KR20070104380A - 트리사이클릭 δ-오피오이드 조절제 - Google Patents

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KR20070104380A
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스티븐 제이. 코츠
스콧 엘. 닥스
바트 데코트
리 리우
마크 맥도넬
제임스 제이. 맥넬리
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 델타 오피오이드 수용체 조절제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 트리사이클릭 델타-오피오이드 조절제에 관한 것이다. 경증에서 중증에 이르는 통증 및 다양한 질환을 치료하기 위한 약제학적 및 수의학적 조성물이 또한 개시된다.

Description

트리사이클릭 δ-오피오이드 조절제{TRICYCLIC δ-OPIOID MODULATORS}
관련 출원에 대한 참고
본 출원은 전체 내용을 본 원에서 참고로 포함하는 2005년 1월 6일에 출원된 미국 특허 출원 60/641,699호의 이점을 청구한다.
연방정부로부터 후원된 연구 또는 개발에 관한 선언
본 명세서에 기재된 발명에 관한 연구 및 개발은 연방정부에서 후원하지 않았다.
용어 "아편제(opiate)"는 예를 들어 몰핀, 코데인, 및 몰핀의 많은 반합성 동류물과 같은 아편으로부터 유래된 약물을 지칭하는데 사용된다. 몰핀-유사 작용을 가지는 펩타이드 화합물의 분리후에, 용어 오피오이드는 일반적으로 몰핀-유사 작용을 가지는 모든 의약을 지칭하게 되었다. 엔돌핀, 엔케팔린 및 디놀핀과 같은 몰핀-유사 작용을 나타내는 다양한 펩타이드가 오피오이드에 포함된다. 그러나, 일부 소스는 용어 "아편제"를 일반적인 의미로 계속 사용하고 있고, 아편제 및 오 피오이드는 상호 교환적이다. 또한, 용어 오피오이드는 몰핀-유사 약물의 길항제를 지칭하고, 그러한 약물이 결합하는 수용체 또는 결합 자리를 특정화하기 위해 사용된다.
오피오이드는 일반적으로 진통제로 사용되지만, 그들은 또한 다른 약리학적 효과를 가질 수 있다. 몰핀 및 관련 오피오이드는 중추 신경 및 소화계에서 그들의 주요 효과를 나타낸다. 효과는 진통, 졸음, 기분변화, 호흡 억제, 현기증, 정신 혼탁, 불쾌감, 가려움, 담도에서의 압력 증가, 위장관 운동 감소, 구역질, 구토, 및 내분비 및 자율 신경계의 변화를 비롯하여 다양하다.
치료량의 몰핀이 통증을 가진 환자에 주어진 경우, 그들은 고통이 덜 강하거나, 덜 불편하거나, 또는 완전히 사라졌다고 보고하였다. 고통의 경감을 경험한 것외에, 환자들은 다행감(euphoria)을 경험하였다. 그러나, 통증-경감 투여에서 선택된 몰핀이 통증이 없는 대상에 주어진 경우, 경험이 항상 즐겁지는 않았고, 구역질이 일반적이었으며, 구토가 또한 발생할 수 있다. 졸음, 집중 불능, 정신활동 어려움, 무관심, 감소된 육체 활동, 감소된 시력 및 졸음증이 수반될 수 있다.
오피오이드 분자의 두개의 다른 부류가 오피오이드 수용체에 결합할 수 있다: 오피오이드 펩타이드(예를 들어, 엔케팔린, 디놀핀, 및 엔돌핀) 및 알칼로이드 아편제(예를 들어, 몰핀, 에토르핀, 디프레노르핀 및 날록손). 아편제 결합 자리의 최초 입증(Pert, C.B. 및 Snyder, S.H., Science (1973) 179: 1011-1014)에 이어, 오피오이드 펩타이드 유사체 및 알칼로이드 아편제의 다른 약리학적 및 생리학적 효과가 복수의 오피오이드 수용체를 조사하는데 기여하였다. 이에 따라, 세개 의 해부학적 및 약리학적으로 구별되는 오피오이드 수용체 타입이 알려졌다: 델타, 카파 및 뮤. 더욱이, 각 타입은 서브-타입을 가질 것으로 판단된다(Wollemann, M., J Neurochem (1990) 54: 1095-1101; Lord, J.A, et al., Nature (1977) 267: 495-499).
이런 오피오이드 수용체의 세가지 타입 모두는 세포 수준에서 동일한 작용 메카니즘을 공유한다. 예를 들어, 오피오이드 수용체는 아데닐레이트 사이클라아제의 저해 및, 포타슘 채널 활성화 및 Ca2+ 채널 억제를 통해서 신경전달물질의 방출 저해를 초래한다(Evans, C.J., In: Biological Basis of Substance Abuse, S.G. Korenman & J.D. Barchas, eds., Oxford University Press (in press); North, A.R., et al., Proc Natl Acad Ssi USA (1990) 87: 7025-29; Gross, R.A., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1990) 87: 7025-29; Sharma, S.K., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1975) 72: 3092-96). 비록 작용 메카니즘은 동일하지만, 수용체-선택적 약물의 행동 양식은 크게 다르다(Gilbert, P.E. & Martin, W.R., Pharmacol Exp Ther (1976) 198: 66-82). 이런 차이는 부분적으로 다른 수용체의 해부학적 위치에 기인하는 것 같다.
포유동물의 CNS에서 델타 수용체는 뮤 또는 카파 수용체보다 더욱 이산 분포되어 있고, 편도 복합체, 줄 무늬체, 흑색질, 후각망울, 후결절, 해마형성 및 대뇌피질에 높은 농도로 존재한다(Mansour, A., et al., Trends in NeurosC1 (1988) 11: 308-14). 래트의 소뇌는 델타 오피오이드 수용체를 포함하는 오피오이드 수용 체가 현저히 결여되어 있다.
D. Delorme, E. Roberts 및 Z. Wei, 국제 특허 WO/28275 (1998)는 오피오이드 진통제인 디아릴 메틸리데닐피페리딘을 개시하고 있으나, 본 발명에 따른 화합물을 개시하거나 제시하지 않았다.
C. Kaiser, 및 다른 사람은 문헌 [J. Med. Chem. 1974, Volume 17, page 57-61]에서 신경 이완제인 티오크산텐, 크산테, 디베녹세핀 및 아크리단의 일부 피페리딜리덴 유도체를 개시하고 있다. 그러나, 이들 저자는 본 발명에 따른 화합물의 구조 또는 활성에 대해 개시하거나 제시하지 않았다.
영국 특허 GB 1128734 (1966)는 항콜린작용 약물, 항경련제, 근육 이완제, 진정제, 이뇨제 및/또는 순환-활성제인 6,11-디하이드로디벤조[b,e]옥세핀의 유도체를 개시하고 있다. 그러나, 이들 약물은 본 발명에 따른 화합물과 구조 및 약리학적으로 상당히 다르다.
진통제로서의 델타-오피오이드 수용체에 대한 계속적인 요구가 있었다. 또한, 부작용이 감소된 진통제로서의 델타-오피오이드 수용체 선택적 길항에 대한 요구가 있다. 또한, 부작용이 감소된 면역 억제제, 항염증제, 신경계 및 정신 상태의 치료제, 약물 마약 및 알코올 남용에 대한 약제, 위염 및 설사 치료제, 심장혈관제 및 호흡기 질환 치료제로서 델타-오피오이드 수용체 길항제에 대한 요구가 있었다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
Figure 112007056253776-PCT00001
상기 식에서,
G는 -C(Z)N(R1)R2, C6-10아릴, 또는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 테트라하이드로피리미디닐, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이속사디아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 C6-10아릴 및 헤테로사이클은 C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐옥시, 하이드록시(C1-8)알카닐, 카복시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-8알카닐티오, C1-8알카닐설포닐, C1-8알카닐설포닐아미노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 C1-6알카닐옥시카보닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
R1은 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐 및 C2-8알키닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고;
R2는 수소; C1-8알카닐; C2-8알케닐; C2-8알키닐; C6-10아릴; 및 C1-8사이클로알카닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이며; 여기에서 C1-8알카닐은 페닐, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐옥시, 티오C1-6알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 시아노, 아미노카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐, C1-6알카닐옥시카보닐 및 아릴옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 임의 아릴-함유 치환체 및 C1-8사이클로알카닐 치환체는 C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐옥시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-8알카닐티오, C1-8알카닐설포닐 및 C1-8알카닐설포닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개로 임의로 치환되거나;
R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-8알카닐, 하이드록시(C1-8)알카닐, 하이드록시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 5-7 원 사이클로헤테로알킬을 형성하고;
R3는 수소, C1-8알카닐, 할로1-3(C1-8)알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-8사이클로알카닐, 사이클로알카닐(C1-8)알카닐, C1-8알카닐옥시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐티오(C1-8)알카닐, 하이드록시C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시카보닐, 할로1-3(C1-8)알카닐카보닐, 포르밀, 티오포르밀, 카바미미도일, 페닐이미노(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알케닐, 페닐(C1-8)알키닐, 나프틸(C1-8)알카닐 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴로 구성된 그룹에서 선택되며; 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 플루오로(C1-6)알카닐, 티오우레이도 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 선택적으로 페닐 및 헤테로아릴이 인접한 탄수원자에 부착된 알카닐 또는 알카닐옥시 치환체로 임의로 치환된 경우, 두 치환체는 함께, -(CH2)3-5-, -O(CH2)2-4-, -(CH2)2-4O- 및 -O(CH2)1-3O-로 구성된 그룹에서 선택되는 융합된 사이클릭 알카닐 또는 사이클로헤테로알카닐을 형성할 수 있고;
R4는 수소, C1-6알카닐; C2-6알케닐; C2-6알키닐; 아릴(C2-6)알키닐; C1-6알카닐옥시; 아미노; C1-6알카닐아미노; 디(C1-6알카닐)아미노; C6-10아릴이 C1-6알카닐, C1-6알콕시, 할로겐 및 하이드록실로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 C6-10아릴아미노; 포르밀아미노; 피리디닐아미노; C1-6알카닐카보닐; C1-6알카닐카보닐옥시; C1-6알카닐옥시카보닐; 아미노카보닐; C1-6알카닐아미노카보닐; 디(C1-6알카닐)아미노카보닐; C1-6알카닐카보닐아미노; C1-6알카닐티오; C1-6알카닐설포닐; 할로겐; 하이드록시; 시아노; 하이드록시카보닐; C6-10아릴; 크로마닐; 크로메닐; 푸라닐; 이미다졸릴; 인다졸릴; 인돌릴; 인돌리닐; 이소인돌리닐; 이소퀴놀리닐; 이소티아졸릴; 이속사졸릴; 나프티리디닐; 옥사졸릴; 피라지닐; 피라졸릴; 피리다지닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피롤릴; 퀴나졸리닐; 퀴놀리닐; 퀴놀리지닐; 퀴녹살리닐; 테트라졸릴; 티아졸릴; 티에닐; 플루오로알카닐 및 플루오로알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이거나; 또는 임의로, R4가 인접한 탄소원자에 결합되는 두개의 치환체인 경우, 두 치환체는 함께 단일 융합 모이어티를 형성하며; 여기에서 융합 모이어티는 -(CH2)3-5-, -O(CH2)2-4-, -(CH2)2-4O-, -O(CH2)1-3O- 또는 -S-C(NH2)=N-이고;
R5는 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐옥시카보닐, C1-6알카닐아미노카보닐, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 플루오로(C1-6)알카닐 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이며;
R6은 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐옥시카보닐, C1-6알카닐아미노카보닐, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 플루오로(C1-6)알카닐 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환체이고;
Y는 O 또는 S이며;
Z는 O, S, NH, N(C1-6알카닐), N(OH), N(OC1-6알카닐) 또는 N(페닐)이다.
마지막으로, 본 발명은 온혈 동물에서 경증 내지 중증 통증을 치료하는데 사용되는 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 수의학적 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 원에서 사용되는 다음의 밑줄친 용어는 다음과 같은 의미를 가진다:
"C a-b " (여기에서 a 및 b는 정수)는 a 내지 b개의 탄소원자를 포괄적으로 포함하는 라디칼을 지칭한다. 예를 들어 C1-3은 1, 2 또는 3개의 탄소원자를 포함하는 라디칼을 나타낸다.
"알킬"은 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소로부터 한개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 포화 또는 불포화된 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭의 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알킬 그룹은 이로 한정되지는 않지만, 메틸; 에타닐, 에테닐, 에티닐과 같은 에틸; 프로판-1-일, 프로판-2-일, 사이클로프로판-1-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일, 사이클로프로프-1-엔-1-일과 같은 프로필; 사이클로프로프-2-엔-1-일, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 사이클로부탄-1-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 사이클로부트-1-엔-1-일, 사이클로부트-1-엔-3-일, 사이클로부타-1,3-디엔-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등과 같은 부틸 등을 포함한다. 특정 수준의 포화가 의도되는 경우에, 명칭 "알카닐", "알케닐" 및/또는 "알키닐"은 다음에서 정의된 바와 같이 사용된다. 바람직한 구체예에서, 알킬 그룹은 (C1-C6)알킬이고, (C1-C3)인 것이 특히 바람직하다.
"알카닐"은 모 알칸의 단일 탄소로부터 한개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 포화된 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭의 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알카닐 그룹은 이로 제한되는 것은 아니나 메타닐; 에타닐; 프로판-1-일, 프로판-2-일, 사이클로프로판-1-일 등과 같은 프로파닐; 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 사이클로부탄-1-일 등과 같은 부타닐 등을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 알카닐 그룹은 (C1-8)알카닐이고, (C1-3)인 것이 특히 바람직하다.
"알케닐"은 모 알켄의 단일 탄소로부터 한개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 불포화된 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭의 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 라디칼은 이중결합(들)에 대하여 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 전형적인 알케닐 그룹은 이로 제한되는 것은 아니나 에테닐; 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일, 프로프-2-엔-2-일, 사이클로프로프-1-엔-1-일과 같은 프로페닐; 사이클로프로프-2-엔-1-일; 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 사이클로부트-1-엔-1-일, 사이클로부트-1-엔-3-일, 사이클로부타-1,3-디엔-1-일 등과 같은 부테닐 등을 포함한다.
"알키닐"은 모 알킨의 단일 탄소로부터 한개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 불포화된 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭의 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알키닐은 이로 제한되는 것은 아니나 에티닐; 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등과 같은 프로피닐; 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등과 같은 부티닐 등을 포함한다.
"헤테로알킬" 및 "헤테로알카닐"은 하나 이상의 탄소 원자 (및 필요한 임의의 관련 수소 원자)가 동일하거나 상이한 헤테로원자들(필요한 임의의 수소 또는 다른 원자를 포함)로 독립적으로 대체된 알킬 또는 알카닐을 각각 지칭한다. 탄소 원자(들)를 대체하는 전형적인 헤테로원자는 이로 제한되는 것은 아니나 N, P, O, S, Si 등을 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 O, N 및 S이다. 따라서, 헤테로알카닐 라디칼은 이로 제한되는 것은 아니나 예로서 에폭시 (-O-), 에피디옥시 (-O-O-), 티오에테르 (-S-), 에피디티오 (-SS-), 에폭시티오 (-O-S-), 에폭시이미노 (-O-NR'-), 이미노 (-NR'-), 비이미노 (-NR'-NR'-), 아지노 (=N-N=), 아조 (-N=N-), 아족시 (-N-O-N-), 아지미노 (-NR'-N=N-), 포스파노 (-PH-), λ4-설파노 (-SH2-), 설포닐 (-S(0)2-) 등을 비롯한(여기에서, 각 R'는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬임) 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자 그룹을 포함한다.
"모 방향족 환 시스템"은 공액 π 전자계를 가지는 불포화된 사이클릭 또는 폴리사이클릭을 지칭한다. 특히, "모 방향족 환 시스템"의 정의에는 예를 들어 인단, 인덴, 페날렌 등과 같은 하나 이상의 환이 방향족이고 하나 이상의 환이 포화 또는 불포화된 융합 환 시스템을 포함한다. 전형적인 모 방향족 환은 이로 제한되는 것은 아니나 아세난트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오르안텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등을 포함한다.
"아릴"은 모 방향족 환 시스템의 단일 탄소로부터 한개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴 그룹은 이로 제한되는 것은 아니나 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오르안텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 아릴 그룹은 (C5-20)아릴이고, (C5-10)인 것이 보다 바람직하다. 특히 바람직한 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸 그룹이다.
"아릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로는 말단 탄소 원자에 결합한 수소원자가 아릴 라디칼로 치환된 비환식 알킬 그룹을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬 그룹은 이로 제한되는 것은 아니나 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함한다. 특정 알킬 모이어티가 의도되는 경우에, 아릴알카닐, 아릴알케닐 및/또는 아릴알키닐 명칭이 사용된다. 바람직한 구체예에서, 아릴알킬 그룹은 (C6-26)아릴알킬, 예를 들어 아릴알킬 그룹의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티가 (C1-6)이고 아릴 모이어티가 (C5-20)이다. 특히 바람직한 구체예에서, 아릴알킬 그룹은 (C6-13), 예를 들어 아릴알킬 그룹의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티가 (C1-3)이고 아릴 모이어티가 (C5-10)이다. 보다 더 바람직한 아릴알킬 그룹은 페닐알카닐이다.
"알카닐옥시"는 알코올의 하이드록사이드 산소로부터 수소를 제거함으로써 유도된 포화된 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭의 1가 탄화수소 알코올 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알카닐옥시 그룹은 이로 제한되는 것은 아니나 메타닐옥시; 에타닐옥시; 프로판-1-일옥시 (CH3CH2CH20-), 프로판-2-일옥시 ((CH3)2CHO-), 사이클로프로판-1-일옥시 등과 같은 프로파닐옥시; 부탄-1-일옥시, 부탄-2-일옥시, 2-메틸-프로판-1-일옥시, 2-메틸-프로판-2-일옥시, 사이클로부탄-1-일옥시 등과 같은 부타닐옥시 등을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 알카닐옥시 그룹은 (C1-8)알카닐옥시 그룹이고, (C1-3)인 것이 특히 바람직하다.
"모 헤테로방향족 환 시스템"은 한개의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 모 방향족 환 시스템을 지칭한다. 탄소 원자를 치환하는 헤테로원자는 N, O, 및 S를 포함한다. 구체적으로 "모 헤테로방향족 환 시스템"의 정의는 예를 들어 아르신돌, 크로만, 크로멘, 인돌, 인돌린, 크산텐 등과 같은 하나 이상의 환이 방향족이고, 하나 이상의 환이 포화 또는 불포화된 융합 환 시스템을 포함된다. 전형적인 모 헤테로방향족 환 시스템은 이로 제한되는 것은 아니나 카바졸, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 모 헤테로방향족 환 시스템의 단일 원자로부터 한개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 헤테로방향족 라디칼을 지칭한다. 전형적인 헤테로아릴 그룹은 이로 제한되는 것은 아니나 카바졸, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 헤테로아릴 그룹은 5-20 원 헤테로아릴이고, 5-10 원 헤테로아릴인 것이 특히 바람직하다.
"사이클로헤테로알킬"은 탄소 원자가 N, O 또는 S로 치환된 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 특정 구체예에서, 사이클로헤테로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 전형적인 사이클로헤테로알킬 모이어티는 이로 제한되는 것은 아니나 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누실리딘 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 사이클로헤테로알킬은 3-6 원 사이클로헤테로알킬이다.
"사이클로헤테로알카닐"은 탄소 원자가 N, O 또는 S로 치환된 포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 알카닐 라디칼을 지칭한다. 특정 구체예에서, 사이클로헤테로알카닐은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 전형적인 사이클로헤테로알카닐 모이어티는 이로 제한되는 것은 아니나 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누실리딘 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 사이클로헤테로알카닐은 3-6 원 사이클로헤테로알카닐이다.
"사이클로헤테로알케닐"은 탄소 원자가 N, O 또는 S로 치환된 포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 알케닐 라디칼을 지칭한다. 어느 특정 구체예에서, 사이클로헤테로알케닐은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 전형적인 사이클로헤테로알케닐 모이어티는 이로 제한되는 것은 아니나 이미다졸린, 피라졸린, 피롤린, 인돌린, 피란 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 사이클로헤테로알카닐은 3-6 원 사이클로헤테로알케닐이다.
"치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 치환체(들)로 치환된 라디칼을 지칭한다. 전형적인 치환체는 이로 제한되는 것은 아니나 -X, -R, -O-, =0, -OR, -O-OR, -SR, -S-, =S, -NRR, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHOH, -S(O)2O-, -S(O)20H, -S(0)2R, -P(O)(O-)2, -P(O)(OH)2, -C(O)R, -C(O)X, -C(S)R, -C(S)X, -C(O)OR, -C(O)O-, -C (S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR 및 -C(NR)NRR을 포함하고, 여기에서 X는 독립적으로 할로겐(바람직하게는 -F, -Cl 또는 -Br)이고, 각 R은 독립적으로 본 원에 정의된 -H, 알킬, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 알킬리덴, 알킬리딘, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴-헤테로알킬이다. 바람직한 치환체는 하이드록시, 할로겐, C1-8알킬, C1-8알카닐옥시, 불소화 알카닐옥시, 불소화 알킬, C1-8알킬티오, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알카닐옥시, 니트로, 아미노, C1-8알킬아미노, C1-8디알킬아미노, C3-8사이클로알킬아미노, 시아노, 카복시, C1-7알카닐옥시카보닐, C1-7알킬카보닐옥시, 포밀, 카바모일, 페닐, 아로일, 카바모일, 아미디노, (C1-8알킬아미노)카보닐, (아릴아미노)카보닐 및 아릴(C1-8알킬)카보닐을 포함한다.
치환체에 관하여, 용어 "독립적으로"는 복수개의 치환체가 가능한 경우에, 이들 치환체가 서로 같거나 다를 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서를 통하여, 지정된 측쇄의 말단 부분이 첫번째로 기재되고, 결합점 방향으로 인접한 적용기가 기재된다. 따라서, 예를 들어 "페닐C1-6알카닐아미노카보닐C1-6알킬" 치환체는 다음 화학식의 그룹을 지칭한다.
Figure 112007056253776-PCT00002
본 발명의 일 구체예는 화학식 (I)의 구조가 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007056253776-PCT00003
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 진통제 및 해열제로서의 용도에 관한 것이다:
Figure 112007056253776-PCT00004
상기 식에서,
G는 -C(Z)N(R1)R2, C6-10아릴, 또는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 테트라하이드로피리미디닐, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이속사디아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 C6-10아릴 및 헤테로사이클은 C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐옥시, 하이드록시(C1-8)알카닐, 카복시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-8알카닐티오, C1-8알카닐설포닐, C1-8알카닐설포닐아미노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 C1-6알카닐옥시카보닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
R1은 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐 및 C2-8알키닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고;
R2는 수소; C1-8알카닐; C2-8알케닐; C2-8알키닐; C6-10아릴; 및 C1-8사이클로알카닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이며; 여기에서 C1-8알카닐은 페닐, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐옥시, 티오C1-6알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 시아노, 아미노카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐, C1-6알카닐옥시카보닐 및 아릴옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 임의 아릴-함유 치환체 및 C1-8사이클로알카닐 치환체는 C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐옥시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-8알카닐티오, C1-8알카닐설포닐 및 C1-8알카닐설포닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개로 임의로 치환되거나;
R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-8알카닐, 하이드록시(C1-8)알카닐, 하이드록시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 5-7 원 사이클로헤테로알킬을 형성하고;
R3는 수소, C1-8알카닐, 할로1-3(C1-8)알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-8사이클로알카닐, 사이클로알카닐(C1-8)알카닐, C1-8알카닐옥시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐티오(C1-8)알카닐, 하이드록시C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시카보닐, 할로1-3(C1-8)알카닐카보닐, 포르밀, 티오포르밀, 카바미미도일, 페닐이미노(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알케닐, 페닐(C1-8)알키닐, 나프틸(C1-8)알카닐 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴로 구성된 그룹에서 선택되며; 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 플루오로(C1-6)알카닐, 티오우레이도 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 선택적으로 페닐 및 헤테로아릴이 인접한 탄수원자에 부착된 알카닐 또는 알카닐옥시 치환체로 임의로 치환된 경우, 두 치환체는 함께, -(CH2)3-5-, -O(CH2)2-4-, -(CH2)2-4O- 및 -O(CH2)1-3O-로 구성된 그룹에서 선택되는 융합된 사이클릭 알카닐 또는 사이클로헤테로알카닐을 형성할 수 있고;
R4는 수소, C1-6알카닐; C2-6알케닐; C2-6알키닐; 아릴(C2-6)알키닐; C1-6알카닐옥시; 아미노; C1-6알카닐아미노; 디(C1-6알카닐)아미노; C6-10아릴이 C1-6알카닐, C1-6알콕시, 할로겐 및 하이드록실로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 C6-10아릴아미노; 포르밀아미노; 피리디닐아미노; C1-6알카닐카보닐; C1-6알카닐카보닐옥시; C1-6알카닐옥시카보닐; 아미노카보닐; C1-6알카닐아미노카보닐; 디(C1-6알카닐)아미노카보닐; C1-6알카닐카보닐아미노; C1-6알카닐티오; C1-6알카닐설포닐; 할로겐; 하이드록시; 시아노; 하이드록시카보닐; C6-10아릴; 크로마닐; 크로메닐; 푸라닐; 이미다졸릴; 인다졸릴; 인돌릴; 인돌리닐; 이소인돌리닐; 이소퀴놀리닐; 이소티아졸릴; 이속사졸릴; 나프티리디닐; 옥사졸릴; 피라지닐; 피라졸릴; 피리다지닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피롤릴; 퀴나졸리닐; 퀴놀리닐; 퀴놀리지닐; 퀴녹살리닐; 테트라졸릴; 티아졸릴; 티에닐; 플루오로알카닐 및 플루오로알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이거나; 또는 임의로, R4가 인접한 탄소원자에 결합되는 두개의 치환체인 경우, 두 치환체는 함께 단일 융합 모이어티를 형성하며; 여기에서 융합 모이어티는 -(CH2)3-5-, -O(CH2)2-4-, -(CH2)2-4O-, -O(CH2)1-3O- 또는 -S-C(NH2)=N-이고;
R5는 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐옥시카보닐, C1-6알카닐아미노카보닐, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 플루오로(C1-6)알카닐 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이며;
R6은 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐옥시카보닐, C1-6알카닐아미노카보닐, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 플루오로(C1-6)알카닐 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환체이고;
Y는 O 또는 S이며;
Z는 O, S, NH, N(C1-6알카닐), N(OH), N(OC1-6알카닐) 또는 N(페닐)이다.
본 발명의 구체예는 바람직하게는
a) G가 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 테트라하이드로피리미디닐, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시, 하이드록시(C1-8)알카닐, 카복시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-8알카닐티오, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 C1-6알카닐옥시카보닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
b) G는 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 본 원에 개시된 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시(C1-4)알카닐, 카복시(C1-4)알카닐, C1-4알카닐카보닐아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-8알카닐티오, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐 및 디(C1-8알카닐)아미노카보닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되며;
c) G는 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 본 원에 개시된 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시(C1-4)알카닐, C1-4알카닐카보닐아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소 및 아미노카보닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
d) G는 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐카보닐아미노 및 옥소로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
e) G는 N,N-디에틸아미노카보닐, 2-메틸카보닐아미노페닐, N,N-디에틸아미디노, 피리딘-3-일, 3-하이드록시피롤리딘-1-일카보닐, N-에틸아미노카보닐, 1H-테트라졸-4-일, 피리딘-4-일 또는 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-옥소-3-일, N,N-디메틸아미노카보닐 또는 피롤리딘-1-일카보닐이고;
f) R1은 수소 및 C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이며;
g) R1은 수소, 메틸, 에틸, 및 프로필로 구성된 그룹에서 선택되고;
h) R1은 수소, 메틸, 또는 에틸로 구성된 그룹에서 선택되며;
i) R1은 수소 및 에틸로 구성된 그룹에서 선택되고;
j) R2는 수소; C1-4알카닐; 페닐; 및 C1-6사이클로알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 시아노, 아미노카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 임의의 페닐-함유 치환체 및 C1-6사이클로알카닐 치환체는 C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시, 트리플루오로메틸, 페닐, 플루오로, 하이드록시, C1-8알카닐티오, C1-8알카닐설포닐 및 C1-8알카닐설포닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-4알카닐, 하이드록시C1-4알카닐, 하이드록시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노 및 플루오로로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 5-7 원 사이클로헤테로알킬을 형성하며;
k) R2는 수소; C1-4알카닐; 페닐; 및 C1-6사이클로알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로, 아미노카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로, 하이드록시 및 C1-6알카닐티오로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-4알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 5-7 원 사이클로헤테로알킬을 형성하며;
l) R2는 수소; C1-4알카닐; 및 페닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-3알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하며;
m) R2는 수소 및 C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 하이드록시로 임의로 치환된 피롤리디닐 환을 형성하고;
n) R2는 수소 또는 에틸이거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 하이드록시로 임의로 치환된 피롤리디닐 환을 형성하고;
o) R3는 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐옥시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐티오(C1-8)알카닐, 하이드록시C1-8알카닐, 티오포르밀, 페닐이미노(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알카닐 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기에서 페닐 및 헤테로아릴은 C1-6알카닐옥시 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 임의로, 페닐 및 헤테로아릴이 인접한 탄소에 부착된 두 개의 치환체로 치환된 경우, 두 치환체는 함께 단일 융합 모이어티를 형성하고; 여기에서 모이어티는 -O(CH2)1-3O-에서 선택되며;
p) R3는 수소, 메틸, 알릴, 2-메틸-알릴, 프로피닐, 하이드록시에틸, 메틸티오에틸, 메톡시에틸, 티오포르밀, 페닐이미노메틸, 펜에틸 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되고 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴로 구성된 그룹에서 선택되며; 상기 임의의 페닐-함유 치환체에서 페닐은 하나의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환되며;
q) R3는 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐, 페닐(C1-8)알카닐 또는 헤테로아릴(C1-8)알카닐이고, 여기에서 헤테로아릴은 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐 또는 티에닐이며;
r) R3는 수소, 메틸, 알릴 또는 헤테로아릴메틸이고, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐 및 티에닐로 구성된 그룹에서 선택되며;
s) R3는 수소, 메틸, 3-메틸-2-부테닐, 벤질, 펜에틸 또는 헤테로아릴메틸이고, 여기에서 헤테로아릴은 푸라닐, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 티에닐이며;
t) R4는 수소; C1-6알카닐; C1-6알카닐옥시; C6-10아릴이 C1-6알카닐, C1-6알콕시, 할로겐 및 하이드록실로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 C6-10아릴아미노; 포르밀아미노; 피리디닐아미노; 아미노카보닐; C1-6알카닐아미노카보닐; C1-6알카닐카보닐아미노; 할로겐; 하이드록시; C6-10아릴; 크로마닐; 크로메닐; 푸라닐; 이미다졸릴; 인다졸릴; 인돌릴; 인돌리닐; 이소인돌리닐; 이소퀴놀리닐; 이소티아졸릴; 이속사졸릴; 나프티리디닐; 옥사졸릴; 피라지닐; 피라졸릴; 피리다지닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피롤릴; 퀴나졸리닐; 퀴놀리닐; 퀴놀리지닐; 퀴녹살리닐; 테트라졸릴; 티아졸릴 및 티에닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고;
u) R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이며;
v) R4는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로, α'- 또는 β'-페닐, α'- 또는 β'-피리디닐, α'- 또는 β'-푸라닐, 아미노카보닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이고;
w) R4는 수소, 메톡시, 하이드록실, 하이드록시카보닐 및 아미노카보닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 하나의 치환체이고;
x) R4는 하나의 치환체이고, 수소, 메톡시 또는 하이드록시이며;
y) R5는 수소 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이며;
z) R5는 수소이고;
aa) R6은 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 할로겐, 하이드록시, 플루오로(C1-6)알카닐 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환체이며;
bb) R6은 수소 및 C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이고;
cc) R6은 수소 및 메틸로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이고;
dd) R6은 수소이며;
ee) Y는 O 또는 S이고;
ff) Y는 O이며;
gg) Z는 O, NH, N(C1-6알카닐), N(OH), N(OC1-6알카닐), 또는 N(페닐)이고;
hh) Z는 O, NH, 또는 N(OH)이며;
ii) Z는 O 또는 NH이고;
jj) Z는 O이며;
kk) R4는 수소이고, Y는 O이며;
ll) R4는 α'-하이드록시이고, Y는 O이며;
mm) R4는 수소이고, Y는 S이며;
nn) R4는 α'-하이드록시이고, Y는 S이며;
그리고 상기 a) 내지 nn)의 조합을 포함하는 화학식 (I)의 화합물 및 이를 함유하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 일 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 이들을 함유하는 조성물이다:
G는 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 테트라하이드로피리미디닐, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시, 하이드록시(C1-8)알카닐, 카복시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-8알카닐티오, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐, 및 C1-6알카닐옥시카보닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
R1은 수소 또는 C1-4알카닐이고;
R2는 수소; C1-4알카닐; 페닐; 및 C1-6사이클로알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 시아노, 아미노카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; 상기 R2의 페닐 및 C1-6사이클로알카닐 치환체는 C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시, 트리플루오로메틸, 페닐, 플루오로, 하이드록시, C1-8알카닐티오, C1-8알카닐설포닐 및 C1-8알카닐설포닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-4알카닐, 하이드록시(C1-4)알카닐, 하이드록시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노 및 플루오로로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 5-7 원 사이클로헤테로알킬을 형성하고;
R3는 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐옥시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐티오(C1-8)알카닐, 하이드록시C1-8알카닐, 티오포르밀, 페닐이미노(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알카닐 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 테트라졸릴로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기에서 페닐 및 헤테로아릴은 C1-6알카닐옥시 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 임의로, 페닐 및 헤테로아릴은 임의로 인접한 탄소원자에 부착된 두 개의 치환체로 치환된 경우, 두 치환체는 함께 단일 융합 모이어티를 형성하고; 여기에서 모이어티는 -O(CH2)1-3O-에서 선택되고;
R4는 수소; C1-6알카닐; C1-6알카닐옥시; C6-10아릴이 C1-6알카닐, C1-6알콕시, 할로겐 및 하이드록실로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 C6-10아릴아미노; 포르밀아미노; 피리디닐아미노; 아미노카보닐; C1-6알카닐아미노카보닐; C1-6알카닐카보닐아미노; 할로겐; 하이드록시; C6-10아릴; 크로마닐; 크로메닐; 푸라닐; 이미다졸릴; 인다졸릴; 인돌릴; 인돌리닐; 이소인돌리닐; 이소퀴놀리닐; 이소티아졸릴; 이속사졸릴; 나프티리디닐; 옥사졸릴; 피라지닐; 피라졸릴; 피리다지닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피롤릴; 퀴나졸리닐; 퀴놀리닐; 퀴놀리지닐; 퀴녹살리닐; 테트라졸릴; 티아졸릴 및 티에닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고;
R5는 수소 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이고;
R6은 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 할로겐, 하이드록시, 플루오로(C1-6)알카닐 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환체이며;
Y는 O 또는 S이고;
Z는 O, NH, N(C1-6알카닐), N(OH), N(OC1-6알카닐), 또는 N(페닐)이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들을 함유하는 조성물이다:
G는 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로사이클이고; 여기에서 본 원에 개시된 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시(C1-4)알카닐, 카복시(C1-4)알카닐, C1-4알카닐카보닐아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-8알카닐티오, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 및 디(C1-8알카닐)아미노카보닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
R1은 수소, 메틸, 에틸, 및 프로필로 구성된 그룹에서 선택되고;
R2는 수소, C1-4알카닐, 페닐, 및 C1-6사이클로알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로, 아미노카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 치환되며; R2의 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로, 하이드록시 및 C1-6알카닐티오로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 잘소와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하고 여기에서 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 C1-3알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며;
R3는 수소, 메틸, 알릴, 2-메틸알릴, 프로피닐, 하이드록시에틸, 메틸티오에틸, 메톡시에틸, 티오포르밀, 페닐이미노메틸, 펜에틸 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴로 구성된 그룹에서 선택되며, 상기 임의의 페닐-함유 치환체에서 페닐은 1 개의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환되고;
R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이며;
R5는 수소이고;
R6은 수소 및 C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이며;
Y는 O 또는 S이고;
Z는 O, NH, 또는 N(OH)이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 이들을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
G는 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시(C1-4)알카닐, C1-4알카닐카보닐아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소 및 아미노카보닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R2는 독립적으로 수소, C1-4알카닐 및 페닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; 여기에서 R2의 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하고 여기에서 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 C1-3알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R3는 수소, 메틸, 알릴 또는 헤테로아릴메틸이며, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐 및 티에닐로 구성된 그룹에서 선택되고;
R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 아미노카보닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이며;
R6은 수소 및 메틸로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이고;
Y는 O 또는 S이며;
Z는 O 또는 NH이다.
본 발명의 그밖의 다른 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 이들을 함유하는 조성물이다:
G는 -C(Z)N(R1)R2, 2-메틸카보닐아미노페닐, 2-아미노카보닐페닐, 1H-테트라졸-4-일, 2-메틸-테트라졸-5-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-옥소-3-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-티옥소-3-일, 4H-[1,2,4]티아디아졸-5-옥소-3-일, [1,2,3,5]옥사티아디아졸-2-옥소-4-일 또는 피리딘-3-일에서 선택되고;
R1은 수소, 메틸, 또는 에틸이며;
R2는 수소, C1-4알카닐 및 페닐로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나;
R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하고;
R3는 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐옥시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐티오(C1-8)알카닐, 하이드록시C1-8알카닐, 티오포르밀, 페닐이미노(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알카닐 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며, 여기에서 헤테로아릴은 수소, 메틸, 알릴 또는 헤테로아릴메틸로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐 및 티에닐로 구성된 그룹에서 선택되고; 페닐 및 헤테로아릴은 C1-6알카닐옥시 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 임의로 페닐 및 헤테로아릴은 인접한 탄소에 부착된 2 개의 치환체로 임의로 치환되는 경우, 두 치환체는 함께 단일 융합 모이어티를 형성하며; 여기에서 모이어티는 -O(CH2)1-3O-에서 선택되고;
R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 아미노카보닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체이며;
R5는 수소이고;
R6은 수소 및 메틸로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 2 개의 치환체이며;
Y는 O 또는 S이고;
Z는 O 또는 NH이다.
본 발명의 그밖의 또 다른 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다:
G는 -C(Z)N(R1)R2, 2-메틸카보닐아미노페닐, 2-아미노카보닐페닐, 1H-테트라졸-4-일, 2-메틸-테트라졸-5-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-옥소-3-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-티옥소-3-일, 4H-[1,2,4]티아디아졸-5-옥소-3-일, [1,2,3,5]옥사티아디아졸-2-옥소-4-일 및 피리딘-3-일로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
R2는 수소, C1-4알카닐 및 페닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시 및 2,6-디메틸페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; R2의 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로 및 하이드록시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나;
R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하며 여기에서 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 C1-3알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R3는 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 카바미미도일, 1H-이미다졸-4-일메틸, 페닐이미노메틸, 1-프로프-2-이닐, 티오포르밀, 2-하이드록시페닐메틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 2-메틸알릴, 2-메틸-부트-2-에닐, 알릴, 푸란-3-일메틸, H, Me, 메틸티오에틸, 펜에틸, 피리딘-2-일 메틸 및 티오펜-2-일메틸로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이며;
R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 아미노카보닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이고;
R5는 수소이며;
R6은 수소 및 메틸로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이고;
Y는 O 또는 S이고;
Z는 O 또는 NH이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다:
G는 -C(Z)N(R1)R2, 2-메틸카보닐아미노페닐, 2-아미노카보닐페닐, 1H-테트라졸-4-일, 2-메틸-테트라졸-5-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-옥소-3-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-티옥소-3-일, 4H-[1,2,4]티아디아졸-5-옥소-3-일, [1,2,3,5]옥사티아디아졸-2-옥소-4-일 또는 피리딘-3-일 중에서 선택되고;
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
R2는 수소, C1-4알카닐 및 페닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, 메톡시, 하이드록시 및 2,6-디메틸페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; R2의 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하고, 여기에서 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 C1-3알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며;
R3는 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 카바미미도일, 1H-이미다졸-4-일메틸, 페닐이미노메틸, 1-프로프-2-이닐, 티오포르밀, 2-하이드록시페닐-메틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 알릴, 푸란-3-일 메틸, H, Me, 메틸티오에틸 및 펜에틸로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고;
R4는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로, α'- 또는 β'-페닐, α'- 또는 β'-피리디닐, α'- 또는 β'-푸라닐, 아미노카보닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이며;
R5는 수소이며;
R6은 수소 및 메틸로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이고;
Y는 O 또는 S이고;
Z는 O 또는 NH이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다:
G는 -C(Z)N(R1)R2, 2-메틸카보닐아미노페닐, 2-아미노카보닐페닐, 1H-테트라졸-4-일, 2-메틸-테트라졸-5-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-옥소-3-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-티옥소-3-일, 4H-[1,2,4]티아디아졸-5-옥소-3-일, [1,2,3,5]옥사티아디아졸-2-옥소-4-일, 또는 피리딘-3-일 중에서 선택되고;
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
R2는 수소, C1-4알카닐 및 페닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, 메톡시, 하이드록시 및 2,6-디메틸페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하며 여기에서 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 C1-3알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R3는 H, 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 1H-이미다졸-4-일 메틸, 푸란-3-일메틸, 피리딘-2-일메틸 및 페닐이미노메틸로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이며;
R4는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로, α'- 또는 β'-페닐, α'- 또는 β'-피리디닐, α'- 또는 β'-푸라닐, 아미노카보닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체이고;
R5는 수소이며;
R6은 수소 및 메틸로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이고;
Y는 O 또는 S이고;
Z는 O 또는 NH이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다:
G는 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐카보닐아미노 및 옥소로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
R1은 수소 및 에틸로 구성된 그룹에서 선택되며;
R2는 수소 및 C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 선택되거나;
R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 하이드록시로 임의로 치환된 피롤리디닐 환을 형성하고;
R3는 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐, 페닐(C1-8)알카닐 또는 헤테로아릴(C1-8)알카닐이며, 여기에서 헤테로아릴은 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐 또는 티에닐이고;
R4는 수소, 메톡시, 하이드록시, 하이드록시카보닐 및 아미노카보닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 하나의 치환체이며;
R5는 수소이고;
R6은 수소이며;
Y는 O 또는 S이고;
Z는 O이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다:
G는 N,N-디에틸아미노카보닐, 2-메틸카보닐아미노페닐, N,N-디에틸아미디노, 피리딘-3-일, 3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일카보닐, N-에틸아미노카보닐, 1H-테트라졸-4-일, 피리딘-4-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-옥소-3-일, N,N-디메틸아미노카보닐 또는 피롤리딘-1-일카보닐이고;
R1은 수소 및 에틸로 구성된 그룹에서 선택되며;
R2는 수소 또는 에틸이거나;
R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 하이드록시로 임의로 치환된 피롤리디닐 환을 형성하고;
R3는 수소, 메틸, 3-메틸-2-부테닐, 벤질, 펜에틸 또는 헤테로아릴메틸이고, 여기에서 헤테로아릴은 푸라닐, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 티에닐이며;
R4는 하나의 치환체이고, 수소, 메톡시 또는 하이드록실이며;
R5는 수소이고;
R6은 수소이며;
Y는 O 또는 S이고;
Z는 O이다.
본 발명의 그밖의 또 다른 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다:
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-하이드록시-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
10-(1-벤질피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3,6-디카복실산 6-아미드 3-디에틸아미드;
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-하이드록시-10H-페녹사진-3-카복실산 디메틸아미드;
3-[10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진;
3-[10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페노티아진;
10-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
N-[2-(6-하이드록시-10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-페닐]-아세트아미드;
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
10-피페리딘-4-일-7-피리딘-3-일-10H-페녹사진-4-올;
3-[10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3,6-디카복실산 6-아미드 3-디에틸아미드;
N-[2-(10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-페닐]-아세트아미드;
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-7-브로모-10H-페녹사진-4-카복실산 아미드;
10-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
10-[1-(3-메틸-부트-2-에닐)-피페리딘-4-일]-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
10-피페리딘-4-일-3-피리딘-3-일-10H-페녹사진;
N,N-디에틸-10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카복사미딘;
N-(2-{10-[1-(3-메틸-부트-2-에닐)-피페리딘-4-일]-10H-페노티아진-3-일}-페닐)-아세트아미드;
[10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-메타논;
(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-메타논;
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진;
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-7-브로모-10H-페녹사진-4-카복실산;
N-{2-[10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-페닐}-아세트아미드;
10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진;
(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-메타논;
N-(2-{10-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-10H-페녹사진-3-일}-페닐)-아세트아미드;
N,N-디에틸-10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복사미딘;
N-{2-[10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-페닐}-아세트아미드;
N,N-디에틸-10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복사미딘;
3-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
N,N-디에틸-10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복사미딘;
10-(1-티아졸-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
3-피리딘-3-일-10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진;
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산 디메틸아미드;
10-[1-(이미노-페닐-메틸)-피페리딘-4-일]-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
N-{2-[10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-페닐}-아세트아미드;
3-[10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카보니트릴;
[10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-메타논;
10-피페리딘-4-일-3-피리딘-3-일-10H-페노티아진;
10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진;
10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-10H-페노티아진;
10-피페리딘-4-일-7-피리딘-4-일-10H-페녹사진-4-올;
10-피페리딘-4-일-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진;
N-{2-[10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-페닐}-아세트아미드;
N-{2-[10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-페닐}-아세트아미드;
6-메톡시-10-피페리딘-4-일-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진;
10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
10-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진;
10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카복실산 아미드;
10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-카복실산 에틸아미드;
N,N-디에틸-10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-카복사미딘;
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-피리딘-3-일-10H-페녹사진;
10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 메틸 에스테르;
10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산;
10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-카복실산 에틸아미드;
3-피리딘-4-일-10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진;
10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진;
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산;
(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-메타논;
N-{2-[10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-페닐}-아세트아미드;
3-브로모-10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진;
[10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-피롤리딘-1-일-메타논;
3-브로모-10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진;
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-클로로-10H-페녹사진;
10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진-3-카보니트릴;
10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
3-클로로-6-메톡시-10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진;
10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-10H-페노티아진;
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진;
10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진;
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페노티아진;
N-{2-[10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-페닐}-아세트아미드;
10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산;
(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-메타논;
(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-메틸피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-메타논;
(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-메타논;
(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-메타논;
3-피리딘-4-일-10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진;
10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페노티아진;
3-브로모-10-(1-메틸피페리딘-4-일)-10H-페노티아진;
3-피리딘-3-일-10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진;
N-{2-[10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-페닐}-아세트아미드;
10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-카보니트릴;
10-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-디에틸카바모일-10H-페녹사진-4-카복실산;
10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-3-일-10H-페녹사진;
3-피리딘-3-일-10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진;
10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-3-일-10H-페녹사진;
7-클로로-10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-4-올; 또는
10-(1-벤조일-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드.
본 발명의 다른 구체예는 R4가 바람직하게는 화학식 (I)의 α- 또는 β'-위치에서 치환된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 (I)의 화합물의 우선성 거울상 이성체를 포함하는 조성물이며; 여기에서 상기 조성물에는 상기 화합물의 죄선성 이성체가 실질적으로 없다. 본 명세서에서 실질적으로 없다는 것은 아래와 같이 계산한 좌선성 이성체%가 25% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 보다 바람직하게는 5% 미만, 보다 바람직하게는 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 이만인 것을 의미한다.
Figure 112007056253776-PCT00005
본 발명의 다른 구체예는 화학식 (I)의 화합물의 좌선성 거울상 이성체를 포함하는 조성물이며; 여기에서 상기 조성물에는 상기 화합물의 우선성 이성체가 실질적으로 없다. 본 명세서에서 실질적으로 없다는 것은 아래와 같이 계산한 우선성 이성체%가 25% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 보다 바람직하게는 5% 미만, 보다 바람직하게는 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 이만인 것을 의미한다.
Figure 112007056253776-PCT00006
본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 의약으로의 사용을 위해, 본 발명의 화합물의 염은 무독성의 "약제학적으로 허용되는 염"을 의미한다(Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). 그러나, 다른 염들이 본 발명에 따른 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 있어서 유용할 수 있다. 대표적인 유기 또는 무기산은, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 파모산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 살리실산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 대표적인 유기 또는 무기 염기는 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연과 같은 염기 또는 양이온성 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 프로드럭(prodrug)을 그의 범위 내에 포함한다. 일반적으로, 그러한 프로드럭은 생체 내에서 요구되는 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료의 방법에 있어서, 용어 "투여하는"은 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시하지 않으나 대상에게 투여 후 생체 내에서 구체화된 화합물로 전환되는 화합물에 의한 다양한 질환의 치료를 망라한다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법은 예를 들어, 문헌 "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 가지는 경우에, 이들은 거울상 이성체로 존재할 수 있다. 화합물이 둘 이상의 입체 중심을 가지는 경우, 이들은 추가적으로 부분입체 이성체로 존재할 수 있다. 이런 모든 이성체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위내에 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 화합물에 대한 일부 결정형은 다형체로 존재할 수 있고, 이러한 것도 본 발명에 포함된다. 추가로, 화합물의 일부는 물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기용매와 용매화물을 형성하고, 또한 이런 용매화물도 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 제조방법이 입체 이성체의 혼합물을 야기하는 경우에, 이들 이성체는 분취용(preparative) 크로마토그래피와 같은 통상의 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 또는 개별 거울상 이성체가 거울상 특이적 합성 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어 (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산과의 염 형성에 의해 부분입체 이성체 쌍을 형성하고, 분별 결정 및 유리 염기의 재생과 같은 표준 기술에 의해 그들의 거울상 이성체 성분으로 분할될 수 있다. 또한, 화합물은 부분입체 이성체 에스테르 또는 아미드를 형성한 후, 크로마토그래피 분리를 실시하고 키랄 보조제를 제거함으로써 분할될 수도 있다. 별도로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 이용함으로써 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물의 임의의 제조 과정 동안, 관련된 임의의 분자 상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌 Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991에 기술된 바와 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 알려진 방법을 이용하여, 적절한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물(그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 용매화물을 포함함)이 단독으로 투여될 수 있지만, 이들은 일반적으로 목적된 투여 경로 및 표준 약제학적 또는 수의학적 실무를 고려하여 선택된 약제학적 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 혼합물 형태로 투여될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 및 수의학적 조성물에 관한 것이다.
예로서, 본 발명에 따른 약제학적 및 수의학적 조성물에서, 본 발명에 따른 화합물은 임의의 적절한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들), 및/또는 가용화제(들)와 혼합될 수 있다.
화합물의 정제 또는 캡슐은 적절하게 한번에 한개 또는 두개 이상 투여될 수 있다. 또한, 화합물을 서방성 제형으로 투여하는 것도 가능하다.
별도로, 일반 화학식 (I)의 화합물은 흡입 또는 좌약 또는 페서리 형태로 투여될 수 있고, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포제의 형태로 국소 적용될 수 있다. 경피 투여의 다른 수단은 피부 패치이다. 예를 들어, 화합물은 폴리에틸렌 글리콜 또는 액체 파라핀의 수성 에멀젼으로 구성된 크림에 도입될 수 있다. 또한, 화합물은 백납 또는 백연 파라핀 베이스(white soft paraffin base)와 필요한 안정화제 및 보존제를 포함하는 연고에 1 내지 10 중량%의 농도로 도입될 수 있다.
일부 적용에서, 바람직하게 조성물은 스타치 또는 락토오스와 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태로, 또는 단독 또는 부형제와 혼합된 캡슐 또는 오불레(ovule)의 형태로, 또는 향미료 또는 착색료를 함유하는 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여된다.
또한, 조성물 (및 화합물 단독)은 예를 들어 해면체내, 정맥내, 근육내, 또는 피하 주입과 같이 비경구 투여될 수 있다. 이 경우에, 조성물은 적절한 담체 또는 희석제를 포함한다.
비경구 투여에서, 조성물은 예를 들어 용액을 혈액과 등장상태로 만드는데 충분한 양의 염 또는 단당류와 같은 다른 물질을 함유하는 멸균 수용액 형태로 가장 많이 이용된다.
볼(buccal) 또는 혀밑(sublingual) 투여에서, 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제 또는 로젠지 형태로 투여될 수 있다.
다른 예로서, 활성 성분으로서 본 원에 개시된 본 발명의 화합물을 하나 이상 함유하는 약제학적 및 수의학적 조성물은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 화합물(들)을 약제학적 담체와 혼합함으로써 직접 제조될 수 있다. 담체는 바람직한 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우 적절한 담체 및 첨가제는 물, 글리골, 오일, 알코올, 향미료, 보존제, 안정화제, 또는 착색료 등을 포함하며; 파우더, 캡슐 및 정제와 같은 고형 경구 제형의 경우 적절한 담체 및 첨가제는 스타치, 슈가, 희석제, 제립제(granulating), 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고형 경구 제형은 또한 슈가와 같은 물질로 코팅될 수 있고, 주된 흡수 부위를 조절하기 위해 장용피복될 수 있다. 비경구 투여의 경우 담체는 통상 멸균수를 포함하고, 용해도 또는 보존성을 향상하기 위해 다른 첨가제도 첨가될 수 있다. 또한, 주사용 현탁액 또는 용액이 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 이용하여 제조될 수 있다.
유리하게, 본 발명에 따른 화합물은 하루에 한번 투여되거나, 또는 하루의 총 투여가 하루중 2번, 3번 또는 4번 분할 투여될 있다. 더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 적절한 비강내(intranasal) 운반체의 국소 이용을 통해, 또는 당업자에계 잘 알려진 경피 피부 패치를 통해서 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하는 경우, 용량 투여는 당연히 투여 요법을 통해 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.
또한, 본 발명에 따른 활성 화합물 또는 그의 약제학적 조성물의 치료학적 유효 투여량이 의도하는 효과에 따라 달라질 것이라는 것은 당업자에게 명백하다. 따라서, 최적의 투여량은 용이하게 결정될 것이고, 사용된 특정 화합물, 투여 모드, 제제의 강도 및 질병상태의 진행도에 따라 달라질 것이다. 추가적으로, 대상의 나이, 체중, 식이 및 투여 횟수를 비롯하여 치료 대상의 특정 상태와 관련된 인자에 의해 적절한 치료 수준을 위한 투여량이 조절된다. 따라서, 상기 투여량은 일반적 경우의 예이다. 당연히, 높거나 낮은 투여 범위가 이로운 개별적 경우가 있을 수 있으며, 이러한 것도 본 발명의 범위내에 속한다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 임의의 조성물 및 투여 요법으로 투여될 수 있거나 진통제로서 본 발명에 따른 화합물이 사용되는 경우에는 이를 필요로 하는 대상에 필요한 당업계에 확립된 화합물 및 투여 요법에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 약제학적 및 수의학적 조성물의 하나 이상의 성분으로 충전된 하나 이상의 컨테이너를 포함하는 약제학적 또는 수의학적 팩 또는 키트를 제공한다. 임의로, 그러한 용기(들)에는 약제학적 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 조절하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지가 부착될 있고, 그러한 통지는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 관한 기관으로부터 승인된 것을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 진통제 작용을 나타내는 유효량을 투여함으로써 인간과 같은 온혈 동물에서 경증 내지 중증 통증을 치료하는데 사용될 수 있다. 투여량 범위는 약 0.1 mg 내지 약 15,000 mg, 특히 약 50 mg 내지 약 3500 mg 또는, 보다 특히 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 활성성분이고, 평균 (70 kg) 인간에 대해 하루에 약 1 내지 4 번 투여된다; 그렇지만, 본 발명에 따른 활성 화합물의 치료 유효량이 치료되는 통증 형태에 따라 달라질 것이라는 것은 당업자에게 명백하다.
경구 투여에서, 약제학적 조성물은 치료 대상에 대해 투여량의 증상 조절을(symptomatic adjustment) 위해 바람직하게는 0.01, 10.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그람의 활성성분을 포함하는 정제의 형태로 제공된다.
본 발명의 범위내에 속하는 통증의 예는 이로 제한되는 것은 아니나 염증성 통증, 중추 매개 통증(centrally mediated pain), 말초 매개 통증(peripherally mediated pain), 구조 또는 연조직 손상 관련 통증, 진행성 질병 관련 통증, 급성 손상, 트라우마 또는 수술에 의해 야기되는 것과 같은 신경병증 통증 및 급성 통증, 두통 및 신경병증 상태, 중풍후 증상, 암 및 편두통에 의해 야기되는 것과 같은 만성 통증을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 면역 억제제, 항염증제, 신경계 및 정신 상태, 예를 들어 우울증 및 파킨슨병 예방 및 치료제, 비뇨기 및 생식기 증상, 예를 들어 요실금 및 조루 치료제, 마약 및 알코올 남용에 대한 약제, 위염 및 설사 치료제, 심장혈관제 및 심장보호제 및 호흡기 질환 치료제로서 유용하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 골관절염, 류마티스 관절염, 섬유성 근육통, 편두통, 두통, 치통, 화상, 일광화상, 뱀 교상 (특히, 독뱀 교상), 거미물림, 곤충쏘임, 신경탓 방광, 양성 전립선 비대, 사이질 방광염, 비염, 접촉 피부염/과민, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 연조직염, 작열통, 좌골 신경통, 턱관절 신경통, 말초 신경염, 다발 신경염, 절단 통증, 환지통, 수술후 창자막힘증, 담낭염, 유방절제후 통증 증후군, 구강 신경병성 통증, 샤르코 동통, 반사 교감 신경, 길랑-바레 증후군, 마비성 대퇴 증후군, 구강 작열감 증후군, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 군발 두통, 편두통, 말초 신경병증, 양쪽 말초 신경병증, 당뇨성 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 시각 신경염, 발열후 신경염, 이동 신경염, 분절 신경염, 곰바울트 신경염(Gombault's neuritis), 신경세포염, 목팔 신경통, 뇌 신경통, 슬상 신경통, 혀인두 신경통, 편두통성 신경통, 특발 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모르톤 신경통, 코섬모체 신경통, 대후두 신경통, 적색 신경통, 슬루더 신경통, 접형 구개 신경통, 눈확위 신경통, 익돌관 신경통, 염증성 장 질환, 과민성 대장 질환, 굴(sinus) 두통, 긴장성 두통, 산통, 분만, 월경통, 및 암에 의해 유발된 통증을 치료하는데 유용하다.
상술한 것과 같은 질환 또는 증상을 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도와 관련하여, 치료적 유효량은 확립된 동물 모델의 사용을 통해 당업자들이 결정할 수 있다. 그러한 투여량은 평균 (70 kg) 인간에 대해 하루에 1 내지 4번 투여되는 약 0.01 mg 내지 약 15,000 mg의 활성 성분의 범위내에 있을 것이다.
일반적 합성 방법
본 발명에 따른 대표적인 화합물은 다음에 기술된 일반 합성 방법에 따라 합성될 수 있고, 다음의 반응식으로 설명된다. 반응식은 설명일 뿐이므로, 본 발명이 제시된 화학반응 및 조건으로 한정되는 것으로 해석하여서는 안된다. 반응식에 사용되는 다양한 출발 물질의 제조는 당업자에게 잘 알려져 있다.
반응식 1
Figure 112007056253776-PCT00007
본 발명의 화합물의 제조방법이 반응식 1 내지 11로 설명된다. 반응식 1의 전체적인 방법은 적절히 치환된 화학식 1.5의 화합물로 축합되는 적절히 치환된 화학식 1.4 (Y = 0, S)의 화합물의 합성에 기초한다. 화학식 1.5의 화합물에 있어서, X2 및 X3는 각각 할로겐 원자, 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는 니트로 그룹일 수 있다. 단계 1.1에서, 적절히 치환된 N1-보호된 4-아미노피페리딘 1.1이 적절히 치환된 O-보호 페놀 (Y=O) 또는 티오페놀 (Y=S) 1.2와 축합된다. 1.1의 N1 질소 상의 보호기 (P로서 나타냄)는 이들이 본 발명의 치료적으로 유용한 생성물인 경우 알카닐, 알케닐 또는 아르알카닐 그룹을 포함할 수 있다. 그룹 P는 또한 트리플루오로메틸카보닐, 알콕시카보닐 또는 아르알콕시카보닐일 수 있다. 유용한 페놀 또는 티오페놀 보호기 (R)는 저급 알킬 그룹, 벤질, 트리알킬실릴 등을 포함한다. 2 위치 (X1)의 보호 페놀 또는 티오페놀 상의 적절한 치환체는 할로겐 및 트리플루오로메탄설포닐옥시를 포함할 수 있다. 5 위치의 Q 그룹은 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 요오도, 카복시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시 등의 치환체일 수 있다. 단계 1.2는 페놀 또는 티오페놀 보호기의 제거를 포함한다. 이런 전환은 삼할로겐화붕소 등의 시약을 이용하여 저급 알킬 에테르를 그의 대응 알콜로 탈알킬화시키거나, 또는 Na/NH3 등의 시약을 이용하여 저급 알킬 티오에테르를 탈알킬화하는 것을 포함할 수 있다. 벤질 보호기는 팔라듐 등의 전이 금속의 존재하에 수소화 조건하에 제거될 수 있다. 트리알킬실릴 보호기는 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 등의 플루오라이드 음이온의 공급원으로 처리하거나, 수성 염화수소 등의 무기산에 노출시킴으로써 제거될 수 있다.
단계 1.3에서, 하이드록시아닐린 (Y=O) 또는 티오아닐린 (Y=S) 1.4는 적절히 치환된 벤젠 모미어티 1.5와 축합될 수 있다. 치환체 X2 및 X3는 할로겐, 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는 니트로 그룹을 포함할 수 있다. 아닐리노 질소와 화학식 1.5의 화합물의 유용한 결합 조건은 Pd2(dba)3 등의 포스핀 리간드 및 탄산세슘 등의 염기의 존재하에서 팔라듐 촉매화 축합을 포함한다. 하이드록시 또는 티오 모이어티와 나머지의 치환된 페닐 그룹의 결합은 울만(Ullmann) 타입의 결합 조건을 이용하여 진행시킬 수 있다. 또한, 단계 1.3에 기재된 두 단계는 비아릴아민의 형성에 앞서, 비아릴 에테르 또는 비아릴 티오에테르의 형성으로 반전될 수 있다. 또한, 1 단계에서 화학식 1.6의 화합물을 형성하는 화학식 1.4의 화합물과 화학식 1.5의 화합물 사이의 축합은 디메틸포름아미드 등의 적절한 용매 중에서 탄산칼륨 등의 무기 염기로 처리함으로써 영향을 받을 수 있다.
화학식 1.4의 화합물과 화학식 1.5의 화합물 사이의 축합의 위치 화학 결과는 화학식 1.5의 화합물의 R4 치환체 위치 및 축합에 사용되는 반응 조건에 따른다. 이러한 논제에 대한 광범위한 재검토는 문헌으로부터 이용가능하다 [참조예: 'The Smiles and Related Rearrangements of aromatic Systems' by W. E. Truce, E. M. Kreider, and W. W. Brand in Organic Reactions, 1970, Vol. 18, pp.99-215].
보호기 P는 단계 1.4에 도시된 바와 같이 2차 아민을 얻도록 제거될 수 있다. 이러한 전환은 브롬화수소 또는 트리메틸실릴 요오다이드 등의 특정 산성 시약을 사용하여 행해질 수 있다. 메틸, 알릴 또는 벤질 등의 용이하게 절단될 수 있는 그룹을 포함하는 타입 1.6의 페녹사진 (Y=O) 또는 페노티아진 (Y=S)은 에틸 클로로포르메이트 또는 1-클로로에틸 클로로포르메이트 등의 알카닐클로로포르메이트로 처리함으로써 상술한 알콕시카보닐 유도체로 전환될 수 있으므로, 페녹사진 및 페노티아진 1의 공급원으로서 작용한다. 트리플루오로메틸카보닐 그룹을 포함하는 타입 1.6의 페녹사진 또는 페노티아진을 메탄올 등의 알콜 용매 중에서 탄산칼륨으로 처리하여 페녹사진 및 페노티아진 1을 얻을 수 있다.
마지막으로, 2차 아민 1은 단계 1.5에 도시된 바와 같이 화학식 2의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 전환은 카보닐 화합물과, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 등의 환원제를 사용하여 환원적 알킬화에 의해 행해질 수 있다. 이는 또한 알카닐, 알케닐 또는 아르알킬 할라이드와, 유기 또는 무기 염기를 이용한 알킬화에 의해 행해질 수도 있다.
화합물 1 또는 2의 Q 작용기는 본 원에 정의된 -C(Z)N(R1)R2, 아릴 치환체, 또는 적절한 헤테로사이클일 수 있는 G 그룹으로 전환되어 화학식 1의 화합물을 제공한다. Q 작용기가 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시인 경우에는, 일산화탄소, 지방족 알콜, 트리알카닐아민 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 등의 팔라듐 촉매를 이용한 알콕시카보닐화에 의해 에스테르로 전환될 수 있다. 그 다음에, Q가 에스테르인 경우에는, 에스테르는 카복실산으로 가수분해될 수 있다. 이어서, 카복실산은 각각 암모니아, 1차 아민, 또는 2차 아민과 결합하여 1차, 2차, 또는 3차 아미드를 형성할 수 있다. 별법으로, 카복실산의 아미드로의 전환 반응은 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등을 사용하여 산 클로라이드를 통해 행해진 다음, 알칼리 금속 수산화물의 존재하에 암모니아 또는 아민을 이용하는 쇼텐-바우만 반응이 수행될 수 있다. 또한, 카복실산의 아미드로의 전환 반응은 1,3-디사이클로헥실카본디이미드 (DCC), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 등의 펩티드 커플링제를 사용하여 행해질 수 있다. 또한, 에스테르는 디메틸알루미늄 아미드의 작용에 의해 아미드로 직접 전환될 수 있다.
별법으로, Q 작용기가 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포날옥시인 경우에는, 몰리브덴 헥사카보닐 등의 일산화탄소 공급원, 적절한 아민, 및 헤르만 촉매 등의 팔라듐 촉매를 이용하여 아미노카보닐화를 통해 아미드로 직접 전환될 수 있다.
또한, 니트릴에 의해 Q의 치환체 G (여기서, G는 아미디노 또는 헤테로사이클임)로의 전환을 행할 수 있다. 니트릴의 합성은 화합물 1 또는 2 (Q가 브로모 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시인 경우)를 Zn(CN)2 및 (Ph3P)4Pd 등의 팔라듐 촉매로 처리하거나, 화합물 1 또는 2를 승온에서 CuCN으로 처리함으로써 달성될 수 있다. 아미디노 작용기의 합성의 경우, 니트릴을 염기성 조건하에서 하이드록실아민으로 처리하여 옥심을 얻는다. 알콜 용매 중에서 마이크로파 조사하에, 옥심을 1차 또는 2차 아민, CuCl, 및 알칼리 금속 탄산염으로 처리하여 본 발명의 아미디노 화합물을 제공한다. 마이크로파 가속 반응은 CEM 디스커버 (CEM Discover) 또는 퍼스널 케미스트리 스미스 신시사이저 마이크로파 장비 (Personal Chemistry Smith Synthesizer microwave instrument)를 이용하여 행해질 수 있다. 상술한 옥심은 G가 헤테로사이클인 화합물의 제조시에 유익하다. 옥심을 당업자에게 공지된 각종 친전자체로 폐환시켜 본 발명의 헤테로사이클을 얻을 수 있다. 예를 들면, 옥심과 CDI의 반응으로 옥사디아졸론을 얻고, 옥심을 TCDI로 처리하여 상응하는 옥사디아졸티온을 얻는다. 유사하게, 옥심을 삼차 아민의 존재하에 티오닐 클로라이드로 처리하여 본 발명의 옥사티아디아졸을 얻는다.
별법으로, Q가 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시기인 화합물은 스즈키 (Suzuki), 스틸레 (Stille) 또는 네기시 (Negishi) 화학반응 등의 전이금속 매개 커플링 반응에 관여할 수 있다.
본 발명의 바람직한 최종 생성물은 R4에서의 화학 전환을 포함할 수 있다. 이런 전환은 삼할로겐화붕소 등의 시약을 이용한 저급 알킬 에테르의 이의 대응 알콜로의 탈알킬화를 포함할 수 있다. R4가 할로겐 원자인 화합물은 스즈키, 스틸레 또는 네기시 화학반응 등의 전이금속 매개 커플링 반응에 관여할 수 있다.
반응식 2
Figure 112007056253776-PCT00008
반응식 2는 페녹사진 (Y=O) 또는 페노티아진 (Y=S) 1.6의 합성에 관한 다른 방법을 개략적으로 나타낸다. 이 반응식에 있어서, 타입 2.2의 적절히 치환된 페놀 (Y=O) 또는 티오페놀 (Y=S)은 단계 2.1에 도시된 바와 같이, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 등의 유기 용매 중에서 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 등의 염기의 존재하에 적절히 치환된 벤젠 모이어티 2.1과 반응된다. 이 반응식의 적절한 치환체 X1 및 X2는 할로겐 및 트리플루오로메탄설포닐옥시를 포함할 수 있다. 단계 2.2에서, 니트로 작용기는 상응하는 아민으로 환원된다. 이러한 환원은 에탄올 등의 알콜 용매 중에서 염화주석(II)으로 처리하여 달성될 수 있다. 단계 2.3은 1차 아닐린 2.4의 2차 아닐린 2.6으로의 전환을 나타내며, 이러한 전환은 카보닐 화합물 2.5와, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 등의 환원제를 사용하여 환원적 알킬화에 의해 달성될 수 있다. 단계 2.4는 화학식 1.6의 화합물의 형성을 나타내며, 이러한 형성은 2차 아닐린 2.6을 탄산칼륨 등의 적절한 염기로 처리함으로써 달성될 수 있다.
반응식 3
Figure 112007056253776-PCT00009
반응식 3은 화합물 2.3의 또 다른 합성을 예시한다. 이러한 방법에 있어서는, 적절히 치환된 2-니트로페놀 (Y=O) 또는 2-니트로티오페놀 (Y=S)은 울만 타입 결합 조건하에서 타입 3.2의 적절히 치환된 벤젠 부분과 축합될 수 있다. 적절한 치환체 X1 및 X2는 할로겐 및 트리플루오로메탄설포닐옥시를 포함한다.
반응식 4
Figure 112007056253776-PCT00010
반응식 4는 페녹사진 (Y=O) 또는 페노티아진 (Y=S) 1.6의 합성에 대한 또 다른 방법을 예시한다. 단계 4.1에 도시된 바와 같이, 울만 타입 결합 조건하에서 적절히 치환된 페놀 (Y=O) 또는 티오페놀 (Y=S) 2.2와 치환된 벤젠 부분 1.5의 축합으로, 비아릴 에테르 (Y=O) 또는 비아릴 티오에테르 (Y=S) 4.1를 형성할 수 있다. 적절한 X1, X2 및 X3 치환체는 할로겐 및 트리플루오로메탄설포닐옥시를 포함할 수 있다. 단계 4.2에 도시된 바와 같이, Pd2(dba)3 등의 포스핀 리간드 및 탄산세슘 등의 염기의 존재하에 비아릴 에테르 또는 비아릴 티오에테르 4.1과 적절히 치환된 N1-보호 4-아미노피페리딘 1.1의 팔라듐 촉매 축합으로 페녹사진 또는 페노티아진 1.6을 형성할 수 있다.
반응식 5
Figure 112007056253776-PCT00011
중간체 4.1의 합성에 대한 다른 방법이 반응식 5에 예시되었으며, 울만 타입 결합 조건하에서 적절히 치환된 페놀 (Y=O) 또는 티오페놀 (Y=S) 5.1과 적절히 치환된 벤젠 부분 3.2의 반응에 기초한다 (단계 5.1). 치환체 X1, X2 및 X3는 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시를 포함할 수 있다.
반응식 6
Figure 112007056253776-PCT00012
반응식 6은 중간체 2.6의 합성에 대한 다른 방법을 예시한다. 적절히 치환된 화학식 1.5의 화합물을 단계 6.1에 도시된 바와 같이 Pd2(dba)3 등의 팔라듐 촉매, 포스핀 리간드 및 탄산세슘 등의 염기의 존재하에 R6-치환된 N1-보호 4-아미노피페리딘 1.1과 반응시킬 수 있다. 적절한 X1 및 X2 치환체는 할로겐 및 트리플루오로메탄설포닐옥시를 포함할 수 있다. 그 다음에, 단계 6.2에 도시된 바와 같이, 화학식 6.1의 화합물을 울만 타입 결합 조건하에 적절히 치환된 페놀 (Y=O) 또는 티오페놀 (Y=S) 2.2과 반응시켜 아닐린 2.6을 얻을 수 있다.
반응식 7
Figure 112007056253776-PCT00013
반응식 7은 페녹사진 (Y=O) 또는 페노티아진 (Y=S) 1.6의 합성에 대한 다른 방법을 예시한다. 단계 7.1에 도시된 바와 같이, 적절히 치환된 화학식 3.2의 화합물과 R6-치환된 N1-보호 4-아미노피페리딘 1.1의 축합으로, 중간체 7.1을 형성시킬 수 있다. 적절한 X1, X2 및 X3 치환체는 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시를 포함할 수 있다. 단계 7.2에 도시된 바와 같이, 울만 타입 결합 조건하에 화합물 7.1과 적절히 치환된 페놀 (Y=O) 또는 티오페놀 (Y=S) 7.2의 반응으로, 화합물 7.3을 형성할 수 있다. 마지막으로, 화합물 7.3의 폐환은 단계 7.3에 도시된 바와 같이 Pd2(dba)3 등의 팔라듐 촉매, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (xant phos) 등의 포스핀 리간드 및 포타슘 t-부톡시 또는 탄산세슘 등의 염기의 존재하에 행해질 수 있다.
반응식 8
Figure 112007056253776-PCT00014
반응식 8은 페녹사진 (Y=O) 또는 페노티아진 (Y=S) 1.6의 합성에 대한 또 다른 방법을 예시하며, 단계 8.1에 도시된 바와 같이, R6-치환된 N1-보호 4-아미노피페리딘 1.1과 적절히 치환된 보호 페놀 (Y=O) 또는 티오페놀 (Y=S) 8.1의 울만 타입 결합에 기초한다. 화합물 8.1에 대한 유용한 페놀 또는 티오페놀 보호기는 저급 알킬 그룹, 벤질, 트리알킬실릴 등을 포함한다. 적절한 X1, X2 및 X3 치환체는 할로겐 및 트리플루오로메탄설포닐옥시를 포함할 수 있다. 얻어진 화합물 8.2를 적절한 작용기를 갖는 벤젠 화합물 3.2와 축합시켜 디아릴아닐린 8.3을 얻을 수 있다. 단계 8.3은 페놀 또는 티오페놀 보호기의 탈보호를 포함한다. 이러한 전환은 삼할로겐화붕소 등의 시약을 이용한 저급 알킬 에테르의 그의 대응 알콜로의 탈알킬화 또는 Na/NH3를 이용한 알킬 티오에테르의 탈알킬화를 포함할 수 있다. 벤질 보호기는 팔라듐 등의 전이 금속의 존재하에 수소화 조건에서 제거될 수 있다. 트리알킬실릴 보호기는 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 등의 플루오라이드 음이온의 공급원으로 처리하거나, 수성 염화수소 등의 무기산에 노출시킴으로써 제거될 수 있다. 최종적으로, 화합물 8.3의 페녹사진 또는 페노티아진 1.6으로의 폐환은 단계 8.4에 도시된 바와 같이 울만 타입 전환을 통해 달성될 수 있다.
반응식 9
Figure 112007056253776-PCT00015
반응식 9는 화합물 7.4에 대한 또 하나의 합성 방법을 예시한다. 단계 9.1에 도시된 바와 같이, 적절히 치환된 화학식 9.1의 화합물의 X1을 적절히 치환된 화학식 5.1의 화합물로 치환하여 비아릴 에테르 (Y=O) 및 비아릴 티오에테르 (Y=S) 9.2를 얻을 수 있다. 적절한 X1 및 X2 치환체는 할로겐 및 트리플루오로메탄설포닐옥시를 포함할 수 있다. 단계 9.2에 도시된 바와 같이, 화합물 9.2의 아민 9.3으로의 환원은 에탄올 등의 알콜 용매 중에서 염화주석(II)을 사용하여 달성될 수 있다. 단계 9.3은 1차 아닐린 9.3의 2차 아닐린 7.4로의 전환을 나타내며, 이러한 전환은 카보닐 화합물 2.5와, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 등의 환원제를 사용하여 환원적 알킬화에 의해 달성될 수 있다.
반응식 10
Figure 112007056253776-PCT00016
반응식 10은 화합물 9.2에 대한 또 하나의 합성 방법을 예시한다. 디아릴에테르 (Y=O) 및 디아릴티오에테르 (Y=S) 9.2의 제조를 위해, 단계 10.1에 도시된 바와 같이, 적절히 치환된 2-하이드록시니트로벤젠 또는 2-티오니트로벤젠 10.1을 울만 타입 조건하에서 적절히 치환된 화학식 1.5의 화합물과 반응시킬 수 있다. 적절한 X2 및 X3 치환체는 할로겐 및 트리플루오로메탄설포닐옥시를 포함할 수 있다.
반응식 11
Figure 112007056253776-PCT00017
반응식 11은 화합물 1.6에 대한 또 다른 합성 방법을 예시한다. 단계 11.1은 적절히 치환된 2-하이드록시아닐린 (Y=O) 또는 2-티오아닐린 (Y=S) 11.1의 화합물 11.2로의 전환을 나타내며, 이러한 전환은 카보닐 화합물 2.5와, 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 등의 환원제를 사용하여 환원적 알킬화에 의해 달성될 수 있다.
적절히 치환된 2-하이드록시아닐린 또는 티오아닐린 11.2를 단계 11.3에 도시된 바와 같이, 울만 타입 조건하에서 또는 DMF 중의 탄산칼륨 등의 염기성 조건하에서 (X1=NO2인 경우) 적절히 치환된 벤젠 3.2와 반응시켜 화학식 1.6의 화합물을 얻을 수 있다. 적절한 X1 및 X2 치환체는 할로겐, 트리플루오로메탄설포닐옥시 및 니트로 그룹을 포함할 수 있다.
화학식 11.2의 화합물과 화학식 3.2의 화합물 사이의 축합의 위치 화학 결과는 화학식 3.2의 화합물의 Q 치환체의 위치 및 축합에 사용되는 반응 조건에 따른다. 이러한 논제에 대한 광범위한 재검토는 문헌으로부터 이용가능하다 [참조예: 'The Smiles and Related Rearrangements of aromatic Systems' by W. E. Truce, E. M. Kreider, and W. W. Brand in Organic Reactions, 1970, Vol. 18, pp.99-215].
Y가 황인 화학식 11.1의 화합물에 있어서, 화학식 11.3의 중간체 스피로 화합물이 형성될 수 있다. 화학식 11.3의 화합물은 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드 등의 하이드라이드 시약으로 처리함으로써, 화학식 11.2의 화합물 (Y = S)로 전환될 수 있다.
상기 반응식 1 내지 11에 있어서, 화합물 2의 Q 작용기를 본 원에 정의된 -C(Z)N(R1)R2, 아릴 치환체, 또는 적절한 헤테로사이클일 수 있는 G 그룹으로 전환시켜 화학식 3의 화합물을 제공할 수 있다. 화합물 2의 Q 작용기가 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시인 경우에는, 일산화탄소, 지방족 알콜, 트리알카닐아민, 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)디클로라이드 등의 팔라듐 촉매를 이용하여 알콕시카보닐화에 의해 에스테르로 전환될 수 있다. 이어서, Q가 에스테르인 경우에는, 에스테르는 카복실산으로 가수분해될 수 있다. 그 다음에, 카복실산은 각각 암모니아, 1차 아민, 또는 2차 아민과 결합하여 1차, 2차, 또는 3차 아미드를 형성할 수 있다. 별법으로, 카복실산의 아미드로의 전환 반응은 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등을 사용하여 산 클로라이드를 통해 행해진 다음, 알칼리 금속 수산화물의 존재하에 암모니아 또는 아민을 이용하는 쇼텐-바우만 반응이 행해질 수 있다. 또한, 카복실산의 아미드로의 전환 반응은 1,3-디사이클로헥실카본디이미드 (DCC), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 등의 펩티드 커플링제를 사용하여 행해질 수 있다. 또한, 에스테르는 디메틸알루미늄아미드의 작용에 의해 아미드로 직접 전환될 수 있다.
별볍으로, 화학식 2 화합물의 Q 작용기가 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시인 경우에는, 몰리브덴 헥사카보닐 등의 일산화탄소 공급원, 아민, DBU 등의 염기 및 헤르만 촉매 등의 팔라듐 촉매를 이용하여 아미노카보닐화를 통해 아미드로 직접 전환될 수 있다.
에스테르를 통한 화합물 3으로 진행시키는 대신, 니트릴을 이용하여 Q 그룹을 치환체 G (여기서, G는 아미디노 또는 헤테로사이클임)로 전환시킬 수 있다. 니트릴의 합성은 화합물 2 (여기서, Q는 브로모 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시이다)를 Zn(CN)2 및 (Ph3P)4Pd 등의 팔라듐 촉매로 처리하거나, 화합물 2를 승온에서 CuCN로 처리함으로써 달성될 수 있다. 아미디노 작용기의 합성의 경우, 니트릴을 염기성 조건하에서 하이드록실아민으로 처리하여 옥심을 얻는다. 알콜 용매 중에서 마이크로파 조사하에, 옥심을 일차 또는 이차 아민, CuCl 및 알칼리 금속 탄산염으로 처리하여 본 발명의 아미디노 화합물을 제공한다. 마이크로파 가속 반응은 CEM 디스커버 (CEM Discover) 또는 퍼스널 케미스트리 스미스 신시사이저 마이크로파 장비 (Personal Chemistry Smith Synthesizer microwave instrument)를 이용하여 행해질 수 있다. 상술한 옥심은 G가 헤테로사이클인 화합물의 제조시에 유익하다. 옥심을 당업자에게 공지된 각종 친전자체로 폐환시켜 본 발명의 헤테로사이클을 얻을 수 있다. 예를 들면, 옥심과 CDI의 반응으로 옥사디아졸론을 얻고, 옥심을 TCDI로 처리하여 상응하는 옥사디아졸티온을 얻는다. 유사하게, 옥심을 삼차 아민의 존재하에 티오닐 클로라이드로 처리하여 본 발명의 옥사티아디아졸을 얻는다.
팔라듐 촉매 및 알칼리 금속 탄산염의 존재하에, 화합물 2 (Q가 브로모 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시인 경우)와 적절히 치환된 아릴보론산을 커플링함으로서 아릴 치환체가 작용기 Q 대신 도입될 수 있다.
본 발명의 바람직한 최종 생성물은 R4에서의 화학 전환을 포함할 수 있다. 이런 전환은 삼할로겐화붕소 등의 시약을 이용한 저급 알킬 에테르의 이의 대응 알콜로의 탈알킬화를 포함할 수 있다. R4가 할로겐 원자인 화합물은 스즈키, 스틸레 또는 네기시 화학반응 등의 전이금속 매개 커플링 반응에 관여할 수 있다.
일반적으로 각 반응 단계의 각 생성물을 반응 혼합물의 다른 성분으로부터 분리하고, 다음 단계의 출발 물질로 사용하기 전에 정제하는 것이 바람직하다. 분리 기술은 전형적으로 증발, 추출, 침전 및 여과를 포함한다. 정제 기술은 전형적으로 컬럼 크로마토그래피(Still, W.C. et. al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2921), 박막 크로마토그래피, 결정화 및 증류를 포함한다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 핵자기공명(NMR), 질량분석기(MS) 및 액체크로마토그래피(HPLC)와 같은 분광 방법, 질량분석 방법 및 분석방법에 의해 확인된다. 본 발명에 따른 화합물의 제조를 위한 설명에서, 에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산은 에테르성 용매의 일반적인 예이고; 벤젠, 톨루엔, 헥산 및 사이클로헥산은 전형적인 탄화수소 용매이며, 디클로로메탄 및 디클로로에탄은 대표적인 할로겐화 탄화수소 용매이다. 생성물이 산 부가 염으로서 분리되는 경우에, 유리 염기는 당업자에게 공지된 기술에 의해 얻을 수 있다. 이런 경우에, 생성물은 산 부가 염으로 분리되고, 염은 1 당량 이상의 산을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 거울상 이성질체는 키랄 HPLC를 이용하여 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물은 상술한 일반 합성 방법에 따라 합성될 수 있고, 다음의 반응식에서 보다 구체적으로 설명될 것이다. 반응식은 설명일 뿐이므로, 본 발명이 설명된 화학반응 및 조건으로 한정되는 것으로 해석하여서는 안된다. 반응식에 사용되는 다양한 출발물질의 제조는 당업자에게 잘 알려져 있다.
약어
AcOH = 아세트산
Boc = t-부톡시카보닐
CH3CN = 아세토니트릴
DIEA = N,N-디이소프로필-N-에틸아민
DME = 디메톡시에탄
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 설폭사이드
Et = 에틸
EtOAc= 에틸 아세테이트
h = 시간
HATU = 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU = 0-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
K2CO3 = 탄산칼륨
Me = 메틸
min = 분
rt = 실온
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란.
실시예
실시예 A
Figure 112007056253776-PCT00018
과정 1
3-(2-브로모-페녹시)-4-니트로벤조니트릴, 1a
DMF (50 mL)중의 3-플루오로-4-니트로벤조니트릴 (6.3 g; 37.93 mmol) 및 2-브로모페놀 (4.4 mL; 37.94 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (6.29 g; 45.51 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 시간동안 실온에서 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 침전을 얻었다. 고체를 여과하여 분리하고, 물로 세척하고, 건조시켜 11.2O g (92.5%)의 3-(2-브로모-페녹시)-4-니트로벤조니트릴, 1a를 수득하였다.
과정 2
4-아미노-3-(2-브로모페녹시)-벤조니트릴, 2a
메탄올 (100 mL)중의 3-(2-브로모페녹시)-4-니트로벤조니트릴, 1 (5 g; 15.67 mmol)의 혼합물에 염화주석(II) 이수화물 (17.68 g; 78.36 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발 제거하였다. 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 1N NaOH (100 mL)를 첨가하고, 용매를 증발 제거하였다. 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하고, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 여액을 모아 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제 구배: 헵탄중 10%-30% 에틸 아세테이트) 3.0 g (66%)의 4-아미노-3-(2-브로모페녹시)-벤조니트릴, 2a를 수득하였다. MS m/z (MH+) 288.7/289.7.
과정 3
4-[2-(2-브로모페녹시)-4-시아노페닐아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 3a
디클로로에탄 (80 mL)중의 4-아미노-3-(2-브로모페녹시)-벤조니트릴, 2a (0.8 g; 2.77 mmol) 및 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (1.1 g; 5.52 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.17 g; 5.52 mmol) 및 아세트산 (0.16 mL; 2.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간동안 실온에서 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 추가로 4 당량 첨가하고, 혼합물을 90 ℃로 5 시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석한 후, H2O (15 mL)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제 구배: 헵탄중 0-30% 에틸 아세테이트) 0.6 g (46%)의 4-[2-(2-브로모페녹시)-4-시아노페닐아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 3a를 수득하였다. MS m/z (MH+) 493.7.
과정 4
4-(3-시아노페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 4a
DMF (5 mL)중의 수소화나트륨 (0.11 g; 0.74 mmol)의 현탁액에 DMF (3 mL)중의 4-[2-(2-브로모페녹시)-4-시아노페닐아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 3a (0.35 g; 0.74 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 120 ℃로 90 분동안 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 침전을 얻었다. 고체를 여과하여 분리하고, 건조시켜 4-(3-시아노페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 4a를 수득하였다. MS m/z (M+Na) 413.9. 이 물질은 그대로 다음 단계에 사용되었다.
과정 5
4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페녹사진-10-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 5a
DMF (7 mL)중의 4-(3-시아노페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 4a (0.29 g; 0.68 mmol)의 용액에 소듐 아지드 (0.13 g, 2.0 mmol) 및 염화암모늄 (0.11 g; 2.06 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여액을 1N 염산 (10 mL)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (3×10 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 증발시켜 4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페녹사진-10-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 5a를 수득하였다. MS m/z (M+Na) 456.9. 이 조물질은 그대로 다음 단계에 사용되었다.
과정 6
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a
DMF (2 mL)중의 4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페녹사진-10-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 5a (0.265 g, 0.61 mmol)의 용액에 4N 염산 용액 (4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간동안 실온에서 교반하였다. 4 mL의 4N HCl 용액을 추가하고, 혼합물을 16 시간동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔사를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 수중 10-40% 아세토니트릴) 0.12g (44%)의 10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 335.0.
과정 7
10-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 7a
디클로로에탄 (5 mL)중의 10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a (40.7 mg; 0.091 mmol)의 TFA 염 및 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 (35 mg; 0.36 mmol)의 용액에 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 (36 mg; 0.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 기밀 튜브에서 80 ℃로 15 시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 증발 제거하였다. 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하여 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 수중 15-40% 아세토니트릴) 3.1 mg (6.5%)의 10-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 7a를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 414.9.
Figure 112007056253776-PCT00019
10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 8a
1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 3-푸릴 카복스알데하이드를 사용하고, 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 8a를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 414.9.
Figure 112007056253776-PCT00020
10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 9a
1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 페닐 아세트알데하이드를 사용하고, 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 9a를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 438.9.
Figure 112007056253776-PCT00021
10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 10a
1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 2-피리딜카복스알데하이드를 사용하고, 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 10a를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 425.9.
Figure 112007056253776-PCT00022
10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카보니트릴, 11a
4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페녹사진-10-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 5a 대신 4-(3-시아노페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 4a를 사용하여 과정 6에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카보니트릴, 11a를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 291.9.
Figure 112007056253776-PCT00023
10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카복실산 아미드, 12a
4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페녹사진-10-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 5a 대신 10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카보니트릴, 11a를 사용하여 과정 6에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 10-피페리딘-일-1OH-페녹사진-3-카복실산 아미드, 12a를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 309.9.
실시예 B
Figure 112007056253776-PCT00024
과정 8
4-[3-(N-하이드록시카바미미도일)-페녹사진-10-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1b
에탄올 (3 mL)중의 4-(3-시아노페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 4a (130 mg; 0.33 mmol)의 용액에 수산화암모늄 하이드로클로라이드 (69 mg; 0.99 mmol) 및 탄산칼륨 (91 mg; 0.66 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16 시간동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (5 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 증발시켜 4-[3-(N-하이드록시카바미미도일)-페녹사진-10-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1b를 수득하였다. 이 조물질은 다음 단계에 그대로 사용되었다. MS m/z (M+Na) 473.
과정 9
3-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, 2b
디옥산 (5 mL)중의 4-[3-(N-하이드록시카바미미도일)-페녹사진-10-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1b (0.13 g, 0.31 mmol)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (75 mg; 0.46 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디옥산 (5 mL)중 4N HCl로 처리하였다. 혼합물을 rt에서 16 시간동안 교반하고, 증발시켰다. 잔사를 메탄올에 현탁시키고, 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 역상 HPLC에 의해 정제하여 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 수중 20-40% CH3CN) 8.8 mg (14.4%)의 3-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, 2b를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 351.1.
3-[10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, 3b
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 3-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, 2b의 TFA 염, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 3-푸릴 카복스알데하이드 및 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 3-[10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, 3b를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 438.8.
Figure 112007056253776-PCT00025
3-[10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, 4b
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 3-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, 2b의 TFA 염, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 페닐 아세트알데하이드 및 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 3-[10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, 4b를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 454.8.
Figure 112007056253776-PCT00026
3-[10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, 5b
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 3-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, 2b의 TFA 염, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 2-티오펜 카복스알데하이드 및 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 3-[10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, 5b를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 446.9.
Figure 112007056253776-PCT00027
3-[10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, 6b
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 3-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, 2b의 TFA 염, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 2-피리딜카복스알데하이드 및 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 3-[10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, 6b를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 441.9.
실시예 C
Figure 112007056253776-PCT00028
과정 10
4-[3-(N,N-디에틸카바미미도일)-페녹사진-1O-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1c
디에틸 에테르 (3.0 M, 2.4 mL)중의 메틸 브롬화마그네슘의 용액에 N2 분위기하에서 디에틸 에테르 (2 mL)중의 디에틸아민 (0.8 mL; 7.68 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 30 분동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각하였다. 디에틸 에테르 (10 mL)중의 4-(3-시아노페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 4a (1 g; 2.55 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 2 시간동안 가열 환류시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름 (2×10 mL)으로 추출하고, 유기층을 합해 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 잔사를 다음 단계에 그대로 사용하였다. MS m/z (MH+) 465.0.
N,N-디에틸-10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카복사미딘, 2c
4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페녹사진-10-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 5a 대신 4-[3-(N,N-디에틸카바미미도일)-페녹사진-10-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1c를 사용하고, DMF 대신 디옥산을 사용하여 과정 6에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 10-35% CH3CN)후, 표제 화합물 N,N-디에틸-10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카복사미딘, 2c를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 365.2.
N,N-디에틸-10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복사미딘, 3c
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 N,N-디에틸-10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카복사미딘, 2c의 TFA 염, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 3-푸릴 카복스알데하이드 및 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 N,N-디에틸-10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복사미딘, 3c를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 444.9.
Figure 112007056253776-PCT00029
N,N-디에틸-10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복사미딘, 4c
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 N,N-디에틸-10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카복사미딘, 2c의 TFA 염, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 페닐 아세트알데하이드 및 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 N,N-디에틸-10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복사미딘, 4c를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 468.9.
Figure 112007056253776-PCT00030
N,N-디에틸-10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복사미딘, 5c
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 N,N-디에틸-10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카복사미딘, 2c의 TFA 염, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 2-피리딜카복스알데하이드 및 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 N,N-디에틸-10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복사미딘, 5c를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 456.
실시예 D
Figure 112007056253776-PCT00031
4-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-3-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르, 1d
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 4-아미노-3-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 1-벤질-피페리딘-4-온 및 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 4-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-3-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르, 1d를 수득하였다.
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산 메틸 에스테르, 2d
2-브로모페놀 대신 4-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-3-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르, 1d를 사용하고, 3-플루오로-4-니트로벤조니트릴 대신 1-플루오로-3-메톡시-2-니트로벤젠을 사용하여 과정 1에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산 메틸 에스테르, 2d를 수득하였다.
과정 11
1O-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산, 3d
디옥산 (15 mL)중의 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산 메틸 에스테르, 2d (270 mg, 0.7 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (31 mg, 0.77 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (15 mL)을 첨가한 후, 용액 1N HCl로 pH 2로 산성화하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기상을 분리한 다음, 건조시키고, 증발시켜 245 mg (94%)의 표제 화합물 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산, 3d를 수득하였다.
과정 12
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-1OH-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 4d 및 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산 디메틸아미드, 5d
DMF중의 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산, 3d (240 mg, 0.56 mmol)의 용액에 HATU (424 mg, 1.11 mmol), N,N-디이소프로필-N-에틸아민 (115 mg, 1.12 mmol) 및 N,N-디에틸아민 (82 mg, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하여 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN) 93.3 mg (28%)의 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 4d 및 91.4 mg (29%)의 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산 디메틸아미드, 5d를 둘 다 TFA 염으로 수득하였다 (5d의 존재는 아마도 DMF에 존재하는 N,N-디메틸아민에 의한 것으로 보인다). 4d: MS m/z (MH+) 486.0; 5d: MS m/z (MH+) 458.8.
과정 13
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-하이드록시-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 6d
메틸렌 클로라이드 (2 mL)중의 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 4d (50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 0 ℃에서 메틸렌 클로라이드 (0.8 mL, 0.8 mmol)중의 삼브롬화붕소 1M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 15 분동안 rt에서 교반하고, rt에서 4 시간동안 더 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액 및 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 유기상을 건조시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하여 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN) 17 mg (29%)의 표제 화합물 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-하이드록시-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 6d를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 471.0.
Figure 112007056253776-PCT00032
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-하이드록시-10H-페녹사진-3-카복실산 디메틸아미드, 7d
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 4d 대신 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산 디메틸아미드, 5d를 사용하여 과정 13에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-하이드록시-1OH-페녹사진-3-카복실산 디메틸아미드, 7d를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 443.9.
실시예 E
Figure 112007056253776-PCT00033
4-브로모-2-(2-브로모페닐설파닐)-니트로벤젠, 1e
2-브로모페놀 대신 2-브로모티오페놀을 사용하고, 3-플루오로-4-니트로벤조니트릴 대신 2-플루오로-4-브로모니트로벤젠을 사용하여 과정 1에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 4-브로모-2-(2-브로모페닐설파닐)-니트로벤젠, 1e를 수득하였다.
과정 14
4-브로모-2-(2-브로모페닐설파닐)-아닐린, 2e
아세트산 (200 mL) 및 메탄올 (400 mL)중의 4-브로모-2-(2-브로모페닐설파닐)-니트로벤젠, 1e (15.56 g; 40 mmol)의 혼합물에 아연 (15.7 g, 240 mmol)을 30 분간 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃로 1 시간 밤새 가열하고, 여과한 후, 증발시키고, 진공하에 밤새 건조시켰다. 잔사를 1N NaOH 용액에 현탁시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제 구배: 헵탄중 0-10% EtOAc) 14.2 g (99%)의 표제 화합물 4-브로모-2-(2-브로모페닐설파닐)-아닐린, 2e를 수득하였다.
[4-브로모-2-(2-브로모페닐설파닐)-페닐]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민, 3e
4-아미노-3-(2-브로모페녹시)-벤조니트릴, 2a 대신 4-브로모-2-(2-브로모페닐설파닐)-아닐린, 2e를 사용하고, 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 대신 1-메틸피페리딘-4-온을 사용하여 과정 3에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 [4-브로모-2-(2-브로모페닐설파닐)-페닐]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민, 3e를 수득하였다.
3-브로모-10-(1-메틸피페리딘-4-일)-10H-페노티아진, 4e
4-[2-(2-브로모페녹시)-4-시아노페닐아미노]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 3a 대신 [4-브로모-2-(2-브로모페닐설파닐)-페닐]-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민, 3e를 사용하여 과정 4에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 3-브로모-10-(1-메틸피페리딘-4-일)-10H-페노티아진, 4e를 수득하였다. MS m/z (MH+) 375.1/377.1.
과정 15
3-브로모-10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진, 5e
1,2-디클로로에탄 (10 mL)중의 3-브로모-10-(1-메틸피페리딘-4-일)-10H-페노티아진, 4e (0.6 g, 1.6 mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (276 μL, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 증발시켰다. 잔사를 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 1 시간동안 가열 환류시켰다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트로 3회 더 처리하여 2/3 전환물을 얻었다. 후처리후, 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제 구배: 1% 트리에틸아민을 함유하는 EtOAc중의 0-30% MeOH) 150 mg의 출발물질 4e를 회수하고, 382 mg (66%)의 표제 화합물 3-브로모-10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진, 5e를 수득하였다. MS m/z (MH+) 401.1/403.1.
과정 16
10-피페리딘-4-일-3-피리딘-3-일-10H-페노티아진, 6e
NMP (300 μL)중의 3-브로모-10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진, 5e (10.5 mg, 0.029 mmol), 3-피리딜 보론산 (10.7 mg, 0.087 mmol), 탄산칼륨 (12 mg, 0.087 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (3 mg, 2.5 μmol)의 혼합물을 10 분동안 마이크로웨이브에서 160 ℃로 가열하였다. 혼합물을 1 g SPE 캐트리지에 흡착시키고, 용출시켰다 (용리제: 1% 트리에틸아민을 함유하는 에틸 아세테이트중의 10% 메탄올). 용리제 (~15 mL)를 모으고 증발시켰다. 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하여 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 아세토니트릴) 표제 화합물 10-피페리딘-4-일-3-피리딘-3-일-10H-페노티아진, 6e를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 360.2.
실시예 F
Figure 112007056253776-PCT00034
과정 17
3-브로모-10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진, 1f
디클로로에탄 (120 μL)중의 3-브로모-10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진, 5e (10.5 mg; 0.029 mmol) 및 2-피리딜 카복스알데하이드 (9.3 mg; 0.087 mmol)의 용액에 아세트산 (5 μL) 및 DMF (100 μL)중의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (12 mg, 0.057 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 18 시간동안 교반한 후, 물 (50 μL)로 퀀치하고, 동결건조시켰다. 수득한 조 3-브로모-10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진, 1f를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
3-피리딘-3-일-10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진, 2f
3-브로모-10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진, 5e 대신 3-브로모-10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진, 1f를 사용하여 과정 16에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 3-피리딘-3-일-10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진, 2f를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 451.2.
Figure 112007056253776-PCT00035
3-브로모-10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진, 3f
아세트산을 첨가하지 않고 2-피리딜 카복스알데하이드 대신 2-티오펜 카복스알데하이드를 사용하여 과정 17에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 3-브로모-10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진, 3f를 수득하였다. MS m/z (MH+) 441.0.
Figure 112007056253776-PCT00036
3-브로모-10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진, 4f
아세트산을 첨가하지 않고 2-피리딜 카복스알데하이드 대신 페닐 아세트알데하이드를 사용하여 과정 17에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 3-브로모-10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진, 4f를 수득하였다. MS m/z (MH+) 465.1.
실시예 G
Figure 112007056253776-PCT00037
10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-3-일-10H-페노티아진, 1g
3-브로모-10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진, 5e 대신 3-브로모-10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진, 4f를 사용하여 과정 16에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-3-일-10H-페노티아진, 1g를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 464.2.
Figure 112007056253776-PCT00038
10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-10H-페노티아진, 2g
과정 16에서 3-브로모-10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진, 5e 대신 3-브로모-10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진, 4f를 사용하고, 3-피리딜 보론산 대신 4-피리딜 보론산을 사용하여 과정 16에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-10H-페노티아진, 2g를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 464.2.
Figure 112007056253776-PCT00039
10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-10H-페노티아진, 3g
과정 17에서 2-피리딜 카복스알데하이드 대신 3-푸릴 카복스알데하이드를 사용하고, 과정 16에서 3-피리딜 보론산 대신 4-피리딜 보론산을 사용하여 과정 16 및 17에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-10H-페노티아진, 3g를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 440.2.
Figure 112007056253776-PCT00040
N-{2-[10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-페닐}-아세트아미드, 4g
3-브로모-10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진, 5e 대신 3-브로모-10-(1-메틸피페리딘-4-일)-10H-페노티아진, 4e를 사용하고, 3-피리딜 보론산 대신 2-아세틸아미노페닐 보론산을 사용하여 과정 16에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 N-{2-[10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-페닐}-아세트아미드, 4g를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 430.2.
Figure 112007056253776-PCT00041
N-[2-(10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진-3-일)-페닐]-아세트아미드, 5g
3-피리딜 보론산 대신 2-아세틸아미노페닐 보론산을 사용하여 과정 16에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 N-[2-(10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진-3-일)-페닐]-아세트아미드, 5g를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 416.2.
Figure 112007056253776-PCT00042
N-{2-[10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-페닐}-아세트아미드, 6g
과정 16에서 3-피리딜 보론산 대신 2-아세틸아미노페닐 보론산을 사용하여 과정 16 및 17에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 N-{2-[10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-페닐}-아세트아미드, 6g를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 507.2.
Figure 112007056253776-PCT00043
N-{2-[10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-페닐}-아세트아미드, 7g
과정 17에서 2-피리딜 카복스알데하이드 대신 2-티오펜 카복스알데하이드를 사용하고, 과정 16에서 3-피리딜 보론산 대신 2-아세틸아미노페닐 보론산을 사용하여 과정 16 및 17에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 N-{2-[10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-페닐}-아세트아미드, 7g를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 512.2.
Figure 112007056253776-PCT00044
N-(2-{10-[1-(3-메틸-부트-2-에닐)-피페리딘-4-일]-10H-페노티아진-3-일}-페닐)-아세트아미드, 8g
과정 17에서 2-피리딜 카복스알데하이드 대신 3-메틸-부트-2-엔알을 사용하고, 과정 16에서 3-피리딜 보론산 대신 2-아세틸아미노페닐 보론산을 사용하여 과정 16 및 17에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 N-(2-{10-[1-(3-메틸-부트-2-에닐)-피페리딘-4-일]-10H-페노티아진-3-일}-페닐)-아세트아미드, 8g를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 484.3.
실시예 H
Figure 112007056253776-PCT00045
2-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-5-클로로체놀, 1h
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 2-아미노-5-클로로페놀, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 1-벤질-피페리딘-4-온 및 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 2-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-5-클로로페놀, 1h를 수득하였다. MS m/z (MH+) 317.
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-클로로-10H-페녹사진, 2h
2-브로모페놀 대신 2-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-5-클로로페놀, 1h를 사용하고, 3-플루오로-4-니트로벤조니트릴 대신 2-플루오로니트로벤젠을 사용하여 과정 1에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-클로로-10H-페녹사진, 2h를 수득하였다. MS m/z (MH+) 390.9.
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진, 3h
3-브로모-10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진, 5e 대신 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-클로로-10H-페녹사진, 2h, 3-피리딜 보론산 대신 4-피리딜 보론산, Pd(PPh3)4 대신 Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2 및 NMP 대신 디옥산:물의 5:1 혼합물을 사용하여 과정 16에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 수중 10%-30% CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진, 3h를 TFA 염으로 수득하였다. . MS m/z (MH+) 434.1.
Figure 112007056253776-PCT00046
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-피리딘-3-일-10H-페녹사진, 4h
3-브로모-10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진, 5e 대신 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-클로로-10H-페녹사진, 2h, Pd(PPh3)4 대신 Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2 및 NMP 대신 디옥산:물의 5:1 혼합물을 사용하여 과정 16에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 수중 10%-30% CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진, 3h를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 434.1.
Figure 112007056253776-PCT00047
N-{2-[10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-페닐}-아세트아미드, 5h
3-브로모-10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진, 5e 대신 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-클로로-10H-페녹사진, 2h, 3-피리딜 보론산 대신 2-아세틸아미노페닐 보론산, Pd(PPh3)4 대신 Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2 및 NMP 대신 디옥산:물의 5:1 혼합물을 사용하여 과정 16에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 수중 20%-40% CH3CN)후, 표제 화합물 N-{2-[10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-페닐}-아세트아미드, 5h를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 490.2.
실시예 I
Figure 112007056253776-PCT00048
4-(4-클로로-2-하이드록시페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1i
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 2-아미노-5-클로로페놀을 사용하고, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르를 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 4-(4-클로로-2-하이드록시-페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1i를 수득하였다. MS m/z (MH+) 327.
4-(3-클로로-페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 2i
2-브로모페놀 대신 4-(4-클로로-2-하이드록시페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1i를 사용하고, 3-플루오로-4-니트로벤조니트릴 대신 2-플루오로니트로벤젠을 사용하여 과정 1에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 4-(3-클로로-페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 2i를 수득하였다. MS m/z (MH+) 401.
4-(3-피리딘-3-일-페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 3i
3-브로모-10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진, 5e 대신 4-(3-클로로-페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 2i, Pd(PPh3)4 대신 Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2 및 NMP 대신 디옥산:물의 5:1 혼합물을 사용하여 과정 16에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 4-(3-피리딘-3-일-페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 3i를 수득하였다. MS m/z (MH+) 444.
10-피페리딘-4-일-3-피리딘-3-일-10H-페녹사진, 4i
4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페녹사진-10-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 5a 대신 4-(3-피리딘-3-일-페녹사진-10일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 3i를 사용하고, 4N 염산 용액 대신 메틸렌 클로라이드중의 TFA 혼합물을 사용하여 과정 16에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 10-피페리딘-4-일-3-피리딘-3-일-10H-페녹사진, 4i를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 344.
10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-3-일-10H-페녹사진, 5i
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 10-피페리딘-4-일-3-피리딘-3-일-10H-페녹사진, 4i, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 3-푸릴 카복스알데하이드, 테트라메틸-암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 100% 1,2-디클로로에탄 대신 1,2-디클로로에탄:THF의 3:1 혼합물을 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-3-일-10H-페녹사진, 5i를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 424.
Figure 112007056253776-PCT00049
3-피리딘-3-일-10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진, 6i
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 10-피페리딘-4-일-3-피리딘-3-일-10H-페녹사진, 4i, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 2-피리딜 카복스알데하이드, 테트라메틸-암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 100% 1,2-디클로로에탄 대신 1,2-디클로로에탄:THF의 3:1 혼합물을 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 3-피리딘-3-일-10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진, 6i를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 435.
Figure 112007056253776-PCT00050
3-피리딘-3-일-10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진, 7i
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 10-피페리딘-4-일-3-피리딘-3-일-10H-페녹사진, 4i, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 2-티오펜 카복스알데하이드, 테트라메틸-암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 100% 1,2-디클로로에탄 대신 1,2-디클로로에탄:THF의 3:1 혼합물을 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 3-피리딘-3-일-10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진, 7i를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 440.
Figure 112007056253776-PCT00051
10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-3-일-10H-페녹사진, 8i
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 10-피페리딘-4-일-3-피리딘-3-일-10H-페녹사진, 4i, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 페닐 아세트알데하이드, 테트라메틸-암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 100% 1,2-디클로로에탄 대신 1,2-디클로로에탄:THF의 3:1 혼합물을 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-3-일-10H-페녹사진, 8i를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 448.
실시예 J
Figure 112007056253776-PCT00052
4-[3-(2-아세틸아미노페닐)-페녹사진-10-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1j
3-브로모-10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진, 5e 대신 4-(3-클로로-페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 2i, 3-피리딜 보론산 대신 N-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트아미드, Pd(PPh3)4 대신 Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2 및 NMP 대신 디옥산:물의 5:1 혼합물을 사용하여 과정 16에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 4-[3-(2-아세틸아미노페닐)-페녹사진-10-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1j를 수득하였다.
N-[2-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-페닐]-아세트아미드, 2j
4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페녹사진-10-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 5a 대신 4-[3-(2-아세틸아미노페닐)-페녹사진-10-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1j를 사용하고, 4N 염산 용액 대신 메틸렌 클로라이드중의 TFA 혼합물을 사용하여 과정 6에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 N-[2-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-페닐]-아세트아미드, 2j를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 400.
N-{2-[10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-페닐}-아세트아미드, 3j
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 N-[2-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-페닐]-아세트아미드, 2j, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 3-푸르알데하이드, 테트라메틸암모늄 보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 100% 1,2-디클로로에탄 대신 1,2-디클로로에탄:THF의 3:1 혼합물을 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중 CH3CN)후, 표제 화합물 N-{2-[10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-페닐}-아세트아미드, 3j를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 480.
Figure 112007056253776-PCT00053
N-{2-[10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-1OH-페녹사진-3-일]-페닐}-아세트아미드, 4j
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 N-[2-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-페닐]-아세트아미드, 2j, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 2-티오펜 카복스알데하이드, 테트라메틸암모늄 보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 100% 1,2-디클로로에탄 대신 1,2-디클로로에탄:THF의 3:1 혼합물을 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중 CH3CN)후, 표제 화합물 N-{2-[10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-페닐}-아세트아미드, 3j를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 496.
Figure 112007056253776-PCT00054
N-{2-[10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-페닐}-아세트아미드, 5j
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 N-[2-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-페닐]-아세트아미드, 2j, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 2-피리딜 카복스알데하이드, 테트라메틸암모늄 보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 100% 1,2-디클로로에탄 대신 1,2-디클로로에탄:THF의 3:1 혼합물을 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중 CH3CN)후, 표제 화합물 N-{2-[10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-페닐}-아세트아미드, 5j를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 491.
Figure 112007056253776-PCT00055
N-{2-[10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-페닐}-아세트아미드, 6j
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 N-[2-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-페닐]-아세트아미드, 2j, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 페닐 아세트알데하이드, 테트라메틸암모늄 보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 100% 1,2-디클로로에탄 대신 1,2-디클로로에탄:THF의 3:1 혼합물을 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중 CH3CN)후, 표제 화합물 N-{2-[10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-페닐}-아세트아미드, 6j를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 504.
Figure 112007056253776-PCT00056
N-(2-{10-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-10H-페녹사진-3-일}-페닐)-아세트아미드, 7j
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 N-[2-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-페닐]-아세트아미드, 2j, 테트라메틸암모늄 보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 100% 1,2-디클로로에탄 대신 1,2-디클로로에탄:THF의 3:1 혼합물을 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중 CH3CN)후, 표제 화합물 N-(2-{10-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-10H-페녹사진-3-일}-페닐)-아세트아미드, 7j를 TFA 염으로 수득하였다 . MS m/z (MH+) 479.9.
실시예 K
Figure 112007056253776-PCT00057
4-(3-피리딘-4-일-페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1 k
3-브로모-10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진, 5e 대신 4-(3-클로로-페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 2i, 3-피리딜 보론산 대신 4-피리딜 보론산, Pd(PPh3)4 대신 Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2 및 NMP 대신 디옥산:물의 5:1 혼합물을 사용하여 과정 16에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 4-(3-피리딘-4-일-페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1k를 수득하였다. MS m/z (MH+) 444.
10-피페리딘-4-일-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진, 2k
4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페녹사진-10-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 5a 대신 4-(3-피리딘-4-일-페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1k를 사용하고, 4N 염산 용액 대신 메틸렌 클로라이드중의 TFA 혼합물을 사용하여 과정 6에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 10-피페리딘-4-일-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진, 2k를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 344.
10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진, 3k
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 10-피페리딘-4-일-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진, 2k, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 3-푸르알데하이드, 테트라메틸암모늄 보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 100% 1,2-디클로로에탄 대신 1,2-디클로로에탄:THF의 3:1 혼합물을 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진, 3k를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 424.
Figure 112007056253776-PCT00058
3-피리딘-4-일-10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진, 4k
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 10-피페리딘-4-일-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진, 2k, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 2-티오펜 카복스알데하이드, 테트라메틸암모늄 보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 100% 1,2-디클로로에탄 대신 1,2-디클로로에탄:THF의 3:1 혼합물을 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 3-피리딘-4-일-10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진, 4k를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 440.
Figure 112007056253776-PCT00059
3-피리딘-4-일-10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진, 5k
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 10-피페리딘-4-일-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진, 2k, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 2-피리딜 카복스알데하이드, 테트라메틸-암모늄 보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 100% 1,2-디클로로에탄 대신 1,2-디클로로에탄:THF의 3:1 혼합물을 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 3-피리딘-4-일-10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진, 5k를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 435.
Figure 112007056253776-PCT00060
10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-10 tf-페녹사진, 6k
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 10-피페리딘-4-일-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진, 2k, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 페닐 아세트알데하이드, 테트라메틸-암모늄 보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이 및 100% 1,2-디클로로에탄 대신 1,2-디클로로에탄:THF의 3:1 혼합물을 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진, 6k를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 448.
실시예 L
Figure 112007056253776-PCT00061
과정 18
3-아미노-2-하이드록시벤조산 메틸 에스테르, 1l
에탄올 (40 mL)중의 2-하이드록시-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 (5 g, 25.4 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (0.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간동안 수소화하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증발 제거하여 4.17 g (88%)의 표제 화합물 3-아미노-2-하이드록시벤조산 메틸 에스테르, 1l을 수득하였다.
3-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-2-하이드록시벤조산 메틸 에스테르, 2l
4-아미노-3-(2-브로모페녹시)-벤조니트릴, 2a 대신 3-아미노-2-하이드록시벤조산 메틸 에스테르, 1l, 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 대신 1-벤질피페리딘-4-온 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 과정 3에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 3-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-2-하이드록시벤조산 메틸 에스테르, 2l 을 수득하였다.
10-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-디에틸카바모일-10H-페녹사진-4-카복실산 메틸 에스테르, 3l
2-브로모페놀 대신 3-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-2-하이드록시벤조산 메틸 에스테르, 2l을 사용하고, 3-플루오로-4-니트로벤조니트릴 대신 N,N-디에틸-4-플루오로-3-니트로벤즈아미드를 사용하여 과정 1에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 10-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-디에틸카바모일-페녹사진-4-카복실산 메틸 에스테르, 3l을 수득하였다.
과정 19
10-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-디에틸카바모일-10H-페녹사진-4-카복실산, 4l
메탄올 (10 mL)중의 10-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-디에틸카바모일-10H-페녹사진-4-카복실산 메틸 에스테르, 3l (2.92 g, 5.7 mmol)의 용액에 1N 수산화나트륨 용액 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30 분동안 50 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 증발시킨 후, 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하여 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN) 표제 화합물 10-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-디에틸카바모일-10H-페녹사진-4-카복실산, 4l을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 500.1
10-(1-벤질피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3,6-디카복실산 6-아미드 3-디에틸아미드, 5l
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산, 3d 대신 10-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-디에틸카바모일-10H-페녹사진-4-카복실산, 4l의 TFA 염, N,N-디에틸아민 대신 암모니아 (디옥산중 0.5M 용액) 및 HATU 대신 HBTU를 사용하여 과정 12에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-벤질피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3,6-디카복실산 6-아미드 3-디에틸아미드, 5l을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 499.1.
10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3,6-디카복실산 6-아미드 3-디에틸아미드, 6l
2-하이드록시-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 대신 10-(1-벤질피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3,6-디카복실산 6-아미드 3-디에틸아미드, 5l의 TFA 염, 탄소상 팔라듐 대신 수산화팔라듐을 아세트산의 존재하에서 사용하여 과정 18에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3,6-디카복실산 6-아미드 3-디에틸아미드, 6l을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 409.
Figure 112007056253776-PCT00062
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-7-브로모-10H-페녹사진-4-카복실산, 7l
2-브로모페놀 대신 3-(1-벤질피페리딘-4-일아미노)-2-하이드록시벤조산 메틸 에스테르, 2l, 3-플루오로-4-니트로벤조니트릴 대신 5-브로모-2-플루오로-니트로벤젠 및 과정 1에서 디메틸 포름아미드 대신 디메틸 설폭사이드를 사용하고, 과정 19에서 메탄올 대신 디메틸 설폭사이드를 사용하여 과정 1 및 19에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-7-브로모-10H-페녹사진-4-카복실산, 7l을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 478.9/480.
Figure 112007056253776-PCT00063
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-7-브로모-10H-페녹사진-4-카복실산 아미드, 8l
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산, 3d 대신 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-7-브로모-10H-페녹사진-4-카복실산, 7l의 TFA 염, N,N-디에틸아민 대신 암모니아 (디옥산중 0.5M 용액) 및 HATU 대신 HBTU를 사용하여 과정 12에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-7-브로모-1OH-페녹사진-4-카복실산 아미드, 8l을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 477.6/479.
실시예 M
Figure 112007056253776-PCT00064
과정 20
[10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-피롤리딘-1-일-메타논, 1m
THF (0.3 mL)중의 3-브로모-10-(1-메틸피페리딘-4-일)-10H-페노티아진, 4e (19 mg, 0.05 mmol)의 용액에 피롤리딘 (12 μL, 0.15 mmol), Mo(CO)6 (13 mg, 0.05 mmol), 헤르만(Herrmann) 촉매 (2.3 mg, 0.0025 mmol) 및 DBU (22 μL, 0.15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 150 ℃로 15 분동안 조사하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하여 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN) [10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-피롤리딘-1-일-메타논, 1m을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 394.2.
Figure 112007056253776-PCT00065
10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-카복실산 에틸아미드, 2m
피롤리딘 대신 에틸아민을 사용하여 과정 20에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-카복실산 에틸아미드, 2m을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 368.2.
Figure 112007056253776-PCT00066
(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-메틸피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-메타논, 3m
피롤리딘 대신 3-하이드록시피롤리딘을 사용하여 과정 20에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 (3-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-메틸피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-메타논, 3m을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 410.2.
Figure 112007056253776-PCT00067
10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10W-페노티아진-3-카복실산 에틸아미드, 4m
3-브로모-10-(1-메틸피페리딘-4-일)-10H-페노티아진, 4e 대신 3-브로모-10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진, 3f를 사용하고, 피롤리딘 대신 에틸아민을 사용하여 과정 20에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-카복실산 에틸아미드, 4m을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 450.1.
Figure 112007056253776-PCT00068
(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-메타논, 5m
3-브로모-10-(1-메틸피페리딘-4-일)-10H-페노티아진, 4e 대신 3-브로모-10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진, 1f를 사용하고, 피롤리딘 대신 3-하이드록시피롤리딘을 사용하여 과정 20에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 (3-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-메타논, 5m을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 487.2.
Figure 112007056253776-PCT00069
(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-메타논, 6m
3-브로모-10-(1-메틸피페리딘-4-일)-10H-페노티아진, 4e 대신 3-브로모-10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진, 4f를 사용하고, 피롤리딘 대신 3-하이드록시피롤리딘을 사용하여 과정 20에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)후, 표제 화합물 (3-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-메타논, 6m을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 500.2.
실시예 N
Figure 112007056253776-PCT00070
과정 21
10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진-3-카보니트릴, 1n
DMF (1.5 mL)중의 3-브로모-10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진, 5e (120 mg, 0.33 mmol)의 용액에 시안화아연 (39 mg, 0.33 mmol) 및 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐 (19 mg, 0.0165 mmol)을 첨가하고, 용액을 질소로 퍼징한 후, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 6 분동안 160 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN) 표제 화합물 10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진-3-카보니트릴, 1n을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 308.1.
10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-카보니트릴, 2n
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a의 TFA 염 대신 10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진-3-카보니트릴, 1n, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 2-피리딜 카복스알데하이드 및 테트라메틸암모늄 보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-카보니트릴, 2n을 수득하였다 (MS m/z (MH+) 399.2). 이 물질은 그대로 다음 단계에 사용되었다.
과정 22
10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페노티아진, 3n
디메톡시에탄중의 10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-카보니트릴, 2n (79.7 mg, 0.2 mmol)의 용액에 트리메틸실릴 아지드 (0.092 g, 0.8 mmol) 및 디부틸틴 옥사이드 (10 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 15 분동안 150 ℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 역상 HPLC에 의해 정제하여 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN) 표제 화합물 10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페노티아진, 3n을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 442.2.
Figure 112007056253776-PCT00071
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페노티아진, 4n
10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-카보니트릴, 2n 대신 10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진-3-카보니트릴, 1n을 사용하여 과정 22에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페노티아진, 4n을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 351.1.
실시예 O
Figure 112007056253776-PCT00072
10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-카보니트릴, 1o
3-브로모-10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진, 5e 대신 3-브로모-10-(1-메틸피페리딘-4-일)-10H-페노티아진, 4e를 사용하여 과정 21에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-카보니트릴, 1o를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 322.1.
10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페노티아진, 2o
10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-카보니트릴, 2n 대신 10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-카보니트릴, 1o를 사용하여 과정 22에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페노티아진, 2o를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 365.1.
Figure 112007056253776-PCT00073
N,N-디에틸-10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-카복사미딘, 3o
4-(3-시아노-페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 4a 대신 10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-카보니트릴, 1o를 사용하여 과정 10에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 N,N-디에틸-10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-카복사미딘, 3o를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 395.2.
실시예 P
Figure 112007056253776-PCT00074
4-(3-클로로-6-메톡시-페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1p
2-브로모페놀 대신 4-(4-클로로-2-하이드록시페닐아미노)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1i를 사용하고, 3-플루오로-4-니트로벤조니트릴 대신 6-플루오로-2-메톡시니트로벤젠을 사용하여 과정 1에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 4-(3-클로로-6-메톡시-페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1p를 수득하였다.
4-(6-메톡시-3-피리딘-3-일-페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 2p
3-브로모-10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진, 5e 대신 4-(3-클로로-6-메톡시-페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1p, Pd(PPh3)4 대신 Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2 및 NMP 대신 디옥산:물의 5:1 혼합물을 사용하여 과정 16에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 4-(6-메톡시-3-피리딘-3-일-페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 2p를 수득하였다. MS m/z (MH+) 474.
10-피페리딘-4-일-7-피리딘-3-일-10H-페녹사진-4-올, 3p
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 4d 대신 4-(6-메톡시-3-피리딘-3-일-페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 2p를 사용하여 과정 13에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제후 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 10-피페리딘-4-일-7-피리딘-3-일-10H-페녹사진-4-올, 3p를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 359.9.
Figure 112007056253776-PCT00075
10-피페리딘-4-일-7-피리딘-4-일-10H-페녹사진-4-올, 4p 및 6-메톡시-10-피페리딘-4-일-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진, 5p
과정 16에서 3-브로모-10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진, 5e 대신 4-(3-클로로-6-메톡시-페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1p, 3-피리딜 보론산 대신 4-피리딜 보론산, Pd(PPh3)4 대신 Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2 및 NMP 대신 디옥산:물의 5:1 혼합물을 사용하여 과정 16 및 13에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 10-피페리딘-4-일-7-피리딘-4-일-10H-페녹사진-4-올, 4p 및 6-메톡시-10-피페리딘-4-일-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진, 5p를 수득하였다. 화합물 4p 및 5p를 역상 HPLC (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)에 의해 분리하여 순수한 10-피페리딘-4-일-7-피리딘-4-일-10H-페녹사진-4-올, 4p (일차 용출) 및 6-메톡시-10-피페리딘-4-일-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진, 5p (이차 용출)를 TFA 염으로 수득하였다. 4p: MS m/z (MH+) 360; 5p: MS m/z (MH+) 374.
Figure 112007056253776-PCT00076
N-[2-(6-하이드록시-10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-페닐]-아세트아미드, 6p
과정 16에서 3-브로모-10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진, 5e 대신 4-(3-클로로-6-메톡시-페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1p, 3-피리딜 보론산 대신 N-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트아미드, Pd(PPh3)4 대신 Cp2Fe(PtBu2)2PdCl2 및 NMP 대신 디옥산:물의 5:1 혼합물을 사용하여 과정 16 및 13에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 N-[2-(6-하이드록시-10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-페닐]-아세트아미드, 6p를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 416.
Figure 112007056253776-PCT00077
3-클로로-6-메톡시-10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진, 7p
4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페녹사진-10-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 5a 대신 4-(3-클로로-6-메톡시-페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1p를 사용하고, 4N 염산 용액 대신 메틸렌 클로라이드중의 TFA 혼합물을 사용하여 과정 6에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 3-클로로-6-메톡시-10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진, 7를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 330.9.
Figure 112007056253776-PCT00078
7-클로로-10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-4-올, 8p
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 4d 대신 4-(3-클로로-6-메톡시-페녹사진-10-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1p를 사용하여 과정 13에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 7-클로로-10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-4-올, 8p를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 316.8.
실시예 Q
Figure 112007056253776-PCT00079
3-하이드록시-4-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르, 1q
4-아미노-3-(2-브로모페녹시)-벤조니트릴 대신 4-아미노-3-하이드록시벤조산 메틸 에스테르를 사용하고, 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 대신 1-메틸-피페리딘-4-온을 사용하여 과정 3에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 3-하이드록시-4-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르, 1q를 수득하였다.
10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1OH-페녹사진-3-카복실산 메틸 에스테르, 2q
2-브로모페놀 대신 3-하이드록시-4-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-벤조산 메틸 에스테르, 1q를 사용하고, 3-플루오로-4-니트로벤조니트릴 대신 2-플루오로니트로벤젠을 사용하여 과정 1에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 메틸 에스테르, 2q를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 338.9.
1O-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1OH-페녹사진-3-카복실산, 3q
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산 메틸 에스테르, 2d 대신 10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 메틸 에스테르, 2q를 사용하고, 디옥산 대신 THF를 사용하여 과정 11에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산, 3q를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 325.2.
10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 4q
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산, 3d 대신 10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산, 3q의 TFA 염을 사용하고, HATU 대신 HBTU를 사용하여 과정 12에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 4q를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 380.2.
Figure 112007056253776-PCT00080
(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-메타논, 5q
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산, 3d 대신 10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산, 3q의 TFA 염, N,N-디에틸아민 대신 3-(S)-하이드록시피롤리딘 및 HATU 대신 HBTU를 사용하여 과정 12에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 (3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-메타논, 5q를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 394.2.
실시예 R
Figure 112007056253776-PCT00081
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 메틸 에스테르, 1r
2-브로모페놀 대신 4-(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-3-하이드록시-벤조산 메틸 에스테르, 1d를 사용하고, 3-플루오로-4-니트로벤조니트릴 대신 2-플루오로니트로벤젠을 사용하여 과정 1에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 메틸 에스테르, 1r을 TFA 염으로 수득하였다.
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산, 2r
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산 메틸 에스테르, 2d 대신 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 메틸 에스테르, 1r의 TFA 염을 사용하고, 디옥산 대신 메탄올을 사용하여 과정 11에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산, 2r을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 401.1.
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 3r
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산, 3d 대신 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산, 2r의 TFA 염을 사용하고, HATU 대신 HBTU를 사용하여 과정 12에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 3r을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 456.3.
10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 4r
2-하이드록시-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 대신 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 3r의 TFA 염을 1N HCl의 존재하에서 사용하여 과정 18에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 4r을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 366.1.
1O-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 5r
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a 대신 10-피페리딘-4일-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 4r의 TFA 염, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 2-피리딜카복스알데하이드, 디클로로에탄 대신 테트라하이드로푸란을 N,N-디이소프로필-N-에틸아민의 존재하에서 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 5r을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 457.1.
Figure 112007056253776-PCT00082
10-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 6r
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a 대신 10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 4r의 TFA 염, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 3-피리딜카복스알데하이드 및 디클로로에탄 대신 테트라하이드로푸란을 N,N-디이소프로필-N-에틸아민의 존재하에서 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 6r을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 457.1.
Figure 112007056253776-PCT00083
10-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 7r
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a 대신 10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 4r의 TFA 염 및 디클로로에탄 대신 테트라하이드로푸란을 N,N-디이소프로필-N-에틸아민의 존재하에서 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 10-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 7r을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 446.1.
Figure 112007056253776-PCT00084
10-[1-(3-메틸-부트-2-에닐)-피페리딘-4-일]-1OH-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 8r
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a 대신 10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 4r의 TFA 염, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 3-메틸-부트-2-엔알 및 디클로로에탄 대신 테트라하이드로푸란을 N,N-디이소프로필-N-에틸아민의 존재하에서 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 10-[1-(3-메틸-부트-2-에닐)-피페리딘-4-일]-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 8r을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 434.1.
Figure 112007056253776-PCT00085
10-(1-티아졸-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 9r
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a 대신 10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 4r의 TFA 염, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 티아졸-2-카복스알데하이드 및 디클로로에탄 대신 테트라하이드로푸란을 N,N-디이소프로필-N-에틸아민의 존재하에서 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-티아졸-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 9r을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 463.
Figure 112007056253776-PCT00086
10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 1Or
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a 대신 10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 4r의 TFA 염, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 3-푸릴카복스알데하이드 및 디클로로에탄 대신 테트라하이드로푸란을 N,N-디이소프로필-N-에틸아민의 존재하에서 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후, 표제 화합물 10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 1Or을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 446.1.
Figure 112007056253776-PCT00087
10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 11r
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a 대신 10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 4r의 TFA 염, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 페닐아세트알데하이드 및 디클로로에탄 대신 테트라하이드로푸란을 N,N-디이소프로필-N-에틸아민의 존재하에서 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN), 표제 화합물 10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 11 r을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 470.1.
Figure 112007056253776-PCT00088
10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 12r
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a 대신 10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 4r의 TFA 염, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 2-티오펜카복스알데하이드 및 디클로로에탄 대신 테트라하이드로푸란을 N,N-디이소프로필-N-에틸아민의 존재하에서 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN), 표제 화합물 10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 12r을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 462.
Figure 112007056253776-PCT00089
[10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-메타논, 13r
10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산, 3d 대신 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산, 2r의 TFA 염, N,N-디에틸아민 대신 3-(S)-하이드록시피롤리딘 및 HATU 대신 HBTU를 사용하여 과정 12에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN), 표제 화합물 [10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-메타논, 13r을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 470.1.
Figure 112007056253776-PCT00090
(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-메타논, 14r
2-하이드록시-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 대신 [10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-메타논, 13r의 TFA 염을 1N HCl의 존재하에서 사용하여 과정 18에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN), 표제 화합물 (3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-메타논, 14r을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 380.
Figure 112007056253776-PCT00091
(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-메타논, 15r
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a 대신 (3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-메타논, 14r의 TFA 염, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 2-피리딜카복스알데하이드 및 디클로로에탄 대신 테트라하이드로푸란을 N,N-디이소프로필-N-에틸아민의 존재하에서 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN), 표제 화합물 (3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-메타논, 15r을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 471.
Figure 112007056253776-PCT00092
[10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-메타논, 16r
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a 대신 (3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-메타논, 14r의 TFA 염, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 3-푸릴카복스알데하이드 및 디클로로에탄 대신 테트라하이드로푸란을 N,N-디이소프로필-N-에틸아민의 존재하에서 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN), 표제 화합물 [10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-메타논, 16r을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 460.
Figure 112007056253776-PCT00093
(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-메타논, 17r
10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진, 6a 대신 (3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-메타논, 14r의 TFA 염, 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드 대신 페닐아세트알데하이드 및 디클로로에탄 대신 테트라하이드로푸란을 N,N-디이소프로필-N-에틸아민의 존재하에서 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN), 표제 화합물 (3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-메타논, 17r을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 484.1.
실시예 S
Figure 112007056253776-PCT00094
과정 23
10-[1-(이미노페닐메틸)-피페리딘-4-일]-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 1s (JNJ-39020930) 및 10-(1-벤조일-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 2s
에탄올중의 10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 4r (80 mg, 0.167 mmol)의 TFA 염 용액에 벤즈이미드산 에틸 에스테르 (223 mg, 1.2 mmol) 및 N,N-디이소프로필-N-에틸아민 (172 mg, 1.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24 시간동안 40 ℃로 가열하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하여 TFA 염으로서 표제 화합물 10-[1-(이미노페닐메틸)-피페리딘-4-일]-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 1s (일차 용출 생성물) 및 유리 염기로서 10-(1-벤조일-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드, 2s (이차 용출 생성물)의 혼합물을 수득하였다. 일차: MS m/z (MH+) 469.1; 이차: MS m/z (MH+) 470.
생물학적 실시예
래트의 뇌 델타 오피오이드 수용체 결합 분석
방법: 수컷, 위스타 (Wistar) 래트 (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY)를 CO2로 희생시키고, 뇌를 제거하여 즉시 빙냉 트리스 HCl 버퍼(50 mM, pH 7.4)에 보관하였다. 앞뇌를 둔덕의 등쪽에서 시작하여 중간뇌-다리뇌 이음부를 통과하여 배쪽으로 지나가게 한 관상 절단에 의해 남마 있는 뇌로부터 분리하였다. 절개 후에, 앞뇌를 Teflon®-글래스 균질기로 트리스 버퍼내에서 균질화시켰다. 균질화물을 80 mL 트리스 당 1 g의 앞뇌 조직 농도로 희석하고, 39,000 x g으로 10 분간 원심분리시켰다. Polytron 균질기를 짧게 수회 작동시켜, 펠렛을 5 mM MgCl2을 함유하는 동일 부피의 트리스 버퍼에 재현탁시켰다. 이 미립자 제제를 델타-오피오이드 결합 분석에 사용하였다. 델타 선택적 펩타이드 리간드 ~4 nM[3H] DPDPE 또는 0.15 nM [3H]날트린돌을 총 1 ml의 분석 부피로 25℃에서 2.5 시간 동안 96-웰 플레이트에서 인큐베이션한 후에, 플레이트 내용물을 Tomtec 96-웰 하베스터 상의 Wallac 필터메트 B 쉬트를 통해 여과하였다. 필터를 2 mL의 10 mM HEPES (pH7.4)로 세번 씻고, 650 W 마이크로웨이브 오븐에서 1.75 분간 두번 건조시켰다. 각 샘플 영역에, 2 × 50 uL의 베타플레이트 신트(Betaplate Scint) 신틸레이션 액체 (LKB)를 첨가하고, LKB(Waiiac) 1205 베타플레이트 액체 신틸레이션 계수기로 방사성을 측정하였다.
분석: 신틸레이션 계수기로부터 얻은 데이터를 대조군 결합(단일 농도의 시험 화합물만이 평가된 경우)에 대한 저해% 또는 Ki 값(농도 범위로 시험된 경우)을 계산하는데 사용하였다. 저해%는 다음과 같이 계산된다: [(총 dpm-시험 화합물 dpm)/(총 dpm-비특이적 dpm)]×100. GraphPad PRISM 데이터 분석 프로그램을 이용하여 Kd 및 Ki 값을 계산하였다. 얻은 데이터를 하기 표 1에 나타내었다.
래트의 뇌 뮤 오피오이드 수용체 결합 분석
방법: 수컷, 위스타 (Wistar) 래트 (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY)를 CO2로 희생시키고, 뇌를 제거하여 즉시 빙냉 트리스 HCl 버퍼(50 mM, pH 7.4)에 보관하였다. 앞뇌를 둔덕의 등쪽에서 시작하여 중간뇌-다리뇌 이음부를 통과하여 배쪽으로 지나가게 한 관상 절단에 의해 남마 있는 뇌로부터 분리하였다. 절개 후에, 앞뇌를 Teflon®-글래스 균질기로 트리스 버퍼내에서 균질화시켰다. 균질화물을 80 mL 트리스 당 1 g의 앞뇌 조직 농도로 희석하고, 39,000 x g으로 10 분간 원심분리시켰다. Polytron 균질기를 짧게 수회 작동시켜, 펠렛을 5 mM MgCl2을 함유하는 동일 부피의 트리스 버퍼에 재현탁시켰다. 이 미립자 제제를 뮤-오피오이드 결합 분석에 사용하였다. 델타 선택적 펩타이드 리간드 ~0.8 nM[3H] DAMGO를 총 1 ml의 분석 부피로 25℃에서 2.5 시간 동안 96-웰 플레이트에서 인큐베이션한 후에, 플레이트 내용물을 Tomtec 96-웰 하베스터 상의 Wallac 필터메트 B 쉬트를 통해 여과하였다. 필터를 2 mL의 10 mM HEPES (pH7.4)로 세번 씻고, 650 W 마이크로웨이브 오븐에서 1.75 분간 두번 건조시켰다. 각 샘플 영역에, 2 × 40 uL의 베타플레이트 신트 신틸레이션 액체 (LKB)를 첨가하고, LKB(Waiiac) 1205 베타플레이트 액체 신틸레이션 계수기로 방사성을 측정하였다.
분석: 신틸레이션 계수기로부터 얻은 데이터를 대조군 결합(단일 농도의 시험 화합물만이 평가된 경우)에 대한 저해% 또는 Ki 값(농도 범위로 시험된 경우)을 계산하는데 사용하였다. 저해%는 다음과 같이 계산된다: [(총 dpm-시험 화합물 dpm)/(총 dpm-비특이적 dpm)]×100. GraphPad PRISM 데이터 분석 프로그램을 이용하여 Kd 및 Ki 값을 계산하였다. 얻은 데이터를 하기 표 1에 나타내었다.
NG108-15 세포막에서의 [ 35 S] GTP γ S 결합 분석 (델타 오피오이드)
방법: NG108-15 세포막을 Applied Cell SC1ences (Rockville, MD)로부터 구입하였다. 8 mg/mL의 막 단백질을 10 mM 트리스-HCl pH 7.2, 2 mM EDTA, 10% 수크로스에 현탁시켰다. 막을 4-8℃로 유지하였다. 1 mL 부피의 막을 10 ml의 냉각 결합 분석 버퍼에 첨가하였다. 분석 버퍼는 50 mM 트리스, pH 7.6, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM DTT 및 1 mM EGTA를 함유하였다. 막 현탁액을 Polytron으로 2 번 균질화하고, 3000 rpm으로 10 분간 원심분리시켰다. 그 후 상등액을 18,000 rpm에서 20 분간 원심분리시켰다. 10 ml의 분석 버퍼를 펠렛을 함유하고 있는 튜브에 첨가하였다. 펠렛 및 버퍼를 Polytron으로 혼합하였다.
인큐베이션 절차: 펠렛 막(75 μg/ml)을 25℃에서 45 분간 분석 버퍼내에서 SPA (10mg/ml)와 예비인큐베이션하였다. 그 후, 막 (37.5 μg/ml)과 커플링된 SPA (5 mg/ml)를 100 μM GDP를 함유하고 총 부피가 200 μL인 동일한 트리스 버퍼내의 0.1 nM[35S] GTPγS와 인큐베이션하였다. [35S] GTPγS 결합을 자극하기 위해 수용체 작용제의 농도 증가를 이용하였다. 작용제없이 기초 결합을 시험하고, 비-특이적 결합을 10 μM의 표지되지 않은 GTPγS의 존재하에서 시험하였다. 데이터를 Packard Top Count로 분석하였다.
데이터
기초% = (자극-비특이적)×100/(기초-비특이적).
GraphPad Prism을 이용하여 EC50 값을 계산하였다. 얻은 데이터를 표 1에 나타내었다.
CHO-hMOR 세포 막에서의 [ 35 S] GTP γ S 결합 분석
방법: CHO-hMOR 세포막을 Receptor Biology, Inc.(Baltimore, MD)로부터 구입하였다. 약 10 mg/mL의 막 단백질을 10 mM 트리스-HCl pH 7.2, 2 mM EDTA, 10% 수크로스에 현탁시키고 현탁액을 얼음에 유지하였다. 1 mL 부피의 막을 50 mM HEPES, pH 7.6, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM DTT 및 1 mM EDTA을 함유하는 15 ml의 냉각 결합 분석 버퍼에 첨가하였다. 막 현탁액을 Polytron으로 균질화하고, 3000 rpm으로 10 분간 원심분리시켰다. 그 후 상등액을 18,000 rpm에서 20 분간 원심분리시켰다. 펠렛을 Polytron으로 10 mL 분석 버퍼중에 재현탁시켰다. 막을 맥아 아글루티닌이 코팅된 SPA 비드(Amersham)와 함께 25℃에서 45분동안 분석 버퍼중에서 예비인큐베이션하였다. SPA 비드(5 mg/mL) 커플된 막 (10 μg/mL)을 0.5 nM [35S] GTPγS와 함께 분석 버퍼중에서 인큐베이션하였다. 시험 화합물의 첨가없이 기초 결합을 시험하고; 이러한 비조절 결합을 100%로 간주하였으며, 작용제로 자극된 결합은 상기 측정치보다 현저하게 증가된 양상을 보였다. 일정 농도 범위의 수용체 작용제를 [35S] GTPγS 결합을 자극하는데 사용하였다. 기초 및 비-특이적 결합을 작용제없이 실험하고; 비-특이적 결합을 10 μM의 표지되지 않은 GTPγS의 존재하에 시험하였다.
화합물에 대해 작용제-자극된 GTPγS 결합을 저해하는 가능성을 측정하여 저해제로서의 기능을 시험할 수 있다. 방사성을 Packard TopCount로 정량하였다. 하기 파라미터들이 산출될 수 있다:
자극% = (시험 화합물 cpm - 비-특이적 cpm)×100/(기초 cpm - 비-특이적 cpm)
저해% = (1 μM DAMGO의 자극% - 시험 화합물의 자극%)×100/(1 μM DAMGO의 자극% - 100)
EC50 값을 GraphPad Prism을 이용하여 계산할 수 있다. 얻은 데이터를 하기 표 1에 나타내었다.
표 1
Figure 112007056253776-PCT00095
Figure 112007056253776-PCT00096
Figure 112007056253776-PCT00097
Figure 112007056253776-PCT00098
Figure 112007056253776-PCT00099
Figure 112007056253776-PCT00100

Claims (80)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007056253776-PCT00101
    상기 식에서,
    G는 -C(Z)N(R1)R2, C6-10아릴, 또는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 테트라하이드로피리미디닐, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이속사디아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 C6-10아릴 및 헤테로사이클은 C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐옥시, 하이드록시(C1-8)알카닐, 카복시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-8알카닐티오, C1-8알카닐설포닐, C1-8알카닐설포닐아미노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 C1-6알카닐옥시카보닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
    R1은 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐 및 C2-8알키닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고;
    R2는 수소; C1-8알카닐; C2-8알케닐; C2-8알키닐; C6-10아릴; 및 C1-8사이클로알카닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이며; 여기에서 C1-8알카닐은 페닐, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐옥시, 티오C1-6알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 시아노, 아미노카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐, C1-6알카닐옥시카보닐 및 아릴옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 임의 아릴-함유 치환체 및 C1-8사이클로알카닐 치환체는 C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐옥시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-8알카닐티오, C1-8알카닐설포닐 및 C1-8알카닐설포닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개로 임의로 치환되거나;
    R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-8알카닐, 하이드록시(C1-8)알카닐, 하이드록시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 5-7 원 사이클로헤테로알킬을 형성하고;
    R3는 수소, C1-8알카닐, 할로1-3(C1-8)알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-8사이클로알카닐, 사이클로알카닐(C1-8)알카닐, C1-8알카닐옥시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐티오(C1-8)알카닐, 하이드록시C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시카보닐, 할로1-3(C1-8)알카닐카보닐, 포르밀, 티오포르밀, 카바미미도일, 페닐이미노(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알케닐, 페닐(C1-8)알키닐, 나프틸(C1-8)알카닐 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴로 구성된 그룹에서 선택되며; 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 플루오로(C1-6)알카닐, 티오우레이도 및 플루오로(C1-6)알 카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 선택적으로 페닐 및 헤테로아릴이 인접한 탄수원자에 부착된 알카닐 또는 알카닐옥시 치환체로 임의로 치환된 경우, 두 치환체는 함께, -(CH2)3-5-, -O(CH2)2-4-, -(CH2)2-4O- 및 -O(CH2)1-3O-로 구성된 그룹에서 선택되는 융합된 사이클릭 알카닐 또는 사이클로헤테로알카닐을 형성할 수 있고;
    R4는 수소, C1-6알카닐; C2-6알케닐; C2-6알키닐; 아릴(C2-6)알키닐; C1-6알카닐옥시; 아미노; C1-6알카닐아미노; 디(C1-6알카닐)아미노; C6-10아릴이 C1-6알카닐, C1-6알콕시, 할로겐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 C6-10아릴아미노; 포르밀아미노; 피리디닐아미노; C1-6알카닐카보닐; C1-6알카닐카보닐옥시; C1-6알카닐옥시카보닐; 아미노카보닐; C1-6알카닐아미노카보닐; 디(C1-6알카닐)아미노카보닐; C1-6알카닐카보닐아미노; C1-6알카닐티오; C1-6알카닐설포닐; 할로겐; 하이드록시; 시아노; 하이드록시카보닐; C6-10아릴; 크로마닐; 크로메닐; 푸라닐; 이미다졸릴; 인다졸릴; 인돌릴; 인돌리닐; 이소인돌리닐; 이소퀴놀리닐; 이소티아졸릴; 이속사졸릴; 나프티리디닐; 옥사졸릴; 피라지닐; 피라졸릴; 피리다지닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피롤릴; 퀴나졸리닐; 퀴놀리닐; 퀴놀리지닐; 퀴녹살리닐; 테트라졸릴; 티아졸릴; 티에닐; 플루오로알카닐 및 플루오로알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이거나; 또는 임의로, R4가 인접한 탄소원자에 결합되는 두개의 치환체인 경우, 두 치환체는 함께 단일 융합 모이어티를 형성하며; 여기에서 융합 모이어티는 -(CH2)3-5-, -O(CH2)2-4-, -(CH2)2-4O-, -O(CH2)1-3O- 또는 -S-C(NH2)=N-이고;
    R5는 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐옥시카보닐, C1-6알카닐아미노카보닐, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 플루오로(C1-6)알카닐 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이며;
    R6은 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐옥시카보닐, C1-6알카닐아미노카보닐, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 플루오로(C1-6)알카닐 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환체이고;
    Y는 O 또는 S이며;
    Z는 O, S, NH, N(C1-6알카닐), N(OH), N(OC1-6알카닐) 또는 N(페닐)이다.
  2. 제 1 항에 있어서, G가 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 테트라하이드로피리미디닐, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시, 하이드록시(C1-8)알카닐, 카복시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-8알카닐티오, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 C1-6알카닐옥시카보닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, G가 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시(C1-4)알카닐, 카복시(C1-4)알카닐, C1-4알카닐카보닐아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소, 아미노, C1-6알카닐 아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-8알카닐티오, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐 및 디(C1-8알카닐)아미노카보닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, G가 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시(C1-4)알카닐, C1-4알카닐카보닐아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소 및 아미노카보닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, G가 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐카보닐아미노 및 옥소로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, G가 N,N-디에틸아미노카보닐, 2-메틸카보닐아미노페닐, N,N-디에틸아미디노, 피리딘-3-일, 3-하이드록시피롤리딘-1-일카보닐, N-에틸아미노카보닐, 1H-테트라졸-4-일, 피리딘-4-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-옥소-3-일, N,N-디메틸아미노카보닐 또는 피롤리딘-1-일인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R1이 수소 및 C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R1이 수소, 메틸, 에틸 및 프로필로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R1이 수소, 메틸 및 에틸로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R1이 수소 및 에틸로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R2가 수소; C1-4알카닐; 페닐; 및 C1-6사이클로알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 시아노, 아미 노카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 임의의 페닐-함유 치환체 및 C1-6사이클로알카닐 치환체는 C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시, 트리플루오로메틸, 페닐, 플루오로, 하이드록시, C1-8알카닐티오, C1-8알카닐설포닐 및 C1-8알카닐설포닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-4알카닐, 하이드록시C1-4알카닐, 하이드록시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노 및 플루오로로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 5-7 원 사이클로헤테로알킬을 형성하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, R2가 수소; C1-4알카닐; 페닐; 및 C1-6사이클로알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로, 아미노카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로, 하이드록시 및 C1-6알카닐티오로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-4알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 피롤리딘 또는 피페리디닐 환을 형성하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, R2가 수소; C1-4알카닐; 및 페닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-3알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, R2가 수소 및 C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 하이드록시로 임의로 치환된 피롤리디닐 환을 형성하는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, R3가 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐 옥시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐티오(C1-8)알카닐, 하이드록시C1-8알카닐, 티오포르밀, 페닐이미노(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알카닐 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기에서 페닐 및 헤테로아릴은 C1-6알카닐옥시 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 임의로, 페닐 및 헤테로아릴이 인접한 탄소에 부착된 두 개의 치환체로 치환된 경우, 두 치환체는 함께 단일 융합 모이어티를 형성하고; 여기에서 모이어티는 -O(CH2)1-3O-에서 선택되는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, R3가 수소, 메틸, 알릴, 2-메틸-알릴, 프로피닐, 하이드록시에틸, 메틸티오에틸, 메톡시에틸, 티오포르밀, 페닐이미노메틸, 펜에틸 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴로 구성된 그룹에서 선택되며; 상기 임의의 페닐-함유 치환체에서 페닐은 하나의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환되는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, R3가 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐, 페닐(C1-8)알카닐 또는 헤테로아릴(C1-8)알카닐이고, 여기에서 헤테로아릴은 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐 또는 티에닐인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, R3가 수소, 메틸, 알릴 또는 헤테로아릴메틸이고, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐 및 티에닐로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, R3가 수소, 메틸, 3-메틸-2-부테닐, 벤질, 펜에틸 또는 헤테로아릴메틸이고, 여기에서 헤테로아릴은 푸라닐, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 티에닐인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, R4가 수소; C1-6알카닐; C1-6알카닐옥시; C6-10아릴이 C1-6알카닐, C1-6알콕시, 할로겐 및 하이드록실로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 C6-10아릴아미노; 포르밀아미노; 피리디닐아미노; 아미노카보닐; C1-6알카닐아미노카보닐; C1-6알카닐카보닐아미노; 할로겐; 하이드록시; C6-10아릴; 크로마닐; 크로메닐; 푸라닐; 이미다졸릴; 인다졸릴; 인돌릴; 인돌 리닐; 이소인돌리닐; 이소퀴놀리닐; 이소티아졸릴; 이속사졸릴; 나프티리디닐; 옥사졸릴; 피라지닐; 피라졸릴; 피리다지닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피롤릴; 퀴나졸리닐; 퀴놀리닐; 퀴놀리지닐; 퀴녹살리닐; 테트라졸릴; 티아졸릴 및 티에닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, R4가 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 아미노카보닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, R4가 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로, α'- 또는 β'-페닐, α'- 또는 β'-피리디닐, α'- 또는 β'-푸라닐, 아미노카보닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체인 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서, R4가 수소, 메톡시, 하이드록실, 하이드록시카보닐 및 아미노카보닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 하나의 치환체인 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서, R4가 하나의 치환체이고, 수소, 메톡시 또는 하이드록시인 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서, R5가 수소 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체인 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서, R5가 수소인 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서, R6이 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 할로겐, 하이드록시, 플루오로(C1-6)알카닐 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환체인 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서, R6이 수소 및 C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체인 화합물.
  29. 제 1 항에 있어서, R6이 수소 및 메틸로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체인 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서, R6이 수소인 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서, Y가 O 또는 S인 화합물.
  32. 제 1 항에 있어서, Y가 O인 화합물.
  33. 제 1 항에 있어서, Z가 O, NH, N(C1-6알카닐), N(OH), N(OC1-6알카닐) 또는 N(페닐)인 화합물.
  34. 제 1 항에 있어서, Z가 O, NH, 또는 N(OH)인 화합물.
  35. 제 1 항에 있어서, Z가 O 또는 NH인 화합물.
  36. 제 1 항에 있어서, Z가 O인 화합물.
  37. 제 1 항에 있어서, R4가 수소이고, Y는 O인 화합물.
  38. 제 1 항에 있어서, R4가 α'-하이드록시이고, Y는 O인 화합물.
  39. 제 1 항에 있어서, R4가 수소이고, Y는 S인 화합물.
  40. 제 1 항에 있어서, R4가 α'-하이드록시이고, Y는 S인 화합물.
  41. 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007056253776-PCT00102
    상기 식에서,
    G는 독립적으로 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 테트라하이드로피리미디닐, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클에서 선택되고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시, 하이드록시(C1-8)알카닐, 카복시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐카보닐아미노, 할로 겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-8알카닐티오, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐, 및 C1-6알카닐옥시카보닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되나; 단, G가 피리딘-3-일 또는 티엔-3-일이고 R3은 수소인 경우, R4는 수소가 아니며;
    R1은 수소 또는 C1-4알카닐이고;
    R2는 수소; C1-4알카닐; 페닐; 및 C1-6사이클로알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 시아노, 아미노카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; 상기 R2의 임의의 페닐-함유 치환체 및 상기 R2의 C1-6사이클로알카닐 치환체는 C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시, 트리플루오로메틸, 페닐, 플루오로, 하이드록시, C1-8알카닐티오, C1-8알카닐설포닐 및 C1-8알카닐설포닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-8알카닐, 하이드록시(C1-8)알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체 로 임의로 치환된 5-7 원 사이클로헤테로알킬을 형성하고;
    R3는 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐옥시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐티오(C1-8)알카닐, 하이드록시C1-8알카닐, 티오포르밀, 페닐이미노(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알카닐 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 테트라졸릴로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기에서 페닐 및 헤테로아릴은 C1-6알카닐옥시 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 임의로, 페닐 및 헤테로아릴이 임의로 인접한 탄소원자에 부착된 두 개의 치환체로 치환된 경우, 두 치환체는 함께 단일 융합 모이어티를 형성하고; 여기에서 모이어티는 -O(CH2)1-3O-에서 선택되고;
    R4는 수소; C1-6알카닐; C1-6알카닐옥시; C6-10아릴이 C1-6알카닐, C1-6알콕시, 할로겐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 C6-10아릴아미노; 포르밀아미노; 피리디닐아미노; 아미노카보닐; C1-6알카닐아미노카보닐; C1-6알카닐카보닐아미노; 할로겐; 하이드록시; C6-10아릴; 크로마닐; 크로메닐; 푸라닐; 이미다졸릴; 인다졸릴; 인돌릴; 인돌리닐; 이소인돌리닐; 이소퀴놀리닐; 이소티아졸릴; 이속사졸릴; 나프티리디닐; 옥사졸릴; 피라지닐; 피라졸릴; 피리다지닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피롤릴; 퀴나졸리닐; 퀴놀리닐; 퀴놀리지닐; 퀴녹살리닐; 테트라졸릴; 티아졸릴 및 티에닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고;
    R5는 수소 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이고;
    R6은 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 할로겐, 하이드록시, 플루오로(C1-6)알카닐 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환체이며;
    Y는 O 또는 S이고;
    Z는 O, NH, N(C1-6알카닐), N(OH), N(OC1-6알카닐), 또는 N(페닐)이다.
  42. 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007056253776-PCT00103
    상기 식에서,
    G는 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로사이클에서 선택되고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시(C1-4)알카닐, 카복시(C1-4)알카닐, C1-4알카닐카보닐아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-8알카닐티오, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐 및 디(C1-8알카닐)아미노카보닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
    R1은 수소, 메틸, 에틸 및 프로필로 구성된 그룹에서 선택되고;
    R2는 수소, C1-4알카닐, 페닐, 및 C1-6사이클로알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로, 아미노카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 치환되며; R2의 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로, 하이드록시 및 C1-6알카닐티오로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 잘소와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하고 여기에서 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 C1-3알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며;
    R3는 수소, 메틸, 알릴, 2-메틸알릴, 프로피닐, 하이드록시에틸, 메틸티오에틸, 메톡시에틸, 티오포르밀, 페닐이미노메틸, 펜에틸 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴로 구성된 그룹에서 선택되며, 상기 임의의 페닐-함유 치환체에서 페닐은 1 개의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환되고;
    R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 아미노카보닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이며;
    R5는 수소이고;
    R6은 수소 및 C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이며;
    Y는 O 또는 S이고;
    Z는 O, NH, 또는 N(OH)이다.
  43. 제 26 항에 있어서, G가 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시(C1-4)알카닐, C1-4알카닐카보닐아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소 및 아미노카보닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  44. 제 26 항에 있어서, G가 -C(Z)N(R1)R2, 2-메틸카보닐아미노페닐, 2-아미노카보닐-페닐, 1H-테트라졸-4-일, 2-메틸-테트라졸-5-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-옥소-3-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-티옥소-3-일, 4H-[1,2,4]티아디아졸-5-옥소-3-일, [1,2,3,5]옥사티아디아졸-2-옥소-4-일 또는 피리딘-3-일인 화합물.
  45. 제 26 항에 있어서,
    R2가 수소; C1-4알카닐; 및 페닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로 및 페녹시로 구성된 그룹에 서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-3알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하고;
    R3은 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 카바미미도일, 1-H-이미다졸-4-일메틸, 페닐이미노메틸, 1-프로프-2-이닐, 티오포르밀, 2-하이드록시페닐-메틸, 하이드록시-에틸, 메톡시-에틸, 2-메틸-알릴, 2-메틸-부트-2-에닐, 알릴, 푸란-3-일메틸, H, Me, 메틸티오에틸, 펜에틸, 피리딘-2-일 메틸 및 티오펜-2-일 메틸로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체인 화합물.
  46. 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007056253776-PCT00104
    상기 식에서,
    G는 -C(Z)N(R1)R2, 2-메틸카보닐아미노페닐, 2-아미노카보닐페닐, 1H-테트라졸-4-일, 2-메틸-테트라졸-5-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-옥소-3-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-티옥소-3-일, 4H-[1,2,4]티아디아졸-5-옥소-3-일, [1,2,3,5]옥사티아디아졸-2-옥소-4-일 또는 피리딘-3-일에서 선택되고;
    R1은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
    R2는 수소, C1-4알카닐 및 페닐로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나;
    R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형 성하며 여기에서 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 C1-3알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
    R3는 수소, 메틸, 알릴, 2-메틸-알릴, 프로피닐, 하이드록시에틸, 메틸티오에틸, 메톡시에틸, 티오포르밀, 페닐이미노메틸, 펜에틸 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴로 구성된 그룹에서 선택되며; 상기 임의의 페닐-함유 치환체에서 페닐은 하나의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환되며;
    R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 아미노카보닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이고;
    R5는 수소이며;
    R6은 수소 및 메틸로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이고;
    Y는 O 또는 S이고;
    Z는 O 또는 NH이다.
  47. 제 31 항에 있어서,
    R2가 수소, C1-4알카닐 및 페닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시 및 2,6-디메틸페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; R2의 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
    R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하고, 여기에서 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 C1-3알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  48. 제 31 항에 있어서,
    R3가 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 카바미미도일, 1H-이미다졸-4-일메틸, 페닐이미노메틸, 1-프로프-2-이닐, 티오포르밀, 2-하이드록시페닐메틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 2-메틸알릴, 2-메틸-부트-2-에닐, 알릴, 푸란-3-일메틸, H, Me, 메틸티오에틸, 펜에틸, 피리딘-2-일 메틸 및 티오펜-2-일메틸로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이며;
    R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 아미노카보닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체인 화합물.
  49. 제 31 항에 있어서,
    R3가 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 카바미미도일, 1H-이미다졸-4-일메틸, 페닐이미노메틸, 1-프로프-2-이닐, 티오포르밀, 2-하이드록시페닐-메틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 알릴, 푸란-3-일 메틸, H, Me, 메틸티오에틸 및 펜에틸로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고;
    R4는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로, α'- 또는 β'-페닐, α'- 또는 β'-피리디닐, α'- 또는 β'-푸라닐, 아미노카보닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체인 화합물.
  50. 제 31 항에 있어서,
    R3가 H, 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 1H-이미다졸-4-일메틸, 푸란-3-일 메틸, 피리딘-3-일 메틸 및 페닐이미노메틸로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고;
    R4는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로, α'- 또는 β'-페닐, α'- 또는 β'-피리디닐, α'- 또는 β'-푸라닐, 아미노카보닐 및 하이드록시로 구성된 그 룹에서 독립적으로 선택되는 치환체인 화합물.
  51. 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007056253776-PCT00105
    상기 식에서,
    G는 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐카보닐아미노 및 옥소로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
    R1은 수소 및 에틸로 구성된 그룹에서 선택되며;
    R2는 수소 및 C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 선택되거나;
    R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 하이드록시로 임의로 치환된 피롤리디닐 환을 형성하고;
    R3는 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐, 페닐(C1-8)알카닐 또는 헤테로아릴(C1-8)알카닐이며, 여기에서 헤테로아릴은 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐 또는 티에닐이고;
    R4는 수소, 메톡시, 하이드록시, 하이드록시카보닐 및 아미노카보닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 하나의 치환체이며;
    R5는 수소이고;
    R6은 수소이며;
    Y는 O 또는 S이고;
    Z는 O이다.
  52. 제 51 항에 있어서, R4가 수소이고, Y는 O인 화합물.
  53. 제 51 항에 있어서, R4가 α'-하이드록시이고, Y는 O인 화합물.
  54. 제 51 항에 있어서, R4가 수소이고, Y는 S인 화합물.
  55. 제 51 항에 있어서, R4가 α'-하이드록시이고, Y는 S인 화합물.
  56. 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매 화물 및 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007056253776-PCT00106
    상기 식에서,
    G는 N,N-디에틸아미노카보닐, 2-메틸카보닐아미노페닐, N,N-디에틸아미디노, 피리딘-3-일, 3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일카보닐, N-에틸아미노카보닐, 1H-테트라졸-4-일, 피리딘-4-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-옥소-3-일, N,N-디메틸아미노카보닐 또는 피롤리딘-1-일이고;
    R1은 수소 및 에틸로 구성된 그룹에서 선택되며;
    R2는 수소 또는 에틸이거나;
    R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 하이드록시로 임의로 치환된 피롤리디닐 환을 형성하고;
    R3는 수소, 메틸, 3-메틸-2-부테닐, 벤질, 펜에틸 또는 헤테로아릴메틸이고, 여기에서 헤테로아릴은 푸라닐, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 티에닐이며;
    R4는 하나의 치환체이고, 수소, 메톡시 또는 하이드록시이며;
    R5는 수소이고;
    R6은 수소이며;
    Y는 O 또는 S이고;
    Z는 O이다.
  57. 제 56 항에 있어서, R4가 수소이고, Y는 O인 화합물.
  58. 제 56 항에 있어서, R4가 α'-하이드록시이고, Y는 O인 화합물.
  59. 제 56 항에 있어서, R4가 수소이고, Y는 S인 화합물.
  60. 제 56 항에 있어서, R4가 α'-하이드록시이고, Y는 S인 화합물.
  61. 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-하이드록시-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
    10-(1-벤질피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3,6-디카복실산 6-아미드 3-디에틸아미드;
    10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-하이드록시-10H-페녹사진-3-카복실산 디메틸아 미드;
    3-[10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
    10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진;
    3-[10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페노티아진;
    10-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
    N-[2-(6-하이드록시-10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
    10-피페리딘-4-일-7-피리딘-3-일-10H-페녹사진-4-올;
    3-[10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3,6-디카복실산 6-아미드 3-디에틸아미드;
    N-[2-(10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-7-브로모-10H-페녹사진-4-카복실산 아미드;
    10-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
    10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
    10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
    10-[1-(3-메틸-부트-2-에닐)-피페리딘-4-일]-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
    10-피페리딘-4-일-3-피리딘-3-일-10H-페녹사진;
    N,N-디에틸-10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카복사미딘;
    N-(2-{10-[1-(3-메틸-부트-2-에닐)-피페리딘-4-일]-10H-페노티아진-3-일}-페닐)-아세트아미드;
    [10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-메타논;
    (3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-메타논;
    10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진;
    10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-7-브로모-10H-페녹사진-4-카복실산;
    N-{2-[10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-페닐}-아세트아미 드;
    10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진;
    (3-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-메타논;
    N-(2-{10-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-10H-페녹사진-3-일}-페닐)-아세트아미드;
    N,N-디에틸-10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복사미딘;
    N-{2-[10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-페닐}-아세트아미드;
    N,N-디에틸-10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복사미딘;
    3-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    N,N-디에틸-10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복사미딘;
    10-(1-티아졸-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
    10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
    3-피리딘-3-일-10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진;
    10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-메톡시-10H-페녹사진-3-카복실산 디메틸아미드;
    10-[1-(이미노-페닐-메틸)-피페리딘-4-일]-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
    N-{2-[10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-페닐}-아세트아미드;
    3-[10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카보니트릴;
    [10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-메타논;
    10-피페리딘-4-일-3-피리딘-3-일-10H-페노티아진;
    10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진;
    10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-10H-페노티아진;
    10-피페리딘-4-일-7-피리딘-4-일-10H-페녹사진-4-올;
    10-피페리딘-4-일-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진;
    N-{2-[10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-페닐}-아세트아미드;
    N-{2-[10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-페닐}-아세트아미드;
    6-메톡시-10-피페리딘-4-일-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진;
    10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
    10-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진;
    10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-카복실산 아미드;
    10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-카복실산 에틸아미드;
    N,N-디에틸-10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-카복사미딘;
    10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-피리딘-3-일-10H-페녹사진;
    10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 메틸 에스테르;
    10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
    10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산;
    10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-카복실산 에틸아미드;
    3-피리딘-4-일-10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진;
    10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진;
    10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산;
    (3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-(10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-메타논;
    N-{2-[10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-페닐}-아세트아미드;
    3-브로모-10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진;
    [10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-피롤리딘-1-일-메타논;
    3-브로모-10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진;
    10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-클로로-10H-페녹사진;
    10-피페리딘-4-일-10H-페노티아진-3-카보니트릴;
    10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
    3-클로로-6-메톡시-10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진;
    10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-10H-페노티아진;
    10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진;
    10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-4-일-10H-페녹사진;
    10-피페리딘-4-일-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페노티아진;
    N-{2-[10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-페닐}-아세트아미드;
    10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산;
    (3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-메타논;
    (3-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-메틸피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-일]-메타논;
    (3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-메타논;
    (3-하이드록시피롤리딘-1-일)-[10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진 -3-일]-메타논;
    3-피리딘-4-일-10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진;
    10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페노티아진;
    3-브로모-10-(1-메틸피페리딘-4-일)-10H-페노티아진;
    3-피리딘-3-일-10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진;
    N-{2-[10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-페닐}-아세트아미드;
    10-(1-메틸-피페리딘-4-일)-10H-페노티아진-3-카보니트릴;
    10-(1-벤질피페리딘-4-일)-7-디에틸카바모일-10H-페녹사진-4-카복실산;
    10-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-3-일-10H-페녹사진;
    3-피리딘-3-일-10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진;
    10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-3-피리딘-3-일-10H-페녹사진;
    7-클로로-10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-4-올; 또는
    10-(1-벤조일-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드인 화합물.
  62. 10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-하이드록시-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
    10-(1-벤질피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3,6-디카복실산 6-아미드 3-디에틸아미드;
    10-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-하이드록시-10H-페녹사진-3-카복실산 디메틸아미드;
    3-[10-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드;
    10-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페녹사진;
    3-[10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    10-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(1H-테트라졸-5-일)-10H-페노티아진;
    10-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일)-10H-페녹사진-3-카복실산 디에틸아미드; 또는
    N-[2-(6-하이드록시-10-피페리딘-4-일-10H-페녹사진-3-일)-페닐]-아세트아미드인 화합물.
  63. 제 1 항에 따른 화합물의 우선성 거울상 이성체를 포함하며 상기 화합물의 좌선성 거울상 이성체는 실질적으로 포함하지 않는 조성물.
  64. 제 1 항에 따른 화합물의 좌선성 거울상 이성체를 포함하며 상기 화합물의 우선성 거울상 이성체는 실질적으로 포함하지 않는 조성물.
  65. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 1 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  66. 수의학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 1 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 수의학적 조성물.
  67. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 41 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  68. 수의학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 41 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 수의학적 조성물.
  69. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 42 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  70. 수의학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 42 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 수의학적 조성물.
  71. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 46 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  72. 수의학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 46 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 수의학적 조성물.
  73. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 51 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  74. 수의학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 51 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 수의학적 조성물.
  75. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 56 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  76. 수의학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 56 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 수의학적 조성물.
  77. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 61 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  78. 수의학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 61 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 수의학적 조성물.
  79. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 62 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  80. 수의학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 62 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 수의학적 조성물.
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