KR20070092286A - 트리사이클릭 델타-오피오이드 조절제 - Google Patents

트리사이클릭 델타-오피오이드 조절제 Download PDF

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KR20070092286A
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존 알 카슨
스콧 엘. 닥스
바트 데코트
리 루이
마크 맥도넬
제임스 제이. 맥넬리
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 델타 오피오이드 수용체 조절제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 트리사이클릭 델타-오피오이드 조절제에 관한 것이다. 경증에서 중증에 이르는 통증 및 다양한 질환을 치료하기 위한 약제학적 및 수의학적 조성물이 또한 개시된다.

Description

트리사이클릭 5-오피오이드 조절제{TRICYCLIC 5-OPIOID MODULATORS}
관련 출원에 대한 참고
본 출원은 전체 내용을 본 원에서 참고로 포함하는 2004년 12월 22일에 출원된 미국 특허 출원 60/638,314호의 이점을 청구한다.
연방정부로부터 후원된 연구 또는 개발에 관한 선언
본 명세서에 기재된 발명에 관한 연구 및 개발은 연방정부에서 후원하지 않았다.
용어 "아편제(opiate)"는 예를 들어 몰핀, 코데인, 및 몰핀의 많은 반합성 동류물과 같은 아편으로부터 유래된 약물을 지칭하는데 사용된다. 몰핀-유사 작용을 가지는 펩타이드 화합물의 분리후에, 용어 오피오이드는 일반적으로 몰핀-유사 작용을 가지는 모든 의약을 지칭하게 되었다. 엔돌핀, 엔케팔린 및 디놀핀과 같은 몰핀-유사 작용을 나타내는 다양한 펩타이드가 오피오이드에 포함된다. 그러나, 일부 소스는 용어 "아편제"를 일반적인 의미로 계속 사용하고 있고, 아편제 및 오 피오이드는 상호 교환적이다. 또한, 용어 오피오이드는 몰핀-유사 약물의 길항제를 지칭하고, 그러한 약물이 결합하는 수용체 또는 결합 자리를 특정화하기 위해 사용된다.
오피오이드는 일반적으로 진통제로 사용되지만, 그들은 또한 다른 약리학적 효과를 가질 수 있다. 몰핀 및 관련 오피오이드는 중추 신경 및 소화계에서 그들의 주요 효과를 나타낸다. 효과는 진통, 졸음, 기분변화, 호흡 억제, 현기증, 정신 혼탁, 불쾌감, 가려움, 담도에서의 압력 증가, 위장관 운동 감소, 구역질, 구토, 및 내분비 및 자율 신경계의 변화를 비롯하여 다양하다.
치료량의 몰핀이 통증을 가진 환자에 주어진 경우, 그들은 고통이 덜 강하거나, 덜 불편하거나, 또는 완전히 사라졌다고 보고하였다. 고통의 경감을 경험한 것외에, 환자들은 다행감(euphoria)을 경험하였다. 그러나, 통증-경감 투여에서 선택된 몰핀이 통증이 없는 대상에 주어진 경우, 경험이 항상 즐겁지는 않았고, 구역질이 일반적이었으며, 구토가 또한 발생할 수 있다. 졸음, 집중 불능, 정신활동 어려움, 무관심, 감소된 육체 활동, 감소된 시력 및 졸음증이 수반될 수 있다.
오피오이드 분자의 두개의 다른 부류가 오피오이드 수용체에 결합할 수 있다: 오피오이드 펩타이드(예를 들어, 엔케팔린, 디놀핀, 및 엔돌핀) 및 알칼로이드 아편제(예를 들어, 몰핀, 에토르핀, 디프레노르핀 및 날록손). 아편제 결합 자리의 최초 입증(Pert, C.B. 및 Snyder, S.H., Science (1973) 179: 1011-1014)에 이어, 오피오이드 펩타이드 유사체 및 알칼로이드 아편제의 다른 약리학적 및 생리학적 효과가 복수의 오피오이드 수용체를 조사하는데 기여하였다. 이에 따라, 세개 의 해부학적 및 약리학적으로 구별되는 오피오이드 수용체 타입이 알려졌다: 델타, 카파 및 뮤. 더욱이, 각 타입은 서브-타입을 가질 것으로 판단된다(Wollemann, M., J Neurochem (1990) 54: 1095-1101; Lord, J.A, et al., Nature (1977) 267: 495-499).
이런 오피오이드 수용체의 세가지 타입 모두는 세포 수준에서 동일한 작용 메카니즘을 공유한다. 예를 들어, 오피오이드 수용체는 아데닐레이트 사이클라아제의 저해 및, 포타슘 채널 활성화 및 Ca2+ 채널 억제를 통해서 신경전달물질의 방출 저해를 초래한다(Evans, C.J., In: Biological Basis of Substance Abuse, S.G. Korenman & J.D. Barchas, eds., Oxford University Press (in press); North, A.R., et al., Proc Natl Acad Ssi USA (1990) 87: 7025-29; Gross, R.A., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1990) 87: 7025-29; Sharma, S.K., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1975) 72: 3092-96). 비록 작용 메카니즘은 동일하지만, 수용체-선택적 약물의 행동 양식은 크게 다르다(Gilbert, P.E. & Martin, W.R., Pharmacol Exp Ther (1976) 198: 66-82). 이런 차이는 부분적으로 다른 수용체의 해부학적 위치에 기인하는 것 같다.
포유동물의 CNS에서 델타 수용체는 뮤 또는 카파 수용체보다 더욱 이산 분포되어 있고, 편도 복합체, 줄 무늬체, 흑색질, 후각망울, 후결절, 해마형성 및 대뇌피질에 높은 농도로 존재한다(Mansour, A., et al., Trends in NeurosC1 (1988) 11: 308-14). 래트의 소뇌는 델타 오피오이드 수용체를 포함하는 오피오이드 수용 체가 현저히 결여되어 있다.
D. Delorme, E. Roberts 및 Z. Wei, 국제 특허 WO/28275 (1998)는 오피오이드 진통제인 디아릴 메틸리데닐피페리딘을 개시하고 있으나, 본 발명에 따른 화합물을 개시하거나 제시하지 않았다.
C. Kaiser, 및 다른 사람은 문헌 [J. Med. Chem. 1974, Volume 17, page 57-61]에서 신경 이완제인 티오크산텐, 크산테, 디베녹세핀 및 아크리단의 일부 피페리딜리덴 유도체를 개시하고 있다. 그러나, 이들 저자는 본 발명에 따른 화합물의 구조 또는 활성에 대해 개시하거나 제시하지 않았다.
영국 특허 GB 1128734 (1966)는 항콜린작용 약물, 항경련제, 근육 이완제, 진정제, 이뇨제 및/또는 순환-활성제인 6,11-디하이드로디벤조[b,e]옥세핀의 유도체를 개시하고 있다. 그러나, 이들 약물은 본 발명에 따른 화합물과 구조 및 약리학적으로 상당히 다르다.
진통제로서의 델타-오피오이드 수용체에 대한 계속적인 요구가 있었다. 또한, 부작용이 감소된 진통제로서의 델타-오피오이드 수용체 선택적 길항에 대한 요구가 있다. 또한, 부작용이 감소된 면역 억제제, 항염증제, 신경계 및 정신 상태의 치료제, 약물 마약 및 알코올 남용에 대한 약제, 위염 및 설사 치료제, 심장혈관제 및 호흡기 질환 치료제로서 델타-오피오이드 수용체 길항제에 대한 요구가 있었다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
Figure 112007052252265-PCT00001
(I)
상기 식에서,
G는 -C(Z)N(R1)R2, C6-10아릴, 또는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 테트라하이드로피리미디닐, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이속사디아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 아릴 및 헤테로사이클은 C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐옥시, 하이드록시(C1-8)알카닐, 카복시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-8알카닐티오, C1-8알카닐설포닐, C1-8알카닐설포닐아미노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 C1-6알카닐옥시카보닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
R1은 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐 및 C2-8알키닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고;
R2는 수소; C1-8알카닐; C2-8알케닐; C2-8알키닐; C6-10아릴; 및 C1-8사이클로알카닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이며; 여기에서 C1-8알카닐은 페닐, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐옥시, 티오C1-6알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 시아노, 아미노카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐, C1-6알카닐옥시카보닐 및 아릴옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 임의 아릴-함유 치환체 및 C1-8사이클로알카닐 치환체는 C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐옥시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-8알카닐티오, C1-8알카닐설포닐 및 C1-8알카닐설포닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개로 임의로 치환되거나;
R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-8알카닐, 하이드록시(C1-8)알카닐, 하이드록시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 5-7 원 사이클로헤테로알킬을 형성하고;
R3는 수소, C1-8알카닐, 할로1-3(C1-8)알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-8사이클로알카닐, 사이클로알카닐(C1-8)알카닐, C1-8알카닐옥시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐티오(C1-8)알카닐, 하이드록시C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시카보닐, 할로1-3(C1-8)알카닐카보닐, 포르밀, 티오포르밀, 카바미미도일, 페닐이미노(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알케닐, 페닐(C1-8)알키닐, 나프틸(C1-8)알카닐 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴로 구성된 그룹에서 선택되며; 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 플루오로(C1-6)알카닐, 티오우레이도 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 선택적으로 페닐 및 헤테로아릴이 인접한 탄수원자에 부착된 알카닐 또는 알카닐옥시 치환체로 임의로 치환된 경우, 두 치환체는 함께, -(CH2)3-5-, -O(CH2)2-4-, -(CH2)2-4O- 및 -O(CH2)1-3O-로 구성된 그룹에서 선택되는 융합된 사이클릭 알카닐 또는 사이클로헤테로알카닐을 형성할 수 있고;
R4는 수소, C1-6알카닐; C2-6알케닐; C2-6알키닐; 아릴(C2-6)알키닐; C1-6알카닐옥시; 아미노; C1-6알카닐아미노; 디(C1-6알카닐)아미노; C6-10아릴이 C1-6알카닐, C1-6알콕시, 할로겐 및 하이드록실로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 C6-10아릴아미노; 포르밀아미노; 피리디닐아미노; C1-6알카닐카보닐; C1-6알카닐카보닐옥시; C1-6알카닐옥시카보닐; 아미노카보닐; C1-6알카닐아미노카보닐; 디(C1-6알카닐)아미노카보닐; C1-6알카닐카보닐아미노; C1-6알카닐티오; C1-6알카닐설포닐; 할로겐; 하이드록시; 시아노; 하이드록시카보닐; C6-10아릴; 크로마닐; 크로메닐; 푸라닐; 이미다졸릴; 인다졸릴; 인돌릴; 인돌리닐; 이소인돌리닐; 이소퀴놀리닐; 이소티아졸릴; 이속사졸릴; 나프티리디닐; 옥사졸릴; 피라지닐; 피라졸릴; 피리다지닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피롤릴; 퀴나졸리닐; 퀴놀리닐; 퀴놀리지닐; 퀴녹살리닐; 테트라졸릴; 티아졸릴; 티에닐; 플루오로알카닐 및 플루오로알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이거나; 또는 임의로, R4가 인접한 탄소원자에 결합되는 두개의 치환체인 경우, 두 치환체는 함께 단일 융합 모이어티를 형성하며; 여기에서 융합 모이어티는 -(CH2)3-5-, -O(CH2)2-4-, -(CH2)2-4O-, -O(CH2)1-3O- 또는 -S-C(NH2)=N-이고;
R5는 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐옥시카보닐, C1-6알카닐아미노카보닐, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 플루오로(C1-6)알카닐 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이며;
R6은 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐옥시카보닐, C1-6알카닐아미노카보닐, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 플루오로(C1-6)알카닐 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환체이고;
Y는 O 또는 S이며;
Z는 O, S, NH, N(C1-6알카닐), N(OH), N(OC1-6알카닐) 또는 N(페닐)이다.
마지막으로, 본 발명은 온혈 동물에서 경증 내지 중증 통증을 치료하는데 사용되는 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 수의학적 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 원에서 사용되는 다음의 밑줄친 용어는 다음과 같은 의미를 가진다:
"C a-b " (여기에서 a 및 b는 정수)는 a 내지 b개의 탄소원자를 포괄적으로 포함하는 라디칼을 지칭한다. 예를 들어 C1-3은 1, 2 또는 3개의 탄소원자를 포함하는 라디칼을 나타낸다.
"알킬"은 모 알칸, 알켄 또는 알킨의 단일 탄소로부터 한개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 포화 또는 불포화된 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭의 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알킬 그룹은 이로 한정되지는 않지만, 메틸; 에타닐, 에테닐, 에티닐과 같은 에틸; 프로판-1-일, 프로판-2-일, 사이클로프로판-1-일, 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일, 사이클로프로프-1-엔-1-일과 같은 프로필; 사이클로프로프-2-엔-1-일, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등; 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 사이클로부탄-1-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 사이클로부트-1-엔-1-일, 사이클로부트-1-엔-3-일, 사이클로부타-1,3-디엔-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등과 같은 부틸 등을 포함한다. 특정 수준의 포화가 의도되는 경우에, 명칭 "알카닐", "알케닐" 및/또는 "알키닐"은 다음에서 정의된 바와 같이 사용된다. 바람직한 구체예에서, 알킬 그룹은 (C1-C6)알킬이고, (C1-C3)인 것이 특히 바람직하다.
"알카닐"은 모 알칸의 단일 탄소로부터 한개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 포화된 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭의 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알카닐 그룹은 이로 제한되는 것은 아니나 메타닐; 에타닐; 프로판-1-일, 프로판-2-일, 사이클로프로판-1-일 등과 같은 프로파닐; 부탄-1-일, 부탄-2-일, 2-메틸-프로판-1-일, 2-메틸-프로판-2-일, 사이클로부탄-1-일 등과 같은 부타닐 등을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 알카닐 그룹은 (C1-8)알카닐이고, (C1-3)인 것이 특히 바람직하다.
"알케닐"은 모 알켄의 단일 탄소로부터 한개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 불포화된 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭의 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 라디칼은 이중결합(들)에 대하여 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 전형적인 알케닐 그룹은 이로 제한되는 것은 아니나 에테닐; 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 프로프-2-엔-1-일, 프로프-2-엔-2-일, 사이클로프로프-1-엔-1-일과 같은 프로페닐; 사이클로프로프-2-엔-1-일; 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 2-메틸-프로프-1-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부타-1,3-디엔-1-일, 부타-1,3-디엔-2-일, 사이클로부트-1-엔-1-일, 사이클로부트-1-엔-3-일, 사이클로부타-1,3-디엔-1-일 등과 같은 부테닐 등을 포함한다.
"알키닐"은 모 알킨의 단일 탄소로부터 한개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 불포화된 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭의 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알키닐은 이로 제한되는 것은 아니나 에티닐; 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일 등과 같은 프로피닐; 부트-1-인-1-일, 부트-1-인-3-일, 부트-3-인-1-일 등과 같은 부티닐 등을 포함한다.
"헤테로알킬" 및 "헤테로알카닐"은 하나 이상의 탄소 원자 (및 필요한 임의의 관련 수소 원자)가 동일하거나 상이한 헤테로원자들(필요한 임의의 수소 또는 다른 원자를 포함)로 독립적으로 대체된 알킬 또는 알카닐을 각각 지칭한다. 탄소 원자(들)를 대체하는 전형적인 헤테로원자는 이로 제한되는 것은 아니나 N, P, O, S, Si 등을 포함한다. 바람직한 헤테로원자는 O, N 및 S이다. 따라서, 헤테로알카닐 라디칼은 이로 제한되는 것은 아니나 예로서 에폭시 (-O-), 에피디옥시 (-O-O-), 티오에테르 (-S-), 에피디티오 (-SS-), 에폭시티오 (-O-S-), 에폭시이미노 (-O-NR'-), 이미노 (-NR'-), 비이미노 (-NR'-NR'-), 아지노 (=N-N=), 아조 (-N=N-), 아족시 (-N-O-N-), 아지미노 (-NR'-N=N-), 포스파노 (-PH-), λ4-설파노 (-SH2-), 설포닐 (-S(0)2-) 등을 비롯한(여기에서, 각 R'는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬임) 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자 그룹을 포함한다.
"모 방향족 환 시스템"은 공액 π 전자계를 가지는 불포화된 사이클릭 또는 폴리사이클릭을 지칭한다. 특히, "모 방향족 환 시스템"의 정의에는 예를 들어 인단, 인덴, 페날렌 등과 같은 하나 이상의 환이 방향족이고 하나 이상의 환이 포화 또는 불포화된 융합 환 시스템을 포함한다. 전형적인 모 방향족 환은 이로 제한되는 것은 아니나 아세난트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오르안텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등을 포함한다.
"아릴"은 모 방향족 환 시스템의 단일 탄소로부터 한개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 전형적인 아릴 그룹은 이로 제한되는 것은 아니나 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오르안텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 아릴 그룹은 (C5-20)아릴이고, (C5-10)인 것이 보다 바람직하다. 특히 바람직한 아릴 그룹은 페닐 및 나프틸 그룹이다.
"아릴알킬"은 탄소 원자, 전형적으로는 말단 탄소 원자에 결합한 수소원자가 아릴 라디칼로 치환된 비환식 알킬 그룹을 지칭한다. 전형적인 아릴알킬 그룹은 이로 제한되는 것은 아니나 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등을 포함한다. 특정 알킬 모이어티가 의도되는 경우에, 아릴알카닐, 아릴알케닐 및/또는 아릴알키닐 명칭이 사용된다. 바람직한 구체예에서, 아릴알킬 그룹은 (C6-26)아릴알킬, 예를 들어 아릴알킬 그룹의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티가 (C1-6)이고 아릴 모이어티가 (C5-20)이다. 특히 바람직한 구체예에서, 아릴알킬 그룹은 (C6-13), 예를 들어 아릴알킬 그룹의 알카닐, 알케닐 또는 알키닐 모이어티가 (C1-3)이고 아릴 모이어티가 (C5-10)이다. 보다 더 바람직한 아릴알킬 그룹은 페닐알카닐이다.
"알카닐옥시"는 알코올의 하이드록사이드 산소로부터 수소를 제거함으로써 유도된 포화된 측쇄, 직쇄 또는 사이클릭의 1가 탄화수소 알코올 라디칼을 지칭한다. 전형적인 알카닐옥시 그룹은 이로 제한되는 것은 아니나 메타닐옥시; 에타닐옥시; 프로판-1-일옥시 (CH3CH2CH20-), 프로판-2-일옥시 ((CH3)2CHO-), 사이클로프로판-1-일옥시 등과 같은 프로파닐옥시; 부탄-1-일옥시, 부탄-2-일옥시, 2-메틸-프로판-1-일옥시, 2-메틸-프로판-2-일옥시, 사이클로부탄-1-일옥시 등과 같은 부타닐옥시 등을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 알카닐옥시 그룹은 (C1-8)알카닐옥시 그룹이고, (C1-3)인 것이 특히 바람직하다.
"모 헤테로방향족 환 시스템"은 한개의 탄소 원자가 헤테로원자로 치환된 모 방향족 환 시스템을 지칭한다. 탄소 원자를 치환하는 헤테로원자는 N, O, 및 S를 포함한다. 구체적으로 "모 헤테로방향족 환 시스템"의 정의는 예를 들어 아르신돌, 크로만, 크로멘, 인돌, 인돌린, 크산텐 등과 같은 하나 이상의 환이 방향족이고, 하나 이상의 환이 포화 또는 불포화된 융합 환 시스템을 포함된다. 전형적인 모 헤테로방향족 환 시스템은 이로 제한되는 것은 아니나 카바졸, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등을 포함한다.
"헤테로아릴"은 모 헤테로방향족 환 시스템의 단일 원자로부터 한개의 수소 원자를 제거함으로써 유도된 1가 헤테로방향족 라디칼을 지칭한다. 전형적인 헤테로아릴 그룹은 이로 제한되는 것은 아니나 카바졸, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 헤테로아릴 그룹은 5-20 원 헤테로아릴이고, 5-10 원 헤테로아릴인 것이 특히 바람직하다.
"사이클로헤테로알킬"은 탄소 원자가 N, O 또는 S로 치환된 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 특정 구체예에서, 사이클로헤테로알킬은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 전형적인 사이클로헤테로알킬 모이어티는 이로 제한되는 것은 아니나 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누실리딘 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 사이클로헤테로알킬은 3-6 원 사이클로헤테로알킬이다.
"사이클로헤테로알카닐"은 탄소 원자가 N, O 또는 S로 치환된 포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 알카닐 라디칼을 지칭한다. 특정 구체예에서, 사이클로헤테로알카닐은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 전형적인 사이클로헤테로알카닐 모이어티는 이로 제한되는 것은 아니나 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴누실리딘 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 사이클로헤테로알카닐은 3-6 원 사이클로헤테로알카닐이다.
"사이클로헤테로알케닐"은 탄소 원자가 N, O 또는 S로 치환된 포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 알케닐 라디칼을 지칭한다. 어느 특정 구체예에서, 사이클로헤테로알케닐은 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 최대 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 전형적인 사이클로헤테로알케닐 모이어티는 이로 제한되는 것은 아니나 이미다졸린, 피라졸린, 피롤린, 인돌린, 피란 등으로부터 유도된 라디칼을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 사이클로헤테로알카닐은 3-6 원 사이클로헤테로알케닐이다.
"치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 동일하거나 상이한 치환체(들)로 치환된 라디칼을 지칭한다. 전형적인 치환체는 이로 제한되는 것은 아니나 -X, -R, -O-, =0, -OR, -O-OR, -SR, -S-, =S, -NRR, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHOH, -S(O)2O-, -S(O)20H, -S(0)2R, -P(O)(O-)2, -P(O)(OH)2, -C(O)R, -C(O)X, -C(S)R, -C(S)X, -C(O)OR, -C(O)O-, -C (S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, -C(S)NRR 및 -C(NR)NRR을 포함하고, 여기에서 X는 독립적으로 할로겐(바람직하게는 -F, -Cl 또는 -Br)이고, 각 R은 독립적으로 본 원에 정의된 -H, 알킬, 알카닐, 알케닐, 알키닐, 알킬리덴, 알킬리딘, 아릴, 아릴알킬, 아릴헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로아릴-헤테로알킬이다. 바람직한 치환체는 하이드록시, 할로겐, C1-8알킬, C1-8알카닐옥시, 불소화 알카닐옥시, 불소화 알킬, C1-8알킬티오, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알카닐옥시, 니트로, 아미노, C1-8알킬아미노, C1-8디알킬아미노, C3-8사이클로알킬아미노, 시아노, 카복시, C1-7알카닐옥시카보닐, C1-7알킬카보닐옥시, 포밀, 카바모일, 페닐, 아로일, 카바모일, 아미디노, (C1-8알킬아미노)카보닐, (아릴아미노)카보닐 및 아릴(C1-8알킬)카보닐을 포함한다.
치환체에 관하여, 용어 "독립적으로"는 복수개의 치환체가 가능한 경우에, 이들 치환체가 서로 같거나 다를 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서를 통하여, 지정된 측쇄의 말단 부분이 첫번째로 기재되고, 결합점 방향으로 인접한 적용기가 기재된다. 따라서, 예를 들어 "페닐C1-6알카닐아미노카보닐C1-6알킬" 치환체는 다음 화학식의 그룹을 지칭한다.
Figure 112007052252265-PCT00002
본 발명의 일 구체예는 화학식 (I)의 구조가 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007052252265-PCT00003
(I)
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 진통제 및 해열제로서의 용도에 관한 것이다:
Figure 112007052252265-PCT00004
(I)
상기 식에서,
G는 -C(Z)N(R1)R2, C6-10아릴, 또는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 테트라하이드로피리미디닐, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이속사디아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 아릴 및 헤테로사이클은 C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐옥시, 하이드록시(C1-8)알카닐, 카복시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-8알카닐티오, C1-8알카닐설포닐, C1-8알카닐설포닐아미노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 C1-6알카닐옥시카보닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
R1은 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐 및 C2-8알키닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고;
R2는 수소; C1-8알카닐; C2-8알케닐; C2-8알키닐; C6-10아릴; 및 C1-8사이클로알카닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이며; 여기에서 C1-8알카닐은 페닐, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐옥시, 티오C1-6알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 시아노, 아미노카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐, C1-6알카닐옥시카보닐 및 아릴옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 임의 아릴-함유 치환체 및 C1-8사이클로알카닐 치환체는 C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐옥시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-8알카닐티오, C1-8알카닐설포닐 및 C1-8알카닐설포닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개로 임의로 치환되거나;
R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-8알카닐, 하이드록시(C1-8)알카닐, 하이드록시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 5-7 원 사이클로헤테로알킬을 형성하고;
R3는 수소, C1-8알카닐, 할로1-3(C1-8)알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-8사이클로알카닐, 사이클로알카닐(C1-8)알카닐, C1-8알카닐옥시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐티오(C1-8)알카닐, 하이드록시C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시카보닐, 할로1-3(C1-8)알카닐카보닐, 포르밀, 티오포르밀, 카바미미도일, 페닐이미노(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알케닐, 페닐(C1-8)알키닐, 나프틸(C1-8)알카닐 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴로 구성된 그룹에서 선택되며; 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 플루오로(C1-6)알카닐, 티오우레이도 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 선택적으로 페닐 및 헤테로아릴이 인접한 탄수원자에 부착된 알카닐 또는 알카닐옥시 치환체로 임의로 치환된 경우, 두 치환체는 함께, -(CH2)3-5-, -O(CH2)2-4-, -(CH2)2-4O- 및 -O(CH2)1-3O-로 구성된 그룹에서 선택되는 융합된 사이클릭 알카닐 또는 사이클로헤테로알카닐을 형성할 수 있고;
R4는 수소, C1-6알카닐; C2-6알케닐; C2-6알키닐; 아릴(C2-6)알키닐; C1-6알카닐옥시; 아미노; C1-6알카닐아미노; 디(C1-6알카닐)아미노; C6-10아릴이 C1-6알카닐, C1-6알콕시, 할로겐 및 하이드록실로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 C6-10아릴아미노; 포르밀아미노; 피리디닐아미노; C1-6알카닐카보닐; C1-6알카닐카보닐옥시; C1-6알카닐옥시카보닐; 아미노카보닐; C1-6알카닐아미노카보닐; 디(C1-6알카닐)아미노카보닐; C1-6알카닐카보닐아미노; C1-6알카닐티오; C1-6알카닐설포닐; 할로겐; 하이드록시; 시아노; 하이드록시카보닐; C6-10아릴; 크로마닐; 크로메닐; 푸라닐; 이미다졸릴; 인다졸릴; 인돌릴; 인돌리닐; 이소인돌리닐; 이소퀴놀리닐; 이소티아졸릴; 이속사졸릴; 나프티리디닐; 옥사졸릴; 피라지닐; 피라졸릴; 피리다지닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피롤릴; 퀴나졸리닐; 퀴놀리닐; 퀴놀리지닐; 퀴녹살리닐; 테트라졸릴; 티아졸릴; 티에닐; 플루오로알카닐 및 플루오로알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이거나; 또는 임의로, R4가 인접한 탄소원자에 결합되는 두개의 치환체인 경우, 두 치환체는 함께 단일 융합 모이어티를 형성하며; 여기에서 융합 모이어티는 -(CH2)3-5-, -O(CH2)2-4-, -(CH2)2-4O-, -O(CH2)1-3O- 또는 -S-C(NH2)=N-이고;
R5는 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐옥시카보닐, C1-6알카닐아미노카보닐, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 플루오로(C1-6)알카닐 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이며;
R6은 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐옥시카보닐, C1-6알카닐아미노카보닐, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 플루오로(C1-6)알카닐 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환체이고;
Y는 O 또는 S이며;
Z는 O, S, NH, N(C1-6알카닐), N(OH), N(OC1-6알카닐) 또는 N(페닐)이다.
본 발명의 구체예는 바람직하게는
a) G가 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 테트라하이드로피리미디닐, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시, 하이드록시(C1-8)알카닐, 카복시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-8알카닐티오, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 C1-6알카닐옥시카보닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
b) G는 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 본 원에 개시된 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시(C1-4)알카닐, 카복시(C1-4)알카닐, C1-4알카닐카보닐아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-8알카닐티오, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐 및 디(C1-8알카닐)아미노카보닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되며;
c) G는 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 본 원에 개시된 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시(C1-4)알카닐, C1-4알카닐카보닐아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소 및 아미노카보닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
d) G는 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐카보닐아미노 및 옥소로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
e) G는 N,N-디에틸아미노카보닐, 3-(N,N-디에틸아미노카보닐)페닐, 2-메틸카보닐아미노페닐, N,N-디에틸아미디노, 피리딘-3-일, 3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일카보닐, N-에틸아미노카보닐, 1H-테트라졸-4-일, 피리딘-4-일 또는 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-옥소-3-일이고;
f) R1은 수소 및 C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이며;
g) R1은 수소, 메틸, 에틸, 및 프로필로 구성된 그룹에서 선택되고;
h) R1은 수소, 메틸, 또는 에틸로 구성된 그룹에서 선택되며;
i) R1은 수소 및 에틸로 구성된 그룹에서 선택되고;
j) R2는 수소; C1-4알카닐; 페닐; 및 C1-6사이클로알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 시아노, 아미노카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 임의의 페닐-함유 치환체 및 C1-6사이클로알카닐 치환체는 C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시, 트리플루오로메틸, 페닐, 플루오로, 하이드록시, C1-8알카닐티오, C1-8알카닐설포닐 및 C1-8알카닐설포닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-4알카닐, 하이드록시C1-4알카닐, 하이드록시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노 및 플루오로로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 5-7 원 사이클로헤테로알킬을 형성하며;
k) R2는 수소; C1-4알카닐; 페닐; 및 C1-6사이클로알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로, 아미노카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로, 하이드록시 및 C1-6알카닐티오로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-4알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 5-7 원 사이클로헤테로알킬을 형성하며;
l) R2는 수소; C1-4알카닐; 및 페닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-3알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하며;
m) R2는 수소 및 C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 하이드록시로 임의로 치환된 피롤리디닐 환을 형성하고;
n) R2는 수소 또는 에틸이거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 하이드록시로 임의로 치환된 피롤리디닐 환을 형성하고;
o) R3는 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐옥시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐티오(C1-8)알카닐, 하이드록시C1-8알카닐, 티오포르밀, 페닐이미노(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알카닐 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기에서 페닐 및 헤테로아릴은 C1-6알카닐옥시 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 임의로, 페닐 및 헤테로아릴이 인접한 탄소에 부착된 두 개의 치환체로 치환된 경우, 두 치환체는 함께 단일 융합 모이어티를 형성하고; 여기에서 모이어티는 -O(CH2)1-3O-에서 선택되며;
p) R3는 수소, 메틸, 알릴, 2-메틸-알릴, 프로피닐, 하이드록시에틸, 메틸티오에틸, 메톡시에틸, 티오포르밀, 페닐이미노메틸, 펜에틸 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되고 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴로 구성된 그룹에서 선택되며; 상기 임의의 페닐-함유 치환체에서 페닐은 하나의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환되며;
q) R3는 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐, C3-8사이클로알카닐, 페닐(C1-8)알카닐 또는 헤테로아릴(C1-8)알카닐이고, 여기에서 헤테로아릴은 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐 또는 티에닐이며;
r) R3는 수소, 메틸, 알릴 또는 헤테로아릴메틸이고, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐 및 티에닐로 구성된 그룹에서 선택되며;
s) R3는 수소, 메틸, 에틸, 프로페닐, 사이클로프로필메틸, 벤질, 펜에틸 또는 헤테로아릴메틸이고, 여기에서 헤테로아릴은 푸라닐, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 티에닐이며;
t) R4는 수소; C1-6알카닐; C1-6알카닐옥시; C6-10아릴이 C1-6알카닐, C1-6알콕시, 할로겐 및 하이드록실로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 C6-10아릴아미노; 포르밀아미노; 피리디닐아미노; 아미노카보닐; C1-6알카닐아미노카보닐; C1-6알카닐카보닐아미노; 할로겐; 하이드록시; C6-10아릴; 크로마닐; 크로메닐; 푸라닐; 이미다졸릴; 인다졸릴; 인돌릴; 인돌리닐; 이소인돌리닐; 이소퀴놀리닐; 이소티아졸릴; 이속사졸릴; 나프티리디닐; 옥사졸릴; 피라지닐; 피라졸릴; 피리다지닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피롤릴; 퀴나졸리닐; 퀴놀리닐; 퀴놀리지닐; 퀴녹살리닐; 테트라졸릴; 티아졸릴 및 티에닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고;
u) R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이며;
v) R4는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로, α'- 또는 β'-페닐, α'- 또는 β'-피리디닐, α'- 또는 β'-푸라닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이고;
w) R4는 수소, 메톡시, 클로로 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 하나의 치환체이고;
x) R4는 하나의 치환체이고, 수소 또는 하이드록시이며;
y) R5는 수소 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이며;
z) R5는 수소이고;
aa) R6은 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 할로겐, 하이드록시, 플루오로(C1-6)알카닐 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환체이며;
bb) R6은 수소 및 C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이고;
cc) R6은 수소 및 메틸로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이고;
dd) R6은 수소이며;
ee) Y는 O 또는 S이고;
ff) Y는 O이며;
gg) Z는 O, NH, N(C1-6알카닐), N(OH), N(OC1-6알카닐), 또는 N(페닐)이고;
hh) Z는 O, NH, 또는 N(OH)이며;
ii) Z는 O 또는 NH이고;
jj) Z는 O이며;
kk) R4는 수소이고, Y는 O이며;
ll) R4는 α'-하이드록시이고, Y는 O이며;
mm) R4는 수소이고, Y는 S이며;
nn) R4는 α'-하이드록시이고, Y는 S이며;
그리고 상기 a) 내지 x)의 조합을 포함하는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
G는 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 테트라하이드로피리미디닐, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시, 하이드록시(C1-8)알카닐, 카복시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-8알카닐티오, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐, 및 C1-6알카닐옥시카보닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
R1은 수소 또는 C1-4알카닐이고;
R2는 수소; C1-4알카닐; 페닐; 및 C1-6사이클로알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 시아노, 아미노카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; 상기 R2의 페닐 및 C1-6사이클로알카닐 치환체는 C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시, 트리플루오로메틸, 페닐, 플루오로, 하이드록시, C1-8알카닐티오, C1-8알카닐설포닐 및 C1-8알카닐설포닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-4알카닐, 하이드록시(C1-4)알카닐, 하이드록시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노 및 플루오로로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 5-7 원 사이클로헤테로알킬을 형성하고;
R3는 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐옥시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐티오(C1-8)알카닐, 하이드록시C1-8알카닐, 티오포르밀, 페닐이미노(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알카닐 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 테트라졸릴로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기에서 페닐 및 헤테로아릴은 C1-6알카닐옥시 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 임의로, 페닐 및 헤테로아릴은 임의로 인접한 탄소원자에 부착된 두 개의 치환체로 치환된 경우, 두 치환체는 함께 단일 융합 모이어티를 형성하고; 여기에서 모이어티는 -O(CH2)1-3O-에서 선택되고;
R4는 수소; C1-6알카닐; C1-6알카닐옥시; C6-10아릴이 C1-6알카닐, C1-6알콕시, 할로겐 및 하이드록실로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 C6-10아릴아미노; 포르밀아미노; 피리디닐아미노; 아미노카보닐; C1-6알카닐아미노카보닐; C1-6알카닐카보닐아미노; 할로겐; 하이드록시; C6-10아릴; 크로마닐; 크로메닐; 푸라닐; 이미다졸릴; 인다졸릴; 인돌릴; 인돌리닐; 이소인돌리닐; 이소퀴놀리닐; 이소티아졸릴; 이속사졸릴; 나프티리디닐; 옥사졸릴; 피라지닐; 피라졸릴; 피리다지닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피롤릴; 퀴나졸리닐; 퀴놀리닐; 퀴놀리지닐; 퀴녹살리닐; 테트라졸릴; 티아졸릴 및 티에닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고;
R5는 수소 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이고;
R6은 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 할로겐, 하이드록시, 플루오로(C1-6)알카닐 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환체이며;
Y는 O 또는 S이고;
Z는 O, NH, N(C1-6알카닐), N(OH), N(OC1-6알카닐), 또는 N(페닐)이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
G는 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로사이클이고; 여기에서 본 원에 개시된 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시(C1-4)알카닐, 카복시(C1-4)알카닐, C1-4알카닐카보닐아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-8알카닐티오, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 및 디(C1-8알카닐)아미노카보닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
R1은 수소, 메틸, 에틸, 및 프로필로 구성된 그룹에서 선택되고;
R2는 수소, C1-4알카닐, 페닐, 및 C1-6사이클로알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로, 아미노카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 치환되며; R2의 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로, 하이드록시 및 C1-6알카닐티오로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 잘소와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하고 여기에서 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 C1-3알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며;
R3는 수소, 메틸, 알릴, 2-메틸알릴, 프로피닐, 하이드록시에틸, 메틸티오에틸, 메톡시에틸, 티오포르밀, 페닐이미노메틸, 펜에틸 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴로 구성된 그룹에서 선택되며, 상기 임의의 페닐-함유 치환체에서 페닐은 1 개의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환되고;
R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이며;
R5는 수소이고;
R6은 수소 및 C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이며;
Y는 O 또는 S이고;
Z는 O, NH, 또는 N(OH)이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
G는 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시(C1-4)알카닐, C1-4알카닐카보닐아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소 및 아미노카보닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R2는 독립적으로 수소, C1-4알카닐 및 페닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; 여기에서 R2의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하고 여기에서 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 C1-3알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R3는 수소, 메틸, 알릴 또는 헤테로아릴메틸이며, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐 및 티에닐로 구성된 그룹에서 선택되고;
R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이며;
R6은 수소 및 메틸로 구성된 그룹에서 선택되고;
Y는 O 또는 S이며;
Z는 O 또는 NH이다.
본 발명의 그밖의 다른 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염이다:
G는 -C(Z)N(R1)R2, 2-메틸카보닐아미노페닐, 2-아미노카보닐페닐, 1H-테트라졸-4-일, 2-메틸-테트라졸-5-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-옥소-3-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-티옥소-3-일, 4H-[1,2,4]티아디아졸-5-옥소-3-일, [1,2,3,5]옥사티아디아졸-2-옥소-4-일 또는 피리딘-3-일에서 선택되고;
R1은 수소, 메틸, 또는 에틸이며;
R2는 수소, C1-4알카닐 및 페닐로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나;
R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하고;
R3는 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐옥시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐티오(C1-8)알카닐, 하이드록시C1-8알카닐, 티오포르밀, 페닐이미노(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알카닐 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며, 여기에서 헤테로아릴은 수소, 메틸, 알릴 또는 헤테로아릴메틸로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐 및 티에닐로 구성된 그룹에서 선택되고; 페닐 및 헤테로아릴은 C1-6알카닐옥시 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 임의로 페닐 및 헤테로아릴은 인접한 탄소에 부착된 2 개의 치환체로 임의로 치환되는 경우, 두 치환체는 함께 단일 융합 모이어티를 형성하며; 여기에서 모이어티는 -O(CH2)1-3O-에서 선택되고;
R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체이며;
R5는 수소이고;
R6은 수소 및 메틸로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 2 개의 치환체이며;
Y는 O 또는 S이고;
Z는 O 또는 NH이다.
본 발명의 그밖의 또 다른 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
G는 -C(Z)N(R1)R2, 2-메틸카보닐아미노페닐, 2-아미노카보닐페닐, 1H-테트라졸-4-일, 2-메틸-테트라졸-5-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-옥소-3-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-티옥소-3-일, 4H-[1,2,4]티아디아졸-5-옥소-3-일, [1,2,3,5]옥사티아디아졸-2-옥소-4-일 및 피리딘-3-일로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
R2는 수소, C1-4알카닐 및 페닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시 및 2,6-디메틸페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; R2의 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로 및 하이드록시에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나;
R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하며 여기에서 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 C1-3알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R3는 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 카바미미도일, 1H-이미다졸-4-일메틸, 페닐이미노메틸, 1-프로프-2-이닐, 티오포르밀, 2-하이드록시페닐메틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 2-메틸알릴, 2-메틸-부트-2-에닐, 알릴, 푸란-3-일메틸, H, Me, 메틸티오에틸, 펜에틸, 피리딘-2-일 메틸 및 티오펜-2-일메틸로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이며;
R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이고;
R5는 수소이며;
R6은 수소 및 메틸로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이고;
Y는 O 또는 S이고;
Z는 O 또는 NH이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
G는 -C(Z)N(R1)R2, 2-메틸카보닐아미노페닐, 2-아미노카보닐페닐, 1H-테트라졸-4-일, 2-메틸-테트라졸-5-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-옥소-3-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-티옥소-3-일, 4H-[1,2,4]티아디아졸-5-옥소-3-일, [1,2,3,5]옥사티아디아졸-2-옥소-4-일 또는 피리딘-3-일 중에서 선택되고;
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
R2는 수소, C1-4알카닐 및 페닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, 메톡시, 하이드록시 및 2,6-디메틸페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; R2의 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로 또는 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하고, 여기에서 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 C1-3알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며;
R3는 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 카바미미도일, 1H-이미다졸-4-일메틸, 페닐이미노메틸, 1-프로프-2-이닐, 티오포르밀, 2-하이드록시페닐-메틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 알릴, 푸란-3-일 메틸, H, Me, 메틸티오에틸 및 펜에틸로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고;
R4는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로, α'- 또는 β'-페닐, α'- 또는 β'-피리디닐, α'- 또는 β'-푸라닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이며;
R5는 수소이며;
R6은 수소 및 메틸로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이고;
Y는 O 또는 S이고;
Z는 O 또는 NH이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
G는 -C(Z)N(R1)R2, 2-메틸카보닐아미노페닐, 2-아미노카보닐페닐, 1H-테트라졸-4-일, 2-메틸-테트라졸-5-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-옥소-3-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-티옥소-3-일, 4H-[1,2,4]티아디아졸-5-옥소-3-일, [1,2,3,5]옥사티아디아졸-2-옥소-4-일, 또는 피리딘-3-일 중에서 선택되고;
R1은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
R2는 수소, C1-4알카닐 및 페닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, 메톡시, 하이드록시 및 2,6-디메틸페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로 및 하이드록시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하며 여기에서 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 C1-3알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
R3는 H, 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 1H-이미다졸-4-일 메틸, 푸란-3-일메틸, 피리딘-2-일메틸 및 페닐이미노메틸로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이며;
R4는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로, α'- 또는 β'-페닐, α'- 또는 β'-피리디닐, α'- 또는 β'-푸라닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체이고;
R5는 수소이며;
R6은 수소 및 메틸로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이고;
Y는 O 또는 S이고;
Z는 O 또는 NH이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다:
G는 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐카보닐아미노 및 옥소로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
R1은 수소 및 에틸로 구성된 그룹에서 선택되며;
R2는 수소 및 C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 선택되거나;
R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 하이드록시로 임의로 치환된 피롤리디닐 환을 형성하고;
R3는 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐, C3-8사이클로알카닐, 페닐(C1-8)알카닐 또는 헤테로아릴(C1-8)알카닐이며, 여기에서 헤테로아릴은 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐 또는 티에닐이고;
R4는 수소, 메톡시, 클로로 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 하나의 치환체이며;
R5는 수소이고;
R6은 수소이며;
Y는 O 또는 S이고;
Z는 O이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다:
G는 N,N-디에틸아미노카보닐, 3-(N,N-디에틸아미노카보닐)페닐, 2-메틸카보닐아미노페닐, N,N-디에틸아미디노, 피리딘-3-일, 3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일카보닐, N-에틸아미노카보닐, 1H-테트라졸-4-일, 피리딘-4-일 또는 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-옥소-3-일이고;
R1은 수소 및 에틸로 구성된 그룹에서 선택되며;
R2는 수소 또는 에틸이거나;
R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 하이드록시로 임의로 치환된 피롤리디닐 환을 형성하고;
R3는 수소, 메틸, 에틸, 프로페닐, 사이클로프로필메틸, 벤질, 펜에틸 또는 헤테로아릴메틸이고, 여기에서 헤테로아릴은 푸라닐, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 티에닐이며;
R4는 하나의 치환체이고, 수소 또는 하이드록시이며;
R5는 수소이고;
R6은 수소이며;
Y는 O 또는 S이고;
Z는 O이다.
본 발명의 그밖의 또 다른 구체예는 다음과 같이 정의되는 화학식 (I)의 화합물 및 이를 하나 이상 포함하는 조성물에 관한 것이다:
N-{2-[5-하이드록시-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드;
N-{2-[5-하이드록시-9-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3- 일]-페닐}-아세트아미드;
6-피리딘-4-일-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-티오크산텐-4-올;
N-{2-[5-하이드록시-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-티오크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드;
N-[2-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-티오크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드;
9-피페리딘-4-일-6-피리딘-3-일-9H-티오크산텐-4-올;
6-피리딘-3-일-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-티오크산텐-4-올;
9-피페리딘-4-일-6-피리딘-4-일-9H-티오크산텐-4-올;
5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드;
9-피페리딘-4-일-6-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-4-올;
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드;
N,N-디에틸-9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복사미딘;
9-(1-알릴-피페리딘-4-일)-6-피리딘-3-일-9H-크산텐-4-올;
N,N-디에틸-3-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-벤즈아미드;
N-[2-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N,N-디에틸-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복사미딘;
4-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-티오크산텐-3-일)-피리딘;
9-(1-벤질-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드;
3-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-티오크산텐-3-일)-피리딘;
9-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-피리딘-3-일-9H-크산텐-4-올;
6-피리딘-3-일-9-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-4-올;
N-{2-[9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드;
9-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드;
N-[2-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-티오크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-{2-[9-(1-알릴-피페리딘-4-일)-5-하이드록시-9H-티오크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드;
9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드;
3-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-피리딘;
5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카보니트릴;
N-{2-[9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드;
[9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-(3-(S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메타논;
5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 에틸아미드;
9-피페리딘-4-일-6-피리딘-3-일-9H-크산텐-4-올;
5-클로로-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드;
5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드;
3-[9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘;
3-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-피리딘;
(3-(S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-메타논;
9-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드;
1-푸란-3-일메틸-4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-9-일]-피페리딘;
4-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-피리딘;
3-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
N-[2-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드;
4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-9-일]-피페리딘;
3-[9-(1-벤질-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘;
4-[9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘;
N-[2-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드;
9-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드;
N-{2-[9-(1-알릴-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드;
9-(1-메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드;
4-[9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘;
9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드;
3-[9-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘;
9-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드;
4-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-피리딘;
N-{2-[9-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드;
(3-(S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[9-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-메타논;
[9-(1-알릴-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-(3-(S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메타논;
3-{9-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-일}-피리딘;
3-[9-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘;
1-펜에틸-4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-9-일]-피페리딘;
3-{9-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-일}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
9-피페리딘-4-일-6-피리딘-4-일-9H-크산텐-4-올;
3-[9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
N,N-디에틸-9-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복사미딘;
N-{2-[9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-5-하이드록시-9H-티오크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드;
N,N-디에틸-5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복사미딘; 또는
5-하이드록시-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카보니트릴.
본 발명의 다른 구체예는 R4가 바람직하게는 화학식 (I)의 α- 또는 β'-위치에서 치환된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 구체예는 화학식 (I)의 화합물의 우선성 거울상 이성체를 포함하는 조성물이며; 여기에서 상기 조성물에는 상기 화합물의 죄선성 이성체가 실질적으로 없다. 본 명세서에서 실질적으로 없다는 것은 아래와 같이 계산한 좌선성 이성체%가 25% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 보다 바람직하게는 5% 미만, 보다 바람직하게는 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 이만인 것을 의미한다.
Figure 112007052252265-PCT00005
본 발명의 다른 구체예는 화학식 (I)의 화합물의 좌선성 거울상 이성체를 포함하는 조성물이며; 여기에서 상기 조성물에는 상기 화합물의 우선성 이성체가 실질적으로 없다. 본 명세서에서 실질적으로 없다는 것은 아래와 같이 계산한 우선성 이성체%가 25% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 보다 바람직하게는 5% 미만, 보다 바람직하게는 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 이만인 것을 의미한다.
Figure 112007052252265-PCT00006
본 발명의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 의약으로의 사용을 위해, 본 발명의 화합물의 염은 무독성의 "약제학적으로 허용되는 염"을 의미한다(Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). 그러나, 다른 염들이 본 발명에 따른 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 있어서 유용할 수 있다. 대표적인 유기 또는 무기산은, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, 파모산, 2-나프탈렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클로헥산설팜산, 살리실산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 대표적인 유기 또는 무기 염기는 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연과 같은 염기 또는 양이온성 염을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 프로드럭(prodrug)을 그의 범위 내에 포함한다. 일반적으로, 그러한 프로드럭은 생체 내에서 요구되는 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료의 방법에 있어서, 용어 "투여하는"은 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시하지 않으나 대상에게 투여 후 생체 내에서 구체화된 화합물로 전환되는 화합물에 의한 다양한 질환의 치료를 망라한다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법은 예를 들어, 문헌 "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 가지는 경우에, 이들은 거울상 이성체로 존재할 수 있다. 화합물이 둘 이상의 입체 중심을 가지는 경우, 이들은 추가적으로 부분입체 이성체로 존재할 수 있다. 이런 모든 이성체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위내에 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 화합물에 대한 일부 결정형은 다형체로 존재할 수 있고, 이러한 것도 본 발명에 포함된다. 추가로, 화합물의 일부는 물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기용매와 용매화물을 형성하고, 또한 이런 용매화물도 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 제조방법이 입체 이성체의 혼합물을 야기하는 경우에, 이들 이성체는 분취용(preparative) 크로마토그래피와 같은 통상의 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 또는 개별 거울상 이성체가 거울상 특이적 합성 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어 (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산과의 염 형성에 의해 부분입체 이성체 쌍을 형성하고, 분별 결정 및 유리 염기의 재생과 같은 표준 기술에 의해 그들의 거울상 이성체 성분으로 분할될 수 있다. 또한, 화합물은 부분입체 이성체 에스테르 또는 아미드를 형성한 후, 크로마토그래피 분리를 실시하고 키랄 보조제를 제거함으로써 분할될 수도 있다. 별도로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 이용함으로써 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물의 임의의 제조 과정 동안, 관련된 임의의 분자 상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌 Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991에 기술된 바와 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 알려진 방법을 이용하여, 적절한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물(그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 용매화물을 포함함)이 단독으로 투여될 수 있지만, 이들은 일반적으로 목적된 투여 경로 및 표준 약제학적 또는 수의학적 실무를 고려하여 선택된 약제학적 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 혼합물 형태로 투여될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 및 수의학적 조성물에 관한 것이다.
예로서, 본 발명에 따른 약제학적 및 수의학적 조성물에서, 본 발명에 따른 화합물은 임의의 적절한 결합제(들), 윤활제(들), 현탁화제(들), 코팅제(들), 및/또는 가용화제(들)와 혼합될 수 있다.
화합물의 정제 또는 캡슐은 적절하게 한번에 한개 또는 두개 이상 투여될 수 있다. 또한, 화합물을 서방성 제형으로 투여하는 것도 가능하다.
별도로, 일반 화학식 (I)의 화합물은 흡입 또는 좌약 또는 페서리 형태로 투여될 수 있고, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포제의 형태로 국소 적용될 수 있다. 경피 투여의 다른 수단은 피부 패치이다. 예를 들어, 화합물은 폴리에틸렌 글리콜 또는 액체 파라핀의 수성 에멀젼으로 구성된 크림에 도입될 수 있다. 또한, 화합물은 백납 또는 백연 파라핀 베이스(white soft paraffin base)와 필요한 안정화제 및 보존제를 포함하는 연고에 1 내지 10 중량%의 농도로 도입될 수 있다.
일부 적용에서, 바람직하게 조성물은 스타치 또는 락토오스와 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태로, 또는 단독 또는 부형제와 혼합된 캡슐 또는 오불레(ovule)의 형태로, 또는 향미료 또는 착색료를 함유하는 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여된다.
또한, 조성물 (및 화합물 단독)은 예를 들어 해면체내, 정맥내, 근육내, 또는 피하 주입과 같이 비경구 투여될 수 있다. 이 경우에, 조성물은 적절한 담체 또는 희석제를 포함한다.
비경구 투여에서, 조성물은 예를 들어 용액을 혈액과 등장상태로 만드는데 충분한 양의 염 또는 단당류와 같은 다른 물질을 함유하는 멸균 수용액 형태로 가장 많이 이용된다.
볼(buccal) 또는 혀밑(sublingual) 투여에서, 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제 또는 로젠지 형태로 투여될 수 있다.
다른 예로서, 활성 성분으로서 본 원에 개시된 본 발명의 화합물을 하나 이상 함유하는 약제학적 및 수의학적 조성물은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 화합물(들)을 약제학적 담체와 혼합함으로써 직접 제조될 수 있다. 담체는 바람직한 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우 적절한 담체 및 첨가제는 물, 글리골, 오일, 알코올, 향미료, 보존제, 안정화제, 또는 착색료 등을 포함하며; 파우더, 캡슐 및 정제와 같은 고형 경구 제형의 경우 적절한 담체 및 첨가제는 스타치, 슈가, 희석제, 제립제(granulating), 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고형 경구 제형은 또한 슈가와 같은 물질로 코팅될 수 있고, 주된 흡수 부위를 조절하기 위해 장용피복될 수 있다. 비경구 투여의 경우 담체는 통상 멸균수를 포함하고, 용해도 또는 보존성을 향상하기 위해 다른 첨가제도 첨가될 수 있다. 또한, 주사용 현탁액 또는 용액이 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 이용하여 제조될 수 있다.
유리하게, 본 발명에 따른 화합물은 하루에 한번 투여되거나, 또는 하루의 총 투여가 하루중 2번, 3번 또는 4번 분할 투여될 있다. 더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 적절한 비강내(intranasal) 운반체의 국소 이용을 통해, 또는 당업자에계 잘 알려진 경피 피부 패치를 통해서 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하는 경우, 용량 투여는 당연히 투여 요법을 통해 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.
또한, 본 발명에 따른 활성 화합물 또는 그의 약제학적 조성물의 치료학적 유효 투여량이 의도하는 효과에 따라 달라질 것이라는 것은 당업자에게 명백하다. 따라서, 최적의 투여량은 용이하게 결정될 것이고, 사용된 특정 화합물, 투여 모드, 제제의 강도 및 질병상태의 진행도에 따라 달라질 것이다. 추가적으로, 대상의 나이, 체중, 식이 및 투여 횟수를 비롯하여 치료 대상의 특정 상태와 관련된 인자에 의해 적절한 치료 수준을 위한 투여량이 조절된다. 따라서, 상기 투여량은 일반적 경우의 예이다. 당연히, 높거나 낮은 투여 범위가 이로운 개별적 경우가 있을 수 있으며, 이러한 것도 본 발명의 범위내에 속한다.
본 발명에 따른 화합물은 상기 임의의 조성물 및 투여 요법으로 투여될 수 있거나 진통제로서 본 발명에 따른 화합물이 사용되는 경우에는 이를 필요로 하는 대상에 필요한 당업계에 확립된 화합물 및 투여 요법에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 약제학적 및 수의학적 조성물의 하나 이상의 성분으로 충전된 하나 이상의 컨테이너를 포함하는 약제학적 또는 수의학적 팩 또는 키트를 제공한다. 임의로, 그러한 용기(들)에는 약제학적 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 조절하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지가 부착될 있고, 그러한 통지는 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매에 관한 기관으로부터 승인된 것을 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 진통제 작용을 나타내는 유효량을 투여함으로써 인간과 같은 온혈 동물에서 경증 내지 중증 통증을 치료하는데 사용될 수 있다. 투여량 범위는 약 0.1 mg 내지 약 15,000 mg, 특히 약 50 mg 내지 약 3500 mg 또는, 보다 특히 약 100 mg 내지 약 1000 mg의 활성성분이고, 평균 (70 kg) 인간에 대해 하루에 약 1 내지 4 번 투여된다; 그렇지만, 본 발명에 따른 활성 화합물의 치료 유효량이 치료되는 통증 형태에 따라 달라질 것이라는 것은 당업자에게 명백하다.
경구 투여에서, 약제학적 조성물은 치료 대상에 대해 투여량의 증상 조절을(symptomatic adjustment) 위해 바람직하게는 0.01, 10.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 및 500 밀리그람의 활성성분을 포함하는 정제의 형태로 제공된다.
본 발명의 범위내에 속하는 통증의 예는 이로 제한되는 것은 아니나 염증성 통증, 중추 매개 통증(centrally mediated pain), 말초 매개 통증(peripherally mediated pain), 구조 또는 연조직 손상 관련 통증, 진행성 질병 관련 통증, 급성 손상, 트라우마 또는 수술에 의해 야기되는 것과 같은 신경병증 통증 및 급성 통증, 두통 및 신경병증 상태, 중풍후 증상, 암 및 편두통에 의해 야기되는 것과 같은 만성 통증을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 면역 억제제, 항염증제, 신경계 및 정신 상태, 예를 들어 우울증 및 파킨슨병 예방 및 치료제, 비뇨기 및 생식기 증상, 예를 들어 요실금 및 조루 치료제, 마약 및 알코올 남용에 대한 약제, 위염 및 설사 치료제, 심장혈관제 및 심장보호제 및 호흡기 질환 치료제로서 유용하다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 골관절염, 류마티스 관절염, 섬유성 근육통, 편두통, 두통, 치통, 화상, 일광화상, 뱀 교상 (특히, 독뱀 교상), 거미물림, 곤충쏘임, 신경탓 방광, 양성 전립선 비대, 사이질 방광염, 비염, 접촉 피부염/과민, 가려움, 습진, 인두염, 점막염, 장염, 연조직염, 작열통, 좌골 신경통, 턱관절 신경통, 말초 신경염, 다발 신경염, 절단 통증, 환지통, 수술후 창자막힘증, 담낭염, 유방절제후 통증 증후군, 구강 신경병성 통증, 샤르코 동통, 반사 교감 신경, 길랑-바레 증후군, 마비성 대퇴 증후군, 구강 작열감 증후군, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 군발 두통, 편두통, 말초 신경병증, 양쪽 말초 신경병증, 당뇨성 신경병증, 대상포진후 신경통, 삼차 신경통, 시각 신경염, 발열후 신경염, 이동 신경염, 분절 신경염, 곰바울트 신경염(Gombault's neuritis), 신경세포염, 목팔 신경통, 뇌 신경통, 슬상 신경통, 혀인두 신경통, 편두통성 신경통, 특발 신경통, 늑간 신경통, 유방 신경통, 모르톤 신경통, 코섬모체 신경통, 대후두 신경통, 적색 신경통, 슬루더 신경통, 접형 구개 신경통, 눈확위 신경통, 익돌관 신경통, 염증성 장 질환, 과민성 대장 질환, 굴(sinus) 두통, 긴장성 두통, 산통, 분만, 월경통, 및 암에 의해 유발된 통증을 치료하는데 유용하다.
상술한 것과 같은 질환 또는 증상을 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도와 관련하여, 치료적 유효량은 확립된 동물 모델의 사용을 통해 당업자들이 결정할 수 있다. 그러한 투여량은 평균 (70 kg) 인간에 대해 하루에 1 내지 4번 투여되는 약 0.01 mg 내지 약 15,000 mg의 활성 성분의 범위내에 있을 것이다.
일반적 합성 방법
본 발명에 따른 대표적인 화합물은 다음에 기술된 일반 합성 방법에 따라 합성될 수 있고, 다음의 반응식으로 설명된다. 반응식은 설명일 뿐이므로, 본 발명이 제시된 화학반응 및 조건으로 한정되는 것으로 해석하여서는 안된다. 반응식에 사용되는 다양한 출발 물질의 제조는 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조는 반응식 1 및 2에 설명되어 있다. 양 반응식은 전체적으로 동일한 전략으로 진행된다. 단계 1에서, 중간체 1A 및 1B는 링커 -Y-에 의해 연결된 2개의 벤젠환으로 제조된다. 링커 -Y-는 X가 산소 또는 황일 수 있다. 하나의 벤젠환은 본 원에 정의된 바와 같은 치환체 G로 쉽게 전환될 수 있는 그룹 Q를 가진다. 이런 Q 그룹의 예는 플루오로, 브로모, 요오도, 카복시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시이다. 하나의 벤젠환은 링커 -Y-에 대해 오르토에 위치한 카복실산 또는 카복실산에 대한 전구체를 가져야 한다. 반응식 1에서 카복실산이 Q 그룹을 가지는 벤젠환(1A)에 결합되어 있지만 반응식 2에서는 카복실산 적용기가 Q 그룹을 가지지 않는 벤젠환(1B)에 있다는 점에서 반응식 1 및 2가 상이하다.
반응식 1
Figure 112007052252265-PCT00007
반응식 2
Figure 112007052252265-PCT00008
단계 1에서 링커 -Y-는 두개의 모노사이클릭 중간체 사이에 형성된다. 반응식 1의 단계 1에서, 중간체 1(int 1)로서 페녹사이드 또는 티오페녹사이드에 의해 중간체 2(여기에서 Q'는 전자 끌기 그룹이고, 예를 들어 시아노 또는 알콕시카보닐과 같은 카복실산으로 쉽게 전환됨)로부터의 플루오라이드를 친핵성 방향족 치환시켜 브리지를 만들 수 있다. 그 후 int 3을 알칼리 금속 하이드록사이드로 가수분해하여 1A 화합물을 얻는다.
반응식 1의 단계 1
Figure 112007052252265-PCT00009
반응식 2의 단계 1에서 1B 화합물을 제조하기 위하여, 페녹사이드 또는 티오페녹사이드(int 4)에 의해 중간체 5로부터의 플루오라이드를 친핵성 방향족 치환시켜 브리지를 만들 수 있다. 그 후 int 6을 알칼리 금속 하이드록사이드로 가수분해하여 1B 화합물을 얻는다.
반응식 2의 단계 1
Figure 112007052252265-PCT00010
단계 1후, 반응식을 통합한다. 단계 2에서, 화합물 1A 및 1B는 예를 들어, BF3·Et20-트리플루오로아세트산 또는 폴리인산을 이용하여 사이클로아실화에 의해 케톤 2로 전환된다. 별도로, 예를 들어 티오닐 클로라이드를 이용하여 산 1A 및 1B를 산 클로라이드로 전환시키고, 알루미늄 클로라이드와 같은 루이스 산의 존재하에 프리델-크래프트(Friedel-Crafts) 폐환을 수행함으로써 폐환을 달성할 수 있다.
또한, 단계 1 및 2를 역으로 수행하여 단계 3으로 진입하는 화학식 2를 제공한다. 예를 들어, 메틸 에테르 (int 7)와 적절히 치환된 산 클로라이드 사이의 프리델-크래프트 아실화는 케톤(int 9)을 제공하며, 이는 동시에 반응 조건하에서 탈메틸화한다. 친핵성 방향족 치환을 통한 -Y-브리지의 후속 형성으로 단계 3에 진입하는 화학식 2의 화합물을 제공한다.
반응식 3의 단계 1 및 2
Figure 112007052252265-PCT00011
단계 3에서, 화학물 2의 Q 작용기를 본 원에 정의된 바와 같은 -C(Z)N(R1)R2, 아릴 치환체 또는 적절한 헤테로사이클일 수 있는 그룹 G로 전환시켜 화학식 3의 화합물을 제공한다. 화합물 2의 Q 작용기가 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시인 경우, 이는 일산화탄소, 지방족 알코올, 트리알카닐 아민 및 팔라듐 촉매, 예컨대 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)디클로라이드를 사용하여 알콕시카보닐화하여 에스테르로 전환시킬 수 있다. 그 다음에, Q가 에스테르인 경우, 이 에스테르는 카복실산으로 가수분해시킬 수 있다. 카복실산을 암모니아, 일차 아민 또는 이차 아민과 커플링하여 각각 일차, 이차 또는 삼차 아미드를 형성할 수 있다. 별법으로, 카복실산의 아미드로의 전환은 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등을 사용한 산 클로라이드에 이어, 알칼리 금속 하이드록사이드의 존재하에서 암모니아 또는 아민을 사용한 쇼텐-바우만(Schotten-Baumann) 반응에 따라 수행할 수 있다. 또한, 카복실산의 아미드로의 전환은 펩티드 커플링제, 예컨대 1,3-디사이클로헥실카본디이미드(DCC), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 등을 사용하여 수행할 수 있다. 또한, 디메틸알루미늄 아미드 작용으로 에스테르를 아미드로 직접 전환시킬 수 있다.
에스테르를 통한 화합물 3으로의 진행 대신, 니트릴에 의해 그룹 Q를 치환체 G(여기에서 G는 아미디노 또는 헤테로사이클임)로 변환시킬 수도 있다. 니트릴의 합성은 화합물 2(Q가 브로모 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시인 경우)를 Zn(CN)2 및 팔라듐 촉매, 예컨대 (Ph3P)4Pd로 처리하거나, 화합물 2를 승온에서 CuCN으로 처리하여 수행할 수 있다. 아미디노 작용기를 합성하는 경우, 니트릴을 염기성 조건하에서 하이드록실아민으로 처리하여 옥심을 수득한다. 옥심을 알코올 용매중에 마이크로웨이브하에서 일차 또는 이차 아민, CuCI 및 알칼리 금속 카보네이트로 처리하여 본 발명의 아미디노 화합물을 제공한다. 마이크로웨이브 촉진 반응은 CEM Discover 또는 Personal Chemistry Smith Synthesizer 마이크로웨이브 장비를 사용하여 실시할 수 있다. 상술한 옥심은 G가 헤테로사이클인 화합물을 제조하기 위한 수단이다. 옥심을 당업자들에게 공지된 각종 친전자체로 폐환시켜 본 발명의 헤테로사이클을 제공한다. 예를 들어, 옥심을 CDI와 반응시켜 옥사디아졸론을 제공하고, 옥심을 TCDI로 처리하여 상응하는 옥사디아졸티온을 제공한다. 유사하게, 옥심을 삼차 아민의 존재하에서 티오닐 클로라이드로 처리하여 본 발명의 옥사티아디아졸을 수득한다.
별법으로, Q가 할로겐 원자 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시 그룹인 화합물을 전이 금속-개재된 커플링 반응, 예컨대 Suzuki, Stille 또는 Negishi 화학에 참여시킬 수도 있다.
단계 4를 수행하기 위하여, 적절히 치환된 4-피페리디닐리덴 작용기를 트리사이클릭 시스템에 부착시켜 케톤을 대체하여 4 타입의 화합물을 제공한다. 이 공정은 아연 더스트에 사염화티탄을 첨가하여 수득한 시약과 같은 저가 티탄 시약으로 일어나는 케톤 3과 적절히 치환된 4-피페리돈 종의 맥머레이(McMurray) 축합으로 수행될 수 있다. 또한, 적절히 치환된 4-피페리디닐 마그네슘 할라이드를 케톤에 첨가하여 카비놀을 제공할 수 있다. 이러한 카비놀을 산성 시약, 예컨대 포름산, 황산 또는 트리플루오로아세트산으로 탈수하여 4 타입의 화합물을 제공한다.
경우에 따라, 단계 3 및 4의 공정은 역순으로 수행될 수도 있다.
반응식 1 및 2에 예시된 바와 같이, 화합물 4의 질소 원자는 그룹 P를 가질 수 있다. 이 그룹은 알카닐, 알케닐 또는 아르알카닐일 수 있으며, 이는 본 발명의 치료적으로 유용한 생성물이다. 그룹 P는 또한 트리플루오로메틸카보닐, 알콕시카보닐 또는 아르알콕시카보닐일 수 있다.
화합물 4에서 올레핀을 환원시켜 상응하는 알칸을 수득할 수 있다(단계 5). 이러한 변환은 화합물 4를 클로로포름 또는 클로로포름중에 트리메틸실릴 요오다이드와 에탄올의 혼합물에서 요오드화수소로 처리하여 수행할 수 있으며 화합물 5를 제공한다. 그룹 P를 제거하여 자유 아민 6을 제공할 수 있다(단계 6). 이러한 변환은 브롬화수소 또는 트리메틸실릴 요오다이드 등의 특정 산성 시약을 사용하여 수행할 수 있다. 또한, P가 트리플루오로메틸카보닐인 경우, 염기성 시약, 예컨대 탄산칼륨을 알코올 용매중에서 사용하여 P를 제거할 수도 있다. 메틸, 알릴 또는 벤질과 같은 용이하게 절단가능한 그룹을 가지는 타입 5의 화합물은 알카닐클로로포르메이트, 예컨대 에틸 클로로포르메이트 또는 1-클로로에틸 클로로포르메이트로 처리하여 상기 언급된 알콕시카보닐 유도체로 변환시킬 수 있다.
단계 5 및 6을 역으로 수행하여 화합물 6을 제공할 수도 있다. 이 경우, 그룹 P는 올레핀을 환원시키는 경우에 기술된 바와 같이 제거된다.
마지막으로, 이차 아민 6을 단계 7에 보여진 바와 같이, 본 발명의 임의의 목적하는 최존 생성물 7로 전환시킬 수 있다. 이들 변환은 카보닐 화합물 및 환원제, 예컨대 소듐 보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 환원적 알킬화로 수행될 수 있다. 이들은 또한 알카닐, 알케닐 또는 아르알킬 할라이드 및 유기 또는 무기 염기를 사용하여서도 수행될 수 있다.
최종적으로, 화합물 4의 화합물 7로의 변환은 또한 단계 5 내지 7을 하기 순서로 수행하여 실시할 수 있다: 단계 6 후, 단계 7 후, 단계 5. 이 경우, 그룹 P가 제일 먼저 제거된다. 두 번째 단계에서, R3이 상술된 바와 같이 도입되며, 최종 단계는 올레핀을 상응하는 포화 탄소-탄소 결합으로 환원시키는 단계로 이루어진다.
본 발명에 따른 바람직한 최종 화합물은 R4에서의 화학적 변형을 포함할 수 있다. 이런 변환은 삼할로겐화붕소와 같은 시약을 이용한 저급 알킬 에테르의 상응하는 알코올로의 탈알킬화를 포함할 수 있다. R4가 할로겐 원자인 화합물은 스즈키(SuZuki), 스틸(Stille) 또는 네기시(Negishi) 화학과 같은 전이금속-매개 커플링 반응에 참여할 수 있다.
두 페닐 환이 비대칭 방식으로 치환된 화합물들은 키랄이다. 그들은 단계 4, 5, 또는 6 이후에 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피에 의해 그들의 거울상 이성체로 분리될 수 있다. 별도로, 5 타입, 6 타입 및 7 타입의 염기성 화합물은 키랄 산과의 혼합에 의해 부분입체 이성체 염으로 전환될 수 있고, 분별 결정에 의해 그들의 거울상 이성체로 분할될 수 있다.
일반적으로 각 반응 단계의 각 생성물을 반응 혼합물의 다른 성분으로부터 분리하고, 다음 단계의 출발 물질로 사용하기 전에 정제하는 것이 바람직하다. 분리 기술은 전형적으로 증발, 추출, 침전 및 여과를 포함한다. 정제 기술은 전형적으로 컬럼 크로마토그래피(Still, W.C. et. al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2921), 박막 크로마토그래피, 결정화 및 증류를 포함한다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 핵자기공명(NMR), 질량분석기(MS) 및 액체크로마토그래피(HPLC)와 같은 분광 방법, 질량분석 방법 및 분석방법에 의해 확인된다. 본 발명에 따른 화합물의 제조를 위한 설명에서, 에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 및 디옥산은 에테르성 용매의 일반적인 예이고; 벤젠, 톨루엔, 헥산 및 사이클로헥산은 전형적인 탄화수소 용매이며, 디클로로메탄 및 디클로로에탄은 대표적인 할로겐화 탄화수소 용매이다. 생성물이 산 부가 염으로서 분리되는 경우에, 유리 염기는 당업자에게 공지된 기술에 의해 얻을 수 있다. 이런 경우에, 생성물은 산 부가 염으로 분리되고, 염은 1 당량 이상의 산을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 거울상 이성질체는 키랄 HPLC를 이용하여 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물은 상술한 일반 합성 방법에 따라 합성될 수 있고, 다음의 반응식에서 보다 구체적으로 설명될 것이다. 반응식은 설명일 뿐이므로, 본 발명이 설명된 화학반응 및 조건으로 한정되는 것으로 해석하여서는 안된다. 반응식에 사용되는 다양한 출발물질의 제조는 당업자에게 잘 알려져 있다.
약어
Boc = t-부톡시카보닐
DMF = N,N-디메틸포름아미트
Et = 에틸
h = 시간(들)
Me = 메틸
min = 분(들)
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TMSI = 트리메틸실릴 요오다이드
실시예 A
Figure 112007052252265-PCT00012
과정 1
4-브로모-2-페녹시-벤조니트릴, 1a
수소화나트륨 (12 g, 300 mmol) (60 wt%)을 플라스크에 정량하고, 헥산으로 수회 세척하여 오일을 제거하였다. 헥산을 따라내어 버린 후, DMF를 플라스크에 첨가하였다. 페놀의 DMF 용액(100 mL DMF 중에 23.5 g, 250 mmol)을 NaH 혼합물에 적가하고, 실온에서 교반하였다. 페녹사이드에 4-브로모-2-플루오로-벤조니트릴 (100 mL DMF 중에 50 g, 250 mmol) 용액을 적가하였다. 적가를 완료하고, 반응물을 20 시간 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 찬 1N NaOH에 부었다. 미세한 황갈색 침전물이 형성됐고, 진공 여과에 의해 수집하여 화합물 1a를 62.04 g (226 mmol) 수득하였다. MS m/Z (MH+) 277.
과정 2
4-브로모-2-페녹시-벤조산, 2a
4-브로모-2-페녹시-벤조니트릴 (35.3 g, 129 mmol)을 130 mL EtOH에 첨가하고, 340 mL의 20% NaOH (aq)를 첨가하였다. 반응을 가열하여 20 시간 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 6N HCl에 부어 침전물을 형성하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 3:1 THF-에틸 에테르에 용해시킨 뒤, 염수로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 고체를 진공 오븐에서 60℃로 밤새 건조시켜 표제 화합물 4-브로모-2-페녹시-벤조산 2a를 35.1 g (128 mmol) 수득하였다. MS m/Z (MH+) 292.
과정 3
3-브로모-크산텐-9-온, 3a
0℃에서 메틸렌 클로라이드(350 mL) 중의 4-브로모-2-페녹시-벤조산 (35.1 g, 120 mmol) 현탁액에 트리플루오로아세트산 무수물 (20.3 mL, 144mmol)을 적가하고, 반응물을 15분간 교반하였다. 그후, 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (1.46 mL, 12.0 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간동안 균일하게 교반하였다. 완료 후, 반응물을 1N NaOH에 붓고, 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 농축하여 표제 화합물 3-브로모-크산텐-9-온, 3a (32.14 g, 116 mmol)를 수득하였다. MS m/Z (MH+) 275.
과정 4
9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 메틸 에스테르, 4a
3-브로모-크산텐-9-온 (20 g, 72.2 mmol)의 샘플을 2:1 MeOH/DMF 용액(600 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 (40 mL, 290 mmol)을 첨가하고, 용액을 아르곤으로 탈기하였다. 이 용액에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (2.0 g, 2.85 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤(bomb)으로 옮기고 150 psi의 CO (g)를 충전하였다. 반응물을 90℃로 24 시간 교반하였다. 완료 후에, 반응물을 40℃로 냉각하고, 메틸렌 클로라이드를 첨가하였다. 반응물을 가온 및 증발시키면서 여과하여 조 생성물을 수득하였다. 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 메틸 에스테르, 4a를 16.62 g (65.4mmol) 수득하였다. MS m/Z (MH+) 255.
과정 5
9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산, 5a
9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 메틸 에스테르, 화합물 4a (16.6 g, 65.3mmol)의 샘플을 250 mL의 3N NaOH 및 250 mL의 EtOH에 현탁시키고, 가열하여 1시간 환 류시켰다. 그후, EtOH을 증발시키고, 반응물을 빙냉 상태의 6N HCl에 붓고, 많은 양의 1:1 THF/디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 모아 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 증발시켰고, 진공 오븐에서 50℃로 밤새 건조시켜 표제 화합물 9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산, 5a를 13.35 g (55.6mmol) 수득하였다.
과정 6
9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산디에틸아미드, 6a
9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 (13.4 g, 55.6mmol)의 샘플을 220 mL 메틸렌 클로라이드에 현탁시키고, 24.4 mL (330 mmol)의 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 6 시간 환류시키고, 한시간 당 약 10 mL의 추가 티오닐 클로라이드를 반응물이 균질화될 때까지 첨가하였다. 그후, 티오닐 클로라이드 및 용매를 진공하에 제거하고, 남은 잔류물을 추가의 220 mL 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 현탁액에 100 mL 빙냉 1.5N NaOH, 100 mL CH2Cl2, 및 17 mL (166mmol) 디에틸 아민을 첨가하였다. 실온에서 15 분 교반하고, 유기상을 분리하여 HCl 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 여과 및 농축하여 표제 화합물 9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산디에틸아미드 6a (14.7 g, 49.8mmol)를 수득하였다. MS m/Z (MH+) 296.
과정 7
9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 7a
THF (25 mL)중의 아연 금속 더스트 (1.83 g; 28 mmol)의 현탁액에 사염화티탄(IV) (1.55 mL; 14.1 mmol)를 아르곤하에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, THF (0.1 - 1.0 M 용액)중의 9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 6a (1.04 g; 3.5 mmol) 및 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 (0.7 g; 3.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 빙수중의 과량의 탄산칼륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산칼륨상에서 건조시키고, 여과한 후, 증발시켜 1.28 g (정량적)의 표제 화합물 9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 7a를 수득하였다.
과정 8
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 8a
클로로포름 (50 mL)중의 9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 7a (2.87 g, 7.92 mmol)의 용액에 에탄올 (3.23 mL, 55.4 mmol) 및 트리메틸실릴 요오다이드 (5.4 mL, 39.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉 튜브에서 100℃에서 1 - 4 시간동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 1N NaOH, 수성 Na2S2O4 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 1.66 g (57.7%)의 표제 화합물 9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디 에틸아미드, 8a를 수득하였다. MS m/z (MH+) 365.1.
과정 9
9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 9a
디클로로에탄 (4 mL)중의 9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 8a (153 mg, 0.42 mmol)의 용액에 테트라부틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 (220 mg, 0.83 mmol), N,N-디이소프로필-N-에틸아민 (73 μL, 0.42 mmol) 및 3-푸르알데하이드 (109 μL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH 및 염수로 세척하고, 유기상을 분리하여 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과 및 증발후 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중의 CH3CN)에 의해 정제하여 141 mg (60%)의 표제 화합물 9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 9a를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 445.1.
Figure 112007052252265-PCT00013
9-(1-벤질-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 10a
3-푸르알데하이드 대신 벤즈알데하이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 9-(1-벤질-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 10a를 TFA 염으로 수득하였다. MS/mz (MH+) 455.1.
Figure 112007052252265-PCT00014
9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 11a
3-푸르알데하이드 대신 2-피리딜 카복스알데하이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 11a를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 456.1.
Figure 112007052252265-PCT00015
9-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 12a
3-푸르알데하이드 대신 페닐아세트알데하이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 9-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 12a를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 469.2.
Figure 112007052252265-PCT00016
9-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 13a
3-푸르알데하이드 대신 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 9-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 13a를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 445.1.
9-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 14a
3-푸르알데하이드 대신 사이클로프로필카복스알데하이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 9-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 14a를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 419.1.
Figure 112007052252265-PCT00018
9-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 15a
3-푸르알데하이드 대신 2-티오펜카복스알데하이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 9-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 15a를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 461.1.
Figure 112007052252265-PCT00019
9-(1-메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 16a
3-푸르알데하이드 대신 파라포름알데하이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 9-(1-메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 16a를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 379.1.
실시예 B
Figure 112007052252265-PCT00020
4-브로모-2-(2-메톡시-페녹시)-벤조니트릴, 1b
페놀 대신 2-메톡시페놀을 사용하여 과정 1에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 4-브로모-2-(2-메톡시-페녹시)-벤조니트릴 1b를 제조하였다.
4-브로모-2-(2-메톡시-페녹시)-벤조산, 2b
화합물 1a 대신 화합물 1b를 사용하여 과정 2에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 4-브로모-2-(2-메톡시-페녹시)-벤조산 2b를 제조하였다.
3-브로모-5-메톡시-크산텐-9-온, 3b
화합물 2a 대신 화합물 2b를 사용하여 과정 3에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 3-브로모-5-메톡시-크산텐-9-온 3b를 제조하였다.
1-[4-(3-브로모-5-메톡시-크산텐-9-일리덴)-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논, 4b
화합물 6a 대신 화합물 3b 및 3-옥소-8-아자-비사이클로[3.2.1]-옥탄-8-카복실산 t-부틸 에스테르 대신 1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-피페리딘-4-온을 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 1-[4-(3-브로모-5-메톡시-크산텐-9-일리덴)-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논, 4b를 제조하였다. MS m/z (MH+) 467.9.
1-[4-(3-브로모-5-메톡시-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논, 5b
9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 8a 대신 1-[4-(3- 브로모-5-메톡시-크산텐-9-일리덴)-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논, 4b를 사용하여 과정 8에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 1-[4-(3-브로모-5-메톡시-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논, 5b를 제조하였다. MS m/z (MH+) 470.1/471.8.
과정 10
4-(3-브로모-5-메톡시-9H-크산텐-9-일)-피페리딘, 6b
메탄올 (25 mL)중의 1-[4-(3-브로모-5-메톡시-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논, 5b (3.5 g, 7.46 mmol)의 용액에 3N NaOH 용액 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 메틸렌 클로라이드를 첨가하고, 유기상을 분리하고, 건조시키고, 여과한 후, 증발시켜 3.0 g (정량적)의 표제 화합물 4-(3-브로모-5-메톡시-9H-크산텐-9-일)-피페리딘, 6b를 수득하였다. MS m/z (MH+) 373.9.
과정 11
3-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-피리딘, 7b
포화 Na2CO3 용액 (1 mL)중의 4-(3-브로모-5-메톡시-9H-크산텐-9-일)-피페리딘, 6b (0.3 g, 0.8 mmol), 3-피리딜 보론산 (0.15 g, 1.2 mmol) 및 PdCl2(dppf)2 (0.031 g, 0.04 mmol)의 혼합물을 60℃에서 4 시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고 증발시켰다. 혼합물을 얼음에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 K2CO3 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 역상 HPLC (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 아세토니트릴)에 의해 정제하여 2.4 mg (0.6%)의 표제 화합물 3-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-피리딘, 7b를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 373.1.
Figure 112007052252265-PCT00021
4-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-피리딘, 8b
3-피리딜 보론산 대신 4-피리딜 보론산을 사용하여 과정 11에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 4-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-피리딘, 8b를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 372.9.
Figure 112007052252265-PCT00022
N-[2-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드, 9b
3-피리딜 보론산 대신 2-아세틸아미노페닐 보론산을 사용하여 과정 11에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 N-[2-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드, 9b를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 429.2.
실시예 C
Figure 112007052252265-PCT00023
2-(2-메톡시-페녹시)-테레프탈산 디메틸 에스테르, 1c
페놀 대신 2-메톡시페놀을 사용하고 수소화나트륨 대신 탄산칼륨을 사용하여 과정 1에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 2-(2-메톡시페녹시)-테레프탈산 디메틸 에스테르, 1c를 제조하였다.
과정 12
5-메톡시-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 메틸 에스테르, 2c
폴리인산 (29O g)중의 2-(2-메톡시페녹시)-테레프탈산 디메틸 에스테르, 1c (12.8g, 40.5 mmol)의 용액을 자석 교반바로 교반하면서 125℃로 가열하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 밤새 교반하였다. 고체를 여과 분리하고, 물로 세척한 후, 공기-건조시켰다. 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2중 MeOH의 용리제 혼합물)하여 6.48g (56.3%)의 5-메톡시-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 메틸 에스테르, 2c를 수득하였다.
과정 13
5-메톡시-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산, 3c
메탄올 (100 mL)중의 5-메톡시-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 메틸 에스테르, 2c (6.48 g, 22.8 mmol)의 용액에 3N NaOH (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간동안 가열환류시켰다. 혼합물을 증발시키고, 물에 용해시키고, 진한 HCl로 산성화시켰다. 고체를 여과 분리하고, 물로 세척한 후, 공기-건조시켜 5.6 g (정량적)의 5-메톡시-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산, 3c를 수득하였다.
과정 14
5-메톡시-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 4c
DMF (70 mL)중의 5-메톡시-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 3c (6.8g, 25.2 mmol) 및 HBTU (10.Og; 26.4 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필-N-에틸아민 (5.27 mL, 30.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. N,N-디 에틸아민 (3.12 mL; 30.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (300 mL)에 붓고, 침전을 형성하였다. 고체를 여과 분리하고, 물로 세척한 후, 공기-건조시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리제 구배: CH2Cl2중 1 - 5% MeOH)에 의해 정제하여 7.93g (96.8%)의 5-메톡시-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 4c를 수득하였다.
5-메톡시-9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 5c
9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 6a 대신 5-메톡시-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 4c를 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 5-메톡시-9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 5c를 TFA 염으로 수득하였다.
5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 6c
9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 7a 대신 5-메톡시-9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 5c를 사용하여 과정 8에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 6c를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 395.2.
과정 15
5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 7c
CH2Cl2 (3 mL)중의 5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 6c (15mg; 0.015 mmol)의 TFA 염 용액에 -78℃에서 CH2Cl2 용액중의 1.0M BBr3 (0.03 mL; 0.03 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, MeOH (3 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 증발시켰다. 역상 크로마토그래피 (용리제: 아세토니트릴:0.1%TFA를 함유하는 물)에 의해 7.2 mg (97.3%)의 표제 화합물 5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 7c를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 381.0.
실시예 D
Figure 112007052252265-PCT00024
과정 16
5-메톡시-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 에틸아미드, 1d
DMF (10 mL)중의 5-메톡시-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 3c (0.43g, 1.59 mmol) 및 HATU (0.634g; 1.67 mmol)의 현탁액에 N,N-디이소프로필-N-에틸아민 (1.66 mL, 9.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 에틸아민 하이드로클로라이드 (0.136 g; 1.67 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, 침전을 형성하였다. 고체를 여과 분리하고, 물로 세척한 후, 공기-건조시켜 0.355 g (75%)의 5-메톡시-9-옥소- 9H-크산텐-3-카복실산 에틸아미드 1d를 수득하였다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
5-하이드록시-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 에틸아미드, 2d
5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 6c 대신 5-메톡시-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 에틸아미드 1d를 사용하여 과정 15에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 5-하이드록시-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 에틸아미드 2d를 TFA 염으로 수득하였다.
5-하이드록시-9-[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페리딘-4-일리덴]-9H-크산텐-3-카복실산 에틸아미드, 3d
화합물 6a 대신 화합물 2d 및 3-옥소-8-아자-비사이클로[3.2.1]-옥탄-8-카복실산 t-부틸 에스테르 대신 1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-피페리딘-4-온을 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 5-하이드록시-9-[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페리딘-4-일리덴]-9H-크산텐-3-카복실산 에틸아미드 3d를 제조하였다.
과정 17
5-하이드록시-9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-카복실산 에틸아미드, 4d
CH3OH (30 mL) 및 H2O (6 mL)중의 화합물 5-하이드록시-9-[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페리딘-4-일리덴]-9H-크산텐-3-카복실산 에틸아미드 3d (1.5 g, 3.36 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.16 g, 8.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하고 증발시켰다. 잔사를 역상 HPLC에 의해 정제하여 0.6 g (1d로부터 38%)의 5-하이드록시-9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-카복실산 에틸아미드 4d를 TFA 염으로 수득하였다.
과정 18
5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 에틸아미드, 5d
아세트산 (3 mL)중의 5-하이드록시-9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-카복실산 에틸아미드 4d (20.95 mg, 0.045 mmol)의 용액에 10% 탄소상 팔라듐 (15 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 분위기하에 16 시간동안 가열하였다. 촉매를 더 (20 mg) 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 5 시간동안 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 역상 HPLC (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중 CH3CN)에 의해 정제하여 5.2 mg (25%)의 5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 에틸아미드 5d를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 353.0.
실시예 E
Figure 112007052252265-PCT00025
3-브로모-5-하이드록시-크산텐-9-온, 1e
5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 6c 대신 3-브로모-5-메톡시-크산텐-9-온을 사용하여 과정 15에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 3-브로모-5-하이드록시-크산텐-9-온, 1e를 수득하였다.
과정 19
N-[2-(5-하이드록시-9-옥소-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드, 2e
디옥산 (60 mL)과 에탄올 (20 mL)의 혼합물중의 3-브로모-5-하이드록시-크산텐-9-온 1e (3.18 g, 10.9 mmol), N-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트아미드 (3.O g, 11.5 mmol), PdCl2(dppf)2 (0.4 g, 0.55 mmol) 및 탄산세슘 (7.1g, 21.8 mmol)의 용액을 3 시간동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 물로 희석하고, 침전을 여과하여 수집하였다. 데시케이터에서 건조시킨 후, 3.57 g (94.7%)의 N-[2-(5-하이드록시-9-옥소-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드 2e를 수득하고, 다음 단계에 바로 사용하였다.
N-[2-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드, 3e
화합물 6a 대신 화합물 2e를 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 N-[2-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드 3e를 제조하였다.
N-[2-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드, 4e
화합물 4d 대신 N-[2-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-일)- 페닐]-아세트아미드 3e를 사용하여 과정 18에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 N-[2-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드 4e를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 414.9.
1H NMR (CD3OD) δ 7.5-7.3 (m, 6H); 7.15 (d, 1H); 7.0 (d, 2H); 6.8 (dd, 2H); 4.0 (d, 1H); 2.9 (m, 2H); 2-1.8 (m, s, 6H); 1.4 (m, 2H).
N-{2-[5-하이드록시-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드, 5e
N,N-디이소프로필-N-에틸아민의 첨가없이 9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 8a 대신 N-[2-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드 4e의 TFA 염, 3-푸르알데하이드 대신 2-피리딜 카복스알데하이드, 테트라부틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 N-{2-[5-하이드록시-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드, 5e를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 506.2.
Figure 112007052252265-PCT00026
N-{2-[5-하이드록시-9-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드, 6e
N,N-디이소프로필-N-에틸아민의 첨가없이 9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 8a 대신 N-[2-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드 4e의 TFA 염, 3-푸르알데하이드 대신 2-티오펜 카복스알데하이드, 테트라부틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 N-{2-[5-하이드록시-9-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드, 6e를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 511.2.
실시예 F
Figure 112007052252265-PCT00027
1-[4-(3-브로모-크산텐-9-일리덴)-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논, 1f
화합물 6a 대신 화합물 3a 및 3-옥소-8-아자-비사이클로[3.2.1]-옥탄-8-카복실산 t-부틸 에스테르 대신 1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-피페리딘-4-온을 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 1-[4-(3-브로모-크산텐-9-일리덴)-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논 1f를 제조하였다. MS m/z (MH+) 440.7.
1-[4-(3-브로모-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논, 2f
9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 7a 대신 1-[4-(3-브로모-크산텐-9-일리덴)-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논 1f를 사용하여 과정 8에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 1-[4-(3-브로모-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논 2f를 제조하였다. MS m/z (MH+) 439.6/440.7.
2,2,2-트리플루오로-1-[4-(3-피리딘-3-일-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-일]-에타논, 3f
3-브로모-5-하이드록시-크산텐-9-온 1e 대신 1-[4-(3-브로모-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논 2f, N-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트아미드 대신 3-피리딜 보론산 및 탄산세슘 대신 탄산나트륨을 사용하여 과정 19에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 2,2,2-트리플루오로-1-[4-(3-피리딘-3-일-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-일]-에타논 3f를 제조하였다.
3-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-피리딘, 4f
5-하이드록시-9-[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페리딘-4-일리덴]-9H-크산텐-3-카복실산 에틸아미드 3d 대신 2,2,2-트리플루오로-1-[4-(3-피리딘-3-일-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-일]-에타논 3f 및 탄산칼륨 대신 수산화나트륨을 사용하여 과정 17에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 3-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-피리딘 4f를 수득하였다. MS m/z (MH+) 343.1.
3-[9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘, 5f
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 8a 대신 3-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-피리딘 4f를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 3-[9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘 5f를 수득하였다. MS m/z (MH+) 422.9.
Figure 112007052252265-PCT00028
3-{9-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-일}-피리딘, 6f
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 8a 대신 3-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-피리딘 4f 및 3-푸르알데하이드 대신 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 3-{9-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-일}-피리딘, 6f를 수득하였다. MS m/z (MH+) 422.9.
Figure 112007052252265-PCT00029
3-[9-(1-벤질-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘, 7f
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 8a 대신 3-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-피리딘, 4f 및 3-푸르알데하이드 대신 벤즈알데하이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 3-[9-(1-벤질-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘, 7f를 수득하였다. MS m/z (MH+) 432.9.
Figure 112007052252265-PCT00030
3-[9-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘, 8f
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 8a 대신 3-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-피리딘, 4f 및 3-푸르알데하이드 대신 페닐아세트알데하이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 3-[9-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘, 8f를 수득하였다. MS m/z (MH+) 446.9.
Figure 112007052252265-PCT00031
3-[9-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘, 9f
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 8a 대신 3-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-피리딘, 4f 및 3-푸르알데하이드 대신 2-티오펜 카복스알 데하이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 3-[9-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘, 9f를 TFA 염으로 수득하였다. 염을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 1N NaOH로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산칼륨상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르중의 1N HCl로 처리하였다. 증발후, 표제 화합물 3-[9-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘, 9f를 HCl 염으로 분리하였다. MS m/z (MH+) 438.9.
실시예 G
Figure 112007052252265-PCT00032
N-(2-{9-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-일}-페닐)-아세트아미드, 1g
3-브로모-5-하이드록시-크산텐-9-온 1e 대신 1-[4-(3-브로모-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논, 2f 및 탄산세슘 대신 수중 탄산나트륨을 사용하여 과정 19에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 N-(2-{9-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-일}-페닐)-아세트아미드, 1g를 제조하였다.
N-[2-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드, 2g
5-하이드록시-9-[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페리딘-4-일리덴]-9H-크산텐-3-카복실산 에틸아미드 3d 대신 N-(2-{9-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-일}-페닐)-아세트아미드, 1g 및 탄산칼륨 대신 수산화나트륨을 사용하여 과정 17에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 N-[2-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드, 2g 를 수득하였다. MS m/z (MH+) 399.2.
N-{2-[9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드, 3g
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 8a 대신 N-[2-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드, 2g를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 N-{2-[9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크 산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드, 3g 를 수득하였다. MS m/z (MH+) 479.0.
Figure 112007052252265-PCT00033
N-{2-[9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드, 4g
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 8a 대신 N-[2-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드, 2g 및 3-푸르알데하이드 대신 2-피리딜카복스알데하이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 N-{2-[9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드, 4g 를 수득하였다. MS m/z (MH+) 489.9.
Figure 112007052252265-PCT00034
N-{2-[9-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드, 5g
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 8a 대신 N-[2-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드, 2g 및 3-푸르알데하이드 대신 페닐아세트알데하이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 N-{2-[9-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드, 5g 를 수득하였다. MS m/z (MH+) 503.0.
Figure 112007052252265-PCT00035
과정 20
N-{2-[9-(1-알릴-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드, 6g
CH3CN (3 mL)중의 N-[2-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미 드, 2g (0.034 g, 0.085 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.035 g, 0.255 mmol) 및 알릴 브로마이드 (7 μL, 0.085 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하고, 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 물과 연마하였다. 고체를 여과하여 분리하고, 물로 세척한 후, 공기-건조시켜 5.3 mg (14%)의 표제 화합물 N-{2-[9-(1-알릴-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드, 6g를 수득하였다. MS m/z (MH+) 439.2.
실시예 H
Figure 112007052252265-PCT00036
2,2,2-트리플루오로-1-[4-(3-피리딘-4-일-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-일]-에타논, 1h
3-브로모-5-하이드록시-크산텐-9-온 1e 대신 1-[4-(3-브로모-9H-크산텐-9- 일)-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논 2f, N-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트아미드 대신 4-피리딜 보론산 및 탄산세슘 대신 수중 탄산나트륨을 사용하여 과정 19에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 2,2,2-트리플루오로-1-[4-(3-피리딘-4-일-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-일]-에타논, 1h를 제조하였다.
4-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-피리딘, 2h
5-하이드록시-9-[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페리딘-4-일리덴]-9H-크산텐-3-카복실산 에틸아미드 3d 대신 2,2,2-트리플루오로-1-[4-(3-피리딘-3-일-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-일]-에타논 3f 및 탄산칼륨 대신 수산화나트륨을 사용하여 과정 17에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 4-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-피리딘, 2h를 수득하였다. MS m/z (MH+) 343.1.
4-[9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘, 3h
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 8a 대신 4-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-피리딘, 2h를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 4-[9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘, 3h를 수득하였다. MS m/z (MH+) 422.9.
Figure 112007052252265-PCT00037
4-[9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘, 4h
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 8a 대신 4-[9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘, 3h 및 3-푸르알데하이드 대신 2-피리딜 카복스알데하이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 4-[9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘, 4h를 수득하였다. MS m/z (MH+) 434.0.
실시예 I
Figure 112007052252265-PCT00038
5-하이드록시-3-피리딘-3-일-크산텐-9-온, 1i
N-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트아미드 대신 3-피리딜 보론산을 사용하여 과정 19에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 5-하이드록시-3-피리딘-3-일-크산텐-9-온, 1i를 제조하였다.
9-피페리딘-4-일리덴-6-피리딘-3-일-9H-크산텐-4-올, 2i
9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 6a 대신 5-하이드록시-3-피리딘-3-일-크산텐-9-온, 1i를 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 9-피페리딘-4-일리덴-6-피리딘-3-일-9H-크산텐-4-올, 2i를 제조하였다.
9-피페리딘-4-일-6-피리딘-3-일-9H-크산텐-4-올, 3i
5-하이드록시-9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-카복실산 에틸아미드 4d 대신 9-피페리딘-4-일리덴-6-피리딘-3-일-9H-크산텐-4-올, 2i를 사용하여 과정 18에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 9-피페리딘-4-일-6-피리딘-3-일-9H-크산텐-4-올, 3i를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 359.0
6-피리딘-3-일-9-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-4-올, 4i
N,N-디이소프로필-N-에틸아민의 첨가없이 9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 8a 대신 9-피페리딘-4-일-6-피리딘-3-일-9H-크산텐-4-올, 3i의 TFA 염, 3-푸르알데하이드 대신 2-티오펜 카복스알데하이드 및 테트라부틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 6-피리딘-3-일-9-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-4-올, 4i를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 455.1.
Figure 112007052252265-PCT00039
9-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-피리딘-3-일-9H-크산텐-4-올, 5i
N,N-디이소프로필-N-에틸아민의 첨가없이 9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 8a 대신 9-피페리딘-4-일-6-피리딘-3-일-9H-크산텐-4-올, 3i의 TFA 염, 3-푸르알데하이드 대신 페닐 아세트알데하이드 및 테트라부틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 6-피리딘-3-일-9-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-4-올, 4i를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 449.1.
Figure 112007052252265-PCT00040
9-(1-알릴-피페리딘-4-일)-6-피리딘-3-일-9H-크산텐-4-올, 6i
N-[2-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드, 2g 대신 9-피 페리딘-4-일-6-피리딘-3-일-9H-크산텐-4-올, 3i의 TFA 염을 사용하여 과정 20에 기술된 방법을 적용하고, 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 아세토니트릴)후, 표제 화합물 9-(1-알릴-피페리딘-4-일)-6-피리딘-3-일-9H-크산텐-4-올, 6i를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 399.1.
실시예 J
Figure 112007052252265-PCT00041
N,N-디에틸-3-(5-하이드록시-9-옥소-9H-크산텐-3-일)-벤즈아미드, 1j
N-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트아미드 대신 3-(디에틸아미노카보닐)페닐 보론산을 사용하여 과정 19에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 N,N-디에틸-3-(5-하이드록시-9-옥소-9H-크산텐-3-일)-벤즈아미드, 1j를 제조하였다.
N,N-디에틸-3-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-일)-벤즈아미드, 2j
9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 6a 대신 N,N-디에틸-3-(5-하이드록시-9-옥소-9H-크산텐-3-일)-벤즈아미드, 1j를 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 N,N-디에틸-3-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-일)-벤즈아미드, 2j를 제조하였다.
N,N-디에틸-3-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-벤즈아미드, 3j
5-하이드록시-Q-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-카복실산 에틸아미드 4d 대신 N,N-디에틸-3-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-일)-벤즈아미드, 2j를 사용하여 과정 18에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 N,N-디에틸-3-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-벤즈아미드, 3j를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 456.9.
1H NMR (CD3OD) δ 7.8 (d,1H); 7.7-7.4 (m, 6H); 7.0 (m, 1H); 6.85 (m, 1H); 6.8 (m, 1H); 4.05 (d, 1H); 3.6 (q, 2H); 3.3 (m, 3H); 2.85 (q, 2H); 2.0-1.7 (m, dd, 4H); 1.45 (m, 2H); 1.3 (t, 3H); 1.15 (t, 3H).
실시예 K
Figure 112007052252265-PCT00042
2-(2-클로로페녹시)-테레프탈산 디메틸 에스테르, 1k
페놀 대신 2-클로로페놀 및 수소화나트륨 대신 탄산칼륨을 사용하여 과정 1에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 2-(2-클로로페녹시)-테레프탈산 디메틸 에스테르, 1k를 제조하였다.
5-클로로-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 메틸 에스테르, 2k
2-(2-메톡시페녹시)-테레프탈산 디메틸 에스테르, 1c 대신 2-(2-클로로페녹시)-테레프탈산 디메틸 에스테르, 1k를 사용하여 과정 12에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 5-클로로-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 메틸 에스테르, 2k를 수득하였다.
5-클로로-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산, 3k
9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 메틸 에스테르, 4a 대신 5-클로로-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 메틸 에스테르, 2k를 사용하여 과정 5에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 5-클로로-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산, 3k를 수득하였다.
5-클로로-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 4k
5-메톡시-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산, 3d 대신 5-클로로-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산, 3k 및 에틸아민 대신 N,N-디에틸아민을 사용하여 과정 16에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 5-클로로-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 4k를 수득하였다.
5-클로로-9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 5k
9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 6a 대신 5-클로로-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 4k를 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중 CH3CN)후 표제 화합물 5-클로로-9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 5k를 TFA 염으로 수득하였다.
5-클로로-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 6k
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 8a 대신 5-클로로-9-피페리딘-4일리덴-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 5k의 TFA 염을 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제 (용리제 구배: 0.1% TFA를 함유하는 H2O중 CH3CN)후 표제 화합물 5-클로로-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 6k를 FA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 399.1.
실시예 L
Figure 112007052252265-PCT00043
과정 21
9-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-카보니트릴, 1l
N-메틸 피롤리딘 (50 mL)중의 1-[4-(3-브로모-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논, 2f (1.71 g, 3.85 mmol)의 용액에 염화아연 (0.27 g, 2.31 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 아르곤으로 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.2 g, 0.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 5 시간동안 가열한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용리제 구배: 헵탄중 10% - 30% 에틸 아세테이트)하여 1.3 g (87.5%)의 표제 화합물 9-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-카보니트릴, 1l을 수득하였다. MS m/z (MH+) 386.8.
과정 22
2,2,2-트리플루오로-1-{4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-9-일]-피페리딘-1-일}-에타논, 2l
DMF (10 mL)중의 9-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-카보니트릴, 1l (0.5 g; 1.3 mmol)의 용액에 소듐 아지드 (0.25 g, 3.9 mmol) 및 염화암모늄 (0.21 g; 3.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 3 시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물에 부은 후, 고체를 여과에 의해 분리하여 0.42 g (75.3%)의 표제 화합물 2,2,2-트리플루오로-1-{4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-9-일]-피페리딘-1-일}-에타논, 2l을 수득하였다. MS m/z (MH+) 430.
과정 23
4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-9-일]-피페리딘, 3l
메탄올 (5 mL)중의 2,2,2-트리플루오로-1-{4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-9-일]-피페리딘-1-일}-에타논, 21 (0.42 g, 0.98 mmol)의 용액에 3N NaOH 용액 (0.75 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간동안 가열 환류시키고, 용매를 증발시켰 다. 잔사를 역상 HPLC (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 아세토니트릴)에 의해 정제하여 34.3 mg (8%)의 표제 화합물 4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-9-일]-피페리딘, 31을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 333.9.
1-푸란-3-일메틸-4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-9-일]-피페리딘, 4l
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 8a 대신 4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-9-일]-피페리딘, 3l의 TFA 염을 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 아세토니트릴)후 표제 화합물 1-푸란-3-일메틸-4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-9-일]-피페리딘, 4l을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 414.1.
Figure 112007052252265-PCT00044
1-펜에틸-4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-9-일]-피페리딘, 5l
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 8a 대신 4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-9-일]-피페리딘, 3l의 TFA 염 및 3-푸릴 카복스알데하이드 대신 페닐 아세트알데하이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 아세토니트릴)후 표제 화합물 1-펜에틸-4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-9-일]-피페리딘, 5l을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 438.2.
실시예 M
Figure 112007052252265-PCT00045
과정 24
N-하이드록시-9-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-카복사미딘, 1m
에탄올 (10 mL)중의 9-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-피페리딘-4-일]-9H-크 산텐-3-카보니트릴, 1l (0.51 g; 1.3 mmol)의 용액에 수산화암모늄 하이드로클로라이드 (0.27 g, 3.9 mmol) 및 탄산칼륨 (0.36 g, 2.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 16 시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 400 mg (73.4%)의 표제 화합물 N-하이드록시-9-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-카복사미딘, 1m을 수득하였다. 조 물질은 다음 단계에 그대로 사용되었다.
과정 25
3-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, 2m
디옥산 (15 mL)중의 N-하이드록시-9-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-카복사미딘, 1m (0.4 g; 0.95 mmol)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 (0.23 g, 1.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 증발시켰다. 잔사를 메탄올 (8 mL)에 용해시키고, 3N NaOH (0.3 mL)로 처리하였다. 혼합물을 1 시간동안 가열 환류시키고, 증발시켰다. 잔사를 역상 HPLC (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 아세토니트릴)에 의해 정제하여 30.6 mg (7%)의 3-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, 2m을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 350.0.
3-[9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, 3m
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 8a 대신 3-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, 2m의 TFA 염을 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 아세토니트릴)후 표제 화합물 3-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, 3m 을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 430.1.
Figure 112007052252265-PCT00046
3-{9-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-일}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, 4m
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 8a 대신 3-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, 2m의 TFA 염 및 3-푸르알데하이드 대신 1H-이미다졸-2-카복스알데하이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 아세토니트릴)후 표제 화합물 3-{9-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-일}-4H- [1,2,4]옥사디아졸-5-온, 4m을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 430.1.
실시예 N
Figure 112007052252265-PCT00047
3-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)-크산텐-9-온, 1n
5-메톡시-9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산, 3c 대신 9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산, 5a, N,N-디에틸아민 대신 3-(S)-하이드록시피롤리딘 및 HBTU 대신 HATU를 사용하여 과정 14에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 3-(3-(S)-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)-크산텐-9-온, 1n을 수득하였다. MS m/z (MH+) 309.9.
2,2,2-트리플루오로-1-{4-[3-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)-크산텐-9-일리덴]-피페리딘-1-일}-에타논, 2n
9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 6a 대신 3-(3-(S)-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)-크산텐-9-온, 1n 및 3-옥소-8-아자-비사이클로[3.2.1]-옥탄-8-카복실산 t-부틸 에스테르 대신 1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-피페리딘-4-온을 사용하여 과정 7에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 2,2,2-트리플루오로-1-{4-[3-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)-크산텐-9-일리덴]-피페리딘-1-일}-에타논, 3n을 수득하였다. MS m/z (MH+) 472.8.
(3-(S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-(9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-일)-메타논, 3n
5-하이드록시-9-[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페리딘-4-일리덴]-9H-크산텐-3-카복실산 에틸아미드, 3d 대신 2,2,2-트리플루오로-1-{4-[3-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-카보닐)-크산텐-9-일리덴]-피페리딘-1-일}-에타논, 3n 및 탄산칼륨 대신 수산화나트륨을 사용하여 과정 17에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 (3-(S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-(9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-일)-메타논, 3n을 수득하였다.
(3-(S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-메타논, 4n
5-하이드록시-9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-카복실산 에틸아미드 4d 대신 N-[2-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드 3e를 사용하여 과정 18에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 (3-(S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-메타논, 4n을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 379.2.
[9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-(3-(S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메타논, 5n
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 8a 대신 (3-(S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-메타논, 4n의 TFA 염을 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 아세토니트릴)후 표제 화합물 [9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메타논, 5n을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 459.1.
Figure 112007052252265-PCT00048
(3-(S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[9-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-메타논, 6n
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 8a 대신 (3-(S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-메타논, 4n의 TFA 염 및 3-푸르알데하이드 대신 페닐 아세트알데하이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 아세토니트릴)후 표제 화합물 (3-(S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[9-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-메타논, 6n을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 483.2.
Figure 112007052252265-PCT00049
[9-(1-알릴-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-(3-(S)-하이드록시피롤리딘-1- 일)-메타논, 7n
N-[2-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드, 2g 대신 (3-(S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-메타논, 4n의 TFA 염을 사용하여 과정 20에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 아세토니트릴)후 표제 화합물 [9-(1-알릴-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-(3-(S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메타논, 7n을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 419.1.
실시예 O
Figure 112007052252265-PCT00050
9-피페리딘-4-일-6-피리딘-4-일-9H-크산텐-4-올, 1o
5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드 6c 대신 4-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-피리딘, 8b를 사용하여 과정 15에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O 중 CH3CN)후 표제 화합물 9-피페리딘-4-일-6-피리딘-4-일-9H-크산텐-4-올, 1c를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 359.1.
실시예 P
Figure 112007052252265-PCT00051
과정 26
N,N-디에틸-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복사미딘, 1p
디에틸 에테르중의 메틸 마그네슘 브로마이드의 용액 (3.0 M, 1.6 mL)에 N2 분위기하에 디에틸 에테르 (2 mL)중의 디에틸아민 (0.48 mL, 4.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 30 분동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각하였다. 디에틸 에테르 (5 mL)중의 9-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-카보니트릴, 1l (0.61 g; 1.5 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 2 시간동안 가열 환류시켰다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 역상 HPLC (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O 중 CH3CN)에 의해 정제하여 96 mg (10.8%)의 표제 화합물 N,N-디에틸-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복사미딘, 1p를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 364.1.
1H NMR (CD3OD) δ 7.6 (d, 1H); 7.6 (m, 4H); 7.2 (m, 2H); 4.1 (d, 1H); 3.7 (q, 2H); 3.45 (q, 2H); 3.3-3.4 (m, 2H); 2.7-3.0 (m, 2H); 1.8-2.0 (m, 2H); 1.75 (dd, 1H); 1.4 (t, 3H); 1.2 (t, 3H); 1.6-1.4 (m, 2H).
N,N-디에틸-9-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복사미딘, 2p
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 8a 대신 N,N-디에틸-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복사미딘, 1p의 TFA 염, 3-푸르알데하이드 대신 페닐 아세트알데하이드 및 테트라부틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O 중 CH3CN)후 표제 화합물 N,N-디에틸-9-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복사미딘, 2p를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 468.2.
Figure 112007052252265-PCT00052
N,N-디에틸-9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복사미딘, 3p
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 8a 대신 N,N-디에틸-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복사미딘, 1p의 TFA 염 및 테트라부틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제 (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O 중 CH3CN)후 표제 화합물 N,N-디에틸-9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복사미딘, 3p를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 444.1.
실시예 Q
Figure 112007052252265-PCT00053
4-브로모-2-(2-메톡시페닐설파닐)-벤조니트릴, 1q
페놀 대신 2-메톡시티오페놀을 사용하여 과정 1에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 4-브로모-2-(2-메톡시페닐설파닐)-벤조니트릴, 1q를 수득하였다.
4-브로모-2-(2-메톡시페닐설파닐)-벤조산, 2q
4-브로모-2-페녹시벤조니트릴, 1a 대신 4-브로모-2-(2-메톡시페닐설파닐)-벤조니트릴, 1q를 사용하여 과정 2에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 4-브로모-2-(2-메톡시페닐설파닐)-벤조산, 2q를 수득하였다.
3-브로모-5-메톡시티오크산텐-9-온, 3q
4-브로모-2-페녹시벤조산, 2a 대신 4-브로모-2-(2-메톡시페닐설파닐)-벤조산, 2q를 사용하여 과정 3에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 3-브로모-5-메톡시티오크산텐-9-온, 3q를 수득하였다.
1-[4-(3-브로모-5-메톡시티오크산텐-9-일리덴)-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로에타논, 4q
9-옥소-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 6a 대신 3-브로모-5-메톡시티오크산텐-9-온, 3q 및 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르 대신 1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-피페리딘-4-온을 사용하여 과정 4에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 1-[4-(3-브로모-5-메톡시티오크산텐-9-일리덴)-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로에타논, 4q를 수득하였다. MS m/z (MH+) 485.7.
1-[4-(3-브로모-5-메톡시-9H-티오크산텐-9-일)-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로에타논, 5q
9-피페리딘-4-일리덴-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 8a 대신 1-[4-(3-브로모-5-메톡시티오크산텐-9-일리덴)-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논, 4q를 사용하여 과정 8에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 1-[4-(3-브로모-5-메톡시-9H-티오크산텐-9-일)-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로에타논, 5q를 수득하였다. MS m/z (MH+) 487.6.
4-(3-브로모-5-메톡시-9H-티오크산텐-9-일)-피페리딘, 6q
1-[4-(3-브로모-5-메톡시-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-일l-4-4-트리플루오로-에타논, 5b 대신 1-[4-(3-브로모-5-메톡시-9H-티오크산텐-9-일)-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로에타논, 5q를 사용하여 과정 10에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 4-(3-브로모-5-메톡시-9H-티오크산텐-9-일)-피페리딘, 6q를 수득하였다.
과정 27
4-(3-브로모-5-메톡시-9H-티오크산텐-9-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 7q
디옥산 (40 mL)중의 4-(3-브로모-5-메톡시-9H-티오크산텐-9-일)-피페리딘, 6q (3.0 g, 7.7 mmol)의 용액에 Boc 무수물 (1.6 g, 8.5 mmol) 및 3N NaOH 용액 (8 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.4 g (37.2%)의 표제 화합물 4-(3-브로모-5-메톡시-9H-티오크산텐-9-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 7q를 수득하였다. MS m/z (MH+) 490.2.
4-(5-메톡시-3-피리딘-3-일-9H-티오크산텐-9-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 8q
4-(3-브로모-5-메톡시-9H-크산텐-9-일)-피페리딘, 6b 대신 4-(3-브로모-5-메톡시-9H-티오크산텐-9-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 7q를 사용하여 과정 11에 기술된 방법을 적용함으로써 조 표제 화합물 4-(5-메톡시-3-피리딘-3-일-9H-티오크산텐-9-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 8q를 수득하였다. 화합물은 다음 반응에 그대로 사용되었다.
과정 28
3-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-티오크산텐-3-일)-피리딘, 9q
메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중의 조 4-(5-메톡시-3-피리딘-3-일-9H-티오크산텐-9-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 8q (233 mg, 0.6 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔사를 역상 HPLC (용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)에 의해 정제하여 110 mg (35.5%)의 표제 화합물 3-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-티오크산텐 -3-일)-피리딘, 9q를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 389.0.
9-피페리딘-4-일-6-피리딘-3-일-9H-티오크산텐-4-올, 10q
5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 6c의 TFA 염 대신 3-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-티오크산텐-3-일)-피리딘, 9q의 TFA 염을 사용하여 과정 15에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제(용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후 표제 화합물 9-피페리딘-4-일-6-피리딘-3-일-9H-티오크산텐-4-올, 1Oq를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 375.0.
Figure 112007052252265-PCT00054
4-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-티오크산텐-3-일)-피리딘, 11q
과정 11에서 4-(3-브로모-5-메톡시-9H-크산텐-9-일)-피페리딘, 6b 대신 4-(3-브로모-5-메톡시-9H-티오크산텐-9-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 7q 및 3-피리딜 보론산 대신 4-피리딜 보론산을 사용하여 과정 11 및 28에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 4-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-티오크산텐-3-일)-피리딘, 11 q를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 389.1.
Figure 112007052252265-PCT00055
9-피페리딘-4-일-6-피리딘-4-일-9H-티오크산텐-4-올, 12q
5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 6c의 TFA 염 대신 4-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-티오크산텐-3-일)-피리딘, 11q의 TFA 염을 사용하여 과정 15에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제(용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후 표제 화합물 9-피페리딘-4-일-6-피리딘-4-일-9H-티오크산텐-4-올, 12q를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 375.0.
Figure 112007052252265-PCT00056
N-[2-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-티오크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드, 13q
과정 11에서 4-(3-브로모-5-메톡시-9H-크산텐-9-일)-피페리딘, 6b 대신 4-(3-브로모-5-메톡시-9H-티오크산텐-9-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 7q 및 3-피리딜 보론산 대신 2-아세틸아미노페닐 보론산을 사용하여 과정 11 및 28에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 N-[2-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-티오크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드, 13q를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 445.2.
Figure 112007052252265-PCT00057
N-[2-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-티오크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드, 14q
5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 6c의 TFA 염 대신 N-[2-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-티오크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드, 13q의 TFA 염을 사용하여 과정 15에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제(용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후 표제 화합물 N-[2-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-티오크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드, 14q를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 431.1.
Figure 112007052252265-PCT00058
6-피리딘-4-일-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-티오크산텐-4-올, 15q
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 8a 대신 9-피페리딘-4-일-6-피리딘-4-일-9H-티오크산텐-4-올, 12q의 TFA 염 및 테트라부틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제(용리제: 0.1% TFA를 함유하는 수중 CH3CN)후 표제 화합물 6-피리딘-4-일-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-티오크산텐-4-올, 15q를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 466.0.
Figure 112007052252265-PCT00059
N-{2-[9-(1-알릴-피페리딘-4-일)-5-하이드록시-9H-티오크산텐-3-일]-페닐}- 아세트아미드, 16q
N-[2-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드, 2g 대신 N-[2-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-티오크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드, 14q의 TFA 염을 사용하여 과정 20에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제(용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O 중 CH3CN)후 표제 화합물 N-{2-[9-(1-알릴-피페리딘-4-일)-5-하이드록시-9H-티오크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드, 16q를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 455.1.
Figure 112007052252265-PCT00060
N-{2-[9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-5-하이드록시-9H-티오크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드, 17q
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 8a 대신 N-[2-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-티오크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드, 14q의 TFA 염 및 테트라부틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제(용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O 중 CH3CN)후 표제 화합물 N-{2-[9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-5-하이드록시-9H-티오크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드, 17q를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 511.1.
Figure 112007052252265-PCT00061
6-피리딘-3-일-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-티오크산텐-4-올, 18q
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 8a 대신 9-피페리딘-4-일-6-피리딘-3-일-9H-티오크산텐-4-올, 1Oq의 TFA 염, 3-푸르알데하이드 대신 2-피리딜 카복스알데하이드 및 테트라부틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제(용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O 중 CH3CN)후 표제 화합물 6-피리딘-3-일-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-티오크산텐-4-올, 18q를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 466.1.
Figure 112007052252265-PCT00062
N-{2-[5-하이드록시-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-티오크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드, 19q
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 8a 대신 N-[2-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-티오크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드, 14q의 TFA 염, 테트라부틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 3-푸르알데하이드 대신 2-피리딜 카복스알데하이드를 사용하여 과정 9에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제(용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O 중 CH3CN)후 표제 화합물 N-{2-[5-하이드록시-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-티오크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드, 19q를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 522.1.
실시예 R
Figure 112007052252265-PCT00063
4-(3-브로모-5-메톡시-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1r
4-(3-브로모-5-메톡시-9H-티오크산텐-9-일)-피페리딘, 6q 대신 4-(3-브로모-5-메톡시-9H-크산텐-9-일)-피페리딘, 6b를 사용하여 과정 26에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 4-(3-브로모-5-메톡시-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1r을 수득하였다. MS m/z (MH+) 474.9.
4-(3-시아노-5-메톡시-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 2r
1-[4-(3-브로모-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-일]-2,2,2-트리플루오로-에타논, 2f 대신 4-(3-브로모-5-메톡시-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1r을 사용하여 과정 21에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 4-(3-시아노-5-메톡시-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 2r을 수득하였다. MS m/z (MH+) 420.9.
4-[5-메톡시-3-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-9-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 3r
9-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-카보니트릴, 1l 대신 4-(3-시아노-5-메톡시-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 2r을 사용하여 과정 22에 기술된 방법을 적용함으로써 표제 화합물 4-[5-메톡시-3-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-9-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 3r을 수득하였다. MS m/z (MH+) 464.1.
9-피페리딘-4-일-6-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-4-올, 4r
5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 6c의 TFA 염 대신 4-[5-메톡시-3-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-9-일]-피페리딘-1-카복실산 t- 부틸 에스테르, 3r을 사용하여 과정 15에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제(용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O 중 CH3CN)후 표제 화합물 4-[5-메톡시-3-(1H- 테트라졸-5-일)-9H-크산텐-9-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 3r을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 350.1.
Figure 112007052252265-PCT00064
5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카보니트릴, 5r
5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 6c의 TFA 염 대신 4-(3-시아노-5-메톡시-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 2r을 사용하여 과정 15에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제(용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O 중 CH3CN)후 표제 화합물 5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카보니트릴, 5r을 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 307.0.
실시예 S
Figure 112007052252265-PCT00065
4-[3-(N,N-디에틸-카바미미도일)-5-메톡시-9H-크산텐-9-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1s
9-[1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-카보니트릴, 1l 대신 4-(3-시아노-5-메톡시-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 2r을 사용하여 과정 15에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제(용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O 중 CH3CN)후 표제 화합물 4-[3-(N,N-디에틸-카바미미도일)-5-메톡시-9H-크산텐-9-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1s를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 494 (및 393.9, Boc 그룹 상실).
N,N-디에틸-5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복사미딘, 2s
5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 6c의 TFA 염 대신 4-[3-(N,N-디에틸-카바미미도일)-5-메톡시-9H-크산텐-9-일]-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르, 1s의 TFA 염을 사용하여 과정 15에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제(용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O 중 CH3CN)후 표제 화합물 N,N-디에틸-5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복사미딘, 2s 를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 380.1.
실시예 T
Figure 112007052252265-PCT00066
5-하이드록시-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카보니트릴, 1t
9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드, 8a 대신 5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카보니트릴, 5r의 TFA 염 및 테트라부틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 대신 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 과 정 9에 기술된 방법을 적용하고 역상 HPLC 정제(용리제: 0.1% TFA를 함유하는 H2O 중 CH3CN)후 표제 화합물 5-하이드록시-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카보니트릴, 1t 를 TFA 염으로 수득하였다. MS m/z (MH+) 398.1.
실시예 U
용리제로 헥산:EtOH:MeOH (80:15:5)를 사용하여 분석용 Chiralpak AD 칼럼 (25 × 0.46 cm) 상에서 1-[4-(3-브로모-9H-크산텐-9-일)-피페리딘-1-일]- 2,2,2-트리플루오로-에타논, 2f의 (+) 및 (-) 거울상 이성체를 분리하였다. 분석물을 220 nm 파장을 이용하여 관찰하였다.
생물학적 실시예
래트의 뇌 델타 오피오이드 수용체 결합 분석
방법: 수컷, 위스타 (Wistar) 래트 (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY)를 CO2로 희생시키고, 뇌를 제거하여 즉시 빙냉 트리스 HCl 버퍼(50 mM, pH 7.4)에 보관하였다. 앞뇌를 둔덕의 등쪽에서 시작하여 중간뇌-다리뇌 이음부를 통과하여 배쪽으로 지나가게 한 관상 절단에 의해 남마 있는 뇌로부터 분리하였다. 절개 후에, 앞뇌를 Teflon®-글래스 균질기로 트리스 버퍼내에서 균질화시켰다. 균질화물을 80 mL 트리스 당 1 g의 앞뇌 조직 농도로 희석하고, 39,000 x g으 로 10 분간 원심분리시켰다. Polytron 균질기를 짧게 수회 작동시켜, 펠렛을 5 mM MgCl2을 함유하는 동일 부피의 트리스 버퍼에 재현탁시켰다. 이 미립자 제제를 델타-오피오이드 결합 분석에 사용하였다. 델타 선택적 펩타이드 리간드 -4 nM[3H] DPDPE 또는 [3H]날트린돌을 총 1 ml의 분석 부피로 25℃에서 2.5 시간 동안 96-웰 플레이트에서 인큐베이션한 후에, 플레이트 내용물을 Tomtec 96-웰 하베스터 상의 Wallac 필터메트 B 쉬트를 통해 여과하였다. 필터를 2 mL의 10 mM HEPES (pH7.4)로 세번 씻고, 650 W 마이크로웨이브 오븐에서 1.75 분간 두번 건조시켰다. 각 샘플 영역에, 2 × 50 uL의 베타플레이트 신트(Betaplate Scint) 신틸레이션 액체 (LKB)를 첨가하고, LKB(Waiiac) 1205 베타플레이트 액체 신틸레이션 계수기로 방사성을 측정하였다.
분석: 신틸레이션 계수기로부터 얻은 데이터를 대조군 결합(단일 농도의 시험 화합물만이 평가된 경우)에 대한 저해% 또는 Ki 값(농도 범위로 시험된 경우)을 계산하는데 사용하였다. 저해%는 다음과 같이 계산된다: [(총 dpm-시험 화합물 dpm)/(총 dpm-비특이적 dpm)]×100. GraphPad PRISM 데이터 분석 프로그램을 이용하여 Kd 및 Ki 값을 계산하였다. 얻은 데이터를 하기 표 1에 나타내었다.
래트의 뇌 뮤 오피오이드 수용체 결합 분석
방법: 수컷, 위스타 (Wistar) 래트 (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY)를 CO2로 희생시키고, 뇌를 제거하여 즉시 빙냉 트리스 HCl 버퍼(50 mM, pH 7.4)에 보관하였다. 앞뇌를 둔덕의 등쪽에서 시작하여 중간뇌-다리뇌 이음부를 통과하여 배쪽으로 지나가게 한 관상 절단에 의해 남마 있는 뇌로부터 분리하였다. 절개 후에, 앞뇌를 Teflon®-글래스 균질기로 트리스 버퍼내에서 균질화시켰다. 균질화물을 80 mL 트리스 당 1 g의 앞뇌 조직 농도로 희석하고, 39,000 x g으로 10 분간 원심분리시켰다. Polytron 균질기를 짧게 수회 작동시켜, 펠렛을 5 mM MgCl2을 함유하는 동일 부피의 트리스 버퍼에 재현탁시켰다. 이 미립자 제제를 뮤-오피오이드 결합 분석에 사용하였다. 델타 선택적 펩타이드 리간드 -0.8 nM[3H] DAMGO를 총 1 ml의 분석 부피로 25℃에서 2.5 시간 동안 96-웰 플레이트에서 인큐베이션한 후에, 플레이트 내용물을 Tomtec 96-웰 하베스터 상의 Wallac 필터메트 B 쉬트를 통해 여과하였다. 필터를 2 mL의 10 mM HEPES (pH7.4)로 세번 씻고, 650 W 마이크로웨이브 오븐에서 1.75 분간 두번 건조시켰다. 각 샘플 영역에, 2 × 40 uL의 베타플레이트 신트 신틸레이션 액체 (LKB)를 첨가하고, LKB(Waiiac) 1205 베타플레이트 액체 신틸레이션 계수기로 방사성을 측정하였다.
분석: 신틸레이션 계수기로부터 얻은 데이터를 대조군 결합(단일 농도의 시험 화합물만이 평가된 경우)에 대한 저해% 또는 Ki 값(농도 범위로 시험된 경우)을 계산하는데 사용하였다. 저해%는 다음과 같이 계산된다: [(총 dpm-시험 화합물 dpm)/(총 dpm-비특이적 dpm)]×100. GraphPad PRISM 데이터 분석 프로그램을 이용 하여 Kd 및 Ki 값을 계산하였다. 얻은 데이터를 하기 표 1에 나타내었다.
NG108-15 세포막에서의 [ 35 S] GTP γ S 결합 분석 (델타 오피오이드)
방법: NG108-15 세포막을 Applied Cell SC1ences (Rockville, MD)로부터 구입하였다. 8 mg/mL의 막 단백질을 10 mM 트리스-HCl pH 7.2, 2 mM EDTA, 10% 수크로스에 현탁시켰다. 막을 4-8℃로 유지하였다. 1 mL 부피의 막을 10 ml의 냉각 결합 분석 버퍼에 첨가하였다. 분석 버퍼는 50 mM 트리스, pH 7.6, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM DTT 및 1 mM EGTA를 함유하였다. 막 현탁액을 Polytron으로 2 번 균질화하고, 3000 rpm으로 10 분간 원심분리시켰다. 그 후 상등액을 18,000 rpm에서 20 분간 원심분리시켰다. 10 ml의 분석 버퍼를 펠렛을 함유하고 있는 튜브에 첨가하였다. 펠렛 및 버퍼를 Polytron으로 혼합하였다.
인큐베이션 절차: 펠렛 막(75 μg/ml)을 25℃에서 45 분간 분석 버퍼내에서 SPA (10mg/ml)와 예비인큐베이션하였다. 그 후, 막 (37.5 μg/ml)과 커플링된 SPA (5 mg/ml)를 100 μM GDP를 함유하고 총 부피가 200 μL인 동일한 트리스 버퍼내의 0.1 nM[35S] GTPγS와 인큐베이션하였다. [35S] GTPγS 결합을 자극하기 위해 수용체 작용제의 농도 증가를 이용하였다. 작용제없이 기초 결합을 시험하고, 비-특이적 결합을 10 μM의 표지되지 않은 GTPγS의 존재하에서 시험하였다. 데이터를 Packard Top Count로 분석하였다.
데이터
기초% = (자극-비특이적)×100/(기초-비특이적).
GraphPad Prism을 이용하여 EC50 값을 계산하였다. 얻은 데이터를 표 1에 나타내었다.
CHO-hMOR 세포 막에서의 [ 35 S] GTP γ S 결합 분석
방법: CHO-hMOR 세포막을 Receptor Biology, Inc.(Baltimore, MD)로부터 구입하였다. 약 10 mg/mL의 막 단백질을 10 mM 트리스-HCl pH 7.2, 2 mM EDTA, 10% 수크로스에 현탁시키고 현탁액을 얼음에 유지하였다. 1 mL 부피의 막을 50 mM HEPES, pH 7.6, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM DTT 및 1 mM EDTA을 함유하는 15 ml의 냉각 결합 분석 버퍼에 첨가하였다. 막 현탁액을 Polytron으로 균질화하고, 3000 rpm으로 10 분간 원심분리시켰다. 그 후 상등액을 18,000 rpm에서 20 분간 원심분리시켰다. 펠렛을 Polytron으로 10 mL 분석 버퍼중에 재현탁시켰다. 막을 맥아 아글루티닌이 코팅된 SPA 비드(Amersham)와 함께 25℃에서 45분동안 분석 버퍼중에서 예비인큐베이션하였다. SPA 비드(5 mg/mL) 커플된 막 (10 μg/mL)을 0.5 nM [35S] GTPγS와 함께 분석 버퍼중에서 인큐베이션하였다. 시험 화합물의 첨가없이 기초 결합을 시험하고; 이러한 비조절 결합을 100%로 간주하였으며, 작용제로 자극된 결합은 상기 측정치보다 현저하게 증가된 양상을 보였다. 일정 농도 범위 의 수용체 작용제를 [35S] GTPγS 결합을 자극하는데 사용하였다. 기초 및 비-특이적 결합을 작용제없이 실험하고; 비-특이적 결합을 10 μM의 표지되지 않은 GTPγS의 존재하에 시험하였다.
화합물에 대해 작용제-자극된 GTPγS 결합을 저해하는 가능성을 측정하여 저해제로서의 기능을 시험할 수 있다. 방사성을 Packard TopCount로 정량하였다. 하기 파라미터들이 산출될 수 있다:
자극% = (시험 화합물 cpm - 비-특이적 cpm)×100/(기초 cpm - 비-특이적 cpm)
저해% = (1 μM DAMGO의 자극% - 시험 화합물의 자극%)×100/(1 μM DAMGO의 자극% - 100)
EC50 값을 GraphPad Prism을 이용하여 계산할 수 있다.
표 1
Figure 112007052252265-PCT00067
Figure 112007052252265-PCT00068
Figure 112007052252265-PCT00069
Figure 112007052252265-PCT00070

Claims (81)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매화물, 또는 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007052252265-PCT00071
    (I)
    상기 식에서,
    G는 -C(Z)N(R1)R2, C6-10아릴, 또는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 테트라하이드로피리미디닐, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이속사디아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 아릴 및 헤테로사이클은 C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐옥시, 하이드록시(C1-8)알카닐, 카복시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카 닐)아미노, C1-8알카닐티오, C1-8알카닐설포닐, C1-8알카닐설포닐아미노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 C1-6알카닐옥시카보닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
    R1은 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐 및 C2-8알키닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고;
    R2는 수소; C1-8알카닐; C2-8알케닐; C2-8알키닐; C6-10아릴; 및 C1-8사이클로알카닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이며; 여기에서 C1-8알카닐은 페닐, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐옥시, 티오C1-6알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 시아노, 아미노카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐, C1-6알카닐옥시카보닐 및 아릴옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 임의 아릴-함유 치환체 및 C1-8사이클로알카닐 치환체는 C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐옥시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐, 할로겐, 시아노, 하이드록시, C1-8알카닐티오, C1-8알카닐설포닐 및 C1-8알카닐설포닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개로 임의로 치환되거나;
    R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-8알카닐, 하이드록시(C1-8)알카닐, 하이드록시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 5-7 원 사이클로헤테로알킬을 형성하고;
    R3는 수소, C1-8알카닐, 할로1-3(C1-8)알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-8사이클로알카닐, 사이클로알카닐(C1-8)알카닐, C1-8알카닐옥시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐티오(C1-8)알카닐, 하이드록시C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시카보닐, 할로1-3(C1-8)알카닐카보닐, 포르밀, 티오포르밀, 카바미미도일, 페닐이미노(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알케닐, 페닐(C1-8)알키닐, 나프틸(C1-8)알카닐 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴로 구성된 그룹에서 선택되며; 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴은 C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 플루오로(C1-6)알카닐, 티오우레이도 및 플루오로(C1-6)알 카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; 선택적으로 페닐 및 헤테로아릴이 인접한 탄수원자에 부착된 알카닐 또는 알카닐옥시 치환체로 임의로 치환된 경우, 두 치환체는 함께, -(CH2)3-5-, -O(CH2)2-4-, -(CH2)2-4O- 및 -O(CH2)1-3O-로 구성된 그룹에서 선택되는 융합된 사이클릭 알카닐 또는 사이클로헤테로알카닐을 형성할 수 있고;
    R4는 수소, C1-6알카닐; C2-6알케닐; C2-6알키닐; 아릴(C2-6)알키닐; C1-6알카닐옥시; 아미노; C1-6알카닐아미노; 디(C1-6알카닐)아미노; C6-10아릴이 C1-6알카닐, C1-6알콕시, 할로겐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 C6-10아릴아미노; 포르밀아미노; 피리디닐아미노; C1-6알카닐카보닐; C1-6알카닐카보닐옥시; C1-6알카닐옥시카보닐; 아미노카보닐; C1-6알카닐아미노카보닐; 디(C1-6알카닐)아미노카보닐; C1-6알카닐카보닐아미노; C1-6알카닐티오; C1-6알카닐설포닐; 할로겐; 하이드록시; 시아노; 하이드록시카보닐; C6-10아릴; 크로마닐; 크로메닐; 푸라닐; 이미다졸릴; 인다졸릴; 인돌릴; 인돌리닐; 이소인돌리닐; 이소퀴놀리닐; 이소티아졸릴; 이속사졸릴; 나프티리디닐; 옥사졸릴; 피라지닐; 피라졸릴; 피리다지닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피롤릴; 퀴나졸리닐; 퀴놀리닐; 퀴놀리지닐; 퀴녹살리닐; 테트라졸릴; 티아졸릴; 티에닐; 플루오로알카닐 및 플루오로알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이거나; 또는 임의로, R4가 인접한 탄소원자에 결합되는 두개의 치환체인 경우, 두 치환체는 함께 단일 융합 모이어티를 형성하며; 여기에서 융합 모이어티는 -(CH2)3-5-, -O(CH2)2-4-, -(CH2)2-4O-, -O(CH2)1-3O- 또는 -S-C(NH2)=N-이고;
    R5는 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐옥시카보닐, C1-6알카닐아미노카보닐, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 플루오로(C1-6)알카닐 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이며;
    R6은 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-6알카닐카보닐, C1-6알카닐카보닐옥시, C1-6알카닐옥시카보닐, C1-6알카닐아미노카보닐, C1-6알카닐카보닐아미노, C1-6알카닐티오, C1-6알카닐설포닐, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 플루오로(C1-6)알카닐 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환체이고;
    Y는 O 또는 S이며;
    Z는 O, S, NH, N(C1-6알카닐), N(OH), N(OC1-6알카닐) 또는 N(페닐)이다.
  2. 제 1 항에 있어서, G가 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 테트라하이드로피리미디닐, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시, 하이드록시(C1-8)알카닐, 카복시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-8알카닐티오, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 C1-6알카닐옥시카보닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, G가 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시(C1-4)알카닐, 카복시(C1-4)알카닐, C1-4알카닐카보닐아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소, 아미노, C1-6알카닐 아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-8알카닐티오, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐 및 디(C1-8알카닐)아미노카보닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, G가 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시(C1-4)알카닐, C1-4알카닐카보닐아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소 및 아미노카보닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, G가 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐카보닐아미노 및 옥소로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, G가 N,N-디에틸아미노카보닐, 3-(N,N-디에틸아미노카보 닐)페닐, 2-메틸카보닐아미노페닐, N,N-디에틸아미디노, 피리딘-3-일, 3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일카보닐, N-에틸아미노카보닐, 1H-테트라졸-4-일, 피리딘-4-일 또는 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-옥소-3-일인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R1이 수소 및 C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R1이 수소, 메틸, 에틸 및 프로필로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R1이 수소, 메틸, 또는 에틸로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R1이 수소 및 에틸로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R2가 수소; C1-4알카닐; 페닐; 및 C1-6사이클로알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 시아노, 아미 노카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 임의의 페닐-함유 치환체 및 C1-6사이클로알카닐 치환체는 C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시, 트리플루오로메틸, 페닐, 플루오로, 하이드록시, C1-8알카닐티오, C1-8알카닐설포닐 및 C1-8알카닐설포닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-4알카닐, 하이드록시C1-4알카닐, 하이드록시, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노 및 플루오로로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 5-7 원 사이클로헤테로알킬을 형성하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, R2가 수소; C1-4알카닐; 페닐; 및 C1-6사이클로알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로, 아미노카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로, 하이드록시 및 C1-6알카닐티오로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-4알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 피롤리딘 또는 피페리디닐 환을 형성하는 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, R2가 수소; C1-4알카닐; 및 페닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-3알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, R2가 수소 및 C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 하이드록시로 임의로 치환된 피롤리디닐 환을 형성하는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, R2가 수소 또는 에틸이거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착 된 질소와 함께 하이드록시로 임의로 치환된 피롤리디닐 환을 형성하는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, R3가 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐옥시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐티오(C1-8)알카닐, 하이드록시C1-8알카닐, 티오포르밀, 페닐이미노(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알카닐 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기에서 페닐 및 헤테로아릴은 C1-6알카닐옥시 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 임의로, 페닐 및 헤테로아릴이 인접한 탄소에 부착된 두 개의 치환체로 치환된 경우, 두 치환체는 함께 단일 융합 모이어티를 형성하고; 여기에서 모이어티는 -O(CH2)1-3O-에서 선택되는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, R3가 수소, 메틸, 알릴, 2-메틸-알릴, 프로피닐, 하이드록시에틸, 메틸티오에틸, 메톡시에틸, 티오포르밀, 페닐이미노메틸, 펜에틸 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴 놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴로 구성된 그룹에서 선택되며; 상기 임의의 페닐-함유 치환체에서 페닐은 하나의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환되는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, R3가 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐, C3-8사이클로알카닐, 페닐(C1-8)알카닐 또는 헤테로아릴(C1-8)알카닐이고, 여기에서 헤테로아릴은 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐 또는 티에닐인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, R3가 수소, 메틸, 알릴 또는 헤테로아릴메틸이고, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐 및 티에닐로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, R3가 수소, 메틸, 에틸, 프로페닐, 사이클로프로필메틸, 벤질, 펜에틸 또는 헤테로아릴메틸이고, 여기에서 헤테로아릴은 푸라닐, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 티에닐인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, R4가 수소; C1-6알카닐; C1-6알카닐옥시; C6-10아릴이 C1-6알카닐, C1-6알콕시, 할로겐 및 하이드록실로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 C6-10아릴아미노; 포르밀아미노; 피리디닐아미 노; 아미노카보닐; C1-6알카닐아미노카보닐; C1-6알카닐카보닐아미노; 할로겐; 하이드록시; C6-10아릴; 크로마닐; 크로메닐; 푸라닐; 이미다졸릴; 인다졸릴; 인돌릴; 인돌리닐; 이소인돌리닐; 이소퀴놀리닐; 이소티아졸릴; 이속사졸릴; 나프티리디닐; 옥사졸릴; 피라지닐; 피라졸릴; 피리다지닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피롤릴; 퀴나졸리닐; 퀴놀리닐; 퀴놀리지닐; 퀴녹살리닐; 테트라졸릴; 티아졸릴 및 티에닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, R4가 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체인 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서, R4가 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로, α'- 또는 β'-페닐, α'- 또는 β'-피리디닐, α'- 또는 β'-푸라닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체인 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서, R4가 수소, 메톡시, 클로로 및 하이드록시로 구성된 그룹 에서 독립적으로 선택되는 하나의 치환체인 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서, R4가 하나의 치환체이고, 수소 또는 하이드록시인 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서, R5가 수소 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체인 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서, R5가 수소인 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서, R6이 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 할로겐, 하이드록시, 플루오로(C1-6)알카닐 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환체인 화합물.
  29. 제 1 항에 있어서, R6이 수소 및 C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체인 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서, R6이 수소 및 메틸로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되 는 1 내지 2 개의 치환체인 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서, R6이 수소인 화합물.
  32. 제 1 항에 있어서, Y가 O 또는 S인 화합물.
  33. 제 1 항에 있어서, Y가 O인 화합물.
  34. 제 1 항에 있어서, Z가 O, NH, N(C1-6알카닐), N(OH), N(OC1-6알카닐), 또는 N(페닐)인 화합물.
  35. 제 1 항에 있어서, Z가 O, NH, 또는 N(OH)인 화합물.
  36. 제 1 항에 있어서, Z가 O 또는 NH인 화합물.
  37. 제 1 항에 있어서, Z가 O인 화합물.
  38. 제 1 항에 있어서, R4가 수소이고, Y는 O인 화합물.
  39. 제 1 항에 있어서, R4가 α'-하이드록시이고, Y는 O인 화합물.
  40. 제 1 항에 있어서, R4가 수소이고, Y는 S인 화합물.
  41. 제 1 항에 있어서, R4가 α'-하이드록시이고, Y는 S인 화합물.
  42. 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007052252265-PCT00072
    (I)
    상기 식에서,
    G는 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 테트라하이드로피리미디닐, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시, 하이드록시(C1-8)알카닐, 카복시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐카보닐아미노, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-8알카닐티오, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐, 및 C1-6알카닐옥시카보닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되나; 단, G가 피리딘-3-일 또는 티엔-3-일이고 R3은 수소인 경우, R4는 수소가 아니며;
    R1은 수소 또는 C1-4알카닐이고;
    R2는 수소; C1-4알카닐; 페닐; 및 C1-6사이클로알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 시아노, 아미노카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; 상기 R2의 임의의 페닐-함유 치환체 및 상기 R2의 C1-6사이클로알카닐 치환체는 C1-8알카닐, C1-8알카닐옥시, 트리플루오로메틸, 페닐, 플루오로, 하이드록시, C1-8알카닐티오, C1-8알카닐설포닐 및 C1-8 알카닐설포닐아미노로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-8알카닐, 하이드록시(C1-8)알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 5-7 원 사이클로헤테로알킬을 형성하고;
    R3는 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-8알카닐옥시(C1-8)알카닐, C1-8알카닐티오(C1-8)알카닐, 하이드록시C1-8알카닐, 티오포르밀, 페닐이미노(C1-8)알카닐, 페닐(C1-8)알카닐 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되며, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 테트라졸릴로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기에서 페닐 및 헤테로아릴은 C1-6알카닐옥시 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 임의로, 페닐 및 헤테로아릴이 임의로 인접한 탄소원자에 부착된 두 개의 치환체로 치환된 경우, 두 치환체는 함께 단일 융합 모이어티를 형성하고; 여기에서 모이어티는 -O(CH2)1-3O-에서 선택되고;
    R4는 수소; C1-6알카닐; C1-6알카닐옥시; C6-10아릴이 C1-6알카닐, C1-6알콕시, 할로겐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체 로 임의로 치환된 C6-10아릴아미노; 포르밀아미노; 피리디닐아미노; 아미노카보닐; C1-6알카닐아미노카보닐; C1-6알카닐카보닐아미노; 할로겐; 하이드록시; C6-10아릴; 크로마닐; 크로메닐; 푸라닐; 이미다졸릴; 인다졸릴; 인돌릴; 인돌리닐; 이소인돌리닐; 이소퀴놀리닐; 이소티아졸릴; 이속사졸릴; 나프티리디닐; 옥사졸릴; 피라지닐; 피라졸릴; 피리다지닐; 피리디닐; 피리미디닐; 피롤릴; 퀴나졸리닐; 퀴놀리닐; 퀴놀리지닐; 퀴녹살리닐; 테트라졸릴; 티아졸릴 및 티에닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체이고;
    R5는 수소 및 할로겐으로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이고;
    R6은 수소, C1-6알카닐, C2-6알케닐, C1-6알카닐옥시, 할로겐, 하이드록시, 플루오로(C1-6)알카닐 및 플루오로(C1-6)알카닐옥시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환체이며;
    Y는 O 또는 S이고;
    Z는 O, NH, N(C1-6알카닐), N(OH), N(OC1-6알카닐), 또는 N(페닐)이다.
  43. 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007052252265-PCT00073
    (I)
    상기 식에서,
    G는 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이미다졸리닐, 티에닐, 피라졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택된 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시(C1-4)알카닐, 카복시(C1-4)알카닐, C1-4알카닐카보닐아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소, 아미노, C1-6알카닐아미노, 디(C1-6알카닐)아미노, C1-8알카닐티오, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 및 디(C1-8알카닐)아미노카보닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
    R1은 수소, 메틸, 에틸 및 프로필로 구성된 그룹에서 선택되고;
    R2는 수소, C1-4알카닐, 페닐, 및 C1-6사이클로알카닐로 구성된 그룹에서 선택 되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로, 아미노카보닐, C1-8알카닐아미노카보닐, 디(C1-8알카닐)아미노카보닐 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 치환되며; R2의 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로, 하이드록시 및 C1-6알카닐티오로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 잘소와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하고 여기에서 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 C1-3알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되며;
    R3는 수소, 메틸, 알릴, 2-메틸알릴, 프로피닐, 하이드록시에틸, 메틸티오에틸, 메톡시에틸, 티오포르밀, 페닐이미노메틸, 펜에틸 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴로 구성된 그룹에서 선택되며, 상기 임의의 페닐-함유 치환체에서 페닐은 1 개의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환되고;
    R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이며;
    R5는 수소이고;
    R6은 수소 및 C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이며;
    Y는 O 또는 S이고;
    Z는 O, NH, 또는 N(OH)이다.
  44. 제 26 항에 있어서, G가 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시(C1-4)알카닐, C1-4알카닐카보닐아미노, 하이드록시, 시아노, 옥소, 티옥소 및 아미노카보닐로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  45. 제 26 항에 있어서, G가 -C(Z)N(R1)R2, 2-메틸카보닐아미노페닐, 2-아미노카보닐-페닐, 1H-테트라졸-4-일, 2-메틸-테트라졸-5-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-옥 소-3-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-티옥소-3-일, 4H-[1,2,4]티아디아졸-5-옥소-3-일, [1,2,3,5]옥사티아디아졸-2-옥소-4-일 또는 피리딘-3-일인 화합물.
  46. 제 26 항에 있어서,
    R2가 수소; C1-4알카닐; 및 페닐로 구성된 그룹에서 선택되며; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는 R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 C1-3알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하고;
    R3은 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 카바미미도일, 1-H-이미다졸-4-일메틸, 페닐이미노메틸, 1-프로프-2-이닐, 티오포르밀, 2-하이드록시페닐-메틸, 하이드록시-에틸, 메톡시-에틸, 2-메틸-알릴, 2-메틸-부트-2-에닐, 알릴, 푸란-3-일메틸, H, Me, 메틸티오에틸, 펜에틸, 피리딘-2-일 메틸 및 티오펜-2-일 메틸로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체인 화합물.
  47. 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007052252265-PCT00074
    (I)
    상기 식에서,
    G는 -C(Z)N(R1)R2, 2-메틸카보닐아미노페닐, 2-아미노카보닐페닐, 1H-테트라졸-4-일, 2-메틸-테트라졸-5-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-옥소-3-일, 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-티옥소-3-일, 4H-[1,2,4]티아디아졸-5-옥소-3-일, [1,2,3,5]옥사티아디아졸-2-옥소-4-일 또는 피리딘-3-일에서 선택되고;
    R1은 수소, 메틸 또는 에틸이며;
    R2는 수소, C1-4알카닐 및 페닐로 구성된 그룹에서 선택되고; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시, 플루오로 및 페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며; R2의 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로 및 하이드록시로 구성된 그룹에 서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되거나;
    R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하며 여기에서 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 C1-3알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되고;
    R3는 수소, 메틸, 알릴, 2-메틸-알릴, 프로피닐, 하이드록시에틸, 메틸티오에틸, 메톡시에틸, 티오포르밀, 페닐이미노메틸, 펜에틸 및 헤테로아릴(C1-8)알카닐로 구성된 그룹에서 선택되고, 여기에서 헤테로아릴은 벤조[1,3]디옥솔릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 티에닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴로 구성된 그룹에서 선택되며; 상기 임의의 페닐-함유 치환체에서 페닐은 하나의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환되며;
    R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이고;
    R5는 수소이며;
    R6은 수소 및 메틸로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체이고;
    Y는 O 또는 S이고;
    Z는 O 또는 NH이다.
  48. 제 31 항에 있어서,
    R2가 수소, C1-4알카닐 및 페닐로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고; 여기에서 C1-4알카닐은 페닐, C1-4알카닐옥시, 하이드록시 및 2,6-디메틸페녹시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되고; R2의 임의의 페닐-함유 치환체는 C1-6알카닐, C1-6알카닐옥시, 플루오로 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나;
    R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 환을 형성하고, 여기에서 피롤리디닐 또는 피페리디닐은 C1-3알카닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 임의로 치환되는 화합물.
  49. 제 31 항에 있어서,
    R3가 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 카바미미도일, 1H-이미다졸-4-일메틸, 페닐이미노메틸, 1-프로프-2-이닐, 티오포르밀, 2-하이드록시페닐메틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 2-메틸알릴, 2-메틸-부트-2-에닐, 알릴, 푸란-3-일메틸, H, Me, 메틸티오에틸, 펜에틸, 피리딘-2-일 메틸 및 티오펜-2-일메틸로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이며;
    R4는 수소, C1-4알카닐, C1-4알카닐옥시, 할로겐, 페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체인 화합물.
  50. 제 31 항에 있어서,
    R3가 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 카바미미도일, 1H-이미다졸-4-일메틸, 페닐이미노메틸, 1-프로프-2-이닐, 티오포르밀, 2-하이드록시페닐-메틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 알릴, 푸란-3-일 메틸, H, Me, 메틸티오에틸 및 펜에틸로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고;
    R4는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로, α'- 또는 β'-페닐, α'- 또는 β'-피리디닐, α'- 또는 β'-푸라닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 2 개의 치환체인 화합물.
  51. 제 31 항에 있어서,
    R3가 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸, 1H-이미다졸-4-일메틸, 푸란-3-일 메틸, 피리딘-3-일 메틸 및 페닐이미노메틸로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체이고;
    R4는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로, α'- 또는 β'-페닐, α'- 또는 β'-피리디닐, α'- 또는 β'-푸라닐 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 치환체인 화합물.
  52. 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007052252265-PCT00075
    (I)
    상기 식에서,
    G는 -C(Z)N(R1)R2, 페닐, 또는 테트라졸릴, 옥사디아졸릴 및 피리디닐로 구성된 그룹에서 선택되는 헤테로사이클이고; 여기에서 G의 페닐 및 헤테로사이클은 C1-4알카닐카보닐아미노 및 옥소로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환되며;
    R1은 수소 및 에틸로 구성된 그룹에서 선택되며;
    R2는 수소 및 C1-4알카닐로 구성된 그룹에서 선택되거나;
    R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 하이드록시로 임의로 치환된 피롤리디닐 환을 형성하고;
    R3는 수소, C1-8알카닐, C2-8알케닐, C3-8사이클로알카닐, 페닐(C1-8)알카닐 또는 헤테로아릴(C1-8)알카닐이며, 여기에서 헤테로아릴은 이미다졸릴, 푸라닐, 피리디닐 또는 티에닐이고;
    R4는 수소, 메톡시, 클로로 및 하이드록시로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되는 하나의 치환체이며;
    R5는 수소이고;
    R6은 수소이며;
    Y는 O 또는 S이고;
    Z는 O이다.
  53. 제 52 항에 있어서, R4가 수소이고, Y는 O인 화합물.
  54. 제 52 항에 있어서, R4가 α'-하이드록시이고, Y는 O인 화합물.
  55. 제 52 항에 있어서, R4가 수소이고, Y는 S인 화합물.
  56. 제 52 항에 있어서, R4가 α'-하이드록시이고, Y는 S인 화합물.
  57. 화학식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 토토머, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112007052252265-PCT00076
    (I)
    상기 식에서,
    G는 N,N-디에틸아미노카보닐, 3-(N,N-디에틸아미노카보닐)페닐, 2-메틸카보닐아미노페닐, N,N-디에틸아미디노, 피리딘-3-일, 3-(S)-하이드록시피롤리딘-1-일카보닐, N-에틸아미노카보닐, 1H-테트라졸-4-일, 피리딘-4-일 또는 4H-[1,2,4]-옥사디아졸-5-옥소-3-일이고;
    R1은 수소 및 에틸로 구성된 그룹에서 선택되며;
    R2는 수소 또는 에틸이거나;
    R1 및 R2는 그들이 부착된 질소와 함께 하이드록시로 임의로 치환된 피롤리디닐 환을 형성하고;
    R3는 수소, 메틸, 에틸, 프로페닐, 사이클로프로필메틸, 벤질, 펜에틸 또는 헤테로아릴메틸이고, 여기에서 헤테로아릴은 푸라닐, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 티에닐이며;
    R4는 하나의 치환체이고, 수소 또는 하이드록시이며;
    R5는 수소이고;
    R6은 수소이며;
    Y는 O 또는 S이고;
    Z는 O이다.
  58. 제 57 항에 있어서, R4가 수소이고, Y는 O인 화합물.
  59. 제 57 항에 있어서, R4가 α'-하이드록시이고, Y는 O인 화합물.
  60. 제 57 항에 있어서, R4가 수소이고, Y는 S인 화합물.
  61. 제 57 항에 있어서, R4가 α'-하이드록시이고, Y는 S인 화합물.
  62. N-{2-[5-하이드록시-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드;
    N-{2-[5-하이드록시-9-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3- 일]-페닐}-아세트아미드;
    6-피리딘-4-일-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-티오크산텐-4-올;
    N-{2-[5-하이드록시-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-티오크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드;
    N-[2-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-티오크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    9-피페리딘-4-일-6-피리딘-3-일-9H-티오크산텐-4-올;
    6-피리딘-3-일-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-티오크산텐-4-올;
    9-피페리딘-4-일-6-피리딘-4-일-9H-티오크산텐-4-올;
    5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드;
    9-피페리딘-4-일-6-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-4-올;
    9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드;
    N,N-디에틸-9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복사미딘;
    9-(1-알릴-피페리딘-4-일)-6-피리딘-3-일-9H-크산텐-4-올;
    N,N-디에틸-3-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-벤즈아미드;
    N-[2-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N,N-디에틸-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복사미딘;
    4-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-티오크산텐-3-일)-피리딘;
    9-(1-벤질-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드;
    3-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-티오크산텐-3-일)-피리딘;
    9-(1-벤질-피페리딘-4-일)-6-피리딘-3-일-9H-크산텐-4-올;
    6-피리딘-3-일-9-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-4-올;
    N-{2-[9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드;
    9-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드;
    N-[2-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-티오크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-{2-[9-(1-알릴-피페리딘-4-일)-5-하이드록시-9H-티오크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드;
    9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드;
    3-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-피리딘;
    5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카보니트릴;
    N-{2-[9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드;
    [9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-(3-(S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메타논;
    5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 에틸아미드;
    9-피페리딘-4-일-6-피리딘-3-일-9H-크산텐-4-올;
    5-클로로-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드;
    5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드;
    3-[9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘;
    3-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-피리딘;
    (3-(S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-메타논;
    9-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드;
    1-푸란-3-일메틸-4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-9-일]-피페리딘;
    4-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-피리딘;
    3-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    N-[2-(5-메톡시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-9-일]-피페리딘;
    3-[9-(1-벤질-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘;
    4-[9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘;
    N-[2-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    9-(1-사이클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미 드;
    N-{2-[9-(1-알릴-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드;
    9-(1-메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드;
    4-[9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘;
    9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드;
    3-[9-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘;
    9-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드;
    4-(9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-일)-피리딘;
    N-{2-[9-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드;
    (3-(S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-[9-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-메타논;
    [9-(1-알릴-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-(3-(S)-하이드록시-피롤리딘-1-일)-메타논;
    3-{9-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-일}-피리딘;
    3-[9-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-피리딘;
    1-펜에틸-4-[3-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-9-일]-피페리딘;
    3-{9-[1-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-9H-크산텐-3-일}-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온;
    9-피페리딘-4-일-6-피리딘-4-일-9H-크산텐-4-올;
    3-[9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-4H-[1,2,4]옥사디아 졸-5-온;
    N,N-디에틸-9-(1-펜에틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카복사미딘;
    N-{2-[9-(1-푸란-3-일메틸-피페리딘-4-일)-5-하이드록시-9H-티오크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드;
    N,N-디에틸-5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복사미딘; 또는
    5-하이드록시-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-카보니트릴인 화합물.
  63. N-{2-[5-하이드록시-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드;
    N-{2-[5-하이드록시-9-(1-티오펜-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드;
    6-피리딘-4-일-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-티오크산텐-4-올;
    N-{2-[5-하이드록시-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-티오크산텐-3-일]-페닐}-아세트아미드;
    N-[2-(5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-티오크산텐-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    9-피페리딘-4-일-6-피리딘-3-일-9H-티오크산텐-4-올;
    6-피리딘-3-일-9-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-9H-티오크산텐-4-올;
    9-피페리딘-4-일-6-피리딘-4-일-9H-티오크산텐-4-올;
    5-하이드록시-9-피페리딘-4-일-9H-크산텐-3-카복실산 디에틸아미드; 또는
    9-피페리딘-4-일-6-(1H-테트라졸-5-일)-9H-크산텐-4-올인 화합물.
  64. 제 1 항에 따른 화합물의 우선성 거울상 이성체를 포함하며 상기 화합물의 좌선성 거울상 이성체는 실질적으로 포함하지 않는 조성물.
  65. 제 1 항에 따른 화합물의 좌선성 거울상 이성체를 포함하며 상기 화합물의 우선성 거울상 이성체는 실질적으로 포함하지 않는 조성물.
  66. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 1 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  67. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 1 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 수의학적 조성물.
  68. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 42 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  69. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 42 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 수의학적 조성물.
  70. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 43 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  71. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 43 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 수의학적 조성물.
  72. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 47 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  73. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 47 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 수의학적 조성물.
  74. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 52 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  75. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 52 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 수의학적 조성물.
  76. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 57 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  77. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 57 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 수의학적 조성물.
  78. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 62 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  79. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 62 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 수의학적 조성물.
  80. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 63 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  81. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 63 항에 따른 화합물, 염 또는 용매화물을 포함하는 수의학적 조성물.
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