden 1,5 g (63%) 4-(3-(10,11-Dihydro-5Hdibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-1-piperazinessigsäureethylester als Öl erhalten.
  • DSC: Rf= 0,18 (SiO2 : Ethylacetat).
  • Ein Gemisch aus dem vorstehenden Ester (0,94 g, 0,0023 mol), Ethanol (5 ml), Wasser (1 ml) und Natriumhydroxid (0,31 g, 0,0078 mol} wurde bei Raumtemperatur 4,5 Std. gerührt. Wasser (50 ml) und konzentrierte Salzsäure (3 ml) wurden zugesetzt, und die Lösung wurde mit Dichlormethan (3 × 10 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden verworfen. Die wässrige Phase wurde durch Zugabe von 4N Natriumhydroxidlösung (20 ml) und Kaliumcarbonat (4 g) alkalisch gestellt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (5 × 20 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um 0,9 g eines Schaums zu erhalten. Der Schaum wurde mit Ethylacetat (2 ml) verrieben und gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 0,5 g (56%) der Titelverbindun als Feststoff zu erhalten.
  • HPLC-Retentionszeit = 17,61 Minuten (5 μm C18 4 × 250 mm Säule, Elution mit einem 20–80%igen Gradienten aus 0,1 % Trifluoressigsäure/Acetonitril und 0,1 % Trifluoressigsäure/Wasser über 30 Min. bei 35°C)
  • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,60 (m, 2H), 2,10–2,60 (m, 12H}, 3,12 (bs, 4H), 3,68 (m, 2H), 6.83–7,17 (m, 8H).
  • Beispiel 8
  • 4-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-2-morpholincarbonsäure-Hydrochlorid
    Figure 00330001
  • Ein Gemisch aus 2-Morpholincarbonsäureethylester (0,50 g, 0,0031 mol, ähnlich wie in Tetrahedron Letters, Band 32, 2281–4, 1991 beschrieben hergestellt), Acetonitril (6 ml), Kaliumcarbonat (0,50 g, 0,0036 mol), Kaliumiodid (0,54 g, 0,0033 mol), Methansulfonsäure-3-(10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propylester (0,36 g, 0,0011 mol, ähnlich wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt) und 5-(3-Chlorpropyl)-10,11-dihydro-5Hdibenz[b,f]azepin (0,40 g, 0,0015 mol, ähnlich wie in Beispiel 1 beschieben hergestellt) wurde bei Rückflusstemperatur 22 Std. erwärmt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Ethylacetat (3 × 15 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel (30 g) unter Verwendung eines Gradienten aus Heptan und Ethylacetat (10 : 0 → 10 : 4) gereinigt. Dadurch wurden 0,4 g (42%) 4-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f[azepin-5-yl)-1-propyl)-2-morpholincarbonsäureethylester als Öl erhalten.
  • DSC: Rf = 0,33 (SiO2 : Ethylacetat/Heptan = 1 : 1).
  • Ein Gemisch aus dem vorstehenden Ester (0,40 g, 0,0010 mol), Ethanol (10 ml) und 4N Natriumhydroxidlösung (2 ml) wurde bei Raumtemperatur 17 Std. ge rührt. Wasser (50 ml) und konzentrierte Salzsäure (3 ml) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach Abfiltrieren des Trockenmittels begann ein Feststoff aus der Lösung auszufallen. Nach 4-ständigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert und das Produkt im Vakuum getrocknet. Dadurch wurden 0,2 g (49%) der Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    Schmp. 196–199°C.
    Berechnet für C22H26N2O3·HCl·0,25 H2O:
    C, 64,86%; H, 6,80%; N, 6,88%. Gefunden:
    C, 6,12%; H, 7,09%; N, 6,39%.
  • Beispiel 9
  • 2-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure-Hydrochlorid
    Figure 00340001
  • Einer Lösung von 3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-y1)-1-propanol (1,05 g, 0,0041 mol, ähnlich wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt) in Dichlormethan (40 ml) wurde bei 0°C Triethylamin (1,28 g, 0,013 mol) zugesetzt, gefolgt von Methansulfonylchlorid (0,9 ml, 0,012 mol). Nach 30-minütigem Rühren bei 0°C wurde Wasser (50 ml) zugesetzt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril (12 ml) gelöst, und 1,2,3,4-Tetrahydro-3-isochinolincarbonsäuremethylester (1,13 g, 0,0050 mol), N,N-Dimethylformamid (5 ml), Kaliumcarbonat (1,32 g, 0,0096 mol) und Kaliumiodid (0,30 g, 0,0018 mol) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 82°C 12 Std. erwärmt. N,N-Dimethylformmid (5 ml) wurde zugesetzt, wonach es weiter 16 Std. erwärmt wurde. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Ethylacetat (3 × 20 ml) extrahier. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (2 × 20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel (80 g) unter Verwendung eines Gradienten aus Heptan und Ethylacetat (10 : 0 → 10 : 3) gereinigt, um 1,4 g (76%) 2-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolincarbonsäuremethylester als Öl zu erhalten.
  • DSC: Rf= 0,61 (SiO2 : Heptan/Ethylacetat = 1 : 1).
  • Ein Gemisch aus dem vorstehenden Ester (0,80 g, 0,0019 mol), Ethanol (5 ml), Tetrahydrofuran (5 ml) und 4N Natriumhydroxidlösung (4 ml) wurde bei Raumtemperatur 22 Std. gerührt. Wasser (50 ml) und konzentrierte Salzsäure (2 ml) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Dadurch wurden 0,8 g eines Feststoffs erhalten, der mit Ethylacetat (2 × 5 ml) verrieben und gewaschen wurde. Durch Trocknen im Vakuum wurden 0,6 g (75%) der Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    Schmp. 205–208°C.
    Berechnet für C27H28N2O2·HCl·0,25 H2O:
    C, 71,51%; H, 6,56%; N, 6,18%. Gefunden:
    C, 71,34%; H, 6,69%; N, 5,90%.
  • Beispiel 10
  • 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidinessigsäure-Hydrochlorid
    Figure 00360001
  • Ein Gemisch aus 5-(3-Chlorpropyl)-10,11-dhydro-5H-dibenz[b,f]azepin (1,5 g, 0,0055 mol, ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt) und Kaliumiodid (5,4 g, 0,0327 mol) in Methylethylketon (100 ml) wurde bei Rückflusstemperatur 2,5 Std. erwärmt. Kaliumcarbonat (1,5 g, 0,0109 mol) und 4-Piperidinessigsäureethylester (1,4 g, 0,0082 mmol, beschrieben in J. Am. Chem. Soc., Bd. 75, 6249, 1953) wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 75°C über Nacht gerührt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert (Hyflo) und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatografie über Silicagel (150 g) unter Verwendung eines Gradienten aus Heptan und Ethylacetat (1 : 1 → 3 : 7) gereinigt, um 0,6 g 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidinessigsäureethylester als Öl zu erhalten.
  • DSC: Rf = 0,10 (Si02 : Ethylacetat/Heptan = 1 : 1).
  • Einer Lösung von dem vorstehenden Ester (0,6 g, 0,0015 mol) in Ethanol (5 ml) wurde 4N Natriumhydroxidlösung (0,8 ml) zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 2,5 Std. gerührt und dann über Nacht in einem Gefrierschrank gelassen. Man ließ das kalte Reaktionsgemisch innerhalb 1 Std. auf Raumtemperatur aufwärmen, und 4N Salzsäure (1,2 ml) und Wasser (10 ml) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 × 100 ml} extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Aceton und Isopropylacetat wieder eingedampft und dann mit einem Gemisch aus Aceton und Isopropylacetat behandelt, um einen Feststoff zu erhalten, der isoliert und im Vakuum getrocknet wurde. Dadurch wurden 0,33 g der Titelverbindung erhalten.
    Schmp. 185–188°C.
    Berechnet für C24H30N2O2·HCl:
    C, 69,47%; H, 7,53%; N, 6,75%. Gefunden:
    C, 69,21%; H, 7,80%; N, 6,45%.
  • Beispiel 11
  • 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure-Hydrochlorid
    Figure 00370001
  • 5-(3-Brom-l-propyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (3,00 g, 0,0096 mol), Kaliumcarbonat (8,3 g, 0,060 mol), Kaliumiodid (3,3 g, 0,020 mol) und 4-Piperidincarbonsäureethylester (3,1 ml, 0,020 mol) wurden in Methylethylketon (100 ml) gemischt und bei Rückflusstemperatur 20 Std erwärmt und bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt, die Phasen wurden getrennt und, die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, um das rohe Produkt in fast quantitativer Ausbeute zu erhalten. Das rohe Produkt wurde mit 1N Salzsäure und Ethylacetat behandelt, zur Trockene eingedampft und aus Ethylacetat kristallisiert, um 2,89 g 1-(3-(10,11-Dihydro-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäureethylester-Hydrochlorid als Feststoff zu erhalten.
  • Schmp. 169–170°C.
  • Ein Gemisch aus dem vorstehenden Ester (0,105 g, 0,27 mmol), Ethanol (15 ml) und 1N Natriumhydroxidlösung (10 ml) wurde bei Rückflusstemperatur 3 Std. erwärmt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser (75 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit 5N Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan (3 × 75 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Schaum wurde aus Aceton kristallisiert, um 0,080 g der Titelverbindung als Kristalle zu erhalten.
    Schmp. 224–226°C.
    Berechnet für C24H27NO2·HCl:
    C, 72,44%; H, 7,09%; N, 3,52%. Gefunden:
    C, 72,83%; H, 7,38%; N, 3.23%.
  • Beispiel 12
  • (R)-1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-3-piperidincarboxamid-Hydrochlorid
    Figure 00390001
  • (R)-1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-3-pipendincarbonsäure-Hydrochlorid (4,96 g, 12,5 mmol, wie in WO 9518793 beschrieben hergestellt) wurde in N,N-Dimethylformamid (60 ml) gelöst. N--Hydroxybenzotriazol (1,86 g, 13,8 mmol) und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (2,64 g, 13,8 mmol) wurden zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Min. gerührt. Ammoniumhydrogencarbonat (1,98 g, 25 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (200 ml) wurde zugesetzt und das erhaltene Gemisch mit Wasser (200 ml), 5%iger, wässriger Zitronensäure (200 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) extrahiert. Die vereinten wässrigen Phasen wurden im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde mit Dichlormethan (200 ml) extrahiert. Die erhaltene Dichlormethansuspension wurde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel (600 ml) unter Verwendung eines Gemischs aus Ethylacetat und Triethylamin (95 : 5) als Eluent gereinigt. Dadurch wurden 1,92 g (43%) der freien Base als Öl erhalten, die dann zu dem Hydrochlorid durch Lösen in Diethylether (25 ml) und Zugabe von 1N Salzsäure in Diethylether (5,9 ml) umgewandelt wurde. Durch Filtration, gefolgt von Trocknen im Vakuum wurden 1,53 g, (31%) der Titelverbindung als Feststoff erhalten.
  • DSC: Rf= 0,33 (Si02 : Ethylacetat/Triethylamin = 95 : 5).
  • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,38 (dq, 1H), 1,75–1,97 (m, 3H), 2,5–3,7 (m, 13H), 5,78 (t, 1 H), 7,0–7,3 (m, 8H), 7,63 (s, 1 H), 10,8 (s, 1 H).
    Schmp. >250°C
    Berechnet für C24H28N2O·HCl:
    C, 72,62%; H, 7,36%; N, 7,06%. Gefunden:
    C, 72,24%; H, 7,59%; N, 6,87%.
  • Beispiel 13
  • (R)-1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-Hydrochlorid
    Figure 00400001
  • 5-(3-Brom-l-propyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (3,86 g, 12,3 mmol, wie in WO 9518793 beschrieben hergestellt), Kaliumcarbonat (10,2 g, 74 mmol), Kaliumiodid (4,08 g, 24,6 mmol) und D-Prolinmethylester-Hydrochlorid (2,45 g, 14,8 mmol) wurden in Methylethylketon (40 ml) gemischt und bei Rückflusstemperatur 20 Std. erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel (800 ml) unter Verwendung eines Gemischs aus Ethylacetat und Heptan (1 : 3) als Eluent gereinigt. Dadurch wurden 0,96 g (22%) (R)-1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-2-pyrrolidincarbonsäuremethylester als Öl erhalten.
  • DSC: Rf = 0,39 (SiO2- : Ethylacetat/Heptan = 1 : 2)
  • Der vorstehende Ester wurde in 1,4-Dioxan (40 ml) gelöst, und Wasser (5 ml) wurde zugesetzt. 1N wässrige Natriumhydroxidlösung (2,15 ml) wurde portionsweise bei Raumtemperatur über eine Dauer von 6 Std. zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 1N, wässrige Natriumhydroxidlösung (0,84 ml) wurde portionsweise über eine Dauer von 20 Std. zugesetzt. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Diethylether (2 × 100 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde auf pH 2 mit 1N Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eindampft, um 0,29 g (41%) der Titelverbindun; als amorphen Feststoff zu erhalten.
  • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,95 (bs, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5–3,4 (m, 11 H), 5,78 (t, 1 H), 7,0–7,3 (m, 8H).
    Berechnet für C23H25NO2·HCl:
    C, 71,96%; H, 6,83%; N, 3,65%. Gefunden:
    C, 72,15%; H, 7,37%; N, 3,40%.
  • Beispiel 14
  • (S)-1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-2-pyrrolidincarbonsäure-Hydrochlorid
    Figure 00420001
  • 5-(3-Brom-l-propyliden)-10,11-dhydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (2,00 g, 6,4 mmol, wie in WO 9518793 beschrieben hergestellt), Kaliumcarbonat (5,3 g, 38,4 mmol), Kaliumiodid (2,12 g, 12,8 mmol) und L-Prolinmethylester-Hydrochlorid (1,27 g, 7,7 mmol) wurden in Methylethylketon (40 ml) gemischt und bei Rückflusstemperatur 12 Std. erwärmt. Nach Abkühlen wurde das gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel (800 ml) unter Verwendung eines Gemischs aus Ethylacetat und Heptan (1 : 2) als Eluent gereinigt. Dadurch wurden 1,64 g (71%) (S)-1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-2-pyrrolidincarbonsäuremethylester als Öl erhalten.
  • DSC: Rf= 0,39 (Si02 : Ethylacetat/Heptan = 1 : 2).
  • Der vorstehende Ester (1,3 g, 3,6 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (50 ml) gelöst und Wasser (5 ml) wurde zugesetzt. 1N, wässrige Natriumhydroxidlösung (3,8 ml)wurde portionsweise bei Raumtemperatur über eine Dauer von 6 Std. zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Diethylether (2 × 100 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 1N Salzsäure auf pH 2 angesäuert und mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, um 0,80 g (58%) der Titelverbindung als amorphen Feststoff zu erhalten.
  • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,95 (bs, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5–3,4 (m, 11 H), 5,78 (t, 1H), 7,0–7,3 (m, 8H).
    Berechnet für C23H25NO2 ·HCl:
    C, 71,96%; H, 6,83%; N, 3,65%. Gefunden:
    C, 72,61%; H, 7,30%; N, 3,34%.
  • Beispiel 15
  • 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-2-piperidincarbonsäure-Hydrochlorid
    Figure 00430001
  • 5-(3-Brom-1-propyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo(a,d]cyclohepten (10,0 g, 22 mmol, wie in WO 9518793 beschrieben hergestellt), Kaliumcarbonat (18,24 g, 132 mmol) und DL-Pipecolinsäureethylester-Hydrochlorid (5,40 g, 26 mmol) wurden in Ethylacetat (50 ml) gemischt und bei Rückflusstemperatur 16 Std. erwärmt. Zusätzliche/s Kaliumcarbonat (10 g), DL-Pipecolinsäureethylester-Hydrochlorid (2 g) und Ethylacetat (50 ml) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Rückflusstemperatur 24 Std. erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel (500 m1) unter Elution zuerst mit Dichlormethan und dann mit Ethylacetat gereinigt. Dadurch wurden 7,92 g (92%) 1-(3-(10,11- Dihydro-SHdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-2-piperidincarbonsäureethylester als Öl erhalten.
  • DSC: Rf= 0,54 (SiO2 : Ethylacetat/Heptan = 3 : 7).
  • 1N Salzsäure (100 ml) wurde dem vorstehenden Ester (7,7 g, 20 mmol) zugesetzt und das Gemisch 1 Std erwärmt, während Wasser und Ethanol abdestilliert (20 ml destilliert) wurden. Wasser (40 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch 5 Std. erwärmt, während Wasser und Ethanol abdestilliert wurden. Nach Abkühlen wurde Tolulol (100 ml) dem Gemisch zugesetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration isoliert und mit 1N Salzsäure gewaschen, um das rohe Produkt (5,3 g) zu erhalten. Ein Teil davon (2,0 g) wurde weiter durch Lösen in Wasser (100 ml, 75°C) und Zugabe von 37%iger Salzsäure (6 ml) gereinigt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Durch Filtration, Waschen mit 1N Salzsäure und Trocknen im Vakuum wurden 1,72 g der Titelverbindune als Feststoff erhalten.
    Schmp. 126–127°C.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,5–1,75 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), 2,5–3,5 (m, 11H), 4,10 (bs, 1H), 5,80 (t, 1H), 7,05–7,23 (m, 8H).
    Berechnet für C23H26NO2·HCl·0,5 H2O:
    C, 70,13%; H, 7,16%; N, 3,56%. Gefunden:
    C, 69, 74%; H, 7,46%; N, 3,08°%.
  • Beispiel 16
  • 1-(3-(10H-Phenoxazin-l0-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure-Hydrochlorid
    Figure 00450001
  • Phenoxazin (10,0 g, 54,6 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (300 ml) unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Natriumhydrid (3,27 g, 81,9 mmol, 60%ige Dispersion in Öl) wurde portionsweise zugesetzt und das erhaltene Gemisch 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 1-Brom-3-chlorpropan (21,48 g, 0,136 mmol) wurde zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Ammoniumchlorid (5,5 g, 0,10 mo1) wurde über eine Dauer von 4 Min. zugesetzt und es wurde weiter 30 Min. gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (800 ml) gegossen und mit Dichlormethan (2 × 600 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Dadurch wurden 16,0 g rohes 10-(3Chlorpropyl)-10H-phenoxazin erhalten.
  • Das vorstehende rohe Chlorid (5,09 g, 17,4 mmol) wurde in Acetonitril (100 ml) gelöst, und Kaliumiodid (2,74 g, 16,5 mmol) wurde zugesetzt. 4-Piperidincarbonsäureethylester (6,00 g, 38,2 mol) wurde in Acetonitril (30 m1) gelöst und zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Rückflusstemperatur 24 Std. erwärmt, und man ließ es bei Raumtemperatur 48 Std. rühren. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von Ethylacetat (100 ml). Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 100 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand durch Säulenchromatografie über Silicagel (500 ml) unter Verwendung eines Gemischs aus Heptan und Ethylacetat (1 : 1) als Eluent gereinigt. Dadurch wurden 5,16 g (77%) 1-(3(10H-Phenoxazin-l0-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäureethylester als Öl erhalten.
  • DSC: Rf= 0,2 (Si02 : Ethylacetat/Heptan = 1 : 1).
  • Der vorstehende Ester (1,56 g, 4,04 mmol) wurde in einem Gemisch aus 96%igem Ethanol (20 ml) und Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,95 g) in Wasser (3 ml) wurde zugesetzt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 1,5 Std. gerührt. 0,1M Salzsäure (28 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Dichlormethan (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Zweimal wurde Aceton zugesetzt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Nach der dritten Acetonzugabe begann eine Ausfällung, und man ließ das Gemisch 2 Std rühren. Nach Filtration wurde der Feststoff wieder in Aceton (25 ml) suspendiert, und man ließ dies über Nacht rühren. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Dadurch wurden 1,30 g (83%) der Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    Schmp. 196–198°C.
    Berechnet für C21H24N2O3·HCl:
    C, 64,86%; H, 6,48%; N, 7,20%. Gefunden:
    C, 64,82%; H, 6,78%; N, 6,77%.
  • Beispiel 17
  • 1-(3-(3-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure-Hydrochlorid
    Figure 00470001
  • 3-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (3,82 g, 16,6 mol) wurde in Tolulol (20 ml) gelöst. Eine Lösung von 3-Chlorpropionylchlorid (2,53 g, 19,9 mmol) in Tolulol wurde zugetropft und das erhaltene Gemisch auf 95°C erwärmt und bei dieser Temperatur 30 Min. gerührt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres 3-Chlorpropionylchlorid (2,53 g, 19,9 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch bei 95°C 1,5 Std. gerührt. Nach Abkühlen wurde 0,2M Natriumhydroxidlösung (10 ml) zugesetzt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit mehr Tolulol (50 ml) verdünnt und zuerst mit 0,2M Natriumhydroxidlösung (6 × 10 ml) und dann mit mehr 0,2M Natriumhydroxidlösung (3 × 20 ml) gewaschen, bis die wässrige Phase alkalisch war. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 15 ml), Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Durch Eindampfen im Vakuum wurden 5,23 g (98%) rohes 3-Chlor-l-(3-chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propanon als Öl erhalten. Dieses wurde weiter durch Zugabe eines Gemischs aus Heptan und Ethylacetat (1 : 1) gereinigt. Dadurch wurden 3,14 g (59%) des Produkts als Feststoff erhalten.
  • Eine 1,OM Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (18,7 ml, 18,7 mol) wurde in einen trockenen Dreihals-Rundkolben mit einem Volumen von 250 ml unter Stickstoffatmosphäre eingebracht. Die Lösung wurde über einem Eisbad abgekühlt. Konzentrierte Schefelsäure (0,5 ml) wurde vorsichtig über eine Dauer von 10 Min. zugetropft. Mehr trockenes Tetrahydrofuran (20 ml) wurde zum Ausgleichen des verdampften Lösungsmittels zugesetzt und das Gemisch 15 Min. gerührt. Zusätzliches Tetrahydrofuran (20 ml) wurde zugesetzt und das Eisbad entfernt. Das Gemisch wurde 75 Min. bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das vorstehende Amid (3,0 g, 9,3 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) gelöst und über eine Dauer von 20 Min. zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Std. gerührt. Wasser (0,7 ml) wurde zugesetzt, anschließend gefolgt von 4N Natriumhydroxidlösung (0,7 ml) und Wasser (2,1 ml). Es wurde weiter 30 Min. gerührt. Das Gemisch wurde filtriert (Hyflo) und im Vakuum eingedampft, um 2,70 g (95%) 3-Chlor-5-(3-chlorpropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin als Öl zu erhalten.
  • Das vorstehende Chlorid (1,50 g, 4,91 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst und eine Lösung von 4-Piperidincarbonsäureethylester (1,70 g, 10,8 mmol) in Acetonitril (4 ml) zugesetzt, gefolgt von Kaliumiodid (0,76 g, 4,6 mmol). Das erhaltene Gemisch wurde bei Rückflusstemperatur 24 Std. erwärmt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von Ethylacetat (50 ml). Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert, und die vereinten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (2 × 25 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand durch Säulenchromatografie über Silicagel (150 ml) unter Verwendung eines Gemischs aus Heptan und Ethylacetat (1 : 1) als Eluent gereinigt. Dadurch wurden 1,78 g (85%) 1-(3-(3-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäureethylester als Öl erhalten.
  • DSC: Rf= 0,21 (SiO2 : Ethylacetat/Heptan = 1 : 1).
  • Der vorstehende Ester (1,70 g, 3,98 mmol) wurde in 99%igem Ethanol (20 ml) gelöst. Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,92 g) in Wasser (2,5 ml) wurde ugesetzt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 1 Std. gerührt. IN Salzsäure (23 ml) wurde zugsetzt und das Gemisch mit Dichlormethan (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte absurden mit Kochsalzlösung (25 ml) und Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum einge dampft. Dichlormethan wurde zugesetzt und die Lösung wieder eingedampft. Isopropylacetat wurde dem erhaltenen Schaum zugesetzt und der ausgefällte Feststoff abfiltriert und getrocknet. Dadurch wurden 1,28 g (74%) der rohen Titelverbindun erhalten. Das Produkt wurde wieder in Isopropanol gelöst, die Lösung dekantiert und im Vakuum eingedampft. Dichlormethan wurde zugesetzt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Isopropylacetat wurde dem erhaltenen Schaum zugesetzt und der ausgefällte Feststoff abfiltriert und getrocknet. Dieses Verfahren wurde noch einmal wiederholt.
  • MS(EI) 398 (M+-HCl, 18%).
  • HPLC-Retentionszeit = 24,14 Minuten (5 μm C18 4 × 250 mm Säule, Elution mit einem 20–80%igen Gradienten aus 0,1% Trifluoressigsäure/Acetonitril und 0,1 Trifluoressigsäure/Wasser über 30 Min. bei 35°C).
  • Beispiel 18
  • 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidinessigsäure- Hydrochlorid
    Figure 00490001
  • Eine Suspension von 3-Piperidinessiasäure (4,5 g, 0,032 mol, beschrieben in 7. Org. Chem., 28, 602, 1963) in einem Gemisch aus trockenem Chlorwasserstoff (Überschuss) in Ethanol wurde bei Umgebungstemperatur gerührt. Als der Feststoff gelöst war, wurde die Lösung 2 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Diethylether (25 ml) wieder einge dampft und dann mit Diethylether (35 ml) 20 Min. gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und getrocknet Dadurch wurden 6,1 g 3-Piperidinessigsäureethylester-Hydrochlorid als Feststoff erhalten.
  • Schmp. 111–113°C.
  • Ein Gemisch aus Kaliumiodid (19,2 g, 0,12 mol) und Methylethylketon (180 ml) wurde bei Rückflusstemperatur 1 Std. erwärmt. Eine Lösung von 5-(3-Chlorpropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f)azepin (5,2 g, 0,019 mol, ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt) in Methylethylketon (25 ml) wurde zugesetzt, und es wurde weiter bei Rückflusstemperatur 3 Std. erwärmt. Kaliumcarbonat (9,3 g, 0,067 mol) und 3-Piperidinessigsäureethylester-Hydrochlorid (5,6 g, 0,027 mol) wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Rückflusstemperatur 2 Std. erwärmt. Die Temperatur wurde knapp unter die Rückflusstemperatur gesenkt und das Gemisch unter Rühren über Nacht stehengelassen. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert (Hyflo) und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatografie über Silicagel (225 g) unter Verwendung eines Gemischs aus Heptan und Ethylacetat (1 : 1) als Eluent gereinigt, um 5,0 g 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidinessigsäureethylester als Öl zu erhalten
  • DSC: Rf = 0,19 (SiO2 : Ethylacetat/Heptan = 1 : 1).
  • Einer Lösung von dem vorstehenden Ester (2,5 g, 0,0062 mo1) in Ethanol (10 ml) wurde 4N Natriumhydroxidlösung (2,3 ml) zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 3 Std. gerührt. 4N Salzsäure (3,8 ml) und Wasser (10 ml) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), und das Lösungs mittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde wieder zweimal mit Aceton eingedampft und mit Aceton eine Weile gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und getrocknet. Dadurch wurden 2,4 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    Schmp. 233–235°C.
    Berechnet für C24H30N2O·HCl:
    C, 69,47%; H, 7,53-%; N, 6,75%. Gefunden:
    C, 69,59%; H, 7,78%; N, 6,50%.
  • Beispiel 19
  • 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-2-methyl-3-piperidincarbonsäure-Hydrochlorid
    Figure 00510001
  • 2-Methylnikotinsäuremethylester (4,0 g, 0,026 mol) wurde in 1N Salzsäure (30 ml) gelöst und 10%iges Palladium auf Kohle (0,8 g) wurde zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei 200 psi 10 Tage hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Feststoff mit Dichlormethan (100 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden im Vakuum eingedampft, um einen Rückstand zu erhalten, der wieder mit Dichlormethan (2 × 30 ml) eingedampft wurde. Dadurch wurden 5,1 g rohes 2-Methyl-3-piperidincarbonsäuremethylester-Hydrochlorid erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Ein Gemisch aus Kaliumiodid (17,5 g, 0,11 mol) und Methylethylketon (180 ml) wurde bei Rückflusstemperatur 1 Std. erwärmt. Eine Lösung von 5-(3-Chlorpropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (4,8 g, 0,019 mol, ähnlich wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt) in Methylethylketon (25 ml) wurde zugesetzt, und es wurde weiter bei Rückflusstemperatur 2 Std. erwärmt. Kaliumcarbonat (8,5 g, 0,061 mol) und 2-Methyl-3-piperidincarbonsäuremethylester-Hydrochlorid (5,1 g, 0,026 mol) wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde knapp unter der Rückflusstemperatur 64 Std. erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert (Hyflo) und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashchromatografie über Silicagel (275 g) unter Verwendung eines Gemischs aus Heptan and Ethylacetat (1 : 1) als Eluent gereinigt, um 3,4 g 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]-azepin-5-yl)-1-propyl)-2-methyl-3-piperidincarbonsäurenremethylester als Öl zu erhalten.
  • Einer Lösung von dem vorstehenden Ester (3,4 g, 0,0087 mol) in 96%igem Ethanol(15 ml) wurde 4N Natriumhydroxidlösung (4,4 ml) zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 4 Std. gerührt und dann über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen. Es wurde weiter bei Raumtemperatur 5 Std. gerührt, und 4N Salzsäure (6 ml) wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Aceton (30 ml) 10 Min. verrieben. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in einem Gemisch aus Wasser (35 ml) und Dichlormethan (800 ml) suspendiert. Eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung wurde bis pH 8–9 und sich der Feststoff gelöst hatte zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (250 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint und das Volumen durch Eindampfen vermindert. Überschüssige konzentrierte Salzsäure wurde zugesetzt und das Gemisch zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde wieder zweimal mit Dichlormethan eingedampft und dann mit Aceton verrieben. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und im Vakuum getrocknet. Dadurch wurden 2,4 g der Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    Schmp. 169–170°C.
    Berechnet für C24H30N2O2 ·HCl·H2O:
    C, 66,59%; H, 7,63%; N, 6,47%. Gefunden:
    C, 66,64%; H, 7,94%; N, 6,23%.
  • Beispie1 20
  • 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-chinuclidiniumcarboxylat
    Figure 00530001
  • 5-(3-Chlorpropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f)azepin (1,70 g, 6,25 mmol, wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt) und Chinuclidin-3-carbonsäuremethylester (0,85 g, 5,0 mmol) wurden in 2-Butanon (25 ml) gelöst. Trocknes Kaliumcarbonat (4,15 g, 30 mmol) und Natriumiodid (0,75 g, 5 mmol) wurden zugesetzt, und das gerührte Gemisch wurde bei Rückflusstemperatur 5 Std. erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Tolulol (25 ml) und Wasser (25 ml} zugesetzt. Ein öliger Niederschlag bildete sich, der von den Lösungsmitteln durch Dekantieren abgetrennt und in Dichlormethan (30 ml) gelöst wurde, Die Lösung wurde mit Wasser (2 × 30 ml), 1N Salzsäure (2 × 30 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) und Wasser (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum wurden 1,15 g 1-(3- (10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-methoxycarbonylchuinuclidinium-Hydroxid erhalten. Das rohe Produkt wurde direkt im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Der vorstehende Ester (1,05 g, 2,50 mmol) wurde in Ethanol (12,5 ml) gelöst. Eine 2N Natriumhydroxidlösung (4,1 ml, 8,25 mmol) wurde zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 10 Min. gerührt. Wasser (10 ml) wurde zugesetzt und der Ethanol im Vakuum abgedampft. Die übrige wässrige Lösung wurde mit Diethylether (2 × 30 ml) gewaschen und mit 1-Butanol (3 × 20 ml) extrahiert. Die Butanolphasen wurden mit Wasser (10 ml) gewaschen und im Vakuum eingedampft. Durch Abziehen des Rests mit n-Heptan (3 × 20 ml) wurde die Titelverbindung (0,71 g) als Schaum erhalten.
  • Berechnet für C25H30N2O2·3,5 H2O:
    C, 66,20%; H, 8,22%; N, 6,18%. Gefunden:
    C, 66,52%; H, 8,03%; N, 5,79%.
  • Beispie1 21
  • 1-(3-(2,8-Dibrom-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-y1)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure-Hydrochlorid
    Figure 00540001
  • 2,8-Dibrom-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (1,41 g, 4,0 mmol, hergestellt, gemäß K. Smith et al., Tetrahedron, 48, 7479 (1992)) wurde in Tolulol (25 ml) gelöst. Triethylamin (0,60 ml, 4,4 mmol) und 3-Chlorpropionylchlorid (0,50 ml, 5,2 mmol) wurden der gerührten Lösung bei Raumtemperatur zugesetzt. Es wurde weiter bei Raumtemperatur 1 Std. und bei Rückflusstemperatur 2,5 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das rohe 3-Chlor-1-(2,8-dbrom-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)propan-1-on wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (0,326 g, 8,56 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde in einem Eisbad abgekühlt, und konzentrierte Schwefelsäure wurde (0,428 g, 4,28 mmol) zugetropft. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 0,5 Std. gerührt. Eine Lösung von dem vorstehenden Produkt (1,90 g, 4,28 mmol) wurde zugetropft, und es wurde weiter 0,5 Std. gerührt. Die Reaktion wurde darin durch vorsichtige Zugabe von Ethylacetat (5 ml), gefolgt von Wasser (0,8 ml) unterbrochen. Durch Filtration des Gemischs und Eindampfen des Filtrats im Vakuum wurden 1,51 g (82%) 2,8-Dibrom-5-(3-chlorpropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin als Schaum erhalten, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Das vorstehende Chlorid (1,5 g, 3,5 mmol) und Ethylisonipecotat (0,79 g, 5,0 mmol) wurden in 2-Butanon (40 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (1,4 g, 10 mmol) und Kaliumiodid (0,43 g, 2,6 mmol) wurden zugesetzt, und das gerührte Gemisch wurde bei Rückflusstemperatur 60 Std. erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Diethylether (50 ml) gelöst. Das Produkt wurde als Hydrochloridsalz durch Zutropfen einer 2,6 M Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether (2,0 ml, 5,2 mmol) ausgefällt. Der Niederschlag wurde durch Filtration aufgefangen und im Vakuum getrocknet, um 1,3 g (63%) des 1-(3-(2,8-Dibrom-10,11-dihydro-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-propyl)- 4-piperidincarbonsäureethylester-Hydrochlorids als Pulver zu erhalten, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Das vorstehende Ester-Hydrochlorid (1,30 g, 2,2 mmol) wurde in Ethanol (15 ml) gelöst, und 2N Natriumhydroxidlösung (4,0 ml) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt, durch Zugabe von 1N Salzsäure auf pH 1 angesäuert und der Ethanol im Vakuum abgedampft. Die wässrige Suspension wurde mit Diethylether gewaschen und filtriert. Durch Umkristallisation des aufgefangenen Feststoffs aus Ethanol wurden 0,25 g, (19%) der Titelverbindung erhalten.
    Schmp. 165–166°C.
    Berechnet für C23H26N2Br2O2·HCl·0,5 H2O·0,5 C2H6O:
    C, 48,79%; H, 5,29%; N, 4,74%. Gefunden:
    C, 48,64%; H, 5,39%; N, 4,58%.
  • Beispie122
  • 1-(3-(3,7-Dichlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure-Hydrochlorid
    Figure 00560001
  • 3,7-Dichlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (4,6 g, 17 mmol) wurde in Toluol (30 ml) gelöst, und 3-Chlorpropionylchlorid (2,3 ml, 24 mmol) wurde zuge setzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei 90°C 3 Std. erwärmt, bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt und bei 90°C 3 Std. erwärmt. Nach Abkühlen wurde Ethylacetat (150 ml) zugesetzt und das Gemisch mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel (600 ml), unter Verwendung eines Gemischs aus Ethylacetat und Heptan (1 : 4) als Eluent gereinigt. Dadurch wurden 4,7 g (76%) 3-Chlor-l-(3,7-dichlor-10,11-dihydro-5Hdibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propanon als Öl erhalten.
  • DSC: Rf= 0,14 (SiO2 : Ethylacetat/Heptan = 1 : 4).
  • Lithiumaluminiumhydrid (0,44 g, 11,6 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst und die Lösung auf 0°C abgekühlt. Konzentrierte Schwefelsäure (0,31 ml, 5,8 mmol) wurde langsam und vorsichtig unter Verwendung einer Spritze zugesetzt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 0,5 Std. gerührt. Eine Lösung von dem vorstehenden Amid (2,0 g, 5,8 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde der Suspension zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Std. gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser (1,4 ml), 2N Natriumhydroxidlösung (0,5 ml), Wasser (4 ml) und Kaliumcarbonat (5,0 g) unterbrochen. Das Gemisch wurde filtriert und der Filterkuchen mit trockenem Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden im Vakuum eingedampft, um 1,4 g (69%) 5-(3-Chlorpropyl)-3,7-dichlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f)azepin als Öl zu erhalten,
  • DSC: Rf = 0,66 (SiO2 : Ethylacetat/Heptan = 1 : 2).
  • Das vorstehende Chlorid (1,3 g, 3,8 mmol) wurde in Methylethylketon. (20 ml) gelöst. Kaliumiodid (0,63 g, 3,8 mmol), Kaliumcarbonat (3,2 g, 23 mmol) und 4- Piperidincarbonsäureethylester (1,2 ml, 7,6 mmol) wurden zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Rückflusstemperatur 24 Std. erwärmt. Nach Abkühlen wurde Ethylacetat (100 ml) zugesetzt und das Gemisch mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel (600 ml) unter Verwendung eines Gemischs aus Ethylacetat und Heptan (1 : 2) als Eluent gereinigt. Dadurch wurden 0,84 g (48%) 1-(3-(3,7-Dichlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-Syl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäureethylester als Öl erhalten.
  • DSC: Rf = 0,22 (SiO2 : Ethylacetat/Heptan = 1 : 2).
  • Der vorstehende Ethylester (0,8 g, 1,7 mmol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst, und Wasser (10 ml) und 1N Natriumhydroxidlösung (1,7 ml) wurden zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Std. gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Diethylether (2 × 60 ml) gewaschen. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde mit 5N Salzsäure auf 1 eingestellt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, um ein Öl zu erhalten. 2-Propanol (15 ml) wurde zugesetzt und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit 2-Propanol gewaschen. Durch 24-ständiges Trocknen im Vakuum bei 50°C wurden 0,33 g (41%) der Titelverbindung erhalten.
    Schmp. 237–239°C
    MS(EI) (m/z): 432 (M+, 14%), 303 (43%). 142 (100%),
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δH 1,72 – 2,02 (m, 5H), 2,48 (m, 1 H), 2,85 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,08 (s, 4H), 3,39 (m, 2H). 3,80 (t, 2H), 7,03 (dd, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,22 (d, 2H).
  • Beispiel 23
  • 1-(3-(3-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure-Hydrochlorid
    Figure 00590001
  • 5-(3-Brom-l-propyliden)-3-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten (1,05 g, 3,3 mmol, wie in WO 951879.3 beschrieben hergestellt) wurde in Methylethylketon (20 ml) gelöst. Kaliumiodid (0,44 g, 6,7 mmol), Kaliumcarbonat (2,76 g, 20 mmol) und 4-Piperidincarbonsäureethylester (0,77 ml, 5,0 mmol) wurden zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Rückflusstemperatur 1 Std. erwärmt. Nach Abkühlen wurde Ethylacetat (60 ml) zugesetzt und das Gemisch mit Wasser (2 × 60 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (1,7 g) wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel (600 ml) unter Verwendung eines Gemischs aus Ethylacetat und Heptan (1 : 2) als Eluent gereinigt. Dadurch wurden 0,97 g (73%) 1-(3-(3-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäureethylester als Öl erhalten.
  • DSC: Rf= 0,20 (SiO2 : Ethylacetat/Heptan = 1 : 2).
  • Der vorstehende Ethylester (0,91 g, 1,7 mmol) wurde in Ethanol (15 ml) gelöst, und Wasser (5 ml) und 1N Natriumhydroxidlösung (2,7 ml) wurden zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 Std. gerührt. Das Reakti onsgemisch wurde im Vakuum eingedampft. Wasser (100 ml) und Diethylether (70 ml) wurden zugesetzt und die Phasen getrennt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde mit 1N Salzsäure auf 2 eingestellt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, um 0,12 g (13%) der Titelverbindun zu erhalten. Mehr Material trennte sich von der sauren wässrigen Phase beim Stehenlassen ab. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 0,34 g (36%) der Titelverbindung zu erhalten.
  • Schmp. > 250°C.
  • Berechnet für C25H29NO2·HCl:
    C, 72,89%; H, 7,34%; N, 3,40%. Gefunden:
    C, 72,65%; H; 7,43%; N, 3,26%.
  • Beispiel 24
  • 1-(3-(3, 7-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure
    Figure 00600001
  • Einer Lösung von 3,7-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin (6,45 g, 0,029 mol, ähnlich wie in Brit. Pat. 792615, 1958 beschrieben hergestellt) und 3-Brom-1-propyl tetrahydro-2-pyranylether (8,3 g, 0,037 mol) in trockenem Benzol (80 ml) wurde eine Suspension von Natriumamid (32 g, 0,041 mol, 50 Gew.%ige Suspension in Tolulol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Rückflusstemperatur 20 Std. erwärmt, man ließ es abkühlen, und Wasser (20 ml) wurde zugesetzt. Die Phasen wurden getrennt, das Lösungsmittel wurde von der organischen Phase abgedampft und der Rückstand in einem Gemisch aus Methanol (100 ml) und 5N HCl (30 ml) gelöst. Das Gemisch wurde dann bei Rückflusstemperatur 15 Min. erwärmt, Methanol abgedampft und das Gemisch mit Benzol (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (K2CO3), filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatografie über Silicagel (50 g) unter Verwendung zuerst von Benzol als Eluent zur Abtrennung des Ausgangsmaterials gereinigt. Dann wurden unter Verwendung von Chloroform als Eluent 2,4 g 3-(3,7-Dimethyl-10,11-dihydro-5Hdibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propanol als Öl abgetrennt.
  • Der vorstehende Alkohol (2,4 g, 0,0087 mol) wurde in Benzol (80 ml) gelöst und dann Triethylamin (3,0 ml) zugesetzt. Nach Zugabe von Methansulfonylchlorid (1,3 g, 0,0114 mol) wurde das Reaktionsgemisch 2 Std. gerührt. Wasser wurde zugesetzt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Aceton (50 ml) gelöst. Dieser Lösung wurden 4-Piperidincarbonsäureethylester (2,0 g, 0,0127 mol) und Kaliumcarbonat (3,0 g, 0,0217 mo1) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Rückflusstemperatur 24 Std. erwärmt. Man ließ das Gemisch abkühlen, es wurde dann filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, um einen Rückstand zu erhalten, der weiter durch Chromatografie über Silicagel (40 g) unter Verwendung von Chloroforn als Eluent gereinigt wurde. Dadurch wurden 2,6 g 1-(3-(3,7-Dimethyl-10,11- dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-Syl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäureethylester als Öl erhalten.
  • Der vorstehende Ester (2,4 g, 0,057 mol) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und 5N NaOH-Lösung (3 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 40°C 16 Std. gerührt und der Ethanol unter Vakuum abgedampft, um einen Rückstand zu erhalten, der in Wasser (20 ml) gelöst wurde. Essigsäure (3 ml) wurde der erhaltenen Lösung zugesetzt und das Gemisch mit Dichlormethan (50 ml) extrahiert. Das organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Diethylether (50 ml) wurde dem Rückstand zugesetzt, um nach Filtration und Trocknen 1,85 g (82%) der Titelverbindung als Feststoff zu erhalten.
  • Schmp. 207–209°C.
  • Berechnet für C25H32N2O2·0,25 H2O:
    C, 75,63%; H, 8,25%; N, 7,06%. Gefunden:
    C, 75,58%; H, 8,30%. N, 6,89%.
  • Beispie125
  • 1-(3-(3-Dimethylamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure ,
    Figure 00620001
  • Eine Suspension von Natriumamid (2,6 g, 0,033 mol, 50 Gew.-%ige Suspension in Tolulol) wurde einer Lösung von 3-Dimethylamino-10,11-dihydro-5Hdibenz[b,f]azepin (6,1 g, 0,0256 mol, ähnlich wie in Brit. Pat. 1040739,1966 beschrieben hergestellt) in trockenem Benzol (60 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 70°C 1 Std. erwärmt. 3-Brom-l-propyl-tetrahydro-2-pyranylether (7,35 g, 0,033 mol) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Rückflusstemperatur 20 Std. erwärmt. Dem abgekühlten Reaktionsgemisch wurde Wasser (20 ml) zugesetzt, und die Phasen wurden getrennt. Das Lösungsmittel wurde von der organischen Phase abgedampft und der Rückstand in einem Gemisch aus Methanol (100 ml) und 5N HCl (30 ml) gelöst. Das Gemisch wurde bei Rückflusstemperatur 15 Min. erwärmt und Methanol abgedampft. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt, der pH-Wert mit wässrigem Ammoniak auf 8–9 eingestellt und das Gemisch mit Benzol (2 × 150 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (K2CO3), filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatografie über Silicagel (50 g) unter Verwendung zuerst von Benzol als Eluent zur Isolierung des Ausgangsmaterials gereinigt. Dann wurden unter Verwendung von Chloroform als Eluent 3,5 g 3-(3-Dimethylamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propanol als Öl isoliert.
  • Der vorstehende Alkohol (3,5 g, 0,0118 mol) wurde in Benzol (100 ml) gelöst, und Triethylamin (4,0 ml) und Methansulfonylchlorid (1,79 g, 0,0148 mol) wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Std. gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, um einen Rückstand zu erhalten, der in Aceton (50 ml) gelöst wurde. Dieser Lösung wurden 4-Piperidincarbonsäureethylester (2,8 g, 0,0178 mol) und Kaliumcarbonat (4,13 g, 0,03 mo1) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Rückflusstemperatur 24 Std. erwärmt. Man ließ das Gemisch abkühlen, es wurde filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft, um einen Rückstand zu erhalten, der weiter durch Chromatografie über Silicagel (50 g} unter Verwendung von Ethylacetat als E luent gereinigt wurde. Dadurch wurden 3,1 g 1-(3-(3-Dimethylamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäureethylester als Öl erhalten.
  • Der vorstehende Ester (1,95 g, 0,0045 mol) wurde in Ethanol (40 ml) gelöst und 5N NaOH-Lösung (3 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 40°C 8 Std. gerührt und der Ethanol unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) gelöst. Essigsäure (3 ml) wurde der erhaltenen Lösung zugesetzt und das Gemisch mit Dichlorinethan (50 ml) extrahiert. Das organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Diethylether (50 ml) wurde dem Rückstand zugesetzt, um nach Filtration und Trocknen 1,67 g (91%) der Titelverbindung als Feststoff zu erhalten.
    Schmp. 198–202°C,
    Berechnet für C25H33N3O2·0,25 H2O:
    C, 72,87%; H, 8,19%; N, 10,20%. Gefunden:
    C, 72,73%; H, 8,32%; N, 10,00%.
  • Beispie126
  • (R)-1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-2-piperidincarbonsäure-Hydrochlorid
    Figure 00640001
  • 2-Piperidincarbonsäure (26 g, 0,201 mol) und (+)-Weinsäure (31,2 g, 0,208 mol) wurden in einem Gemisch aus Ethanol (400 ml) und Wasser (25 ml) suspendiert. Das Gemisch wurde auf 80°C erwärmt, und man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, um 25,4 g (45%) (R)-(+)-2-Piperidincarbonsäure-(+)-tartrat zu erhalten. Die Mutterlauge wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Wasser (120 ml) gelöst. Eine Lösung von Kaliumhydroxid (6,5 g, 116 mmol) in Wasser (13 ml) wurde zugesetzt und das ausgefällte Monokaliumtartrat durch Filtration entfernt. Durch Eindampfen des Filtrats im Vakuum wurden 19,5 g rohe (S)-(-)-2-Piperidincarbonsäure erhalten
  • Das vorstehende (+)-Tartrat (20 g, 72 mmol) wurde in Wasser (60 ml) gelöst, und eine Lösung von Kaliumhydroxid (4,0 g, 72 mmol) in Wasser (8 ml) wurde zugesetzt. Das ausgefällte Monokaliumtartrat wurde durch Filtration entfernt und mit Wasser gewaschen. Die Mutterlauge wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Ethanol (100 ml) suspendiert und im Vakuum eingedampft. Die Suspension in Ethanol und das Eindampfen im Vakuum wurde zweimal wiederholt, und Thionylchlorid (24 ml, 0,28 mol) wurde zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde bei 70°C 2 Std. erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Diethylether (40 ml) und Ethanol (1 ml) wurden zugesetzt, und die Suspension wurde 30 Min. gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet, um 11,4 g (82%) (R)-( + }-2-Piperidincarbonsäureethylester-Hydrochlorid zu erhalten.
  • [α]25 D = +10,5° (c = 4,5% in Wasser)
  • Gaschromatographie des N-Acetylderivats: R1 = 46.4 Minuten. Enantiomerer Überschuss = 97,9%.
  • (GC wurde auf einem Gaschromatograf des Typs Chrompac CG 9000 mit F.LD.-Aufzeichnung unter Verwendung einer Cyclodextrin-Kapillarsäule des Typs Chrompac CP, Länge 25 m, Innendurchmesser 0,25 mm unter Verwendung eines geteilten Gasstroms von 40 ml/Min., 180 kPa, einer linearen Gasgeschwindigkeit von 27,6 cm/s, Einlass- und Detektortemperaturen von 200°C und einer Säulentemperatur von 120°C gefahren.
  • 5-(3-Brom-l-propyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (2,7 g, 8,6 mmol, wie in WO 9518793 beschrieben hergestellt), Kaliumcarbonat (7,14 g, 52 mmol), Kaliumiodid (1,4 g 8,6 mmol) und (R)-(+)-2-Ppiperidincarbonsäureethylester-Hydrochlorid (3,3 g, 17 mmol) wurden in Methylethylketon (50 ml) gemischt und bei Rückflusstemperatur 3 Tage erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Ethylacetat (100 ml) zugesetzt und das Gemisch mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel (600 ml) unter Verwendung eines Gemischs aus Ethylacetat und Heptan (1 : 4) als Eluent gereinigt. Dadurch wurden 2,62 g (78%) (R)-1(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-2-pipendincarbonsäureethylester als Öl erhalten.
  • DSC: Rf = 0,28 (SiO2 : Ethylacetat/Heptan = 1 : 4).
  • Der vorstehende Ester (2,6 g, 6,7 mmol) wurde in einem Gemisch aus Ethanol(25 ml) und 1,4-Dioxan (2 ml) gelöst, 1 N Natriumhydroxidlösung (6,7 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 16 Std. gerührt. 1N Natriumhydroxidlösung (1.3 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 4 Std. gerührt. 1N Natriumhydroxidlösung (6,9 ml) und Ethanol (10 ml) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Std. gerüht. 1N Natriumhydroxidlösung (6,9 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtempera tur 16 Std. gerührt. 1N Natriumhydroxidlösung (6,7 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Diethylether (3 × 100 ml) gewaschen. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde mit 5N Salzsäure auf 1 eingestellt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (150 ml) extrahiert. Das organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, um ein Öl zu erhalten. Aceton (50 ml) wurde zugesetzt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Die Acetonbehandlung wurde wiederholt. Der Feststoff wurde in Aceton suspendiert und abfiltriert. Durch 24-ständiges Trocknen im Vakuum bei 50°C wurden 1,2 g (51%) der Titelverbindung als amorphes Pulver erhalten.
  • MS(EI) (m/z): 316 (M+, 1%}, 142 (100%).
  • 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δH 1,45–1,75 (m, 5H), 2,1 (m, 1H), 2,4–2,55 (m, 2H), 2,75–3,4 (m, 8H), 3,90 (bs, 1H), 5,80 (t, 1H), 7,05–7,23 (n, 8H).
  • Beispiel 27
  • (S)-1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-2-piperidincarbonsäure-Hydrochlorid
    Figure 00670001
  • Rohe (S)-(–)-2-Piperidincarbonsäure (19,5 g, wie in Beispiel 26 beschrieben hergestellt) wurde in Ethanol (250 ml) suspendiert, und Thionylchlorid (40 ml, 0,46 mol) wurde zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Suspension bei Rückflusstemperatur 2 Std. erwärmt. Das Gemisch wurde heiß filtriert, und das Filtrat auf Raumtemperatur abgekühlt. Durch Filtration und Eindampfen im Vakuum wurde ein Öl erhalten, das durch Reibung kristallisierte. Ethanol (10 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von langsamer Zugabe von Diethylether (150 ml). Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und durch Saugen getrocknet, um 13,8 g (35%, berechnet von 2-Piperidincarbonsäure) (S)-(–)-2-Piperidincarbonsäureethylester-Hydrochlorid zu erhalten.
  • [α]25 D = –10,7° (c = 4,5% in Wasser).
  • Gaschromatographie (wie in Beispiel 26 beschrieben gefahren) des N-Acetylderivats: Rt = 47,2 Minuten. Enantiomerer Überschuss = 96%.
  • 5-(3-Brom-l-propyliden)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (2,7 g, 8,6 mmol, wie in WO 951879 3beschrieben hergestellt), Kaliumcarbonat (7,14 g, 52 mmol), Kaliumiodid (1,4 g, 8,6 mmol) und (S)-(-)-2-Piperidincarbonsäureethylester-Hydrochlorid (3,3 g, 17 mmol) wurden in Methylethylketon (50 ml) gemischt und bei Rückflusstemperatur 3 Tage erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Ethylacetat (100 ml) zugesetzt und das Gemisch mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie über Silicagel (600 ml) unter Verwendung eines Gemischs aus Ethylacetat und Heptan (1 : 4) als Eluent gereinigt. Dadurch wurden 2,3 g (69%) (S)-1-(3-(10,11-Dihydro-5Hdibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-2-piperidincarbonsäureethylester als Öl erhalten.
  • DSC: Rf = 0,22 (SiO2: Ethylacetat/Heptan = 1 : 4).
  • Der vorstehende Ester (2,3 g, 5,9 mmol) wurde in einem Gemisch aus Ethanol (25 ml) und 1,4-Dioxan (2 ml) gelöst, 1 N Natriumhydroxidlösung (5,9 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 16 Std. gerührt. 1N Natriumhydroxidlösung (1,18 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 4 Std. gerührt. 1N Natriumhydroxidlösung (5,9 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 16 Std. 1N Natriumhydroxidlösung (5,9 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 16 Std. gerührt gerührt. 1N Natriumhydroxidlösung (5,9 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch mit Diethylether (3 × 100 ml) gewaschen. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde mit 5N Salzsäure auf 1 eingestellt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (150 ml) extrahiert. Das organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, um ein Öl zu erhalten. Aceton (50 ml) wurde zugesetzt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Die Acetonbehandlung wurde nochmal wiederholt. Der Feststoff wurde in Aceton suspendiert, abfiltriert und 24 Std. im Vakuum bei 50°C getrocknet, um 0,79 g (37%) der Titelverbindung als amorphes Pulver erhalten.
  • MS(EI) (m/z): 362 (M+, 1%), 142 (100%).
  • H NMR (400 MHz,CDCl3): δH 1,45–1,75 (m, 5H), 2,1 (m, 1H), 2,4–2,55 (m, 2H), 2,75–3,4 (m, 8H), 3,80 (bs, 1 H), 5,80 (t, 1 H), 7,05–7,23 (m, 8H).

Claims (28)

  1. Eine Verbindung der Formel I
    Figure 00700001
    wobei R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, NR6R7, Hydroxyl, C1_6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy sind; und Y >N-CH2-, >CH-CH2- oder >C=CH- ist, wobei nur das unterstrichene Atom Teil des Ringsystems ist; und X -O-, -S-, -C(R6R7)-, – CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-(C=O)-, -(C=O)-CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -N(R8)-(C=O)-, -(C=O)-N(R8)-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S- CH2-, -CH2-S-, -(C=O)-, -N(R9)oder -(S=O)- ist, wobei R6, R7, R8 und R9 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1_6-Alkyl sind; und r 1, 2 oder 3 ist; und
    Figure 00700002
    ist, wobei R3 -(CH2)mOH oder -(CH2)PCOR4 ist, wobei m 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist und p 0 oder 1 ist, und wobei R4 -OH, -NH2, -NHOH oder C1-6-Alkoxy ist; und R10 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder wahlweise mit Halogen, Trifluormethyl, Hydroxyl, C1_6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy substituiertes Phenyl ist; und ... wahlweise eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist, mit der Bedingung, dass, falls R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen sind; Y >N-CH2- ist; X -S- ist und R10 Wasserstoff ist, dann R3 nicht -(CH2)PCOR4 sein kann, wobei p 0 ist und R4 -NH2, -NHOH oder C1-6-Alkoxy ist; und außerdem, falls R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy sind; X -O-, -S-, -C(R6R7)-, – CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, – N(R8)-(C=O)-, -(C=O)-N(R8)-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2-, -CH2-S-, – (C=O)- oder -(S=O)- ist und R10 Wasserstoff ist, dann R3 nicht – (CH2)PCOR4 sein kann, wobei p 0 ist und R4 -OH oder C1-6-Alkoxy ist; oder Z ausgewählt ist aus
    Figure 00710001
    wobei R3 -(CH2)mOH oder -(CH2)pCOR4 ist, wobei m 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist und p 0 oder 1 ist und wobei R4-OH, -NH2, -NHOH oder C1-6-Alkoxy ist; und R5 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxyl, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy ist; und ... wahlweise eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist, mit der Bedingung, dass, falls R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen sind; Y >N-CH2- ist; X -S- ist und R5 Wasserstoff ist, dann R3 nicht -(CH2)pCOR4 sein kann, wobei p 0 ist und R4-NH2, -NHOH oder C1-6-Alkoxy ist; oder Z ausgewählt ist aus
    Figure 00720001
    wobei n 1 oder 2 ist; und R3 -(CH2)mOH oder -(CH2)PCOR4 ist, wobei m 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist und p 0 oder 1 ist und wobei R4 -OH, -NH2, -NHOH oder C1-6-Alkoxy ist; und R11 Wasserstoff oder C1_6-Alkyl ist; oder
    Figure 00720002
    ist, wobei R3 -(CH2)mOH oder -(CH2)PCOR4 ist, wobei m 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist und p 0 oder 1 ist und wobei R4 -OH, -NH2, -NHOH oder C1-6-Alkoxy ist; mit der Bedingung, dass, falls R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl sind; Y >N-CH2- ist und X -S- ist, dann R3 nicht -(CH2)mOH sein kann, wobei m 0 ist; und außerdem, falls R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1_6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy sind und X -O-, -S-, -C(R6R7)-, -CH2CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, – N(R8)-(C=O)-, -(C=O)-N(R8)-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2-, -CH2-S-, – (C=O)- oder -(S=O)- ist, dann R3 nicht -(CH2)PCOR4 sein kann, wobei p 1 ist und R4 -OH oder C1-6-Alkoxy ist; oder
    Figure 00730001
    ist, wobei R10 Wasserstoff, C1_6-Alkyl, C1_6-Alkoxy oder wahlweise mit Halogen, Trifluormethyl, Hydroxyl, C1_6-Alkyl oder C1_6-Alkoxy substituiertes Phenyl ist; mit der Bedingung, dass, falls R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogen sind; Y >N-CH2- ist; X -CH=CH- ist und r 1, 2 oder 3 ist, dann R10 nicht wahlweise substituiertes Phenyl sein kann; und außerdem, falls R1 und R2 Wasserstoff sind; Y >C=CH- ist; X -CH2-CH2- oder -CH=CH- ist und r 1, 2 oder 3 ist, dann R10 nicht mit Trifluormethyl substituiertes Phenyl sein kann; oder
    Figure 00740001
    ist, wobei R3 -(CH2)mOH oder -(CH2)PCOR4 ist, wobei m 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist und p 0 oder 1 ist und wobei R4 -OH, -NH2, -NHOH oder C1-6-Alkoxy ist; mit der Bedingung, dass, falls R1 und R2 Wasserstoff sind; Y >N-CH2- ist; X -CH=CH- ist und r 2 ist, dann R3 nicht -(CH2)mOH sein kann, wobei m 1 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, N(CH3)2 oder Methyl sind.
  3. Eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Y >N-CH2- oder >C=CH- ist.
  4. Eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X -O-, -S-, -CH2CH2-, -CH2 CH2CH2-, -CH=CH-; -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2-, -CH2-S-, -(C=O) oder -(S=O)- ist.
  5. Eine Verbindung nach dem vorhergehenden Anspruch, wobei X -O-, -Soder CH2CH2- ist.
  6. Eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei r 2 ist.
  7. Eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei Z
    Figure 00750001
    ist, wobei n 1 ist.
  8. Eine Verbindung nach dem vorhergehenden Anspruch, wobei R3 -CH2OH, -CH2CH2OH, -COR4 oder -CH2COR4 ist, wobei R4 OH oder NH2 ist.
  9. Eine Verbindung nach Anspruch 7, wobei R5 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist.
  10. Eine Verbindung nach Anspruch 7, wobei R10 Halogen oder Methyl oder mit Halogen substituiertes Phenyl ist.
  11. Eine Verbindung nach Anspruch 7, wobei R11 Wasserstoff oder Methyl ist.
  12. Eine Verbindung nach Anspruch 7, wobei – eine Einfachbindung ist.
  13. Eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, ausgewählt aus: 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidincarboxamid; 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure; 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-2-piperidincarbonsäure; (1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidinyl)methanol; 4-(4-Chlorphenyl)-1-(3-(10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidinol; 4-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-2-piperazincarbonsäure; (2S,4R)-1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-hydroxy-2-pyrrolidincarbonsäure; 4-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-2-morpholincarbonsäure; 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-2-aziridincarbonsäure; 2-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-4-isochinolincarbonsäure; 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-methyl-[1,4]diazepan-6-carbonsäure; 2-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolincarbonsäure; 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidincarbonsäurehydroxamid; (4-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)piperazin-l-yl)essigsäure; 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidinessigsäure; 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure; (R)-1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-3-piperidincarboxamid; (R)-1-(3-(10,11-Dihydro-5 H-dibenzo[a,d] cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-2-pyrrolidincarbonsäure; (S)-1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-2-pyrrolidincarbonsäure ; 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-2-piperidincarbonsäure; 1-(3-(10H-Phenoxazin-l0-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure; 1-(3-(3-Chlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure; 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-piperidinessigsäure; 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-2-methyl-3-piperidincarbonsäure; 1-(3-(2,8-Dibrom-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure; 1-(3-(3,7-Dichlor-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure; 1-(3-(3-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-5-yliden)-1-propyl-4-piperidincarbonsäure; 1-(3-(3,7-Dimethyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure; 1-(3-(3-Dimethylamino-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure; (R)-1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d] cyclohepten -5-yliden)-1-propyl)-2-piperidincarbonsäure; (S)-1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-1-propyl)-2-piperidincarbonsäure; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  14. Eine Verbindung nach Anspruch 13, nämlich 1-(3-(10,11-Dihydro-5Hdibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure.
  15. Eine Verbindung, nämlich 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-3-chinuclidinium-carboxylat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  16. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 als Arzneimittel.
  17. Verwendung einer Verbindung gemäß Formel (I) von Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung neurogener Entzündung.
  18. Verwendung einer Verbindung gemäß Formel (I) von Anspruch 1 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung diabetischer Neuropathie.
  19. Verwendung einer Verbindung gemäß Formel (I) von Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Insulinresistenz bei NIDDM oder infolge des Alters.
  20. Verwendung nach einem der Ansprüche 16 bis 19, wobei die Verbindung 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure ist.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 als wirksamen Bestandteil und eine pharmazeutische Trägersubstanz oder ein pharmazeutisches Verdünnungsmittel.
  22. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21 mit 0,5 mg bis 1000 mg der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 pro Einzeldosis.
  23. Eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung neurogener Entzündung mit einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und einer pharmazeutisch annehmbaren Trägersubstanz oder einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel.
  24. Eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung diabetischer Neuropathie mit einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und einer pharmazeutisch annehmbaren Trägersubstanz oder einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel.
  25. Eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung rheumatoider Arthritis mit einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und einer pharmazeutisch annehmbaren Trägersubstanz oder einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel.
  26. Eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Insulinresistenz bei NIDDM oder infolge des Alters mit einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 und einer pharmazeutisch annehmbaren Trägersubstanz oder einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel.
  27. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 21, 22, 23 oder 24 mit 0,5 mg bis 1000 mg der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 pro Einzeldosis.
  28. Die pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 21 bis 27, wobei die Verbindung 1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-yl)-1-propyl)-4-piperidincarbonsäure ist.
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