PL187171B1 - Nowe związki heterocykliczne - Google Patents

Nowe związki heterocykliczne

Info

Publication number
PL187171B1
PL187171B1 PL96322722A PL32272296A PL187171B1 PL 187171 B1 PL187171 B1 PL 187171B1 PL 96322722 A PL96322722 A PL 96322722A PL 32272296 A PL32272296 A PL 32272296A PL 187171 B1 PL187171 B1 PL 187171B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
compound
propyl
dihydro
dibenzo
Prior art date
Application number
PL96322722A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322722A1 (en
Inventor
Florenzio Z. Dörwald
Knud E. Andersen
Peter Madsen
Tine K. Jorgensen
Rolf Hohlweg
Henrik S. Andersen
Svend Treppendahl
Uffe B. Olsen
Zdének Polivka
Alexandra Silhankova
Karel Sindelar
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of PL322722A1 publication Critical patent/PL322722A1/xx
Publication of PL187171B1 publication Critical patent/PL187171B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Abstract

1. Nowe zwiazki heterocykliczne o wzorze I znamienny tym, ze R1 i R2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca albo grupe C1 -6 -al- kilowa; Y oznacza grupe N-CH2 - albo grupe C=CH-, w których tylko podkreslony atom uczestniczy w ukladzie pierscienia; i X oznacza grupy -O- albo -CH2CH2 - r oznacza 1, 2 albo 3; i Z wybiera sie z grupy obejmujacej grupy w których n oznacza 1; i R3 oznacza grupe -(CH2)m OH albo grupe -(CH2 )pCOR4 , w których m oznacza 0 albo 1, a p oznacza 0 albo 1, i w których R4 oznacza grupe -OH albo grupe -NH2 , -NHOH, R5 oznacza atom wodoru, R1 0 oznacza atom wodoru, grupe C1 - 6 -alkilowa albo grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca,; i R1 1 oznacza atom wodoru albo grupe C1 - 6 -alkilowa; i — oznacza ewentualnie wiazanie pojedyncze albo wiazanie podwójne; albo jego sól dopuszczalna farmaceutycznie. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki heterocykliczne, N-podstawione azaheteroayOliazze kwasy karboksylowe i ich estry, w których podstawiony łańcuch alkilowy tworzy część N-podstawnika, albo ich sole, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje do leczenia zapalenia neurogennego, kompozycja przydatna do leczenia oporności na insulinę przy cukrzycy insulinozależnej (NIDDM, non-insulin-dependent diabetes mellitus) albo starzeniu się, i ich zastosowania do leczenia zapalenia zeurogeznegb czyli do klinicznego leczenia stanów bolesnych, przeczulicy bólowej i/lub zapalnych, w których włókna C odgrywają rolę patofizjologiczną wywołując ból neurogenny albo zapalenie. Niniejsze związki są znane jako kolidujące z włóknami C zawierającymi neuropeptyd i wskutek tego hamujące wydzielanie i obieg peptydów będących inhibitorami insuliny, takich jak CGRP albo amylina.
Tło wynalazku
Układ nerwowy wywiera głęboki wpływ na odpowiedź zapalną.
Wynikiem pobudzenia antydromowego nerwów czuciowych jest miejscowe rozszerzenie naczyń i zwiększona przepuszczalność naczyniowa (Janecso i in., Br. J. Pharmacol. 1967, 31, 138-151), a podobną odpowiedź obserwuje się po wstrzyknięciu peptydów znanych jako obecne w nerwach czuciowych. Na podstawie tych i innych danych postuluje się, że peptydy wydzielane z zakończeń nerwów czuciowych pośredniczą w wielu odpowiedziach zapalnych tkanek takich jak skóra, stawy, drogi moczowe, oko, opony, układ żbłądkbyo-jelitbwy i układ oddechowy. Zatem hamowanie wydzielania i/lub aktywności peptydów z nerwów czuciowych może być przydatne w leczeniu np. zapalenia stawów, zapalenia skóry, nieżytu nosa, dusznicy, zapalenia pęcherza, zapalenia dziąsła, zakrzepowego zapalenia żył.
Ponadto silne wpływy CGRP na aktywność syntazy glikogenu w mięśniach szkieletowych i metabolizm glukozy w mięśniach, wraz z ideą, że ten peptyd pod wpływem pobudzę12
187 171 nia nerwu wydzielany jest z połączenia nerwowo-mięśniowego, sugerują, że CGRP może odgrywać rolę fizjologiczną w metabolizmie glukozy w mięśniach szkieletowych, kierując fosforylowaną glukozę od miejsca magazynowania glikogenu na drogi przemian gliUolitycznych i utleniających (Rossetti i in., Am. J. Physiol. 264, E1-E10, 1993). Ten peptyd może stanowić ważny fizjologiczny modulator wewnątrzkomórkowego obiegu glukozy w warunkach fizjologicznych, takich jak gimnastyka, i może również przyczyniać się do obniżonego działania insuliny i syntazy glikogenu w mięśniach szkieletowych w stanach oato-fikjologicenych takich jak N1DDM albo otyłość związana z wiekiem (Melnyk i in. Obesity Res. 3, 337-344, 1995), gdzie poziom CGRP w krążącym osoczu jest znacznie zwiększony. Zatem hamowanie wydzielania i/lub aktywności neuropeptydu CGRP może być przydatne w leczeniu oporności na insulinę związanej z cukrzycą typu 2 albo starzeniem się.
W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4383999 i nr 4514414 jak również w europejskich opisach patentowych nr 236342 i nr 231996 zastrzeżono jako inhibitory wychwytu GABA niektóre pochodne N-(4,4-dipodstawionych-3-butenyloraeilheterocyklicznych kwasów karboksylowych. W europejskich opisach patentowych nr 342635 i nr 374801 zastrzeżono jako inhibitory wychwytu GABA N-podstawione akahetezocykliczne kwasy karboksylowe, w których grupa eteru oksymu i grupa eteru winylowego tworzy odpowiednio część N-podstawnika. Ponadto w WO 9107389 i WO 9220658 zastrzeżono jako inhibitory wychwytu GABA N-podstawione akacykliczne kwasy karboksylowe. Europejski opis patentowy nr 221572 zastrzega jako inhibitory wychwytu GABA kwasy 1-aryloksyalkilooięgdgno3-kazboksylrwe.
Oprócz odnośników cytowanych powyżej, opis patentowy Stanów' Zjednoczonych Ameryki nr 3074953 ujawnia ester etylowy kwasu l-(3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-l-orooylo)-4-fenylo-4-pioezydynokarboksylowego jako lek psychotropowy. Analogiczne pochodne estrowe 1-podstawronego kwasu 4-fenylo-4-oiperydynokarboksylowego opisano (J. Med. Chem. 1967, 10, 627-635 i J. Org. Chem. 1962, 27, 230-240) jako leki przeciwbólowe, przeciwkonwulsyjne i psychotropowe. W japońskich opisach patentowych nr 49032544 i nr 48040357, francuskim opisie patentowym nr 2121423, brytyjskim opisie patentowym nr 1294550 i niemieckim opisie patentowym nr 2101066 ujawniono 1-podstawione 4-dialkiloamino-4-pioerydynokarboksamidy jako czynniki psychotropowe, do leczenia schizofrenii i jako inhibitory zapalenia.
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych związków heterocyklicznych o wzorze I
(I) w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca albo grupę Cu,-niwiłową; Y ozzazza grupę >N-C Ib- albo grupę w których tyiwo podtoeglopy atom uczeztniczo w uk^zL oiorściuaia;n
X ozwacza mnpy eO-a-py -CHCCH- ,
-o-enarza 1, z olbo 3;i χ w^cza sięz grupy g^rupy
187 171
w których n oznacza 1; i
R3 oznacza grupę -(CHRmOH albo grupę -(CH2)pCOR4, w których m oznacza 0 albo 8, a p oznacza 0 albo 1, i w których R4 oznacza grupę -OH albo grupę -NH2, -NHOH,
R5 oznacza atom wodoru,
R10 oznacza atom wodoru, grupę C 1-6-alkiiową albo grupę fenylową, ewentualnie podstawioną, atomem chlorowca,; i
Ri’ oznacza atom wodoru albo grupę C^-alkilową; i — oznacza ewentualnie wiązanie pojedyncze albo wiązanie podwójne; albo jego sól dopuszczalna farmaceutycznie.
Korzystnie R’ i r2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, albo grupę metylową, a korzystniej Y oznacza grupę >N-CH2 albo grupę >C=CH-, a najkorzystniej, w tym przypadku, X oznacza grupę -O- albo grupę -CH2CH2-.
Korzystnie, R’ i r2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, albo grupę metylową, a korzystniej Y oznacza grupę >N-CH2 albo grupę >C=CH-, a najkorzystniej, w tym przypadku, X oznacza grupę -O- albo grupę -CH2CH2-, wówczas r oznacza 2.
Korzystnymi związkami według wynalazku są takie, w których gdy r oznacza 2, Z oznacza
187 171
R gdzie n oznacza 1.
Korzystnie wówczas R3 oznacza grupę -(CH2)OH, grupę -CH2CH2OH, grupę -COR4 albo grupę -CH2COR4, w której R4 oznacza grupę OH albo grupę NH? lub też R5 oznacza atom wodoru lub R™ oznacza atom wodoru albo grupę metylową, albo grupę fenylową podstawioną chlorowcem natomiast, w tym przypadku, Rfl ζρ+ιππ' tozm ąeΌZzru, a krzyss^a — onnacza wiązanie pojedyncze. Korzystne związki według wynalazku należą do grupy obejmującej następujące związki:
1-(3-( 10,11 -Dihydro-5H-dibepoo [b,f] eoepip-5-ylz)-1 -propylo)-3 -piaerydypzkerbzksemid;
Kwas 1 -(3-( 10,11 -dίhydro-5H-dibepoz[b,f] eoepip-5-ylz)-1 -przaylo)-4-aiperydypzkerbzksylowy;
Kwas 1 -(3-( 10,11 -ZihyZrz-5H-dibepzze[b,f]azepin-5-ylo)-1 -przpylo)-2-piperydanzkerbzksylowy;
(1 -(3-( 10,11 -Dihydrz-5H-dibenoz[b,f]eoepin-5-ylo)-1 -przpylz)-3-aipeiydypylo)-meSanzl;
4-(4-Chkerofeny lo)-1-(3 -(10,11 -dihyZro-5H-dibenoo [b,f]ezepin-5-ylz)-1 -propyloM-piperydynzl;
Kwas 4-(3-(10,11 -dihydrz-5H-dibepoo[b,f]azepin-5-ylo)-1-przpylz)-2-piperaoanzkerboksalowy;
Kwas 4-(3-(10,11 -Zihydro-5H-dibenzo[b,f]azeaip-5-ylz)-1 -propylz)-2-morfolipok.arboksylowy;
Kwas 2-(3-( 10,11 -ZihyZro-5H-dibepoo[b,f]az.epin-5-ylo)-1 -propylo)-1,2,3,4-Setrehydrz4-izochipzlinzkarboksylzwy;
Kwas 1-(3-( 10,11 -dihydrz-5H-dibenzo[b,fjazepin-5-ylo)-1-aropylo)-4-metylz-[ 1,4]-diazepano-6-karbzksylowy;
Kwas 2-(3-(10,11 -dihydrz-5Hadibenzz[b,f]aoeain-5-ylz)a1 -propylo)-1,2,3,4-SeSrahγZro3 -izzchipolmokarboksylowy;
Hydroksamid kwasu 1-(3-(10,11-dihydro-5II-dibenzo[b,f]azepip-5-alo)-1-propalo)-3piperyZanokarboksylo wego;
Kwas (4-(3-( 10,11 -dihydro-5H-dibepoo[b,f]azepin-5-ylz)-1-aropylo)aipereoyz-1 -ylz)-zrtowy; . .
Kwas 1 -(3-(10,11 'd1hyZIΌ-5Π-dibepzz[b,f]azepin-5-ylo)-1 -przpylo)-4-piperyZaPzkarbzksylowy;
18*7 171
Kwas 4-(3-( 10,11 -diha<łro-5H-dibenko [b,f] ekepin-5-ylo)- 1 -prapalo)-2-piaerezanokerboksalowy;
Kwas 1 -(3-(10,11 -dihadra-5H-dibe'nko[b,f]ekepin-5-al<a)-l-prapalo)-4-piperyda^^ooctawy';
Kwas 1 -(3-(10,11 -dihadro-5H-dibenzo[e,d]cyklohepten-5-ylideno)-1 -propylo)-4-piperydanokerbaksalowy;
(R)-1 -(3-( 10,11 -Dihadro-5H-dibenko[a,d]raklal^eaten-5-ylidena)-1 -prapala)-3-aipelydanokerbaksemid;
Kwas (R)-1-(3 -(10,11 -dihadra-5H-dibenzo [e,djcaklaheptcn-5-alidena)-1 -propylo)-2-piralidanokarboksalawy;
Kwas (S)-1 -(3-(10,11 -dihydro^IH-dibenzo[a,d]cykloheppen-5-ylldeno)-1 -propylo^-piralidanokerboksalawa;
Kwas 1 -(3 -(10,11 -dihydra-5H-dibenza[e,d] caklohepten-5-ylidena)-1 -proayla)-2-pipeIydanakarboksalowy;
Kwas 1-(3-( 10H-Cenokseryn-10^^)-1 -propalo)-4-piperydyna-karbaksala'wy;
Kwas 1 -(3-(3-chloro-10,1 l-diha''dro-5H-dlbeęza[b,ffazepin-5-yla)-l -propalo)-4-piaeradanokarboksylowy;
Kwas 1-(3-(10,11 -dihadro-5H-dibenko [b,f] erepm-5-lla)-1 -propylo)^ -piaeIydanoortazy;
Kwas 1-(3-(10,11 -dihydro-5H-dibenka [b,f] ekepin-5 -yla)-1 -prapala)-2-metyla-3 -piperydynokarboksalowa;
Kerboksalen 1 -(3-( 10,11 -dihydro^H-dibenzal 1 -arapalo)-3-chinuklidaniozy;
Kwas 1 -(3-(2,8-dibromo-10,11 -diha<Jro-5H^diibeęro [[bf'|ćezepin-5-y 1o)- 1 -praaala)-4-piperydynokarboksylowa;
Kwas 1 -(3-(3,7-dichloro-10,11 -dihydro^H-dibeinzoPbCliazepin-S-ylo)-1 -prapala)-4-piaerydy^ęakarboksaloz'a;
Kwas 1 l(3-(3-rmeiylo-10,11 ndihydro-55I-dibeenoaa,d'|caalo0eejen-5-alldenc0)1-propylo)-4-piperydanokarboksalawy;
Kwas 1 -(3-(3,7-dimetylo-10,11 ldihadro-5H-dibein:o[b,C]azepjn-5-ylo)-1 -propylo^-piperadynokarboksalawy;
Kwas 1 l(3l(3ldimeiylaamina-10,11 -dihadro-5H-ldibiinr^[b,C|;rreśin-5lalo)-1 -propalo)l4lpil perydanokerboksalazy;
Kwas (R)-1 -(3-( 10,11 ldihadra-5H-diberϊro[a,d]cyklohepjen-5-ylldeno)-1 -propalo)l2lpil peradanokerboksalowy;
Kwas (S)-1 -(3-(10,11 ldihadrOl5Hldibenzo[a,d]cyldohepten-5-ylideno)-1 -propala)-2-piperadanokarboksalowy albo ich sól dopuszczalną Cermereutacknie.
Najkorzystniejszym związkiem według wynelekku jest rhlarawadarek kwasu l-(3(10,11 -dihadra-5Hldibenza-[b,f] azepinl5-ala)-1-propalo)-4-piperydanakarboksylowego.
Przedmiotem wynalazku jest także kampozacje farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz ewentualnie jedną lub większą liczbę obojętnych, nietoksycznych i CermeceUl tycznie dopuszczalnych zaróbek lub nośników, która, według wynalazku, jako substancję czynną zawiera związek o wkarke I, w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca albo grupę Ci ^-alkilową; Y aknecze grupę >N-CH2- albo grupę >C=CH-, w których tylko podkreślony atom pckestnicza w układzie pierścienia; i
X aknerka grupy -O- albo -CH2CH2r oknacke 1, 2 albo 3; i
Z wybiera się z grupy obejmującej grupy
187 171
w których n oznacza 1; i
R3 oznacza grupę -(CH2)mOH albo grupę -(CH2)COR4, w których m oznacza 0 albo 1, a p oznacza 0 albo 1, i w których R4 oznacza grupę -OH albo grupę -NH2, -NHOH,
R5 oznacza atom wodoru,
R10 oznacza atom wodoru, grupę Cl_f—ί^H<iio^^^ albo grupę fenylową, ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, i
Rn oznacza atom wodoru albo grupę i — oznacza ewentualnie wiązanie pojedyncze albo wiązanie podwójne; albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie.
Przedmiotem wynalazku jest też kompozycja farmaceutyczna do leczenia zapalenia neurogennego zawierająca substancję czynną oraz ewentualnie jedną lub większą liczbę obojętnych, nietoksycznych i farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek lub nośników, która, według wynalazku, jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, w którym R1 i r2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca albo grupę Cl.6-alkilową; Y oznacza grupę >N-CH2albo grupę >C=CH-, w których tylko podkreślony atom uczestniczy w układzie pierścienia; i
X oznacza grupy -O- albo -CH2CH2r oznacza 1, 2 albo 3; i
Z wybiera się z grupy obejmującej grupy
187 171
w których n oznacza 1; i
R3 oznacza grupę -(CH2)mOH albo grupę -(CH2)pCOR4, w których m oznacza 0 albo 1, a p oznacza 0 albo 1, i w których R4 oznacza grupę -OH albo grupę -NH2, -NHOH,
R5 oznacza atom wodoru,
R10 oznacza atom wodoru, grupę albo grupę fenylową, ewentualnie podstawioną atomem chlorowca,; i
Rn oznacza atom wodoru albo grupę C1.--alkilową; i — oznacza ewentualnie wiązanie pojedyncze albo wiązanie podwójne; albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie.
Wynalazek dotyczy też kompozycji farmaceutycznej przydatnej do leczenia oporności na insulinę przy cukrzycy insulinoniezależnej albo starzeniu się zawierającej substancję czynną oraz ewentualnie jedną lub większą liczbę obojętnych, nietoksycznych i farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek lub nośników, która, według wynalazku, jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, w którym. R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca albo grupę C1--alkilową; Y oznacza grupę >N-CH2-albo grupę >C=CH-, w których tylko podkreślony atom uczestniczy w układzie pierścienia; i
X oznacza grupy -O- albo -CH2CH2-, r oznacza 1, 2 albo 3; i
Z wybiera się z grupy obejmującej grupy
187 171
R5
N
R3
a-i
r3 χ0
-'NZ
R3 —N
ff\/>
w których n oznacza 1; i
R3 oznacza grupę -(CH2)oOH albo grupę -(CH2)6CORC, w których m oznacza 0 albo 1, a p oznacza 0 albo 1, i w których R‘ł oznacza grupę -OH albo grupę -NH2, -NHOH, R5 oznacza atom wodoru,
R10 oznacza atom wodoru, grupę C1-6-andiową albo grupę fenylowa, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca,; i
R oznacza atom wodoru albo grupę CO6-alkilową; i — oznacza ewentualnie wiązanie pojedyncze albo wiązanie podwójne; albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, zawiera między 0,5 mg i 1000 mg związku o wzorze I na jednostkę dawkowania.
Przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych o wzorze I, w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca albo grupę CO6-alkilową; Y oznacza grupę ^-CH-albo grupę >C=CH-, w których tylko podkreślony atom uczestniczy w układzie pierścienia; i
X oznacza grupy -O- albo -CH2CH2r oznacza 1, 2 albo 3; i Z wybiera się z grupy obejmującej grupy
187 171
ί0
Ν. J w których n oznacza 1; i
R3 oznacza grupę -(CH2)niOH albo grupę -(CH2)pCOR4, w których m oznacza 0 albo 1, a p oznacza 0 albo 1, i w których R4 oznacza grupę -OH albo grupę -NH2, -NHOH,
R5 oznacza atom wodoru,
RO oznacza atom wodoru, grupę C^-alkilową albo grupę fenylową, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca,; i
Rn oznacza atom wodoru albo grupę Cn-alkilową; i -oznacza ewentualnie wiązanie pojedyncze albo wiązanie podwójne;
albo jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie, który, według wynalazku, polega na
a) poddaniu związku o wzorze II
187 171 w którym R1 r2, X, Y i r oznaczająjak zdefiniowano powyżej, a W oznacza przydatną grupę opuszczającą, taką jak atom chlorowca, p-toluenosulfonian albo mesylan, reakcji ze związkiem o wzorze III
HZ (III) w którym Z oznacza jak zdefiniowano powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze I;
albo
b) hydrolizie związku o wzorze I, w którym R4 oznacza grupę C1-- alkoksylową, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R4 oznacza grupę OH.
Wynalazek dotyczy również zastosowania związku o wzorze I, w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca albo grupę C1--alkilową; Y oznacza grupę >N-CH2- albo grupę >C=CH-, w których tylko podkreślony atom uczestniczy w układzie pierścienia; i
X oznacza grupy -O- albo -CH2CH2r oznacza 1, 2 albo 3; i Z wybiera się z grupy obejmującej grupy
w których n oznacza 1; i
R3 oznacza grupę -(CH2)mOH albo grupę -(CH2)pCOR4, w których m oznacza 0 albo 1, a p oznacza 0 albo 1, i w których R4 oznacza grupę -OH albo grupę -NH2, -NHOH,
R5 oznacza atom wodoru,
R10 oznacza atom wodoru, grupę C1--alkilową albo grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca,; i
R1 1 oznacza atom wodoru albo grupę C1--alkilową; i — oznacza ewentualnie wiązanie pojedyncze albo wiązanie podwójne;
albo jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie do wytwarzania leku do leczenia zapalenia neurogennego.
187 171
Związki o wzorze I mogą istnieć jako izomery geometryczne oraz optyczne, i zawarte są tu wszystkie izomery i ich mieszaniny.
Izomery można rozdzielić normalnymi sposobami, takimi jak techniki chromatograficzne albo krystalizacja frakcyjna przydatnych soli.
Korzystnie, związki o wzorze I istnieją jako poszczególne izomery geometryczne albo optyczne.
Związki według wynalazku mogą ewentualnie istnieć jako dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne kwasów, albo - kiedy grupa kwasu karboksylowego nie jest zestryfikowana - jako farmaceutycznie dopuszczalne sole metali, albo sole amoniowe - ewentualnie alkilowane.
Przykłady takich soli obejmują sole addycyjne kwasów nieorganicznych i organicznych, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, fosforan, octan, fumaran, jabłczan, cytrynian, mleczan, winian, szczawian, albo podobne farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów nie organicznych i organicznych, i obejmują farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazane w Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), który niniejszym dołącza się jako odnośnik.
Określenie „grupa C16-alkilowa”, jak tutaj używane samo lub w połączeniu, odnosi się do prostego lub rozgałęzionego, nasyconego łańcucha węglowodorowego, mającego 1 do 6 atomów węgla, takiego jak np. grupa metylowa, grupa etylowa, grupa n-propylowa, grupa izopropylowa, grupa n-butylowa, grupa sec-butylowa, grupa izobutylowa, grupa tertbutylowa, grupa n-pentylowa, grupa 2-metylobutylowa, grupa 3-metylobutylowa, grupa n-heksylowa, grupa 4-metylopentylowa, grupa neopentylowa, grupa n-heksylowa, grupa 1,2-dimetylopropylowa, grupa 2,2-dimetylopropylowa i grupa 1,2,2-trimetylopropylowa.
Określenie „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu albo atom jodu.
Określenie „chory”, jak tutaj używane, obejmuje dowolnego ssaka, który może korzystać z leczenia bólu neurogennego albo zapalenia albo oporności na insulinę w NIDDM. W szczególności określenie odnosi się do chorego człowieka, ale nie ma się do tego ograniczać.
Pokazano, że nowe związki o wzorze I hamują zapalenie neurogenne, które pociąga za sobą wydzielanie neuropeptydów z obwodowych i centralnych zakończeń czuciowych włókien C. Doświadczalnie można to pokazać na modelach zwierzęcych wywoływanego formaliną bólu albo obrzęku łapki (Wheeler i Cowan, Agents Actions 1991, 34, 264-269), w których nowe związki o wzorze I wykazują silny wpływ hamujący. Związki o wzorze I można stosować do leczenia wszelkich stanów bólowych, przeczulicy bólowej i/lub zapalnych, w których włókna C odgrywają rolę patofizjologiczną wywołując ból neurogenny albo zapalenie, to jest: ostrych stanów bólowych, np. migreny, bólu pooperacyjnego, oparzeń, stłuczeń, bólu poopryszczkowego (półpaśca) i bólu, który ogólnie wiąże się z ostrym zapaleniem; chronicznych stanów bólowych i/lub zapalnych np. rozmaitych typów chorób układu nerwowego (cukrzycowych, pourazowych, toksycznych), nerwobólów, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia kręgosłupa, skazy moczanowej, zapalenia jelit, zapalenia stercza, bólu nowotworowego, chronicznego bólu głowy, kaszlu, dusznicy, chronicznego zapalenia trzustki, chorób zapalnych skóry obejmujących łuszczycę i dermatozy autoimmunologiczne, bólu dotyczącego osteoporozy.
Ponadto pokazano, że związki o ogólnym wzorze I poprawiają tolerancję na glukozę u diabetycznych myszy ob/ob, i że może to wynikać ze zmniejszonego wydzielania CGRP z zakończeń nerwów obwodowych. Zatem związki o ogólnym wzorze I można stosować do leczenia NIDDM jak też otyłości związanej ze starzeniem się.
Doświadczalnie pokazano to podając podskórnie glukozę myszom ob/ob, poddanym wcześniej lub nie poddanym leczeniu doustnemu związkiem o ogólnym wzorze I.
Związki o wzorze hmożna wytworzyć w następujący sposób:
187 171
W (II) (III)
Związek o wzorze II, w którym R1, r2, X, Y i r oznaczają jak zdefiniowano powyżej, a W oznacza przydatną grupę opuszczającą taką jak atom chlorowca, p-toluenosulfonian albo mesylan, można poddać reakcji ze związkiem azaheterocyklicznym o wzorze III, w którym Z oznacza jak zdefiniowano powyżej. Tę reakcję alkilowania można przeprowadzić w rozpuszczalniku takim jak aceton, eter dibutylowy, 2-butanon, keton metylowo-etylowy, octan etylu, tetrahydrofuran (THF) albo toluen, w obecności zasady, np. wodorku sodowego, i katalizatora, np. jodku metalu alkalicznego, w temperaturze aż do temperatury wrzenia użytego rozpuszczalnika, przez np. 1 do 120 h. Jeżeli wytworzono estry, w których R4 oznacza grupę alkoksylową, to związki o wzorze I, w których R4 oznacza grupę OH, można wytworzyć metodą hydrolizy grupy estrowej, korzystnie w temperaturze pokojowej w mieszaninie wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego i alkoholu takiego jak metanol albo etanol, np. przez około 0,5 do 6 h.
Związki o wzorach II i III można łatwo wytworzyć metodami znanymi specjalistom.
W pewnych okolicznościach konieczne może być zabezpieczenie produktów pośrednich wykorzystywanych w powyższych sposobach, np. związku o wzorze III, odpowiednimi grupami zabezpieczającymi. Grupę kwasu karboksylowego można np. zestryfikować. Wprowadzanie i usuwanie takich grup opisano w „Protective Groups in Organie Chemistry”, red. J.F.W. McOmie (Nowy Jork, 1973).
Metody farmakologiczne
Ból albo obrzęk łapki wywołany formaliną
Wartości dla hamowania w ustroju żywym bólu albo obrzęku wywołanego formaliną oceniano dla myszy zasadniczo metodą Wheeler-Aceto i Cowana (Agents Action 1991, 34, 265-269).
Samicom myszy NMRI, około 20-gramowym, wstrzykiwano 20 01 1% formaliny w lewą tylną łapkę. Następnie zwierzęta umieszczano na ogrzanym (31°C) stoliku i oceniano odpowiedź na ból. Po 1 h zabijano je i wykrwawiano. Obcinano tylne łapki, lewą i prawą, i różnicę wagi między łapkami stosowano jako wskazanie odpowiedzi obrzękowej na wstrzyknięcie formaliny w łapkę.
Zmniejszone wydzielanie CGRP
Samicom myszy ob/ob, szesnastotygodniowym, wstrzykiwano podskórnie glukozę (2 g/kg). Następnie w odstępach czasu oznaczano glukozę we krwi żylnej ogona metodą oksydazy glukozy. Na koniec badania zwierzętom ucinano głowy i zbierano krew z kadłuba. Oznaczano immunoreaktywny CGRP w osoczu metodą radioimmunologiczną. Wykorzystano dwie grupy zwierząt. Pierwszą grupę traktowano nośnikiem, zaś druga grupa otrzymywała związek o wzorze I w wodzie pitnej (100 mg/l) przez pięć dni przed testem.
Wartości hamowania odpowiedzi bólowej wywołanej formaliną przez niektóre typowe związki podano w tabeli 1.
187 171
Tabela 1
Hamowanie odpowiedzi bólowej wywołanej formaliną przy 0,1 mg/kg
Przykład nr % Hamowania bólu
2 13
4 47
5 36
8 34
9 29
Przy powyższych wskazaniach dawkowanie będzie się zmieniać zależnie od użytego związku o wzorze I, sposobu podawania i pożądanej terapii. Jednak w ogólności zadowalające wyniki otrzymuje się przy dawkowaniu od 0,5 mg do 1000 mg, korzystnie od 1 mg do 500 mg związków o wzorze I, dogodnie podawanych od 1 do 5 razy dziennie, ewentualnie w postaci o przedłużonym działaniu. Zazwyczaj postacie dawkowania przydatne do podawania doustnego zawierają od około 0,5 mg do około 1000 mg, korzystnie od około 1 mg do około 500 mg związków o wzorze I z domieszką nośnika fαrmaceutyaonegb albo rozcieńczalnika..
Związki o wzorze I można podawać w postaci soli addycyjnej kwasu dopuszczalnej farmaceutycznie albo gdzie możliwe jako sól metalu albo niższej alkiloaminy. Takie postacie soli wykazują aktywność w przybliżeniu takiego samego rzędu jak; postacie wolnej zasady.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze I albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie i, zazwyczaj, takie kompozycje zawierają również nośnik farmaceutyczny albo rozcieńczalnik. Kompozycje zawierające związki według wynalazku mogą być wytwarzane typowymi technikami i występują w typowych postaciach, np. kapsułkach, tabletkach, roztworach albo zawiesinach.
Użytym nośnikiem farmaceutycznym może być typowy nośnik ciekły albo stały. Przykładami takich nośników są laktoza, kaolin, sacharoza, talk, żelatyna, agar, pektyna, guma arabska, stearynian magnezowy i kwas stearynowy. Przykładami nośników ciekłych są syrop, olej arachidowy, oliwa z oliwek i woda. Podobnie, nośnik albo rozcieńczalnik może zawierać dowolny materiał opóźniający znany w technologii, taki jak monostearyniaz glicerylu albo distearynian glicerylu, sam albo zmieszany z woskiem.
Jeżeli do podawania doustnego stosuje się nośnik stały, to preparat można tabletkować, umieścić w kapsułce z twardej żelatyny w postaci proszku lub pigułki, albo może mieć postać kołaczyka albo tabletki do ssania. Ilość nośnika stałego będzie znacznie się zmieniać, ale zazwyczaj będzie wynosić od około 25 mg do około 1 g. Jeżeli stosuje się nośnik ciekły, to preparat może mieć postać syropu, emulsji, kapsułki z miękkiej żelatyny albo sterylnej cieczy do zastrzyków takiej jak wodna lub niewodna zawiesina ciekła albo roztwór.
Ogólnie, związki wynalazku podaje się w jednostkowych postaciach dawkowania zawierające 50-200 mg składnika aktywnego na dawkę jednostkową w (albo z) farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku.
Dawkowanie związków według wynalazku wynosi 1-500 mg/dzień, np. około 100 mg na dawkę przy podawaniu chorym, np. ludziom, jako lek.
Typowa tabletka, którą można wytworzyć typowymi technikami tabletkowania, zawiera
Rdzeń:
Związek aktywny (jako wolny związek albo jego sól) 100 mg
Krzemionka koloidalna (Areosil®) 11,5 mg
Celuloza mikrokrystaliczna (Ayicel®) 70 mg
Żywica z modyfikowanej celulozy (Ac-Di-Sol®) 7,ł5 mg
Stearynian magnezu
187 171
Powłoka:
HPMC okoko *Mywacett® 9-40 T około mg 0,9 mg *Acylowany monogliceryd stosowany jako plastyfikator do powlekania warstwą.
Drogą podawania może być dowolna droga skutecznie transportująca związek aktywny do odpowiedniego albo pożądanego miejsca działania, taka jak doustna albo pozajelitowa, np. doodbytnicza, przezskórna, podskórna, donosowa, domięśniowa, miejscowa, dożylna, do cewki moczowej, roztwór oczny albo maść, korzystnie droga doustna.
Przykłady
Proces wytwarzania związków o wzorze I i zawierających je preparatów jest dalej zobrazowany następującymi przykładami, których jednak nie należy uważać za ograniczające. Poniżej TLC oznacza chromatografię cienkowarstwową, CDCl3 oznacza deuterochloroform, a DMSOld- oznacza heksadeuterodimetylosulfotlenek. Struktury związków są potwierdzone albo metodą analizy elementarnej albo przez NMR, gdzie, kiedy właściwe, przedstawiono piki przypisane do charakterystycznych protonów w związkach tytułowych. Przesunięcia 'li nMr (□h) podano w częściach na milion (ppm). T.t. oznacza temperaturę topnienia, która podana jest w °C i nie jest korygowana. Chromatografię kolumnową wykonywano używając techniki opisanej przez W.C. Stilla i in., J. Org. Chem. (1978), 43, 2923-2925 na żelu krzemionkowym 60 Merck (art. 9385). Związki użyte jako materiały startowe są albo związkami znanymi albo związkami, które same można łatwo wytworzyć znanymi metodami.
Przykład 1
Chlorowodorek kwasu 1-(3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f|azepin-5-ylo)-1-propylo)-4-
OH
HCl
Do roztworu 10,ll-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepiny (15,2 g, 0,078 mol) w toluenie (100 1) dodano )h)orek3-c01oooproyiony5u (9,50 m[, 0,099 mol), i pgw0i0iłą miesiwiinę ogra(wano w democratoree 3nzeniaprotz- h. □ο50ηοηα.0ναοην wodny roztwór mo2ojowęg-ίuro sodowigoplOa ml) i roznzi elono fezy . Doza organic;n-ą przemyto sol^ólko)lnθoll),osuszono wegoO4) i οοtężonopoZ zmniajszoFam c-rmnmom. O-Izοmnn2 23,k g3-ahlοro---(10,Π) (dihydros5H-dibenno 1b,)]azeο-n-5to-o--n-propaznnuw p0-laci ntełej, któiy użyto w naatoondm eZapi5bezbz-szegooczyszczamo.
T.t i 07-1 da°C.
ΟΜ^-ισ 81a Ci7Hi6C1NO: C, 71,45%; H, 5,64%; N, 4,90%;
Stwic-nnond: C, 71,45%; H, 5,74%; N, 4,90%.
Do roo)nΌlu 3-chloro-1-(10, 71-4i5rodro-SH, dibenzo [N, f5ηoopin-5-ylo)-l-propanonu (14,0 d 0,040 mo-) w te3rahy0rofol(oie 1150 m^wO0- dodao-obordwpiior5k yodowo (6,6) g, 0,m0i nr 0I), 44 nos-ępwiekTOżlzmidodazo1oaowo10' kwcs dntowy ()O,() mi).
Pοws1^ąmiesznninę miasz.anow-empernwrze kokoś owej wraz noc, anastępnie ogrzewano w tempnwtojze wezeniaprzsz 2 1, Dwlte^o wracej Zoroeoc)dorku rodowego g, l -g zzwo,), w nestępnie o-elO -ri-luopku zoih (00,0 m) , 0,163 n-tr)) i Zoołenuoznono o g7Z5avanio w tοmnel aa-nrzę wreeniapreef u- k
OOnożnid doZzno wodę (350 ml) i rozdzielono fezy. Fazę wodną ekstrahowano toluenem (3 x 10) m)Z.Połoczono 5azyorgamozoeprnnmjZo solznko -d x 100 m--id-nlenno Ζ—^ΟO3I i ζ10ι0ζοοο po) xmnie1szdoymcijniuo-em.Pzοoltn1o)ćoczyszlzono mοtoηą2Uszma187 171 tografii rzutowej na żelu krzemionkowym (100 g) przy użyciu gradientu heptanu i octanu etylu (10:0 --> 10:2), otrzymując 4,58 g (38%) 5-(3-chloropropylo)-10,11-dihydro-5H-dibenzo(b,f]azepiny w postaci oleju.
TLC: Rf = 0,63 (SiO2 octan etylu/heptan = 1:2).
Mieszaninę estru etylowego kwasu 4-piperydynokarboksylowego (2,55 g, 16,2 mmol), acetonitrylu (13 ml), powyższego chlorku (2,00 g, 0,0074 mol) i jodku potasowego (1,14 g, 0,0068 mol) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 h, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano wodę (50 ml) i produkt ekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (2 x 20 ml), osuszono (MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym przy użyciu gradientu heptanu i octanu etylu (10:1 --> 1:1), otrzymując 1,6 g (54%) estru etylowego kwasu l-(3-(10,l lihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-1-propylo)-4-piperydynokarboksylowego w postaci oleju.
TLC: Rf= 0,26 (SiO2 octan etylu/heptan = 1:1).
Obliczono dla C25H32N2O2: C, 76,50%; H, 8,22%; N, 7,14%;
Stwierdzono: C, 76,34%; H, 8,51%; N, 6,88%.
Powyższy ester (1/01 g, 2,57 mmol) rozpuszczono w etanolu (10 ml) i dodano roztwór wodorotlenku sodowego (0,59 g, 14,8 mmol) w wodzie (1/5 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3,5 h. Dodano mieszaninę wody (20 ml) i stężonego kwasu solnego (3,0 ml), i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (( x 15 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (20 ml) i osuszono (MgSO4). Odparowanie rozpuszczalnika dało pianę, którą ponownie rozpuszczono w mieszaninie metanolu (1/0 ml) i octanu etylu (5,0 ml). Zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało ciało stałe, które zawieszono w octanie etylu (15 ml), ogrzewano przez 1 minutę do wrzenia i pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej.
Ciało stałe odsączono i wysuszono, otrzymując 0,9 g (88%) związku tytułowego w postaci proszku.
T.t. 195-197°C.
Obliczono dla C23H28N2O2, HC1: C, 66,99%; H, 7,29%; N, 6,99%;
Stwierdzono: C, 66,S^^%; H, 7,555/0; N, 6,222/o.
Przykład 2
Chlorowodorek 4-(4-chlorofenylo)-1 -(3-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-1 -propylo)piperydyn-4-olu
HCl
Cl
Chlorek etylomalonylu (25,0 g, 0,166 mol) dodano do zawiesiny 10,1 l-dihydro-5H-diberColo,f]azepmy (27,6 g, 0,15-1 mol016 toluenii (o5a m 1) i powstałam ie^amnę ogrzewano w temperalufPi'ovr9entćι praż 1 u. Dodaoo ^a:^yc2n0 wctdnp roztwói wodorowęolanusonowege(200 ml)i rdzderil6PO ez61. F azę grazmczoą proem70a soianwą ,2 x 570 wl), oruszoe oz SMgSOl) i mllęlono ped amnlejszonyln cianii‘niami0imom6zo 1^,>,0 g 71 00%) estroetylowogogwasu 3-(llżili6iOo6rmaHjł^iOaoTO[li^^i^^^m-5^^1ο0^^^ι^1^5ο^^:γ0ρϊοι^^ό^%^ο wpos^i wegu, którs 0Z3I0 w e-astoooyinatediebaodalszegoocnyto7uani7.
GlinowżOoredlltoępytUU ,0g, 0,527 mzl)azpzowadzona do kolby okrągłodennej w atmosferzeazdZu. Doiano Sol(2n 1800 m2), u oostepnie te(oahydroZua7n yiO mig. Ofwsiałd zawi7sinęoc0iodzozodo 10o2frc. P0 i surovn 6Sier0wazu 0-aksoprupi7nowzgo razdUfZiaonowi5tΓ7hodrofuranie ^Οή^ϊ oowoIż dodanokradlam i.n7ybkoZć dodawani a Oak
187 171 dobierano, by zapewnić utrzymanie temoeratoęg 10-20°C. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po ochłodzeniu dodano ostrożnie 2N wodorotlenek sodowy (200 ml). Dodano wodę (1,0 l), zdekontowano warstwę organiczną i fazę wodną ekstrahowano toluenem (2 x 300 ml). Połgckone fazy organiczne przemyto solanką (2 x 100 ml), osuszono (MgSOą) i eotężoro pod eγniejszonyγ ciśnieniem. Pozostałość oczgszoeork metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (175 g) przy użyciu gradientu heptanu i octanu etylu (10:0 -> 2:1), otrkgγujgc 21,2 g (59%) 3r(10,11rdihgdro-5H-dibeIreo[b,f]azepin-5-ylo)-1rproponolu w postaci oleju.
Do γieseonego roztworu powyższego alkoholu (1,01 g, 0,004 mol) i trietylouγiny (1,02 g, 0,010 mol) w toluenie (25 ml) w 0°C dodano kroplami w ciągu 10 minut chlorek metonosulforglu (0,6 ml, 0,0077 mol). Powstałą mieszaninę mieszano w 0°C prkez 1,5 h. Dodano wodę (50 ml) i roedkielkno fazy. Foky wodną ekstrahowano toluenem (50 ml) i połączone fazy organiczne solanką (2 x 50 ml), ososeono (MgSO4) i zatężmo pod zmniejseongm ciśnieniem. Surowy mesy^ emieszonk z 4-(4-chlorofenglo)pipergdgnr4-olem (0,81 g, 0,004 mol) i węglanem potasowym (1,08 g, 0,008 mol) w aoetoritrglu (9 ml) i ogęeewono w temperaturze wrkenia orkez 6 h. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono mieseujgc w temperaturze pokojowej pęeee 2 dni.
Dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 5x15 ml), przemyto solanką (2 x 20 ml), osuszono (MgSO4) i eatężono pod zmniejszongγ ciśnieniem. Dodano wodę (50 ml) i mieszaninę eukwosekno dodając stężony kwas solny (3 ml).
Roztwór wodny ekstrahowano dichlorometanem (2 x 20 ml), prk>mgto solanką (2 x 20 ml), osuszono (MgSOą) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały oCc, rozpuszczono w mieszaninie kotonu etylu (15 ml) i metanolu (2 ml). Dodawano małymi porcjami heptan aż do lekkiego zmętnienia roktwkru. Po 4 h odsączono kryształy, przemyto heptanem i wysuszono, ktrzgγujgc 1,1 g (61%) zwigeku tytułowego w postaci stałej.
T.t. 189-191°^
Obliczono dla C28H30N2, HCl C , 69,56% , H, 6,67%,N, 5,79%;
Stwierdzono: C, 69,88%, H, 6,92%, N, 5,62%.
Przykład 3
Chlorowodorek 1r(3-(10,11rdihydror5H-dibenzo[b,f]oeepin-5-ylo)-1-propglk)-3-pip>rydgnom>tonolu
Mieszaninę 3r(hgdroksgm>tglo)pipergdgng (1,01 g, 0,0088 mol), aoetknitrglu (9 ml), 5r(3-chlorkpropglo)-10,11rdihgdror5H-diberzk[b,ίjuzeoing (0,86 g, 0,003 mol, preggktkworej podobnie jak opisano w prkgkłodkie 1) i jodku potasowego (0,56 g, 0,003 mol) kgęk>wono w temperaturze wrzenia prkez 18 h. Dodano wodę (20 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3x15 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (2 x 20 ml), osuszono (MgSO4) i załężono pod zγri>jszongγ ciśnieniem. Pozostałość ponownie rozpuszczono w mieszoniri> wody (20 ml) i stężonego kwasu solnego (3 ml), i ekstrahowano diohlkrkYetoneγ (3 x 10 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (20 ml), osuszono (MgSO4) i zalężono pod zγriejsekngγ ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z mi>seariny metanolu (0,5 ml) i octanu etylu (5 ml), otrzymując 0,8 g (61%) związku tytułowego w postaci igieł.
T.t. 145-147°C.
Obliczono dla C23H3ON2O, HCl: C, 71,39%; H, 8,07%; N, 7,24%;
Stwierdzono: C, 71,15%; H, 8,29%; N, 7,01%.
Przykład 4
Chlorowodorek 1 -(3-(10,11 -dihydro-5H-aiOeeoo)b,Of^w;epπl-5-y-o))l -propylo)-3-
Do mieszanego roztworu 3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f)azepin-5-ylo)-l-propanolu (1,44 g, a,m0e7mol,otrzomanego -)ο0ο1^ι-^ζ 25jokop-zanl>w prfykraPcia2) i taiatyloΣepinu (1,44 g, OOMmol) w )^1οι-Οι (40 mOwZiC dohaooacopioną w zlkłu W minutchtaroU mz(anos ulfonylu (0,88 w, OlOll mol), mowstałą miezzanmę mlesmcną wg°C prmezl,5he Dodono Suluen (50mu iwodę ,000 ml), iropdzielono tazy. Wozy wmlClu e'Poirąhomapo1oluenem (50ml) t puhp^no fazy ozgar0rono przemyto solzofa -0 xlCrn ml), ι^ικ^ lgO gOOig l oa^^óor^o iod zrcuzzlsfanyrz rirnicniem.Pooas)alośe zoąpuszczono w acotosZOopiu (20ml) i doUanoP-piderydynokzrbo0srmidli.09 p, 0,0t80 moi) ί wrh^^Oθtarh^ (S,-6 g, 0 ,01) mod· PO ,3aacpmaogzowaoo w temperaturze ee55aiopascz 4h, i mies/orno w t8mper0t0ize mokoj22ihΡΊΖο 40h.DąUzoa wo0) ,21 mi) i produUt e0arr4owamoooranem tcmp^ u Uh poO, PąShj prono 4086.3^^ organiczne 20zemyto soiauOśj 10 trlhO mlg οοκιοηο (1s^j(uC2j i 20ję0onoood rrnnihjsonneΌSci)men1cm. Spodlmy woO( g20 ml) i s0ęóony kwmoroiny (g,0 mii , i 1-016800^,^ oOslrahoropym dichloromonagompO wOO md, Kuszono OaiomUtj iza-ężo0opod ΟΓηηίείποcom eiemeniomi hozostalość monownie upuom-zooio w mieszaninie ęiopOogoocionu (Triu glO md i motanolp)U,0 mi), i po etaniu ρ^^ϋϋ s h w to mpera1^srzepohoJ'oape1odsąrzono ΐ wasosaono, elroymul0(j l ,)6 g )64%g owiazku 5yhutov^a^op·
Coor reOenuji HPLC 5 ag ,44 minątyrkolsynno W gon C18 4 x 250 mm, eluowana gradientem U0 -8010Ϊ(ι 1 % krnusu lriUuoroo°tawogow oee5onitrylu i 0, 1 %5wasu )riΠoorąoorowado 01200200600,2 30 miąutw35°Wl.
OOdchanodl a 0 S^NaO, HCO, 1,5 H2O: C, 64,70%; H, 7,78%; N, 9,84%;
Stwicr0ponz: C, 64,10%; H, 7,85%; N, 9,84%.
erzykOod 5
PhlurywoUdre5 kwasu 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,i]azepin-5-ylo)-l-propylo)-2-
Mietzuoioę rhlonowodon0u etSru etylowego kwasu 2-p1phiydanokanboksy(owego (0,60 g, 0,003 mol), aceSooiSnylu (10 ml), 5-(3-ch(oropnopylo)-10,11-dihydro-5H-dibenoo[b,f]aoaaioy (0,60 g, 0,002 mol, oSnoymaoej podobnie jak opitaoo w anoykładzia 3), jodOu potasowago (0,40 g, 0,002 mol), węglanu potasowego (1,03 g, 0,005 mol) i N,N-dimetyloformemidu (5 ml) ogrzewago w temperaturze wrzenia przez 55 h. Dodeno wodę (50 ml) i oooSwóo wodna ekstra28
187 171 howano octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (2 x 50 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (15 g) przy użyciu gradientu heptanu i octanu etylu (100:0 —> 100:25), otrzymując 0,83 g (97%) estru etylowego kwasu 1-(3-(^ ^,11-dihydro-5C-<^^b^^^^<^^[b,^^:^<^^^z--^^-^^<^r)-1-urouylo)-2-uiuerydznokarboksylbwego w postaci oleju.
TLC: Rf= 0,58 (SiO2: hept-an/octan etylu = 1:1).
Powyższy ester (0,83 g, 0,002 mol) rozpuszczono w mieszaninie etanolu (8 ml), wody (2 ml) i wodorotlenku sodowego (0,58 g, 0,015 mol). Mieszaninę reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej przez 50 h i w 50°C przez 5 h. Dodano wodę (50 ml) i stężony kwas solny (3 ml), i powstałą mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3x10 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (2 x 20 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono ponownie w metanolu (2 ml) i octanie etylu (5 ml), i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość przemyto małą ilością octanu etylu i wysuszono, otrzymując 0,6 g (73%) związkU tytułowego w postaci proszku.
T.t, 122-126°C.
Obliczono dla C23H29N30, HCl, 0,25 H2O: C, 68,14%; H, 7,33%; N, 6,91%;
Stwierdzono: C, 68,34%; H, 7,63%; N, 6,66%.
Przykład 6
4-(3-(10,11-Dihzdro-5H-dibenoo[b,flazeuin-5-zlb)-1-urouylo)-2-uiuerazynokarbokszlaz potasowy
Mieszaninę dichlorowodorku kwasu 2-uiuerazynokarbokąylowego (5,06 g, 0,025 mol), etanolu (100 ml) i stężonego kwasu siarkowego (6,0 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 6 dni. Dodano toluen (10 ml), i powstałą mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 2/3 jej pierwotnej objętości. Dodano zimny, nasycony roztwór węglanu potasowego (80 ml) i mieszaninę ekstrahowano toluenem (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (30 ml), osuszono (MgSO^ i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,0 g (26%) estru etylowego kwasu 2-uiuerazynokarbokąylowego w postaci oleju. Olej krystalizował podczas stania w temperaturze pokojowej.
Do mieszanego roztworu 3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-1-urouanolu (1,17 g, 0,0046 mol, przygotowanego podobnie jak opisano w przykładzie 2) i trietyloaminz (1,18 g, 0,012 mol) w toluenie (30 ml) w 0°C dodano kroplami w ciągu 10 minut chlorek metanosulfonylu (0,70 ml, 0,009 mol). Powstałą mieszaninę mieszano w 0°C przez 1 h. Dodano toluen (50 ml) i wodę (100 ml), i rozdzielono fazy. Fazę wodną ekstrahowano toluenem (50 ml), i połączone fazy organiczne przemyto solanką (2 x 100 ml), osuszono (MgSO^ i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml) i dodano powyższy ester etylowy kwasu 2-uiuerazynokarboksylbwego (1,40 g, 0,0089 mol), węglan potasowy (0,67 g, 0,0049 mol) i toluen (5 ml). Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 h. Dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (2 x 20 ml), osuszono (MgSO^ i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (27 g) przy użyciu gradientu metanolu i octanu etylu (5:100 —> 20:100), otrzymując 0,6 g (33%) estru etylowego kwasu 4-(3-(10,l l-dihzdro-5C-dibenzo[b,f azepin-5-ylo)-1-urouzlo)-2-uiuerazzzbkarbbkązlowego w postaci oleju.
187 171
TLC: Rf = 0,60 (SiO2: octan etylu/metanol = 1:1).
Mieszaninę powyższego estru (0,55 g, 0,0014 mol), etanolu (5 ml), wody (1 ml) i wodorotlenku sodowego (0,34 g, 0,0085 mol) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h. Dodano wodę (50 ml) i stężony kwas solny (3 ml), i roztwór przemyto dichlorometanem (4x15 ml). Ekstrakty dichlorometanowe odrzucono. Fazę wodną zalkalizowano dodając węglan potasowy (7,1 g) i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (4x15 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (20 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,6 g oleju, który roztarto z acetonitrylem (2 ml), a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,5 g (90%) związku tytułowego w postaci stałego wosku.
T.t. 151-155°C.
Obliczono dla C22H26N3O3K, 0,5 H2O: C, 6^ł,^(5%; H, 6,59%; N, 11,11%;
Stwierdzono: C, ó-^/o; Η, 7,044/o; N, 1141%.
Przykład 7
4-(3-(10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepm-5-ylo)-1 -propylo)-1 -piperazynooctan sodowy
O Na
Do roztworu 3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo|b,f]azepin-5-ylo)-l-propanolu (1,44 g, 4,4457 mol, otrzymanego podobnie jak opisano w przykładzie 2) w dichlorometanie (30 ml) w 0°C dodano trietyloaminę (1,73 g, 0,017 mol), a następnie chlorek metanosulfonylu (0,9 ml, 0,012 mol). Powstałą mieszaninę mieszano przez 30 minut w 0°C. Dodano wodę (50 ml), rozdzielono fazy, i warstwę organiczną przemyto solanką (20 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml), dodano N-(etoksykarbonylometylo)piperazynę (2,44 g, 0,014 mol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 82°C przez 5,5 h. Dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (30 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (35 g) używając octanu etylu jako eluentu. Otrzymano
1,5 g (63%) estru etylowego kwasu 4-(3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepm-9-ylo)-1-propylo)-1-piperazynooctowego w postaci oleju.
TLC: Rf = 0,18 (S1O2: octan etylu).
Mieszaninę powyższego estru (0,94 g, 0,0023 mol), etanolu (5 ml), wody (1 ml) i wodorotlenku sodowego (0,31 g, 0,0078 mol) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4,5 h. Dodano wodę (50 ml) i stężony kwas solny (3 ml), i roztwór przemyto dichlorometanem (3 x 10 ml). Ekstrakty organiczne odrzucono. Fazę wodną zalkalizowano dodając 4N wodorotlenek sodowy (20 ml) i węglan potasowy (4 g). Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (5 x 20 ml), i połączone ekstrakty organiczne osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,9 g piany. Pianę roztarto i przemyto octanem etylu (2 ml), i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,5 g (56%) związku tytułowego w postaci stałej.
Czas retencji HPLC - 17,81 minut (kolumna 5 pm C18 4 x 250 mm, eluowana gradientem 20-80% 0,1% kwasu trifluorooctowego w acetonitrylu i 0,1% kwasu trifluorooctowego w wodzie przez 30 minut w 35°C).
‘H NMR (400 MHz, CDCb) δ 1,60 (m, 2H), 2,10-2,60 (m, 12H), 3,12 (bs, 4H), 3,68 (m, 2H), 6,83-7,17 (m, 8H).
187 171
Przykład 8
Chlarowadorek kwasu 4-(3-(10, 11ldihadro-5H-dibelnro[b,f]azepm-5lylo)-1-propalo)-2-
Mieszaninę estru etylowego kwasu 2lmorCalinokerboksalowego (0,50 g, 0,0031 mol, otrzymanego podobnie jak opisano w Tetrahedron Letters, tom 32, 2281-4, 1991), aretonitrylu (6 ml), węglanu potasowego (0,50 g, 0,0036 mol), jodku potasowego (0,54 g, 0,0033 mol), estru 3-(l0,11-dihadro-5H-dibenzo[b,f]lazepin-5-ylo)-l-propalawego kwasu metenosulConal wego (0,36 g, 0,0011 mol, otrzymanego podobnie jak opisano w przykładzie 2) i 5-(3-chloroprapylo)-10,11-dihydra-5H-dibenzo[b,C]ezepma (0,40 g, 0,0015 mol, otrzymanego podobnie jak opisano w przykładzie 1) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 22 h. Dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3x15 ml). Pałąckone fazy organicme prkemata solanką (20 ml), osuszono (MgSOą) i ketężono pod zmniejszonym riśniel niem. Produkt ockaskckona metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (30 g) używając gradientu heptanu i octanu etylu (10:0 --> 10:4). Otrzymano 0,4 g (42%) estru etylowego kwasu 4-(3-(10,1 1-dihadro-5H-dίbenzo[b,f]azepinl5lylo)-l-propala)-2l
-morfolinakerboksalawega w postaci oleju.
TLC: Rf = 0,33 (SiO2: octan etalu/hepten =1:1).
Mieszaninę powyższego estru (0,40 g, 0,0010 mol), etanolu (10 ml) i 4N wodorotlenku sodowego (2 ml) mieskena w temperaturze pokojowej przez 17 h. Dodano wodę (50 ml) i stężony kwas solny (3 ml), i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (20 ml) i osuszono (MgSOą). Po odsączeniu środka suszącego z roztworu zaczął wypadać osad. Po odstawieniu na 4 h w temperaturze pokojowej osad odsączono i produkt wysuszono pod kmniejskanym ciśnieniem. Otrzymano 0,2 g (49%) związku tytułowego w postaci stałej.
T.t. 196-199°C.
Obliczono dla C22H26N2O, HCl, 0,25 H2O: C, 64,86%; H, 6,80%; N, 6,88%;
Stwierdzono: C, 65,12%; H, 7,09%; N, 6,39%.
Przykład 9
Chlorowodorek kwasu 2-(3-(10,11-dihydro-5H-dibeIęro[b,f]azepin-5-ylo)-1-propalo)l -,2,3,4ltetrahadro-3-ikOchinolinakarboksalowego
Do roztworu 3-(10,11-dihadro-5Hldibenza[b,f]ekepin-5lylo)-1lpropenolp (1,05 g, 0,0041 mol, atrzamanega podobnie jak opisano w przykładzie 2) w dichlorometanie (40 ml) w 0°C dodano trietalaaminę (1,28 g, 0,013 mol), a następnie chlorek metanasulfonalu (0,9 ml, 0,012 mol). Po mieszaniu przez 30 minut w 0°C dodano wodę (50 ml) i razdzielana fazy. Warstwę organiczną przemyto solanką (20 ml), osuszono (MgSOą) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozastałaść rozpuszczono w ecetanitralu (12 ml), i dodano ester metylowy
187 171 kwasu 1,2,3,4-tetrnhzdrb-3-izochinblinokarbbkąylbwego (1,13 g, 0,0050 mol), N,N-dimetyloformamid (5 ml), węglan potasowy (1,32 g, 0,0096 mol) i jodek potasowy (0,30 g, 0,0018 mol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 82°C przez 12 h. Dodano N,N-dimetyloformamid (5 ml), i kontynuowano ogrzewanie przez dalsze 16 h. Dodano wodę (50 ml) i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (2 x 20 ml), osuszono (MgSO^ i zatpżbnb pod zmniejszonym ciśnieniem. ProdUkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (80 g) przy użyciu gradientu heptanu i octanu etylu (10:0 —> 10:3), otrzymując 1,4 g (76%) estru metylowego kwasu 2-(3-(10,11-dihydro-5H-dibellzo[b,flazepin-5-ylo)-0-urouzlθ)-1,2,3,4-tetrahydro-3-izoahinolinbkarbbksylowego w postaci oleju.
TLC: Rf = 0,61 (S1O2: heptam^^ etylu = 1:1).
Mieszaninę powyższego estru (0,80 g, 0,0019 mol), etanolu (5 ml), tetrahydrofuranu (5 ml) i 4N wodorotlenku sodowego (4 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 h. Dodano wodę (50 ml) i stężony kwas solny (2 ml), i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (10 ml), osuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,8 g ciała stałego, które roztarto i przemyto octanem etylu (2x5 ml). Suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 0,6 g (75%) związku tytułowego w postaci stałej.
T t 205-208°C
Obliczono dla C27H28N2O, HCl, 0,25 H2O: C, 71,51%; H, 6,56%; N, 6,18%;
Stwierdzono: C, 71,34%; H, 6,69%; N, 5,90%.
Przykład 10
Chlorowodorek kwasu 1-(3-(10,11-dihydro-5C-dibenzo[b,ί'lazepin-5-ylo)-1-urouylo)-4-uiuerydynooctowego
OH .0
Mieszaninę 5-(3-aMorourouzlθ)-10,11-dihydro-5C-dibenzo[b,f]-nzeuiny (1,5 g, 0,0055 mol, otrzymanej podobnie jak opisano w przykładzie 1) i jodku potasowego (5,4 g, 0,0327 mol) w ketonie etylowo-metylowym (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2,5 h. Dodano węglan potasowy (1,5 g, 0,0109 mol) i ester etylowy kwasu 4-uiuerydznboctowego (1,4 g, 0,0082 mol, opisany w J. Am. Chem. Soc., tom 75, 6249,1953), i mieszaninę reakcyjną mieszano w 75°C przez noc. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną. przesączono (Hytlo) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (150 g) przy użyciu gradientu heptanu i octanu etylu (1:1 —> 3:7), otrzymując 0,6 g estru etylowego kwasu 1-(3-(10,11-dihydro-5H-dibenoo[b,flaoeuin-5-ylo)-1-Urouzlb)-4-pipen'dyzbbctowego w postaci oleju.
tLC: Rf = 0,10 (SiO2: octan etylu/heptan = 1:1).
Do roztworu powyższego estru (0,6 g, 0,0015 mol) w etanolu (5 ml) dodano 4N wodorotlenek sodowy (0,8 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 h, a następnie pozostawiono w lodówce przez noc. Pozwolono zimnej mieszaninie reakcyjnej ogrzać się do temperatury pokojowej w ciągu 1 h, i dodano 4N kwas solny (1,2 ml) oraz wodę (10 ml). Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ponownie odparowano z mieszaniną acetonu i octanu izopropylu, a następnie potraktowano mieszaniną acetonu i octanu izopropylu, otrzymując ciało stałe, które wyodrębniono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,33 g związku tytułowego.
T.t. 185-188°C.
187 171
Obliczono dla C24H30N2O2, HCl: C, 69,47%; H, 7,53%; N, 6,75%;
Stwierdzono: C, 69,21%; H, 7,80%; N, 6,45%.
Przykład 11
Chlorowodorek kwasu 1-(3-(10,11ldihydrOl5H-dibenzo[e,d]caklaheptenl5lalidena)-1-propala)-4laiperadynakerboksylowega
Zmieszano 5 -(3 -bromo-1 -propylideno)-10,11 -dihydro-5H-dibenzo- [a,d]cyklohepten (3,00 g, 0,0096 mol), węglan potasowy (8,3 g, 0,060 mol), jodek potasowy (3,3 g, 0,020 mol) i ester etylow^wasu 4-(iperydmaokarbaksylewegl (Tl mfO^OrndOwkenonie Sktykiwometylowym(10 m md). w ogranwmów ^m^8,3rat ut^i^ewrm^^lia pzez p0 h i w1 eszano w t2mpmratne:·zepokoaownlzezpz 3dai.Dydano wodęiW.m 1(, 1ηο%ζΐ0,020 fazy, w faeęwe dne akctro©waM amtanem otyT. Rgzę zreaoizzną oseszOna i arowanm niejemonym cirmnpiemjOZ]ejnmziąc mrowy aoedo.kz οηίεη0ΐ dość.η—0 ziyitejaf^ą iSia-owy produkt pall·aztewnar jN kwasem salnymj octanemetykąo^arowano da w^ha i kro'Sjaijzawanm c ooteou myła, ayopnur ąc n,89 g calopkwkd(irio esira ety1zwezakwaloi-(3-(la,i1i-aihydra-5Htdiannzo[o,d]-yklazepΐem-SsylidamoT s^owu^w noslaciriahZ.
T.t. mu- C70°C.
Miesoenmę ^p^iszego e-ok^u (0,10y ο) 0,27 mmok klan-ki 115 mli w 1 N wodotoUenku sodowego 00 πι10 ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 h, a następnie ochłodzono do temperates^ pooonawz1. Dottene wu d0 175 ml), i miyszantni,zoowa-zomm nN kwzcomloinjap 101-17.^^100 dicMorometozern N° p'?e mZi, zsuszodoZMkSOlt i odparpwenopodzmmejteonym piśnieoloro.ejtavs1a(ą —m- ^stalizowmozroetonu, ztacamu1 ąc 0,0^ g zwńozko taeałoweozwaooirclkh)oztałow o.t.224i026°C.
mbliozznodeaCk,H2rNOz, HCl: C, 72,44%; H, 7,09%; N, 3,52%;
etwi224z22o: C, 72,83%; H, 7,38%; N, 3,23%.
Przyałnd IC
Chtoenwoiforek (R)-1 -(3-( 10,11 ^^^.70-^^^2^0(8,%] cyklo23pten-5-ylideno)-1 -propylcZ-Tpkierdynokarboksamidu
Chlorhwodazea kwasu (R)l1-(3-(ly,11-dihydra-5Hldibenaa[atd]-caklahepteo-C-alidenh)-1-pzopalo)l3-piperadanhaezbaasalomego (4,96 g, 12,5 mmol, ού^ο,^ jak opiseoo w WO 9518793) zokpuszrzono w N,N-dimetyloformamidzie (60 ml). DoOeoo N-haOroasabeoaotriezol (1,86 g, 13,8 mmol) i chlorowodorek 1-etyla-3-(3-dimetylaammaprapala)karbodiimidu (2,64 g, 13,8 mmol), i powstałą mieszenioę mieszano w temperaturze pokojowej pzzek 20 miout. Dodano wodorowęglan rmon-rny (1,98 g, 25 mmol) i mieszeoinę mieszeoo przez 1 Ozień w tempezetuzze pokojowej. Dodana octan etylu (200 ml)
187 171 i powstałą mieszaninę ekstrahowano wodą (200 ml), 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (200 ml), i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (200 ml). Połączone fazy wodne odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano dichlorometanem (200 ml). Powstałą zawiesinę w dichlorometanie przesączono i odparowano.
Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (600 ml), używając mieszaniny octanu etylu i trietoloamiao (95:5) jako eluentu. Otrzymano
1,92 g (43%) wolnej zasady w postaci oleju, którą przekształcono w chlorowodorek metodą rozpuszczenia w eterze metylowym (25 ml) i 0o0zniz 1N kwasu solnego w eterze 0ietolowom (5,9 ml). Sączenie, a następnie suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 1,53 g (31%) związku tytułowego w postaci stałej.
TLC: Rf = 0,33 (SiO2: octan etolo/trietyloamiaz = 95:5).
’H NMR (400 MHz, CDCla): δ 1,38 (dq, 1H), 1,75-1,97 (m, 3H), 2,5-3,7 (m, 13H), 5,78 (t, 1H) , 7,0-7,3 (m, 8H), 7,63 (s, 1H), 10,8 (s, 1H).
T.t. >250°C.
Obliczono dla C9sH98N9O, HCl: Ci 72,62%; Hf 7,36%i Ni 7,06%ó;
Stwierdzono: Ci 72,24%; Hf 7,59%i Ni 6,87%.
Przykład 13
Chlorowodorek kwasu (R)-1-(3-(1P,11ediOydro-5H-Oibfaoo[α,0]-coaloheptfn-5-0li0enoUn 1 -propylo)-2-piooliOonoazobokzolowego
HCl
5e(Bromo-1-pIΌpyliOeno)-10,11-OiOyOIΌe5H-Oibenzo[a,d]coWohepten (3,86 g, 12,3 mmol, otrzymany jak opisano w WO 9518793), węglan potasowy (10,2 g, 74 mmol), jodek potasowy (4,08 g, 24,6 mmol), i chlorowodorek estru metylowego D-proliao (2,45 g, 14,8 mmol) zmieszano w ketonie etylowo-metylowym (40 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pooeo 20 h. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (800 ml) przy ożyciu mieszaniny octanu etylu i heptanu (1:3) jako eluentu. Otrzymano 0,96 g (22%) estru metylowego kwasu (R)-1-(3-(10,11-OiOyOoo-5H-Oibenoo[a,0]cykloOeptene5e -oliOeno)-1-poopyloi-2-pπΌliOynoaaoboksolowego w postaci oleju.
TLC: Rf= 0,39 (SiO2: octan etolo/heptza = 1:2).
Powyższy ester rozpuszczono w 1,Ze0ioasanif (40 ml), i dodano wodę (5 ml). Porcjami 0o0zwzno 1N wo0no roztwór wodorotlenku sodowego (2,15 ml) w temperaturze pokojowej w ciągu 6 h. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej.
Porcjami dodawano 1N wo0no roztwór wodorotlenku sodowego (0,84 ml) w ciągu 20 h. Dodano wodę (100 ml) i mieszaninę przemyto eterem metylowym (2 x 100 ml). F^i wodną zakwaszono 1N kwasem solnym do pH = 2 i ekstrahowano dichlorometanem (2 x K07 κο)). Połączone ekstrakty organiczne osuszono (MaSOzi i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,29 g (41%) związku tytułowego jako bezpostaciowe ciało stałe.
'H NMR (400 MHo, CDCIj): δ 1,95 (bs, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5-3,4 (m, 11H), 5,78 (t, 1H), 7,0-7,3 (m, 8H).
Obliczono dla C^H^NO! HCl: C, 71,96%; H, 6,83%; N, 3,65%;
Stwierdzono: C, 72,15%; H, 7,37%; N, 3,40%.
187 171
Przykład 14
Chtnrowodnree kwasu (S)-1-l3-(la,11-diżydro-5H-dibenzo[a,d]-cyetohepien-5-yliZznoOn 1 -propyto)-WlpiroliZynokarboesytowego
HCl
5-(Bromo-t-propytideno)-la,11-ZiżyZrn-5H-dibenzo[a,Z]cyetożepten (2,00 g, 6,4 mmnl, otrzymany jak opisano w WO 9518793)', węglan potasowy (5,3 g, 38,4 οοοΙ), jodek potasowy (2,12 g, 12,8 mmol), i chlorowodorek estru metylowego L-proliny (1,27 g, 7,7 mmol) omietoano w ketonie etylowo-metylowym (40 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia proeo 12 h. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyso^οπο metodą chromatografii kolumnowej na żelu kooemionkowym (800 ml) przy użyciu mietoaniny octanu etylu i heptanu (1:2) jako eluentu. Otrzymano 4,74 g (71%) estru metylowego kwasu (Sj-l -(3-(1(0,1 t-diżyZro-5H-dibenzo[a,Z]uyktożepten-5-ylideno)-t-propylo)-e-pirotidynokaoboksytowego w postaci oleju).
TLC: Rf = 0,39 ^^: octan etylu/hepta- = 1:2).
Powyższy ester (1,3 g, 3,6 mmol) rooputouzono w 1,4-dioksanie (50 ml), i dodano wodę (5 ml). Porcjami dodawano 1N wodny roztwór wodorotlenku sodowego (3,8 ml) w temperaiuroe pokojowej w ciągu 6 h. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (100 ml) i mieszaninę przemyto eterem dietylowym (2 x 100 ml). Fazę wodną zakwaszono 1N kwasem solnym do pH = 2 i ekstrahowano dichlorometanem (2 x 100 ml). Połączonz ekstrakty organiczne osuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,80 g (58%) owiχoeu tytułowego jako bezpostaciowe ciało stałe.
'H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,95 (bs, eHS, 2,3 (m, 2H), 2,5-3,4 (m, UH), 5,78 (t, 1H), 7,0-7,3 (m, 8H).
Obliczono dla C23H25NO2, HCl: C, 71,96%; H, 6,83%; N, 3,65%;
Stwierdzono: C, 72,61%; H, 7,30%; N, 3,34%.
Przykład 15
Chlorowodorek kwasu 1-(3l(10,Uldihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklożepten-5-ylideno)-1-propyloSlW-piperyZynokarboksytowego
5-(3-Brom(--1-pnopytiZe>no)-10,11-Ziżydn()-5H-dibenoo[a,Z]uyelożetien (10,00 g, 22 mmol, otrzymany jak opisano w Wo 9518793), węglan potasowy (18,24 g, 132 mmol), i uhtorowodorzk estru etylowego kwasu DL-pipek-linowego (5,40 g, 26 mmol) zmietoano w octani) etylu (50 ml) i ogrzewano w tzmperaturze wrzenia przez 16 h. Dodano dodatkowy węglan potasowy (10 g), chlorowodorek estru etylowego kwasu DL-pipekolinowego (2 g), i octan etylu (50 ml), i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 h. Po ochłodzeniu mieszaninę przesączono i przesącz odparowano.
Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (500 ml) eluowanym najpierw dichlorometanem, a następnie octanem etylu. Otrzymano 7,92 g (92%) estru etylowego kwasu 1-(3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo [a,d]cyklohepten-5-ylideno)-1-propylo)-2-piperydynokarboksylowego w postaci oleju.
TLC: Rf = 0,54 (SiO2): octan etylu/heptan = 3:7).
Do powyższego estru (7,7 g, 20 mmol) dodano IN kwas solny (100 ml), i mieszaninę ogrzewano przez 1 h, oddestylowując wodę i etanol (oddestylowano 20 ml). Dodano wodę (40 ml) i mieszaninę ogrzewano przez 5 h, oddestylowując wodę i etanol. Po ochłodzeniu do mieszaniny dodano toluen (100 ml). Wytrącone kryształy oddzielono metodą sączenia i przemyto 1N kwasem solnym, otrzymując surowy produkt (5,3 g). Jego porcję (2,0 g) oczyszczano dalej metodą rozpuszczenia w wodzie (100 ml, 75°C) i dodania 37% kwasu solnego (6 ml). Mieszaninę zostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Sączenie, przemycie 1N kwasem solnym i suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 1,72 g związku tytułowego w postaci stałej.
T.t. 126-127°C.
'H NMR (300 MHz, CDCla): δ 1,5-1,75 (m, 4H), 2,1 (m, 1H), (m, 11H), 4,10 (bs, 1H), 5,80 (t, 1H), 7,05-7,23 (m, 8H).
Obliczono dla C23H26NO9, HCl, 0,5 H2O: C, 70,13%; H, 7,16%; N, 3,56%;
Stwierdzono: C, 69,74%; H, 7,46%; N, 3,08%.
Przykład 16
Chlorowodorek kwasu 1-(3-(10H-fenoksazyn-10-ylo)-1 -propylo)-4-piperydynokarboksylowego
Fenoksazynę (10,0 g, 54,6 mmol) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (300 ml) w atmosferze azotu. Dodano porcjami wodorek sodowy (3,27 g, 81,9 mmol, dyspersja 60% w oleju) i powstałą mieszaninę mieszano przez 20 minut w temperaturze pokojowej. Kroplami dodano 1-bromo-3-chloropropan (21,48 g, 0,136 mmol). Mieszaninę mieszano przez noc. Przez 4 minuty dodawano chlorek amonowy (5,5 g, 0,10 mol) i mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Mieszaninę wlano do wody (800 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (2 x 600 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 16,0 g surowej 10-(3-chloropropylo)-10H-fenoksazyny.
Powyższy surowy chlorek (5,09 g, 17,4 mmol) rozpuszczono w acetonitrylu (100 ml) i dodano jodek potasowy (2,74 g, 16,5 mmol). Ester etylowy kwasu 4-piperydynokarboksylowego (6,00 g, 38,2 mmol) rozpuszczono w acetonitrylu (30 ml) i dodano. Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 h i pozostawiono mieszaną w temperaturze pokojowej przez 48 h. Dodano wodę (100 ml), a następnie octan etylu (100 ml). Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3x100 ml), i połączone fazy organiczne przemyto solanką (2 x 100 ml) i osuszono (MgSO4). Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (500 ml) przy użyciu mieszaniny heptanu i octanu etylu (1:1) jako eluentu. Otrzymano 5,18 g (77%) estru etylowego kwasu 1-(3-( 10H-fenoksazyn-10-ylo)- 1-propylo)-4-piperydynokarboksylowego w postaci oleju.
TLC: R]= 0,2 (S1O2: octan etylu/heptan = 1:1).
187 171
Powyższy ester (1,56 g, 4,04 mmol) rozpuszczono w mieszaninie 96% etanolu (20 ml) i tetrahydrofuranu (20 ml). Dodano roztwór wodorotlenku sodowego (0,95 g) w wodzie (3 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 h. Dodano 0,1M kwas solny (28 ml) i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (30 ml), osuszono (MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po dwakroć dodano aceton i roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po trzecim dodaniu acetonu rozpoczęło się strącanie osadu, i mieszaninę pozostawiono mieszaną przez 2 h. Po odsączeniu substancję stałą ponownie zawieszono w acetonie (25 ml) i pozostawiono mieszaną przez noc. Substancję stałą odsączono, przemyto acetonem i wysuszono. Otrzymano 1,30 g (83%) związku tytułowego w postaci stałej.
T.t. 196-198°C.
Obliczono dla k2oH24N203, HCl: C, 64,86%; H, 6,48%; N, 7,20%;
Stwierdzono: C, 64,822% 6,78*%; N, 6,771%.
Przykład 17
Cl
Chlorowodorek kwasu 1-(3-(3-ahloro-10,H-dihzdrb-5H-dibenob-[b,flazeuin-5-ylo)-1-Urouzlb)-4-uiuerzdyzokarbbkąylbwego
3-khloro-10,l1-dihydro-5H-dibezoo[b,flaoeuinę (3,82 g, 16,6 mmol) rozpuszczono w toluenie (20 ml). Dodano kroplami roztwór chlorku 3-chlorourbuiozylu (2,53 g, 19,9 mmol) w toluenie, i powstałą mieszaninę ogrzano do 95°C i mieszano w tej temperaturze przez 30 minut. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano więcej chlorku
3-chlorourouionylu (2,53 g, 19,9 mmol) i mieszaninę mieszano w 95°C przez 1,5 h. Po ochłodzeniu dodano 0,2M wodorotlenek sodowy (10 ml) i rozdzielono fazy. Fazę organiczną rozcieńczono jeszcze toluenem (50 ml) i przemyto najpierw 0,2M wodorotlenkiem sodowym (6x10 ml), a następnie jeszcze 0,2M wodorotlenkiem sodowym (3 x 20 ml), aż faza wodna była alkaliczna. Fazę organiczną przemyto wodą (3x15 ml), solanką (25 ml), i osuszono (MgSO4). Odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem dało 5,23 g (98%) surowego 3-chloro-1-(3-chloro-10,11-dihydrb-5H-dibenzo[b,flαzeuin-5-ylo)-1-urouanonu w postaci oleju. Oczyszczono go dalej dodając mieszaninę heptanu i octanu etylu (1:1). Otrzymano 3,14 g (59%) produktu w postaci stałej.
Roztwór 1,0M glinowodorku litowego w tetrahydrofuranie (18,7 ml, 18,7 mmol) wprowadzono do suchej trójszyjnej kolby okrągłodennej 250 ml w atmosferze azotu. Roztwór ochłodzono w łaźni lodowej. Ostrożnie dodano kroplami stężony kwas siarkowy (0,5 ml) w ciągu 10 minut. Dodano więcej suchego tetrahydrofuranu (20 ml) w celu uzupełnienia odparowanego rozpuszczalnika i mieszaninę mieszano przez 15 minut. Dodano dodatkowy tetrahydrofUran (20 ml) i usunięto łaźnię lodową. Mieszaninę mieszano przez 75 minut w temperaturze pokojowej. Powyższy amid (3,0 g, 9,3 mmol) rozpuszczono w suchym tetrahydrofuranie (25 ml) i dodawano kroplami w ciągu 20 minut.
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h. Dodano wodę (0,7 ml), a następnie kolejno 4N wodorotlenek sodowy (0,7 ml) i wodę (2,1 ml). Mieszanie kontynuowano przez 30 minut. Mieszaninę przesączono (Hyflo) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując
2,70 g (95%) 3-chlbro-5-(3-chloropropylo)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f|azeuinz w postaci oleju.
Powyższy chlorek (1,50 g, 4,91 mmol) rozpuszczono w acetonitrylu (10 ml) i dodano roztwór estru etylowego kwasu 4-uiuerydzzokarbokązlbwego (1,70 g, 10,8 mmol) w acetoni187 171 trylu (4 ml), a następnie jodek potasowy (0,76 g, 4,6 yyoI). Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 h. Dodano wodę (50 ml), a następnie octan etylu (50 ml). Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 30 ml), i połączone fazy krgoniozre przemyto solanką (2 x 25 ml) i osuszono (MgSOą). Po odparowaniu pod zγrUejszknyγ ciśnieniem pozostałość ockyszozonk metodą chromatografii kolumnowej na żelu kęz>γiknkowgγ (150 ml) przy użyciu mieszoning heptanu i octanu etylu (1:1) jako eluentu. Otrzymano 1,78 g (85%) estru etylowego kwasu 1-(3-(3-ohloro-10,11-dihgdro-5H-dibeirz[b,f]azepm-5-ylo)-1rpropglo)-4roipergdgnokarboksglowego w postaci oleju.
TLC: Rf = 0,21 (S1O2: octan etylu/heptan = 1:1).
Powyższy ester (1,70 g, 3,98 mmol) rkzpuseozkrk w 99% etanolu (20 ml). Dodano roztwór wodorotlenku sodowego (0,92 g) w wodzie (2,5 ml), i mi>szoniny reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Dodano IN kwas solny (23 ml) i mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 25 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (25 ml) i wodą (20 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszkngγ ciśnieniem. Dodano dichlorometan i roztwór ponownie odparowano. Do powstałej piany dodano octan izopropylu i wytrącony osad odsączono i wysuszono. Otrzgγono 1,28 g (74%) surowego związku tytułowego. Produkt ponownie rkzpuszozonk w izooropanklu, roztwór kdekantowano i odparowano pod zmniejszkngm ciśnieniem. Dodano dichlorometan i roztwór odparowano pod zγriejszkngm ciśnieniem. Do powstałej piany dodano πΙοπ izopropylu i wytrącony osad odsączono i wysuszono. Tc procedurę powtórzono jeszcze raz.
MS(EI) 398 (M+-HCl, 18%).
Czas retencji HPLC = 24,14 minut (kkluγro 5 μγ C18 4 x 250 yy, eluowana gradient>Y 20-30% 0,1% kwasu triflukroootkwego w aoetonitrglu i 0,1% kwasu triflukrooctowegk w wodzie przez 30 minut w 35°C).
Przykład 18
Chlorowodorek kwasu 1-(3-(10,11rdihgdrk-5H-dibein-o[b,f]azcpinr5-glo)-1rpropglk)r3-pi0>rydgnooctowego
Zawiesinę kwasu 3-piperydgnkoctkwego (4,5 g, 0,032 mol, opisanego w J. Org. Chem., 28, 602, 1963) w mieszaninie suchego chlorowodoru (nadmiar) w etanolu mieszano w temperaturze pokojowej. Kiedy ciało stałe rozpuściło się, roztwór mieszano przez 2 dni. Rozpuszczalrik odparowano pod zγrUejszkngγ ciśnieniem, a pozostałość ponownie odparowano z eterem dietylowym (25 ml), o następnie γieszark z >ter>Y di>tglkwgγ (35 ml) przez 20 minut. Substancję stałą wydzielono metodą sączenia i wysuszono. Otrzymano 6,1 g chlorowodorku estru etylowego kwasu 3-oip>rgdgnkkctkw>gk w postaci stałej.
T.t. 111-113°C.
Mieszoniny jodku potasowego (19,2 g, 0,12 mol) i ketonu >tylowk-γetglowego (180 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 h. Dodano roztwór 5r(3rchlkropropglk)-10,11rdihgdro-5Hrdibeneo[b,f]oz>ping (5,2 g, 0,019 mol, otrkgγonej podobnie jak w przykładzie 1) w ketonie etglowo-γetglowgγ (25 ml) i kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrkenio przez 3 h.
Dodano węglan potasowy (9,3 g, 0,067 mol) i chlorowodorek estru etylowego kwasu 3rpipergdgnkoctowego (5,6 g, 0,027 mol), i Yieszorirę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrk>nia preez 2 h. Temperaturę obniżono tuż poniżej wrzenia i mieszaninę pozostawiono mieszaną przez noc. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną przesączono (Eyflo) i rozpuseozalrik odparowano pod zmniejszonym ciśnicricY. Pkeostałkść oczgszczknk metodą chromato38
187 171 grafii rzutowej na żelu eozemionknwym (225 g) przy użyciu mieszaniny heptanu i octanu etylu (1:1) jako eluentu, otrzymując. 5,0 g estru etylowego kwasu 1-(3-(10,11-dihydro-5H-Zibenoo[b,f]azepin-5-ylo)-1-tnopylo)-3-titerydynoouioo'ego w postaci oleju.
TLC: Rf = 0,19 (SiO2: octan etylu/hepta- - 1:1).
Do roztworu powyższego estru (2,5 g, 0,0062 mol) w etanolu (10 ml) dodano 4N woZoroilenzk sodowy (2,3 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej pnoeo 3 h. Dodano 4N kwas solny (3,8 ml) i wodę (10 ml). Mieszaninę ekstrahowano diuhtoromeianem (2 x 250 ml). Połączonz ekstrakty organiczne osuszono (MgSO4) i roopu2zczatnik odparowano pod omniej^οηνιο ciśnieniem. Ooootiałość dwukrotni) ponownie odparowano z acetonem i mieszano pnoeo chwilę z acetonem. Ciało stał) wyZoielono metodą sączenia i wysuszono. Otrzymano
2,4 g owiχzeu tytułowego w postaci stałej.
T.t. 233735°,.
Obliczono dla C24H30N2O2, HCl: C, 69,47%; H, 7,53%; Ni, 6,75%;
Stwierdzono: C, 69,59%»; Η, 7,78%>; N, 6,50%.
Przykład 19
Chlorowodorek kwasu 1ll3-0la,11lZiżydro-5H-dibenzo[b.f]aoepin-5-γk-)·l1-tnotytoS-e-meiylo-3lpiperydynokarboktylowego
HCl
Ester metylowy kwasu e-meiytonikoiynowego (4,0 g, 0,026 mol) roopu2zczono w 1N kwasie solnym (30 ml) i dodano 10% pallad na węglu (0,8 g). Powstałą mi)toaninę wodorowano pod ciśnieniem 200 psi (13,6 atm) przez 10 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono i ciało stał) przemyto Zichtoromeian)m (100 ml) i wodą (50 ml). Połączone przesącze odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując pozostałość, którą ponownie odparowano z dichlorometanem (2 x 30 ml). Otrzymano 5,1 g sur-wigo chlorowodorku estru metylowego kwasu e-metylo-3-pipenyZynokarbok2ylowego, który użyto do daltoej reakcji bez oczytocoania.
Mi)toaninę joZku potasowego (17,5 g, 0,11 mol) i ketonu eiytowo-mztylowego (180 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia prozz 1 h. Dodano roztwór 5-(3-υζ1ογοργ<^1ο)-10,11-diżyZno-5H-dibenzo[b,f]azepiny (4,8 g, 0,019 mol, otrzymanej podobnie jak opisano w proyl kładzie 1) w ketonie etylowo-metylowym (25 ml) i kontynuowano ogrozwanie w iemperaiUl rzz wnoznia proeo 2 ż. Dodano węglan potasowy (8,5 g, 0,061 mol) i uhtorowodoree estru metylowego kwasu elmetylo-3lpiperyZynokarboesylowego (5,1 g, 0,026 mol), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano tuż poniżej temperatury wrzenia prozz 64 h. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną troesącoono (Hyflo) i roopwsocoatnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Poootiałość oczysocoono metodą chromatografii rzutowej na żzlu eroemioneowym (275 g) przy użyciu mieszaniny heptanu i octanu ztylu (1:1) jako zlui-tu, otrzymując 3,4 g estru metylowego kwasu t-03-ll0,l1-Zihydro-5H-dit(zn-o[b,f|azepin-5-ylo)-1-propyto)-e-metyto-3-pipzry-dynokanboesytowzgo w postaci oleju.
Do nootworu powyższego estru (3,4 g, 0,0087 mol) w 96% ztanolu (15 ml) dodano 4N wodoroitznzk sodowy (4,4 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 ż, a następni) pooosiawiono w lodówce proeo noc. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowij przez 5 h i dodano 4N kwas solny (6 ml).
Rootuszcoalnie odparowano i poootiałość roocizrano z acetonem (30 ml) przzz 10 minut. Ciało stałe wydoietono metoZą sącoznia, przemyto acetonem i wysuszono pod omnizjs—nym ciśnieniem. Ciało stałe oawietoono w mieszaninie wody (35 ml) i diuhtonomeianw (800 ml). Dodawano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego aż do uzyskania pH 8-9, ,ιοΟο' ciało stałe rozpuściło się. Faoy roz0zieloa7 i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (250 ml). Ekstrakty organiczne połączono i zmniejszono objętość metodą odparowania. Dodano nadmiar stężonego kwasu solnego i mieszaninę odparowano do sucha. Pozostałość ponownie dwukrotnie odparowano o dichlorometanem, a następnie roztarto z acetonem. Ciało stałe wydzielono metogą sączenia i wysozooa7 pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,4 g związku tytułowego w postaci stałej.
T.t. 169-170°^
Obliczono dla C9sH3pN9O2, HCl, HO: C , 66,59% i Hi 7,63% i R 6,47%;
Stwierdzono: C i 66,64% i Hi 7,94% i Ni 6,23%.
Przykład 20
Kzrboksylzn 1-(3-(10,11-OihyOro-5H-Oibeiaoo[b,f]azepin-5-ylo)-1-propyloi-3-chmuklidyniowy
5-(3eChloropropylo)-10,11-0ihy0ro-5H-0ibfnzo[b,f]azepmę (1,70 g, 6,25 mmol, otrzymaną jak opisano w przykładzie 1) i ester metylowy kwasu c0iaoalidyno-3-azrb7asylowego (0,85 g, 5,0 mmol) rozpuszczono w 9ebutaa7nie (25 ml). Dodano suchy węglan potasowy (4,15 g, 30 mmol) i jodek sodowy (0,75 g, 5 mmol) i mieszaną mieszaninę ogroewzn7 w temperaturze wrzenia przez 5 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano toluen (25 ml) i wodę (25 ml). Powstał oleisty osad, który oddzielono o) rozpuszczalników metodą dekantacji i rozpuszczono w dichlorometanie (30 ml). Roztwór przemyto wodą (2 x 30 ml), 1N kwasem solnym (2 x 30 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (30 ml) i wodą (30 ml). Warstwę organiczną osuszono na) MgSOs. Odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem dało
1,15 g w707rotleaau 1-(3-( 10,11 -0ihy0ro-5H-dibeino)[b,fl;zίepin-5-yto)-1-propylo)e3-metoksyaαrb7ayloc0iaoali0ynizweg7. Surowy produkt został użyty wprost w następnym etapie bez 0zlsofa7 oczyszczania.
Powyższy ester (1,05 g, 2,50 mmol) rozpuszczono w etanolu (12,5 ml). Dodano 2N roztwór wodorotlenko sodowego (4,1 ml, 8,25 mmol) i powstać mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Dodano wodę (10 ml) i odparowano etanol po) zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały roztwór wo0ao przemyto eterem (.etylowym (2 x 30 ml) i ekstrahowano 1-botaaolfm (3 x 20 ml). Fazy butanolowe przemyto wodą (10 ml) i odparowano pod omniejsooaom ciśnieniem. Pozostałość odpędzono o n-heptanem (3 x 20 ml) otrowmojąc związek tytułowy (0,71 g) jako pianę.
Obliczono dla C9nH3pN90l, 3,5 H(O C, 66,20%; H, 8,22%; N, 6,1.8%;
Stwierdzono: C, 66,52%; H, 8,03%; N, 5,79%.
Przykład 21
C0l7r7W707rea kwasu 1-(3-(9,8-0ibrom7-10,11-0i0y0ro-5H-0ibenoo-[b,f]zofpia-5-ylo)-1 -pr7pol7i-Z-pipfryOynoazrboasyloweao
187 171
2,8-Dibromo-10,11-dihydrb-5H-dibenoo[b,f]noeuizę (1,41 g, 4,0 mmol, otrzymaną według K. Smitha i in., Tetrahedron, 48, 7479 (1992)) rozpuszczono w toluenie (25 ml). Do roztworu mieszanego w temperaturze pokojowej dodano trietyloaminę (0,60 ml, 4,4 mmol) i chlorek 3-ahlbrourbuionylu (0,50 ml, 5,2 mmol).
Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i w temperaturze wrzenia przez 2,5 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy 3-chlbro-1-(2,8-dibromo-10,11-dihydro-5H-dibenoo[b,f] aoeuin-5-zlo) propan-bon został użyty w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Roztwór glinowodorku litowego (0,326 g, 8,56 mmol) w suchym tetrahydrofuranie (30 ml) ochłodzono w łaźni lodowej i dodano kroplami stężony kwas siarkowy (0,428 g, 4,28 mmol). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 h. Dodano kroplami roztwór powyższego produktu (1,90 g, 4,28 mmol) i mieszanie kontynuowano przez 0,5 h. Potem reakcję zatrzymano ostrożnie dodając octan etylu (5 ml), a następnie wodę (0,8 ml). Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,51 g (82%) 2,8-dibromb-5-(3-chloropropylo)-10,1bdihzdro-5H-dibenzo[b,f]azeuiny w postaci piany, którą użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Powyższy chlorek (1,5 g, 3,5 mmol) i izonipekotynian etylu (0,79 g, 5,0 mmol) rozpuszczono w 2-butanonie (40 ml). Dodano węglan potasowy (1,4 g, 10 mmol) i jodek potasowy (0,43 g, 2,6 mmol) i mieszaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 60 h. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ponownie rozpuszczono w eterze dietylowym (50 ml). Produkt strącono jako chlorowodorek metodą dodawania kroplami 2,6M roztworu chlorowodoru w eterze dietylowym (2,0 ml,
5,2 mmol). Osad zebrano metodą sączenia i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,3 g (63%) chlorowodorku estru etylowego kwasu l-(3-(2, 8-dibromo-10,11-dihydro-5H-dibemio[b,f|azepin-5-ylo)-1-urouylo)-4-piperzdynbkarbbkąylbwegb w postaci proszku, który został użyty w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Powyższy chlorowodorek estru (1,30 g, 2,2 mmol) rozpuszczono w etanolu (15 ml) i dodano 2N roztwór wodorotlenku sodowego (4,0 ml). Roztwór mieszano przez 1,5 h w temperaturze pokojowej, zakwaszono dodatkiem 1N kwasu solnego do uzyskania pH 1 i odparowano etanol pod zmniejszonym ciśnieniem. Zawiesinę wodną przemyto eterem dietylowym i przesączono. Zebraną substancję stalą rekrzątalizowanb z etanolu, otrzymując 0,25 g (19%) związku tytułowego.
T.t. 165-166°C.
Obliczono dla C23C26N2Br2O2, HCl, 0,5 H20,0,5 C2H6): C, 48,79%; H, 5,29%; N, 4,74%;
Stwierdzono: C,48,64%; H, 5,39%; N, 4,58%.
Przykład 22
Chlorowodorek kwasu b(3-(3,7-dichloro-10,1bdihydro-5H-diberlOb[b,f]azeuin-5-zlo)-1 -urouzlb)-4-uiuerydynbkarboksylowego
187 171
3,7-Dichloro-10,11-dihydro-9H-dibenzo[b,f]azepmę (4,6 g, 17 mmol) rozpuszczono w toluenie (30 ml) i dodano chlorek 3-chloropropionylu (2,3 ml, 24 mmol). Powstałą mieszaninę ogrzewano w 90°C przez 3 h, mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni i ogrzewano w 90°C przez 3 h. Po ochłodzeniu dodano octan etylu (150 ml) i mieszaninę przemyto wodą (2 x 100 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSOR i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (600 ml) przy użyciu mieszaniny octanu etylu i heptanu (1:4) jako eluentu. Otrzymano
4,7 g (76%) 3-chloro-1-(3,7-dichloro-10,11-dihydro-5łΊ-dibenzo-[b,f]azepin-5-ylo)-l-propanonu w postaci oleju.
TLC: Rf = 0,14 (SiO2: octan etylu/heptan = 1:4).
Glinowodorek litowy (0,44 g, 11,6 mmol) rozpuszczono w suchym tetrahydrofuranie (15 ml) i roztwór ochłodzono do 0°C. Powoli i ostrożnie, używając strzykawki, dodano stężony kwas siarkowy (0,31 g, 5,8 mmol). Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 h. Do zawiesiny dodano kroplami roztwór powyższego amidu (2,0 g, 5,8 mmol) w suchym tetrahydrofuranie (15 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Reakcję zatrzymano dodając wodę (1,4 ml), 2N wodorotlenek sodowy (0,5 ml), wodę (4 ml) i węglan potasowy (5,0 g). Mieszaninę przesączono i placek filtracyjny przemyto suchym tetrahydrofuranem. Połączone przesącze odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1,4 g (69%) 5-(3-chloropropylo)-3,7'^(^i^i^^l^(^:^<^^^^,l I-dihydro-9H-dibenzo[b,f]azepiny w postaci oleju.
TLC: R]= 0,66 (SiO2: octan etylu/heptan = 1:2).
Powyższy chlorek (1,3 g, 3,8 mmol) rozpuszczono w ketonie etylowo-metylowym (20 ml). Dodano jodek potasowy (0,63 g, 3,8 mmol), węglan potasowy (3,2 g, 23 mmol), i ester etylowy kwasu 4-piperydynokarboksylowego (1,2 ml, 7,6 mmol), i powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 h. Po ochłodzeniu dodano octan etylu (100 ml) i mieszaninę przemyto wodą (2 x 100 ml). Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (600 ml) przy użyciu mieszaniny heptanu i octanu etylu (1:2) jako eluentu. Otrzymano 0,84 g (48%) estru etylowego kwasu 1-(3-(3,7-dichloro-10,11-dihydro-5H-dibenzo|b,f]azepin-5-ylo)-1-propylo--4-piperydynokarboksylowego w postaci oleju.
TLC: Rf = 0,22 (SiO2: octan etylu/heptan = 1:2).
Powyższy ester etylowy (0,8 g, 1,7 mmol) rozpuszczono w etanolu (20 ml) i dodano wodę (10 ml) i 1N wodorotlenek sodowy (1,7 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 h. Dodano wodę (100 ml) i mieszaninę przemyto eterem dietylowym (2 x 60 ml). Używając 5N kwasu solnego doprowadzono pH fazy wodnej do równego 1 i roztwór wodny ekstrahowano dichlorometanem (2 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Dodano
2-propanol (15 ml) i powstały osad odsączono i przemyto 2-propanolem. Suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C przez 24 h dało 0,33 g (41%) związku tytułowego.
T.t. 237-239°C.
MS (El) (m/z): 432 (M+, 14%). 303 (43%), 142 (100%).
'H NMR (400 MHz, CDCl·,): δΗ 1,72-2,02 (m, 5H), 2,48 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,08 (s, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,80 (t, 2H), 7,03 (dd, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,22 (d, 2H).
187 171
P rzy kład 23
Chlorowodorek kwasu 1-(3-(3-mziylo-la,11-dihydro-5H-Zibenzo-[a.d]cyklohepien-5-yliZzno)-1 -propylo)-4-pipzrydynokarboksylowego
5-(3-Bromo-1 -propylideno)-3-metylo-10,11 -dihydro-5H-dibenzo-[a>Z]cyktoheptzn (1,05 g,
3,3 mmol, otrzymany jak opisano w WO 9518793) roopuszuoono w ketonie etylowometylowym (20 ml). Dodano jodzk potasowy (0,44 g, 6,7 mmol), węglan potasowy (2,76 g, 20 mmol) i ester ziytowy kwasu 4-pipenydynokarboesylowego (0,77 ml, 5,0 mmol), i powstałą mieszaninę ogrzzwano w 20 temperaturze wooenia przez 1 h. Po ochłodzeniu dodano octan etylu (60 ml) i mieszaninę przemyto wodą (2 x 60 ml). Fazę organiczną osu2oono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym uiśniznizm. Pozostałość (1,7 g) oczysocoono metodą chromatografii kolumnowej na żztu krzemionkowym (600 ml) przy użyciu mizszaniny octanu etylu i hepta-u (1:2) jako eluentu. Otrzymano 0,97 g (73%) estru kwasu 1-(3-(3-οτ^>1ο-10,11-diżydr()-5H-Zibznzo[a,Z]cyetożepizn-5-yliZznoS-t-tropylo)n4-pipzryZynoeaob()esytoo'ego w postaci oleju.
TLC: Rf = 0,20 (SiO2: octan etylu/hepta- = 1:2).
Powyższy estzr etylowy (0,91 g, 1,7 mmol) rozpuszczono w etanolu (15 ml), i ZoZano wodę (5 ml) i IN woZorottenee sodowy (2,7 ml). Powstałą mizszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 h. DoZano wodę (100 ml) i zter dietylowy (70 ml), i fazy rozdzielono. Używając 1N kwasu solnzgo Zotoowadzono pH fazy wodnzj Zo równzgo 2 i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiuone otusoono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,12 g (13%) związku tytułowego. Więcej materiału wypaZło z odstawionej zakwas-zj fazy wodnzj. Osad oZtączono. przemyto wo-ą, i o2usoono otrzymując 0,34 g (36%) związku tytułowego.
T.t. >250°C.
Obliczono dta Cw5Hw9NOw. HCl: C . 72,89% . H. 7340/, . N. 3,40%;
Stwierdzono: C . ; H. 7,43%; N. 3,26%.
Przykład 24
Kwas l(33(33,7-dimety-o-1 OJ l-dihyd)o-5H-dibe-zo[[bif]EOζepm-5-y-o)- l-pnopy)o--4-piperydynoearboesylowy
Do roztworu 3,7-dimztylo-10,11-dihyZno-5H-dibznoo[b,ijaoepiny (6,45 g, 0,029 mol; oiroymanzj podobnie jak opisano w brytyjskim opisie patentowym nr 792615, 1958) i zierw 3187171
-broYkr1rprooylowkrtetrahgdrkpiranglowcgk (8,3 g, 0,037 mol) w suchym bcrzenic (80 ml) dodano zawiesinę omidku sodowego (3,2 g, 0,041 mol, zawiesino 50% wagowych w toluenie). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzeniu przck 20 h, pozwolono ra ostygnięcie, i dodano wodę (20 ml). Fazy rkzdziclork, rozpuszozulnik z fazy krgunioznej odparowano i pkzostułkść rozpuszczono w mieszaninie metanolu (100 ml) i 5N HC1 (30 ml). Następnie γieszariny ogrzewano w temperaturze wrzenia prkez 15 minut, odparowano metonol i γicszaniny ekstrahowano bcrkeneγ (2 x 150 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono (K2COL, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zγnU>jszkngγ ciśnieniem. Pozostałość oczgszczkno metodą chromatografii na żelu krzeγikrkkwgγ (50 g) przy użyciu jako eluentu najpierw berkenu dla oddzielenia materiału startowego. Następnie, przy użyciu chloroformu juko eluertu, oddzielono 2,4 g 3r(3,7-dimetylo-10,01rdihydro-5H-dibenzo[b.f]azepir-5-yl(.r)-1rprooarolu w postaci oleju.
Powyższy alkohol (2,4 g, 0,0087 mol) rozpuszczono w berzerie (80 ml), a następnie dodano trietyloaYinę (3,0 ml). Po dodaniu chlorku γetarksulfknylu (1,3 g, 0,0114 mol) Yi>szarinę reakcyjną mieszano preez 2 h. Dodano wodę i rozdzielknk fazy.
Fazę organiczną osuszono (MgSOą) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszkngγ ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w acetonie (50 ml). Do tego roztworu dodano ester etylowy kwasu 4rpipcrydgnkkorboksglowegk (2,0 g, 0,0217 mol) i węglan potasowy (3,0 g, 0,0217 mol), i γicskoninę ogrzewano w temperuturze wrzeniu przez 24 h. Mieszaninę zostowioro do ostygnięcia, następnie prkesączknk i rozpuszczalnik odparowano pod zγniejszkngγ ciśnieniem otrkgmująo pozostałość, którą następnie oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemiorkkwgm (40 g) przy użyciu chloroformu jako eluentu. Otrzymano 2,6 g estru etylowego kwasu 1-(3-(3,7rdiγetglo-10,11-dihgdror5H-dibeireo[b,f]azepin-5-ylo)-1rpropglo)-4-pipergdgnokorboksylkwego w postaci oleju.
Powyższy ester (2,4 g, 0,057 mol) rozpuszozkro w etanolu (50 ml) i dodano 5N NaOH (3 ml). Mieszaninę mieszono w temperaturke 40°C prkez 16 h, i etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą rozouszczknk w wodzie (20 ml). Do powstałego roztworu dodano kwas octowy (3 ml), mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (50 ml). Ekstrakt organiczny osuszono (MgSOą) i rozpuszozulmk odparowano pod zγniejszkngγ ciśnieniem. Do pozostałości dodano eter dietglkwy (50 ml), po sączeniu i suszeriu otrzymując 1,85 g (82%) związku tgtułkwegk w postaci stałej.
T.t. 207-209°C.
Obliczono dla C25H32N2O2, 0,25 H2O: C, 75,63%; H, 8,25%; N, 7,06%;
Stwierdzono: C, 75,58%; H, 8,30%; N, 6,89%.
Przykład 25
Kwas 1-(3-(3-diγetglkaγiro-10,11rdihgdro-5H-dίbenzo[b.f|azepm-5-ylo)-Orpropglo)-4-pipergdynokurbkksylkwg
Do roztworu 3-diγetgloaγino-10,11-dihgdro-5H-dibenzo[b,f]-az>oing (6,1 g, 0,0256 mol, otrkgγanej podobnie jak opisano w brytyjskim opisie patentowym nr 1040739, 1966) w suchym benkenie (60 ml) dodano zawiesirę amidku sodowego (2,6 g, 0,033 mol, zawiesina 50% wagowych w toluenie). Dodano eter 3-brkY(r-1-prkoglkWk tctrohgdrk-2-pironglkwg (7,35 g, 0,033 mol) i γieszoniny kgreewark w temperaturze wrzenia przez 20 h. Do ochłodzonej mic44
187 171 szanmy reakcyjnej dodano wodę (20 ml), i rozdzielono fazy. Rozpuszczalnik z fazy organicznej odparowano, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie metanolu (100 ml) i 5N HCl (30 ml). Następnie mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 15 minut, i odparowano metanol. Dodano wodę (50 ml), doprowadzono pH do 8-9 przy użyciu wodnego roztworu amoniaku i mieszaninę ekstrahowano benzenem (2 x 150 ml). Połączone ekstrakty organiczne osuszono (K2CO3), przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g) przy użyciu jako eluentu najpierw benzenu dla wydzielenia materiału startowego. Następnie, przy użyciu chloroformu jako eluentu, wydzielono 3,5 g 3-(3-dimetylbamino-10,11-dihydro-5H-dibenzb[b,f]azeuin-5-ylo)-1-urbuanolu w postaci oleju.
Powyższy alkohol (3,5 g, 0,00118 mol) rozpuszczono w benzenie (100 ml), a następnie dodano trietyloaminę (4,0 ml) i chlorek metanosulfonylu (1,7 g, 0,0148 mol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 h. Po dodaniu wody rozdzielono fazy. Fazę organiczną osuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując pozostałość, którą rozpuszczono w acetonie (50 ml). Do tego roztworu dodano ester etylowy kwasu
4-uiuerzdznbkarboksylowego (2,8 g, 0,0178 mol) i węglan potasowy (4,13, 0,03 mol), i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 h. Mieszaninę zostawiono do ostygnięcia, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą następnie oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (50 g) przy użyciu octanu etylu jako eluentu. Otrzymano 3,1 g estru etylowego kwasu l-(3-(3-di-metyloamino-10,11 -dihydro-5H-dibenzo-[b,f]azepin-5-ylo)-1 -urouylo)-C-uiuerydynoknrbokąylowego w postaci oleju.
Powyższy ester (1,95 g, 0,0045 mol) rozpuszczono w etanolu (40 ml) i dodano 5N NaOH (3 ml). Mieszaninę mieszano w 40°C przez 8 h, i etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (20 ml). Do powstałego roztworu dodano kwas octowy (3 ml), i mieszaninę pkątrahbwanb dichlorometanem (50 ml). Ekstrakt organiczny osuszono (MgSCL) i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano eter dietylowy (50 ml), po sączeniu i suszeniu otrzymując 1,67 g (91%) związku tytułowego w postaci stałej.
T.t. 198-202°C.
Obliczono dla C25H33N3O3, 0,25 H2O: C, 72,87%; H, 8,19%; N, 10,20%;
Stwierdzono: C, 72,73%; H, 8,32%; N, 10,00%.
Przykład 26
Chlorowodorek kwasu (R)-1-(3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyklohepten-5-ylideno)-1 -urouylo)-2-uiuerydzzokarbokszlowego
Kwas 2-uiuerydynoknrbokąylowy (26 g, 0,201 mol) i kwas (+)-winowy (31,2 g, 0,208 mol) zawieszono w mieszaninie etanolu (400 ml) i wody (25 ml). Mieszaninę ogrzano do 80°C i roztwór zostawiono do oątzgzipcia do temperatury pokojowej. Wytrącone ciało stałe odsączono, przemyto etanolem i wysuszono, otrzymując 25,4 g (45%) (+)-winianu kwasu (R)-(+)2-uiuerzdyzokarbokąylbwego. Ług macierzysty odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i
187 171 pozostałość rozpuszczono w wadzie (120 ml). DoOena roztwór wodorotleoku potesomego (6,5 g, 116 mmal) w wodzie (13 ml), i strącona wioian monopotdcomy usunięto metodą są^Νοί,.
Odpezoweno przesącz pod zmoiejszooym ciśnieniem otrzymując 19,5 g surowego kwasu (C)-(-)-2-piperydyoakezboksaloweao.
Powyższy (+)^^,0 (20 g, 72 mmol) rozpuszczona w wodzie (60 ml) i dodaoo η—twór wodarotleoap potasowego (4,0 g, 72 mmol) w wodzie (8 ml). Strącany wioieo monopotesomy usunięta metodą sączenie i przemyto wodą. Ług macierzysty odperawaoa pad zmoiejszooam ciśnieniem, pozostełaść zewieszooo w etao-lu (100 ml) i odparowano pod zmoiejszooam ciśnieniem. Zawieszenie w etroolu i odperomaoie pad zmniejszonym ciśnieniem powtórkooo dwukrotnie. Pozostał-óć zawieszooo w etanolu (200 ml) i kZaplemi dodaoo chlorek tionylu (24 ml, 0,28 mol). Powstałą mieszeoioo ogrzewana w 70°C przez 2 h, ochłodzono do temperatury p-k-j-mej i odperowaoo pod zmniejszonym ciśnieniem.
D-deo- eter dietal-wy (40 ml) i etanol (1 ml) i zawiesioę mieszano przez 30 minut. Ciało stałe odsącz-oo, przemyto eterem dietal-rnym i wysusz-oo, otrzymując 11,4 g (82%) rhlorowod-rku estru etylowego kwasu (R)-(+)-2-pipezydyookarboksylamega.
[□]25Ο = +10,5° (c = 4,5% w wodzie).
Chromatografie gazowa pochadoej N-acetylowej: Rt = 46,4 miout.
NrOmiez eoaorjamerarzoa = 97,9%.
(Chromatografię gazową mykaoaoo oa rhrometagzefie aazamym Chzampec CP 9000 z detektorem płomieniawo-janizdcyjnam, przy użyciu kolumoy kapilarnej Chzompac CPCaclodextri0t 25 m długości, 0,25 mm średnicy wewnętrznej, używając dzielonego araepławp 40 ml/mio, 180 kPa, przy lioiomej prędkości przepływu 27,6 cm/s, temperatura wlotu i detektora 2yy°C, temperatura kolumny 120°C).
5-(3-Bromo-1-proaylideno)-10,1-lOihydro-5H-Oibe]oro[a,d]cyklahepteo (2,7 g, 8,6 mmol, otrzymroy jak opisano w WO 9518793), węglan phtesomy (7,14 g, 52 mmol), jodek potdcomy (1,4 g, 8,6 mmol), i rhlorowodorek estru etalamego kwasu (R)l(+)-2-piperydyookrrboksylawego (3,3 g, 17 mmol) zmieszana w ketonie etylowolmetylawym (50 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 doi. Po ochł-Ozeniu do temperatury pca-j-wej dodeoa octan etylu (100 ml) i mieszaninę przemyta wadą (2 x 100 ml).
Fazę aradoiczoą asuszaoo (MaCO4) i oOperoweno pod zmoiejszooym ciśnieniem. Pozostałość arzyszczooo metodą chromatografii kolumnowej oa żelu kzaemiaoaomym (600 ml) przy użyciu mieszaniny octanu etylu i heptdop (1:4) jeko eluNotu. Otrzymano 5 2,62 g (78%) estru etylowego kwasu (R)-1l(3-(ly,-1-dihydro-5H--dibeiΟ-a[a,d(cyklohepten-C-ylideno)-1l laropalo)l2lpipera0yooaarboksylowego w postaci oleju.
TLC: Rf = 0,28 (SiO2 : octan etyrp/hepteo = 1:4).
Powyższy ester (2,6 g, 6,7 mmol) rozppczczooo w mieszaninie etanolu (25 ml) i 1,4-diokceou (2 ml). DoOaoo 1N wodorotlenek soOowy (6,7 ml) i mieszaninę mieszeoo w tempereturze pokojamej przez 16 h. Do mieszanina dodeoo 1N wadorotreoek ^ΟΝγ (1,3 ml) i mieszaninę mieezano w iteopeiartlpze poko-oweN ppzez 4 h. Dodano IM wado-o-tenek. sadowy (6,9 ml) i etrool (10 ml) i mieszeoinę mieszeoo w temperaturze pakajawej przez 16 h. Dodaoo 1N wadorotleoea (6,9 ml) i mieszaoioę mieszana w temperaturze pokojowej przez 16 h. D-deo- 1N wodoratleoek sodowy (6,7 ml) i mieczdoioę mieszeoo w temperaturze pokojowej przez 3 Ooi. D-deo- wodę (100 ml) i mieszdoioę przemyta eterem dietykirnym (3 x 100 ml). Używając 5N kwasu solnego d-pr-wedz-oa pH fazy wadoej da równego 1, i fazę wodną eactrahczzeoo dichlorometanem (150 od). Ekstraat argeniczoy osuszono (MgSO4) i odprzowroa pad zmniejszonym ciśnieniem otrzympjąr olej. Dadroo ecetoo (50 ml) i roztwór oOpdrawaoa pad zmoiejszooym ciśnieniem. Traktowanie acetonem powtórzono. Substancję strłą zewieszooo w ecetooie i odcąc-z-oa. Pa wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem w 50^ przez 24 h otrzymano 1,2 g (51%) związku tytułowego w postaci amorficznego proszku.
MS (El) (m/z): 316 (M+ 1%), 142 (100%).
1H NMR (400 MHz, CDCh): δ(Ι 1,45-1,75 (m, 5H), 2,1 (m, 1H), 2,4-2,55 (m, 2H), 2,75-3,4 (m, 8H), 3,90 (bc, 1H), 5,80 (t, 1H), 7,05-7,23 (m, 8H).
187 171
Przykład 27
Chlorowodorek kwasu (S)-1-(3-(1P,11-0ihy0ro-5H-dibenzo[z,0]-cyklohepten-5-ylidfno)e1 -propylo)-9-pipery0ynoaarboasylowego
(S)
Surowy kwas (S)-(-)-9epipelyOyaoazrbokłolowy (19,5 g, otrzymany jak opisano w przykładzie 26) zawieszono w etanolu (250 ml) i kroplami dodano chlorek tionylu (40 ml, 0,46 moli). Po zakończeniu dodawania zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 h. Mieszaninę przesączono na gorąco, a przesącz ochłodzono do temperatury pokojowej. Sócoóc i odparowując pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano olej, który krystalizowano przez pocieranie. Dodano etanol (10 ml), z następnie powoli dodano eter dietylowy (150 ml). Strącone ciało stałe odsączono, przemyto eterem dietylowom i wysuszono metodą ssania otrzymując 13,8 g (35% obliczone na podstawie kwasu 9-piperydyn7kzrboałylowego) chlorowodorku estru etylowego kwasu (S)-(-)-2-piperydynokarbokłylowego.
[□]72d = -10,7° (c = 4,5% w wodzie).
Chromatografia gazowa (wykonanie jak w przykładzie 26) pochodnej N-acetylowej: Rf = 47,2 minut. Nadmiar eazncjomeryczny = 96%.
5-(3-Bromo-1-propyliOeno)-10,11-OiOoOro-5H-dibeazo[a,0]cyalohepten (2,7 g, 8,6 mmol, otrzymany jak opisano w WO 9518793), węglan potasowy (7,14 g, 52 mmol), jodek potasowy (1,4 g, 8,6 mmol), i chlorowodorek estru etylowego kwasu (S)-(-)-9-piperydynokzrboasolowego (3,3 g, 17 mmol) zmieszano w ketonie etylowo-metylowym (50 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 dni. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano octan etylu (100 ml) i mieszaninę przemyto wodą (2 x 100 ml), osuszono (MgSO4) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (600 ml) przy użyciu mieszaniny octanu etylu i heptanu (1:4) jako eloentu. Otrzymano 2,3 g (69%) estru etylowego kwasu (S)-1-(3-(1O,11-dihyOro-5He -0ibenoo[z,0]cykl7hepten-5-ylideno)-1 -propylo)-2-piperydynoaarbokłylo-wfgo w postaci oleju.
TLC: Rf= P,99 (SiO2: octan ftylo/heptzn = 1:4).
Powyższy ester (2,3 g, 5,9 mmol) rozpuszczono w mieszaninie etanolu (25 ml) i 1,4-0iokłzao (2 ml). Dodano 1N wodorotlenek sodowy (5,9 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 h. Dodano IN wodorotlenek sodowy (1,18 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 h. Dodano 1N wodorotlenek sodowy (5,9 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 h. Dodano 1N wodorotlenek sodowy (5,9 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 h. Dodano 1N wodorotlenek sodowy (5,9 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Dodano wodę (100 ml) i mieszaninę przemyto eterem metylowym (3 x 100 ml). Używając 5N kwasu solnego 0oprowz0o7no pH fazy wodnej do równego 1, i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (150 ml). Ekstrakt organiczny osuszono 0MgSOs) i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej. Dodano aceton (50 ml) i roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Traktowanie acetonem powtórzono jeszcze raz. Substancję stałą zawieszono w acetonie, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C przez 24 h, otrzymując 0,79 g (37%) zwióoautytuł7weao w postaci amorficznego proszku.
MS (El) (m/z): 362 (M+, ' 1%), 142 (100%).
‘H NMR (400 MHo, CDCh): δo 1,45-1,75 (m, 5H), 2,1 (m, 1H), 2,4-2,55 (m, 2H), 2,75-3,4 (m, 8H), 3,80 (bs, 1H), 5,80 (t, 1H), 7,05-7,23 (m, 8H).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (33)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki heterocykliczne o wzorze I
    1 o znamienny tym, że R i R niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca albo grupę Cj-ń-alkilową; Y oznacza grupę >N-CH2- albo grupę >C=CH-, w których tylko podkreślony atom uczestniczy w układzie pierścienia; i
    X oznacza grupy -O- albo -CH2CH2r oznacza 12 albo 3; i Z wybiera się z grupy obejmującej grupy w których n oznacza 1; 1
    R3 oznacza grupę -(CH2)mOH albo grupę -(CH2)pCOR4, w których m oznacza 0 albo 1, a p oznacza 0 albo 1, i w których r4 oznacza grupę -OH albo grupę -NH2,-NHOH,
    R5 oznacza atom wodoru,
    R10 oznacza atom wodoru, grupę C..--alkilową albo grupę fenylową, ewentualnie podstawiona atomem chlorowca,; i
    RH oznacza atom wodoru albo grupę ί'.1.6-Η^ί1ο,Λ^; i
    187 171 — oznacza ewentualnie wiązanie pojedyncze albo wiązanie podwójne; albo jego sól dopuszczalna farmaceutycznie.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, albo grupę metylową.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że Y oznacza grupę >N-CH2 albo grupę >C=CH-.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że X oznacza grupę -O- albo grupę -CH2CH2-.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, albo 3, albo 4, znamienny tym, że r oznacza 2.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, albo 5, znamienny tym, że Z oznacza gdzie n oznacza 1.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że R3 oznacza grupę -(CH2)OH, grupę -CH2CH2OH, grupę -COR4 albo grupę -CH2cOr4 w której R4 oznacza grupę OH albo grupę NH2.
  8. 8. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że R5 oznacza atom wodoru.
  9. 9. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że R10 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, albo grupę fenylową podstawioną chlorowcem.
  10. 10. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że R11 oznacza atom wodoru.
  11. 11. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że — oznacza wiązanie pojedyncze.
  12. 12. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że należy do grupy obejmującej następujące związki:
    1 -(3-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-1 -propylo)-3-piperydynokarboksamid;
    Kwas 1 -(3-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-1-propylo)-4-piperydynokarboksylowy;
    Kwas 1 -(3-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-1 -propylo)-2-pipeiy'dynokarboksylowy;
    (1 -(3-( 10,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,f] azepin-5-ylo)-1 -propylo)-3 -piperydynylo)metanol;
    4-(4-Chlorofenylo)-1 -(3-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,fJazepin-5-ylo)-1 -propylo)-4-piperydynol;
    Kwas 4-(3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[b.f]azepin-5-;^io)^1-propylo)-2-piperazynokarboksylowy;
    Kwas 4-(3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,ffazepin-5-ylo))l-propylo)-2-morfolinokarboksylowy;
    187 171
    Kwas 2-(3-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,fjazepin-5-ylo)-1 -propylo)-1,2,3,4-tefrahydro4-izochinolinokarboksylowy;
    Kwas 1-(3-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo [b,f] azepin-5-ylo)-1 -propylo)-4-metylo- [ 1,4] -diazepano-6-karboksylowy;
    Kwas 2-(3-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-1 -propylo)-1,2,3,4-tetrahydro3 -izochinolinokarboksylowy;
    Hydroksamid kwasu 1-(3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-1-propylo)-3-pirydynokarboksylowego;
    Kwas (4-(3-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo [b,f] azepin-5-ylo)-1 -propylo)piperazyn-1 -ylo)-octowy;
    Kwas 1 -(3-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,flazepin-5-ylo)-1 -propylo)-4-piperydynokarboksylowy; albo ich sól dopuszczalną farmaceutycznie.
  13. 13. Chlorowodorek kwasu 1-(3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo-[b,f]azepin-5-ylo)-1-propylo)-4-piperydynokarboksylowego.
  14. 14. Związek według zastrz. 1 wybrany z grupy obejmującej następującej następujące związki:
    Kwas 4-(3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,flazepin-5-ylo)-1-propylo)-2-piperazynokarboksylowy;
    Kwas 1 -(3-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,fjazepin-5-ylo)-1-propylo)-4-piperydynooctowy;
    Kwas 1-(3-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyklohepten-5-ylideno)-1 -propylo)-4-piperydyno karboksylowy; oraz ich sól dopuszczalną farmaceutycznie.
  15. 15. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz ewentualnie jedną lub większą liczbę obojętnych, nietoksycznych i farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek lub nośników, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, w którym R’i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca albo grupę C]-,-alkilową; Y oznacza grupę >N-CH2- albo grupę >C=CH-, w których tylko podkreślony atom uczestniczy w układzie pierścienia; i
    X oznacza grupy -O- albo -CH2CH2r oznacza 1, 2 albo 3; i Z wybiera się z grupy obejmującej grupy —
    187 171 w których n oznacza 1; i
    R3 oznacza grupę -(ClbtyOH albo grupę -(CH2)pCOR4, w których m oznacza 0 albo 1, a p oznacza 0 albo 1 i w których R4 oznacza grupę -OH albo grupę -NIL·. -NHOH,
    R5 oznacza atom wodoru,
    Rw oznacza atom wodoru, grupę Cl_,---łll^i1owćą albo grupę fenylową, ewentualnie podstawioną atomem chlorowca,; i
    R11 oznacza atom wodoru albo grupę C.--alkilową; i — oznacza ewentualnie wiązanie pojedyncze albo wiązanie podwójne; albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie.
  16. 16. Kompozmcpo farmaceutyczna do 'le czeneiz^^pa!enianeurogennego zewierającasubstancję czynną zrez ewentualnie jedną lub większą liczbę obojętnych, nietoksycznych i farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek lub nośników, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, w którym Ri i r2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca albo grupę Y oznacza grupę >N-CH2- albo grupę >C=CH-, w których tylko podkreślony atom uczestniczy w układzie pierścienie; i
    X oznacza grupy -O- albo -CH2CH2r oznacza 1, 2 albo 3; i Z wybiera się z grupy obejmującej grupy
    -N w których n zonerze 1; i r3 oznacza grupę -(CH2)mOH albo grupę -(CH2)pCOR4, w których m oznacza 0 albo 1, a p oznacza 0 albo 1, i w których r4 oznacza grupę -OH albo grupę
    -NH2 -NHOH, r5 oznacza atom wodoru,
    Ri oznacza atom wodoru, grupę Ci.6-alki1ową albo grupę fenylową, ewentualnie podstawioną, atomem chlorowca, i
    R*i oznacza atom wodoru albo grupę Ci .--alkilową; i —oznacza ewentualnie wiązanie pożedyncze albo wiązanie podwójne; albo jego sól dopuszczalną farmareutyrzpie.
    187 171
  17. 17. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 14, albo 15, znamienna tym, że zawiera między 0,5 mg i 1000 mg związku o wzorze I na jednostkę dawkowania.
  18. 18. Sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym R*i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca albo grupę C1_6-alkilową; Y oznacza grupę >N-CH2- albo grupę >C=CH-, w których tylko podkreślony atom uczestniczy w układzie pierścienia; i
    X oznacza grupy -O- albo -CH2CH2r oznacza 1, 2 albo 3; i Z wybiera się z grupy obejmującej grupy
    -o·' w których n oznacza 1; i
    R3 oznacza grupę -(CH2)mOH albo grupę -(CH2)PCOR4, w których m oznacza 0 albo 1, a p oznacza 0 albo 1, i w których R4 oznacza grupę -OH albo grupę -NH2, -NHOH,
    R5 oznacza atom wodoru,
    R10 oznacza atom wodoru, grupę C1_-^-^H^i^^l(^'wćą albo grupę fenylową, ewentualnie podstawioną atomem chlorowca,; i
    R1’ oznacza atom wodoru albo grupę CM^-i^H^i^ową; i — oznacza ewentualnie wiązanie pojedyncze albo wiązanie podwójne; albo jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie, znamienny tym, że polega na
    a) poddaaiu związku o wzorze II w którym R1, R2, X, Y i r oznaczają jak zdefiniowano powyżej, a W oznacza przydatną grupę opuszczającą, taką jak atom chlorowca, p-toluenosulfonian albo mesylan, reakcji ze związkiem o wzorze III
    HZ (III) w którym Z oznacza jak zdefiniowano powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze I;
    albo
    b) hydrolizie związku o wzorze I, w którym R4 oznacza grupę C1.6-alkoksylową, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R4 oznacza grupę OH.
  19. 19. Zastosowanie związku o wzorze I, w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca albo grupę C-ó-alkilową; Y oznacza grupę >N-CH2- albo grupę >C=CH-, w których tylko podkreślony atom uczestniczy w układzie pierścienia; i
    X oznacza grupy -O- albo -CH2CH2r oznacza 1, 2 albo 3; i Z wybiera się z grupy obejmującej grupy —N
    R3 w których n oznacza 1; i
    R3 oznacza grupę -(CH2)mOH albo grupę -(CH2)pCOR4, w których m oznacza 0 albo 1, a p oznacza 0 albo 1, i w których R4 oznacza grupę -OH albo grupę -NH2, -NHOH,
    R5 oznacza atom wodoru,
    R10 oznacza atom wodoru, grupę C1-6-alkiiową albo grupę fenylową, ewentualnie podstawioną atomem chlorowca,; i
    R11 oznacza atom wodoru albo grupę Cl-6-alkilową; i =^· oznacza ewentualnie wiązanie pojedyncze albo wiązanie podwójne; albo jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie do wytwarzania leku do leczenia zapalenia neurogennego.
  20. 20. Nowe związki heterocykliczne o wzorze I
    187 171 • .-2- (Ι) znamienny tym, że R i R niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca albo grupę C)--alkiIową; Y oznacza grupę >N-CH2- albo grupę >C=CH-, w których tylko podkreślony atom uczestniczy w układzie pierścienia; i X oznacza grupy -O- albo -CH2 CH2 r oznacza 1, 2 albo 3; i
    Z oznacza grupę o wzorze:
    i^R3 w którym
    R3 oznacza grupę -(CH2)mOH albo grupę -(CH2)pCOR4, w których m oznacza 0 albo 1, a p oznacza 0 albo 1, i w których r4 oznacza grupę -Oh albo grupę -NH2 -NHOH, albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie.
  21. 21. Związek według zastrz. 20, znamienny tym, że R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, albo grupę metylową.
  22. 22. Związek według zastrz. 2l, znamienny tym, że Y oznacza grupę >N-CH2 albo grupę >C=CH-.
  23. 23. Związek według zastrz. 22, znamienny tym, że X oznacza grupę -O- albo grupę -CH2 CH2-.
  24. 24. Związek według zastrz. 20, albo 22, albo 23, znamienny tym, że r oznacza 2.
  25. 25. Związek według zastrz. 20, albo 24, znamienny tym, że Z oznacza grupę o wzorze o
  26. 26. Związek według zastrz. 25, znamienny tym, że R oznacza grupę -(CH2)OH, grupę -CH2CH2OH, grupę -COR4 albo grupę -CH2COR4, w której R4 oznacza grupę oH albo grupę NH2.
  27. 27. Związek według zastrz. 20, znamienny tym, że należy do grupy obejmującej następujące związki:
    (R)-1-(3-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-1-propylo)-3-piperydynokarboksamid;
    Kwas (R)- 1 -(3-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-1-propylo)-2-pirolidynokarboksylowy;
    Kwas (S)-1 -(3-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-1 -propylo)-2-pirolidynokarboksylowy;
    Kwas 1 -(3-(10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylideno)-1-propylo)-2-piperydynokarboksyiowy;
    Kwas 1-(3-( 10H-fenoksazyn-10-ylo)-1-propylo)-4-piperydynokarboksylowy;
    Kwas 1 (3-(3-chloro-10,11 -dihvdro-5H-dibenzo(b.ffazepin-5-ylo)-1 -propylo)-4-piperydynokarboksylowy;
    Kwas 1(3-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-1 -propylo)-3-piperydynooctowy;
    Kwas 1 (3-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo [b, ] azepin-S-ylo-1 -propylo)-2-metylo-3-pipeiydynokarboksylowy;
    187 171
    Karboksylan 1-3-(10,11 -dihydro-5H-dibemzo[b,f]azepin-5-ylo)-1 -propylo)-3-chinuklidyniowy;
    Kwas 1(3-(2,8-dibromo-10,11-dihydro-5H-dibeinzo[b,f]azepin-5-ylo)-1-propylo)-4-piperydynokarboksylowy;
    Kwas 1 (3-(3,7-dichloro-10,11 -dihydro-5H-diber-zo[b,f]azepin-5-ylo)-1-propylo)-4-pipel rydynokarboksylowy;
    Kwas 1 --3--33metylO) -0,11 -dihydrO)5H-dibenno)a,djcyklo0epten-55yHdenn)- --ppoopy lo)-4-piperydynokarboksylowy;
    Kwas 1 -(3-(3,7-dimetylo-10,11 -dihydro-51I-dibenzo|b,ff azepin-5-ylo)-1 -propylo)-4-piperydynokarboksylowy;
    Kwas 1 -(3-(3-dimetyloamino-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-ylo)-1-propylo)-4-piperydynokarboksylowy;
    Kwas (R)-1 -(3-( 10,11 -ϋΗ\ήΐΌ-5ΙΜΛοηζο[3^]:\Τ1οΗερΙεη-5-γΜεηο)-1 -propylo)-2-pipepydynokarboksylowy;
    Kwas (S)-1 -(3-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a.d]cyklohepten-5-ylideno)-1 -propylo)-2-piperydynokarboksylowy albo ich sól dopuszczalną farmaceutycznie.
  28. 28. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz ewentualnie jedną lub większą liczbę obojętnych, nietoksycznych i farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek lub nośników, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca albo grupę C^-alkilową; Y oznacza grupę >N-CH2- albo grupę >C=CH-, w których tylko podkreślony atom uczestniczy w układzie pierścienia; i
    X oznacza grupy -O- albo -CH2CH2r oznacza 1, 2 albo 3; i Z oznacza grupę o wzorze w którym r3 oznacza grupę -(CH2)mOH albo grupę -(CH2)pCOR4, w których m oznacza 0 albo 1, a p oznacza 0 albo 1, i w których R4 oznacza grupę -OH albo grupę -NH2 -NHOH, albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie.
  29. 29. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zapalenia neurogennego zawierająca substancję czynną oraz ewentualnie jedną lub większą liczbę obojętnych, nietoksycznych i farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek lub nośników znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, w którym R1 i r2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca albo grupę C1-6-alkilową; Y oznacza grupę >N-CH2- albo grupę >C=CH-, w których tylko podkreślony atom uczestniczy w układzie pierścienia; i
    X oznacza grupy -O- albo -CH2CH-, r oznacza 1, 2 albo 3; i Z oznacza grupę o wzorze w którym
    R3 oznacza grupę -(CH2)mOH albo grupę -(CH2)pCOR4, w których m oznacza 0 albo 1, a p oznacza 0 albo 1, i w których R4 oznacza grupę -OH albo grupę -NH2, -NHOH, albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie.
    187 171
  30. 30. Kompozycjafarmaceutycznaprzydatna dole cze niaopornościna insi^l inę pr;nę cukrzycy insulinoniezależnej albo starzeniu się zawierająca substancję czynną oraz ewentualnie jedną lub większą liczbę obojętnych, nietoksycznych i farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek lub nośników, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, w którym Rli R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca albo grupę C1.6-alk.ilową; Y aznerza grupę >N-CH2- albo grupę >C=CH-, w których tylko podkreślony atom uczestniczy w układzie pierścienia; i
    X oznarra grupy -O- albo -CH2CH2r ornecza 1, 2 albo 3; i Z aznecza grupę o wzorze w którym
    R3 oznacza grupę -(CH2)mOH albo grupę -(CHjpCOR4, w których m ornecze 0 albo 1, a p arnerre 0 albo 1, i w których R4 aznerze grupę -OH albo grupę -NH2 -NHOH, albo jego sól dopuszczalną Carmaceutacrnie.
  31. 31. Kampazacje farmaceutyczna według zastrz. 30, znamienna tym, że zawiera między 0,5 mg i 1000 mg związku o wzorze I na jednostkę dawkowania.
  32. 32. Sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca albo grupę Cng-alkilową; Y oznacza grupę >N-CH2- albo grupę >C=CH-, w których tylko podkreślony atom uczestniczy w układzie pierścienia; i
    X arnacza grupy -O- albo -CH2CH2r ornecza 1, 2 albo 3; i Z ornarza grupę o wzorze w którym,
    R3 aznacze grupę -(CH2)mOH albo grupę -(CH2)pCOR4, w których m ornacre 0 albo 1, a p oznarra 0 albo 1, i w których R4 oznacza grupę -OH albo grupę -NH2 -NHOH, albo jego soli dapusrrrelnej Cermeceutacrnie, znamienny tym, że polega na
    a) paadaeiu związkk o wzGorz II w którym R1, r2, X, Y i r oznaczają jak zdefiniowano powyżej, a W oznacza przydatną grupę opuszczającą, taką jak atom chlorowca, p-toluenosulfonian albo mesylan, reakcji ze związkiem o wzorze III
    HZ (III) w którym Z oznacza jak zdefiniowano powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze I;
    albo
    b) hydrolizie; związkuowzorzekwktórym Fl4 oznacoanacpę Ci.6-alko6-ylową, z wytworzeniem związku o wzorze I, w którym R oznacza grupę OH.
  33. 33. Zastosowanie związku o wzorze I, w którym R1 i r2 niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chlorowca albo grupę C1-5-alkitowo; Y oznazzagrupę >N-CH2- albo grupę >C=CH-, w których tylko podkreślony atom uczestniczy w układzie pierścienia; i
    X oznacza grupy -O- albo -CH2CH2-, r oznacza 1, 2 albo 3; i Z oznacza grupę o wzorze:
    w którym
    R3 oznacza grupę -(CH2)oOH albo grupę -(kH2)6CORC, w których m oznacza 0 albo 1, a p oznacza 0 albo 1, i w których R'1 oznacza grupę -OH albo grupę -NH2 -NHOH, albo jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie do wytwarzania leku do leczenia zapalenia neurogennego.
    Zakres wynalazku
PL96322722A 1995-04-07 1996-04-01 Nowe związki heterocykliczne PL187171B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK40595 1995-04-07
DK100595 1995-09-11
PCT/DK1996/000139 WO1996031498A1 (en) 1995-04-07 1996-04-01 Novel heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322722A1 PL322722A1 (en) 1998-02-16
PL187171B1 true PL187171B1 (pl) 2004-05-31

Family

ID=26063928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322722A PL187171B1 (pl) 1995-04-07 1996-04-01 Nowe związki heterocykliczne

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5874428A (pl)
EP (1) EP0820451B1 (pl)
JP (1) JPH11503127A (pl)
KR (1) KR100466915B1 (pl)
CN (1) CN1152030C (pl)
AR (1) AR007759A1 (pl)
AT (1) ATE231144T1 (pl)
AU (1) AU708010B2 (pl)
CA (1) CA2217197A1 (pl)
CZ (1) CZ291294B6 (pl)
DE (1) DE69625806T2 (pl)
DK (1) DK0820451T3 (pl)
ES (1) ES2191090T3 (pl)
HU (1) HUP9800719A3 (pl)
IL (1) IL117810A (pl)
MX (1) MX9707531A (pl)
NO (1) NO974605L (pl)
PL (1) PL187171B1 (pl)
RU (1) RU2244713C2 (pl)
TW (1) TW419463B (pl)
UA (1) UA54385C2 (pl)
WO (1) WO1996031498A1 (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6239148B1 (en) * 1994-01-04 2001-05-29 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
AU729415B2 (en) 1996-07-12 2001-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6323206B1 (en) 1996-07-12 2001-11-27 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
DK0934312T3 (da) * 1996-10-04 2003-07-21 Novo Nordisk As 1,4-disubstituerede piperaziner
ZA978792B (en) * 1996-10-04 1998-04-06 Novo Nordisk As N-substituted azaheterocyclic compounds.
AU1662999A (en) * 1997-12-17 1999-07-05 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
US6048856A (en) * 1997-12-17 2000-04-11 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
US6613905B1 (en) * 1998-01-21 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2318088A1 (en) 1998-01-21 1999-07-29 Yoshisuke Nakasato Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2319077A1 (en) * 1998-01-21 1999-07-29 Yoshisuke Nakasato Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6509346B2 (en) * 1998-01-21 2003-01-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
EP1071679A1 (en) * 1998-03-17 2001-01-31 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
US6214816B1 (en) 1998-03-17 2001-04-10 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
US7271176B2 (en) * 1998-09-04 2007-09-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof
US6288083B1 (en) 1998-09-04 2001-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6503926B2 (en) 1998-09-04 2003-01-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
US7541365B2 (en) 2001-11-21 2009-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
TWI291467B (en) * 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
US7723349B2 (en) 2003-04-24 2010-05-25 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
WO2004112705A2 (en) * 2003-06-16 2004-12-29 Hypnion, Inc. Methods for treating sleep disorders
EP2565183A1 (en) 2006-06-28 2013-03-06 Amgen Inc. Glycine transporter-1 inhibitors
AU2017311691B2 (en) * 2016-08-18 2021-12-02 Vidac Pharma Ltd. Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE562299A (pl) * 1956-11-15
FR1296519A (fr) * 1959-05-05 1962-06-22 Abbott Lab Procédé pour la préparation de phénothiazines substituées sur l'azote, de préférence par un groupe pyrrolidinoalkyle substitué
DE1159954B (de) * 1961-11-25 1963-12-27 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer 10-(Alkoxypiperidinopropyl)-phenthiazine und ihrer Salze
CH454871A (de) * 1964-01-24 1968-04-30 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Salzen der Embonsäure
GB1517385A (en) * 1975-08-29 1978-07-12 Eisai Co Ltd Phenothiazine derivatives
MY113463A (en) * 1994-01-04 2002-03-30 Novo Nordisk As Novel heterocyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9800719A3 (en) 1999-09-28
PL322722A1 (en) 1998-02-16
DE69625806D1 (de) 2003-02-20
CN1152030C (zh) 2004-06-02
AR007759A1 (es) 1999-11-24
IL117810A (en) 2001-09-13
KR100466915B1 (ko) 2005-04-14
NO974605D0 (no) 1997-10-06
WO1996031498A1 (en) 1996-10-10
EP0820451A1 (en) 1998-01-28
TW419463B (en) 2001-01-21
CZ291294B6 (cs) 2003-01-15
CN1183781A (zh) 1998-06-03
IL117810A0 (en) 1996-08-04
ES2191090T3 (es) 2003-09-01
HUP9800719A2 (hu) 1999-06-28
KR19980703684A (ko) 1998-12-05
EP0820451B1 (en) 2003-01-15
US5874428A (en) 1999-02-23
CA2217197A1 (en) 1996-10-10
UA54385C2 (uk) 2003-03-17
AU5100396A (en) 1996-10-23
DK0820451T3 (da) 2003-05-12
CZ316497A3 (cs) 1998-03-18
MX9707531A (es) 1997-11-29
DE69625806T2 (de) 2004-01-22
ATE231144T1 (de) 2003-02-15
RU2244713C2 (ru) 2005-01-20
NO974605L (no) 1997-12-04
AU708010B2 (en) 1999-07-29
JPH11503127A (ja) 1999-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187171B1 (pl) Nowe związki heterocykliczne
PL180209B1 (pl) sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutycznado leczenia zapalen neurogennych PL PL PL PL PL PL PL PL
CZ114199A3 (cs) N-Substituované azaheterocyklické sloučeniny
US5780486A (en) Heterocyclic compounds
CZ114299A3 (cs) N-Substituované azaheterocyklické sloučeniny
US6110913A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US6071901A (en) Substituted dibenz[b,f]azepines and uses thereof
US6239148B1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US5753643A (en) Heterocyclic compounds
US5827856A (en) Method of treating insulin resistance
US5962449A (en) Tricyclic compounds in treating hyperalgesic conditions and NIDDM
US5721260A (en) Heterocyclic compounds
JPH11503132A (ja) 新規の複素環化合物
MXPA99003102A (en) N-substituted azaheterocyclic compounds
JP2002508353A (ja) 新規ヘテロ環式化合物

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060401