TW419463B - N-substituted azaheterocyclic compounds having an inhibition activity of pain - Google Patents

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I 419463 經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 五、發明説明（I ) 發明領域 本發明相闞於新穎的N—經取代之氮雜環疫酸類及其醋 類，其中一經取代之烷基鐽形成卩—取代基或其鹽類之部份 ，相關於其製餚的方法，相關於包含這些化合物的组成物 類，及相關於臨床治療疼痛性’痛覺過敏性及/或發炎性 狀況的用途，其中C —繼維扮演一病理生理性角色而能激發 神經發生性疼痛或發炎。本發明亦相關於本發明化合物在 非-胰島素-依賴性糖尿病（NIDDM)或老化情形中治療膀島 素抗性的用途’本化合物現已知干擾包括C 一纖維之神經肽 且因此抑制胰島素拮抗性肽類，如CGRP或糊精（amylin)’ 的分泌及循環。 發明背景 神經糸统對於發炎反應造成深遠的影響。感覺神經之 逆向剌激造成局部血管舒張並增進血管通透性（Janecso等 人.Br.J.Pharmacol.1967，31，138 - 151)旦一類似的反應 在注射已知在感覺神經中存在的肽後可Μ觀察到c由此點 及其他數據可Μ假設在感覺神經末端釋出的肽媒介組織中 許多發炎反應，例如在皮庙*翮節*尿道，眼腦膜，1 _ 腸道及呼吸道。因此感覺神經肽釋放及/或活性的抑制可 有利於治療，例如，闞節炎，皮庙炎，鼻炎，氣喘，蜂窩 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印装 4194， A7 B7五、發明説明（3) 組孅炎，齒齦炎’血检性靜脈炎。 進而， CGRP對於骨骼肌肝醚合成酶活性及肌葡萄糖 代謝反應’>乂及此肚、經由？ Φ經剌激自神.經肌肉連g處釋放 的觀念•建議 C G R P在脅盤肌葡萄糖代謝反應中扮濱一生 理性角色而指揮磷酸化葡萄糖自肝醣貯並進入耱解性及氧 化性途徑（R〇sset1：i 等人· Am. J. Physiol. 264’ E1 -Εΐο . 1993)。此肽表示细胞内葡萄糖在生理性情況下，如 運動中輸送’一重要的生理性調節因子’且亦可在病理生 理性情況下 '如 NI D D Μ或老化-栢關性肥胖，造成降低的 胰島素作用及骨骼肌肝醣合成酶 （Melnyk等人· Obesity Res . 3 > 3 3 7 — 3 4 4， 1 9 9 5 )，其中CGRP之循環性血漿水 平則顯著地増加。因此神經肽 CGRP的釋放及/或活性抑 制可有利於治療相關於第2型耱尿病或老化之胰島素抗性。 S US 專利 No· 4* 383， 999 及 No. 4， 514， 414 中及在 EP 236342 及 EP 231936 中，一些 N —（4，4 -二經 取代之_ 3-丁烯基）氮雜環羧酸類的衍生物類被主張為 GABA攝取的抑制劑。在EP 342635及 EP 374801中，N -經取代之氮雜環羧酸類，其中一肟醚基團及乙烯基醚基團 個別形成 N-取代基的一部份的化合物已被主張為 GABA 搵取的抑制劑。進而，自W0 3 1 0 7 38 9及 W0 92206 58中， N-經取代之氮雑環性羧酸類被主張為 GABA攝取的抑制劑 -4- 本紙張尺度逋用中國國家棣準（CNS) M规格（210x297公嫠） ---------#------1T------Λ (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁> 419463 A7 B7 五、發明説明（：；） 。 EP 2 2 1 5 7 2 主張1 一芳基氧烷基毗啶一3 -羧酸類為 G A B A攝取的抑制劑。 除了上述引用的文獻之外， US 專利No. 3，074, 953 揭示 1一（3— （10，ii -二氫一 5H —二苯並〔a，d〕 環亞庚烯一 5 —基}一 1_丙基）~4 一苯基-4—呢啶羧酸乙 基酯作為一精神性藥物。類似於上述引用化合物的1 —經取 代的4 —苯基-4 —锨啶羧酸酯衍生物類已被揭示（J. Med. Cliem . 1 9 6 7， 10， 6 2 7 - 6 3 5 及 J . 0 r g C h e nt - 1 9 6 2’ 27， 23Q—24G)作為鎮痛劑，抗痙攀劑及精神性用藥。在 JP 49032544 > JP 48040357 > FR 2121423 » 68 1294550 及DE 2101066， 1~經取代的4 —二烷基胺基—4 —呢唯 碳醯胺類被掲示作為精神性用槩，Μ供治療 為發炎的抑制劑。 發明敘逑 經濟部中央揉準局員工消費合作杜印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明相關於新穎的式I之Ν -綫取代之氮雜環羧酸類 及其酷類 (I)

L T I J

R I (CH2)r

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Z 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 U9463 五、發明説明（斗 其中R1及R2獨立地為氫*鹵素，三氟甲基，NR6 R7 ，羥基， C, _ί. _烷基或Ci 一 e —烷氧基；且Υ為 > tL一 C Η 2 — > C_H — C ii 2 —或 > d_= C Η — ， 其中僅有副底線的原子參與環糸統；且 X 為一 Q — ， _S— ’ — C(R6 R"7 ) — · — CHz CH^ — 1 -CH= CH- CHz - - - CH2 - CH= CH~ ，- CH2 - (C= 0) —'—(¢=0) - CH2 — 1 — CH2 CH2 CH2 — ' — CH=CH —

，- N(R6 )-(C=0) - · -{C=0)-NMR5 )- > - O-CH2 一 ，—C H 2 — 0 — ，— S — C H 2 — , — C H 2 — S — > — (C = 0 ) 一，一N(i^)_ 或一（S=0)_,其中 Re, R7,以及 R9獨立地為氫或“ 一6 —烷基；且 r為1， 2或3;且Z 係選自 R3 扣衣 訂 腺 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 5ΊΟ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 、R3

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51〇 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 *-^4 6·^ A7 B7 五、發明説明（$ )

其中 η為 1或 2 ;且 R3 為一(CH2 )mOH或一（CH2 )PCOR 4其中 m為〇， 1， 2， 3， 4 . 5或6且 P為〇或1且其 中 ϋ4 為- ΟΗ，一 ΝΗζ ，— ΝΗΟΗ 或 Ci 一 e —烷氧基；且 R 5為氫*鹵素，三氟甲基，羥基，Cj - 6 —烷基或C】一 6_烷氧基；且 R10為氫，烷基’ “一6 一烷氧基，或苯基選擇性地經由鹵素，三氟甲基，控基’ C】_s —烷基或C: - 6 -烷氧基進行取代；且 R1 1氫 或C】—s —烷基；且^_為選擇性地一單鐽或一雙鐽；或 其S藥上可接受的盥。 式I之化合物類可Μ幾何性及光學性異構物類存在且其 所有異構物類_及混合物類均被包括在本發明内。異構物可 Κ經由標準方法加以分離，如色層分析技術或其合適鹽類 的部份结晶法。 偏好的是•式I之化合物類以個別的幾何性或光學性異 構物類的型式存在。 本紙張尺度適用中國困家揉準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） ----------装------1Τ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 4194 6 3 a? 。_ 五'發明説明（^) 根據本發明之化合物類可選擇性地Μϋ藥上可接受的 酸加成鹽類型式存在或-當羧酸基團沒有被酯化時-以酸 _上可接受的金屬鹽類的型式存在或一選擇性地烷基化的 一銨鹽類。 此鹽類的竇例包括無機性及有機性酸加成鹽類，如氫 氯酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，磷酸Μ，乙酸鹽，反丁烯二 酸鹽*順丁烯二酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，乙 二酸鹽或類似的醫藥上可接受的無機性或有機性酸加成鹽 ，且包括列於醫藥文獻S c i e n c e，6 6，2 ( 1 9 7 7 )之醫第上可 接受的鹽類，其在此Μ參考資料的方式併入。 在本說明書中所使用的專有名詞〃 Ci —烷基"， 單獨使用或組合使用，稱述一直鐽式或分枝式，飽和的氫 碳化物_，其具有1至6個碳原子，如，例如甲基*乙基，η 一丙基，異丙基，η—丁基，第二—丁基，異丁基，第三一 丁基，η —戊基，2 —甲基丁基，3 —甲基丁基，η_己基，4 一甲基戊基，新戊基，n-己基，1，2—二甲基丙基，2* 2 —二甲基丙基及1* 2，2—三甲基丙基。 在本說明書中所使用的專有名詞〃 Cl 一6 —烷氣基" ，單獨使用或組合使用，稱述一直鏈式或分枝式蕈價取代 基，包括一經由一醚氧連接的Ci 一6 —烷基團，其具有來 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4規格,（210X297公釐} ----------^------IX------Λ (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) 9463 I修五 Μ 月/ 8 五、發明説明（"]) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 自該醚氧的游離價鐽且具與1至6涸碳原子，例如甲氧基， 乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，戊氧基。 專有名詞"鹵素"意指氟|氯，漠或碘。 本發明所包含化合物類的示範性茛例包括： 1— (3— UO，U -二氫一5H —二苯竝 Cb，Π 氮雜箪 —5—基）—丙基）一 3 —呢啶碳醯肢； 1— (3— Ufl，11_ 二氫一5H —二苯並[b，Π 氮雜堇 一 5 —基）—1—两基）_ 4一#捉梭酸； 1一（3〜（10，11—二氫一5(1—二苯並〔1}，门氮雜堇 一 5—基）—1 一丙基）—2—哌啶梭酸； (i-(3— (10，11—二氫一5H -二苯並〔b，f]氮雜 S —5 —基）—1 一丙基）一3 —哌啶基）甲酵； 4— U— 氯苯基）一1— (3— (10，11一二氫— 5H—二苯 並〔b，f〕氮雜罩一5—基）一 1一丙基）-4~锨啶醇； 4-(3— UQ，—二苯並〔b，f〕氮雑* 永紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4 1 94 Ρ ^ ΑΊ Β7 五、發明説明（& ) 一 5—基）一 1一丙基）_ 2—呢嚷俊酸 丨補充 恭年β π丨 (2S，4R)-l-(3-(10，11-二氫- 5Η—二苯並〔b· f]氮雜堇—5 —基1 一丙基）一4一控基—2_姐略暗俊酸 4-U— (10，11-二氫一5H—二苯並 Cb，Π 氮雜革 一 5 —基）-1 一丙基）_2_嗎啉基羧酸； 1- U— (It)，11—二 M-5H -二苯並〔b，f]氮雜蓽 —5—基）一 1—丙基）_2—氣雑環丙惊俊_ ; 2— U—（1ϋ，11—二置一5H —二苯並〔b，f]氮雜罩 一5—基）一1—两基）一1，2，3，4一四氫一4 —異嗟啉竣酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *1Τ 經濟部智慧財1局員工消費合作社印製 1一（3—（10，11-二氫一511—二苯並〔1)，；^；1氮雜® —5—基）~1—丙基）一4 —甲基一[1*4] 一二氮雜K烷 (diazepane)-6 —羧酸； 2 — (3~(10，11-二氫一5H —二苯並：b，f]氮雜基 一 5—基）一 1—两基）—1* 2，3，4 —四艇—3—異喹咐俊酸 -1 ϋ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2[〇Χ297公釐} 經濟部眢慈財4局員工消費合作社印^ * r a^a63 A7 B7 五、發明説明（1) - :..: ;扣:Λ, I 、.一 一〜* 1_(3_(10，11—二氫一 5H —二苯並〔b，f〕氮雜堇 —5-基）~1_丙基）_3 —哌啶羧酸羥基醯胺； (4-(3— (10，U —二氫一5H -二苯並〔b，f〕氮雜罩 —5 —基）-l —丙基）哌嗪一 1—基）乙酸； 1-(3-(10，11—二氫一5H -二苯並[b，f]氮雜罩 _5_基）_1 一丙基）_4 一哌啶乙酸； 1— U—UU，il —二氫一5H —二苯並[a，d]環亞庚 烯—5 —基）-1-丙基）一4 一呢啶羧酸； (R) — i-(3— (10，11-二氫-5H —二笨並[a，d]環 亞庚烯_5_基）_1 一丙基）_3 —啪啶碳烯胺； (R) -l~(3— (10，11-二氫—5H —二苯並〔a，d〕環 亞庚烯—5—基）一1_丙基）一2—毗咯哫羧酸； (S) — 1-(3— (10，11~ 二 M-5H — 二苯並〔a，d]環 亞庚烯一 5 —基）一 1一丙基）一 2 — ftt咯啶羧酸； (R)-l-(3— (10，11—二氫一5H -二苯並〔a，d〕環 -1 1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育)

、1T 嗖丨· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 419463 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消资合作杜印製 五、發明説明（/Μ Ay- 亞庚烯-5-基）-1-丙基）-2 -哌啶羧敢Λ;_ .. . .. J 1 一（3- (10H —吩聘嗪一10 —基）一1—丙基）—4 —咪啶 .羧酸； 1— (3— (3 —氣一 10，11—二置一5H — 二苯並[b，f] 氮雑革-5-基）_1 一丙基）一 4一哌啶羧酸； 1一（3-(10，11—二置一5{1-二苯並[13，[]氮雜《 ~5 —基）_1—两基）一3 —顿院乙酸： l·— U~(10，11—二氫一5H —二苯並[b，f〕氮雜罩 —5—基）_1 一丙基）_2 —甲基_3-顿陡梭酸； i 一（3—（10，11—二 Μ— 5H- 二苯並〔b，f]氮雜萏 一 5—基）—1 一丙基）_3 —喹啉環錢—羧酸物； 1— (3-(2，8— 二溴一 10，U —二氫一 5H—二苯並[b ，Π氮雜罩一 5-基）-l —丙基）—4_呢啶羧酸； 1~(3—（3，7— 二氛—10，U —二氫-5H —二苯並〔b ，：Π氮雜-基）_1—丙基）—4_#啶羧酸； -1 2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X297公釐） 14^9463 A7 B7 經濟部智楚財產局g:工消費合作社印製 五、發明説明（丨/ ) ϋ—一 a 士本年月a補充 i — (3 —（3 —甲基一10，11-二氫一3H~ 二苯並〔a，d 〕環亞庚烯一 5-基）—4 一啪啶羧酸； 1一（3- (3，7 — 二甲基一10，11—二氫一5H —二苯並 〔b，Π氮雜肇一 5_基）—丙基）—4一掀陡狻酸； (3- (3 -二甲基胺基一10，11—二 1 一 5H -二苯並 [b，f]氮雜蓽一5—基} — 1—丙基）一 4一哌啶羧酸； 或其路藥上可接受的鹽。 在本說明書中所使用的專有名詞"病體〃包括任何晡 乳動物，其可由神涇性疼痛或發炎或在HDDM中胰島素抗性 的治療中受益。該專有名詞特別地稱述一病人*但不打算 受到如此的限制。 琨已顯示新穎的式I化合物類抑制神涇性發炎，其涉及 神經肽類自感覺性 C —激維之遇邊及中樞末端釋放。在1 驗上此可在福馬林誘發疼痛或足腫的動物模式中加K展示 {Wheeler 及 Cowan， Agents Action 1991· 34， 264 -2 6 9 ) *其中新穎的式I化合物類顯示一有效的抑制性效 果。式[之化合物類可用於治療所有疼痛性，痛覺過敏性a /或發炎性條件，其中c一纖維扮演一病理生理性角色而激 -13- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

,1T 戈__ 本紙浪尺度適用中國國家標隼（CMS ) A4規格（210'〆297公釐） A7 B7 41946 3 五、發明説明（ 發神經性疼痛或發炎，即： 急促性疼痛情況的實例為偏頭痛，產後疼痛’灼傷’ 淤餳，後—疱疹性疼痛（帶狀疱疹）及通常伴隨急性發炎 的疼痛；慢性，疼痛性及/或發炎性情況的實例為相異種 類的神經疾病（糖尿病性’後一創傷性’毒性）’顔面神經 痛，類風濕性關節炎，脊椎炎’痛風’發炎性腸病’前列 腺炎，癌痛•慢性頭痛’咳嗽’氣喘’慢性胰臓炎’發炎 性疾病，其包括牛皮癬及自體免疫皮庙病’骨質疏鬆疼痛 Ο 進而，現已顯示通式I之化合物類在糖尿病性ob老 鼠身上改善了葡萄糖的耐受度且此可導致 CGRP自周圍神 經末端的減低釋放。因此通式1之化合物類可以用於治療 NIDDH 以及老化相闞的肥胖。在實驗上此结果已顯示於將 葡萄糖皮下施予有或沒有以通式1化合物預先口服處理的 / ob老鼠。 式I之化合物類可以下列的方法加从製備： -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } Α4規格（210Χ 297公釐） 私衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 Α19463 五、發明説明（A)

(II) (川） 式II之化合物，其中R1 ， R2 ’ x， Y及r具有如 上述的定義且w為一如鹵素之合適的離去性基團，磧酸p — 甲苯酯或甲磺酸P—甲苯酷，可與—式I11之氮雜環化合物 ，其中 z具有上述的定義，進行反應。此烷基化反應可以 在一溶劑，如丙_，二丁基醚* 2— 丁酮，甲基乙基飼， 乙酸乙酯，四氳呋喃 （THF)或甲苯中，於一鹼’例如氫化 鈉及一觸媒，例如一鹼金屬碘化物，的存在下，在高達所 使用溶劑之迴流溫度下進行，例如1至120個小時。當酯 類已製備完成*其中 R4為烷氧基，式I之化合物*其中 R4為0H，可經由該酯基團的水解反應進行製備，該反應偏 好在室溫而於一鹸金屬氫氧化物水溶液及一酵，如甲酵或 乙酵，的混合物中進行，例如*约0 . 5至6個小時。 式II及III之化合物類可K經由嫻於本技藝者所熟知的 方法進行製備。 在特定的情況下，有必要保護上述方法中所使用的中 間產物，例如具有合適保護性基團之式III化合物。該羧酸 基圑’例如，可Μ被酯化。此類基團的導人及移除見逑於 -1 5- 本紙張適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------^------ir------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印裝 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 I94i?? at _Β7 _ 五、發明説明（.Ψ) H Protective Groups in Organic ChemistryΛ J . F.Ϊ. McOrnie ed. (New York- 1973) 〇 藥學方法 福馬林誘發之疼痛或足腫 本發明之化合物在體内抑制福馬林誘發之疼痛或足腫 方面的價值在老鼠身上進行評估，其基本上根據 Wheeler -Aceto 及 Cowan 的方法（Agents Action 1991， 34， 265- 269) ° 約20公克之NMRI雌鼠被注射20微升之1 %福馬 林至左後足。這些動物被置於一加熱（31 C)的平面，並對 疼痛反懕加以評分。經過1個小時後這些老鼠被殺死並探 血。左及右後足被分離且鼠足之間的重量差異被用來作為 經福馬林注射之鼠足的水腫反應指標。 CGEP的減低釋放 ob/ Ob 雌鼠，16週大，在皮下進行葡萄糖（2公克 /公斤）注射。此後的時間血中葡萄糖K尾靜脈血經由葡萄 糖氧化醸方法加Μ測定。在研究结束時將鼠頭去除K收集 - 1 6 - 本紙法尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4規格{ 210 X 297公釐） ----------¾.------ΐτ------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例 η 〇 . 41946 3 a? B7 五、發明説明（) 驅幹的血液。在血漿中的免疫反應性CGRP經由輻射-免疫 —試驗加以決定。使用兩組動物。其中一組以載劑加以處 理*然而另一組於試驗前5天經由飲水接受式I之化合物 (1 0 Q毫克/公升）。 一些代表性化合物抑制福馬林誘發之疼痛反應之數值 記錄於表1。 表 以0 . 1毫克/公斤劑量抑制福馬林誘發之疼痛反應 %疼痛抑制 13 4 7 ---------^--------11------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 36 34 2 9 -17- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CMS > Α4规格（2ίΟΧ297公釐） 94β3五、發明説明（，t+ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 上述數據中，劑躉隨著所使用的式I化合物，施用的模 式及希望的治療而有所不同。然而，通常，K自约D.5牽克 至约1 D G 0毫克，偏好自约1毫克至約5 0 D毫克之式I化合物， 方便地每日給藥1至5次，選擇性地為持續釋放形式，可Μ 得到滿意的结果。通常，合適的於口服施用的劑量形式包 括自約0 . 5毫克至約1 D 0 0毫克，偏好自約1毫克至約5 0 β毫克 之式I之化合物類，其與一醫藥載劑或稀釋劑加以混合ϋ 式1之化合物類可奴用一豁藥上可接受的酸加成鹽形式 或可能的金颶或一較低級烷基铵鹽加以施用。此種鹽肜式 約表現與自由鹼形式同等鈒的活性。 本發明亦相闢於醫藥組成物類*其包括式I之化合物或 其醫藥上可接受的鹽且，通常地，此組成物類亦包含一醫 藥載劑或稀釋劑。含有本發明化合物類的組成物可Κ經由 傳統技術加Κ製備且Κ傳統形式圼現，例如膠囊·錠劑， 溶液或懸浮液。 所使用的竪藥載劑可為傳統的固體或液體載劑。固體 載劑類的實例為乳糖，石麥粉•蔗耱，滑石粉，明膠，瓊 脂，果膠，蟲瞎，硬脂酸鎂及硬脂酸。液體載劑類的實例 為糖漿，花生油*橄攬油及水。 _ 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家樣车（CNS ) A4规格（210X297公釐） I---------^------ΐτ------.A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 419463 Α7 Β7 五、發明説明（，Ί ) 經濟部中央標隼局貝工消費合作杜印«. 同樣地，戟劑或稀釋劑可以包括任何本技藝習知之時 間延遲物質’如簞硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨 存在或與蠟混合。 假如使用供口服施用的固體載劑，製備物可以加以壓 錠1 Μ粉末或藥九形式置於硬明膠膠囊中或其可為一藥片 或菱片。固體載劑的份量可从有廣泛地麥化担將通常自約 25毫克至約1公克。假如使用一液體載劑，該製備物可為一 糖漿，乳化劑’軟明膠嘐囊或無菌可注射液體，如一水行 或非水性液體懸浮液或溶菝。 通常，本發明的化合物類被分散於單位劑量形式中， 每單位劑量包括50 - 2C0毫克之活性成分，該成份位於一匾 藥上可接受的載劑内或與一醫藥上可接受的載劑併用。 當施用於病體，如人類，作為藥物時•本發明化合物 類之劑量為1_50〇毫克/天，例如約每劑10G毫克。 一典型地可利用傳統壓錠的技術加Μ製備的錠劑包括 核心： -1 9- ---------¾.------tr------i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!OX297公釐） 419463 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（彳） 活性化合物（其游離化合物 或鹽形式） 腰態二氧化砂（Areosil® ) 繼维素，microcryst. (Avicel®) 經修飾的纖維素膠（A c - D i - S ο 1 ® ) 硬脂酸鎂 外覆： HPMC approx. Mywacett® 9-40 T approx . 醢化的單甘油酷用於作為薄層被覆的塑肜劑。 施用的路徑可為任何有效蓮輸活性化合物至合適的或 希望的作用位置的路徑，如口服或非經注射方式，例如直 腸，穿皮’皮下，费内，肌肉内，局部，靜脈内，尿道内 ，眼溶液或一軟裔，口服路徑為偏好的。 實施例 製備I之化合物類及含有這些化合物的製備物類在下列 莨施例中加以說明，但不打算被認為是一種限制方式。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公董） 毫克 1 · 5毫克 7 〇毫克 7 . 5牽克 9毫克 0 · S橐克 ! I 訂·" *1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0五、發明説明（（1 ) A7 B7

在下文中，TLC為薄層色層分析，CDCU為氘氛仿且 DMSG — d6為六氘二甲基亞碾。化合物的结構理由元素分析 或NMR加K確認，其中檩題化合物類的特徵性質子所相關的 汲於合適的位置陳述° 1 H N MR移動（δ H) Μ百萬分之一 (ppm)表示。熔點為熔點’且以它表示而未經修正。管柱色 層分析使用見述於 W.C ‘ Still 等人.J.Org.Chein. (1378)， 43，2923—2925 的技術於 Merck 矽膠 6U Urt. 3385)上進行。作為起始物質的化合物類為已知化合 物類或可簡易以習知的方法製埔的化合物類° 實庇例1 1 一 U_U〇，1 1—二 1 — 5H —二苯並[b，f]氮雜菡 —5 —基）—1 一丙基）—4 —呢陡俊酸氯Μ酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局資工消費合作钍印製

υ HCI

OH 在 10* 11 — 二氫一 5H-二苯並〔b，f]氮雜蓽（15.2 公克> 〇·078莫耳）於甲苯（1β〇毫升）之中所形成的懸 浮液中，加入3-氛丙醯氛（9.50毫升，0.039莫耳），且 -2 1- 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X29"?公着） 川 463_^五、發明説明（^ ) 得到的混合物加熱至迺流溫度達1 小時。加入飽和的碳酸 氫納 （1GQ 毫升），並將各相分離。有健相以鹽水 U0I3 毫升）加以濟洗，進行乾爍（MgSiU )，並於真空狀態下進行 灃縮。此步驟得到固體形式之2 3 . 6公克之 氯一1- ( 10 * U —二氫一5H —二苯並〔b，Π氮雜革一 5-基）-1—丙 酮，其被用於下一個步驟而不必進一步的純化。 M.p. 107-108 V ^ C l 7 Η t έ C 1 N 0之計耳值：C，7 1 , 4 5% ; Η - 5.64 % ； Ν - 4 , 9ϋ 妬。發現值 C，7 · 4 5%， Η， 5. 7'3% ; Ν - 5.01% -> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^ 經濟部智竓財是局員工消費合作社印製 在 3 —氯-1 一（10，1 1 一 二氫一 5Η —二苯並〔b，f 〕氮雜》— 5—基）一1_丙嗣（14.0公克，0G44冥耳） 於ϋ t：Z四歷呋喃（150牽升）中所形成的溶液内，加入 硼氫化納（6 · 6 6公克，Q . 1 7 6其耳），接著逐滴加人冰醋 酸 U ϋ . 0毫升）。得到的混含物於室溫下進行攪拌一整夜 並於迴流溫度下進行加熱2小時。加人更多的硼Μ化鈉 (6.50 公克，Π 2毫莫耳）並隨後加入醚酸二乙基酯硼三 氟化物（2 3 · Q .毫升，G . 1 6 3莫耳）並於迴流溫度下持讀加 熱2 0個小時：小心地加入水（3 5 ϋ毫升）並將各相分離。 水相以甲苯（3 X 1 0 〇毫升）進行萃取3經匯合之有襪相以 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格{ 210Χ297公嫠） 419 4 6 3 經濟部智惡財產局員工消費合作社印製 五、發明説明)

鹽水 （3 X ΙΰΟ毫升）加从清洗，進行乾饶（jgS&4 ·並於 真空狀態下進行濃縮。殘餘物經由快速色層分析於矽膠 (1 0 0公克）上使用庚烷及乙酸乙酯（1 0 : 0 Θ iO : 2) 之梯度溶菠進行純化，得到油狀物肜式之4 . 5 8 公克 （3 S 96)之 5~(3~ 氯丙基）一10，11_二氮一5H —二苯並〔b， f〕氮雜》。 UC : Rf= i).63(Si02 :乙酸乙酷 / 庚烷=1 : 2)。 4 — #啶羧酸乙基酯U · 5 5公克，1 6 . 2毫萁耳），乙腈 (1 3牽升），上述的氯化物（2 . () (J公克，丨）.ϋ ϋ 7 4 Μ耳）及碘化 鉀（1 . ί 4公克，ϋ , (J G 6 8莫耳）的混合物於迴流溫度f進行加 熱4小時且随後於室溫下進行攪伴一整夜。加入水（50牽升） 並將產物K乙酸乙酯（3 X 2 ϋ毫升）進行萃取。經匯合之有機 性萃取液Κ鹽水（2 X Ζ 0笔升）加Μ清洗，進行乾燥（M g S 1)4 ) 並於真空狀態下進行濃縮。殘餘物經由快速色層分析於矽 膠U D ϋ公克）上使用庚烷及乙酸乙酯（10 ·· 1 — 1 : u之梯 度溶液進行纯化，得到油狀物肜式之1 · S公克（5 4 % )之1 -(3-(1ϋ，11一二氣- 5H -二苯並[b，Γ」氮雜 α - 5—基） 一 1-丙基）-4 一顿赔羧酸乙基酯。 T L C : R f = 〇 . 2 6 ( S i 0 2 :乙酸乙酯 / 庚烷=1 : 1)。 η ίν -Δ ο - (請先閱讀背面之注意事項再填转本頁) ，1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經珠部中央標準局員工消費合作杜印裝 I 9 .[: A7 B7五、發明説明（A ) C2 5 H3 2 N2 02 之計算值：C， 76_5D% ; Η， 8.22% ;N，7.14%。發規值：C，76.34% ; Η，8.51% ; N> 6,88 % ° 上逑的酯 （1 · D 1公克，2 . 5 7毫莫耳）被溶解於乙醇 (10毫升），並加入氫氧化納 （0.59 公克，14. δ毫莫耳） 於水 （1 . 5毫升）中所形成的溶液。得到的混合物於室溫下 進行攪拌3.5個小時。加人水（20毫升）及濃縮的氫氯酸 (3,0毫升），且水相Κ二氯甲烷（3 XI 5毫升）加Κ萃取。 經匯合之有機性萃取液Μ鹽水（2Q毫升）加Κ清洗並進行乾 烽（MgSG4 )。將溶劑進行揮發得到一泡沫物，其被再溶解 甲醇（1·〇毫升）及乙酸乙酯（5.0毫升）的混合物。於真空 狀態下進行漶縮得到一固體，其被懸浮於乙酸乙酯 （15毫 升）中，於迴流溫度下進行加熱一分鐘，且使其冷卻至室溫 。該固體被漶出並進行乾燥而得到0.9公克 U8%)之粉 末形式之標題化合物。 Μ.Ρ.195- 1971。 Cz 3 Hz 8 ，HC1 之計算值：C，68.90% ; Η， 7.2¾% ; ϊί，6.99%。發現值：C，68.90% ; Η，7.55% ; Ν ，6 · 72%。 -24- ---------^------IT------A (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中囯國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） r 4\9463 Λ7 B7 經濟部智慈財產局3;工消費合作社印製 五、發明説明（1) 霣葩例2

Si各…丨 (4 一 氯苯基）—i 一（3 —（lfl，11一二氫一5¾— 二苯 f]氣雜基_5—基）_1 一丙基）¾陡〜4__§氛酸

.Her 乙基丙二醯氯 （2 5 . fl公克，ϋ · U 6冥耳）被加人1() ，11 一二 Μ — 5 H —二苯並〔b，f ] Μ 雜堇 (Ζ 7 . 6 公克 ϋ . U 1莫耳）於甲苯（2 5 ϋ毫升）中所肜成的Ε浮液内，且得 到的混合物於迴流溫度下進行加熱一小時。加入飽和的> 水性碳酸氫納 U ϋ U奄升），並將各相分離。有機梠以鹽水 (2 X 1 5 0毫升）加以清洗，進行乾煥（M g S ϋ 4 )並於真空狀 態下進行濃縮。此步驟得到5 6 . D公克（1 0 Q % )之油狀物 形式之3—（10，11—二氫一5Η—二苯並[b，Π氮雑堇一 5 _基）一 3 —氧丙酸乙基酯，其被用於下一個步驟而不芯進 一步的純化。 氫化鋰鋁 （2 Q . ϋ公克；0. 5 2 7莫耳）於一氮氣環境 F被導入一圓底雄形瓶。加入甲苯（800毫升），隨後加人四 -25- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210·乂 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 經濟部智总財產局員工消費合作杜印製 B7五、發明説明（；4) 二......................；...,年 sj Μ味喃 （8(]毫升）。得到的懸浮疲被冷卻至U- 2Q t!。 上述的粗製 3 -氧丙酸酯被溶解於四氫呋喃 U5Q毫升）中 且被緩慢地逐滴加入。調籃加入速率以確定溫度被保持於 1 ϋ - 2 ϋ °C。得到的溫合物於室溫下進行搜拌一整夜:遝過 冷卻之後， 2 N氫氧化納（2 0 0毫升）被小心地加入。加 人水 （1 . U 公升），將有機層倒掉並將水相Μ甲苯 U X 3 Ο ϋ 毫升）進行萃取。經匯合之有機相以鹽水 U X ID G )加 以濟洗，進行乾燋 （MgS(U )並於臭空狀態下進行濃讅。 殘餘物經由快速色曆分析於矽膠（1 7 5公克）上使用庚烷及乙 酸乙酯（1 ϋ : 0云1 ϋ : ϋ)之梯度溶液進行纯化，得到21.2 公克（59 %}之油狀物形式之：J—U(]，1ί 一二氫—5Η —二 苯並一 〔b，f ]氮雜蓽一 5 —基）—1 -丙酵。 在上述的酵 （1 . (Π 公克，0 . ϋ U 4莫耳）及三乙基胺 (1 · 1) 2公克，ϋ · 01 0莫耳）於0°C甲苯（2 5牽升）中形成的 攪動溶液内，以1 0分鐘的時間逐滴加入甲烷磺醯氛（G , 6牽 升，ϋ . ϋ ϋ 7 7冥耳）。得到的琨合物於ITC下進行1 . 5小時 。加入水（5 0毫升）並分離各相。水相以甲苯（5 ΰ毫升）進 行萃取，且經匯合之有機相以鹽水（2 X 5 Q毫升）加Μ清洗 ，進行乾燥 （MgS04 )並於真空狀態下進行濃縮。粗製甲 磺酸酷與乙購 （3牽升）中的4一（4 —氯苯基）#啶—4_醇 (〇 . S1 公克，0 G 0 4莫耳）及碳酸鉀（1 . 0 8公克，0.008 莫耳）加以混合並於迴流溫度下進行加熱6個小時。該反應 -26- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) '-11 本紙張尺度適用中國國家橾準i CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局3工消費合作杜印製 /V 一 63 A7 B7 五、發明説明) -------------------------^

：.? I 「 ^ • } 温合物持績在室溫下進行授拌2天。加入水（50毫升）且該 混合物以乙酸乙酯（3 X 15毫升）加Μ萃取，以鹽水（2 X 20 牽升）加以清洗，進行乾燥（MgSiU ) 並於真空狀態下進行 濃縮。加入氷 （5G毫升）且該混合物經由邡人湄舖的氫氛 酸 U毫升）而加K酸化。水性溶疲Μ二氯甲烷（2x2G毫 升）加以萃取，Μ鹽水（2 X 2 ϋ毫升）加Κ清洗，進行乾燥 (HgStU )並於貞空狀態下進行濃縮。得到的油狀物被溶解 於乙酸乙酿（1 5毫升）及甲酵{ 2牽升）的混合物中。小量加 人庚烷，直到溶掖轉為稍為溫濁為止。經過4涸小時>乂後 ，將结晶濾出，以庚烷加Μ清洗且進行乾煥，得到 1 ·丨公克 (61 %)之固體形式之櫬題化合物。 H.P.183 - 191¾ - C2 a lh 〇 N2 0· HC1計 1[值：C，6JJ.56% ; H，6.67% ;N，5.79% ;發現值：C，6 9.88% ; H，6.92% ; N, 5.02 96。

管施校U 1-(3- (10，11 一 二氫一 5H —二苯並〔b, f〕氮嫌罩 一 5—基）一1—丙基）一3 —哌啶甲酵氫氛酸鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4规格（210Χ297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ά. 五、發明説明（八） Α7 Β7

經濟部中央標牟局員工消費合作杜印裝 3-(羥基甲基）#啶U.01公克，0.0088莫耳），乙腈（9 毫升），5— (3 —氯丙基）-10，11_二置一5H —二苯並〔b ，f〕氮雜肇（Q_86公克· D.DD3莫耳，拫據實施例丄所述之 類似情況加Μ製備）及碘化鉀U · 5 6公克，0 D Q 3莫耳）的混 合物在迴流溫度下進行加熱18個小時。加入水（20毫升）， 且該混合物K乙酸乙酯（3x1 5牽升）加萃取。經匯合之有機 性萃取液以鹽水（2 X20毫升）加K清洗，進行乾烽（MgS04 ) 並於真空狀態下進行濃縮。殘餘物被再溶解於水（20毫升） 及濃猫的氫氛酸（3毫升）中，並K二氯甲烷（3x10奄升）萃取 。經匯合之有機性萃取疲K鹽水（20毫升）加K清洗，進行 乾燥（MgSQ4 )並於真空狀態下進行濃缩。殘餘物自甲醇 (0 · 5毫升）與乙酸乙酷（5毫升）的混合物中進行结晶，得到 0 . 8公克（6 1 % )之針狀標題化合物。 Μ _ p . 1 4 5 - 1 4 7 ° C2 3 Η3 〇 Νζ 0，HC1 的計算值：C，71.39; Η，8.07 - 2 8 - ----------裝------iT------A (婧先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS > A4規格（2)0X297公釐） r 419463 A7 B7 五、發明説明（V。） 修f本年月日補充 ;N，7 · 2 4 ;發現值：C * 7 1 . 1 5 : Η，8 · 2 3 ; N，7 · ί] 1 實施例4 1-(3—（10, 11—二厘一5Η —二苯並〔b，f〕氮雜罩 一 5 —基）一1一丙基）一 3 —撖啶一碳烯胺氫氯酸鹽

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 經濟部智慧財產局員工消费合作社印^ 在 3 — (10，11—二 M-5H —二苯並[b，f]氮雜菡—5 一基）-1-丙酵（1.44公克，0,0ϋ57莫耳，根據實施洌2所 述之類似情況加以製備）及三乙基胺U . 4 8公克，U . 01 4莫耳 )於（TC甲苯（40鸯升）中所肜成的攪動溶液内，Μ 10分鐘的 時間逐滴加人甲烷確醯氯（0 . 8 8耄升，〇 · (Η 1莫耳）：得到的 混合物於[)t：進行1拌I . 5画小時。加人甲苯（5ϋ毫升）及水 U (J ϋ牽升），並將各相分離。水相Κ甲苯（5 G毫升）加Κ萃取 ，且經匯合之有機相Κ鹽水（2 X 1 0 0毫升）加Κ漬洗·進行乾 燥（M gS〇4 )並於真空狀態下進行濃縮。殘餘物被溶解於乙 _ (20毫升）中且加入3 -哌啶碳醯胺（1.Of)公克，0.0085冥 耳）及碳酸鉀（1 . 7 6公克，0 . Q 1 3莫耳）。該混合物於迴流溫 吹 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 五、發明説明（d) A7 B7 補充 ί 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 度下進行加熱4個小時，並於室溫下進行攪拌4 ϋ個小時。加 入水（20毫升），且產物Μ乙酸乙豳（2x20毫升）加Κ萃取。 經匯合之有機性萃取液Μ鹽水（2x20毫升）加以濟洗，進行 乾燥（M g S ϋ 4 )並於真空狀態下進行濃縮。加入水（2 毫升） 及瀝縮的氫氯酸（3 . (J毫升），且該混合物以二氯甲烷（：；X 2 0 毫升）進行萃取，進行乾烽（M g S 0 4 )並於真空狀態下進行濾 縮。殘餘物被再溶解於溫熱乙酸乙酯（1 0毫升）及甲酵（1 . 0 牽升）的混合物中，並於室溫靜置5涸小時以後，將沉澱物 '«出並進行乾馋，得到1 . 5 S公克U 4 % )之標題化合物。 HPLC 留滯時間=2 0 . U 分鐘（5 w m C 1 8 4 X 2 5 0 mm 管柱，以2U-S0 %梯度之0.1 %三氟乙酸/乙_及 (J . 1 %三氟乙酸/水Μ 3 (1分鐘的時間於3 5 t進行洗提） C2 3 H2 g N3 0，HU，1.5H2 U之計算值：C，64.7G % ; Η，7.73% ; N，9.84% ;發現埴：C· 65.13% ; Η， 7.35% ； Ν - 9.85¾ ^ 實施例5 1— (3-(10，U—二 M — 5H—二苯並 一基）一1—丙基）一 2 —哌啶羧酸氫氯酸鹽 f]氮雜Μ — (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) •11 30 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（2【〇Χ297公釐>

7 7 A B

9 \ A --—-五、發明説明（/

,HCI 束 經濟部智慧財產局員工消资合作杜印製 2_#啶羧酸乙基酿Μ氛酸鹽（Q.60 公克’ 〇·ΙΙ〇3莫 耳），乙購 （1〇華升），5 —（3-氛丙基）一1〇，11—二篋 -5H-二苯並〔b，Π Μ雜蓽（〇 .60公克，0.0 0 2莫耳， 根撺晋施例1所述加以製餚}，碘化鉀（0.40 公克，0.002 莫耳），碳酸鉀（1·丨丨3公克，0.008莫耳}及Ν，Ν —二甲 基甲醯胺（5牽升）的混合物於迴流溫度下進行加熱8 5個 小時。加> 人水（5 Q毫升}，且水性溶液以乙酸乙酯（3x20 毫升）加Κ萃取|經匯合之有楗性萃取液以鹽水 U X 50毫 升）加以濟洗*進行乾燥 U gS 04 )並於於真空狀態下進行 濃缅。殘餘物组由管柱色層分析於矽膠（15公克）上使用庚 烷及乙酸乙酯（100: 0云100: 25)之梯度溶液進行純化， 得到 ϋ . 8 3公克（9 7 % )之油狀物肜式之1 一（ 3 — (10， 11-二氫—5H -二苯並〔b，f]氮雜堇一5 -基）一1—丙基 )_2~呢啶俊酸乙基酷 UC:Rf=〇.58(SiOZ :庚烷 / 乙酸乙酯=1:1)。 31- 本紙張尺度通用中國國家樣準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -味！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印災 A7 _B7_ 五、發明説明（：Z^)I ^ ^ ^ )¾ f-i |7 丨補免，'， ____ ....... —^ 上述的酯 (0.83 公克，0 . 0 0 2莫耳）被溶解於乙醇 (8毫升），水 （2毫升）及氫氧化钠（0 . 5 8公克，0 . 01 5莫 耳）的混合物中。該反懕於室溫下進行搜拌5 Q個小時並於 δ Ο Ό進行搜拌5 ®小時。加入水（5 0毫升）及濃縮的Μ氯 酸（3毫升），且得到的混合物以二氯甲烷（3 X 1 0毫升） 進行萃取。經匯合之有機性萃取液Κ鹽水 （2 X 20毫升） 加Κ濟洗，進行乾燥（M g S 0 4 )並於於真空狀態下進行濃縮 。殘餘物被再溶解於甲酵 （2牽升）及乙酸乙酯（5毫升）中 並於真空狀態下進行湄Μ。固體殘餘物以小鼉的乙酸乙酯 加以清洗並進行乾煥，得到ϋ . 6公克（7 3 % )之粉末形式 之標題化合物。 Μ · ρ 1 2 2 - U 6 〇C。 C2 3 Hz 6 Nz 〇2 - HC1， 0 _ 25 fi2 ϋ之計算值：C， 68.14 % ； Η， 7.33 % ； N - 6·91%;發現值：C, B8.34 % ; Η， 7.63 % ； Ν， 6.6 6 % - 實施例6 4— (3-(10，11—二氫—5Η -二苯並〔b，f]氮雜基 _5_基）—1_两基）一2—报曝—竣酸鉀 -32- {請先閱讀背面之注意事項再填寫本f )

*1T 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2f〇X297公釐）

A 3 C£ Λ r

A 五、發明説明（

〇 K' #嗪羧酸二m氛酸鹽（5 · 06 公克，0 , 0 2 5莫耳）， 乙醉（1(10毫升）及濃嫌的硫酸 U.0奄升）的混合物於迴浞 溫度下進行加熱6天。加人甲苯（1 〇毫升），得到的混合物 於異空吠態下進行濃縮至 2/ 3原體楨。加人冰冷的，跑 和的水性碳酸鉀 （8 Q毫升）且該混合物K甲苯（3 X 1 0 0 毫升）進行萃取。經匯合之有槠性萃取液以鹽水 （3ϋ奄升） 加以清洗*進行乾煥（H g S 1)4 )並於真空狀態下進行瀕Μ， 得到 1 . ϋ公克（2 6 % )之油狀物形式之2 —顿嗪羧酸乙 基酯。油狀物置於室溫下结晶。 (請先閱讀背面之注意事項再填舄本頁) 訂 經濟部智总財/i局§工消f合作社印製 於：i — (10，U— 二 1 — 5Η —二苯並〔b，f〕氮雜 S~5 基）一1-丙醇（1.17公克，G.0046莫耳，根據罝施例2所述 之類似情況加K製餚）及三乙基胺（1.1S公克，Ο.ίΗ‘2莫耳） 於0°C甲苯（30毫升）中所形成的攪動溶液内*以10分鏡的時 間逐滴加入甲烷磺醯氛U · 7 0毫升，0. 0 ϋ 9莫耳）。得到的混 合物於1)¾進行攪拌1個小時，加入甲苯（50毫升）及水（100 -33 - 本紙張·尺度通用中國國家榡準（CNS )八4坑格（210X 297公釐） 9 CC 6 A7 B7 五 發明説明Ui) i補元 毫丹），將各相分離·'水性層K甲苯（50毫升）進行萃取，且 經匯合之有糖相Μ鹽水（2x 1〇〇毫升）加Μ清洗，進行乾煥 (HgS04 )並於冥空狀態下進行濃縮。殘餘物被溶解於乙睛 (1U毫升）中且加入上述的2—锨嗪一羧酸乙基酯（1.4Q公克 ，O.Q083其耳），碳酸鉀（0.&7公克，0.0043莫耳）及甲苯（5 牽升）。得到的混合物於迴流溫度下進行加热1 3個小時：.加 人水（50毫升），且該温合物U乙酸乙酯（3χ2ϋ毫升）進行萃 取。經匯合之有機性萃取液以鹽水（2 X 2 Q牽升）加以清洗， 進行乾燥（M g S 0 4 )並於真空狀態下進行濃縮。殘餘物經由 管柱色層分析於矽膠（27公克）上使用甲酵及乙酸乙酯（5 : 1丨】0 4 2 ϋ : 1 0 0 )之梯度溶液進行纯化，得到〇 . 6公克U 3% )之油狀物肜式之4 - ( 3 —（ 111，11 氫—5H —二苯並〔b，f] 氮雜基一 5-基）一 1—丙基）一 2_#嗜梭酸乙基酷 TLC:Rf=0.S0(Si(]2 ;乙酸乙酷 / 甲酵=i: i) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

11T 歧！ 經濟部智慧財產局資工消骨合作社印製 上述酷（0.55公克，D_Q(H4莫耳），乙酵（5毫升）， 水（1毫升）及Μ氧化钠（ϋ.34公克，0.ϋϋ85莫耳）的混合 物於室溫下進行攪拌18個小時。加人水（5 Q毫升）及濃縮 的氫弒酸（3輋升）且該溶液Μ二氯甲烷u X η毫升）加以 清洗。將二氛甲烷萃取液倒掉。水相經由加人碳酸鉀Π . 1 公克）而調成鐮性且該混合物以二氯甲烷 U X 1 5牽升）進 行萃取。經匯合之有機性萃取液Μ鹽水 （20毫升）加以清 -3 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CM ) Μ規格（210 X297公釐） 五、發明説明（Vi) A7 B7 |修正丨補充 洗，進行乾燥 U g S 0 4 )並於真空狀慇下進行濃縮。此步 驟得到0,6 公克之油狀物，其與乙腫（2毫升）一起研磨並 隨後於真空狀態下進行乾燥，得到ϋ . 5公克（3 0 % ) ζ蠟 狀固體形式之標題化合物。 Μ . ρ · 1 5 1 — 1 5 5 °C。 C2 2 H2 G fh ϋ3 K，0,5H2 0 之計® 值：C，64.05% ;H，6.53% ; Ν.ΐϋ. 18¾ ;發現值：C，64.34% ; Η, 7.04 % ； Ν - 10.16% 〇 實施例7 4 一（3-(1(1，11-二 Μ-δΗ —二苯並 —5 —基）—1—丙基）—I 一呢嗤乙酸納 η氮雑罩 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慈財走局資工消費合作社印製

Ν 9。 i O'Na' 在 3- (10，11—二氫一5H—二苯並 -35- f ]氮雑罩- 本紙汝尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X 297公釐）

A cr 6 A a

A B -基）-1 -丙醇（1 . Μ公克，Ο . β Ο 5 7莫耳，根據習施例2所 述之類似情況加Μ製簏）於0°C二氛甲烷（30鼍升）中所肜成 的溶液内*加入三乙基胺（1.73公克，ϋ.ΟΠ莫耳）Μ及甲综 磺醯氯（ί) . 3毫升，Ο . (Η 2莫耳）。得到的混合物於01進行搜 拌30分鐘。加人水（50毫升），將各相分離且有機層Μ鹽水 (20毫升）加以清洗，進行乾烽（HgS04 )並於真空狀態下進 行濃縮。殘餘物被溶解於乙腫U ϋ毫升），加入N —(乙氧基 羰基甲基）哌嗪U . 4 4公克，0 . Ο 1 4莫耳）且該反應混合物於 3 進行加熱5. 5_小時。加人水升）且該温合物以乙 酸乙酯Ux 20毫升）加Μ萃取。經匯合之有機性萃取液以鹽 水加Κ濟洗UU輋升），進行乾煉（MgS(U }並於真空狀態下 進行.濃縮。殘餘物涇由管柱色層分析於矽膠（3 5公克）上使 用乙酸乙酿作為洗提劑來進行純化。此步驟得到1 . 5公克 (63%)之油狀物肜式之4—(3—(1(]，11一二氬一5{1—二苯 並[b，fj氮雜基一5_基）_1_丙基）一1 一啪嗪乙酸乙基酷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --°

I I 經濟部智慧財是局員工消費合作社印製 U G : K f = ϋ · 1 S ( S i ϋ 2 :乙酸乙酯）。 上述酯（0 , 9 4公克，0 . 0 0 2 3莫耳），乙酵（5牽升），水（1 毫升}及氫氧化納（0 . 公克，Q . 0 0 7 S莫耳）的混合栩於室溫 下進行攪拌4 . 5個小時。加人水（5 0毫升）及濃縮的氫氛酸（3 毫升）且該溶液K二氛甲烷（3 X 1 ϋ牽升）加Μ清洗。將有璣層 -36- 本紙浪尺度適用中國國家標辛 ( CNS > A4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（ν〇 Α7 Β7 未 倒掉°水相經由加入4 fi氬氧化納（2{)毫升）及碳酸鉀（4公克） 而調成鹼性。該混合物以二氛甲烷（5x2Q毫升）進行萃取， 經歷合之有機性萃取液進行乾燥（MgS〇4 )並於真空狀態下 進行灑縮，得到0 · 9公克之泡沫物。該泡沫物與乙酸乙酯（2 毫升）一起研磨並加Μ濟洗，随後於真空狀態下進行乾燥， 得到ϋ . 5公克（9 0 % )之固體形式之標題ib合物。 HPLC 留滯時間=17.81 分鐘（5 “η C18 4 X 250 ma管柱*Κ·Ζ〇 — 8ϋ %梯度之0_1 %三氟乙酸/乙膳及 0 * 1 %三氟乙酸/水K 3 0分鐘的時間於；} 51進行洗提） 1 H- NHR{40UHHz - CDCls ): δ Ζ . 1 0 - 2 . 6 0 (in > 1 2 Η ) > 3 . 1 2 ( b s > 4 Η ) _r?_17(m，8H)。 1 . 60 (la，2H)， ,68(b > 2H) - 6.83 (請先閱讀背面之：注意事項再填寫本頁) 經濟部智慈財產局g:工消費合作社印製 茧施冽8 4-ϋ — (10，11-二氫—5H —二苯並[b，f〕氮雜罩 —5—基）_ i_丙基）—2 —嗎啉基羧酸氫氯酸鹽 37- 本紙張尺度適用中國固家:橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 五、發明説明（it) ΑΊ B7

2 —嗎啉基羧酸乙基酯（〇 . 5 0公克，〇 .㈣3丨莫耳，根 據 Tetrahedron Letters > Volume 32，2 2 8 1 - 4 - 1 3 91 所述加以製備），乙膈 （6毫升），碳酸鉀 (ϋ . 50 公克， ϋ · ϋ U 3 6莫耳），碘化鉀（0 . 5 4公克，0 . 0 ϋ 3 3莫耳），甲烷磺 酸3—（10，11—二氫—5[1-二苯並 f]氮雜堇一 5 -基） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 —丙基酯 （U . 3 6公克 .()〇 11莫耳，根據實陁例’Z所 述之類似情況加K製備）及5 — U —氯丙基）一U，11 -二 f]氮雜蓽 U. 4 ϋ公克 .01Η5莫耳 --¾ 經濟部智葸財產局員工消費合作社印製 ，根據當施例1所述之類Μ情況加Μ製谣）的温合物於迴流 溫度丨、進行加熱2 2個小時。加入水（5 0毫升）且該混合 物以乙酸乙酯 U X 1 5毫升）加以萃取、經匯合之有機相以 ϋ水U ϋ鸯升）加K濟洗|進行乾燥（M g S 〇4 )並於真空狀匪 卜_進行濃縮。產物涇由管柱色層分析於矽P ( 3 0公克}上使 用庚烷及乙酸乙胞（10: ϋ〇1ϋ: 4)之梯度溶液進行純化 •。此步驟得到1) . 4 公克 U 2 % )之油狀物形式之4 ~ (3 — UU，11 一 二氫一 5Η — 二苯並[b，Π 氮雜® — 5 -基）—1 一丙基）—2 —嗎啉基羧酸乙基酯。 T U : K f = ϋ . 3 3 ( S i ϋ 2 :乙酸乙酷/庚烷 ：1 -38 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4规格（2:0X297公釐）

A C·" A7 B7五、發明説明Γ:])

經濟部智葸財產局資工消費合作社印製 上述的酯（0.4Q公克，Q.01H0莫耳），乙醇（1Q毫升 ) 及4 N氫氧化納（2毫升）的温合物於室溫進行授拌17 個小時。加入水（5 0毫升）及湄縮的氫Μ酸（3毫升）且該 混合物Μ乙酸乙酷（3 X 2 0毫升）加以萃取。涇匯合之有機 性萃取液以鹽水 U0輋升）加Κ清洗並進行乾燥（HgS04 ) 。經過濾除乾爍劑，固體開始自溶液中沉澱。在室溫靜置 4 fli小時以後*沉澱物被賻除，並將產物於真空狀態下進行 乾燥。此步驟得到 ϋ . 2公克（4 3 % )之固體形式之搮題 化合物。 H . p . 19 6-198 t： C2 2 Hz g N2 〇3 ， HC1 ， U . ϋ5Η2 0之計甚值：C， 64.S6% ; H，6,8(3% ; N，6.88% ;發現值：C，65.12% ; Η ' 7 . U 9 % ； Ν - 6 . a 9 % ^ 實施洌9 (3 — UD，11-二氫一5Η —二笨並〔b，f]氮雜 Κ —基）_1_两基）—1，2，3，4_四Μ_3 —異喹咐竣酸 S氛酸鹽 -33- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 邊 ! 本紙涑尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X 297公釐） ^ ^ g 4- β 3 a? _ Β7五、發明説明（^)

經濟部智葸財產局g(工消費合作社印製 在 3— (10，11-二氫一5H — 二苯並〔b，f]氮雜堇-5 -基）一1 一丙酵（1 . ϋ 5公克，0. 0 ϋ 4 1冥耳，根據實蔽例2所 述之類以情況加Κ製1 )於0 °C二氯甲烷（4 ϋ «升）内所形成 的溶液中，加入三乙基胺（1 .2 8公克，0 . U 1 ；}莫耳），接著加 人甲烷61醯氣（〇. g毫升· ο. ο 12莫耳）。經過於trc進行撹伴 ；! U分鐘以後，加人水（5 0牽升）並分離各相。有機層以鹽水 (2 ϋ牽升）加Μ濟洗，進行乾燥（H g S () 4 )並於真空狀態下進 行湄縮。殘餘物被溶解於乙腸U 2毫升），且加入1，2，3， 4 —四Μ — 3 -異喹啉羧酸甲基酯（1 . 1 3公克* 0，0 0 5 0莫耳） ，Ν，Ν —二甲基一甲醯胺（5毫升），碳酸鉀（1.32公克， !) . ΰ ϋ !ϋ 6莫耳）及碘ib鉀（0 . 3 0公克，0 . Q 0 I S莫耳）。該反應混 合物於3 ：： °C進行加熟1 2個小時加人N，N -二甲基甲醯胺 (5牽升）並繼序加熱1 δ個小時。加人水（5 0毫升）且該混合 物Μ乙酸乙酯（3x20毫升）加Μ萃取。經匯合之有機性萃取 液M S水U X 2 0毫升）加Μ清洗，進行乾燥（H g S 〇4 )並於真 空狀態下進行漶縮。產物經由管柱色層分析於矽膠（8ϋ公克 )上使用庚烷及乙酸乙酯（10: 03 11): 3)之梯度溶液進行 -40- (請先閱讀背面之4意事項再填荈本頁) 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Μ '9^63-五'發明説明（ A7 B7

:修正泰年月B 飩ib，得到1 · 4公克（7 6 % )之油狀物形式之2 - ( 3 - ( 1G，1 1 —二置一5H —二苯並〔b，f] Μ雜堇一5—基）_1—两基） 一1，2，3，4一四氫一3 —異喹啉羧酸甲基酷。 PLC: Rf=0.81Ui02 :庚烷/乙酸乙酷 :1) 上述的酯（0 . 80公克，0 , 001 3萁耳），乙醇（5毫升）1四 Μ呋喃（5鸯升）及4 N氫氧化納（4毫升）之溫合物於室溫下進 行授伴2U涸小時。加人水（50毫升）及濃縮的Ε氯酸（2毫升） 旦該混合物Μ乙酸乙酯（ϊ X 2 ϋ毫升）進行萃取。經匯合之有 機性萃取液以鹽水（U)毫升）加Μ清洗，進行乾燥（M g S ϋ4 ) 並於真空狀態r進行湄縮。此步驟得到ϋ. s公克之固體*其 與乙酸乙酷（2 X 5牽升）進行研磨及清洗。於真空狀態下，得 到I) · (5公克（7 5 % )之固體形式之標題ib合物。 Ρ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財度局工消費合作社印製 ζ Η ί 7 % ζ pu -—i ζ ϋ ζ Ν Η % 值 ： K 值 i.-πm 之 發 ο Η2% Η % ο ,-1 例 施 莨 % ¾ 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐> π ··, V，、>ι b - A7 B7 五、發明説明（(f 〇 1— (3-(10， 1 1 -二氫一5H —二苯並〔b，Π 氮雜 5_基）一1 一丙基）—4 一裉啶乙酸氫氛酸鹽

〇' ； rf· iL·i補充 (請先閱讀背面之注意事項再填巧本頁) 經濟部智丛財產局員工消肯合作社印製 5 — (3— Μ 两基）—Ιϋ1 11—二氫一5Η —二苯並〔ί}，f ]氮雜a (1 . 5公克，ϋ . ϋ ϋ 5 5莫耳，根據霣葩例1所述之 類fW情況加Μ製備）及碘化鉀（5 . 4 公克，0 . 0 3 2 7莫耳） 於甲基乙基_ (1 0 U毫升）中形成的温合物於迴流溫度下進 行加熱2 . 5涸小時。加人碳酸鉀（1 . 5 公克| ϋ . ϋ 1 ϋ 3莫_ ) 及4-#啶乙酸乙基酷 U.4公克，O.U(JS2老莫耳，見述 於 J . A m . C h e in. S 〇 c .， V ο 1 . 7 5 - ϋ Μ 9 - 1 !j 5 ϋ)且該反 應混合物於 7 5 t：進行攪拌一整夜。經過冷卻之後，將該 反懕混合物進行過逋（Hyfio)並將溶劑於真空狀態Τ揮發 。殘餘物經由管柱色曆分析於矽膠（15 ϋ公克）上使用庚烷及 乙酸乙酯（i : 1 — 3 : 7)之梯度溶寂進行純化，得到油狀 物形式之（]_6公克之l-(3— UQ，U二氫一5H -二苯並[b f〕氮雜S — 5—基）-1—丙基）-4 -锹啶乙酸乙基酯。 TLC: Rf=0.：10(Si02 :乙酸乙酯 / 庚烷=1: i -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X 297公釐） 丁 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（w) 在上述的酯（0 6公克，G. 00 15萁耳）於乙醇（5毫升）中 所行成的溶液内’加入4N氫氧化鈉（G·8毫升）且該溫合物於 室溫下道行攪拌2 . 5個小時並置於冰箱一整夜。將該冰冷 的反懕混合物K 一小時的時間回溫至室溫並加入4 N氫氯酸 (1.2毫升）及水（1〇毫升）°該混合物以二氯甲烷（2x100毫升 )進行萃取。將經匯合之有機性萃取液進行乾燥（MSs〇4 )且 溶劑於真空狀態下進行揮發°殘餘物與丙國及乙酸異丙酯 的混合物進行再揮發，並以丙酮與乙酸異丙酯的潖合物進 行處理而得到一固體，其被分離且於真空狀態下進行乾燥 。此步驟得到〇 . 3 3公克之標題化合物。 H.P.185— 1 88·^。 C 2 4 Η 3 。N 2 〇 2 ’ H C 1 之計算值：C，6 9 . 4 7 % H， 7.53% ; fi，6.75%。發現值：C，69.21% ; Η，7.80% ; N ，6 _ 4 5%。 實施例11 1 一（3— (10，11—二氫一5H -二苯並〔a，d〕環亞庚 烯—5 —基）一 1一丙基）一 4一锨啶羧酸氫氯酸鹽 -4 3 - 本紙張尺度適用中國國家禕準（CNS ) Α4規格（2丨0X 297公釐） C請先Μ讀背面之注意事項再填寫本黃) 'π A7 B7矩裔复明（a)

經濟部中央標準局貝工消费合作社印裂 5_(3-漠一1_亞丙基）—1[)’11_二氣—5[}-二笨並 〔3，〇環庚烯（3.00公克，0.0096其耳），碳酸鉀（8.3公 克，O.G60莫耳），碘化鉀（3·3公克，0.020莫耳）及4一报陡 羧酸乙基酯（3_1毫升，0.020莫耳）在甲基乙基嗣（100毫升） 中進行混合並於迴流溫度下進行加熱2 G個小時，並於室溫 下進行攪拌3天。加入水（1QG毫升），分離各相，且水相从 乙酸乙酯進行萃取。將有機相進行乾燥（MgS04 )並於臭空 狀態下進行揮發而得到產率良好的粗製產物。將該粗製產 物K1N氫氮酸及乙酸乙酯加K處理，進行揮發至乾燥並自 乙酸乙酯中结晶而得到2.89公克之固體形式之1— (3- UO * 11-二氫—5H -二苯並〔a，d]環亞庚烯—5—基）—1 一 丙基）一 4一哌啶羧酸乙基酯氫氯酸盥。 M.P. lfiS-17〇r° 上述的酯 U.105公克，0.27牽莫耳），乙醇 （15毫 升）及1NM氧化鈉（10毫升）的混合物於迴流溫度下進 行加熱3個小時並随後冷卻至室溫。加入水（75毫升）， 且該混合物以5 N氫氯酸加K酸化並以二氮甲烷（3 J： 75 -4 4- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕

,1T 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ^ £ CC 3 -,.'ϊ:6 •.JA a Β 五、發明説明（〇Λ) 毫升）進行萃取，進行乾燥（M g S 0 4 )並於真空狀態下進行 揮發。得到的泡沫物自丙銅中结晶而得到C . δ 8 0公克之標 題化合物结晶。 Μ . Ρ . 2 2 4 - 2 2 6 。 C2 4 7 N〇2 * HC1之計算值：C* 72.4 4% ; Η， 7 · Ο 9 % ; Ν * 3 . 5 2 %。發現值：C，7 2 . 8 3 % ; Η * 7 . 3 8 % ; Ν *3,23%。 實施例12 U)-l —（3 -（10，11-二氫—5Η - 二苯並〔a，d]環 亞庚鋪—5 —基）—1 一两基）_3—呢喃碳綠防氫氣酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製

Ο (R) (R) - 1— (3— (10，11—二氳一 5H- 二苯並〔a，d〕環 亞庚稀-5 —基）一1 一丙基）一 3 —呢陡接酸Μ氣酸諸（496公 -45- 本紙伕尺度適用中固國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央楳準局貝工消资合作社印製 A7^^α4β3_π ---五、發明説明（a ) 克，12.5毫莫耳，根據WO 9518793所述之情況加以製備）被 溶解於N，N -二甲基甲醯胺（6 0毫升加入N —羥基苯並三 唑（1.86公克，U.8毫莫耳）及1—乙基一 3 —（3-二甲基胺 基一丙基）碳二亞醢胺氫氯酸馥（2.64公克，13.8毫莫耳）* 且得到的混合物於室溫下進行攪拌2 G分鐘。加入碳酸氫胺 (1 . 98公克，2 5毫莫耳）且該混合物於室溫下進行搜拌一天 。加入乙酸乙酯（2 0 G毫升）且得到的混合物Μ水（2 0 0牽升） * 5%擰樣酸水溶液（2Q0毫升），及飽和的碳酸氬鈉（200毫 升）加以清洗。將蛵匯合之水相於真空狀態下進行揮發至乾 煉且該殘餘物Κ二氯甲烷（200毫升）加以萃取。將得到的二 氛甲烷懸浮疲進行過«並進行揮發。殘餘物經由管柱色層 分析於矽膠（60Q公克）上使用乙酸乙酯及三乙基胺（95: 5) 之混合物作為洗提劑進行純化。此步驟得到1 . 9 2公克之Η 3 %)油狀物形式之游離鹼，其經由溶解於二乙基醚及加入在 二乙基醚（5·9毫升）中的1Ν氫氯酸而被轉化成氫氛酸鹽。進 行過濾並於真空狀態下進行乾燥，得到1 · 5 3公克，（3 1 % ) 之固體形式之標題化合物。 TLC ： Rf = 〇 . 33 (Si02 ··乙酸乙酯/三乙基胺= 95 ： 5) ° 1 H-NHR(400MHz， CDC13 ): 3H: i.3S(dq, 1H), 1.75 — 1·97(ηι，3H)，2.5 — 3·7(ίΐ，13H)，5.78(t，1H)1 -4 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2]0Χ297公藶） (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 419^63 A7 B7 五、發明説明（A) 7 · 0 - 7 . 3 (is，8 Η )，7 ‘ 6 3 ( S，1 Η )，1 0，8 ( s，1 Η )。 Μ . ρ . > 2 5 0 X： 4 Η2 s Ν2 〇，HC1 之計算值：C，72.62% ; Η， 7 . 3 6 % ; Ν，7 . 0 6 % ;發現值：C，7 2 2 4 % ; Η，7 . 5 9 % ; Ν ，7 . 8 7%。 實施例1 3 (R)-l- (3- (10，11-二氫一5Η-二苯並[a，d]環 亞庚烯_5—基）一 i 一丙基）一 2— ftt咯啶羧酸氫氯酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (R) 5— (3 —溴一1 一 亞丙基）一10’ 11—二氫—— 二苯並 〔3，（]〕瓖庚烯（3.86公克，12.3毫莫耳，根據¥〇9518793 所述之情況加K製備），碳酸鉀（10·2公克，74毫莫耳），碘 化鉀（4.G8公克，24.6毫莫耳）*及D -脯胺酸甲基酯氫氯酸 鹽（2.45公克，14.8毫莫耳）於甲基乙基酮（40毫升）進行混 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 419 4 6 3 A7 B7 經濟却_央標準局員工消费合作社印«. 五、發明说明（) 合並於迴流溫度下進行加熱213個小時。經過冷卻之後’將 潖合物進行過漶並將漶液於真空狀態下進行揮發。殘餘物 經由管柱色層分析於矽膠（800毫升）上使用乙酸乙酯及庚烷 (1 : 3 )之混合物作為洗提劑而進行纯化。此步驟得到G · 3 6 公克（22%)之油狀物形式之（R) - 1- (3~ (10* 11-二氫一 5H —二苯並〔a，d〕環亞庚烯一 5-基）—1_丙基）一2 —吡 喀啶羧酸甲基酯。 UC:Rf=0.39(Si02 :乙酸乙酯 / 庚烷=1:2)。 上述的酯被溶解於 1，4 —二氧陸環（40毫升）中，並 加入水 （5毫升）。1N氫氧化鈉水溶液（2.1 5牽升）在室 溫以6個小時的時間逐部份加入。該混合物於室溫下進行 攪拌一整夜。IN氫氧化納水溶液（0 . 84毫升）以2G個小 時的時間逐部份加入。加入水（100毫升）且該混合物Μ二 乙基醚 （2 X 100毫升）加以淸洗。水相以1 ?!的氫氯酸被酸 化至 PH = 2並Μ二氯甲烷（2x100牽升）進行萃取。將 經匯合之有機性萃取液進行乾燥（MgS04 )並於真空狀態下 進行乾燥而得到0.29公克（41 %)之無晶形固體形式之 標題化合物。 1 H~ NMR( 4 0 0 MHz > CDC13 ) : δ Η : 1·95 ( bS，2 Η)， 2.3(m> 2H) . 2 . 5- 3 . 4 (in. 1 1H) - 5.78(t- 1H)* 7.0-7.3(1 -4 8 ~ (請先M讀背面之注意事項再填寫本页) 本紙張尺度適用中固國家樣隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（叫） ，8H) ° C2 3 H2 s N〇2 * HC1 之計算值：C. 71.96% ; H， 6 . 8 3 % ; N，3 · 6 5 %，發現值：C，7 2 . 1 5 % ; Η，7 . 3 7 % ; Ν 3.40% 〇 窖施例1 4 (S)—l — (3 —（10，11—二氫一5Η —二苯並〔a，d〕環 亞庚烯一 5—基）—1 一丙基）一 2—吡咯啶羧酸氫氯酸鹽

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ r 經濟部中央橾牟局負工消费合作杜印製 (S) 5— (3 —溴—1—亞丙基）一 10，11—二氫一5H —二苯並 〔a，d〕環庚烯（2 · 00公克，6 . 4毫莫耳，根據ifO 9 5 1 8 7 9 3 所述之情況加K製備）·碳酸鉀（5.3公克，38.4毫莫耳）， 碘化鉀（2.12公克，12.8毫莫耳），及L一脯胺酸甲基酯氫氯 酸鹽（127公克，7.7毫莫耳）於甲基乙基酮（4(3毫升）中進行 -4 9- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） (146 3 A7 ___B7 _ 五、發明説明（U) 混合並於理流溫度下進行加熱12個小時。經過泠卻之後， 將混合物進行過漶，並將漶液進行揮發。殘餘物經由管柱 色層分析於矽膠（80D毫升）上使用乙酸乙酯及庚烷（1: 2)之 琨合物作為洗提劑而進行纯化。此步驟得到1 . 6 4公克之（7 1 %)油狀物彤式之（S) — 1- (3- (10，11 一二氫-5H -二苯 竑[a，d〕環亞庚烯一 5—基）_1—丙基）一2—砒咯啶羧酸 甲基酯。 TLC:Rf=0.39(Si〇2 :乙酸乙酯 / 庚烷=1:2)。 經濟部中央揉準局貝工消费合作杜印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述的酯（1.3公克，3.6毫其耳）被溶解於1，4一二氧 陸環（50毫升）中，並加入水（5奄升）。1N氫氧化鈉水溶液 (3.8奄升）在室溫M6俚小時的時間遂部份加入。將混合物 於室溫下進行攪拌一整夜。加入水（1DD毫升）且該混合物以 二乙基醚（2xlt)G«升）加K清洗。水相Ml N氫氯酸加K酸化 至PH = 2並以二氯甲烷（2x100毫升）加K萃取。將經匯合之 有機性萃取液進行乾燥（MgSCU )並於真空狀慇下進行揮發 而得到0,80公克（58% )之無晶形固體形式之標題化合物。 1 H- KMR( 4 0 0 MHz CDCI3 ) ： δ Η ： 1.95 (bs * 2H)， 2.3(m * 2H) - 2.5-3.4(ffl> 11H)* 5.78(t· 1H)· 7.0 - 7 . 3 {m * 8B) 〇 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4規<格（210X29"?公嫠〉 A7 194 6 8 _b7_ 五、發明説明（a ) C2 3 Hz 5 N〇2 ，HC1之計算值：C，71 · 96 % ； H， 6.83 % ; N， 3.65%;發現值：C，72.61%; H， 7.30 ^ ; N ， 3.34 % 〇 實施例 1 5 1— (3- (10，11—二氫—二苯並〔a，d〕環亞庚 烯-5—基）_ 1 一丙基）~2 —呢啶羧酸氫氯酸鹽 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 5_(3 —溴—1—亞丙基）—10，11 一二氫一5H—二苯並 〔5，（1〕環庚烯（“.0公克，22毫冥耳，根據¥0 9 5 1 8 733所 述之情況加K製備），碳酸鉀（1 8 2 4公克，1 3 2牽莫耳），及 IU -甲基哌啶酸乙基酯氫氯酸鹽（5.4Q公克，26毫莫耳） 於乙酸乙酯（5 G毫升）中加Μ混合並於迴流溫度下進行加熱 1 6個小時。加入額外的碳酸鉀（1 Q公克），D L ~甲基哌啶 酸乙基酯氫氯酸鹽（2公克），及乙酸乙酯（5(3毫升）且該混合 物於迴流溫度下進行加熱2 4個小時。經過冷卻之後，將溫 -51** 本紙乐尺度適用中國圉家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 419463 A7 B7 1、發明説明（β) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合物進行過滤，並將濾液進行揮發。殘餘物經由管柱色層 分析於矽膠（500毫升）上進行純化，先Μ二氯甲烷，後以乙 酸乙酯加从洗提。此步驟得到7.S2公克（92%)之油狀物形 式之1 一（3~ (10，11—二氫一 5Η—二苯並〔a，d〕環亞庚 烯一 5—基）一 1_丙基）~2 -锨啶羧酸乙基酯。 TLC: Rf=0.54(SiO2 :乙酸乙酯 / 庚烷=3: 7) 經濟部中央標牟局—工消費合作社印製 1N氫氯酸UQQ牽升）被加入上述的酯（7.7公克* 20毫莫 耳）中且該混合物進行加熱一個小時將水及乙醇蒸發（2 〇毫 升被蒸餾加入水（40毫升）並將绲合物進行加熱5個小時 將水及乙醇蒸發。經過冷卻之後，甲苯（lot)毫升）被加入混 合物之中。經沉澱的结晶藉由過滤加K分離並K1N氫氯酸 加Μ清洗，得到粗製產物（5 .3公克）。其中一部份（2 Q公克 )經由溶解於水毫升，75¾ )中並加入37%氫氣酸（6毫 升）而進行纯化。將該混合物冷卻至室溫。進行過濟’以1N 氫氯酸加K清洗並於真空狀態下進行乾燥而得到1 . 7 2公克 之固體形式之標題化合物。 M . P. 1 2 6 - 1 2 7 C。 1 H-NMR{300MHz* CDCI3 )： δ Η： l,5-1.75(n> 4H) ,2 . 1 (it - 1H) > 2 . 5 - 3 . 5 (01 > 1 1H) > 4.10 (bs，1H)’ -52- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（2)0X297公* ) ^19 Α7 Β7 五、發明説明（β) 5 _ 8 0 (t，1 H )，7 . 0 5 — 7 . 2 3 («1，8 Η )。

Cz 1 H2 e Ν〇2 ， HC1， 0.5Η2 〇之計算值：C， 70.13 % ; H，7 . 1 6 % ti，3 · 5 6 % ;發琨值：C，6 S 7 4 % ; Η，7 · 4 6 % i N · 3.08% 〇 實施例1 6 1— (3- (10H —吩聘嗪一 10—基）_1—丙基）_4_哌啶 狻酸氫氯酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -r

訂 經濟部中央標窣局貝工消费合作社印掣 吩曜嗪（10.0公克，54.6毫莫耳）於氮氣環境下被溶解 於Κ，N —二甲基甲醯胺（300毫升）中。fi化納（3.27公克， 81. 9毫莫耳，在油中形成6 0%懸浮液）被逐部份加入，得到 的混合物於室溫下進行攪拌2 ϋ分鐘。逐滴加入1 一溴-3 — 氯丙烷（21.48公克* D. 136毫莫耳）。將該混合物進行攪拌 —整夜。氛化銨（5 . 5公克，0 . 1 0莫耳）Μ 4分鐘的時間加入 -53- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ 297公釐） 419463 Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（π) 並持序進行攢拌3 0分鐘。將混合物傾倒於水水（8 0 Q毫升）中 並以二氣甲烷（2Μ00毫升）進行萃取。將經匯合之有機性筚 取液進行乾燥（MgSCU )並於真空狀態下進行揮發。此步驟 得到1 6 . Q公克之粗製1 〇 - ( 3 —氯丙基）一1 Ο Η —吩腭嗪。 上述的粗製氯化物（5.09公克，17.4毫莫耳）被溶解於 乙腈（100毫升）中並加入捵化鉀（2.74公克，16.5毫莫耳）。 加人溶解於乙腈（3G毫升）中的4一哌啶—羧酸乙基酯（6.00 公克，3 8 . 2毫莫耳）。得到的混合物於迴流溫度下進行加熱 2 4個小時並於室溫下進行搜拌4 8個小時。加入水（1 0 0牽升 )，隨後加入乙酸乙酷U00毫升）。水相Μ乙酸乙酯（3x100 毫升）進行萃取|且經匯合之有機相以鹽水（2x100毫升）加 Κ清洗並進行乾燥（MgS04 )。於真空狀態下進行揮發之後 ，殘餘物經由管柱色層分析於矽膠（500毫升）上使用庚烷及 乙酸乙酯（1: 1)之混合物作為洗提劑而進行纯化。此步媒 得到 5 . 1 8公克（7 7 % )之油狀物形式之1 - ( 3 - ( 1 0 Η -吩聘 嗪—10 —基）一1一丙基）一4 — #啶羧酸乙基酯。 TLC:Rf 二 0.2(Si02 :乙酸乙酯 / 庚烷=1:1) 上逑的酯（i . 56公克，彳.(H毫莫耳）被溶解於96%乙醇 (20毫升）及四氫呋喃（2β毫升）的混合物中。加入氫氧化鈉 (0.959)在水（3毫升）中所彤成的溶液，且該反應混合物於 -54 - 本紙張尺度適用中國®家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） /-~婧先-st#背在之注意事項其填寫本黃) 訂 419463五、發明説明（jj) A7 B7 i'j· j補克 Η. 經濟部智慈財產局員工消費合作社印災 室溫下進行攪拌1 . 5個小時。加入Q . 1 Ν氬氯酸u 8毫升}且該 混合物以二氯甲烷（3x30毫升）進行萃取。經匯合之有餞性 萃取物K鹽水（30毫升）加K清洗，進行乾燥UgS04 )並於 真空狀態下進行揮發。將丙酮加入溶液中並於真空狀態下 進行揮發，共進行兩次。於第三次加人丙酮之後，開始沉 殿，並將該混含物缗續進行授拌2個小時。經過過濾之後， 該固體被懸浮於丙酮之中（2 5牽升）並進行攬拌一整夜。將 固體溥除，K丙嗣加Μ濟洗並進行乾燥。此步驟得到1 . 3 0 公克)之固體形式之標題化合物。 Η . Ρ . 19 δ - 1 9 8 °C - C2 1 Hz 4 N2 〇3 ，KC1 之計 1；值：C，; H， 6 4 S%，N，7 . 2 ϋ %，發現值：C，6 4 . S 2 ; H，6 . 7 3% ; N -6 . 7 7 % ^ 莨施洌Π 1— (3 —（3—氯一 1(]，li —二簋一 ：5H —二苯並[b，f〕 鼠雜® — 5—基）一 1_丙基）一4_呢症梭酸窗氛酸鹽-·ι -55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4'9463五、發明説明（r1!) Α7 Β7 ，修正 丨:補免

HCi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智葸財產局員工消費合作社印製 3~氯—10，U— 二 1 — 5H —二苯並〔b，f]氮雜 S (3 8 2公克，1 S . 6毫莫耳）被溶解於甲笨（2 0毫幵）中。逐滴 加人3 —氛丙醯基氯（2 . 5 3公克，1 ί) . 9毫莫耳）於甲苯中所形 成的溶液，且得到的混合物被加熱至9 5 °C並於此溫度下進 行授拌3 ϋ分鐘。將該温合物於室溫下進行攪拌一整夜。加 人進一步的3 —氯丙醯基氯（2. 5 3公克，1 H . 9毫莫耳）且該琨 合物於9 5 t：進行攪拌1 . 5涸小時。經過冷之後，加人ϋ . 2 Μ氫 氧化納（10毫升），並將各相分離。有機相Μ更多的甲苯（50 毫升）加以稀釋；且苜先Μ ϋ . 2 Η厘氧化納（6 XI ϋ毫升）加以清 洗且随後Κ更多的U . 2 Μ氣氧化納（3 ；( 2 0毫升）加以清洗直到 水相成為鹼性。有機相Κ水（3 X 1 5毫升），鹽水U 5毫升）加 以清洗，並進行乾燥（M g S 0 4 ) _:·進行真空狀態下的乾燥得 到5 . 2 3公克（3 S% )之油狀物肜式之粗製3 -氛-1 一（ 3 -氯 一 1ϋ，11—二氬一5H —二苯並〔b，f]氮雑罩_5~ 基）_1 -56- 丁 、ΥΛ>· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2 i Ο'X 297公釐） 419463 A7 B7 五、發明説明（to i補充 經濟部智.¾財產局g〔工消費合作钍印製

—丙嗣。此進一步經甶加人庚烷及乙酸乙酯（i : i )的混合 物加Μ純化。此步驟得到3 . 1 4公克（5 9% )之固體形式之產 物〇 氫化鋰鋁於四籮肤喃（18.7毫升，13.7毫萁耳）中所形 成的溶液於氮氣環境下被導人一 2 δ!)毫升乾燥，三頸的，圓 底錐形瓶中。該溶液冰浴上進行冷卻。Μ I ϋ分鐘的時間小 心地逐滴加入濃硫酸酸（0 . 5牽升）。加入更多的無水四Μ呋 喃（2 0牽升）Κ補償揮發掉的溶劑並將混合物進行攪伴15分 鐘。加入額外的四®咲喃U IJ毫升）並移除冰浴。將該温含 物於室溫下進行攪拌75分舞。上述的醯胺U , (j公克，9 , 3氅 莫耳）被溶解於無水四Μ肤喃（2 5鸯升）中並以Z (]分鐘的時間 逐滴加入.、將該反應混合物追行授伴1個小時：' 加入水（{]. 7 毫升），隨後加人4 Ν Μ氧ft納（ϋ . 7毫升}及水（2 . 1鼇升）。繼 續進行搅伴3 (丨分鐘。將該混含物進行過滅（H y f 1 〇 )並於真空 狀態_F進行揮發，得到2 . 7 ϋ公克（G Γ) %；)之油狀物形式之3_ 氯一5 — ( 3 -氣丙基）一 1 ϋ，U -二 Ε - 5 Η —二苯並〔b，f ]氮雑S 上述的Μ化物（1 . 5 1)公克，4 . 91毫莫耳）被溶解於乙腈 (1 U毫升）中，且邡人4 -锨啶羧酸乙基酯（1 . 7 G公克，1 0 . 8 毫莫耳）於乙睛（4毫升）中所形成的溶掖，接著加人婼化鉀 (0 . 7 6公克，4 . 6毫莫耳）、.得到的温合物於迴流溫度進行 -57- 本紙法尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4'9 4 6 3 a? __B7 五、發明説明 if ,ϊ- Λ 成 丨广、各年fl β 加熱2 4個小時"加入水（5 Ο毫开），接著ϋ^ΐτ^ίτττί毫 升）。水相Μ乙酸乙酯（3x3Q毫升）加κ萃取，且經匯合之有 機相Κ鹽水（2χ25毫升）加以濟洗並進行乾燥（?)gS〇4 經 過5:真空狀態下進行揮發，殘餘物產物經由管柱色層分析 ^ @膠（1 5 ϋ毫升）上使用庚烷及乙酸乙酷（1 : 1 )之混合物作 為洗提劑而進行纯化此步驟得到丨.7 ίί公克（S 5 % )之油狀 物肜式之i~(3~(3 —氯_1〇· 11—二氫一 5Η —二苯並〔b ’Π氣雜篷__5—基）一 1-丙基）一4 一哌啶羧酸乙基酷。 T L C : K f = (] . π ( S i ϋ 2 :乙酸乙酷 / 庚烷=1 : 1)。 上述的酯（1 · 7 ϋ公克，3 . 9S笔莫耳）被溶解於[)!)%乙酵 (2 ϋ €升）中，3加入氫氣化納（〇 . g 2公克）於水（2 . 5毫升）中所 肜成0¾溶液，該反應混合物於室溫下進行攪伴I _小時。 加人1N氫氣酸（2 3牽升）並將該混含物以二氯甲烷（3 χ 2 5毫升 行萃取。經匯合之有機性萃取掖Μ辯水U 5毫升）及水 U u毫升.）加以済洗，進行乾烽（彳g s 〇 * )並於真空狀態f進 行揮發。加入二氛甲烷且將該溶液再進行揮發：加人乙酸 異两醋至得到的泡涞物，將被沉殺的固體濾除並進行乾燥 .二此步骤得到丨.2 s公克（7 4 % )之祖製標題化合物，產物被 再溶解於丙酵中，將溶液倒掉並於真空狀態下進行揮發： 加人二氯申烷並將該溶液於真空狀態下進行揮發。加入乙 酸異两酯而得到泡沫物，且將被沉殺的固體濾除並追行乾 -58- 本紙張尺度適用中國國家棟準{ CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填筲本頁)

*1T "1 · 經濟部智惡財產局8工消費合作社印製 五、發明説明 燥。將此最後步驟重覆一次 A7 B7 4- s- n s M S ( E I ) 3 9 S ( Μ + - Η C 1 - 13%)^ Η P L C 留滯時間=2 4 . U 分鐘（5 “ n C 18 4 x 2 5 0 ai nt 管柱 ，以一 ：；()一S ϋ %梯度之ϋ . I %三氟乙酸/乙膪及0 . 1 %三氣 乙酸/水以3 0分鐘的時間於3 5 t：進行洗提）·: 蓄施例1S 1— (3 — (1«，11 一二 «_5Η —二苯並〔b，f]氮雜蕞 _5 一基）_丨-丙基）_3_顿啶乙酸氬氯酸馥 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

OH 3 —锨啶乙酸（彳.5 公克， 0 . i) 3 2萁耳，見述於J 〇 r g . Chen, - 2 8， 6 0 2 · 1 3 6 ；3)於在乙酵中之無水1氣 -5 9- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

ΛI A7 經濟部智慧財產局員工消f合作社印製 B7 五、發明説明（bf) ,--------. 一 1 方欠·，: ： · η :15 ’儀 τ·. ： 酸（過量）温合物內所形成的懸浮液於周圍溫度下進行搜拌 。當固體完全被溶解之後，將該溶液進行攪拌2天。將溶劑 於真空狀態下進行揮發旦殘餘物以二乙基_ (2 5毫升）再 進行揮發並與二乙基醚（3 5牽升）進行攪伴2 Q分鐘。固體 經由過濾加Μ單離並進行乾燥。此步驟得到固體形式之 ti . I公克之3 -咪啶乙酸乙基酯氫Μ酸鹽。 Η . Ρ . 111-113 °C 碘化鉀（1 13 . 2公克，iJ . 1 2莫耳）及甲基乙基嗣（1 3 ϋ «升） 的混合物於迴流溫度下進行加熱1個小時5 - ( 3 —氯丙基） —1 ϋ，1 1 -二 _ ~ 5 fl -二苯並〔1)，Π 氮雑 S ( 5 ϋ 公克， ϋ . [Π S莫耳，根據實施例1所述之類似情況加以製賭）於甲基 乙基_ U 5鸯升）中所形成的溶液被加人並於迴流溫度下 進行加熱3涸小時。加人碳酸鉀（9 . 3公克，ϋ . ϋ 6 7莫耳）及；3 -顿啶乙酸乙基酯Μ氯酸駿1(5.6公克，ϋ.ϋΗΜ耳）且該反 應混合物於迴流溫度下進行加熱2個小時：將溫度降低至剛 奸在迴淀溫度Κ下a將該混合物進行攪拌一夜：_涇過冷卻 之後，將該反應温合物進行過濾（Hy f 1 〇 )並將溶劑於真空狀 態下進行揮發。殘餘物經由管柱色層分析於矽膠（2纟5公克） 上使用庚烷及乙酸乙酷（1 : 1)之溫合物作為洗提劑而進行 純it，得到5 . G公克之油狀物形式之1 ~ ( 3 - ( 1 ϋ，丨丨一二氫 —5Η -二苯並〔b，f〕氮雜基-5 —基）一i —丙基）一3-锨 -e U - {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用十國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Ο X 297公釐） 4θΑ63 Α7 Β7 五、發明説明（i一 1) 啶一乙酸乙基酷。 丨補充’ TLC:Kf=D.19(Si02 :乙酸乙酿 / 庚烷=1:1)。 在上述酯U.5公克，〇〇 06 2莫耳〉於乙酵（1ϋ毫升）所形 成的溶疲中，加人4 Ν氬氧化納（2 . 3毫升）並將該混合物於室 溫F進行携拌3個小時。加人4 Ν氫Μ酸（3 · 8牽升）及水（1 〇毫 升）。該混合物Μ二氯甲烷（2 X 2 5 0毫升）進行萃取。將遝匯 合之有健性萃取疲進行乾燥（H g S 〇4 )並將溶劑於真空狀態 K進行揮發·:殘餘物Μ丙酮進行再揮發兩次並與丙嗣再進 行报拌-卜' :’將固體經由過濾加Κ單離並進行乾燥。此步 驟得到2 . 4公克之固體肜式之檑題化合物。 Μ . ρ · 2 3 3 - 2 ：i 5 f ) c2 4 H3 〇 N2 ϋ2 HC1之計簞值：C， 6 B . 4 7 % ； H - 7.53%; N， 6 . 7 5 %。發現值：C， 69.59 % ； 經濟部眢慧財產局員工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} H ， 7.78 % > N ， 6. 50 % ^ 葚施例19 I — (3-(10， 11-二氫一5H -二苯並〔b，f]氮雜笺― 5 -基）_1 一丙基）一2 —甲基一3—顿啶羧酸Μ氮酸鹽 -6 1- 本纸張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4此格（210X297公釐） A7 B7五、發明説明（(^ )

HC1 經濟部皙慧財產局員工消費合作社印製 2 -甲基菸鹼酸甲基酷（4.ϋ公克，0.026莫耳 ) 被溶解於1 N S氮酸 U [)毫升）中，並加人11)%碳上鈀 (0 . 8公克）。得到的混合物於21) ϋ p s i之下進行1 ib 10 天。將該反懕温合物進行過濾並將固體以二氛甲烷（1 (j ϋ毫 升）及水 （5 0毫升）加Κ滑洗。經匯合之滅液於貞空狀慇下 進行揮發而得到的殘餘物，其Κ二氯甲烷（'」X J 0鸯升）進 行再揮發。此步驟得到 5 . 1公克之粗製：；一甲基-3 -顿啶 羧酸甲基酯1£氯酸鹽，其不經M ib被用於進-步的反應：_ 碘化鉀（Π . 5公克，ϋ , 1 1莫耳）及甲基乙基腦（1 S毫升） 於迴流溫度下進行加熱1個小時、邡人5 — ( 3 - Μ -丙基）_ i 0，1 1 -二 Ε - 5 H -二苯並[b，Π 氮雑 Κ ( 4 _ 3 公克，0 . 0 1 3 萁耳，根據簧施洌1所述之類Μ情況加以製備）於甲基乙基 雄i ( 2 5毫升）中所形成的溶液並於迴流溫度下持鑕進行加熱：； 涸小時。加入碳酸鉀（8 . 5公克，0 . U 6 1莫耳）及2 -甲基一3 -锨啶羧酸甲基酯1氯酸Μ (5.1公克* 0.U26萁耳）且該反 -6 2- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ 297公釐）

本年月曰 i- 五、發明説明（t丨） 丨補充 應混合物於剛好低於迴流溫度之溫度下進行加熱84涸小時 。經過冷卻之後，將該該反懕混合物進行過M(Hyflo)並將 溶劑於真空狀態下進行揮發。殘餘物經由管柱色層分析於 矽膝（275公克）上使用庚烷及乙酸乙酯（1: U之混合物作為 洗提劑而進行純化，得到3 .4公克之油狀物形式之1 一（ 3 -(10，11 一二氫-5H — 二苯並〔b，f〕一氮雑蓽一 5 -基）-丙基）一2~甲基一3 —呢陡後酸甲基酷° 在上述的酯U.4公克，0.0(187莫耳）於36%乙醇（15牽 升）中所形成的溶液内，加人4ΝΜ氧ib納（4.4毫升）並將溫 合物於室溫下進行攪沣4固小時並置於冰箱一整夜。於室溫 F持績進行授拌5 Μ小時並加人4 N氫氛酸（6牽升）。將溶劑 進行揮發並將殘餘物與丙嗣（30毫升）一起進行研磨10分鏺 。將固體經由過濾加Κ分雄，Μ丙嗣加Κ濟洗並於真空狀 態Τ進行乾換。將固體懸浮於水（3 5毫升）及二氯甲烷（3ϋ 0 牽升）的混合物中。當固邇被溶解之後，加人豳和的碳酸» 納溶液直到ΡΗ達8 — 3為止。將各相分離且水相Μ二氮甲烷 (2 50¾升）進行萃取。將有櫬性萃取液匯合且經由揮發降低 體積。加入過量之濃縮的氫氯酸並將混合物進行揮發至乾 燥。將殘餘物以二氛甲烷再進行揮發且随後以丙_進行研 磨。將固體經由過滅加Μ分雄並於真空狀態下進行乾烽 此步驟得到2 . 4公克之固體形式之標題化合物。 -63- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4tI . 經濟部智慈財產局員工消費合作杜印製 五、發明説明（έ^)

.ρ. 1 6 9 - 1 7 0 °C ih . c2 4 H3 〇 h 〇2 ，HC1，H2 0之計翼值：c，66·59% ;fi，7 · 6 3 % ; Ν，6 . 4 7 %。發現值：C，6 6 . 6 4 % ; Η，7 . 9 4 % ； N > 6 . 23% 〇 簧施例2 ϋ 1— U—(1U，11 一二 S-5H —二苯並〔b，f〕氮雜基—5 —基）-1-丙基）一.3 -喹啉環雜-羧酸

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ 經濟部智1財產局員工消費合作杜印製 5 —（3 —氛丙基）一1(]，11—二氫一 5H —二苯並〔b，f ]氮雜篆（1 . 70公克，6 . 25毫莫耳，根據實施例1所述之類 似情況加以製備），喹寧環—3 -羧酸甲基酯（0.S5公克， 5 .1)毫莫耳}被溶解於2 -丁酮U 5毫升）中。加入無水碳酸鉀 -B4- 本紙張尺度適用中國國家樣隼（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部智毪財產局員工消費合作社印製 \% Μ ^ Α7 Β7 --mm, -η-五、發明説明（G) 修正表年s a補充 (4 . 15公克，3 G毫莫耳）及碘化納（(5 . 7 5公克，5毫莫耳）旦該 被攪拌的混合物於迴流溫度下進行加熱5個小時。經過冷卻 至室溫Μ後 > 加人甲苯（2 5毫升）及水（2 5毫升）。彤成油性 沉澱物*其經由傾倒法自溶劑中分離並被溶解於二氯甲烷 (3 [)毫升）中。該溶液以水（2 X 3 Q毫升），1 Ν氫氯酸（；i X 3 Q毫升 )，飽和的碳酸氫納溶寂（：i G毫升）及水（3 IJ毫升）加Μ清洗。 將有媸層於MgS04上進行乾燥。在真空Τ進行揮發得到 1.15 公克之 1— (3~(1{)，11 一二氫一5H —二苯並〔b，i] 氮雜基—5_棊）~1_丙基）—3 —甲氧基羰基啉環翰Μ 氧化物、在下一個步驟直接使用粗製產物而不經純化作用I.：- 上述的酯（1 . ϋ 5公克，2 · 5 ϋ毫莫耳）被溶解於乙醉（1 2 . 5 毫升）◊加人2 Ν Μ氣化納溶液（4 . 1毫升，8 . 2 5毫莫耳）且得 到的温合物於室溫F進行攪伴1 0分鐘。加入水（1 ϋ毫升）且 將乙醇於真空狀態下進行揮發。殘餘的水性溶液Κ二乙基 醚U X 3 ϋ牽升）加以清洗並κ 1 一丁酵U X U毫升）進行萃取 。將Γ醇相Μ水（1 ϋ毫升）加Κ清洗並於真空狀態下進行揮 發。殘餘物Κ π ~庚烷（3 X 2 Ο毫升）洗下收集得到泡涞物肜式 之標題化合物（Q _ 7 1公克）。 C2 5 Η3 〇 Nz 〇2 * 3 . 5 H2 〇之計算值：C，66.2ϋ % ； Η - 8.22 % ； Ν > 6 1S % ;發現值：C， 66.52 -65- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '€__ 本紙涑尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 419463 at Β7 經濟部智竓財凌局員工消"合作社印製 五、發明説明（& % ;

•03%; N .79 % 正 儿 葚施例21 1~(3 — (2，二溴一10，11—二氫—5H -二苯並〔 f]氮雜菡一 5—基）_1 一丙基）-4 一味啶浚酸氫氯酸鹽 8r

HC! 2，8 —二溴一10，11 一二 Μ— 5H—二苯並[b，f]氮 雜» (1.41 公克， 4 . 0毫莫耳，根據K Suii th等人， Tetrahedron- 4 8 - 7 4 7 ί) (1 9e 2)的方法進行製備），被溶 解於甲苯 U5毫升）之中。加人三乙基胺（〇.6ϋ毫升，4.4 毫莫耳）及3—氯丙醯基氯（ϋ.5ΰ毫升，5. 2毫莫耳）至 在室溫下進行攪伴的溶液中。於室溫下持缰進行攪拌1_小 時並於迴浞溫度下進行加熱2 . 5個小時。將該反應混含物 -66- 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210·乂 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 419463 A7 B7 經濟部智慧財產局尋工消资合作社印繫 五、發明説明（t(i I修王本备β 8 / ___ 加Μ冷卻，進行過趦並於真空狀態下進行揮發：‘粗製的 3 —氛—1— (2，8 -二溴一10，U -二氫一5Η—二苯並〔b， f〕一氣雜罩一5-基）丙一 1_嗣不經純化而用於下一個步 驟。 氫化鋰鋁（Q.326公克，8.5 (ΐ毫莫耳）於無水四氫呋 喃 （30牽升）中所形成的溶疲在冰浴中進行冷卻並逐滴加 入湄縮的硫酸 {0.428公克’ 4.2fJ牽莫耳將該溶疲於 室溫下進行攪拌Q . 5 餸小時ύ逐滴加人上述的產物（1.91) 公克， 4 . 2 3奢莫耳）溶液並持績進行报拌H . 5個小時。 該反應經由小心地加人乙酸乙酯（5毫升）及水（0 . 8牽升） 加Κ驟冷。將混合物進行過濾並將滅掖於具空下進行揮發 得到 1 . 5 1公克之（S 2 % )泡沫物肜式之2，8 —二溴一5 一（3 -氛丙基）一1ϋ，11 一二氫一5H—二苯並[b，f]氮雜 »，其不經進一步纯化而被使用於下一個步驟。 上述的Μ化物（1 . 5公克，3 . 5毫莫耳）及異甲基锨啶酸 乙基酯（〇· 73公克，5.0笔莫耳）被溶解於；ί_ 丁嗣中UG毫升 )’邡人碳酸鉀（1 , 4公克，牽莫耳）及碘化鉀（〇 . 4 3公克* 2 . 6¾莫耳）且經攪拌的混合物於酒流溫度下進行邡熱6 〇涸 小時。將該反懕混合物進行過漶*將濾液於真空狀態下進 行濃縮且殘留物被再溶解於二乙基醚（5〇毫升產物經由 逐滴加入氯fbS於二乙基醚（2.0牽升，5.2毫莫耳）中所形 -67- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） /1 A7 B7 五、發明説明 各 經濟部皙慧財4局員工消費合作社印製 成的2 . 6 Μ溶液而K厘氯酸鹽的形式沉澱.將沉戲物遝由過漶 加Μ收集並於真空狀態下進行乾燥，得到1 . 3公克（6 3% )之 粉末形式之1— U —（2，8 —二溴一 1G，11—二氫一二苯並 〔b，f] 一氮雜堇~5—基）-丙基）_4~呢啶菝酸乙基酯 S氯酸鹽，其不經進一步純化而被使用於下一涸步驟。 上述酯Μ氛酸鹽（1 . 3 D公克* 2 . 2毫莫耳）被溶解於 乙酵 （i 5毫升）中並加入2 Ν氫氧化納U · ϋ毫升）。將該 溶液於室溫下進行报拌1 . 5個小時•並遝由加入1 Ν Μ氛 酸進行酸化至Ρ Η I並將乙醇於真空狀態下進行揮發。水性 懸浮疲Μ二乙基_加以濟洗並進行過濾。經收集的固體自 乙酵中進行再结晶而得到ϋ . 2 5公克（1 3 % )之標題化合 物。 Η . ρ . 1 6 5 - 1 6 6 t： ： Cz 3 «2 i Br2 〇2 ' HC1- ϋ.5Ηζ 0> Q.5C2 Hs Ο 之計茛值：C，48.7 3% ; Η，5,23% ; Ν，4 7 4 % ;發現值： C . 48.64 % ； Η > 5.39% ； Ν 4.58% 〇 實施例2 2 —(3 —（3，7 -二氯—10，11 一二 1 — 5H -二苯並〔 -63- 本紙浪尺度適用中國國家標準< CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) *π a'9463 a7 t>-7 * — .-« --. ——.- u_____ 五、發明説明7) . ί本年s日i1 I補充 ’ Π氮雜罩—5~基）—1_两基）-4_报陡疫酸氫氛酸鹽

(請先閱讀背面之注意寧項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3· 7 —二氯一10，11 一二 Μ — 5H —二苯並[b，f]氮 雜罩（4·6公克，17毫莫耳）被溶解於甲苯（3ϋ毫升）之中並加 人氯丙醢基氨（2 . 3毫升* 2 4牽莫耳）。得到的温合物於3 ϋ Ό Κ進行加熱ϋ涸小時，於室溫下進行攪拌3天並於9 ϋ C進行 加熱3個小時。經過冷卻之後，加入乙酸乙酯U50毫升）且 該混合物Μ水U xl U Q毫升）加Μ濟洗。將有機相進行乾燥 (MgS04 )並於真空狀態下進行揮發。殘餘物經由菅往色層 分析SJ矽膠（6ϋϋ笔升）上使用庚烷及乙酸乙酷（4 : i)之温合 物作為洗提劑進行純化。此步驟得到4 . 7公克2油狀物肜式 之氛一1— (3，7~ 二氛一 10，11—二氣一 5H —二 苯並[b，f〕氮雜堇一 5 -基）—1 一丙銅。 T L C : R f = 0 · 1 4 ( S i 0 2 :乙酸乙酯 / 庚烷=1 : 4 )。 ，-° 崠！ 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 419463 — ab] 五;明説ΙΪΪΓ Τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氣化鋰鋁（ 0 4 4公克，1 i . 6毫萁耳）被溶解於無水四氫肤 ί 1 5毫开）中且該溶液被冷卻至〇乞。緩慢及小心地使用針 筒加入濃縮的碇酸（〇 · 3 1毫升，5 . 8毫莫耳）_:.將該懋浮液於 室溫下進行搜拌〇 , 5画小時上述的醯胺（2 . 13公克，5，S毫 莫耳）於無水四氪呋喃（15毫升）中形成的溶液被逐滴加人該 懸浮液中。將得到的混合物於室溫下進行攢拌1涸小時。該 反應經由加入水（丨.4笔升），2 Ν氫氧化納（0. 5牽升），水（4 牽升）’及碳酸鉀（5 . G公克）予K媒冷之。將混合物進行過 滅1並將濾餅以無水四Μ呋喃加Μ濟洗。經匯合之濾液於 臭5狀態下進行揮發而得到1 . 4公克（S 9 % )之由狀物形式之 Γ) 一。一氣丙基）一 3，7 —二氯一11).11 一二氫- 5Η —二苯並 〔b，f〕氮雜 S 〇 T U : K f = 0 . 6 (} ( S i ϋ2 :乙酸乙酯 / 庚烷=1 : ϋ) : 經濟部智慧財產局®工消費合作社印製 上述的氯化物U . 3公兑，3 . S奄莫耳）被溶解於甲華乙 基_ ( 2 0牽升）中。加入碘化鉀（I) . Η 3公克，；} · S毫莫耳），碳酸 鉀（3 . 2公克，2 3毫莫耳），及4 _ #啶羧酸乙基酯（1 . 2毫升 ’ 7 · β毫莫耳），得到的混合物於迴溫溫度下進行加熱24涸 小時。 經過冷卻之後，加人乙酸乙酯U㈣毫升）且該混合物以 水U X 1 ϋ 0.耄升）加Μ清洗。將有撻相進行乾燥（M g s 0 4 )並於 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五 ^ ▲.、發明説明（q丨 A7 B7

真空狀態下進行 上使用乙酸乙酯及庚酸（1:2)之混合物作為洗提 iffi ϋ ίϊ純化。此步驟得到〇. 84公克（48% )之油狀物形式 心 i — (3~(3，7 -二氩一10，11-二氫一 5Η-二苯竑〔b’ f〕氮雜g . '基 i 一丙基）-4 —哌啶琛酸乙基酯 TLC : Rf= 〇 . 22 (Si〇2 1:2) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述的乙基酯（〇 . 8公克，i . 7毫莫耳）被溶解於乙酵（2 D @ 中•並加人水（1(1毫升）及1 NM氧化納（1.7鸯升）。得 到的混合物於室溫下進行攪拌2 4個小時。加入水（1Q t)毫升） 旦該溫合物Μ二乙基醚（2 X 6 U牽升）加以清洗。水相之PH值 Μ 5N氣氯酸調到1，且該水相以二氯甲烷（；ίχ丨〇1]毫升）進行 $取’-1將經匯合之有機萃取液進行乾燥（M g S Q 4 )並於真空 狀態下進行揮發而得到一油狀物。加人2 ~丙_( 1 5奄升）， 且得到的沉澱物被漶除並以2 -丙酵加K清洗D真空狀態 下在5 [TC進行乾燥2 4涸小時而得到ϋ . 33公克（彳1 % )之標題 化合物。

H . p . 2 3 7 - 2 3 a °C MS (ΚΙ) (π/ z) ： 4 32 (M + - 14% ) - 3 0 3 ( 4 3% ) 142(100% ) ^ - 7 1 _ 本紙張尺度適用中固國家橾隼（CNS ) A4規格（210X297公漦）

W1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 419463 A7 B7 五、發明説明（尸） 1 H-NMR(400MHz> CDCI3 ); 5H： 1.72-2.02(m> 5 Η )，2 . 4 8 (m，1 Η )，2 . 8 5 ( m，2 Η )，3 . 0 5 ( m，2 Η ) ; 3 0 8 ( s > 4H)，3 . 39 (hi - 2H) - 3 . 80 (t - 2H) - 7 . 0 3 { d d > 2H) > 7.17(d，2 H )，7·2 2(d，2 H)。 實施例23 1— (3— (3_ 甲基一10，11 一二氫一5U —二聚並〔a，d 〕環亞庚烯一 5—基）—1一丙基）—4 一哌啶羧酸氫氯酸鹽

5 —（3—溴 亞丙基）~3 — 甲基一 10，11 一二氣一 5H -二笨並〔a，d〕環庚烯（1.05公克，3·3毫莫耳，根據 WO S513793所述之情況加Μ製備）被溶解於甲基乙基酮（20毫 升）中。加入碘化鉀（0.44公克* 6.7牽莫耳），碳酸鉀（2.76 公克，20毫莫耳），及4-呢啶羧酸乙基酯（0.7 7毫升，5.0 毫莫耳）且將得到的琨合物於捱流溫度下進行加熱1個小時 -7 2 - 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210 X 297公嫠） ----------參------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局w：工消費合作杜印裝 Α7 Β7 經濟部中央標率局貝工消費合作杜印製 五、發明説明（η I) 。經過冷卻之後，加入乙酸乙酯（6 G毫升）且該混合物从水 (2 X 6 0牽升）加K清洗。將有機相進行乾燥（M g S 0 4 )及於真 空狀態下行揮發。殘餘物（1.7公克）經由管柱色層分析於砂 膠（600毫升）上使用乙酸乙酯及庚烷（1: 2)之混合物作為洗 提劑而進行純化。此步驟得到G . 9 7公克（7 3 % )之油狀物形 式之（3 -（3—甲基一10，11—二氣一5H—二苯並〔a，d] 環亞庚烯一 5 -基）_ 1—丙基）一 4 —哌啶羧酸乙基酯。 TLC: Rf=0.20(Si02 :乙酸乙酯 / 庚烷=1’· 2)。 上述的乙基酯（0.91公克，1.7毫冥耳）被溶解於乙醇 (15毫升）中，且加入水（5奪升）及1N氫氧化鈉（2.7毫升）。 得到的混合物於室溫下進行攪拌2 4個小時。該反應混合物 於真空狀態下進行揮發。加入水（100毫升）及二乙基® (70 毫升），並將各相分離。水相的pH值Μ 1N之氫氯酸被調整至 2且水相Μ二氯甲烷（3x20 0毫升）加Κ萃取。將經匯合之有 機性萃取液進行乾燎（MgS(U )且於真空狀態下進行揮發而 得到〇 . 1 2公克（1 3% )之標題化合物。更多的物質自靜置的 酸性相中分離出來。將沉澱物進行過濾，以水加Μ清洗， 並進行乾燥而得到G . 34公克（36% )之標題化合物。 Μ.ρ. > 2 5 0 Ό = -7 3- ------------扣衣------II------Ί {諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210X297公釐） 五、發明説明（u A7 B7 :修xL 丨補充 C2 3 H2 9 ND2 * HC1 之計算埴：C，72.83¾ ; H， 34% ; N，3 . 40%。發琨值：C，？2 . 65% ; Η，7 . 43% ; N 3.26% - 實施例2 4 1— (3— (3，7— 二甲基一 1(1，11 一二 Μ — 5Η — 二苯並[b f]氮雜《-5-基）-l —丙基）一4 一顿啶菝酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

，π 經濟部智慧財產局S工消骨合作社印製 在；ί，7 -二甲基一1U，U —二 1-5ίί —二苯並〔b，f ]氮雜 S ( β . 4 5 公克，0 . 0 2 9 莫耳，裉據 β 1' i t . P a t . 7 3 2 6 15， 1 9 5 S 所述之情況加X製餚）及3 —溴一1 -丙基四氮一2 -itt喃基醚（8 3公克，ϋ · 0 37莫耳）於無水苯ί δ D毫升）内所肜 成的溶液中加人醯胺納的懸浮液（3 . 2公克> ϋ . ϋ彳1莫耳，在 - 7 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ W7公釐） 9 d

A B 五、發明説明 (Ί)) _ ―麵........ 丨補見參· 1 甲笼中的so% wt懸浮菠）.：將該反應溫合ϋ迴流溫度下進 行加熱2 Q涸小畤’使其冷郤，並加入水（2 (j毫升）。分離各 相’將溶劑自有機相中進行揮發旦殘餘物被溶解於甲醇 (1« ίί毫升）及5 fi tl C 1( 3 0毫升）之混合物中。將該混合物於迴 流’溫度下進行加熱1 5分鐘，將甲酵進行揮發且混合物以苯 (2 X 1 5 1]毫升）進行萃取。將經匯合之有機性萃取菠進行乾燥 U2 C (h )，進行過濾並將溶劑於真空狀態下進行揮發。殘 餘物經由管柱色層分析於矽髎（5 公克）上首先使用苯去分 離起始物質。鼸後使用氣仿作為洗提餾，分離出油狀物形 式之2.4公克之3- Π，7~二甲基一10，il~二氫一5H -二 苯並〔b，f〕氮雑罩—5 -基）一 1 一丙醇。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-ST 經濟部智.¾財/1局員工消費合作社印製 上述的_ (2 · 4公克，Q .㈣S 7莫耳）被溶解於苯U U耄升） 中並随後加人三乙基胺（3 . ϋ毫升）。加入甲烷磺醢氯u . 3公 克’ ϋ . (Η 1 4莫耳），將該反應混合物進行报伴2個小時。加 入水並將各相分離。將育機相進行乾烽（M g S 0 4 }並將溶劑 於真空狀態下進行揮發。殘餘物被溶解於丙躺（5Q毫升）中 。在此溶液中，加入4 —呢啶菝酸乙基酯（2.0公克.0.1)127 莫耳）及碳酸鉀（3，D公克，0 . Q 2 1 7莫耳），並將混合物於迴 流溫度下進行加熱2 4個小時。將混合物加以冷卻，進行過 漶並將溶劑於真空狀態下進行揮發而得到一殘餘物，其進 一步經由管柱色層分析於δ夕瞟（4 ϋ公克）上使用氯仿作為洗 提劑進行纯化。此步驟得到油狀物形式之2 . 6公克之Ϊ 一（ 3 -75- ?-丨. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 修正 補充 本年月曰 -u’ ？一二甲基一 10，二氫一 51i_ 二苯並〔b，π -氣雜堇~5—荃）一 1-丙基）4一锨啶羧酸乙基酯。 上述的酯（2 . 4公克，〇 . 〇 5 7冥耳）破溶解於乙醇（5 Q牽升 )中並加人5 N N a 0 H ( 3毫升}。將該混合物於4 進行加熱 1 6個小時，並將乙酵於真空狀態下進行揮發而得到一殘餘 物，其被溶解於水中（2 (]毫升）。將乙酸U毫升）加人得到的 溶液中，並將混合物Μ二氛甲烷（50毫升）進行萃取。將有 餞性萃取液進行乾燥（Μ以(U )，並將溶劑於真空狀態下進 行揮發。加入二乙基醚{50牽升）至該殘餘物中’在過逋及 乾燥之後得到1 . 8 5公克（3 2 % )之固體形式的標題化合物° Η . Ρ . 2 0 7 - 2 0 9 1：- C£ 5 H3 2 N2 ， ϋ·25Η2 ί)之計算值：C，7i)·63% ; tl，ί5.ϋ53ί; Μ，7.0% ;發現埴：c，75.5S%，H* 3.30¾ ’ N，6 . 89%。 實施例25 1一（3 —（3 — 二甲基胺基一 Η), 11 一二氫—5H—二苯並 〔b，f〕氮雜籮—5-基）一 1—丙基）一 4一呢陡俊酸 -76- 本紙張尺度適Λ中國國家梯準（CNS丨A4規格（210 x 297公釐） {諳先閲1*背面之注意事項再填寫本頁) T -^0 經濟部智.».財產局員工消費合作社印製 419463五、發明説明¢) A7 B7

0H 丨修ji-〇 I補充 丨丨 i________________ 本辱 經濟部智楚財產笱員工消費合作社印製 醯胺納之懸浮液U . 6公克，0. 0 3 3冥耳，於甲苯中形成 5iJ%wt恝浮液）被加入3 —二甲基胺基一 10* 11—二Μ — 5Η ~二苯並〔b，f〕氮雑S ( 6 .丨公克，（].0 2 5 6萁耳，根據 B r i t . P a t ·，1 ϋ 4 (Π 3 iJ，1 9 6 6所述之情況加K製備）於無水苯 (6 ϋ毫升）中所形成的溶液中。該反應溫合物於7 iTC進行加 熱1涸小時。加入3 —溴一 1 _丙基一四姻：_ 2 -吡喃基_ (7 . 3 5公克，0 . ϋ Η莫耳）且將該混合物於迴流溫度下進行加 熱2 ϋ個小時。在該β冷卻之反懕溫合物中•加人水U ϋ牽升 )，且將各相方離。將溶劑自有楗相中進行揮發並將殘餘物 溶解於甲醇U 0 U鸯升）及5 N H C I ( 3 ϋ笔升）的温合物中：，將該 混合物於迴流溫度下违行加热1 5分鐘，並將甲酵進行揮發 。加人水（5 (J毫升），ρ ϋ Μ氨水調蝥M S — 9旦該混合物Κ苯 U +U 5 ϋ毫升）加Κ萃取。將經匯合之有楗性萃取液進行乾燥 (Κ £ C 0 3 )，進行過濾並將溶劑於真空狀態下進行揮發。殘 餘物經由管柱色層分析於矽膠（5 0公克）進行純化1苜先使 用苯作為洗提劑Κ分離起始物質。随後，使用三氣申烷作 -77- (請先閲讀背面之注意事項再填；本頁) ,π €— . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（210X297公釐） 五、發明説明〇Ί 〇 A7 B7 為洗提劑，分離出油狀物形式之3 . 5公克2 3 — ( 3 — 基胺基一 10，11—二氳一5Η -二苯並〔b，f]氮雜蓽一5 基）_ 1 一丙酵° -甲 上述的酵（3·5公克，ϋ·0118莫耳）被溶解於苯（1G0毫升 )並加入三乙基胺（4.ϋ毫升）及甲烷磺蘼基ΜΠ_7公克· 0，(H48莫耳）。將該反應混合物進行携拌210小時° 38人水 後，將各相分離。將有機相進行乾燥（MgS〇4 )並將溶劑於 真空狀態下進行揮發而得到殘餘物，其被溶解於丙姻（50毫 升）之中。在此溶液中，加人4 -噘啶羧酸乙基酯（2 . 8公克 ，ϋ.ϋ17 8萁耳）及碳酸鉀（4.U，0·(Π莫耳）並將該混合物於 迴流溫度下進行加熱2 4個小時。使該混合物冷卻，，進行 過逋茈將溶劑於異空狀態下進行揮發而得到一殘餘物，其 進一步經由管柱色曆分析於矽膠（50公克）上使用乙酸乙酯 作為洗提劑而進行純化°此步驟得到3 . 1公克之油狀物形式 之1-U(3 —二甲基胺基一10* 11-二氮一5Η —二苯並〔b ’ f]氮雜基—5—基）—1 一丙基}一4 —呢陡梭酸乙基酷.:， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局貞工消費合作社印製 上述的酯（1.95公克· 0.0045毫莫耳）被溶解於乙醇（4(J 毫升）中且加人SNilaOHU毫升）。將該混合物於40°C進行攪 拌8涸小時，並將乙醇於真空狀態下進行揮發。殘餘物被溶 解於水（2 0毫升）中。將乙酸（3毫升）加人得到的溶液中且該 混合物K二氛甲烷（50毫升）進行萃取將該有機性萃取液 -78- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS) A4規格（210'乂297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 ^_五、發明説明（？？） 進行乾焯（MgS(U )，並將溶劑於真空狀態下進行揮發。將 二乙基醚（5 0毫升）加入殘餘物中，於過濾及乾燥之後得到 1 . 6 7公克（9 1 % )固體形式之標題化合物。 Η · p ‘ 1 9 8 - 2 0 2 °C。 C2 5 H3 3 N3 02 ， 0.25H2 0之計算值：C， 72,87% ;Η* 8.19% ; fi，1Q.20%，發現值：C，72.73% ; Η， 8.32% ; Ν > 10.00% 〇 實施例2 6 (R) — 1— (3 -（10，11一 二氣一 5Η— 二苯並〔a，d〕環 亞庚稀一 5-基）一 1一丙基）—2~#®接酸Μ氣酸鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

2—呢啶羧酸（2 6公克，（}.201莫耳）及（+)_酒石酸 (31 · 2公克，0 · 288莫耳）被懸浮於乙醇（4QG毫升）及水（25毫 -79- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS>A4規格（210'〆29?公釐） A7 A7 經濟部中央榡準局員工消费合作社印製 Β7 五、發明説明（π) 升）的混合物中。將混合物於8010進行加熱，並將溶疲冷卻 主至溫。將沉澱的固體瀘出，以乙酵清洗並進行乾燥而得 到2 5 . 4公克（4 5% )之（R )—(+)» 2 —顿啶羧酸（+) -酒石 酸物。將母質液體於真空狀態下進行揮發，並將殘餘物被 溶解於水（1 2 Q毫升）中c氫氧化鉀（6 . 5公克，η δ毫冥耳）於 水（13毫升）中所形成的溶液被加入，且沉澱析出的酒石酸 單評經由過濾加Μ移除。將滤液於真空狀態下進行揮發得 到19.5公克之粗製（s) - (-) — 2—哦啶羧酸。 上述的（+)-酒石酸鹽（2D公克，72毫莫耳）被溶解於 水（SG毫升）中並加入氫氧化鉀（4 . 〇公克，72毫莫耳）於水（8 毫升）中所形成的溶液。沉澱析出的酒石酸單鉀經由過濾移 除並Μ水清洗。將母質液體於真空狀態下進行揮發，並 將殘餘物懸浮於乙酵中（1GG毫升）並於真空狀態下進行揮發 。在乙酵中形成的懸浮物於真空狀態下進行揮發，並重覆 一次。殘餘物被懸浮於乙醇（2D0毫升）中，並逐滴加人亞硫 醢氯（2 4毫升* 0 . 2 8莫耳）。得到的混合物於7 〇 C進行加熱2 個小時，冷卻至室溫並於冥空狀態下進行揮發。加入二乙 基艇（40毫升）及乙酵（1毫升）並將懸浮物進行搜拌30分鐘。 將固體滤出’以二乙基醚加以清洗並進行乾煥而得到1 1 . 4 公克（82%)之（R) —（+) — 2 一哌啶羧酸乙基酯氫氯酸鹽。 [α] 2 s u =在水中為 4.5%)。 -8 0 _ 本紙沬尺度適用中苺國家樣率（CNS ) A4規格（210X29*7公釐) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本K )

'tT 4194Ra__.五、發明説明（4) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 N 一乙醯基衍生物之氣相色層分析：Rt = 46.4分鐘。對 映異構性過量= 37.9%。 (GC於一具有 F.I.D.偵測之 Ciirosipac CP 9〇〇〇 Cias Chromatograph上進行，其使用一 chr0Bpac CP-環糊精毛 细管柱，25m長，0.25ιππι内徑，並使用分離流40毫升/ 分鐘’ 180 k P a *線性氣速2 7 . 6公分/秒，輸人口及偵測 器溫度200 t：，且管柱溫度ΐ2〇·ζι)。 5""(3—溴 1—亞丙基）-i〇，U -二氫一5H —二苯並〔 a’ d〕環庚烯（2.7公克，8.6毫莫耳，根據W0 9518793所述 之情況加K製備），碳酸鉀（714公克，52毫冥耳），碘化鉀 (1.4公克，8.6毫莫耳），及（1〇_(+)—2—哌啶-羧酸乙 基酯氣氯酸鹽（3.3公克，17毫莫耳）於甲基乙基酮（50毫升） 中31行混合並於迴流溫度下進行加熱3天。冷卻至室溫以後 ’加入乙酸乙酯（100毫升），且該混合物以水（2x100毫升） 加Μ ’清洗。將有機相進行乾燥（M gS 〇4 )及於真空狀態下進 行揮發。殘餘物經由管柱色層分析於矽膠毫升）上使用 乙酸乙酯及庚烷（1 : 4 )之混合物作為洗提劑而進行純化。 此步驟得到2.62公克（78%)之油狀物形式之（R) — 1 —（3 — (10，11—二氫—5H —二苯並〔a，d〕環-亞環烯—5—基） 一 1—丙基）一2—锨啶羧酸乙基醋。 "81- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) .裝. 訂 4^ A7 B7 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印箄 、發明説明（π) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) TLC:Rf=0,28(Si02 :乙酸乙酯 / 庚烷=1:4)。 上述的酯（2 . 6公克，6 . 7毫莫耳）被溶解於乙醇（2 5毫升 )及1，4 —二氧陸環（2毫升）的混合物中。加入in氣氧化納 (6 . 7毫升）並將混合物於室溫下進行攪拌1 6個小時。加入1 N 氫氧化納（1 · 3笔升）並將該混合物於室溫下進行攢拌4個小 時。加入1 K氫氧化納（6 · 9毫升）及乙醇（1 〇毫升）並將混合物 於室溫下進行授拌1 6個小時。加入1 N氫氧化鈉（6 . S笔升）並 將該混合物於室溫下進行搜拌1 6個小時。加入1 N.氫氧化納 (S . 7毫升）並將混合物於室溫下進行攪拌3天。加入水（1〇〇 毫升）並將該混合物Μ二乙基醚（3x100毫升}加从清洗。水 相的ΡΗΜ 5 \氣氮酸調整至1，且水相Κ二氯甲烷（150毫升） 進行萃取。將有機性萃取液進行乾燥（MgS04 )並於真空狀 態下進行揮發得到一油狀物°加入丙酮（50毫升）並將溶液_ 於真空狀態下進行揮發。重覆丙酮處理。固體被懸浮於丙 酮中並加K漶除。於真空狀態下在SOO進行乾燥24個小時 ，得到無晶形粉末形式之1 . 2公克{ 5 1% )之標題化合物。 MS(EI)(和/z): 316(M+ ，1%)，1 4 2 ( 1 0 0%)。 1 H-NMR(400MHz> CDC13 ) · δ Η： 1.45- 1.75(πι-5Η) ' 2.1(m，1Η) > 2.4 - 2.55 (m，2Η)，2 . 75 - 3·4 (m， - 8 2 _ 本紙張尺度逋用中國國家揉準（cNs)A4規格（2丨0x297公釐） 4 r Λ. c Β7 ㈡ ---五、發明说明（幻 8H) 3.90(bs’ lH)，5.8〇(t- 1H)，7.05- 7.23U，8H) 簧施例 2 7 (S)_l — (3 -（10，11 一二氫-5H —二苯並[a，d〕環 亞庚烯一 5 -基）一 1—丙基）一2_—哌啶羧酸氫氯酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

,HCI 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 粗製（S) -(-）一哌啶羧酸（19.5公克，根據實施例 26所述之情況加以製備）被懸浮於乙醇（250毫升），且逐滴 加入亞硫醯氯（4Q毫升* 〇·46莫耳）。當完成添加之後， 將懸浮液於迴流溫度下進行加熱2個小時。將混合物進行 熱過濾，並蔣濾液冷卻至室溫。過濾及在真空中進行揮發 得到一油狀物*其經由搓揉進行結晶。加入乙酵（1〇毫升） ，接著鍰慢加入二乙基醚 （15毫升將沉澱出來的固體 滅出’Μ —乙基盤加以清洗並經由抽氣進仃乾燥而得到 -83- 本紙張尺度逍用中國國家揉隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準肩—工消費合作社印製 419463 A, __ B7 _五、發明説明（P) 1 3 _ 8公克（3 5 %，自2 —咪啶羧酸加K計算）之（S ) -（—） 一 2—顿啶羧酸乙基酯氫氮酸鹽。 〔0£〕2 5])=_1〇.”（[：=在水中4.5% ) N-乙藤基衍生物之氣相色層分析（如實施例26所述進 行} : Rt= 47.2分鐘，對映體性過量=96%。 5- {3 —溴一 1 -亞丙基）—1〇，11 一 二氫一 5H- 二苯 並〔a’ d〕環庚烯 （2.7公克， 8.8毫莫耳，根據 ㈣ 951879 3所述之情況加以製備）.碳酸鉀（7.14公克，52 毫萁耳），碘化鉀（14公克，8·6毫莫耳），及（S) —（一） 一 2-呢啶羧酸乙基酯氫氯酸鹽（3.3公克，1.7毫莫耳） 在甲基乙基酮（50笔升）中進行混合並於迴流溫度下進行加 熱 3天。冷卻至室溫之後，加入乙酸乙酯（100毫升）旦 將混合物Μ水 （2 X 1QQ毫升）加Μ清洗，進行乾燥（Mgso 4 ) 並於真空狀態下進行揮發〇殘餘物經由管柱色層分析 於矽膠（60G毫升）上使用乙酸乙酯及庚烷（1: 4)之琨合物作 為洗提劑來進行纯化。此步驟得到 2.3公克（69 %)之油 狀物形式之（S)-l-(3— (10，11-二氳一 5H -二苯並-〔 a’ d]環亞庚烯一 5-基）_1 一丙基）一 2-哌啶羧酸乙基酯 0 -84- 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 TLC·· Rf = 0.22 (Si〇2 :乙酸乙酯 / 庚烷=1 : 4)。 上逑的酯（2 · 3公克’ 5. 9毫莫耳）被溶解於乙酵（25牽升 )及1，4 —二氧陸環（2毫升）的混合物中。加入1 N氫氧化納 (5 · 9毫升）並將該混合物於室溫下進行攪拌i 6個小時。加 入1 N氫氧化鈉U . 1 8毫升）並將該混合物於室溫下進行攪拌4 個小時。加人1 N氫氧化納（5 9牽升）並將該混合物於室溫下 進行授拌16個小時。加入1N氫氧化納（5.9毫升）並將該混合 物於室溫下進行搜拌]6個小時。加入1 N氫氧化納（5 . 9毫升） 並將該混合物於室溫下進行攪拌3天。加入水（10G毫升）並 將該混合物Μ二乙基醚（3x100毫升）加以清洗。水相的？}}值 以5 Ν氫氯酸調整至1，且水相Μ二氯甲烷（150毫升）加奴孽 取。將該有機萃取液進行乾烽（MgS(U )並於真空狀態下進 行揮發而得到一油狀物。加入丙酮（5Q奄升）並將溶疲於真 空狀態下進行揮發。重覆進行丙_的處理。固體被懸浮於 丙酮中，加K漶出並於真空狀態下在50¾進行乾煉24個小 時而得到0 . 7 9公克（3 7 % )之無晶形粉末狀之標題化合物。 MS (ΕΙ)(Πΐ/ζ): 3 6 2 (M+，1%)，“2(100%)。 1 H-NMR(400MHz* CDC13 )·* 5 H： 1.45-1.?5(ji» 5Η}· 2.1(®' 1Η)* 2.4 — 2.55(nt» 2Η)> 2.75 — 3.4(π> -8 5 - 本纸張尺度逋用中國國家揉率（CNS ) A4洗格（2丨0X297公釐） I I K 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（Γψ) Α7 Β7 丨修正‘丨補充 8 0 ( b s，i a)，5 , 8 0 (t，1 Η )，7 . 0 5 - 7 . 2 3 u，3 Η).-: 簧施例 28 U - U-吩瞎嗪-1ϋ-基-乙基）-咪啶-4-基）-醋酸氫氨化物 S'

N,

0.Λ

OH . HCI (請先閱讀背面之注意事項再填tr本頁) 訂 嗪 lil 吩 克 在 a 合 ,Yt \Jf 升 鸯 u 3 /(\ s _ z 與 \JJ- 耳 M 毫 經濟部智葸財產局@:工消費合作社印製 烷ψ1 二 R 升 毫 ηυ 5 水 冰 人 倒 物 合 混 II •V 夜 過 伴 下 溫 室 升 毫 开 毫 水 30該 (1且 液 離 溶 分 納被 氫相 酸該 碳 ... 和丨 筢 人 加(5 慢烷 缓甲 οΜ 中二 物的 <π外 混 另 之入 丨加 及 升 毫 . 滌 Μ 取 洗 相 ί卒r)水 +)i?f該 升毫 毫5ϋ? ο & (5液乙 烷溶及 甲納水 氯氫鹼 二 酸 沪 Μ 碳外 相和額 該 飽人 -及加摇 - 洗 離 分 (7的 水相0U Μ 進C1 相 促烷 機了甲 有為氯 升 毫 升 毫 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 41946^_五、發明説明（？Γ) A / B7 丨修正丨補克 本.异 且該组合有欉相被乾燥)及在真__mι~πι殘餘 物使用二氛甲烷作為洗提劑，透過二氧化矽過濾，且在真 空下蒸發：該殘餘物被溶於甲苯中，且加入庚烷Μ引起沈 殺。加入額外的甲苯且該温合犓被加熱至溶解：加人更多 的庚烷且該混合物在冷却中沈澱。該沈澱物被過漶出及乾 燥，產生7 . 2克u 9 ΙΪ)之卜氯-卜（盼嗥嗪-1 (]-基）-乙醇嗣 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 « 2於四1[肤哺中之Μ化鋰鋁溶液（5丨· 5氅升；5 1 . 5毫莫耳） Μ由注射器在氮氣下轉移至乾的三頸燒瓶中。加人無水四 S呋喃U U毫升）H該溫合物在冰浴中冷却.、濃6瓦酸U .7 老升；2 (i毫莫耳）與無水四Μ呋喃（1 ί丨毫升）温含社於1!丨分鏺 内逐滴加入。該生成之混合物在室溫_Κ Μ拌5分錄前述 氛it物Π . 1克；；i b毫莫耳）被溶解於無水四氳呋喃（4 ϋ毫升） 中]1 5彳11)分鏵内逐滴加入◊在該反應餚由於冰浴中邡水（5 毫丹）而被淬火前，該温合物在室溫Κ攪伴.1 5分羯」□ Μ 呋喃被加人，接著加人水U ϋ毫升）。碳酸鉀被加入1該混 合物被攪拌5分鐘，過濾及在真空y菸發以產生油、：在加 入庚烷後’該產物沈澱，加入甲笨溶解且該温合物在真空 F蒸發··'該殘餘物在暖乙醇中溶解及冷却2天以產生沈戥 該沈殺物被過逋出及乾燥，以產生4 . 6 2克U ϋ % )之1 0 -U-氯乙基）-10Η-吩疏嗪：， 前述氮化物ί 1 . 4 5克；5 . S毫萁耳）被溶解於D卜丨F (2 5鸯升）中 且加人4 -六氫砒啶醋酸乙酯（1，3克；7 . 2毫莫耳），碘fb鉀 -87 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 、--° 嗖I. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1/^9^63五、發明説明（ft) A7 B7 :修正’補尤 經濟部智法財產局員工消費合作社印製 U · S8克；5 · 3毫萁耳）及碳酸鉀ί2 . 3克；16 . 7毫莫耳）：該 反應溫合物在6 G t：加熱1小時，在荃溫下撹拌過菠，及在 6 (TC搜伴及加熱過夜。在冷卻，過逋及蒸發後，加入二氯甲 烷（5 I]輋升），接著加入水（4 U毫升）。該相被分離且該有 機相被乾馋U g S 0 4 )及在真空下蒸發。該獲得之粗產物， 使用第1二氛甲烷，及然後Μ二氮甲烷及甲酵（5 : 5 )之混 合物作為洗提劑•透過二氧化矽洗提。在蒸發洗提出之部 份後，此產出0 . 6 7克（3 ϋ % )之[1 - ( 2 -(吩噬嗪-1 ϋ -基）-乙基） -4-锨啶）-醋酸乙基酯。 前述酷類（U · 66克，1 · 7毫莫耳）被溶解於乙醇（1 5毫升）中且 加入於水（2 . 5毫升）之Μ氯化钠（U . 3 3克）溶疲該混合物 被搜拌3小時，a使用ΐΜ氮氣酸（9牽升）調整pH值至〜m 溫合物以二氣甲烷（3 5毫升）萃取，且該有機被乾燥（M g S ϋ4 及蒸發。加入丙_ a接著加人二氯甲烷及該溶液破蒸發。 加人丙酮且接著加入四Μ呋喃及該溶液被蒸發。加人丙酮 u輋升），該溶液被傾析及蒸發，產生〇.27克uia)之無定 形画體之標題化合物。 C2 i 4 h 〇2 s，HL’l , fi2 ϋ之計算值： C , 5 9 . 6 U ; Η , 6 . 4 3 % ; S , 6 · 6 2 % 發現值： C, 59.66S; H,6.34t; Ν,6.373ί 簧施例2 9 83 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------1------#------ (請先閱讀背面之注意事項再填转本頁) 419463 a? B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（&Ί) j 11¾ JA·—,，、1 * 汽，補突， 1 - U -(吩螻嗪-1 ο -基）-丁基）-4 - #啶羧酸氫氯化物

k^Y〇 OH . HC! 對於甲苯（4 (J毫升）中之吩噬嗪（彳克，ϋ . ϋ ：!莫耳）之溶液，加 人於甲苯（2 . 5 4克，U · ϋ 3莫耳）中之5 0 %氨基钠之懸浮液§_該 反應混合物在Μ氣下，Π) 5 °C加熱3小時。在冷£卩至S i) °C後 ，加人1 -溴-Ί -氯了烷（6 . S 6克，ϋ . G 4冥耳）且該反應混合物 在回流溫度加熱7小時。該固體被逋出且該濾出物在真空 F蒸發，產生8 . 5S克之粗1G- (4-Μ 丁基）-1DH-吩噬嗪，其 不經纯it而被使用於F —步驟中。 前述氯化物（S . 5 8克）被溶解於甲基乙基詷（4 I)牽升）中 ，加入4-哌啶羧酸乙基酯（5.S2克，(3.ίΠ7莫耳），碳酸鉀 (1 2 . 3克，0 . 0 8 3莫耳）及碘ib納（4 . 4 4克，0 . 0 2 9 S莫耳）且該 反應溫合物在回流溫度加熱S小時·: 該固體被過漶出且該 -89- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填鸩本頁)

I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 41946 3 a? B7 五、發明説明（8<ί) ζζ:.................1;'一. ：#' ： 溏出物在真空下蒸發：該殘餘物Κ苯（25ϋ毫升）攪拌，且 該苯溶液自固體收成中被分離出及透過矽薄土過濾。在於 真空下蒸發後，該殘餘物籍由使用苯及氯仿（1 : 1)作為洗 提劑之矽膠 U 4 0克）管柱層祈纯化。此產生5 . 7 1克之粗產 物，其藉由草酸鹽形成而進一步純化。此鹽锫甶溶解於二 乙醚（5 Q毫升）及加人於丙_(1 0毫升）中之草酸二水合物 (1 _ 7 5克）而製備。此粗鹽自乙醇（2 ϋ毫升）及丙® ( 1 6 ϋ毫升 )之温合物中再结晶以產生4 . 0 6克之1 - U - (1 Q -吩SS嗪基） -Γ基卜4 -咪啶羧酸乙基酷草酸氮鹽： 從前述草酸Μ鹽中，藉由使用Η碳酸納溶液U 5 G毫升 ),接著於苯（4 U ϋ毫升）中萃取d丨得到游離鹼此產生3 . ϋ 3 克U 5 Si)之1 - ( 4 - ( 1 ϋ -吩睬嗉基）-Γ基）-4 -呢啶羧酸乙基_ 之油。該酯破溶解於乙酵U ί丨毫幵）中旦加人4 Ν鼠氧化納（8 鸯升）。該反應混合物在室溫下攪拌過夜。加人漶Μ氯酸 (4 . Ξ毫升）且接著加人二氛甲烷（4 U ΰ毫升）t及該梠破分離 該有餞相被乾燥（M g S (U )且該溶劏在真空F被蒸發。該 殘餘物Μ丙躺（3 X 7 5毫升）再Μ發，从丙铜（2 1)毫升）攪伴2小 時及該沈殿物被過濾出，產生丨.S 1克（5 S ^ )之標題ib合物： m ,¾ :14 6-151 X： h 2 H2 h S,HC1,1/4H2 ϋ之計 I：埴： C，6 2 4 0 S ; H . 5 . 5 5 5： : C 1 , S . 3 7 S ϋ , 6 . ϋ U ; S , 7 . 5 7 % ;發現值； C , 6 2 . 3 4 X ; Η , Β . 6 1 % ; C i , S . 4 6 S ; Ν , 6 . 4 7 X , S , 7 . 6 2 % ^ -9 0 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

*1T 線丨 本紙張尺度適用肀國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 41940" A7 B7 五、發明説明（θ 實葩例3 0 -(3 - (_噸-3 -叉）-1 -丙基）-4 -#啶羧酸氫氛化物

經濟部智.¾財4局SS工消費合作社印焚 對環丙基鎂溴化物之溶液（在無水氮氣下，製餚Θ於無 水四Μ呋喃U 5毫升）中之環丙基溴ib物（ti . 0 5克，（1 . 0 5莫耳） 及I美片（1 · 2 1克，U . 0 5莫耳），於無水四Μ呋喃（3 ϋ毫升）中之Q山 噸齣之懸浮液在（Ϊ () Γ被逐滴加人： 該反應焜合物在ϋ (TC Μ拌1小時，冷却，及加至飽和氯化銨溶 液U U牽升）之冰冷混合物：該層被分離，該水層以乙醚U X i： ϋ毫升）萃取兩次，該組合有賭萃取物以水（2 X 3 0牽升）洗滌 ，乾堍（HgSlU )及在真空下蒸發。該殘餘物，6.27克之粗9-環丙基—曜S3 - 1ί -醇，不羥進一步純化被使用於下一步驟中 對於醋酸（1㈣毫升）中之前述醇類U . 2克）之溶液，於 i〇-15°C逐滴加入15¾於醋酸（48毫升）中之溴化氫溶液持續 45分鐘。該混合物在I5f攪伴3Q分鐘。在過逋後，該溶液以 水（1 Q ϋ毫升）稀釋及冷凍過夜：：該沈澱物肢濾出，於乙g -91- 本紙乐尺度適用111國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） I I I I I- i n n 1 --I 丁 _ I I______1· I -=°ύ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I419463 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 ___________ ., 五、發明説明C) ;修正水年S S ’ ‘献 J (20毫升）中溶解，且該溶液以水（23毫升）洗滌，乾燥 (Naz SO 4 )及在真空下蒸發。該油狀殘餘物（6 . 2克）藉由使用 甲苯為洗滌_之二氧化矽層析纯化，產生5.34克（79%)之 9 - ( 3 -溴丙叉）_噸_。 T L C : R f = 0 . 8 8 (正己烷 / 丙 _ = 2 : 1 ) 於2 - 丁 _ U (J毫升）中之前述溴化拘（5 . 2 5克，ϋ · ϋ Π莫耳 ),4 -锨啶羧酸乙酿（2 _ 7 4克，ϋ . 0 1 7莫耳），無水碳酸鉀（7 . Ζ 3 克，0.1)52莫耳）及碘化鉀（2.9克，0.1]17莫耳）之混含物1在 6 U - 7 ITC加熱5 . 5小時'在冷却後，該無櫧發類®馮出，以2 -Γ瞬UU毫升）洗滌且該組合濟出物茌真空F蒸發。該油狀 殘餘物（8 · (5克）Μ由使用苯及醏酸乙酷（ϋ - 3 (U )之混会物為 冼提劑之矽膠（1析纯ib Κ產生Ζ · t; 8兑（4 15；)之1-(3-(1 噸叉）-1 -两莖）-4 -啪哫羧酸乙基酯之油」 該前述龅類（Ζ·5ϋ克，莫耳）被溶解於乙醉（4U毫升 }中，加人2 ϋ % g氧化納（4 .:丨牽升）巨該混合物在室溫T ft拌6 • 5小時。乙醇在真空下_被蒸發，該混合物Μ二氯甲烷Π U ϋ毫 升）稀釋及以醋酸（Ρ Η 7 )酸化。加入水（1 ()毫升），被相被分離 .且該有機曆被乾慄（MgS(U )及茌真空7 Μ發。該殘餘物以 丙嗣（彳〇毫升）蒸發，該油（2 . S克）以乙醚（5 0毫升）稀釋，加入 於醚中之氯化氫溶液ΡΗ1且該混合被攪拌7小時：該醚溶液 自沈殺氫氛化物中被傾析出，加人額外的乙醚（5 (1毫升）^該 混合物被攪拌3小時該固體被逋出，K乙醚洗滌及乾燥： 此產生1 . S 0克（S 3 S )固體之標題ib合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填莴本頁)

-1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 五、發明説明（7 A7 B7 補£

Cz 2 k 3 N〇3 ,HC1,1/4CH2 cu ,1/2Η2 〇 之計算值 C , 6 4 . 2 2 5ί ; li , 6 . 1 8 怎；Ν , 3 . 3 7 X ; C 1 , 1 2 . T S % ;發琨值： C， S m H , δ ϋ 7 Si ; Ν , 3 _ _m , C 1，：！ 2 . S 3 名◊ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財是局8工消費合作社印製 93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS丨A4規格（210X29?公釐）

Claims (1)

1. 9463 六、申請專利範圍 .一種式I化合物 A8 B8 C8 D8

   R <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1及R2獨立地為氫，鹵素，三氟甲基，NRS R7 或 Ci-s —烷基；且 YS>iL-CH2-，>CLH-CH2-或>C_=CH— *其中僅有劃底線的原子參與環糸統；且 X 為—0— ’ — S— ’ — C(R6 R7 )- 或—CH2 CHz —， 其中Re及β7獨立地為氫或 Ci — e —烷基；且r為1，2 或3 ;且Z係選自

   .0^ RZ U)

   (g) R1

   （d) OH

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 申請專利範圍 (1) 其中 η為 1 或 2;且 R3 為-(CH2 )πι〇Η或-(CHz )pC0R4 ，其中m為0，1，2，3，4，5或6且P為0或1且其中R4為 —OH ，—NH2或Ci —烷氧基；且R5為氫，且RL 〇 為氫，Ci —烷基，或選擇性地經由鹵素，三氟甲基 或“ 一6 —烷基進行取代之苯基；且Ri 1為氫或 C 1 —烷基； -------------裝--------訂 {請先閱續背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 且_為選擇性地一單鍵或一雙鍵；或其醫藥上可接受鹽。 2.如申請專利範圍第1項之化合物*其中R1及R2獨立 地為氫，鹵素，三氟甲基，N(CH3 )2或甲基。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中^為> N — C H2 —或>0=01{—。 4.如申請專利範園第1項之化合物，其中X表示一 〇 — S _ 或一C Η 2 C Η 2 — 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4194β3 Α8 Β8 CS D8 、申請專利範圍 5.如申請專利範圍第1項之化合物*其中r為2。 S.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Z代表

   其中η為1。 ---- I Ί-----'裝--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中H3為一CH2 OH ， _ COR4 或—CH2 COR4 ，其中 84 為 OH 或 HHz 。 8. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中ίΡ為氫。 9. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中R1 °為氫或 甲基*或經由鹵素加Μ取代之苯基。 1 0 .如申請專利範園第6項之化合物，其中R I i為氫 或甲基。 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ，良_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C8 D8 六、申請專利範圍 η .如申請專利範圍第6項之化合物*其中…為一簞 鍵。 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 12.如申請專利範圍第1項之化合物，其像選自： 1-U— (10，11 一二氫—5Η — 二苯並〔b，f〕氮雜 S (azepin) - 5 —基）一两基} — 3—呢陡碳釀胺 (carboxaaiide) ; 1— (3-UG，11 一二氫-5H-二苯並〔b，f〕氮雜罩 一 5-基）—1—丙基）_4 一哌啶羧酸； 1 一（3—（10，11 一 二氫一 5H— 二苯並〔b，f〕氮雜蓽 —5 —基）—1一丙基）一 2—呢啶羧酸； (1 一（3 —（10，11 一二氫一5H —二苯並 Cb，f〕氮雑箪 一 5—基）一1_丙基）—3 —哌啶基）甲醇； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 4— (4 —氯苯基）一1一（3— (10，11—二氫- 5H —二苯 並〔b，f〕氮雜革-5-基）_1—丙基）一4一哌啶醇； 4一（3—（10，11-二氫—511—二苯並〔1]，门氮雜罩 _5~基）—1—丙基）_2—#曉樊酸； -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 - v- ' 、申請專利範圍 (2S，4R) — 1 —（3— (1D* 11—二氫—5Η —二苯並〔b， f〕氮雜蓽—5_基）一1一丙基）一4 一羥基一2—毗咯啶羧酸 t 4 一（3— (10，11 一二氫一5H —二苯並〔b，f]氮雜茧 一 5-基）—1—丙基）_ 2 -嗎咐基疫酸； 1— (3— (10，11—二氫—5H —二苯並〔b，f〕氮雜蘿 一 5 —基> —1一丙基）—2 —氮雑環丙烷羧酸 (aziridinecarboxylic acid) ; 2- (3-(10，11-二氫-5H -二苯並〔b* f〕氮雜羣 一 5—基）一 1一丙基）_1，2，3，4 —四氫一 4一異喔啉羧酸 1 經濟邨智慧財產局員工消費合作社印製 ------r-----i--------訂. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1- (3-(10，11-二氫-5H -二苯並〔b，f]氮雜箓 一 5 —基）一i —丙基）一 4一甲基一 〔1，4〕一二氮雜罩烷 (diazepane) — 6—羧酸； 2- (3-(lQ，11-二氫-5H -二苯並〔b，f〕氮雜蓽 —5—基）—1—丙基）一1，2，3，4 —四氫一3 —異唼啉羧酸 9 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 419463 儲 C8 D8 六、申請專利範圍 1— U-(10* 11— 二氫-5H -二苯並〔b，f〕氮雜箪 一 5—基）一 1一丙基）一3_顿啶羧酸羥基醯胺； (4- (3 —（10* 11—二氫- 5H —二苯並〔b，f]氮雑 K 一 5—基）—1—丙基）哌嗪一 1—基}乙酸； l—(3— U0，11—二氫一 5H —二苯並〔b，f〕氮雜堇 —5—基）一 1—丙基）_4 —呢陡梭酸； 4-(3-(10，11—二氫-5H -二苯並〔b，f〕氮雜罩 —5—基）一 1—丙基）一2_哌嗪菝酸； 1— (3— (10，11-二氫一 5H -二苯並〔b，f]氮雜羣 一 5 —基）—丙基）-4~哌啶乙酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ----------- -^--------訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 一（3— (10* 11—二氫一 5H -二苯並〔a，d〕環亞庚 烯-5 -基（cyclohepten-5-ylidene)) - 1—丙基）一4 — # 啶羧酸； (R)-l-(3— (10，11—二氫- 5H —二苯並〔a，d]環 亞庚烯—5—基）一1—丙基）一 3 —顿啶碳醯胺； 本紙張尺度適用+國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） AS 41946 3 蔑 D8 六、申請專利範圍 (R) — 1— (3—(10，11一二氳—5H —二苯並〔a，d〕環 亞庚烯一5-基）一 1—丙基）_2—吡咯啶羧酸； (S) — 1— (3 —（10，11一 二氫一 5H -二苯並〔a，d〕環 亞庚烯_5 —基）一 1—丙基）—2 —吡咯啶羧酸； 1— (3~~(10，11-二氫—5H —二苯並〔a，d〕環亞庚 烯—5—基）-1—丙基）—2—哌啶羧酸； 1 一（3 -（1GH ~ 盼聘嚷（phenoxazin) — 1 0 —基）—1 — 丙基）_ 4 一哌啶羧酸； 1— (3 — (3 —氯一10，11一二 Μ — 5H—二苯並〔b，f〕 氮雑罩一 5-基）一1 一丙基）—4 一顿啶羧酸； 1— (3—（10，11-二氫一5H_ 二苯並〔b，f〕氮雑罩 一 5—基）一1一丙基）一3—顿啶乙酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制^ ------------I Μ--------訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1— (3 -（10，11—二氫一5H — 二苯並〔b，f〕氮雜罩 一 5—基）一 1—丙基）—2—甲基—3_顿唯後酸； 1_ (3— (2，8—二漠一10，11 一二厘一5H —二苯並 Lb ，f〕氮雜箪一5—基）一1—丙基）一4 -哌啶狻酸； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 * ^ ^ B8 〜. C8 D8 六、申請專利範圍 1— (3-(3，7 —二氯一1Q，11 一二氫—5H —二苯並〔b ，f]氮雜罩—5-基）一1—丙基）一4 —顿咬後酸； 1-(3 — (3 —甲基一10，11-二氫一5H —二苯並〔a，d 〕環亞庚烯—5—基）一 1—丙基）一4一哌啶羧酸； 1— (3— (3，7 -二甲基一10，11-二氫一5H — 二苯並 〔b，f}氮雜»— 5_基）一1 一丙基）一4 —哌啶羧酸； 1— (3 —（3 -二甲基胺基一10，11-二氫一 5H -二苯並 〔b，f]氮雜罩一5-基）一1—丙基）一 4一哌啶羧酸； (R) — 1—（3— (10，U—二氫—5H —二苯並〔a，d〕環 亞庚稀—5 —基）一1—丙基）_2 —呢喷梭酸； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------,----- _^--------訂， <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (S) — 1—（3— (10，11 一二氫—5H —二苯並〔a，d〕環 亞庚烯_5—基）一 i —丙基）_2_哌啶羧酸； 或其醫槩上可接受鹽。 13.—種化合物，其為l-(3-(10TU -二氫- 5H -二苯並 [b,f]氮雜罩-5-基）-1-丙基）-3-喹啉環錡 -8 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） ABQD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 (quinuclidinium卜羧酸酷，或其醫學上可接受鹽。 14. 一種適於治療神經性發炎的醫藥組成物，其包括 有效量之如申請專利範圍第1或1 3項之化合物以及醫藥上 可接受的載劑或稀釋劑。 15· —種適於治療糖尿病神經糸病的發藥組成物，其 包括有效量之如申請專利範圍第1或13項之化合物以及醫 蕖上可接受的載劑或稀釋劑。 16·—種適於治療風濕性闞節炎的發藥組成物，其包 括有效量之如申請專利範圍第1或13項之化合物K及®藥 上可接受的載劑或稀釋劑。 17· —種適於治療在非胰島素依賴性糖尿病（NIflDH)或 老化現象中胰島素抗性的S蕖组成物•其包拮有效量之如 申謓專利範圍第1或13項之化合物Μ及轚藥上可接受的載 劑或稀釋劑。 18.如申請專利範圍第14項至17項中任一項之醫槩組 成物，其每軍位劑量包括介於0.5毫克及10QQ毫克之間之 如申請專利範圍第1或1 3項之化合物。 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- ^--------，訂. (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 i 9 . 一種製備如申請專利範圍第1項之化合物的方法I 其特徵在於 (請先閱讀背面之注意事項e i.寫本頁) a )將式I I之化合物

   w 其中R1 ，R2 ，X，Y及r具有如上述的定義且W為一合 適的離去基如鹵素，磺酸Ρ—甲苯酯或甲磺酸Ρ—甲苯酷* 與一式111之化合物 HZ (III) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 ，其中2具有上述的定義，進行反應而形成式I化合物 ;或 b)將式I化合物，其中R4為Ct — s —烷氧基*進行水 解而形成式I化合物，其中R4為0H。 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 口 申請曰期 fr、 Γ, /Κ 案 號 ,J?yr 〇 ^^· / 〇 類 別 臂 α,φ% 'Α4 C4 419463 以上各欄由本局填註）似丨k r jjy ^_ 籌蜃專利説明書 發明 新型 名稱 中 文 具有疼痛抑制活性之N-經取代之氮雜環化合物 N-substituted azaheterocyclic compounds having an inhibition activity of pain 英 文 姓 名 國 籍

   1. 佛羅倫左.扎拉戈薩.多瓦得 2. 可納德.艾瑞克.安得生 3. 沛特.麥得生 4. 丹.克洛格.鳩根生 5. 洛夫.霍維格 6. 亨瑞克.孫恩.安得生 1.5.德國 2.3.4.6.丹麥 1. 丹麥2730賀列夫.科羅奇載貝30 2. 丹麥2765斯摩蘭.諾得蘭登122 3. 丹麥2880貝格史法爾德.烏維貝格7 4. 丹麥2730賀列夫.史塔芬斯柏格路80 5. 丹麥3430克維斯裹得.附波維耶6 6. 丹麥2100科本哈芬.卡斯特斯維耶24 諾沸.儷迪克股份有限公司 裝 訂 經濟部智«5:走^5^工消费合作社印製 申讀人 國 藉 丹麥 住 '居所 (事務所） 代表人 姓 名 丹麥2δ80貝格史法爾德.諾佛路 安.史卻爾 本紙張歧適用t國國家標準（CNS)八4胁（210χ297公釐} 9463 I修五 Μ 月/ 8 五、發明説明（"]) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 自該醚氧的游離價鐽且具與1至6涸碳原子，例如甲氧基， 乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，戊氧基。 專有名詞"鹵素"意指氟|氯，漠或碘。 本發明所包含化合物類的示範性茛例包括： 1— (3— UO，U -二氫一5H —二苯竝 Cb，Π 氮雜箪 —5—基）—丙基）一 3 —呢啶碳醯肢； 1— (3— Ufl，11_ 二氫一5H —二苯並[b，Π 氮雜堇 一 5 —基）—1—两基）_ 4一#捉梭酸； 1一（3〜（10，11—二氫一5(1—二苯並〔1}，门氮雜堇 一 5—基）—1 一丙基）—2—哌啶梭酸； (i-(3— (10，11—二氫一5H -二苯並〔b，f]氮雜 S —5 —基）—1 一丙基）一3 —哌啶基）甲酵； 4— U— 氯苯基）一1— (3— (10，11一二氫— 5H—二苯 並〔b，f〕氮雜罩一5—基）一 1一丙基）-4~锨啶醇； 4-(3— UQ，—二苯並〔b，f〕氮雑* 永紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A5 BS 四、中文發明摘要（發明之^稱： 1#-- V 具有疼痛抑制活性經i代，.之—氛i雜環化合 物 酯份 其部 及的 類II 酸鹽 羧其 環或 雜基 氮代 之取 代一 取N Is成 f形 N 鍵 的基 穎烷 新之 於代 關取 相經 明 一 發中 本其 類 物性 成炎 組發 的或 物 \ 合 及 化性 些敏 這過 含覺 包痛 於， 關性 相痛 ’疼 法療 方治 的床 備臨 製於 其閼 於相 關及 相 ， ， 類 角 性 理 生 Ϊ·1 理 病 i 演 扮 ο C 或 中痛 況疼 狀性 此_一 生 這發 在經 ， 神 途發 用激 的 能 況而 狀色 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁各禰) 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 英文發明摘要（發明稱：pi-s^bstituted azaheterocyelic compounds ) having an inhibition activity of pain The present invention relates to novel N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof in which a substituted alkyl chain forms part of the N-substituent or salts thereof, to methods for their preparation, to compositions containing them, and to their use for the clinical treatment of painful, hyperalgesic and/or inflammatory conditions in which C-fibers play a pathophysiological role by eliciting neurogenic pain or inflammation. 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 2町公釐） 9463 六、申請專利範圍 .一種式I化合物 A8 B8 C8 D8

   R <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1及R2獨立地為氫，鹵素，三氟甲基，NRS R7 或 Ci-s —烷基；且 YS>iL-CH2-，>CLH-CH2-或>C_=CH— *其中僅有劃底線的原子參與環糸統；且 X 為—0— ’ — S— ’ — C(R6 R7 )- 或—CH2 CHz —， 其中Re及β7獨立地為氫或 Ci — e —烷基；且r為1，2 或3 ;且Z係選自

   .0^ RZ U)

   (g) R1

   （d) OH

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）