CZ114299A3 - N-Substituované azaheterocyklické sloučeniny - Google Patents

N-Substituované azaheterocyklické sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ114299A3
CZ114299A3 CZ991142A CZ114299A CZ114299A3 CZ 114299 A3 CZ114299 A3 CZ 114299A3 CZ 991142 A CZ991142 A CZ 991142A CZ 114299 A CZ114299 A CZ 114299A CZ 114299 A3 CZ114299 A3 CZ 114299A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
azaheterocyclic compound
pharmaceutical composition
ylidene
azaheterocyclic
Prior art date
Application number
CZ991142A
Other languages
English (en)
Inventor
Henrik Sune Andersen
Tine Krogh Jorgensen
Rolf Hohlweg
Knud Erik Andersen
Zdenek Polivka
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk A/S filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of CZ114299A3 publication Critical patent/CZ114299A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

N-substituované azaheterocyklické sloučeniny
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových N-substituovaných azaheterocyklických karboxylových kyselin, ve kterých část N-substituentu tvoří substituovaný alkylový řetězec nebo jejich solí, způsobu jejich přípravy, prostředků které je obsahují a jejich použití pro přípravu prostředků pro klinické léčení bolesti, hyperalgezie a/nebo zánětlivých stavů, ve kterých hrají patofyziologickou roli C-vlákna tím, že vyvolávají neurogenní bolest nebo zánět, a způsobů léčby uvedené bolesti, hyperalgezie a/nebo zánětlivých stavů. Vynález se dále týká použití sloučenin podle předkládaného vynálezu ke snížení glukózy v krvi a/nebo inhibici sekrece, oběhu nebo účinku inzulín antagonizujících peptidů jako je CGRP nebo amylin, přičemž o sloučeninách podle vynálezu je známo, že interferují s neuropeptidem obsaženým v C-vláknech. Proto se sloučeniny podle vynálezu mohou použít při léčbě rezistence na inzulín u diabetů, který nezávisí na inzulínu (non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM)) aby se zlepšila snášenlivost glukózy a obezita spojená se stárnutím.
Dosavadní stav techniky
Nervový systém má velký vliv na zánětlivou reakci. Antidromní stimulace smyslových nervů vede k lokální vasodilataci a zvýšené vaskulární průchodnosti (Janesco a kol., Br. J. Pharmacol. 1967, 31, 138-151) a podobné reakce byly pozorovány po injikování peptidů, o kterých je známo, že jsou přítomny ve smyslových nervech. Z toho a dalších údajů bylo postulováno, že peptidy uvolňované ze zakončení smyslových nervů způsobují mnoho zánětlivých reakcí v tkáních, jako je kůže, klouby, močový trakt, oko mengina, gastrointestinální a dýchací trakt. Proto lze inhibici uvolňování a/nebo aktivity peptidů smyslových nervů využít pro léčení například artritidy, dermatitidy, rinitidy, astma, cystitidy, gingivitidy, trombo-flelitidy, glaukomu, gastrointestinálních nemocí nebo migrény.
Navíc zjištění, že potenciální vlivy CGRP na aktivitu syntázy skeletálního svalového glykogenu a metabolismus svalové glukózy, spolu s tím, že tento peptid je uvolňován z neurosvalových spojení nervovým vzrušením, vede k názoru, že CGRP pravděpodobně hraje fyziologickou roli v metabolismu glukózy skeletálních svalů tím, že přesměrovává fosforylovanou glukózu z ukládání glykogenu do glykolytických a oxidativních reakčních cest (Rossetti a kol., Am. J. Physiol. 264, E1-E10, 1993). Tento peptid pravděpodobně představuje důležitý fyziologický modulátor směrování glukózy za fyziologických podmínek, jako je cvičení a také může přispívat ke snížení účinku inzulínu a synthasy skeletálního svalového glykogenu za patofyziologických podmínek jako je NIDDM nebo obezita související se stárnutím (Melnyk a kol., Obesity Res. 3, 337-344, 1995), kdy je množství CGRP v obíhající plasmě výrazně zvýšeno. Proto inhibice uvolňování a/nebo aktivity neuropeptidu CGRP může být užitečná při léčbě rezistence na inzulín, která souvisí s diabetem typu 2 nebo se stárnutím.
V US patentu č. 4 383 999 a č. 4 514 414 a v EP 236342 stejně jako v EP 231996 jsou nárokovány některé deriváty N-(4,4-disubstituovaných-3-butenyl)azaheterocyklických karboxylových kyselin jako inhibitory odbourávání GABA. V EP 342635 a 374801 jsou jako inhibitory odbourávání GABA nárokovány N-substituované azaheterocyklické karboxylové kyseliny, ve kterých část N-substituentu tvoří oximether a vinylether. Dále jsou jako • · · · inhibitory odbourávání GABA ve WO 9107389 a WO 9220658 nárokovány N-substituované azacyklické karboxylové kyseliny. EP 221572 nárokuje, že l-aryloxyalkylpyridin-3-karboxylové kyseliny jsou inhibitory odbourávání GABA.
WO 9518793, publikovaná 13. července 1995, WO 9631498 a WO 9631499, obě publikované 10. října 1966, popisují N-substituované azaheterocyklické karboxylové kyseliny a jejich estery. Collect. Czech. Chem. Commun., díl 59, 1994, str. 667-674 popisuje tricyklické analogy N-(4,4-difenyl-3-buten-l-yl)nipekotikové kyseliny a příbuzné sloučeniny, kde některé z těchto sloučenin vykazují antihistaminovou a protivředovou aktivitu. WO 9722338, publikovaná 26. června 1997 popisuje použití N-substituovaných azaheterocyklických karboxylových kyselin a jejich esterů pro snížení glukózy v krvi a/nebo inhibici sekrece, oběhu nebo účinku inzulín antagonizujících peptidů. Nicméně žádná ze sloučenin podle vynálezu není uvedena ve shora uvedených WO publikacích.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, kde X, Y, Z, R1, R2 a r mají význam definovaný v popise vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné při léčbě, prevenci, eliminaci, zmírnění nebo amelioraci indikací souvisejících se všemi bolestivými, hyperalgesickými a/nebo zánětlivými stavy, kde C-vlákna hrají patofyziologickou roli, například neurogenní bolesti, zánětu, migrény, neuropatie, svědění a revmatické artritidy a rovněž indikací, způsobených sekrecí a oběhem inzulín antagonizuj ících peptidů, například diabetů, který nezávisí na inzulínu (noninsulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) a věkem spojenou obezitou.
Podle dalšího aspektu vynález zahrnuje farmaceutické prostředky, obsahující jako aktivní složku, alespoň jednu ze sloučenin obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Podle dalšího aspektu se vynález týká způsobu léčení bolestivých, hyperalgesických a/nebo zánětlivých stavů, kde C-vlákna hrají patofyziologickou roli, například neurogenní bolesti, zánětu, migrény, neuropatie, svědění a revmatické artritidy a rovněž indikací, způsobených sekrecí a oběhem inzulín antagonizuj ících peptidů, například diabetů, který nezávisí na inzulínu (non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM)) a věkem spojenou obezitou. Způsob léčení spočívá v tom, že se subjektu podá, v případě potřeby takové léčby, neurologicky účinné množství sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Dalším aspektem vynálezu je použití sloučeniny podle vynálezu pro přípravu farmaceutického prostředku, pro léčení bolestivých, hyperalgesických a/nebo zánětlivých stavů, kde C-vlákna hrají patofyziologickou roli, například neurogenní bolesti, zánětu, migrény, neuropatie, svědění a revmatické artritidy a rovněž indikací, způsobených sekrecí a oběhem inzulín antagonizuj ících peptidů, například diabetů, který nezávisí na inzulínu (noninsulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) a věkem spojenou obezitou.
Vynález se týká nových N-substituovaných azaheterocyklických karboxylových kyselin obecného vzorce I • · ·
kde R1 a R2 nezávisle znamenají vodík, halogen nebo Ci-6-alkyl a Y je >N -CH2 nebo >C=CH- kde je pouze podtržený atom částí kruhového systému; a Xje -S-, -CH2CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2-, -CH2-S-; a r je 1 nebo 2; a
Z je vybrán z r3
R3
R3
R3 kde R3 je -(CH2)PCOOH kde p je 0 nebo 1;
a jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jako geometrické nebo optické izomery a všechny izomery, oddělené, čisté nebo částečně čištěné stereoizomery nebo racemické směsi jsou zahrnuty do rozsahu vynálezu. Izomery lze oddělit standartními postupy, jako jsou chromatografické techniky nebo frakční krystalizace vhodných solí.
S výhodou existují sloučeniny obecného vzorce I jako jednotlivé geometrické nebo optické izomery.
Sloučeniny podle vynálezu mohou případně existovat jako farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, kovové soli nebo případně alkylované amonné soli.
Příklady takových solí zahrnují soli vzniklé přídavkem anorganické a organické kyseliny, jako je hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan, octan, fumarát, maleát, citrát, laktát, vinan, oxalát nebo podobné farmaceuticky přijatelné soli uvedené v časopisu Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), který je odborníkům známý.
Rovněž jsou zahrnuty hydráty shora uvedených kyselých adičních solí, které jsou sloučeniny podle vynálezu schopné tvořit.
Kyselé adiční soli mohou být získány jako přímé produkty syntézy. Při alternativním způsobu volná báze se může rozpustit ve vhodném rozpouštědle obsahujícím vhodnou kyselinu a sůl se získá odpařením rozpouštědla nebo srážením nebo krystalizací.
• · · · • · · »
Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli nebo kde to je možné jako kovová nebo nižší alkylamoniová sůl. Taková sůl vykazuje přibližně stejnou aktivitu jako volná báze.
Ve shora uvedeném vzorci a v popise vynálezu mají následující termíny tento význam:
Termín „Ci-6-alkyl“ jak se zde používá, samotný nebo v kombinaci, označuje přímý nebo rozvětvený, nasycený uhlovodíkový řetězec, mající 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl, terc.butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, neopentyl, n-hexyl, 1,2dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl a 1,2,2-trimethylpropyl.
Termín „halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Ilustrativní příklady sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou:
1-(2-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11 -yliden)- l-ethyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina,
1-(2-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-l-ethyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina, l-(2-(2-ChIor-6,ll-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-ll-yliden)-l-ethyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, l-(2-(2-Chlor-6,1 l-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-l 1-yliden)-l-ethyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1-(2-(6,11 -Dihydrodibenzo[b,e]thiepin-11 -yliden)-1 -ethyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina,
-(3 -(2-Bromo-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1 -propyl)-3 -pyrrolidinoctová kyselina,
1-(3-(3 -Methyl-10,11 -dihydro- 5 H-dibenzo [a, d] cyklo hepten- 5 -yliden)-1 -propyl)-3 -pyrrolidinoctová kyselina,
1-(3-(6,11-Dihy dro-dibenz[b, e]thiepin-l 1-yliden)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina,
-(3 -(2-Fluoro-10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1 -propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina,
1-(3-(10,1 l-Dihydro-5H-dibenzo[b,f|azepin-5-yl)-l-propyl)-2-piperidinoctová kyselina,
-(3 -(Fenothiazin-10-yl)-1 -propyl)-4- piperidinkarboxylová kyselina, (R)-1 -(2-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1 -ethyl)-2piperidinkarboxylová kyselina,
1-(2-(10, ll-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-ethyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina,
-(2-(6,11 -Dihydro-5H-dibenzo[b,e]oxepin-l 1 -yliden)-1 -ethyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Bylo prokázáno, že nové sloučeniny obecného vzorce I inhibují neurogenní zánět, který zahrnuje uvolnění neuropeptidu z periferních a centrálních zakončení smyslových orgánů, který zahrnuje uvolnění neuropeptidu z periferních a centrálních zakončení smyslových C-vláken. Experimentálně byla tato skutečnost prokázána na zvířecích modelech při bolesti vyvolané histaminem zavedeného otoku končetiny, Amann a kol. (Europ. J. Pharmacol. 279, 227-231, 1995), u kterých sloučeniny obecného vzorce I prokázaly inhibiční účinek. Sloučeniny obecného vzorce I lze použít pro léčení všech bolestivých hyperalgezních a/nebo zánětlivých stavů, ve kterých hrají C-vlákna patofyziologickou roli při vyvolávání neurogenní bolesti nebo zánětu, tj.:
Akutní bolestivé stavy, jejichž příkladem jsou migréna, postoperační bolest, spáleniny, pohmožděniny, post-herpetické bolesti (Zoster) a bolesti, které jsou obecně spojeny s akutním zánětem; chronické, bolestivé a/nebo zánětlivé stavy jejichž příkladem jsou různé typy neuropathie (diabetická, post-traumatická, toxická), neuralgie, revmatická artritida, spondylitida, dna, zánětlivá onemocnění vnitřností, prostata, rakovina, chronická bolest hlavy, kašel, astma, chronická pankreatida, zánětlivá onemocnění kůže včetně lupénky a autoimunitních dermatóz, osteoporetické bolesti.
Dále bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I zlepšují toleranci ke glukóze u diabetických ob/ob myší, k čemuž dochází díky sníženému uvolňování CGRP z periferních nervových zakončení. Proto lze sloučeniny obecného vzorce I použít pro léčení NIDDM stejně jako obezity spojené se stářím. Experimentálně byla tato skutečnost prokázána subkutánním podáváním glukózy ob/ob myším, kterým byla a myším, kterým nebyla předem podávána sloučenina obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se připravují následujícím způsobem:
Sloučenina obecného vzorce II, kde R1, R2, X, Y a r mají význam uvedený shora a W znamená odcházející skupinu, jako halogen, p-toluensulfonát nebo mesylát mohou reagovat s azasloučeninou obecného vzorce III, kde Z má význam uvedený shora. Tato alkylační reakce se může provést v rozpouštědle, jako je aceton, dibutylether, 2-butanon, methylethylketon, ethylacetát, tetrahydrofuran (THF) nebo toluen v přítomnosti báze, například hydridu sodného nebo uhličitanu draselného a katalyzátoru, například jodidu alkalického kovu při teplotě refluxu použitého rozpouštědla, po dobu například 1 až 120 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce II a III lze snadno připravit způsoby, které jsou odborníkům v dané problematice známy.
Za určitých podmínek může být nezbytné chránit meziprodukty použité v uvedeném způsobu přípravy, například sloučeninu obecného vzorce III vhodnými chránícími skupinami. Karboxylovou skupinu lze například esterifíkovat. Zavedení a odstranění takových skupin je popsáno v „Protective groups in Organic Chemistry“, editor J. W. F. McOrnie (New York, 1973).
Farmakologické způsoby
I. Edém končetiny vyvolaný histaminem
Zkouška na edém končetiny vyvolaný histaminem u krys se provádí jako popsal Amann a kol. (Europ. J. Pharmacol. 279, 227-231, 1995). Samci krys Sprague-Dawley 250 až 300 g se anestetizovali pentobarbitalem sodným a umístili se na vyhřívaný stůl 32 °C. Deset minut později se injektoval do zadní pravé končetiny histamin (50 mikrolitrů, 3 mg/ml) a o 20 minut později se stanovil otok vodní plethysmografií (Ugo Basíle). Testované sloučeniny se podaly intraperitoneálně 15 minut před anestezií.
Tabulka 1
Inhibice histaminem vyvolaného otoku při 1 mg/kg
Příklad č._% inhibice otoku
51
49
II. Snížení uvolňování GRP
Glukóza (2 g/kg) byla subkutánně injektována ob/ob samicím myší stáří 16 týdnů.
Dále byl v určených časech stanovován obsah krevní glukózy v ocasní cévě glukózaoxidázovou metodou. Na konci studie byla zvířata usmrcena a jejich krev sesbírána. V plasmě byl radioimulogickým testem stanoven imunoreaktivní CGRP. Byly použity dvě skupiny zvířat. Jedna skupina byla léčena nosičem léku a druhá skupina dostávala v pitné vodě sloučeninu obecného vzorce I (100 mg/1) po dobu 5 dnů před testem.
Farmaceutické prostředky
Předkládaný vynález se dále týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a obvykle takové prostředky také obsahují farmaceutický nosič nebo ředidlo. Prostředky obsahující sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze připravit běžnými technikami a v běžných formách, například kapslích, tabletách, roztocích nebo suspenzích.
·« 44
Použitelné farmaceutické nosiče mohou být běžné pevné nebo kapalné nosiče. Příklady pevných nosičů jsou laktóza, terra alba, sacharóza, talek, želatina, agar, pektin, akacie, stearát hořečnatý a kyselina stearová. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, arašídový olej, olivový olej a voda.
Podobně může nosič nebo ředidlo obsahovat jakýkoliv materiál, který má časovou prodlevu, známý z dané problematiky, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát, samostatně nebo ve směsi s voskem.
Cesta podání může být jakákoliv cesta, která účinně přivádí aktivní sloučeninu na vhodné nebo žádané místo působení, jako je orální, nasální, pulmonální nebo parenterální, například rektální, depotní, transdermální, subkutánní, intranasální, intramuskulární, topická, intravenózní, intrauretrální, oftalmický roztok nebo mast, přičemž orální cesta je výhodná.
Pokud je pro orální podávání použit pevný nosič, lze přípravek tabletovat, umístit ve tvrdých želatinových kapslích ve formě prášku nebo pellet nebo jej zformovat do tablet nebo pastilek. Množství pevného nosiče se mění v širokém rozmezí, ale obvykle je 25 mg až 1 g. Pokud je použit kapalný nosič, přípravek může být ve formě sirupu, emulze, měkkých želatinových kapslí nebo jako sterilní injektovatelná kapalina jako jsou vodné nebo nevodné kapalné suspenze nebo roztoky.
Pro nasální podání může přípravek obsahovat sloučeninu obecného vzorce I rozpuštěnou nebo suspendovanou v kapalném nosiči, zejména vodném nosiči, pro aerosolovou aplikaci. Nosič může obsahovat aditiva, jako jsou solubilizační činidla, například propylenglykol, povrchově aktivní látky, činidla zvyšující absorpci, jako je lecitin (fosfatidylcholin) nebo cyklodextrin, nebo ochranná činidla jako parabeny.
Pro parenterální aplikaci jsou zejména vhodné injektovatelné roztoky nebo suspenze, výhodně vodné roztoky s aktivní sloučeninou rozpuštěnou v polyhydroxylovaném ricinovém oleji.
Tablety, dražé nebo kapsle, obsahující talek a/nebo karbohydrátový nosič nebo pojivo nebo podobně jsou zvlášť vhodné pro orální použití. Výhodné nosiče pro tablety, dražé nebo kapsle jsou laktóza, kukuřičný škrob, a/nebo bramborový škrob. Sirupy nebo elixíry se mohou použít v případě, kde se používá sladidlo.
Typická tableta, kterou lze připravit běžnými tabletovacími technikami obsahuje:
Jádro:
Aktivní složka (jako volná sloučenina nebo její sůl) 100 mg
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil) 1,5 mg
Celulóza, mikrokrystalická (Avicel) 70 mg
Modifikovaná celulózová pryskyřice (Ac-Di-Sol) 7,5 mg
Stearát hořečnatý
Povlak:
HPMC *Mywacett 9-40 T mg 0,9 mg • 0 • · · · • « · · • · ··· • · · • 0 0· ··
00 * * • « *·· β „ · · * ·
00
·· *Acylovaný monoglycerid použitý jako plastifikátor pro povrchové pokrytí.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podány savci, zejména člověku při léčbě, prevenci, eliminaci, zmírnění nebo amelioraci indikací souvisejících se všemi bolestivými, hyperalgesickými a/nebo zánětlivými stavy, kde C-vlákna hrají patofyzio logickou roli, například neurogenní bolesti, zánětu, migrény, neuropatie, svědění a revmatické artritidy a rovněž indikací, způsobených sekrecí a oběhem inzulín antagonizujících peptidů, například diabetů, který nezávisí na inzulínu (non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) a věkem spojenou obezitou. Tito savci zahrnují také zvířata, jako domácí zvířata, tak volně žijící zvířata.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány v účinném množství ve formě solí s alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin, současně nebo společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem, zejména ve formě farmaceutického prostředku.
Při shora uvedených indikacích bude dávka závislá na použité sloučenině obecného vzorce I, módu podání a žádané terapii. Obecně, uspokojivých výsledků se dosáhne při dávce od 1 mg do 500 mg sloučeniny obecného vzorce I, podávané 1 až 5 krát denně, případně ve formě s prodlouženým uvolňováním. Obvyklé dávkové formy pro orální podání obsahují 0,5 až 1000 mg, výhodně 1 mg až 500 mg sloučeniny obecného vzorce I smíchané s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
Vhodný dávkový rozsah závisí, jak je uvedeno shora, na přesném módu podání, formě podání, indikaci, subjektu a tělesné hmotnosti subjektu a na zkušenosti ošetřujícího lékaře nebo veterináře.
Obvykle jsou sloučeniny podle vynálezu dávkovány v jednotkové dávkovači formě obsahující 50 až 200 mg aktivní složky, společně s farmaceuticky přijatelným nosičem na jednotkovou dávku.
Obvyklé dávkové formy pro orální, nasální nebo transdermální podání zahrnují 0,5 mg až 1000 mg, výhodně 1 mg až 500 mg sloučeniny obecného vzorce I smíchané spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Příklady provedení vynálezu
Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I a přípravky, které je obsahují jsou dále ilustrovány v následujících příkladech, které v žádném případě neomezují předkládaný vynález.
TLC označuje tenkovrstvou chromatografií, CDCb je deuterovaný chloroform a DMSO-df, je hexadeuteriodimethylsulfoxid. Struktury sloučenin byly potvrzeny buď elementární analýzou nebo NMR, přičemž signály protonů, které jsou charakteristické pro sloučeniny uvedené v titulu, byly nalezeny tam, kde byly očekávány. Ή NMR posuny (δ) jsou uvedeny v ppm. Teploty tání jsou uváděny ve °C a nejsou korigovány. Sloupcová chromatografie byla provedena pomocí techniky popsané v práci W. C. Still a kol., J. Org. Chem. (1978), 43, 2923-2925 na silikagelu Merck 60 (Prod. 9385). Sloučeniny použité jako výchozí látky jsou buď sloučeniny známé, nebo se jedná o sloučeniny, které lze snadno připravit známými způsoby.
• ·
Příklad 1
Hydrochlořid 1-(2-(6,1 l-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-l-yliden)-l-ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny
K roztoku ll-(2-bromethyliden)-6,ll-dihydrodibenzo[b,e]thiepinu (3,33 g, 0,015 mol připraveném jak je popsáno v Coli. Czech. Chem. Comm. 52, 1566, 1987) v dimethylsulfoxidu (60 ml) se přidá uhličitan draselný (2,0 g, 0,02 mol), ethylester 3piperidinkarboxylové kyseliny (1,65 g, 0,0105 mol) a jodid sodný (50 mg) a směs se míchá při 50 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se zředí chloroformem (100 ml), pevná látka se odfiltruje a filtrát se promyje vodou (3 x 80 ml). Chloroformový roztok se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Olejovitý zbytek (5,6 g) se rozpustí v acetonu a zpracuje se ethanolickým roztokem kyseliny šťavelové. Surový hydrogenoxalát (5,8 g) se odfiltruje a promyje se horkou směsí ethanolu a acetonu. Tak se získá 3,81 g (75 %) hydrogenoxalátu ethylesteru 1-(2-(6,1 l-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-l l-yliden)-l-ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny.
Shora uvedený ester (2,95 g báze uvolněné z hydrogenoxalátu, 0,0075 mol) se rozpustí v ethanolu (50 ml) a přidá se 15% hydroxid sodný (11 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 10 hodin a potom se vlije do dichlormethanu (500 ml) a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Dichlormethanová vrstva se oddělí, suší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Zbytek se krystaluje ze směsi 95 % ethanolu a etheru a získá se 2,7 g (90 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 227 až 240 °C.
Vypočteno pro C22H23NO2S, HC1:
C, 65,74 %; H, 6,02 %; Cl, 8,82 %; N, 3,49 %; S, 7,98 %; Nalezeno:
C, 65,53 %; H, 6,18 %; Cl, 8,76 %; N, 3,44 %; S, 7,82 %.
Příklad 2
Hydrochlořid 1-(2-(6,1 l-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-l l-yliden)-l-ethyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny • · ·
K roztoku ll-(2-bromethyliden)-6,ll-dihydrodibenzo[b,e]thiepinu (4,76 g, 0,015 mol připraveném jak je popsáno v Coll. Czech. Chem. Comm. 52, 1566, 1987) v dimethylsulfoxidu (90 ml) se přidá uhličitan draselný (3,1 g, 0,0225 mol), ethylester 4piperidinkarboxylové kyseliny (2,36 g, 0,015 mol) a jodid sodný (50 mg) a směs se míchá při 100 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se zředí benzenem (100 ml), pevná látka se odfiltruje a filtrát se promyje vodou (4 x 60 ml). Benzenový roztok se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Olejovitý zbytek (6,34 g) se rozpustí v acetonu a zpracuje se ethanolickým roztokem kyseliny šťavelové. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se horkou směsí ethanolu a acetonu. Tak se získá 5,2 g (72 %) hydrogenoxalátu ethylesteru 1 -(2-(6,11dihydrodibenzo[b,e]thiepin-ll-yliden)-l-ethyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny.
Shora uvedený ester (3,95 g báze uvolněné z hydrogenoxalátu, 0,01 mol) se rozpustí v ethanolu (30 ml) a přidá se 4 N hydroxid sodný (8 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 15 hodin a potom se vlije do dichlormethanu (250 ml) a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Dichlormethanová vrstva se oddělí, suší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rekrystaluje dvakrát z acetonu (15 ml) a surový produkt se rozpustí v acetonu (30 ml). Produkt se odfiltruje a promyje se diethyletherem. Po vysušení se získá 3,71 g (92 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 227 až 240 °C.
Vypočteno pro C22H23NO2S, HCl:
C, 65,74 %; H, 6,02 %; Cl, 8,82 %; N, 3,49 %; S, 7,98 %; Nalezeno:
C, 65,39 %; H, 6,15 %; Cl, 8,55 %; N, 3,34 %; S, 7,63 %.
Příklad 3
Hydrochlorid l-(2-(2-Chlor-6,1 l-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-l l-yliden)-l-ethyl)-3-
Hořčík (4,94 g, 0,203 mol) se aktivuje pod tetrahydrofuranem (15 ml) zrnkem jodu a 1,2-dibromethanem (0,4 ml). Po skončení reakce se přidá 10% roztok vinylbromidu (21,4 g, 0,2 mol) v tetrahydrofuranu (70 ml) (chladič suchý led-ethanol, atmosféra dusíku). Reakce začne okamžitě a po kapkách a za míchání se přidá zbývající část vinylbromidového roztoku takovou rychlostí (během 45 minut), aby se teplota udržovala v rozsahu 58 až 62 °C. Směs se zahřívá při teplotě refluxu a potom se ochladí na 30 °C. Během 1 hodiny se přidá po kapkách a za míchání při teplotě 30 až 35 °C roztok 2-chlor-6,l l-dihydrodibenzo[b,e]thiepinu (28,9 g, 0,1 mol, připraven jak je popsáno v Es. farmacie 11, 451, 1962) v tetrahydrofuranu (70 ml). Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a potom se rychle ochladí (led a chlorid sodný) roztokem chloridu amonného (21 g) ve vodě (100 ml). Přidá se toluen (100 ml) a směs se filtruje a vodná vrstva se extrahuje toluenem (3 x 100 ml). Toluenové roztoky se spojí, suší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se krystaluje ze směsi benzenu (50 ml) a hexanu (100 ml) a získá se 27,4 g (95 %) 2-chlor-l l-vinyl-6,1 l-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-l 1-olu.
Suspenze shora uvedeného alkoholu (25,3 g, 0,0876 mol) v kyselině octové (350 ml) se míchá a zpracuje se při 15 °C s 15% roztokem kyseliny bromovodíkové v kyselině octové (40 ml) během 30 minut. Směs se míchá při teplotě 15 °C po dobu 1 hodiny, potom se filtruje a pevná látka se promyje vodou (3 x 60 ml), kyselinou octovou (100 ml) a suší se. Výtěžek 25,6 g (83 %) ll-(2-bromethyliden)-2-chlor-6,ll-dihydrodibenzo[b,e]thiepinu.
K roztoku shora uvedeného bromidu (1,76 g, 0,005 mol) v dimethylsulfoxidu (30 ml) se přidá uhličitan draselný (0,82 g, 0,006 mol), ethylester 3-piperidinkarboxylové kyseliny (0,86 g, 0,0055 mol) a jodid sodný (20 mg) a směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se zředí chloroformem (100 ml), pevná látka se odfiltruje a filtrát se promyje vodou (3 x 40 ml). Chloroformový roztok se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejovitý zbytek (2,53 g) se rozpustí v acetonu a zpracuje se ethanolickým roztokem kyseliny š'tavelové. Vysrážená surová hydrogenoxalátová sůl (2,55 g) se rekrystaluje z vodného ethanolu a získá se 1,84 g (71 %) hydrogenoxalátu ethylesteru 1-(2-(2chlor-6,1 l-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-l 1 -yliden)-1 -ethyl)-3 -piperidinkarboxylové kyseliny.
Shora uvedený ester (1,0 g báze uvolněné z hydrogenoxalátu, 0,0025 mol) se rozpustí v ethanolu (25 ml) a přidá se 20% hydroxid sodný (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 10 hodin a potom se vlije do dichlormethanu (350 ml) a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Dichlormethanová vrstva se oddělí, suší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Zbytek se krystaluje ze směsi 95% ethanolu a acetonu a získá se 0,47 g (43 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 235 až 250 °C (rozklad)
Vypočteno pro C22H22CINO2S, HC1:
C, 60,55 %; H, 5,31 %; Cl, 16,25 %; N, 3,21 %; S, 7,33 %; Nalezeno:
C, 60,74 %; H, 5,33 %; Cl, 16,47 %; N, 2,93 %; S, 7,28 %.
Příklad 4
Hydrochlorid 1 -(2-(2-chlor-6,11 -dihydrodibenzo [b, ejthiepin-11 -yliden)-1 -ethyl-4piperidinkarboxylové kyseliny • ·
« ·
K roztoku 1 l-(2-bromethyliden)-2-chlor-6,l l-dihydrodibenzo[b,e]thiepinu (1,76 g, 0,005 mol, připraveném jak je popsáno v příkladu 3) v N,N-dimethylformamidu (20 ml), se přidá uhličitan draselný (2,33 g, 0,006 mol) a ethylester 4-piperidinkarboxylové kyseliny (0,86 g, 0,0055 mol) a směs se míchá při 50 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se zředí dichlormethanem, pevná látka se odfiltruje a filtrát se promyje vodou (4 x 30 ml). Dichlormethanový roztok se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Olejovitý zbytek (2,34 g) se rozpustí v actonu a zpracuje se ethanolickým roztokem kyseliny šťavelové. Vysrážená surová hydrogenoxalátová sůl (5,8 g) se rekrystaluje z vodného ethanolu a získá se 1,12 g (87 %) hydrogenoxalátu ethylesteru l-(2-(2-chlor-6,l l-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-llyiiden-1 -ethyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny.
Shora uvedený ester (0,70 g báze uvolněné z hydrogenoxalátu, 0,0017 mol) se rozpustí v ethanolu (25 ml) a přidá se 40% hydroxid sodný (6 ml). Reakční směs se míchá při teplotě refluxu 1 hodinu, ochladí se a potom se vlije do dichlormethanu (150 ml) a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Dichlormethanová vrstva se oddělí, suší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Tak se získá 0,71 g (96 %) surového chloridu sloučeniny uvedené v titulu, která se rekrystaluje ze směsi acetonu a diethyletheru.
Teplota tání 230 až 250 °C (rozklad)
Vypočteno pro C22H2 2C1NO2S, HCI:
C, 60,55 %; H, 5,31 %; Cl, 16,25 %; N, 3,21 %; S, 7,33 %; Nalezeno:
C, 60,29 %; H, 5,32 %; Cl, 16,09 %; N, 2,90 %; S, 7,44 %.
Příklad 5
Hydrochlorid (R)-l-(2-(6,ll-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-ll-yliden)-l-ethyl)-3piperidinkarboxylové kyseliny
K roztoku ll-(2-bromethyliden)-6,ll-dihydrodibenzo[b,e]thiepinu (4,43 g, 0,014 mol připraveném jak je popsáno v Coli. Czech. Chem. Comm. 52, 1566, 1987) v N,Ndimethylformamidu (75 ml) se přidá uhličitan draselný (19,3 g, 0,14 mol) a ethylestertartrát (R)-3-piperidinkarboxylové kyseliny (6,43 g, 0,0209 mol) a směs se míchá při 70 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se zředí benzenem (300 ml), pevná látka se odfiltruje a filtrát se promyje vodou (5 x 80 ml). Benzenový roztok se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Olejovitý zbytek (6,83 g) se rozpustí v acetonu a zpracuje se ethanolickým roztokem kyseliny šťavelové. Pevná látka se izoluje a surový hydrogenoxalát (5,8 g) se rekrystaluje ze směsi 96% ethanolu a etheru a získá se 5,81 g (86 %) hydrogenoxalátu ethylesteru (R)-l-(2(6,1 l-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-l 1 -yliden)-l-ethyl)-3-piperidinkarboxylové kyseliny.
Teplota tání 170 až 173 °C
Shora uvedený ester (4,70 g báze uvolněné z hydrogenoxalátu, 0,012 mol) se rozpustí v ethanolu (30 ml) a přidá se 4 N hydroxid sodný (9 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 6 hodin a potom se vlije do dichlormethanu (400 ml) a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Dichlormethanová vrstva se oddělí, suší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Olejovitý zbytek se stripuje dvakrát s acetonem a potom se trituruje s horkým acetonem a získá se 3,86 g (83 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 220 až 227 °C.
Vypočteno pro C22H23NO2S, HC1:
C, 65,74 %; H, 6,02 %; Cl, 8,82 %; N, 3,49 %; S, 7,98 %; Nalezeno:
C, 65,82 %; H, 6,09 %; Cl, 8,79 %; N, 3,44 %; S, 8,08 %.
Příklad 6
Hydrochlorid l-(3-(2-brom-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)3-pyrrolidinoctové kyseliny
Retenční čas HPLC = 20,07 a 20,26 minut (směs E/Z isomerů) (5 pm C18 4 x 250 mm kolona), eluováno s 20 až 80% gradientem 0,1% kyselina trifluoroctová/acetonitril a 0,1% kyselina trifluoroctová/voda v průběhu 25 minut při 35 °C).
Vypočteno pro C24H26BrNO2, HC1, 0,5 H2O:
C, 59,33 %; H, 5,81 %; N, 2,88; Nalezeno:
C, 59,34 %; H, 5,97 %; N, 2,56.
Příklad 7
Hydrochlorid l-(3-(3-methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-lpropyl)-3-pyrrolidinoctové kyseliny • · • · · · • ·
HCI
Retenční čas HPLC = 18,91 a 19,06 minut (směs E/Z isomerů) (5 gm Cl8 4 x 250 mm kolona), eluováno s 20 až 80% gradientem 0,1 % kyselina trifluoroctová/acetonitril a 0,1% kyselina trifluoroctová/voda v průběhu 25 minut při 35 °C).
Vypočteno pro C25H29NO2, HCI, 0,75 H2O:
C, 70,57 %; H, 7,46 %; N, 3,29; Nalezeno:
C, 70,45 %; H, 7,36 %; N, 3,04.
Příklad 8
Hydrochlorid 1-(3-(6,1 l-dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-l l-yliden)-l-propyl)-4piperidinkarboxylové kyseliny
Roztok cyklopropylmagnesiumbromidu v suchém tetrahydrofuranu (připraven z cyklopropylbromidu (3,7 g, 0,031 mol), hořčíkové hoblinky (0,8 g, 0,033 mol) a suchý tetrahydrofuran (50 ml) pod atmosférou dusíku) se přidá po kapkách k roztoku (6,11dihydrodibenzo[b,e]thiepin-l 1-onu (3,5 g, 0,016 mol, připraven jak je popsáno v Chem. Pharm. Bull. 39, 1991, 2564) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml). Po skončení přidávání se směs zahřívá na 50 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí v ledové lázni a opatrně se přidá nasycený chlorid amonný (50 ml) a voda (50 ml). Směs se extrahuje diethyletherem (2 x 100 ml), suší se (MgSO4), filtruje se a rozpouštědlo se odstraní ve vaku a získá se 4,4 g surového 1 l-cyklopropyl-6,11-dihydro-l lH-dibenzo[b,e]thiepin-l 1-olu jako olej.
Shora uvedený surový alkohol (4,0 g) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a po kapkách a při teplotě místnosti se přidá roztok trimethylsilylbromidu (2,1 ml, 0,016 mol). Po skončení přidávání se směs míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny a přidá se voda (50 ml). Fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou (50 ml), suší se (MgSO4) a po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 4,1 g (83 %) surového l-brom-3-(6,l 1-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-l l-yliden)propanu jako pevná látka.
Směs shora uvedeného surového bromidu (1,0 g, 3,02 mmol) ethylesteru 4piperidinkarboxylové kyseliny (1,0 g, 6,04 mmol), suchého uhličitanu draselného (2,5 g,
18,11 mmol), jodidu draselného (1,0 g, 6,02 mmol) a methylethylketonu (100 ml) se zahřívá při teplotě refluxu 18 hodin. Ochlazená reakční směs se zchladí vodou (100 ml) a extrahuje se diethyletherem (100 ml). Spojené organické extrakty se extrahují 5 N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml) a vodná fáze se promyje diethyletherem (50 ml). Vodná fáze se alkalizuje 50% hydroxidem sodným a extrahuje se diethyletherem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným chloridem amonným (100 ml), suší se (MgSO4), filtrují se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tak se získá 0,50 g (41 %) ethylesteru 1-(3-(6,1 l-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-l l-yliden)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny jako olej.
TLC: Rf = 0,28 (SiO2 : ethylacetát/heptan =1:1)
Shora uvedený ethylester (0,5 g, 1,23 mmol) se rozpustí v ethanolu (10 ml) a přidá se roztok hydroxidu sodného (60 mg, 1,47 mmol) ve vodě (5 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Přidá se voda (75 ml) a směs se promyje diethyletherem (2 x 50 ml). Vodná fáze se okyselí (pH = 1) koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (50 ml), suší se (MgSO4), filtrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se suspenduje ve směsi acetonu (5 ml) a diethyletheru (10 ml) a míchá se 18 hodin při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje se diethyletherem a získá se 0,25 g prášku. Tento prášek se suspenduje v dichlormethanu (10 ml), filtruje se, promyje se malým množstvím dichlormethanu a suší se. Tak se získá 55 mg (11 %) sloučeniny uvedené v titulu jako amorfní pevná látka.
Ή NMR (400 Mhz, DMSO-d6) 5 1,79 (m, 2H); 2,00 (m, 3H); 2,21 (m, IH); 2,44 (m, IH); 2,84 (m, 2H); 3,14 (m, 2H); 3,36 (m, 2H); 3,71 (d, IH, J = 13,8 Hz); 4,76 (d, IH, J = 13,8 Hz); 5,89 (t, IH); 6,98 (dd, IH); 7,11 (m, 3H); 7,32 (m, 3H); 7,45 (d, IH); 10,1 (bs, IH); 12,5 (bs, IH).
MS (El) 379 (M\ 20%)
Příklad 9
Hydrochlorid 1-(3-(2-fluor-10,1 l-dihydro-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl-4piperidinkarboxylové kyseliny
Roztok cyklopropylmagnesiumbromidu v suchém tetrahydrofuranu (připraven z cyklopropylbromidu (10,7 g, 0,088 mol), hořčíkové hoblinky (2,14 g, 0,088 mol) a suchý tetrahydrofuran (100 ml) pod atmosférou dusíku) se přidá po kapkách k roztoku 2-fluor10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-onu (10,0 g, 0,044 mol) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml). Po skončení přidávání se směs zahřívá na 50 °C po dobu 3 hodin.
Reakční směs se ochladí v ledové lázni a opatrně se přidá nasycený chlorid amonný (50 ml). Směs se extrahuje diethyletherem (2 x 100 ml), spojené organické extrakty se promyjí nasyceným chloridem sodným (50 ml), suší se (MgSO4), filtrují se a rozpouštědlo se odstraní ve vaku a získá se 11,2 g surového 2-fluor-5-cyklopropyl-10,l l-dihydro-5Hdibenzo[a,d]cykloheptan-5-olu jako olej.
Shora uvedený surový alkohol (10,0 g) se rozpustí v dichlormethanu (150 ml) a po kapkách a při teplotě místnosti se přidá roztok trimethylsilylbromidu (5,3 ml, 0,041 mol). Po skončení přidávání se směs míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a přidá se voda (50 ml). Fáze se oddělí a organická fáze se promyje vodou (50 ml), suší se (MgSO4) a po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 11,2 g (91 %) surového l-brom-3-(10,l l-dihydro-5Hdibenzo[a,d]cykloheptan-5-yliden)propanu jako pevná látka.
Směs shora uvedeného surového bromidu (3,0 g, 9,06 mmol) ethylesteru 4piperidinkarboxylové kyseliny (1,4 g, 18,12 mmol), suchého uhličitanu draselného (7,5 g,
54,3 mmol), jodidu draselného (1,5 g, 9,06 mmol) a methylethylketonu (150 ml) se zahřívá při teplotě refluxu 18 hodin. Ochlazená reakční směs se zchladí vodou (100 ml) a extrahuje se diethyletherem (2 x 100 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (2 x 100 ml) a nasyceným chloridem sodným (100 ml), suší se (MgSO4), filtrují se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek (3,6 g) se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (1000 ml) za použití směsi ethylacetátu a heptanu (1:1) jako eluentu. Tak se získá 1,6 g (43 %) esteru 1-(3-(2fluoro-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-4piperidinkarboxylové kyseliny jako olej.
Shora uvedený ethylester (1,5 g, 3,69 mmol) se rozpustí v 96% ethanolu (30 ml) a přidá se roztok hydroxidu sodného (220 mg, 5,52 mmol) ve vodě (15 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Přidá se voda (100 ml) a směs se promyje diethyletherem (50 ml). Vodná fáze se okyselí (pH = 1) koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se dichlormethanem (3 x 75 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO4), filtrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se suspenduje v acetonu (25 ml) a diethyletheru (10 ml) a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje a promyje se diethyletherem a získá se 0,7 g sloučeniny uvedené v titulu jako amorfní pevná látka.
Vypočteno pro C24H26FNO2, HC1, 0,25 H2O:
C, 68,56 %; H, 6,59 %; N, 3,33 %; Nalezeno:
C, 68,54 %; H, 6,71 %; N, 3,12 %.
Příklad 10
Hydrochlorid 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5-yl)-l-propyl)-2-piperidinoctové kyseliny
O
OH
HPLC retenční čas = 17,27 minut (5pm C 18 4 x 250 mm kolona, eluováno s 20 až 80% gradientem 0,1 % kyselina trifluoroctová/acetonitril a 0,1 % trifluoroctová kyselina/voda během 25 minut při 35 °C.
Vypočteno pro C24H30N2O2, HC1, 0,5 H2O:
C, 67,99 %; H, 7,61 %; N, 6,61 %; Nalezeno;
C, 67,87 %; H, 7,81 %; N, 6,19 %.
Příklad 11
Hydrochlorid 1 -(3 -(fenothiazin-10-yl)-1 -propyl-4-piperidinkarboxylové kyseliny
OH , HC1
HPLC retenční čas = 20,13 minut (5pm C 18 4 x 250 mm kolona, eluováno s 20 až 80% gradientem 0,1 % kyselina trifluoroctová/acetonitril a 0,1 % trifluoroctová kyselina/voda během 25 minut při 35 °C.
’H NMR (400 MHz, DMSO-cL): δΗ 3,94 (t, 2H); 7,00 (t, 2H); 7,08 (d, 2H); 7,20 (m, 4H). Příklad 12
Hydrochlorid (R)-1 -(2-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)- 1 -ethy l)-2piperidinkarboxylové kyseliny
K roztoku 2-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)ethylbromidu (2,36 g, 0,0079 mol) v suchém Ν,Ν-dimethylformamidu (11,8 ml) se přidá hydrochlorid ethylesteru (R)-2-piperidinkarboxylové kyseliny (2,30 g, 0,0119 mol) a uhličitan draselný (3,28 g). Reakční směs se zahřívá na 74 až 78 °C 2,5 hodiny. Přidá se voda (40 ml) a benzen (40 ml) a po oddělení se organická fáze promyje vodou (2 x 40 ml), suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Tak se získá 3,11 g ethylesteru (R)-1-(2-( 10,11dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1 -ethyl)-2-piperidinkarboxylové kyseliny jako olej.
TLC: Rf 0,5 (SiO2 : n-hexan/ethylacetát = 1:1).
Shora uvedený ester se rozpustí v ethanolu (65 ml) a přidá se roztok 4 N hydroxidu sodného (8,8 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 6 dnů. Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4,5 ml) a potom dichlormethan (445 ml). Fáze se oddělí, organická fáze se suší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Zbytek (pěna) se míchá přes noc s diethyletherem (50 ml). Tak se získá po vysušení 2,2 g (73 %) sloučeniny uvedené v titulu jako krystaly.
Teplota tání 185 až 190 °C.
Vypočteno pro C23H25NO, HCI.
C, 71,95 %; H, 6,83 %; N, 3,65 %; Nalezeno:
C, 71,84 %; H, 6,84 %; N, 3,32 %.
Příklad 13
Hydrochlorid 1 -(2-( 10,11 -dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-1 -ethyl )-4piperidinkarboxylové kyseliny
K roztoku 2-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)ethylbromidu (2,99 g, 0,01 mol) v suchém N,N-dimethylformamidu (15 ml) se přidá ethylester 4piperidinkarboxylové kyseliny (2,36 g, 0,015 mol) a uhličitan draselný (2,07g, 0,0149 mol). Reakční směs se zahřívá na 74 až 80 °C 2,5 hodiny. Přidá se voda (50 ml) a benzen (50 ml) a po oddělení se organická fáze promyje vodou (3 x 20 ml), suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (50 g) za použití chloroformu jako elučního činidla. Tak se získá 2,17 g (58 %) ethylesteru 1-(2-(10,11dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-ethyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny jako olej.
Shora uvedený ester 2,0 g, 0,0053 mol) se rozpustí v ethanolu (45 ml) a přidá se roztok 4 N hydroxidu sodného (6 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3,0 ml) a potom dichlormethan (300 ml). Fáze se oddělí, organická fáze se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejový zbytek se stripuje s acetonem (20 ml) a roztok se nechá při teplotě místnosti 2 dny. Krystalický produkt se filtruje a promyje se acetonem a n-hexanem. Po vysušení se získá 1,18 g (56 %) sloučeniny uvedené v titulu.
Teplota tání 219 až 227 °C.
Vypočteno pro C23H2sNO2, HCI:
C, 71,95 %; H, 6,83 %; Cl, 9,23 %; N, 3,65 %; Nalezeno:
• · · • ·
C, 71,54 %; Η, 6,87 %; Cl, 8,94 %; Ν, 3,80 %.
Příklad 14
1-(2-(6,11-Dihydrodibenzo[b,e]oxepin-1 l-yliden)-l-ethyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina
K roztoku ll-(2-bromethyliden)-6,ll-dihydrodibenzo[b,e]oxepinu (4,55 g, 0,015 mol) v dimethylsulfoxidu (90 ml) se přidá uhličitan draselný (3,1 g, 0,0225 mol), ethylester 4piperidinkarboxylové kyseliny (2,36 g, 0,015 mol) a jodid sodný (50 mg) a směs se míchá při 70 až 80 °C 5 hodin. Reakční směs se zředí benzenem (250 ml), pevná látka se odfiltruje a filtrát se promyje vodou (5 x 100 ml). Benzenový roztok se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Olejový zbytek (4,94 g) se rozpustí v acetonu a zpracuje se ethanolickým roztokem kyseliny šťavelové. Vysrážený surový hydrogenoxalát se filtruje a promyje se horkým acetonem. Výtěžek 4,15 g (59 %) hydrogenoxalátu ethylesteru 1-(2-(6,11dihydrodibenzo[b,e]oxepin-l l-yliden)-l-ethyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny.
Teplota tání 209 až 213 °C.
Shora uvedený ester (3,32 g báze uvolněné z hydrogenoxalátu, 0,0088 mol) se rozpustí v ethanolu (17 ml) a přidá se 4 N hydroxid sodný (5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a potom se vlije do dichlormethanu (350 ml) a okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Dichlormethanová vrstva se oddělí, suší (MgSO4) a odpaří se ve vakuu. Olejovitý zbytek se stripuje dvakrát s acetonem (15 ml) a potom se rozpustí v acetonu (30 ml). Krystalický produkt se odfiltruje a promyje se v acetonu a po vysušení se získá 1,85 g (55 %) sloučeniny uvedené v titulu jako krystalický produkt.
Teplota tání 210 až 218 °C (rozklad).
Vypočteno pro C22H23NO3, HCI.
C, 68,48 %; H, 6,27 %; Cl, 9,19 %; N, 3,63 %; Nalezeno:
C, 65,14 %; H, 6,24 %; Cl, 8,93 %; N, 3,57 %;.

Claims (30)

1. Azaheterocyklická sloučenina, kterou je 1-(2-(6,1 l-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-l 1-yliden)l-ethyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Azaheterocyklická sloučenina, kterou je 1-(2-(6,1 l-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-l 1-yliden)l-ethyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Azaheterocyklická sloučenina, kterou je l-(2-(2-chlor-6,ll-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-llyliden)-l-ethyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Azaheterocyklická sloučenina, kterou je l-(2-(2-chlor-6,ll-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-llyliden)-l-ethyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina, nebo jejjí farmaceuticky přijatelná sůl.
5. Azaheterocyklická sloučenina, kterou je (R)-l-(2-(6,ll-dihydrodibenzo[b,e]thiepin-llyliden)-l-ethyl)-3-piperidinkarboxylová kyselina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Azaheterocyklická sloučenina, kterou je l-(3-(2-bromo-10,ll-dihydro-5Hdibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-3-pyrrolidinoctová kyselina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Azaheterocyklická sloučenina, kterou je l-(3-(3-methyl-10,ll-dihydro-5Hdibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-3-pyrrolidinoctová kyselina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
8. Azaheterocyklická sloučenina, kterou je 1-(3-(6,1 l-dihydro-dibenz[b,e]thiepin-l 1-yliden)l-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
9. Azaheterocyklická sloučenina, kterou je l-(3-(2-fluoro-10,l l-dihydro-5Hdibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-propyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
10. Azaheterocyklická sloučenina, kterou je 1-(3-(10,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin-5yl)-l-propyl)-2-piperidinoctová kyselina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Azaheterocyklická sloučenina, kterou je l-(3-(fenothiazin-10-yl)-l-propyl)-4piperidinkarboxylová kyselina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
12. Azaheterocyklická sloučenina, kterou je (R)-1-(2-( 10,11 -dihydro-5Hdibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-ethyl)-2-piperidinkarboxylová kyselina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
13. Azaheterocyklická sloučenina, kterou je 1-(2-(10,1 l-dihydro-5Hdibenzo[a,d]cyklohepten-5-yliden)-l-ethyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
14. Azaheterocyklická sloučenina, kterou je 1-(2-(6,1 l-dihydro-5H-dibenzo[b,e]oxepin-l 1yliden)-l-ethyl)-4-piperidinkarboxylová kyselina, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku azaheterocyklickou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků Iaž5a9ažl4 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
16. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčbu neurogenního zánětu, vyznačující se t í m, že obsahuje účinné množství azaheterocyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 a 9 až 14 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
17. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčbu neuropatie, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství azaheterocyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 a 9 až 14 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
18. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčbu revmatické artritidy, vyznačující se t í m, že obsahuje účinné množství azaheterocyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 a 9 až 14 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
19. Farmaceutický prostředek vhodný pro snížení glukózy v krvi, vyznačující se t í m, že obsahuje účinné množství azaheterocyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 a 9 až 14 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
20. Farmaceutický prostředek vhodný pro inhibici aktivity CGRP, vyznačující se tí m, že obsahuje účinné množství azaheterocyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 a 9 až 14 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
21. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčbu migrény, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství azaheterocyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 a 9 až 14 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
22. Farmaceutický prostředek vhodný pro léčbu svědění, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství azaheterocyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 a 9 až 14 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
23. Farmaceutický prostředek podle nároků 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 nebo 22, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 mg až 1000 mg azaheterocyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 a 9 až 14 na jednotkovou dávku.
24. Použití azaheterocyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků Iaž5a9ažl4 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu neurogenního zánětu.
25. Použití azaheterocyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 a 9 až 14 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu neuropatie.
26. Použití azaheterocyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 a 9 až 14 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu revmatické artritidy.
27. Použití azaheterocyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro přípravu farmaceutického prostředku pro snížení glukózy v krvi.
28. Použití azaheterocyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro přípravu farmaceutického prostředku pro inhibici aktivity CGRP.
·«·« ··· ···· • ·· · · ···· · ·· ·
Λ · «···· · ·
29. Použití azaheterocyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 a 9 až 14 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu migrény.
30. Použití azaheterocyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 a 9 až 14 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu svědění.
CZ991142A 1996-10-04 1997-10-02 N-Substituované azaheterocyklické sloučeniny CZ114299A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK108896 1996-10-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ114299A3 true CZ114299A3 (cs) 1999-09-15

Family

ID=8100865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ991142A CZ114299A3 (cs) 1996-10-04 1997-10-02 N-Substituované azaheterocyklické sloučeniny

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6004983A (cs)
EP (1) EP0934313B1 (cs)
JP (1) JP2001501937A (cs)
KR (1) KR20000048901A (cs)
CN (3) CN1084744C (cs)
AR (1) AR010237A1 (cs)
AT (1) ATE240320T1 (cs)
AU (1) AU740958B2 (cs)
BR (1) BR9712204A (cs)
CA (1) CA2267691A1 (cs)
CZ (1) CZ114299A3 (cs)
DE (1) DE69722022D1 (cs)
HU (1) HUP9904705A3 (cs)
IL (1) IL129121A (cs)
MX (1) MXPA99003106A (cs)
NO (1) NO991564L (cs)
PL (1) PL332592A1 (cs)
RU (1) RU2186769C2 (cs)
TW (1) TW420675B (cs)
WO (1) WO1998015549A1 (cs)
ZA (1) ZA978792B (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6613905B1 (en) * 1998-01-21 2003-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US7355042B2 (en) 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
US7541365B2 (en) 2001-11-21 2009-06-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
TWI291467B (en) 2002-11-13 2007-12-21 Millennium Pharm Inc CCR1 antagonists and methods of use therefor
JP4810423B2 (ja) * 2003-06-27 2011-11-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 三環式デルタオピオイド調節剤
WO2007030089A1 (en) * 2004-08-05 2007-03-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta- opioid modulators
EP1836196A1 (en) * 2004-12-22 2007-09-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta-opioid modulators
ATE432279T1 (de) * 2004-12-22 2009-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Tricyclische delta-opioid-modulatoren
BRPI0519201A2 (pt) * 2004-12-22 2008-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de delta-opiàide tricÍclico
MX2007008286A (es) * 2005-01-06 2007-11-12 Johnson & Johnson Moduladores delta-opioides triciclicos.
DE102005022020A1 (de) * 2005-05-12 2006-11-23 Merckle Gmbh Dibenzocycloheptanverbindungen und pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten
JP2008543866A (ja) * 2005-06-16 2008-12-04 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 三環式オピオイドモジュレーター

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0535232A4 (en) * 1990-06-22 1993-05-05 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd Naphthothiopyranone derivative
MY113463A (en) * 1994-01-04 2002-03-30 Novo Nordisk As Novel heterocyclic compounds
US5716949A (en) * 1995-04-07 1998-02-10 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds
UA54385C2 (uk) * 1995-04-07 2003-03-17 Ново Нордіск А/С N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування
KR20000064411A (ko) * 1995-12-15 2000-11-06 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 새로운방법

Also Published As

Publication number Publication date
CN1191233C (zh) 2005-03-02
AR010237A1 (es) 2000-06-07
AU4377097A (en) 1998-05-05
BR9712204A (pt) 1999-08-31
PL332592A1 (en) 1999-09-27
TW420675B (en) 2001-02-01
CN1403445A (zh) 2003-03-19
NO991564L (no) 1999-06-04
WO1998015549A1 (en) 1998-04-16
ATE240320T1 (de) 2003-05-15
ZA978792B (en) 1998-04-06
NO991564D0 (no) 1999-03-30
CN1198820C (zh) 2005-04-27
RU2186769C2 (ru) 2002-08-10
US6004983A (en) 1999-12-21
KR20000048901A (ko) 2000-07-25
CN1403454A (zh) 2003-03-19
IL129121A0 (en) 2000-02-17
HUP9904705A2 (hu) 2000-06-28
DE69722022D1 (de) 2003-06-18
JP2001501937A (ja) 2001-02-13
HUP9904705A3 (en) 2000-09-28
CA2267691A1 (en) 1998-04-16
CN1235603A (zh) 1999-11-17
MXPA99003106A (es) 2004-12-02
IL129121A (en) 2004-03-28
EP0934313A1 (en) 1999-08-11
CN1084744C (zh) 2002-05-15
AU740958B2 (en) 2001-11-15
EP0934313B1 (en) 2003-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6569849B1 (en) N-Substituted azaheterocyclic compounds
CZ316497A3 (cs) Nové heterocyklické sloučeniny
WO1999000367A1 (en) Novel heterocyclic compounds
WO1999000376A1 (en) Novel heterocyclic compounds
CZ114299A3 (cs) N-Substituované azaheterocyklické sloučeniny
EP0820450B1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and alkylesters thereof
US6060468A (en) N-substituted azaheterocyclic compounds
EP0869954B1 (en) Heterocyclic compounds for use in the treatment of neurogenic inflammation
US5827856A (en) Method of treating insulin resistance
US5721260A (en) Heterocyclic compounds
EP0820443B1 (en) Heterocyclic compounds for treating diabetes
MXPA99003102A (en) N-substituted azaheterocyclic compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic