MX2007007625A - Moduladores delta-opioides triciclicos. - Google Patents

Abstract

La invencion se dirige a moduladores del receptor delta opioides de formula (1) (ver formula (1)); mas especificamente, la invencion se refiere a moduladores delta-opioides triciclicos; composiciones farmaceuticas y veterinarias para tratar dolor suave a severo y varias enfermedades tambien se describen.

Description

MODULADORES DELTA-OPIO1DES T IC1CLICOS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de E.U.A. con número de serie 60/638,314, presentada el 22 de diciembre de 2004, que se incorpora aquí en su totalidad.

DECLARACIÓN REFERENTE A INVESTIGACIÓN O DESARROLLO AUSPICIADO POR EL GOBIERNO FEDERAL La investigación y desarrollo de la invención descrita a continuación no fue auspiciada por el gobierno federal.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El término "opiato" se ha usado para designar alcaloides farmacológicamente activos derivados del opio, v.gr., morfina, codeína, y muchos congéneres de morfina semi-sintéticos. Después del aislamiento de compuestos peptídicos con acciones similares a la morfina, el término opioide se introdujo para referirse genéricamente a todos los fármacos con acciones similares a la morfina. Incluidos entre los opioides están varios péptidos que presentan actividad similar a la morfina, tales como endorfinas, encefalinas y dinorfinas. Sin embargo, algunas fuentes usan el término "opiato" en un sentido genérico, y en dichos contextos, opiato y opioide son intercambiables. Además, el término opioide se ha usado para referirse a antagonistas de fármacos similares a la morfina así como para caracterizar receptores o sitios de unión que combinan con dichos agentes. Los opioides se utilizan generalmente como analgésicos, pero también puede tener muchos otros efectos farmacológicos. La morfina y opioides relacionados producen ciertos de sus efectos principales sobre los sistemas nervioso central y digestivo. Los efectos son diversos, incluyendo analgesia, somnolencia, cambios de estado de ánimo, depresión respiratoria, mareo, turbidez mental, disforia, prurito, presión incrementada en el tracto biliar, motilidad gastrointestinal disminuida, náusea, vómito, y alteraciones de los sistemas endocrino y nervioso autónomo. Cuando se dan dosis terapéuticas de morfina a pacientes con dolor, reportan que el dolor es menos intenso, causa menos malestar, o es eliminado por completo. Además de experimentar alivio de sufrimiento, algunos pacientes experimentan euforia. Sin embargo, cuando se da morfina en una dosis de alivio de dolor seleccionada a un individuo sin dolor, la experiencia no siempre es placentera; son comunes las náuseas, y también puede ocurrir vómito. La somnolencia, incapacidad para concentrarse, dificultad para mentalizar, apatía, actividad física disminuida, agudeza visual reducida, y se puede asegurar letargía. Dos clases distintas de moléculas opíoides se pueden unir a receptores de opioide: los péptidos de opioide (v.gr., las encefalinas, dinorfinas, y endorfinas) y los alcaloides de opiato (v.gr., morfina, etorfina, diprenorfina y naloxona). Subsecuente a la demostración inicial de sitios de unión a opiato (Pert, C. B. y Snyder, S. H., Science (1973) 179:1011-1014), los efectos farmacológicos y fisiológicos diferenciales tanto de análogos de péptido de opioide como alcaloides de opiato que sirven para delinear múltiples receptores de opioide. Por consiguiente, tres tipos de receptor de opioide molecularmente y farmacológicamente distintos se han descrito: delta, kappa y mu. Además, se cree que cada tipo tiene subtipos (Wollemann, M., J Neurochem (1990) 54:1095-1101 ; Lord, J. A., et al., Nature (1977) 267:495-499). Todos estos tres tipos de receptor de opioíde parecen compartir los mismos mecanismos funcionales a nivel celular. Por ejemplo, los receptores de opioide causan inhibición de adenilato cíclasa, e inhibición de liberación de neurotransmisor mediante activación de canales de potasio e inhibición de canales de Ca2+ (Evans, C. J., In: Biological Basis of Substance Abuse, S. G. Korenman & J. D. Barchas, eds., Oxford University Press (en prensa); North, A. R., et al., Proc Nati Acad Sci USA (1990) 87:7025-29; Gross, R. A., et al., Proc Nati Acad Sci USA (1990) 87:7025-29; Sharma, S. K., et al., Proc Nati Acad Sci USA (1975) 72:3092-96). Aunque los mecanismos funcionales son los mismos, las manifestaciones de comportamiento de fármacos selectivos de receptor difieren en gran medida (Gilbert, P. E. y Martín, W. R., J Pharmacol Exp Ther (1976) 198:66-82).

Dichas diferencias pueden ser atribuidas en parte al sitio anatómico de los diferentes receptores. Los receptores delta tienen una distribución más discreta dentro del SNC de mamíferos que ya sea los receptores mu o kappa, con altas concentraciones en el complejo amigdaloide, cuerpo estriado, sustancia negra, bulbo olfatorio, tubérculos olfatorios, formación hipocampal, y la corteza cerebral (Mansour, A., et al., Trends in Neurosci (1988) 11 :308-14). El cerebelo de rata está remarcablemente desprovisto de receptores opioides incluyendo receptores opioides delta. D. Delorme, E. Roberts y Z. Wei, World Patent WO/28275 (1998) describen diarilmetilidenilpiperidinas que son analgésicos opioides, pero no describen o sugieren los compuestos de la presente invención. C. Kaiser y otros (J. Med. Chem. 1974, volumen 17, páginas 57- 61 ) describen algunos derivados de piperidilideno de tioxantenos, xantenos, dibenoxepínas y acridanos que son agentes neuroléptícos. Estos autores, sin embargo, no describen o sugieren ya sea la estructura o la actividad de los compuestos de la presente invención. La patente británica GB 1128734 (1966) describe derivados de 6,11-dihídrodibenzo[b,e]oxep¡na que son anticolinérgicos, anti-convulsívos, relajantes de músculo, sedantes, diuréticos, y/o agentes vasoactivos. Sin embargo, estos agentes difieren significativamente de los compuestos de la presente invención tanto estructuralmente como farmacológicamente. Existe una necesidad continua de nuevos moduladores de receptor opioide delta como analgésicos. Existe una necesidad adicional de agonistas de receptor opioide delta como analgésicos que tengan efectos colaterales reducidos. También existe la necesidad de antagonistas de receptor opioide delta como inmunosupresores, agentes antiinflamatorios, agentes para el tratamiento de condiciones neurológicas y psiquiátricas, agentes para el tratamiento de condiciones urológicas y reproductivas, medicamentos para abuso de fármacos y alcohol, agentes para el tratamiento de gastritis y diarrea, agentes cardiovasculares y agentes para el tratamiento de enfermedades respiratorias, que tienen efectos colaterales reducidos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula (I) y a composiciones que comprenden uno o más compuestos de la fórmula (I): Fórmula (I) en donde: G es -C(Z)N(R-?)R2, arilo de C6-?o. o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, ¡midazolínilo, tetrahidropirímidinilo, tienilo, pirazolílo, pirímidínilo, triazinilo, furilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y piridinilo; en donde arilo y los heterociclos de G son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?-8, alquenílo de C2-8, alquinilo de C2.8, alcaniloxí de C?-8, hidroxi-alcanilo(C?-8), carboxi-alcanilo(C?-8), alcanilcarbonilamino de C?-8 halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, tioxo, amino, alcanilamino de C?.6 di(alcanilo de C-?-6)amino, alcaniltio de C-?-8, alcanilsulfonilo de C?-8 alcanilsulfonilamino de C?-8, aminocarbonilo, aminotíocarbonilo aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, alcanilaminocarbonilo de C^s di(alcanilo de CT-sJaminocarbonílo, y alcaniloxicarbonilamino de Cr6; R- es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?.8, alquenilo de C2-8, y alquinílo de C2-8; R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de C?-8; alquenilo de C2-8; alquinilo de C2-8; arilo de C6-?o; y cicloalcanilo de C^; en donde alcanilo o de C^a es opcíonalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenílo, amino, alcanilamíno de C?-8l di(alcaníl o de C?-6)amino, alcaniloxi de C?-6, tío- alcaniloxi de C?.6) hidroxi, fluoro, cloro, ciano, aminocarbonilo, alcanilaminocarbonilo de di(alcanilo de Ci-8)aminocarbonilo, alcaniloxicarbonilo de C?-6, y ariloxí; y en donde cualesquiera sustítuyentes que contienen arilo y sustítuyentes de cicloalcanílo de C ß de R2 son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C-|.8, alquenilo de C2.8, alquinílo de C2.8, alcaniloxi de C?-8, trifluorometilo, trifluorometoxí, fenilo, halógeno, ciano, hidroxi, alcaniltio de C^, alcanilsulfonilo de C?-8, y alcanilsulfonilamino de C?-8; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un cicloheteroalquílo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C-?-8, hidroxi alcanilo (C?.8), hidroxi, amino, alcanilamino C?-6, dí(alcanilo de C-?-6)amino, y halógeno; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C ß, halogeno^salcanilo (C?.8), alquenilo de C2-8, alquinilo de C2.8, cicloalcanilo de C3.8, cicloalcanil-alcanilo (C?-8), alcaniloxi de hidroxi-alcanilo C?-8, alcaniloxicarbonilo de C-i-s, halogenoT- alcanilcarbonilo formilo, tioformilo, carbamimidoilo, fenilimino-alcanilo(C?-8), fenil-alcanilo(C?-8), fenil-alquenilo(C-?-8), fenil-alquinilo(C?-8), naftil-alcanilo(C?-8) y heteroaril-alcanilo(C?-8) en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo; en donde fenilo, naftilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C-?-6, alquenilo de C2-6, alcaniloxi de C?-6, amino, alcanilamino de C?-6, di(alcanifo de C1-6)amino, alcanilcarbonilo de C?.6l alcanilcarboniloxi de C-.6, alcanilcarbonilamino de C1-6, alcaniltio de C?-6, alcanilsulfonilo de C?-6, halógeno, hidroxi, ciano, fluoro-alcanilo(C?-6), tioureido, y fluoro-alcan¡loxi(C?-6); alternativamente, cuando fenilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con sustituyentes alcanilo o alcaniloxi unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes pueden formar juntos alcanilo cíclico o cícloheteroalcanilo fusionado seleccionado del grupo que consiste de -(CH2)3-5-, -O(CH2)2.4-, - (CH2)2.40 -, y -0{C 2 -3?-; R4 es uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de C?-6; alquenilo de C2-8; alquinilo de C2-8; aril-alquinilo(C2-6); alcaniloxi de C?-6; amino; alcanilamino de C-?-6; di(alcanilo de C?-6)amino; arilamino de Cd-io en donde arilo de Cß-io es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?-6, alcoxi de C?.6, halógeno, e hidroxilo; formilamino; piridinilamino; alcanilcarbonilo de C-i-ß; alcanilcarboniloxi de C^; alcaniloxicarbonilo de C?-6; aminocarbonilo; alcanilaminocarbonilo de C?-6; di(alcanilo de Ci. 6)aminocarbonilo; alcanilcarbonilamino de C?-6; alcaniltio de C-|.6; alcanilsulfonilo de C-?-6; halógeno; hidroxi; ciano; hidroxicarbonilo; arilo de C6. 10; cromanilo; cromenilo, furanilo; imidazolilo; indazolilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; isoquinolinilo; isotiazolilo; isoxazolilo; naftiridinilo; oxazolilo; pirazinilo; pirazolilo; piridazinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; quinazolinilo; quinolinilo; quinolizinilo; quinoxalinilo; tetrazolilo; tiazolilo; tienilo; fluoroalcanilo y fluoroalcaniloxi; u opcionalmente; cuando R es dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes juntos forman una sola porción fusionada, en donde la porción fusionada es -(CH2)3-5-, -0(CH2)2.4-, -(CH2)2-40-, -0(CH2)?-3?- o -S-C(NH2)=N-; R5 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?-6, alquenilo de C2-8, alcaniloxi de C?-6, amino, alcanilamino de C?-6, di(alcanilo de Ci-6)amino, alcanilcarbonilo de C?.6, alcanilcarboniloxi de C?-6, alcaniloxicarbonilo de C ß, alcanilaminocarbonilo de C?-6, alcanilcarbonilamino de C1-6, alcaniltio de C?-6, alcanilsulfonilo de C-?.6) halógeno, hidroxi, ciano, fluoro- alcanilo(C?-6) y fluoro-alcaniloxi(C?.6); R6 es uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C-?-6, alquenilo de C2.8, alcaniloxi de C?-6> amino, alcanilamino de C?-6, di(alcanilo de C-i-6)amino, alcanilcarbonilo de C?.6, alcanilcarboniloxi de C?-6, alcaniloxicarbonilo de C-?-6, alcanilaminocarbonilo de Ci-ß, alcanilcarbonilamino de C?-6, alcaniltio de C1-6, alcanilsulfonilo de C-?-6, halógeno, hidroxi, ciano, fluoro- alcanilo(C?-6) y fluoro-alcaniloxi(C?-6); Y es O o S; Z es O, S, NH, N(alcanilo de d-e), N(OH), N(O-alcanilo de C?.6), o N(fenilo); y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Finalmente, la presente invención está dirigida a composiciones veterinarias y farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula (I) en donde las composiciones se usan para tratar dolor ligero a severo en animales de sangre caliente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se usa aquí, los siguientes términos subrayados tienen los siguientes significados: "Ca.b" (en donde a y b son enteros) se refiere a un radical que contiene de a a Jb átomos de carbono inclusive. Por ejemplo, C?-3 denota un radical que contiene 1 , 2 ó 3 átomos de carbono "Alquilo:" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena ramificada o cíclico saturado o insaturado derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano, alqueno o alquino progenitor. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metilo; etilos tales como etanilo, etenilo, etinilo; propilos tales como propan-1-ilo, propan-2-eilo, ciclopropan-1-ilo, prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ilo, cicloprop-1-en-1-ilo; cicloprop-2-en-1-ilo, prop-1-in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, etc.; butilos tales como butan-1 -ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-1-ilo, but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1 ,3-dien-1-ilo, buta-1 ,3-dien-2-ilo, ciclobut-1 -en-1 -ilo, ciclobut-1-en-3-ilo, ciclobuta-1 ,3-dien-1-ilo, but-1-in-1-ilo, but-1-in-3-ilo, but-3-in-1-ilo, etc.; y similares. En donde se pretenden niveles de saturación específicos, la nomenclatura "alcanilo", "alquenilo" y/o "alquinilo" se usa, como se define más adelante. En modalidades específicas, los grupos alquilo son alquilo(C C6), siendo (C C3) particularmente preferido. "Alcanilo:" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena ramificada, recta o cíclico saturado derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano progenitor. Grupos alcanilo típicos incluyen, pero no se limitan a, metanilo; etanílo; propanilos tales como propan-1-ilo, propan-2-ilo, ciclopropan-1-ilo, etc.; butanilos tales como butan-1-ilo, butan-2-ilo, 2-metil-propan-1-ilo, 2-metil-propan-2-ilo, ciclobutan-1-ilo, etc.; y similares. En modalidades específicas, los grupos alcanilo son alcanpo^-s), siendo (C 3) particularmente preferido. "Alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena ramificada, recta o cíclico insaturado que tiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alqueno progenitor. El radical puede estar ya sea en la conformación cis o trans alrededor del (los) doble(s) enlace(s). Grupos alquenilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etenilo; propenilos tales como prop-1-en-1-ilo, prop-1-en-2-ilo, prop-2-en-1-ílo, prop-2-en-2-ilo, cicloprop-1-en-1 -ilo; cicloprop-2-en-1-ilo; butenilos tales como but-1-en-1-ilo, but-1-en-2-ilo, 2-metil-prop-1-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-1-ilo, but-2-en-2-ilo, buta-1 ,3-dien-1 -ilo, buta-1 ,3-dien-2-ilo, ciclobut-1-en-1-ilo, ciclobut-1-en-3- ilo, ciclobuta-1 ,3-dien-1-ilo, etc.; y similares. "Alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena ramificada, recta o cíclico insaturado que tiene por lo menos un triple enlace carbono-carbono derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alquino progenitor. Grupos alquinilo típicos incluyen, pero no se limitan a, etinílo; propinilos tales como prop-1-in-1 -ilo, prop-2-in-1-ilo, etc.; butinilos tales como but-1-ín-1-ilo, but-1-ín-3-ilo, but-3-in-1-ilo, etc.; y similares. "Heteroalquilo" y Heteroalcanilo" se refieren a radicales alquilo o alcanilo, respectivamente, en los cuales uno o más átomos de carbono (y cualesquiera átomos de carbono asociados necesarios) son independientemente reemplazados con los mismos o diferentes heteroátomos (incluyendo cualesquiera átomos de hidrógeno necesarios u otros átomos). Los heteroátomos típicos para reemplazar el átomo(s) de carbono incluyen, pero no se limitan a, N, P, O, S, Si, etc. Los heteroátomos preferidos son O, N y S. Por lo tanto, los radicales heteroalcanilo pueden contener uno o más de los mismos o diferentes grupos heteroatómicos, incluyendo, a manera de ejemplo y no de limitación, epoxi (-0-), epidioxi (-0-0-), tioéter (-S-), epiditio (-SS-), epoxitio (-O-S-), epoxiimino (-O-NR1-), imino (-NR'-), biimino (-NR'-NR1-), azino (=N-N=), azo (-N=N-), azoxi (-N-O-N-), azimino (-NR'-N=N-), fosfano (-PH-), ?4-sulfano (-SH2-), sulfonilo (-S(O)2-), y similares, en donde cada R1 es independientemente hidrógeno o alqui.o(C-?-C6). "Sistema de anillo aromático progenitor": se refiere a un sistema de anillo cíclico o policíclico insaturado que tiene un electrón p conjugado. De manera específica, incluidos dentro de la definición de "sistema de anillo aromático progenitor" están los sistemas de anillo fusionados en los cuales uno o más anillos son aromáticos y uno o más anillos son saturados o insaturados, tales como, por ejemplo, ¡ndano, indeno, fenaleno, etc. Los sistemas de anillo aromático progenitores típicos incluyen, pero no se limitan a, aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, mbiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares. "Arilo" se refiere a un radical hidrocarburo aromático monovalente derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático progenitor. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, ¡ndano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, y similares. En modalidades específicas, el grupo arilo es arilo(C5- 0), siendo (C5-10) particularmente preferido. Los grupos arilo particularmente preferidos son grupos fenilo y naftilo. "Arilalquilo": se refiere a un grupo alquilo acíclico en el cual uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, típicamente un átomo de carbono terminal, es reemplazado con un radica arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feníletan-1 -ilo, 2-fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2-naftíletan-1-ilo, 2-naftileten-1-ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1-ilo y similares. En donde se pretenden porciones alquilo específicas, se usa la nomenclatura arilalcanílo, arilaquenilo y/o arilalquinilo. En modalidades específicas, el grupo arilalquilo es arilalquilo (C6.26), v.gr., la porción alcanílo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (C-?..6) y la porción arilo es (C5-20). En modalidades particularmente preferidas, el grupo arilalquilo es (C6-?3), v.gr., la porción alcanilo, alquenilo o alquinilo del grupo arilalquilo es (C 3) y la porción arilo es (C5-?o)- Grupos arilalquilo aún más preferidos son fenilalcanilos. "Alcaniloxi": se refiere a un radical alcohol hidrocarburo monovalente de cadena ramificada, recta o cíclico saturado derivado por la remoción del átomo de hidrógeno del oxígeno del hidróxido del alcohol. Los grupos alcaniloxi típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos metaniloxi; etaniloxi; propaniloxi tales como propan-1 -iloxi (CH3CH2CH2O-), propan-2-iloxi ((CH3)2CHO-), ciclopropan-1-iloxi, etc.; grupos butaniloxi tales como butan-1-iloxi, butan-2-iloxi, 2-metil-propan-1 -iloxi, 2~metil-propan-2-iloxi, ciclobutan-1-iloxi, etc.; y similares. En modalidades específicas, los grupos alcaniloxi son grupos alcaniloxi (C?-8), siendo particularmente preferidos (C 3).

"Sistema de anillo heteroaromático progenitor": se refiere a un sistema de anillo aromático progenitor en el cual un átomo de carbono es reemplazado por un heteroátomo. Los heteroátomos para reemplazar los átomos de carbono incluyen N, O y S. De manera específica, incluidos dentro de la definición de "sistemas de anillo heteroaromático progenitores" están sistemas de anillo fusionado en los cuales uno o más anillos son aromáticos y uno o más anillos son saturados o insaturados, tales como, por ejemplo, arsindol, cromano, cromeno, indol, indolina, xanteno, etc. Los sistemas de anillo heteroaromático progenitores típicos incluyen, pero no se limitan a, carbazol, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares. "Heteroarilo": se refiere a un radical hidrocarburo monovalente derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un sólo átomo de un sistema de anillo heteroaromático progenitor. Los grupos heteroarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados de carbazol, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, purina, piran, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizin, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares. En modalidades específicas, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-20 miembros, siendo particularmente preferido heteroarilo de 5-10 miembros. "Cicioheteroalquilo": se refiere a un radical alquilo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado en el cual un átomo de carbono es reemplazado por N, O o S. En ciertas modalidades específicas, el cicioheteroalquilo puede contener hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de N, O o S. Las porciones cicioheteroalquilo típicas incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados de imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolídina, pirrolidína, quinuclídina, y similares. En modalidades específicas, el cicioheteroalquilo en un cicioheteroalquilo de 3 a 6 miembros. "Cicloheteroalcanilo": se refiere a un radical alcanilo monocíclico o bicíclico saturado en el cual un átomo de carbono es reemplazado por N, O o S. En ciertas modalidades específicas el cicloheteroalcanilo puede contener hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de N, O o S. Las porciones de cicloheteroalcanilo típicas incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados de imidazolidina, morfolina, piperazina, piperidina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina y similares. En modalidades específicas, el cicloheteroalcanilo es un cicloheteroalcanilo de 3 a 6 miembros. "Cicloheteroalquenilo": se refiere a un radical alquenilo monocíclico o bicíclico saturado en el cual un átomo de carbono es reemplazado por N, O o S. En ciertas modalidades específicas, el cicloheteroalquenilo puede contener hasta cuatro heteroátomos independientemente seleccionados de N, O o S. Las porciones cicloheteroalquenilo típicas incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados de imidazolina, pirazolina, pirrolína, indolina, pirano y similares. En modalidades específicas, el cicloheteroalcanilo es un cícloheteroalcanilo de 3 a 6 miembros. "Substituido": se refiere a un radical en el cual uno o más átomos de hidrógeno son cada uno independientemente reemplazados por el mismo o diferente sustituyente(s). Los sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a, -X, -R, -O', =0, -OR, -0-OR, -SR, -S", =S, -NRR, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -NCO, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHOH, -S(O)20-, -S(O)2OH, -S(O)2R, -P(O)(C )2, -P(O)(OH)2, -C(O)R, -C(O)X, -C(S)R, -C(S)X, -C(0)OR, -C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(0)NRR, -C(S)NRR y -C(NR)NRR, en donde cada X es independientemente un halógeno (preferiblemente -F, -Cl o -Br) y cada R es independientemente -H, alquilo, alcanílo, alquenilo, alquínilo, alquilideno, alquilidíno, arilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o heteroaríl-heteroalquilo, como se define aquí. Los sustituyentes preferidos incluyen hidroxí, halógeno, alquilo de C^, alcaniloxi de C?-8, alcaniloxi fluorado, alquilo fluorado, alquiltio de cicloalquilo de C3. s, cicloalcaniloxi de C3.8, nitro, amino, alquilamíno de C?-8, dialquilamino de Ci-8, cicloalquílamino de C3-8, cíano, carboxi, alcaniloxicarbonilo de C?- , alquilcarboníloxi de C?-7, formílo, carbamoilo, fenílo, aroilo, carbamoilo, amidino, (arilamino)carbonilo y arílo-(alquilo de C?-8)carbonilo. Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando más de uno de dichos sustituyentes es posible, los sustituyentes pueden ser lo mismos o diferentes unos de otros. A lo largo de esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguido por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente "fenilo-alcanilaminocarbonil de C-?.6-alquilo de C-i-?" se refiere a un grupo de la fórmula Una modalidad de la presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula (I) en donde la estructura de la fórmula (I) es como se define más adelante.

Fórmula (I) La presente invención está dirigida a usos analgésicos y anti-piréticos de composiciones que comprenden un compuesto de la fórmula (I): en donde: G es -C(Z)N(R!)R2, arilo de C6-?o, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, imidazolinilo, tetrahidropirimidinilo, tienilo, pirazolilo, pirimidinilo, triazinilo, furilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, y piridinilo; en donde arilo y los heterociclos de G son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2.8, alcaniloxi de C-i-ß, hidroxi-alcanilo(C?-8), carboxi-alcanilo(C?-8), alcanilcarbonilamino de C^s, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, tioxo, amino, alcanilamino de C?.6> di(alcanilo de C?-6)amino, alcaniltio de C?-8, alcanilsulfonilo de C?-8, alcanilsulfonilamino de C?-8, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, alcanilaminocarbonilo de C^, di(alcanilo de C?.8)aminocarbonilo, y alcaniloxicarbonilamino de C ß; Ri es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C-?-8, alquenilo de C2-8, y alquinilo de C2-8; R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de C-?-8; alquenilo de C2.8; alquinilo de C2-8; arilo de Cß-.o; y cicloalcanilo de C?-8; en donde alcanil o de C?-8 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, amino, alcanilamino de di(alcanil o de C?-6)amino, alcaniloxi de C?-6, tio- alcaniloxi de C?-6l hidroxi, fluoro, cloro, ciano, aminocarbonilo, alcanilaminocarbonilo de C^s, di(alcanilo de C-i-8)aminocarbonilo, alcaniloxicarbonilo de C?-6, y ariloxi; y en donde cualesquiera sustituyentes que contienen arilo y sustituyentes de cicloalcanilo de C?-8 de R2 son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, alcaniloxi de C?-8, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, halógeno, ciano, hidroxi, alcaniltio de C?-8, alcanilsulfonilo de C?.8, y alcanilsulfonilamino de C?-8; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un cicioheteroalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?-8, hidroxi alcanilo (C?.8), hidroxi, amino, alcanilamino C-?-6, di(alcanilo de C?-6)amino, y halógeno; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?-8, halogeno?-3alcanilo (C?-8), alquenilo de C2-8, alquinilo de C2.8, cicloalcanilo de C3.8, cicloalcanil-alcanilo (Crß). alcaniloxi de C-?.8- alcanilo (C-i-ß), alcaniltio de C 8 de alcanilo (C?-8), hidroxi-alcanilo C-|.8, alcaniloxicarbonilo de C?-8, halogeno?.3-alcanilcarbonilo (C^), formilo, tioformilo, carbamimidoilo, fenilimino-alcanilo(C?.8), fenil-alcanilo(C?.8), fenil-alqueniloíCvß), fenil-alquinilo(C-?-8), y heteroaril-alcanilo(C?-8) en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo; en donde fenilo, naftilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de Ci-ß, alquenilo de C2-6, alcaniloxi de C?-6, amino, alcanilamino de C1-6. di(alcanilo de C?-6)amino, alcanilcarbonilo de C?.6) alcanilcarboniloxi de C?-6, alcanilcarbonilamino de C?-6) alcaniltio de C?-6, alcanilsulfonilo de C?.6, halógeno, hidroxi, ciano, fluoro-alcan¡lo(C?-6), tioureido, y fluoro-alcanilox Ci-e); alternativamente, cuando fenilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con sustituyentes alcanilo o alcaniloxi unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes pueden formar juntos alcanilo cíclico o cicloheteroalcanilo fusionado seleccionado del grupo que consiste de -(CH2)3.5-, -O(CH2)2-4-, - (CH2)2-4? -, y -OÍCH^-aO-; R4 es uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de C-i-ß; alquenilo de C2.8; alquinilo de C2.8; aril-alquinilo(C2-6); alcaniloxi de Ci-ß; amino; alcanilamino de C?-6; di(alcanilo de Ci-ejamino; arilamino de Cß-io en donde arilo de C6-?o es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?-6, alcoxi de C?-6, halógeno, e hidroxilo; formilamino; piridinilamino; alcanilcarbonilo de Ci-ß; alcanilcarboniloxi de C?-6; alcaniloxicarbonilo de C?.6; aminocarbonilo; alcanilaminocarbonilo de C?-6; di(alcanilo de C?-6)aminocarbonilo; alcanilcarbonilamino de C?-6; alcaniltio de C?-6; alcanilsulfonilo de C?_6; halógeno; hidroxi; ciano; hidroxicarbonilo; arilo de C6. 10; cromanilo; cromenilo, furanilo; imidazolilo; indazolilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; isoquinolinilo; isotiazolilo; isoxazolilo; naftiridinilo; oxazolilo; pirazinilo; pirazolilo; piridazinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; quinazolinilo; quinolinilo; quinolizinilo; quinoxalinilo; tetrazolilo; tiazolilo; tienilo; fluoroalcanilo y fluoroalcaniloxi; u opcionalmente; cuando R4 es dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes juntos forman una sola porción fusionada, en donde la porción fusionada es -(CH2)3-5-, -O(CH2)2. -, -(CH2)2.4O-, -0(CH2)?^O-, o -S-C(NH2)=N-; R5 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C-?-6, alquenilo de C2-ß, alcaniloxi de C1-6, amino, alcanilamino de C-?-6, di(alcanilo de C-i-6)amino, alcanilcarbonilo de C-?-6, alcanilcarboniloxi de C?-6, alcaniloxicarbonilo de C1.6, alcanilaminocarbonilo de C?-6, alcanilcarbonilamino de C?-6l alcaniltio de halógeno, hidroxi, ciano, fluoro- alcanilo(C?-6) y fluoro-alcaniloxi(C?.6); Rß es uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?-6, alquenilo de C2.8, alcaniloxi de C^, amino, alcanilamino de C?-6, di(alcanilo de C1- 6)amino, alcanilcarbonilo de C?-6, alcanilcarboniloxi de C?-6) alcaniloxicarbonilo de C?.6l alcanilaminocarbonilo de d-6, alcanilcarbonilamino de d-6, alcaniltio de C1-6, alcanilsulfonilo de C-?-6, halógeno, hidroxi, ciano, fluoro- alcanilo(C?-6) y fluoro-alcaniloxi(C?-6); Y es O o S; Z es O, S, NH, N(alcanilo de d-6), N(OH), N(O-alcanilo de d-e), o N(fenilo); y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Modalidades de la presente invención incluyen compuestos de la fórmula (I) en donde, preferiblemente: a) G es-C(Z)N(R1)R2, fenilo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, imidazolinilo, tetrahidropirimidinilo, tienilo, pirazolilo, pirimidinilo, triazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo y piridinilo; en donde fenilo y los heterociclos de G son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?-8, alcaniloxi de C?.8l hidroxialcanilo(C?.8), carboxi-alcanilo(C?-8), alcanilcarbonilamino de C?-8, halógeno, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, amino, alcanilamino de C?.6) di(alcanilo de C?-6)amino, alcaniltio de C?-8, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alcanil aminocarbonilo de C?-8, di(alcanilo de C-?.8)aminocarbonilo y alcaniloxicarbonilamino de C?-6; b) G es-C(Z)N(R-?)R2, fenilo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, imidazolinilo, tienilo, pirazolilo, pirimidinilo, triazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo y piridinilo; en donde fenilo y los heterociclos de G (descritos aquí) son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?-4, alcaniloxi de d. , hidroxi-alcanilo(d- ), carboxi-alcanilo(C?. 4), hidroxi, ciano, oxo, tioxo, amino, alcanilamino de C?-6, di(alcanilo de d-6)amino, alcaniltio de C?-8, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alcanilaminocarbonilo de C?-8 y di(alcanilo de C?-8)am¡nocarbonilo; c) G es -C(Z)N(R1)R2, fenilo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, tienilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxadiazolilo y piridinilo; en donde fenilo y los heterociclos de G (descritos aquí) son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?- , alcaniloxi de d_4, hidroxi-alcanilo(C?- ), alcanilcarbonilamino de d-4, hidroxi, ciano, oxo, tioxo y aminocarbonilo; d) G es -C(Z)N(R1)R2, fenilo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de tetrazolilo, oxadiazolilo y piridinilo; en donde fenilo y los heterociclos de G son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilcarbonilamino de C?- y oxo; e) G es N,N-dietilaminocarbonilo, 3-(N,N-dietilaminocarbonil)-fenilo, 2-metilcarbonilaminofenilo, N-N-dietilamidino, piridin-3-ilo, 3-(S)-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonilo, N-etilaminocarbonilo, 1 H-tetrazol-4-ilo, piridin-4-ilo o 4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-oxo-3-ilo; f) Ri es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alcanilo de C?- ; g) R-i se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo y propilo; h) Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, o etilo; i) Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y etilo; j) R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de C?- ; fenilo; y cicloalcanilo de d-6; en donde alcanilo de d-4 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, amino, alcanilamino de d-6, di(alcanilo de C^amino, alcaniloxi de C?-4, hidroxi, fluoro, cloro, ciano, aminocarbonilo, alcanilaminocarbonilo de C?-8, di(alcanilo de Ci-8)aminocarbonilo y fenoxi; y en donde cualesquiera sustituyentes que contienen fenilo y sustituyentes de cicloalcanilo de C1-6 de R2 son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?_8, alcaniloxi de d-s, trifluorometilo, fenilo, fluoro, hidroxi, alcaniltio de d_8, alcanilsulfonilo de C?-8 y alcanilsulfonilamino de C?-8; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un cicioheteroalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?- , hidroxi-alcanilo(C?-4), hidroxi, amino, alcanilamino de d-ß, di(alcanilo de C^amino, y fluoro; k) R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?-4, fenilo y cicloalcanilo de d-ß, en donde alcanilo de d- es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, alcaniloxi de C?-4, hidroxi, fluoro, aminocarbonilo, alcanilaminocarbonilo de d-8, di(alcanilo de d. 8)aminocarbonilo y fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo de R2 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-6, alcaniloxi de C?-6, fluoro, hidroxi y alcaniltio de d-6; o R-, y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un cicioheteroalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?-e hidroxi; I) R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?- y fenilo, en donde alcanilo de C?- es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, alcaniloxi de C1-4, hidroxi, fluoro y fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo de R2 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-6, alcaniloxi de C1-6, fluoro e hidroxi; o i y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo o piperidinilo en donde el pirrolidinlo o piperidinlo es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcanilo de C?-3 e hidroxi; m) R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alcanilo de d- , o R^ y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo opcionalmente sustituido con hidroxi; n) R2 es hidrógeno o etilo, o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo opcionalmente sustituido con hidroxi; o) R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de d-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-8, alcaniloxi de C?-8-alcanilo(C?-8), alcaniltio de C?.8-alcan¡lo(d-8), hidroxi-alcanilo de C?-8, tioformilo, fenilimino-alcanilo(C?-8), fen¡l-alcan¡lo(d-8), y heteroaril-alcanilo(C?-8) en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, indolilo, indolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo; en donde fenilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcaniloxi de d-6 e hidroxi; u opcionalmente, cuando fenilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes juntos forman una sola porción fusionada; en donde la porción se selecciona de -0(CH2)?-30-; p) R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alilo, 2-metil-alilo, propinilo, hidroxietilo, metiltioetilo, metoxietilo, tioformilo, feniliminometilo, fenetilo y heteroaril-alcanilo(C?-8) en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo; en donde el fenilo en cualquier sustituyente que contiene fenilo es opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; q) R3 es hidrógeno, alcanilo de d.8) alquenilo de C2.8, cicloalcanilo de C3-8, fenilo-alcanilo(C?-8), o heteroarilo-alcanilo(C1.8) en donde el heteroarilo es imidazolilo, furanilo, piridinilo o tienilo; r) R3 es hidrógeno, metilo, alilo o heteroarilmetilo, en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo y tienilo; s) R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propenilo, ciclopropilmetilo, bencilo, fenetilo o heteroarilo en donde el heteroarilmetilo es furanilo, imidazolilo, piridinilo o tienilo; t) R es uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de C?-6; alcaniloxi de C?-6; arilamino de C6.?o en donde arilo de C6-?o es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-6, alcoxi de C?-6, halógeno y hidroxi; formilamino; piridinilamino; aminocarbonilo; alcanilaminocarbonilo de d-6; alcanilcarbonilamino de d-6; halógeno; hidroxi; arilo de Cß-io; cromanilo; cromenilo; furanilo; imidazolilo; indazolilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; isoquinolinilo; isotiazolilo; isoxazolilo; naftiridinilo; oxazolilo; pirazinilo; pirazolilo; piridazinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; quinazolinilo; quinolinilo; quinolizinilo; quinoxalinilo; tetrazolilo; tiazolilo; y tienilo; u) R4 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?- , alcaniloxi de C?-4, halógeno, fenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo e hidroxi; v) R4 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, bromo, fluoro, a - o ß'-fenilo, a'- o ß'-piridinilo, a - o ß'-furanilo, e hidroxi; w) R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, metoxi, cloro e hidroxi; x) R es un sustituyente y es hidrógeno o hidroxi; y) R5 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; z) R5 es hidrógeno; aa) R6 es uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?.6, alquenilo de C2.6, alcaniloxi de C?.6, halógeno, hidroxi, fluoro-alcanilo(C?-6) y fluoro- alcanoiloxi(C?-6); bb) R6 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alcanilo de d--t; cc) R6 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; dd) R6 es hidrógeno; ee) Y es O o S; ff) Y es O; gg) Z es O, NH, N(alcanilo de d-6), N(OH), N(0-alcanilo de d-6), o N(fenilo); hh) Z es O, NH, o N(OH); ii) Z es O o NH; jj) Z es O; kk) R4 es hidrógeno y Y es O; II) R4 es a'-hidroxi y Y es O; mm) R4 es hidrógeno y Y es S; nn) R4 es a'-hidroxilo y Y es S; y combinaciones de a) a x) anteriores. Una modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) en donde: G es -C(Z)N(R1)R2, fenilo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, imidazolinilo, tetrahidropirimidinilo, tienilo, pirazolilo, pirimidinilo, triazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo y piridinilo; en donde fenilo y los heterociclos de G son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?-8, alcaniloxi de C?-8, hidroxialcanilo(C?-8), carboxi-alcanilo(C?-8), alcanilcarbonilamino de C?-8, halógeno, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, amino, alcanilamino de C1-6, di(alcanilo de C?.6)amino, alcaniltio de C?-8, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alcanilaminocarbonilo de C?_8, di(alcanilo de C?-8)aminocarbonilo y alcaniloxicarbonilamino de d-6; R-i es hidrógeno o alcanilo de d-4; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de C?-4; fenilo; y cicloalcanilo de d-6; en donde alcanilo de C1-4 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, amino, alcanilamino de C1-6, di(alcanilo de d.6)amino, alcaniloxi de C?-4, hidroxi, fluoro, cloro, ciano, aminocarbonilo, alcanilaminocarbonilo de d-8, di(alcanilo de Ci-8)aminocarbonilo y fenoxi; y en donde los sustituyentes fenilo y cicloalcanilo de d-6 de R2 son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-8, alcaniloxi de C?.8, trifluorometilo, fenilo, fluoro, hidroxi, alcaniltio de d-8, alcanilsulfonilo de d.8 y alcanilsulfonilamino de C?-8; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un cicioheteroalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C1-4, hidroxi-alcanilo(C?.4), hidroxi, amino, alcanilamino de C1-6, di(alcanilo de d. 6)amino, y fluoro; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?-8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2.8, alcaniloxi de C?-8-alcan¡lo(d-8), alcaniltio de C?.8-alcanilo(d-8), hidroxi-alcanilo de C?-8, tioformilo, fenilimino-alcanilo(d-8), fenil-alcanilo(d-s), y heteroaril-alcanilo(C?-8) en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, indolilo, indolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo; en donde fenilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcaniloxi de C-?.6 e hidroxi; u opcionalmente, cuando fenilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes juntos forman una sola porción fusionada; en donde la porción se selecciona de -0(CH2)1.30-; R4 es uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de d-6; alcaniloxi de C?-ß; arilamino de C6-?o en donde arilo de C6-?o es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C-?-6, alcoxi de C?-6, halógeno e hidroxi; formilamino; piridinilamino; aminocarbonilo; alcanilaminocarbonilo de d-ß; alcanilcarbonilamino de d.6; halógeno; hidroxi; arilo de C6-?o; cromanilo; cromenilo; furanilo; imidazolilo; indazolilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; isoquinolinilo; isotiazolilo; isoxazolilo; naftiridinilo; oxazolilo; pirazinilo; pirazolilo; piridazinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; quinazolinilo; quinolinilo; quinolizinilo; quinoxalinilo; tetrazolilo; tiazolilo; y tienilo; R5 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; R6 es uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de d-6, alquenilo de C2-6, alcaniloxi de C1-6, halógeno, hidroxi, fluoro-alcan¡lo(C?-6) y fluoro-alcanoiloxi(C?.6); Y es O o S; Z es O, S, NH, N(alcanilo de d-6), N(OH), N(O-alcanilo de d-6), o N(fenilo); y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) en donde: G es-C(Z)N(R1)R2, fenilo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, imidazolinilo, tienilo, pirazolilo, pirimidinilo, triazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo y piridinilo; en donde fenilo y los heterociclos de G (descritos aquí) son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?- , alcaniloxi de C?- , hidrox¡-alcanilo(d-4), carboxi-alcanilo(C1- ), alcanilcarbonilamino de C?-4, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, amino, alcanilamino d-6, di(alcanilo de d-6)amino, alcaniltio de C?-8, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alcanilaminocarbonilo de d-8 y di(alcanilo de d-8)aminocarbonilo; Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo y propilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?- , fenilo y cicloalcanilo de C?-6, en donde alcanilo de C-?- es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, alcaniloxi de d- , hidroxi, fluoro, aminocarbonilo, alcanilaminocarbonilo de d-8, di(alcanilo de d-8)aminocarbonilo y fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo de R2 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?-6, alcaniloxi de d-6, fluoro, hidroxi y alcaniltio de d-6; o R-i y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo o piperidinilo en donde el pirrolidinlo o piperidinlo es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcanilo de C?-3 e hidroxi; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alilo, 2-metil-alilo, propinilo, hidroxietilo, metiltioetilo, metoxietilo, tioformilo, feniliminometilo, fenetilo y heteroaril-alcanilo(d-8) en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo; en donde el fenilo en cualquier sustituyente que contiene fenilo es opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; R4 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C1-4, alcaniloxi de d-4, halógeno, fenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo e hidroxi; R5 es hidrógeno; R6 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alcanilo de C1-4; Y es O o S; Z es O, NH, o N(OH); y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a composiciones que comprenden un compuesto de la fórmula (I) en donde: G se selecciona de -C(Z)N(R?)R2, fenilo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, tienilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxadiazolilo y piridinilo; en donde fenilo y los heterociclos de G son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?-4, alcaniloxi de C?-4, hidroxi-alcanilo(C?- ), alcanilcarbonilamino de C?- , hidroxi, ciano, oxo, tioxo, y aminocarbonilo; Ri es hidrógeno, metilo o etilo; R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?-4 y fenilo, en donde alcanilo de d- es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, alcaniloxi de C?-4, hidroxi, fluoro y fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo de R2 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C1-6, alcaniloxi de d.6, fluoro e hidroxi; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo o piperidinilo en donde el pirrolidinlo o piperidinlo es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcanilo de d-3 e hidroxi; R3 es hidrógeno, metilo, alilo o heteroarilmetilo en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo y tienilo; R4 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?-4, alcaniloxi de d- , halógeno, fenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo e hidroxi; R6 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; Y es O o S; Z es O o NH; y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra modalidad de la presente invención es un compuesto de la fórmula (I) en donde: G se selecciona de -C(Z)N(R1)R2, 2-metilcarbonilaminofenilo, 2-aminocarbonil-fenilo, 1 H-tetrazol-4-ilo, 2-metil-tetrazol-5-ilo, 4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-oxo-3-ilo, 4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-tioxo-3-ilo, 4H-[1 ,2,4]tiadiazol-5-oxo-3-ilo, [1 ,2,3,5]oxatiadiazol-2-oxo-4-ilo o piridin-3-ilo; R-i es hidrógeno, metilo o etilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de d- y fenilo; en donde alcanilo de C?-4 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, alcaniloxi de C?- , hidroxi, fluoro y fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo de R2 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-6, alcaniloxi de d-6, fluoro e hidroxi; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo o piperidinilo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C-i-ß, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2.8, alcaniloxi de d-8-alcanilo(C?-8), alcaniltio de d-8-alcanilo(d-8), hidroxi-alcanilo de d-8, tioformilo, fenilimino-alcanilo(C?.8), fenil-alcanilo(d-a), y heteroaril-alcanilo(C?-8) en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alilo o heteroarilmetilo; en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo y tienilo; en donde fenilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcaniloxi de d. 6 e hidroxi; u opcionalmente, cuando fenilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes juntos forman una sola porción fusionada; en donde la porción se selecciona de -0(CH2)?-30-; R4 es uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?. ) alcaniloxi de d-4, halógeno, fenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo e hidroxi; R5 es hidrógeno; Rd es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; Y es O o S; Z es O o NH; y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a composiciones que comprenden un compuesto de la fórmula (I) en donde: G se selecciona independientemente de -C(Z)N(R!)R2, 2-metilcarbonilaminofenilo, 2-aminocarbonil-fenilo, 1 H-tetrazol-4-ilo, 2-metil-tetrazol-5-ilo, 4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-oxo-3-ilo, 4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-tioxo-3-ilo, 4H-[1 ,2,4]tiadiazol-5-oxo-3-ilo, [1 ,2,3,5]oxatiadiazol-2-oxo-4-ilo y piridin-3-ilo; Ri es hidrógeno, metilo o etilo; R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de d- y fenilo, en donde alcanilo de d- es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, alcaniloxi de C1.4 hidroxi y 2,6-dimetil-fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo de R2 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?-6, alcaniloxi de C1-6, fluoro e hidroxi; o R-i y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman forman un anillo de pirrolidinilo o piperidinilo en donde el pirrolidinlo o piperidinlo es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcanilo de C?-3 e hidroxi; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetilo, carbamimidoilo, 1-H-imidazol-4-ilmetilo, feniliminometilo, 1-prop-2-inilo, tioformilo, 2-hidroxifenil-metilo, hidroxi-etilo, metoxi-etilo, 2-metil-alilo, 2-metil-but-2-enilo, alilo, furan-3-ilmetilo, H, Me, metiltioetilo, fenetilo, piridin-2-il-metilo y tiofen-2-ilmetilo; R4 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?. ) alcaniloxi de C-?. , halógeno, fenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo e hidroxi; R5 es hidrógeno; R6 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; Y es O o S; y Z es O o NH. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a composiciones que comprenden un compuesto de la fórmula (I) en donde: G se selecciona de-C(Z)N(R?)R2, 2-metilcarbonilaminofenilo, 2-aminocarbonil-fenilo, 1 H-tetrazol-4-ilo, 2-metil-tetrazol-5-ilo, 4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-oxo-3-ilo, 4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-tioxo-3-ilo, 4H-[1 ,2,4]tiadiazol-5-oxo-3-ilo, [1 ,2,3,5]oxatiadiazol-2-oxo-4-ilo, o piridin-3-ilo; R es hidrógeno, metilo o etilo; R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?- y fenilo, en donde alcanilo de C?- es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, metoxi, hidroxi y 2,6-dimetil-fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo de R2 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C1-6, alcaniloxi de C?-6, fluoro e hidroxi; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo o piperidinilo en donde el pirrolidinlo o piperidinlo es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcanilo de d-3 e hidroxi; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetilo, carbamimidoilo, 1-H-imidazol-4-ilmetilo, feniliminometilo, 1-prop-2-inilo, tioformilo, 2-hidroxifenil-metilo, hidroxietilo, metoxietilo, alilo, furan-3-ilmetilo, H, Me, metltioetilo y fenetilo; R4 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, bromo, fluoro, - o ß'-fenilo, a - o ß'-piridinilo, a'- o ß'-furanilo, e hidroxi: R5 es hidrógeno; R6 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; Y es O o S; y Z es O o NH.

Otra modalidad de la presente invención está dirigida a composiciones que comprenden un compuesto de la fórmula (I) en donde: G se selecciona de-C(Z)N(R1)R2, 2-metilcarbonilaminofenilo, 2-aminocarbonil-fenilo, 1 H-tetrazol-4-ilo, 2-metil-tetrazol-5-ilo, 4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-oxo-3-ilo, 4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5~tioxo-3-ilo, 4H-[1 ,2,4]tiadiazol-5-oxo-3-ilo, [1 ,2,3,5]oxatiadiazol-2-oxo-4-ilo, or piridin-3-ilo; R-i es hidrógeno, metilo o etilo; R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de d- y fenilo; en donde alcanilo de C-?- es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, metoxi, hidroxi y 2,6-dimetil-fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo de R2 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?-6, alcaniloxi de C?-6, fluoro e hidroxi; alternativamente Ri y R2 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo de pirrolidinilo o piperidinilo en donde el pirrolidinlo o piperidinlo es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcanilo de C?-3 e hidroxi; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de H, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetilo, 1-H-imidazol-4-ilmetilo, furan-3-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo y feniliminometilo; R4 es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, bromo, fluoro, a - o ß'-fenilo, a'- o ß'- piridinilo, a'- o ß'-furanilo e hidroxi; R5 es hidrógeno; R6 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; Y s O o S; y Z es O o NH. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula (I) y a composiciones que comprende compuestos de la fórmula (I) en donde: G es -C(Z)N(R1)R2, fenilo o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de tetrazolilo, oxadiazolilo y piridinilo; en donde fenilo y los heterociclos de G son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilcarbonilamino de C?- y oxo; Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y etilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alcanilo de C?-4; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo opcionalmente sustituido con hidroxi; R3 es hidrógeno, alcanilo de C?-8, alquenilo de C2.8, cicloalcanilo de C3-8, fenilalcanilo(C?-8), o heteroaril-alcanilo(C?-8) en donde el heteroarilo es imidazolilo, furanilo, piridinilo o tienilo; R es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, metoxi, cloro e hidroxi; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; Y es O o S; y Z es O. Otra modalidad de la presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula (I) y a composiciones que comprende compuestos de la fórmula (I) en donde: G es N,N-dietilaminocarbonilo, 3-(N,N-dietilaminocarbonil)-fenilo, 2-metilcarbonilaminofenilo, N-N-dietilamidino, piridin-3-ilo, 3-(S)-hidroxipirrolidin-1 ilcarbonilo, N-etilaminocarbonilo, 1 H-tetrazol-4-ilo, piridin-4-ilo, o 4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-oxo-3-ilo; Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y etilo; R2 es hidrógeno o etilo; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo opcionalmente sustituido con hidroxi; R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propenilo, ciclopropilmetilo, bencilo, fenetilo o heteroarilo en donde el heteroarilo es furanilo, imidazolilo, piridinilo o tienilo; R es un sustituyente y es hidrógeno o hidroxi; R5 es hidrógeno; R6 es hidrógeno; Y es O o S; Z es O. Modalidades adicionales de la invención se refieren a compuestos de la fórmula (I) y a composiciones que contienen uno o más compuestos de la fórmula (I) que son: N-{2-[5-hidroxi-9-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-fenil}-acetamida; N-{2-[5-hidroxi-9-(1-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-fenil}-acetamida; 6-Piridin-4-il-9-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-tioxanten-4-ol; N-{2-[5-hidroxi-9-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-tioxanten-3-il]-fenil}-acetamida; N-[2-(5-hidroxi-9-piperidin-4-il-9H-tioxanten-3-il)-fenil]-acetamida; 9-Piperidin-4-il-6-piridin-3-il-9H-tioxanten-4-ol; 6-Piridin-3-il-9-(1 -piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-tioxanten-4-ol; 9-Piperidin-4-il-6-piridin-4-il-9H-tioxanten-4-ol; Dietilamida de ácido 5-hidroxi-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxílico; 9-Piperidin-4-il-6-(1 H-tetrazol-5-il)-9H-xanten-4-ol; Dietilamida de ácido 9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxílico; N,N-Dietil-9-(1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-carboxamidina; 9-(1-Alil-piperid¡n-4-il)-6-piridin-3-il-9H-xanten-4-ol; N,N-Dietil-3-(5-hidroxi-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-il)-benzamida; N-[2-(5-hidroxi-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-il)-fenil]-acetamida; N,N-Dietil-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxamidina; 4-(5-Metoxi-9-piperidin-4-il-9H-tioxanten-3-il)-piridina; Dietilamida de ácido 9-(1-bencil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-carboxílico; 3-(5-Metoxi-9-piperidin-4-il-9H-tioxanten-3-il)-piridina; 9-(1-Benc¡l-piperidin-4-il)-6-piridin-3-il-9H-xanten-4-ol; 6-Piridin-3-il-9-(1-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-4-ol; N-{2-[9-(1-Furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-fenil}-acetamida; Dietilamida de ácido 9-[1-(1 H-lmidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-9H-xanten-3-carboxílico; N-[2-(5-Metoxi-9-piperidin-4-il-9H-tioxanten-3-il)-fenil]-acetamida; N-{2-[9-(1-Alil-piperidin-4-il)-5-hidroxi-9H-tioxanten-3-il]-fenil}-acetamida; Dietilamida de ácido 9-(1-Furan-3-ilmetil-piperidin-4-yl)-9H-xanten-3-carboxílico; 3-(9-Piperidin-4-il-9H-xanten-3-il)-piridina; 5-Hidroxi-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carbonitrilo; N-{2-[9-(1-P¡ridin-2-ilmetil-piperidin-4-¡l)-9H-xanten-3-il]-fenil}-acetamida; [9-(1-Furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-(3-(S)-hidrox¡- pirrolidin-1 -il)-metanona; Dietilamida de ácido 5-hidroxi-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxílico; 9-Piperidin-4-il-6-piridin-3-il-9H-xanten-4-ol; Dietilamida de ácido 5-cloro-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxílico; Dietilamida de ácido 5-metoxi-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxílico; 3-[9-(1-Furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-piridina; 3-(5-Metoxi-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-il)-piridina; (3-(S)-Hidroxi-pirrolidin-1-il)-(9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-il)-metanona; Dietilamida de ácido 9(1-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-carboxílico; 1 -Furan-3-ilmetil-4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-9H-xanten-9-il]-piperidina; 4-(5-Metoxi-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-il)-piridina; 3-(9-Piperidin-4-il-9H-xanten-3-il)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; N-[2-(5-Metoxi-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-il)-fenil]-acetamida; 4-[3-(1 H-Tetrazol-5-il)-9H-xanten-9-il]-piperidina; 3-[9-(1 -Bencil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-piridina; 4-[9-(1-Furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-piridina; N-[2-(9-Piperidin-4-il-9H-xanten-3-il)-fenil]-acetamida; Dietilamida de ácido 9-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-il)-9H- xanten-3-carboxílico; N-{2-[9-(-1-AI¡l-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-fenil}-acetamida; Dietilamida de ácido 9-(1-metil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-carboxílico; 4-[9-(1-Piridin-2-¡lmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-piridina; Dietilamida de ácido 9-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-carboxílico; 3-[9-(1-fenet¡l-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-piridina; Dietilamida de ácido 9-(1-fenetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-carboxílico; 4-(9-Piperidin-4-il-9H-xanten-3-íl)-pir¡dina; N-{2-[9-(1-Phenetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-fenil}-acetamida; (3-(S)-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[9-(1-fenetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-¡l]-metanona; [9-(1-Alil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-(3-(S)-hidroxi-pirrolidin-1-il)- metanona; 3-{9-[1-(1 H-lmidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-9H-xanten-3-il}-piridina; 3-[9-(1-Tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-piridina; 1-Fenetil-4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-9H-xanten-9-il]-piperidina; 3-{9-[1-(1 H-lmidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-9H-xanten-3-il}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; 9-Piperidin-4-il-6-piridin-4-il-9H-xanten-4-ol; 3-[9-(1-Furan-3-ilmetil-piperidin-4-¡l)-9H-xanten-3-il]-4H- [1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; N,N-Dietil-9-(1-fenetil-p¡peridin-4-il)-9H-xanten-3~ carboxamidina; N-{2-[9-(1-Furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-5-hidroxi-9H-tioxanten-3-il]-fenil}- acetamida; N,N-Dietil-5-hidrox¡-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxamidina; o 5-Hidroxi-9-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-carbonitrilo.

Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un compuesto de la fórmula (I) en donde R4 es preferiblemente sustituido en la posición a'- o ß'- de la fórmula (I).

Otra modalidad de la presente invención es una composición que comprende el enantiómero dextrógiro de un compuesto de la fórmula (I), en donde dicha composición es sustancialmente libre del isómero levógiro de dicho compuesto. En el presente contexto, sustancialmente libre significa menos de 25%, preferiblemente menos de 10%, muy preferiblemente menos de 5%, muy preferiblemente aún menos de 2% y muy preferiblemente aún menos de 1 % del isómero levógiro calculado como: (levógiro de masa) % levógiro = x 100 (dextrógiro de masa) + (levógiro de masa) Otra modalidad de la presente invención es una composición que comprende el enantiómero levógiro de un compuesto de la fórmula (I) en donde dicha composición es sustancialmente libre del isómero dextrógiro de dicho compuesto. En el presente contexto, sustancialmente libre de significa menos de 25%, preferiblemente menos de 10%, muy preferiblemente menos de 5%, muy preferiblemente aún menos de 2% y muy preferiblemente aún menos de 1 % del isómero dextrógiro calculado como: (dextrógiro de masa) % dextrógiro = x 100 (dextrógiro de masa) + (levógiro de masa) Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para usarse en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm.ScL, 1997 (enero), 66, 1 , 1 ). Otras sales bien conocidas para los expertos en la técnica, sin embargo, pueden ser útiles en la preparación de compuestos de conformidad con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metansulfónico, hidroxietansulfónico, bencensulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexansulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético. Bases orgánicas o inorgánicas representativas incluyen, pero no se limitan a, sales básicxas o catiónicas tales como benzatina, cloroprocaína, colína, dietanolamína, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo al compuesto requerido. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no ser específicamente descrito, pero que convierte el compuesto especificado in vivo después de administrarse al paciente. Procedimientos convencionales para la selección preparación de derivados de fármaco apropiados se describen, por ejemplo, en "Design of Profármacos", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. En donde los compuestos de conformidad con esta invención tienen por lo menos un centro quiral, por consiguiente pueden existir como enantiómeros. En donde los compuestos poseen dos o más centros quírales, además pueden existir como diastereómeros. Se ha entendido que todos los isómeros y mezclas de los mismos son abarcados dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que sean incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solvatos orgánicos comunes, y también se pretende que dichos solvatos sean abarcados dentro del alcance de esta invención. En donde los procedimientos para la preparación de los compuestos de conformidad con la invención dan origen a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden ser separados por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o enantiómeros individuales se pueden preparar ya sea mediante síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos, por ejemplo, se pueden resolver en sus enantíómeros componentes mediante técnicas estándares, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido óptimamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoíl-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico seguido por cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver por formación de esteres o amidas diastereoméricos, seguido por separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver usando una columna de CLAR quiral. Durante cualquiera de los procedimientos para preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos sobre cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protectíve Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden ser removidos en una etapa subsecuente conveniente usando métodos conocidos en la técnica. Aun cuando los compuestos de la presente invención (incluyendo sus sales farmacéuticamente aceptables y solvtos farmacéuticamente aceptables) se pueden administrar solos, generalmente se administrarán en mezcla con un vehículo farmacéutico, excipiente o diluyente seleccionado con respecto a la vía administración pretendida y práctica farmacéutica o veterinaria estándares. Por lo tanto, la presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas o veterinarias que comprenden compuestos de la fórmula (I) y uno o más vehículos, excipientes o diluyentes. A manera de ejemplo, en las farmacéuticas y veterinarias de la presente invención, los compuestos de la presente invención se puede mezclar con cualquier aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) de suspensión, agente(s) de revestimiento, y/o agente(s) solubilizante adecuados. Las tabletas o cápsulas de los compuestos se pueden administrar individualmente o dos o más a la vez, según sea apropiado. También es posible administrar los compuestos en formulaciones de liberación sostenida. Alternativamente, los compuestos de la fórmula general (I) se puede administrar por inhalación o en forma de un supositorio o pesario, o se pueden aplicar tópicamente en forma de una loción, solución, crema, pomada o polvo. Un medio alternativo de administración transdérmica es mediante el uso de un parche para la piel. Por ejemplo, se pueden incorporar en una crema que consiste de una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida. También se pueden incorporar, a una concentración de entre 1 y 10% en peso, en una pomada que consiste de una base de cera blanca o parafina blanda blanca junto con dichos estabilizadores y conservadores según se requiera. Para algunas aplicaciones, preferiblemente las composiciones se administran oralmente en forma de tabletas que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos ya sea solos o en mezcla con excipientes, o en forma de elíxires, soluciones o suspensiones que contienen agentes saborizantes o colorantes. Las composiciones (así como los compuestos solos) también se pueden inyectar parenteralmente, por ejemplo por vía ¡ntracavernosa, intravenosa, intramuscular o subcutánea. En este caso, las composiciones comprenderán un vehículo o diluyente adecuado. Para administración parenteral, las composiciones se usan mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, suficientes sales o monosacáridos para hacer la solución isotóníca con la sangre. Para administración bucal o sublingual, las composiciones se pueden administrar en forma de tableta o pastillas que se pueden formular de una manera convencional. A manera de ejemplo también, las composiciones farmacéuticas y veterinarias que contienen uno o más de los compuestos de la ¡nvención descritos aquí como el ingrediente activo se pueden preparar mezclando íntimamente el compuesto o compuestos con un vehículo farmacéutico de conformidad con técnicas de combinación farmacéutica convencionales. El vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada (v.gr., oral, parenteral). Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elíxires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, estabilizadores, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y tabletas, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también pueden ser revestidas con sustancias tales como azúcares o pueden ser revestidas con capa entérica para modular el sitio de absorción principal. Para administración parenteral, el vehículo usualmente consistirá de agua estéril y otros ingredientes se pueden añadir para incrementar la solubilidad o conservación. Suspensiones o soluciones inyectables también se pueden preparar utilizando vehículos acuosos junto con aditivos apropiados. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos para la presente ¡nvención se pueden administrar en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos ¡ntranasales adecuados, o mediante parches para la piel transdérmicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Para administrarse en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis, desde luego, será continua más que intermitente en todo el régimen de dosificación. También es evidente para un experto en la técnica que la dosis terapéuticamente efectiva para compuestos activos de la invención o una composición farmacéutica de los mismos variará de acuerdo con el efecto deseado. Por lo tanto, las dosis óptimas que se han de administrar se pueden determinar fácilmente y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la resistencia de la preparación, y el avance de la condición de la enfermedad. Además, factores asociados con el sujeto particular que está siendo tratado, incluyendo la edad del sujeto, peso, dieta y tiempo de administración, darán por resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Las dosis anteriores son por lo tanto ilustrativas del caso promedio. Desde luego, pueden ser casos individuales en donde se ameritan intervalos de dosis más altos o más bajos, y esos están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones y regímenes de dosis anteriores o por medio de aquellas composiciones y regímenes de dosis establecidos en la técnica siempre que el uso de los compuestos de la invención como analgésicos se requiera para un sujeto que necesita los mismos. La invención también provee un empaque o equipo farmacéutico o veterinario que comprende uno o más contenedores llenados con uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas y veterinarias de la invención. Opcionalmente asociados con dichos contenedores puede haber una nota en forma prescrita por una agencia gubernamental que regule la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos o biológicos, dicha nota refleja la aprobación por la agencia de fabricación, uso o venta para administración humana. Los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar dolor ligero a severo en animales de sangre caliente tales como humanos mediante la administración de una dosis analgésicamente efectiva. El intervalo de dosis sería de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 15,000 mg, en particular de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 3500 mg o, muy particularmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg de ¡ngrediente activo en un régimen de aproximadamente 1 a 4 veces por día para un humano promedio (70 kg); aunque, es evidente para un experto en la técnica que la cantidad terapéuticamente efectiva para compuestos activos de la invención variará según los tipos de dolor que se estén tratando. Para administración oral, una composición farmacéutica se provee preferiblemente en forma de tabletas que contienen 0.01 , 10.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al sujeto que se ha de tratar. Ejemplos de dolor que se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, dolor inflamatorio, dolor centralmente mediado, dolor periféricamente mediado, dolor visceral, dolor relacionado con lesión estructural o de tejido blando, dolor relacionado con enfermedad progresiva, dolor neuropático y dolor agudo tal como aquel causado por lesión aguda, trauma o cirugía y dolor crónico tal como dolor de cabeza y aquel causado por condiciones neuropáticas, condiciones posteriores a accidente cerebrovascular, cáncer y migraña. Los compuestos de la presente invención también son útiles como inmunosupresores, agentes antiinflamatorios, agentes para el tratamiento y prevención de condiciones neurológicas y psiquiátricas, por ejemplo, depresión y enfermedad de Parkinson, agentes para el tratamiento de condiciones urológicas y reproductoras, por ejemplo, incontinencia urinaria y eyaculación prematura, medicamentos para abuso de fármacos y alcohol, agentes para tratar gastritis y diarrea, agentes cardiovasculares y agentes cardioprotectores y agentes para el tratamiento de enfermedades respiratorias. Los compuestos de la presente invención también son útiles para tratar dolor causado por osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia, migraña, dolor de cabeza, dolor de muelas, quemaduras, quemaduras por el sol, mordedura de serpiente (en particular, mordedura de serpiente venenosa), mordedura de araña, picaduras de insectos, vejiga neurogénica, hipertrofia prostática benigna, cistitis intersticial, rinitis, dermatitis de contacto/hipersensibilidad, comezón, eczema, faringitis, mucositis, enteritis, celulitis, causalgia, neuritis ciática, neuralgia de articulación mandibular, neuritis periférica, polineuritis, dolor de muñón, dolor de extremidad imaginaria, íleo post-operatorio, colecistitis, síndrome de dolor postmastectomía, dolor neuropático oral, dolor de Charcot, distrofia simpática refleja, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestética, síndrome de quemadura de la boca, neuralgia post-herpética, neuralgia trigemínal, dolor de cabeza agregado, dolor de cabeza por migraña, neuropatía periférica, neuropatía periférica bilateral, neuropatía diabética, neuralgia post-herpética, neuralgia trigemínal, neuritis óptica, neuritis post-febril, neuritis migrante, neuritis segmental, neuritis de Gombault, neuronitís, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaríngea, neuralgia migrañosa, neuralgia idíopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamaria, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia de esplenopalatina, neuralgia supraorbítal, neuralgia vidiana, enfermedad intestinal inflamatoria, síndrome de intestino irritable, dolor de cabeza por sinusoides, dolor de cabeza por tensión, trabajo de parto, nacimiento de niños, cólicos menstruales y cáncer. Con respecto al uso de los presentes compuestos en el tratamiento de las enfermedades o condiciones tales como las listadas anteriormente, una dosis terapéuticamente efectiva puede ser determinada por los expertos en la técnica mediante el uso de modelos animales establecidos. Dicha dosis probablemente caería en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 15,000 mg de ingrediente activo administrado 1 a 4 veces al día para un humano promedio (70 kg).

Métodos de síntesis generales Compuestos representativos de la presente invención se pueden sintetizar de conformidad con los métodos de síntesis generales descritos más adelante y se ilustran en los esquemas que siguen. Puesto que los esquemas son una ilustración, la invención no debe considerarse como que está limitada por las reacciones químicas y condiciones expresadas. La preparación de los diversos materiales de partida usados en los esquemas está bien dentro del alcance de los expertos en la técnica. La preparación de compuestos de esta invención se ilustra en los esquemas 1 y 2. Ambos esquemas proceden con la misma estrategia global. En la etapa 1 , los intermediarios 1A y 1 B se preparan con dos anillos de benceno conectados por un enlazador -Y — . El enlazador -Y- puede ser oxígeno o azufre. Un anillo de benceno contiene un grupo, Q, que es un grupo fácilmente transformable a un sustituyente G como se define aquí. Ejemplos de dichos grupos Q son fluoro, bromo, ciano, yodo, carboxi o trifluorometansulfoniloxi. Un anillo de benceno debe contener un ácido carboxílico, o un precursor para un ácido carboxílico, en posición orto al enlazador -Y-. Los esquemas 1 y 2 difieren en que en el esquema 1 , el ácido carboxílíco está en el anillo de benceno que contiene el grupo Q (1A) mientras que en el esquema 2 la función ácido carboxílico está en el anillo de benceno que no contiene el grupo Q (1B).

ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 En la etapa 1 , el enlazador -Y- está construido entre dos intermediarios monocíclicos. Para el esquema 1 , etapa 1 , el puente puede ser construido por desplazamiento aromático nucleofílíco de fluoruro a partir del intermediario int 2 (en donde Q' es un grupo aceptor de electrones, fácilmente convertible a un ácido carboxílico, por ejemplo, ciano o alcoxicarbonilo) por un fenóxido o tiofenóxido, int 1. Los compuestos de 1 A se obtienen después por hidrólisis de int 3 con un hidróxido de metal alcalino.

Esquema 1 , Etapa 1 Para el esquema 2, etapa 1 , para preparar los compuestos de 1 B, el puente puede ser construido por desplazamiento aromático nucleofílico de fluoruro a partir del intermediario int 5 por fenóxidos o tiofenóxidos (int 4). Los compuestos de 1 B se obtienen después por hidrólisis de int 6 con un hidróxido de metal alcalino.

Esquema 2, Etapa 1 Después de la etapa 1 , los esquemas se fusionan. En la etapa 2, los compuestos 1 A y 1 B son convertidos por cicloacilación a cetonas 2, usando, por ejemplo, BF3 Et.20-ácido trifluoroacético o ácido polifosfórico. Alternativamente, la cíclización se puede efectuar convirtiendo el ácido 1A y 1 B a un cloruro ácido, por ejemplo con cloruro de tionílo, seguido por cierre de anillo de Friedel-Crafts en presencia de un ácido de Lewis, tal como cloruro de aluminio. Además, las etapas 1 y 2 se pueden realizar en reversa para dar los compuestos 2 que están listos para entrar a la etapa 3. Por ejemplo, la acilación de Friedel-Crafts entre un éter metílico (int 7) y un cloruro ácido apropiadamente sustituido (int 8) provee la cetona (¡nt 9), que es simultáneamente desmetilada bajo las condiciones de reacción. La formación subsecuente del puente -Y- mediante un desplazamiento aromático nucleofílico da los compuestos 2 que están listos para entrar a la etapa 3. Esquema 3, Etapas 1 y 2 En la etapa 3, la función Q de los compuestos 2 es convertida al grupo G, que puede ser -C(Z)NR?R2, un sustituyente arilo, o un heterociclo apropiado como se define aquí, para dar los compuestos de la fórmula 3. Cuando la función Q de los compuestos 2 es un halógeno o trifluorometansulfoniloxí, puede ser convertida a un éster mediante alcoxicarbonilación usando monóxido de carbono, un alcohol alifático, una trialcanilamina, y un catalizador de paladío tal como bicloruro de bis(trifenílfosfino)paladio(ll). Subsecuentemente, cuando Q es un éster, el éster puede ser hidrolizado a un ácido carboxílico. El ácido carboxílico entonces puede ser acoplado con amoniaco, una amina primaria, o una amina secundaria para formar una amida primaria, secundaria o terciaria, respectivamente. Alternativamente, la conversión de un ácido carboxílico a una amida se puede llevar a cabo mediante un cloruro ácido usando cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o similares, seguido por una reacción de Schotten-Baumann usando amoniaco o una amina en presencia de un hídróxido de metal alcalino. Alternativamente, la conversión de un ácido carboxílico a una amida se puede llevar a cabo mediante el uso de agentes acopladores de péptido tales como 1 ,3-diciclohexilcarbondiimida (DCC), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 - \)-N,N,N',N -tetrametiluronio (HATU), hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-¡l-/V,?/,?/',/\/-tetrametiluronio (HBTU), o similares. Alternativamente, el éster puede ser convertido directamente a la amida mediante la acción de una amida de dimetilaluminio. En lugar de proceder a los compuestos 3 mediante un éster, se puede efectuar la transformación del grupo Q a un sustituyente G (en donde G es un amidino o heterociclo) por medio de un nitrilo. La síntesis del nitrilo se puede lograr mediante tratamiento de los compuestos 2 (cuando Q es bromo o trifluorometanesulfoniloxi) con Zn(CN)2 y un catalizador de paladio tal como (PhSP)4Pd o mediante tratamiento de los compuestos 2 con CuCN a temperaturas elevadas. Para la síntesis de grupos funcionales amidino, el nitrilo se trata con hidroxilamina bajo condiciones básicas para dar una oxima. El tratamiento de la oxima con una amina primaria o secundaria, CuCI, y un carbonato de metal alcalino bajo irradiación de microondas en un solvente alcohólico provee los compuestos amidino de la presente invención. Reacciones aceleradas por microondas se pueden realizar usando ya sea un CEM Discover o un instrumento de microondas Personal Chemistry Smith Synthesizer. La oxima descrita anteriormente es instrumental en la preparación de compuestos en donde G es un heterociclo. La oxima puede ser ciclizada con una variedad de electrofilos conocidos por un experto en la técnica para dar los heterociclos de la presente invención. Por ejemplo, la reacción de una oxima con CDI provee oxadiazolonas, y tratamiento de la oxima con TCDI provee las oxadiazolcionas correspondientes. De manera similar, el tratamiento de la oxima con cloruro de tionilo en presencia de una amina terciaria da los oxatiadiazoles de la presente invención. Alternativamente, los compuestos en donde Q es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometansulfoniloxi pueden participar en reacciones de acoplamiento mediadas por metales de transición tales como química de Suzuki, Stille o Negishi. Para realizar la etapa 4, una función de 4-piperidinilideno apropiadamente sustituida es unida al sistema tricíclico, reemplazando la cetona para dar compuestos de tipo 4. Esta operación se puede llevar a cabo medíante condensación de McMurray de cetonas 3 con una especie de 4-piperidona apropiadamente sustituida realizadas aproximadamente por un reactivo de titanio de valencia baja tal como el reactivo obtenido de la adición de tetracloruro de titanio a polvo de zinc. Alternativamente, un halogenuro de 4-piperidinilmagnesio apropiadamente sustituido se puede añadir a cetona para dar carbinoles. La deshidratacíón de dichos carbinoles con reactivos ácido tales como ácido fórmico, ácido sulfúrico o ácido trifluoroacético da origen a compuestos de tipo 4. Si se desea, la operación de las etapas 3 y 4 se puede llevara cabo en orden inverso. Como se ilustra en los esquemas 1 y 2, los átomos de nitrógeno de los compuestos 4 pueden contener un grupo P. Este grupo puede ser un alcanilo, alquenilo o aralcanilo en cuyo caso son los productos terapéuticamente útiles de esta invención. El grupo P también puede ser trifluorometilcarbonilo, alcoxicarbonilo o aralcoxicarbonílo. La olefina en el compuesto 4 se puede reducir para obtener el alcano correspondiente (etapa 5). Estas transformación se puede llevar a cabo mediante tratamiento de los compuestos 4 con yoduro de hidrógeno en cloroformo o una mezcla de yoduro de trimetilsililo y etanol en cloroformo para dar los compuestos 5. El grupo P puede ser removido para producir aminas libres 6 (etapa 6). Esta transformación se puede llevar a cabo usando ciertos reactivos ácidos tales como bromuro de hidrógeno o yoduro de trimetilsililo. O bien, cuando P es un trifluorometilcarbonílo, los reactivos básicos tales como carbonato de potasio en un solvente alcohólico se pueden usar para la remoción de P. Los compuestos de tipo 5 que contienen grupos fácilmente digeribles tales como metilo, alilo o bencilo pueden ser transformados en los derivados de alcoxicarbonilo antes mencionados mediante tratamiento con cloroformiatos de alcanilo tales como cloroformiato de etilo o cloroformiato de 1-cloroetilo. Las etapas 5 y 6 se pueden realizar en reversa para dar los compuestos 6. En este caso, el grupo P es removido como se describió anteriormente antes de que la olefina sea reducida. Finalmente, las aminas secundarias 6 pueden ser convertidas a cualquier producto final deseado de la ¡nvención 7 como se muestra en la etapa 7. Estas transformaciones se pueden llevar a cabo mediante alquilación reductiva usando un compuesto de carbonilo y un agente reductor tal como borhidruro de sodio, cianoborhídruro de sodio, triacetoxiborhidruro de sodio, o triacetoxiborhidruro de tetrametilamonio. También se pueden llevar a cabo medíante la alquiación usando un halogenuro de alcanilo, alquenilo o aralquilo y una base orgánica o inorgánica. Finalmente, la transformación del compuesto 4 al compuesto 7 también se puede realizar ejecutando las etapas 5 a 7 en el siguiente orden: etapa 6, seguida por la etapa 7, seguida por la etapa 5. En este caso, el grupo P es removido primero. En el segundo paso, R3 es introducido como se describió antes, y el paso final consiste de reducción de la olefina al enlace carbono-carbono saturado correspondiente. Los productos finales deseados de la presente invención pueden incluir modificaciones químicas en R4. Dichas transformaciones pueden incluir la desalquilación de éteres alquílicos inferiores para dar sus alcoholes correspondientes, usando reactivos tales como trihalogenuros de boro. Los compuestos en donde R4 es un átomo de halógeno pueden participar en reacciones de acoplamiento mediadas por metal de transición tales como química de Suzuki, Stille o Negishi. Los compuestos en donde los dos anillos de fenilo son sustituidos de una manera no simétrica son quirales. Pueden ser separados en sus enantiómeros por cromatografía sobre una fase estacionaria quiral siguiendo las etapas 4, 5 ó 6. Alternativamente, los compuestos básicos de los tipos 5, 6 y 7 se pueden convertir a sales diastereoméricas mediante mezcla con un ácido quiral y resolverse en sus enantiómeros por cristalización fraccionada. Generalmente se prefiere que el producto respectivo de cada paso de procedimiento sea separado de otros componentes de la mezcla de reacción y sometido a purificación antes de usarse como un material de partida en un paso subsecuente. Las técnicas de separación típicamente incluyen evaporación, extracción, precipitación y filtración. Las técnicas de purificación típicamente incluyen cromatografía en columna (Still, W. C. et. al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2921 ), cromatografía de capa delgada, cristalización y destilación. Las estructuras de los productos finales, intermediarios y materiales de partida son confirmados por métodos espectroscópicos, espectrométricos y analíticos incluyendo resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masa (EM) y cromatografía de líquidos (CLAR). En las descripciones para la preparación de compuestos de esta invención, éter etílico, tetrahidrofurano y dioxano son ejemplos comunes de un solvente etéreo; benceno, tolueno, hexanos y heptanos son solventes de hidrocarburo típicos y diclorometano y dicloroetano son solventes de hidrocarburo halogenados representativos. En aquellos casos en donde el producto es aislado como la sal acida de adición la base libre se puede obtener medíante técnicas conocidas por los expertos en la técnica. En aquellos casos en los cuales el producto es aislado como una sal acida de adición, la sal puede contener uno o más equivalentes del ácido. Enantiómeros de los compuestos de la presente invención se puede separar usando CLAR quiral. Los compuestos representativos de la presente invención se puede sintetizar de conformidad con los métodos de síntesis generales descritos anteriormente y se ilustran muy particularmente en los esquemas que siguen. Puesto que los esquemas son ilustraciones, la invención no debe considerarse como que está limitado por reacciones químicas y condiciones expresadas. La preparación de los diversos materiales de partida usados en los esquemas está bien dentro del alcance de los expertos en la técnica.

Abreviaturas Boc = ter-butoxicarbonílo DM = N, N-d i meti Ifo rma mid a Et = etilo Hr = hora(s) Me = metilo mín = minuto(s) TFA = ácido trifluoroacético THF = Tetrahidrofurano TMSI = Yoduro de trimetilsililo EJEMPLOS EJEMPLO A Procedimiento 1 4-Bromo-2-fenoxibenzonitrilo, 1a Hidruro de sodio (12 g, 300 mmoles) (60% en peso) se pesó en un matraz y se lavó libre de aceite con varios enjuagues con hexano. Los hexanos se decantaron y se desecharon y se añadió DMF al matraz. Una solución en DMF de fenol (23.5 g, 250 mmoles en 100 ml de DMF) se añadió gota a gota a la mezcla de NaH y se agitó a temperatura ambiente. Al fenóxido se añadió gota a gota una solución de 4-bromo-2-fluorobenzonitrílo (50 g, 250 mmoles en 100 ml de DMF). Al completarse la adición, la reacción se puso a reflujo durante 20 hr. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se vació en NaOH 1 N frío. Un precipitado color canela, fino se formó y se recogió por filtración bajo vacío para dar 62.04 g (226 mmoles) de 4-bromo-2-fenoxibenzonitrilo, 1a. EM m/z (MH+) 277.

Procedimiento 2 Acido 4-bromo-2-fenoxibenzoico, 2a 4-Bromo-2-fenoxibenzonitrilo (35.3 g, 129 mmoles) se añadió a 130 ml de EtOH, seguido por la adición de 340 ml de NaOH al 20% (ac). La reacción se calentó a reflujo durante 20 hr. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vació en HCl 6 N y se formó un precipitado. El sólido se recogió por filtración bajo vacío y se disolvió en 3:1 de THF-éter etílico y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró. Los sólidos se secaron en un horno de vacío a 60° durante la noche para dar 35.1 g (128 mmoles) del compuesto del título ácido 4-bromo-2-fenoxibenzoíco, 2a. EM m/z (MH+) 292.

Procedimiento 3 3-Bromoxanten-9-ona, 3a A una suspensión de ácido 4-bromo-2-fenoxíbenzoico (35.1 g, 120 mmoles) en cloruro de metileno (350 ml) a 0°C se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (20.3 ml, 144 mmoles), y la reacción se agitó durante 15 minutos. En ese tiempo, dietileterato de trifluoruro de boro (1.46 ml, 12.0 mmoles) se añadió gota a gota. La reacción se volvió homogénea al agitarse durante 1 hr a temperatura ambiente. Al completarse, la reacción se vació en NaOH 1 N, y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título 3-bromoxanten-9-ona, 3a (32.14 g, 116 mmoles). EM m/z (MH+) 275.

Procedimiento 4 Ester metílico de ácido 9-oxo-9 -/-xanten-3-carboxílico, 4a Una muestra de 3-bromoxanten-9-ona (20 g, 72.2 mmoles) se disolvió en una solución 2:1 de MeOH/DMF (600 ml). A esta solución se añadió trietilamina (40 ml, 290 mmoles) y la solución se desgasificó con argón. A ésta se añadió diclorobis(trifenilfosfin)paladio (II) (2.0 g, 2.85 mmoles), y la reacción se transfirió a una bomba y se cargó con 10.54 kg/cm2 de CO (g). La reacción se calentó a 90°C durante 24 hr. Al completarse, la reacción se enfrió a 40°C y se añadió cloruro de metileno. La reacción se filtró mientras se calentaba y evaporaba para proveer el producto crudo. La recristalización a partir de etanol dio 16.62 g (65.4 mmoles) del compuesto del título éster metílico de ácido 9-oxo-9H-xanten-3-carboxílico, 4a. EM m/z (MH+) 255.

Procedimiento 5 Acido 9-oxo-9/-/-xanten-3-carboxílico, 5a Una muestra de éster metílico de ácido 9-oxo-9/- -xanten-3-carboxílico, 4a (16.6 g, 65.3 mmoles) se suspendió en 250 ml de NaOH 3 N y 250 ml de EtOH y se calentó a reflujo durante 1 hr. En ese tiempo el EtOH se evaporó y la reacción se vació en HCl 6 N sobre hielo y se extrajo con grandes volúmenes de 1 :1 de THF/éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para proveer 13.35 g del compuesto del título ácido 9-oxo-9H-xanten-3-carboxílíco, 5a (55.6 mmoles) después de secarse en un horno de vacío a 50°C durante la noche.

Procedimiento 6 Dietilamida de ácido 9-oxo-9/-/-xanten-3-carboxílico, 6a Una muestra de ácido 9-oxo-9/-/-xanten-3-carboxílico (13.4 g, 55.6 mmoles) se suspendió en cloruro de metileno (220 ml) y se añadió cloruro de tionílo (24.4 ml, 330 mmoles). La mezcla se puso a reflujo durante 6 hr, añadiendo aproximadamente 10 ml de cloruro de tíonilo adicional por hora hasta que la reacción se volvió homogénea. En ese tiempo, el cloruro de tionilo y solvente se removieron bajo vacío y el residuo restante se diluyó con 220 ml adicionales de cloruro de metileno. A la suspensión se añadieron 100 ml de NaOH 1.5 N enfriado con hielo, 100 ml cloruro de metileno, y (17 ml, 166 mmoles) dietilamina. Después de agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente, la fase orgánica se separó y se lavó con HCl y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título dietilamida de ácido 9-oxo-9H-xanten-3-carboxílico, 6a (14.7 g, 49.8 mmoles). EM m/z (MH+) 296.

Procedimiento 7 Dietilamida de ácido 9-piperidin-4-íliden-9 -/-xanten-3-carboxílico, Za A una suspensión de polvo de metal de zinc (1.83 g; 28 mmoles) en THF (25 ml) bajo argón se añadió tetracloruro de titanio (IV) (1.55 ml; 14.1 mmoles). La mezcla se puso a reflujo durante 2 hr. Después de enfriamiento de la mezcla a temperatura ambiente, se añadieron una solución de dietilamida de ácido 9-oxo-9/-/-xanten-3-carboxílico, 6a (1.04 g; 3.5 mmoles), y éster ter-butílico de ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico (0.7 g; 3.5 mmoles) en THF (solución 0.1 a 1.0 M). La mezcla se puso a reflujo durante 2 hr. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vació en exceso de carbonato de potasio en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre carbonato de potasio, se filtró, y se evaporó para dar 1.28 g (cuant.) del compuesto del título díetilamida de ácido 9-p¡peridin-4-il¡den-9r- -xanten-3-carboxílico, 7a.

Procedimiento 8 Dietilamida de ácido 9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxílico, 8a A una solución de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-¡liden-9/- -xanten-3-carboxílico, 7a (2.87 g, 7.92 mmoles) en cloroformo (50 ml) se añadió etanol (3.23 ml, 55.4 mmoles) y yoduro de trímetilsililo (5.4 ml, 39.6 mmoles) y la mezcla se agitó a 100°C durante 1 a 4 hr en un tubo sellado. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se lavó con NaOH 1 N, Na2S2O acuoso, y salmuera. La fase orgánica pudo secarse sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, para dar 1.66 g (57.7%) del compuesto del título díetilamída de ácido 9-p¡peridin-4-il-9H-xanten-3-carboxílico, 8a. EM m/z (MH+) 365.1.

Procedimiento 9 Dietilamida de ácido 9-(1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-carboxílico, 9a A una solución de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-¡l-9/-/-xanten-3-carboxílico, 8a (153 mg, 0.42 mmoles) en dicloroetano (4 ml) se añadió tríacetoxiborhídruro de tetrabutilamonio (220 mg, 0.83 mmoles), N,N-diisopropil-?/-etilamina (73 µl, 0.42 mmoles y 3-furaldehído (109 µl, 1.2 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. La mezcla se lavó con NaOH 1 N y salmuera, y la fase orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtración y evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (eluyente: CH3CN en H20 que contenía 0.1 % de TFA) para dar 141 mg (60%) del compuesto del título dietilamida de ácido 9-(1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-9/-/-xanten-3-carboxílico, 9a como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 445.1.

Dietilamida de ácido 9-(1-bencil-p¡peridin-4-il)-9/-/-xanten-3-carboxílico, 10a Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando benzaldehído en lugar de 3-furaldehído, se obtuvo el compuesto del título díetilamida de ácido 9-(1-bencil-piperidin-4-il)- 9H-xanten-3-carboxílico, 10a como una sal de TFA. EM /77/Z (MH+) 455.1.

Dietilamida de ácido 9-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9/-/-xanten-3-carboxílico, 11a Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando 2-piridil carboxaldehído en lugar de 3-furaldehído, se obtuvo el compuesto del título dietilamida de ácido 9-(1-p¡ridin-2-¡lmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-carboxílico, 11a como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 456.1.

Dietilamida de ácido 9-(1-fenetil-piperidin-4-il)-9/- -xanten-3-carboxílico, 12a Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando fenilacetaldehído en lugar de 3-furaldehído, se obtuvo el compuesto del título dietilamida de ácido 9-(1-fenetíl-piperidin-4-¡l)-9/-/-xanten-3-carboxílico, 12a como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 469.2.

Dietilamida de ácido 9[1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il1-9/- -xanten-3-carboxílico, 13a Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando 1 H-imidazol-2-carboxaldehído en lugar de 3-furaldehído, se obtuvo el compuesto del título dietílamida de ácido 9-[1-(1 /-/-imídazol-2-ilmetíl)-piperidín-4-il]-9/- -xanten-3-carboxílico, 13a como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 445.1.

Dietilamida de ácido 9-(1-c¡clopropilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-carboxílico, 14a Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando ciclopropilcarboxaldehído en lugar de 3-furaldehído, se obtuvo el compuesto del título dietilamida de ácido 9-(1-ciclopropilmetil-piper¡din-4-il)-9H-xanten-3-carboxílico, 14a como una sal de TFA.

EM m/z (MH+) 419.1.

Dietilamida de ácido 9-(1-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9/- -xanten-3-carboxílico, 15a Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando 2-tiofencarboxaldehído en lugar de 3-furaldehído, se obtuvo el compuesto del título dietilamida de ácido 9-(1-tiofen-2-ilmet¡l-piperidin-4-¡l)-9H-xanten-3-carboxílico, 15a como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 461.1.

Dietilamida de ácido 9-(1-met¡l-piperidin-4-i0-9/-/-xanten-3-carboxílico, 16a Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando paraformaldehído en lugar de 3-furaldehído, se obtuvo el compuesto del título dietilamida de ácido 9-(1-metil-piperídin-4-il)-9H-xanten-3- carboxílico, 16a como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 379.1.

EJEMPLO B 4-Bromo-2-(2-metoxi-fenoxi)-benzonitrilo, 1 b Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 1 , utilizando 2-metoxifenol en lugar de fenol, se preparó el compuesto del título 4-bromo-2-(2-metoxi-fenoxi)-benzonitrilo 1 b.

Acido 4-bromo-2-(2-metoxi-fenoxi)-benzoico, 2b Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 2, utilizando el compuesto 1 b en lugar del compuesto 1 a, se preparó el compuesto del título ácido 4-bromo-2-(2-metoxi-fenoxí)-benzoico 2b.

S-Bromo-d-metoxi-xanten-g-ona, 3b Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 3, utilizando el compuesto 2b en lugar del compuesto 2a, se preparó el compuesto del título 3-bromo-5-metoxí-xanten-9-ona 3b. 1-f4-(3-Bromo-5-metoxi-xanten-9-iliden)-piperidin-1-¡n-2,2,2-trifluoro-etanona, 4b Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, utilizando el compuesto 3b en lugar del compuesto 6a y utilizando 1 -(2,2,2-trifluoroacetil)-piperidin-4-ona en lugar de éster ter-butílico de ácido 3-oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]-octan-8-carboxílíco, se preparó el compuesto del título 1-[4-(3-bromo-5-metoxi-xanten-9-iliden)-piperidin-1 -il]-2,2,2-trifluoro-etanona, 4b. EM m/z (MH+) 467.9. 1 -í4-(3-Bromo-5-metoxi-9H-xanten-9-il)-piperidin-1 -¡11-2,2,2-trifluoro-etanona, 5b Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 8, utilizando 1 -[4-(3-bromo-5-metoxi-xanten-9-iliden)-piperidin-1 -il]-2,2,2-trifluoro-etanona, 4b en lugar de dietilamida de ácido 9-piperid¡n-4-iliden-9H-xanten-3-carboxílico, 8a, se preparó el compuesto del título 1-[4-(3-bromo-5-metoxi-9/-/-xanten-9-il)-piperidin-1-il]-2,2,2-trifluoro-etanona, 5b. EM m/z (MH+) 470.1/471.8.

Procedimiento 10 4-(3-Bromo-5-metoxi-9/-/-xanten-9-il)-piperidina, 6b A una solución de 1-[4-(3-bromo-5-metoxi-9/-/-xanten-9-il)-piperidín-1-il]-2,2,2-trifluoro-etanona, 5b (3.5 g, 7.46 mmoles) en metanol (25 ml) se añadió una solución NaOH 3N (3 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hr. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió cloruro de metileno y la fase orgánica se separó, se secó, se filtró, y se evaporó para dar 3.0 g (cuant.) del compuesto del título 4-(3-bromo-5-metox¡-9 - -xanten-9-il)-piperídina, 6b. EM m/z (MH+) 373.9.

Procedimiento 1 3-(5-Metoxi-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-il)-piridina, 7b Una mezcla de 4-(3-bromo-5-metoxi-9/-/-xanten-9-il)-piperidina, 6b (0.3 g, 0.8 mmoles), ácido 3-piridilborónico (0.15 g, 1.2 mmoles), y PdCI2(dppf)2 (0.031 g, 0.04 mmoles) en una solución de Na2CO3 saturada (1 ml) se calentó a 60°C durante 4 hr. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró, y se evaporó. La mezcla se vació en hielo y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre K2CO3, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante CLAR de fase inversa (eluyente: acetonitrilo en agua que contenía 0.1 % de TFA) para dar 2.4 mg (0.6%) del compuesto del título 3-(5-metoxi-9-piperidin-4-íl-9/-/-xanten-3-il)-pir¡dina, 7b que se obtuvo como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 373.1. 4-(5-Metoxi-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-il)-piridina, 8b Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 11 , utilizando ácido 4-píridilborónico en lugar de ácido 3-píridílborónico, se obtuvo el compuesto del título 4-(5-metoxi-9-piperidin-4-íl-9/-/-xanten-3-il)-piridina, 8b como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 372.9.

A/-[2-(5-Metoxi-9-piperidin-4-il-9 -/-xanten-3-il)-fenil1-acetamida, 9b Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 1 1 , utilizando ácido 2-acetilaminofenilborónico en lugar de ácido 3-piridilborónico, se obtuvo el compuesto del título ?/-[2-(5-metox¡-9-piperidin-4-il-9r-/-xanten-3-il)-fenil]-acetamida, 9b como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 429.2.

EJEMPLO C Ester dimetílico de ácido 2-(2-metoxi-fenoxi)-tereftálico, 1c Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 1 , utilizando 2-metoxifenol en lugar de fenol y carbonato de potasio en lugar de hidruro de sodio, se preparó el compuesto del título éster dimetílico de ácido 2-(2-metoxifenoxi)-tereftál¡co, 1c.

Procedimiento 12 Ester metílico de ácido 5-metoxi-9-oxo-9/-/-xanten-3-carboxílico, 2c Una solución de éster dimetílíco de ácido 2-(2-metoxifenox¡)-tereftálico, 1 c (12.8 g, 40.5 mmoles) en ácido polifosfórico (290 g) se calentó a 125°C mientras se agitaba con un agitador mecánico. La mezcla se vació en agua enfriada con hielo y se agitó durante la noche. El sólido se separó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó con aire. La cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice (eluyente mezcla de MeOH en CH2CI2) dio 6.48 g (56.3%) de éster metílico de ácido 5-metoxí-9-oxo-9H-xanten-3-carboxílico, 2c.

Procedimiento 13 Acido 5-metoxi-9-oxo-9/-/-xanten-3-carboxílico, 3c A una solución de éster metílico de ácido 5-metoxi-9-oxo-9H-xanten-3-carboxílíco, 2c (6.48 g, 22.8 mmoles) en metanol (100 ml) se añadió NaOH 3N (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 hr. La mezcla se evaporó, se disolvió en agua, y se acidificó con HCl concentrado. El sólido se separó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó con aire para dar 5.6 g (cuant.) de ácido 5-metoxi-9-oxo-9/-/-xanten-3-carboxílico, 3c.

Procedimiento 14 Dietilamida de ácido 5-metoxi-9-oxo-9H-xanten-3-carboxílico, 4c A una solución de ácido 5-metoxi-9-oxo-9H-xanten-3-carboxílico 3c (6.8 g, 25.2 mmoles) y HBTU (10.0 g; 26.4 mmoles) en DMF (70 ml) se añadió N,N-diisopropil-?/-et¡lamina (5.27 ml, 30.3 mmoles). La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadió ?/,?/-dietilamina (3.12 ml; 30.2 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 hr.

La mezcla se vació en agua enfriada con hielo (300 ml), y se formó un precipitado. El sólido se separó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó con aire. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (gradiente de eluyente: 1 a 5% de MeOH en CH2CI2) para dar 7.93 g (96.8%) de dietilamida de ácido 5-metoxi-9-oxo-9/-/-xanten-3-carboxílíco 4c.

Dietilamida de ácido 5-metoxi-9-piperidin-4-iliden-9/-/-xanten-3-carboxílico, 5c Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, utilizando dietilamida de ácido 5-metoxi-9-oxo-9H-xanten-3-carboxílico 4c en lugar de dietilamida de ácido 9-oxo-9/-/-xanten-3-carboxílico 6a, se preparó el compuesto del título dietilamida de ácido 5-metoxi-9-piperid¡n-4-il¡den-9/- -xanten-3-carboxílíco 5c como una sal de TFA.

Dietilamida de ácido 5-metoxi-9-piperidin-4-il-9/-/-xanten-3-carboxílíco, 6c Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 8, utilizando dietilamida de ácido 5-metoxi-9-piperidin-4-íliden-9H-xanten-3-carboxílico 5c en lugar de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-iliden-9H-xanten- 3-carboxílico 7a, se preparó el compuesto del título dietilamida de ácido 5-metoxi-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxílico 6c como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 395.2.

Procedimiento 15 Dietilamida de ácido 5-hidroxi-9-piperidin-4-il-9/-/-xanten-3-carboxílico, 7c A una solución de la sal de TFA de dietilamida de ácido 5-metoxi-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxíl¡co, 6c (15 mg; 0.015 mmoles) en CH2CI2 (3 ml) a -78°C se añadió una solución de BBr3 1.0M en CH2CI2 (0.03 ml; 0.03 mmoles). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente, se añadió MeOH (3 ml) y la mezcla se evaporó. La cromatografía de fase inversa (eluyente: acetontrilo:agua que contenía 0.1% de TFA) dio 7.2 mg (97.3%) del compuesto del título dietilamida de ácido 5-h¡droxi-9-píperid¡n-4-il-9H-xanten-3-carboxílico 7c como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 381.0.

EJEMPLO D Procedimiento 16 Etilamida de ácido 5-metoxi-9-oxo-9H-xanten-3-carboxílico, 1d A una suspensión de ácido 5-metoxi-9-oxo-9H-xanten-3-carboxílico 3c (0.43 g, 1.59 mmoles) y HATU (0.634 g; 1.67 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió N,N-diisopropil-?/-etilamina (1.66 ml, 9.54 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió clorhidrato de etilamina (0.136 g; 1.67 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr. La mezcla se vació en agua enfriada con hielo, y se formó un precipitado. El sólido se separó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó con aire, dando 0.355 g (75%) de etilamida de ácido 5-metoxi-9-oxo-9H-xanten-3-carboxílico 1d. El producto se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.

Etilamida de ácido 5-hidroxi-9-oxo-9/-/-xanten-3-carboxílico, 2d Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 15, utilizando etilamida de ácido 5-metoxi-9-oxo-9H-xanten-3-carboxílico 1d en lugar de dietílamida de ácido 5-metoxi-9-piperidin-4-íl-9/- -xanten-3-carboxíl¡co 6c, se preparó el compuesto del título etilamida de ácido 5-hidroxi-9-oxo-9H- xanten-3-carboxílico 2d como una sal de TFA. [ O Etilamida de ácido 5-hidrox¡-9-f1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperidin- 4-ilideno1-9/-/-xanten-3-carboxílico, 3d Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, utilizando el compuesto 2d en lugar del compuesto 6a y utilizando 1 -(2,2,2-15 trifluoroacetil)-piper¡din-4-ona en lugar de éster ter-butílico de ácido 3-oxo-8- aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carboxílíco, se preparó el compuesto del título etilamida de ácido 5-hidrox¡-9-[1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-píperidin-4-ilideno]-9/-/- xanten-3-carboxílico 3d. 0 Procedimiento 17 Etilamida de ácido 5-hidroxi-9-piperidin-4-iliden-9/-/-xanten-3- carboxílico, 4d A una solución del compuesto etilamida de ácido 5-hidrox¡-9-[1- (2,2,2-trifluoro-acetil)-piperidin-4-iliden]-9/-/-xanten-3-carboxílico 3d (1.5 g, 3.36 mmoles) en CH3OH (30 ml) y H2O (6 ml) se añadió K2CO3 (1.16 g, 8.39 mmoles). La mezcla se agitó durante 5 hr a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se purificó por CLAR de fase inversa para dar 0.6 g (38% a partir de 1d) de etilamida de ácido 5-hidroxi-9-p¡peridin-4-¡liden-9H-xanten-3-carboxílico 4d como la sal de TFA.

Procedimiento 18 Etilamida de ácido 5-hidroxi-9-piperidin-4-il-9r-/-xanten-3-carboxílico, 5d A una solución de etílamida de ácido 5-hidroxi-9-piperidin-4-iliden-9H-xanten-3-carboxílico 4d (20.95 mg, 0.045 mmoles) en ácido acético (3 ml) se añadió 10% de paladio sobre carbón (15 mg), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 16 hr a temperatura ambiente. Se añadió más catalizador (20 mg) y la mezcla se calentó a 35°C durante 5 hr. El catalizador se removió medíante filtración, el solvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante CLAR de fase inversa (eluyente: CH3CN en H20 que contenía 0.1 % de TFA) para dar 5.2 mg (25%) de etílamida de ácido 5-hidrox¡-9-píperid¡n-4-il-9/-/-xanten-3-carboxílico 5d como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 353.0.

EJEMPLO E 3-Bromo-5-hidroxi-xanten-9-ona, 1 e Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 15, utilizando 3-bromo-5-metoxi-xanten-9-ona en lugar de dietilamida de ácido 5-metoxi-9-piperidin-4-il-9/-/-xanten-3-carboxílico 6c, se obtuvo el compuesto del título 3-bromo-5-hidroxi-xanten-9-ona, 1e.

Procedimiento 19 /V-[2-(5-hidroxi-9-oxo-9H-xanten-3-¡l)-fenil1-acetam¡da, 2e Una solución de 3-bromo-5-hidroxi-xanten-9-ona 1 e (3.18 g, 10.9 mmoles), ?/-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetamida (3.0 g, 11.5 mmoles), PdCI2(dppf)2 (0.4 g, 0.55 mmoles) y carbonato de cesio (7.1 g, 21.8 mmoles) en una mezcla de dioxano (60 ml) y etanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 3 hr. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró, y se evaporó. El residuo se diluyó con agua, y el precipitado se recogió mediante filtración. Después de secarse en un desecador, se obtuvieron 3.57 g (94.7%) de ?/-[2-(5-hidroxi-9-oxo-9/-/-xanten-3-il)-fenil]-acetamida 2e y se usó como tal para la siguiente reacción. ?/-[2-(5-h¡droxi-9-piperidin-4-iliden-9/-/-xanten-3-il)-fenil1-acetamida, 3e Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, utilizando el compuesto 2e en lugar del compuesto 6a, se preparó el compuesto del título ?/-[2-(5-hidroxi-9-piperidin-4-iliden-9/-/-xanten-3-il)-fenil]-acetamída 3e. ?/-[2-(5-hidroxi-9-piperidin-4-il-9/-/-xanten-3-il)-fen¡l1-acetamida, e Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 18, utilizando ?/-[2-(5-hidroxi-9-piper¡din-4-iliden-9H-xanten-3-il)-fenil]- acetamida 3e fen lugar del compuesto 4d, se preparó el compuesto del título ?/-[2-(5-hidroxi-9-piperidin-4-il-9/-/-xanten-3-il)-fenil]-acetamida 4e como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 414.9. 1H RMN (CD3OD) d 7.5-7.3 (m, 6H); 7.15 (d, 1 H); 7.0 (d, 2H); 6.8 (dd, 2H); 4.0 (d, 1 H); 2.9 (m, 2H); 2-1.8 (m, s, 6H); 1.4 (m, 2H).

A/-(2-[5-hidroxi-9-(1 -piridin-2-ilmetil-p¡peridin-4-il)-9H-xanten-3-il]-fenill-acetamida, 5e Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando la sal de TFA de ?/-[2-(5-hidroxi-9-piperidin-4-il-9r-/-xanten-3-il)-fenilj-acetamida 4e en lugar de dietilamída de ácido 9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxílíco, 8a, 2-piridilcarboxaldehído en lugar de 3-furaldehído, triacetoxiborhidruro de sodio en lugar de triacetoxiborhidruro de tetrabutilamonio, y sin añadir ?/,A/-diísopropil-/V-etilamina, se preparó el compuesto del título ?/-{2-[5-hidroxi-9-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9/-/-xanten-3-il]-fenil}-acetamida, 5e como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 506.2.

N-(2-í5-hidroxi-9-(1-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-in-9/-/-xanten-3-in-feníD-acetamida, 6e Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando la sal de TFA de /V-[2-(5-h¡droxi-9-piperid¡n-4-il-9H-xanten-3-¡l)-fenilj-acetamida 4e en lugar de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-il-9/-/-xanten-3-carboxílico, 8a, 2-tiofencarboxaldehído en lugar de 3-furaldehído, triacetoxiborhidruro de sodio en lugar de triacetoxiborhidruro de tetrabutilamonío, y sin añadir ?/,/V-diisopropil-/V-etilamina, se preparó el compuesto del título ? -{2-[5- idroxi-9-(1-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9 - -xanten-3-il]-feníl}-acetamida, 6e como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 511.2.

EJEMPLO F 1 -f4-(3-Bromo-xanten-9-iliden)-piperidin-1-il1-2,2,2-trifluoro-etanona, 1f Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, utilizando el compuesto 3a en lugar del compuesto 6a y utilizando 1-(2,2,2-tpfluoroacetil)-piperidin-4-ona en lugar de éster ter-butílico de ácido 3-oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carboxílico, se preparó el compuesto del título 1 -[4-(3-bromo-xanten-9-il¡den)-p¡per¡din-1-il]-2,2,2-trifluoro-etanona 1f. EM m/z (MH+) 440.7. 1-f4-(3-Bromo-9H-xanten-9-il)-piperid¡n-1-in-2,2,2-trifluoro-etanona, 2f Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 8, utilizando 1 -[4-(3-bromo-xanten-9-iliden)-piperidin-1 -il]-2,2,2-trifluoro-etanona 1f en lugar de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-íliden-9/-/-xanten-3-carboxílico 7a, se preparó el compuesto del título 1-[4-(3-bromo-9H-xanten-9-il)-piperidin-1 -il]-2,2,2-trifluoro-etanona 2f. EM m/z (MH+) 439.6/440.7. 2,2,2-Trifluoro-1 -r4-(3-piridin-3-il-9H-xanten-9-in-piperidin-1-ill-etanona, 3f Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 19, utilizando 1 -[4-(3-bromo-9H-xanten-9-il)-piperidin-1 -il]-2,2,2-trifluoro-etanona 2f en lugar de 3-bromo-5-hidroxi-xanten-9-ona 1e, ácido 3-piridilborónico en lugar de N-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilj-acetamida y carbonato de sodio en agua en lugar de carbonato de cesio, se preparó el compuesto del título 2,2,2-trífluoro-1-[4-(3-pir¡din-3-il-9r-/-xanten-9-il)-piperidin-1 -il]-etanona 3f. 3-(9-Piperidin-4-il-9/-/-xanten-3-¡l)-piridina, 4f Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 1 7, utilizando 2,2,2-trifluoro-1 -[4-(3-piridin-3-¡l-9/-/-xanten-9-il)-piperidin-1 -il]-etanona 3f en lugar de etílamida de ácido 5-hidroxí-9-[1-(2,2,2-trifluoro-acetil)- piperidin-4-iliden]-9/-/-xanten-3-carboxílico 3d, y hidróxido de sodio en lugar de carbonato de potasio, se obtuvo el compuesto del título 3-(9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-il)-piridina 4f. EM m/z (MH+) 343.1. 3-[9-(1-Furan-3-ilmetil-p¡peridin-4-il)-9r-/-xanten-3-il1-piridina, 5f Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando 3-(9-piper¡din-4-il-9/-/-xanten-3-il)-p¡ridina 4f en lugar de dietilamida de ácido 9-píperidin-4-il-9/-/-xanten-3-carboxílíco 8a, se obtuvo el compuesto del título 3-[9-(1-furan-3-ilmetil-píperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-piridina 5f. EM m/z (MH+) 422.9. 3-(9-f1 -(1 H-lmidazol-2-ilmet¡n-p¡peridin-4-il1-9H-xanten-3-il}-piridina, 6f Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando 3-(9-piperid¡n-4-il-9/-/-xanten-3-il)-piridina 4f en lugar de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-il-9r- -xanten-3-carboxíl¡co 8a, y 1 H-imidazol-2-carboxaldehído en lugar de 3-furaldehído, se obtuvo el compuesto del título 3-{9-[1-(1 -/-imidazol-2-¡lmetil)-piperidin-4-il]-9/-/-xanten-3-il}-piridina, 6f. EM m/z (MH+) 422.9. 3-f9-(1 -Bencil-piperidin-4-il)-9/-/-xanten-3-ill-piridina, 7f Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando 3-(9-piperidin-4-il-9/-/-xanten-3-il)-piridina, 4f en lugar de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-il-9/-/-xanten-3-carboxíl¡co, 8a, y benzaldehído en lugar de 3-furaldehído, se obtuvo el compuesto del título 3-[9-(1 -bencil-p!peridin-4-il)-9/J-xanten-3-il]-píridina, 7f. EM m/z (MH+) 432.9. 3-f9-(1-Fenetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il1-piridina, 8f Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando 3-(9-piperid¡n-4-il-9/-/-xanten-3-il)-piridina, 4f en lugar de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-il-9/-/-xanten-3-carboxílico 8a, y fenilacetaldehído en lugar de 3-furaldehído, se obtuvo el compuesto del título 3-[9-(1 -fenet¡l-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-¡l]-piridina, 8f. EM m/z (MH+) 446.9. 3-f9-(1-T¡ofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il1-piridina. 9f Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando 3-(9-p¡perid¡n-4-il-9/-/-xanten-3-il)-piridina, 4f en lugar de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-il-9/-/-xanten-3-carboxílico, 8a, y 2-tiofencarboxaldehído en lugar de 3-furaldehído, se obtuvo el compuesto del título 3-[9-(1-tiofen-2-¡lmetil-p¡peridin-4-il)-9/-/-xanten-3-íl]-piridina, 9f como una sal de TFA. La sal se disolvió en acetato de etilo, y la solución se lavó con NaOH 1 N. La capa orgánica se separó, se secó sobre carbonato de potasio, se filtró, y se evaporó. El residuo se disolvió en éter dietílico, y se trató con una solución HCl 1 N en éter. Después de evaporación, el compuesto del título 3-[9-(1-t¡ofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9 -/-xanten-3-il]-p¡rid¡na, 9f se aisló como la sal de HCl. EM m/z (MH+) 438.9.

EJEMPLO G N-(2-(9-p-(2,2,2-Trifluoroacet¡l)-p?peridin-4-¡ll-9 -/-xanten-3-il)-fenil)-acetamida, 1q Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 19, utilizando 1-[4-(3-bromo-9H-xanten-9-il)-piperidin-1-íl]-2,2,2-trifluoro-etanona, 2f en lugar de 3-bromo-5-hidroxi-xanten-9-ona 1 e, y carbonato de sodio en agua en lugar de carbonato de cesio, se preparó el compuesto del título ?/-(2-{9-[1-(2,2,2-trifluoroacetil)-piperidin-4-il]-9/-/-xanten-3-íl}-fenil)-acetamida, 1g. ?/-[2-(9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-il)-fen¡l1-acetamida, 2g Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 1 7, utilizando ?/-(2-{9-[1-(2,2,2-trifluoroacetil)-piperidin-4-il]-9H-xanten-3-il}- fenil)-acetamida, 1g en lugar de etilamida de ácido 5-hidroxi-9-[1 -(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperidin-4-iliden]-9r-/-xanten-3-carboxílico 3d, e hidróxido de sodio en lugar de carbonato de potasio, se obtuvo el compuesto del título N-[2-(9-p¡peridin-4-il-9/-/-xanten-3-il)-fenil]-acetamida, 2g. EM m/z (MH+) 399.2. ?/-(2-r9-(1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-9/-/-xanten-3-il1-fenil}-acetamida, 3g Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando ?/-[2-(9-piperidin-4-il-9/- -xanten-3-il)-fenil]-acetam¡da, 2g en lugar de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-íl-9/-/-xanten-3-carboxílico 8a, se obtuvo el compuesto del título ?/-{2-[9-(1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-9/-/-xanten-3-il]-fenil}-acetamida, 3g. EM m/z (MH+) 479.0. ?/-(2-r9-(1-pir¡din-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9/-/-xanten-3-in-fenil)-acetamida, 4q Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando ?/-[2-(9-piperidin-4-il-9/- -xanten-3-il)-fenil]-acetamida, 2g en lugar de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxílíco 8a, y 2-píridilcarboxaldehído en lugar de 3-furaldehído, se obtuvo el compuesto del título ?/-{2-[9-(1-piridin-2-ilmetil-piperídin-4-il)-9/-/-xanten-3-il]-fenil}-acetamida, 4g- EM m/z (MH+) 489.9. ?/-{2-r9-(1-fenetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il1-fenil}-acetamida, 5g Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando ? -[2-(9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-il)-fenil]-acetamida, 2g en lugar de díetilamida de ácido 9-piperidín-4-il-9/-/-xanten-3-carboxílico 8a, y fenilacetaldehído en lugar de 3-furaldehído, se obtuvo el compuesto del título ? -{2-[9-(1-fenetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-fenil}-acetamida, 5g. EM m/z (MH+) 503.0.

Procedimiento 20 ?/-{2-f9-(1-alil-piperidin-4-il)-9/-/-xanten-3-il1-fenil}-acetamida, 6q A una solución de ?/-[2-(9-piperidín-4-il-9H-xanten-3-il)-fenil]-acetamida, 2g (0.034 g, 0.085 mmoles) en CH3CN (3 ml) se añadieron carbonato de potasio (0.035 g, 0.255 mmoles) y bromuro de alilo (7 µl, 0.085 mmoles). La mezcla se dejó agitar durante 3 hr a temperatura ambiente, y el sólido se removió mediante filtración. El filtrado se evaporó, y el residuo se trituró con agua. El sólido se separó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó con aire, dando 5.3 mg (14%) del compuesto del título ?/-{2-[9-(1 -alil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-fenil}-acetamida, 6g. EM m/z (MH+) 439.2.

EJEMPLO H 2.2,2-Trifluoro-1 -f4-(3-p¡ridin-4-il-9/-/-xanten-9-il)-piperidin-1-¡n-etanona, 1 h Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 19, utilizando 1-[4-(3-bromo-9H-xanten-9-¡l)-piperidin-1-¡l]-2,2,2-trifluoro-etanona 2f en lugar de 3-bromo-5-hidroxi-xanten-9-ona 1e, ácido 4-piridilborónico en lugar de ?/-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilj-acetamida y carbonato de sodio en agua en lugar de carbonato de cesio, se preparó el compuesto del título 2,2,2-tr¡fluoro-1-[4-(3-piridin-4-il-9/-/-xanten-9-il)-piperidin-1 -il]-etanona, 1 h. 4-(9-Piperidin-4-¡l-9H-xanten-3-il)-p¡ridina, 2h Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 17, utilizando 2,2,2-trifluoro-1 -[4-(3-piridin-3-il-9r-/-xanten-9-il)-piperidin-1 -il]-etanona 3f en lugar de etilamida de ácido 5-hidroxi-9-[1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperidin-4-iliden]-9/-/-xanten-3-carboxílico 3d, e hidróxido de sodio en lugar de carbonato de potasio, se obtuvo el compuesto del título 4-(9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-il)-piridina, 2h. EM m/z (MH+) 343.1. 4-r9-(1-Furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il1-piridina, 3h Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando 4-(9-piperídin-4-il-9/-/-xanten-3-il)-p¡r¡dina, 2h en lugar de dietilamida de ácido 9-p¡peridin-4-il-9/-/-xanten-3-carboxílico 8a, se obtuvo el compuesto del título 4-[9-(1 -furan-3-ilmetil-p¡peridin-4-il)-9r-/-xanten-3-il]-piridina, 3h. EM m/z (MH+) 422.9. 4-r9-(1 -Piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9/- -xanten-3-ill-piridina, 4h Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando 4-[9-(1 -furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-piridina, 3h en lugar de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxílíco 8a, y 2-piridil carboxaldehído en lugar de 3-furaldehído, se obtuvo el compuesto del título 4-[9-(1 -piridin-2-ilmet¡l-piperidin-4-il)-9/-/-xanten-3-il]-piridina, 4h. EM m/z (MH+) 434.0.

EJEMPLO I 5-Hidroxi-3-piridin-3-il-xanten-9-ona, 1 i Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 19, utilizando ácido 3-piridilborónico en lugar de ?/-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetamida, se preparó el compuesto del título 5- hidroxi-3-piridin-3-il-xanten-9-ona, 1 i. 9-Piperid¡n-4-iliden-6-piridin-3-il-9/-/-xanten-4-ol, 2i Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, utilizando 5-hidroxi-3-piridin-3-il-xanten-9-ona, 1 i en lugar de dietilamida de ácido 9-oxo-9H-xanten-3-carboxílico 6a, se preparó el compuesto del título 9-piperidin-4-iliden-6-piridin-3-íl 9H-xanten-4-ol, 2i. 9-Piperidin-4-il-6-piridin-3-il-9/- -xanten-4-ol, 3i Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 18, utilizando 9-piper¡din-4-iliden-6-pirid¡n-3-il-9H-xanten-4-ol 2¡, en lugar de etilamida de ácido 5-hidroxi-9-piperidin-4-iliden-9/-/-xanten-3-carboxílico 4d, se preparó el compuesto del título 9-piperidin-4-il-6-pir¡din-3-íl-9/-/-xanten-4-ol, 3i como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 359.0 6-Piridin-3-il-9-(1 -tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9/-/-xanten-4-ol, 4i Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando la sal de TFA de 9-piper¡din-4-il-6-piridin-3-il-9rJ-xanten-4-ol, 3i en lugar de dietilamida de ácido 9-píperidin-4-íl-9/- -xanten-3-carboxílico 8a, 2-tiofencarboxaldehído en lugar de 3-furaldehído, triacetoxiborhidruro de sodio en lugar de triacetoxiborhidruro de tetrabutilamonío, y sin añadir N,N-diisopropil-/V-etilamina, se preparó el compuesto del título 6-piridin-3-il-9-(1- tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-4-ol, 4i como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 455.1. 9-(1-Bencil-piperidin-4-il)-6-piridin-3-il-9H-xanten-4-ol, 5i Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando la sal de TFA de 9-piperid¡n-4-il-6-piridin-3-il-9 - -xanten-4-ol, 3i en lugar de díetilamida de ácido 9-piperidin-4-¡l-9H-xanten-3-carboxíl¡co, 8a, fenilacetaldehído en lugar de 3-furaldehído, triacetoxiborhidruro de sodio en lugar de triacetoxiborhidruro de tetrabutilamonio, y sin añadir ?/,?/-diisopropil-?/-etilamina, se preparó el compuesto del título 6-piridin-3-il-9-(1 -tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9/- -xanten-4-ol, 4i como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 449.1. 9-(1 -Alil-piperidin-4-il)-6-piridin-3-il-9H-xanten-4-ol, 6i Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 20, utilizando la sal de TFA de 9-piperidin-4-il-6-piridin-3-il-9H-xanten-4-ol, 3i en lugar de ?/-[2-(9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-il)-fenil]-acetamida, 2g, se obtuvo el compuesto del título 9-(1-alil-piper¡din-4-il)-6-piridin-3-il-9H-xanten-4-ol, 6i como una sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (eluyente: acetonitrilo en agua que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 399.1.

EJEMPLO J A/,?/-D¡etil-3-(5-hidroxi-9-oxo-9/-/-xanten-3-il)-benzamida, 1 i Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 19, utilizando ácido 3-(dietilaminocarbonil)fenilborónico en lugar de ?/-[2- (4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetamida, se preparó el compuesto del título ?/,?/-d¡etil-3-(5-hidroxi-9-oxo-9H-xanten-3-il)-benzamida, 1 j. ?7,/V-Dietil-3-(5-hidroxi-9-piperidin-4-iliden-9 -/-xanten-3-il)-benzamida, 2¡ Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, utilizando ?/,A/-dietil-3-(5-hidroxi-9-oxo-9H-xanten-3-il)-benzamida, 1j en lugar de díetilamida de ácido 9-oxo-9H-xanten-3-carboxílico, 6a, se preparó el compuesto del título ? ,?/-dietil-3-(5-h¡droxi-9-piperídin-4-¡liden-9/-/-xanten-3-il)-benzamida, 2j.

?/,A/-Dietil-3-(5-hidroxi-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-il)-benzamida, 3j Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 18, utilizando ?/,?/-dietil-3-(5-h¡droxi-9-piperidin-4-iliden-9H-xanten-3-il)-benzamida, 2j en lugar de etilamida de ácido 5-hidroxi-9-piperidin-4-íliden-9H-xanten-3-carboxílico 4d, se preparó el compuesto del título ?/,?/-d¡etil-3-(5-hidroxi-9-piperidin-4-íl-9/-/-xanten-3-il)-benzamida, 3j como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 456.9. 1H RMN (CD3OD) d 7.8 (d,1 H); 7.7-7.4 (m, 6H); 7.0 (m, 1 H); 6.85 (m, 1 H); 6.8 (m, 1 H); 4.05 (d, 1 H); 3.6 (q, 2H); 3.3 (m, 3H); 2.85 (q, 2H); 2.0-1.7 (m, dd, 4H); 1.45 (m, 2H); 1.3 (t, 3H); 1.15 (t, 3H).

EJEMPLO K Ester dimetílico de ácido 2-(2-clorofenoxi)-tereftálico, 1 k Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 1 , utilizando 2-clorofenol en lugar de fenol y carbonato de potasio en lugar de hidruro de sodio, se preparó el compuesto del título éster dimetílico de ácido 2-(2-clorofenoxi)-tereftálico, 1 k.

Ester metílico de ácido 5-cloro-9-oxo-9H-xanten-3-carboxílico, 2k Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 12, utilizando éster dimetílíco de ácido 2-(2-clorofenoxi)-tereftálico 1 k, en lugar de éster dimetílico de ácido 2-(2-metoxifenoxi)-tereftálico 1 c, se obtuvo el compuesto del título éster metílico de ácido 5-cloro-9-oxo-9H-xanten-3-carboxílico, 2k.

Acido 5-cloro-9-oxo-9/-/-xanten-3-carboxílico, 3k Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 5, utilizando éster metílico de ácido 5-cloro-9-oxo-9/-/-xanten-3-carboxílico, 2k en lugar de éster metílico de ácido 9-oxo-9/- -xanten-3-carboxílico, 4a, se obtuvo el compuesto del título ácido 5-cloro-9-oxo-9 -/-xanten-3-carboxílico, 3k.

Dietilamida de ácido 5-cloro-9-oxo-9/-?xanten-3-carboxílico, 4k Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 16, utilizando ácido 5-cloro-9-oxo-9H-xanten-3-carboxílico, 3k en lugar de ácido 5-metoxi-9-oxo-9H-xanten-3-carboxílico, 3d, y ?/,?/-dietilamina en lugar de etilamina, se obtuvo el compuesto del título dietilamida de ácido 5-cloro-9-oxo-9r-/-xanten-3-carboxíl¡co, 4k.

Dietilamida de ácido 5-cloro-9-piperidin-4-iliden-9/-/-xanten-3-carboxílico, 5k Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, utilizando dietilamida de ácido 5-cloro-9-oxo-9/-/-xanten-3-carboxílico, 4k en lugar de díetilamida de ácido 9-oxo-9/-/-xanten-3-carboxílico, 6a, se obtuvo el compuesto del título dietilamida de ácido 5-cloro-9-piperid¡n-4-il¡den-9/- -xanten-3-carboxílico, 5k como una sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (gradiente de eluyente: CH3CN en H20 que contenía 0.1 % de TFA).

Dietilamida de ácido 5-cloro-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxílico, 6k Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando la sal de TFA de dietilamida de ácido 5-cloro-9-piperidin-4-iliden-9H-xanten-3-carboxílico, 5k en lugar de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxílico, 8a, se obtuvo el compuesto del título dietilamida de ácido 5-cloro-9-piperidin-4-il-9r-/-xanten-3-carboxílico, 6k como una sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (gradiente de eluyente: CH3CN en H2O que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 399.1.

EJEMPLO L Procedimiento 21 9-[1-(2,2,2-Tr¡fluoroacetil)-piperidin-4-il1-9/-/-xanten-3-carbonitrilo, 1 1 A una solución de 1-[4-(3-bromo-9H-xanten-9-il)-píperidin-1-¡l]-2,2,2-trifluoro-etanona, 2f (1.71 g, 3.85 mmoles) en N-metílpirrolidina (50 ml) se añadió cianuro de zinc (0.27 g, ,2.31 mmoles), y la mezcla se desgasificó durante 15 minutos con argón. Se añadió tetrakis(trifenilfosfin)paladio (0.2 g, 0.19 mmoles) y la mezcla se calentó durante 5 hr a 100°C, seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO , se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (gradiente de eluyente: 10% a 30% de acetato de etilo en heptano) para dar 1.3 g (87.5%) del compuesto del título 9- [1 -(2,2,2-trifluoroacetil)-piperidin-4-il]-9/-/-xanten-3-carbonitrilo, 11. EM m/z (MH+) 386.8.

Procedimiento 22 2,2,2-Trifluoro-1-(4-r3-(1H-tetrazol-5-¡l)-9r-/-xanten-9-ill-piperidin- 1 -il}-etanona, 21 A una solución de 9-[1 -(2,2,2-tr¡fluoroacetil)-piperidin-4-il]-9/-/-xanten-3-carbonitrilo, 11 (0.5 g; 1.3 mmoles) en DMF (10 ml) se añadieron azida de sodio (0.25 g, 3.9 mmoles) y cloruro de amonio (0.21 g; 3.9 mmoles), y la mezcla se calentó a 120°C durante 3 hr. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se vació en agua, y el sólido se separó mediante filtración, dando 0.42 g (75.3%) del compuesto del título 2,2,2-trifluoro-1-{4-[3-(1 /-/-tetrazol-5-il)-9/-/-xanten-9-il]-piperidin-1-il}-etanona, 21. EM m/z (MH+) 430.

Procedimiento 23 4-[3-(1 H-Tetrazol-5-il)-9r-/-xanten-9-il1-piperidina, 31 A una solución de 2,2,2-trifluoro-1-{4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-9H-xanten-9-¡l]-píperidin-1-il}-etanona, 21 (0.42 g, 0.98 mmoles) en metanol (5 ml) se añadió una solución de NaOH 3N (0.75 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hr, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante CLAR de fase inversa (eluyente: acetonitrilo en agua que contenía 0.1 % de TFA) para dar 34.3 mg (8%) del compuesto del título 4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-9/-/- xanten-9-il]-piperidina, 31 como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 333.9. 1 -Furan-3-ilmetil-4-[3-(1 /-/-tetrazol-5-il)-9/-/-xanten-9-il1-piperidina, 41 Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando la sal de TFA de 4-[3-(1 /-/-tetrazol-5-il)-9H-xanten-9-il]-piperidina, 31, en lugar de dietilamída de ácido 9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxílico 8a, se obtuvo el compuesto del título 1-furan-3-ilmetil-4-[3-(1 H-tetrazol-5-íl)-9H-xanten-9-il]-piper¡dina, 41 como una sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (eluyente: acetonitrilo en agua que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 414.1. 1 -Fenetil-4-.3-(1 H-tetrazol-5-il)-9H-xanten-9-¡H-piperidina, 51 Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando la sal de TFA de 4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-9H-xanten-9-il]-p¡perid¡na, 31 en lugar de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-il-9r-/-xanten-3-carboxílico 8a, y fenilacetaldehído en lugar de 3-furilcarboxaldehído, se obtuvo el compuesto del título 1-fenetil-4-[3-(1 /-/-tetrazol-5-il)-9/-/-xanten-9-il]-piperidina, 41 como una sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (eluyente: acetonítrilo en agua que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 438.2.

EJEMPLO M Procedimiento 24 ?-Hidroxi-9-p-(2,2,2-tr¡fluoroacet¡l)-piperidin-4-in-9H-xanten-3-carboxamidina, 1 m A una solución de 9-[1-(2,2,2-trífluoroacetil)-piperid¡n-4-il]-9/-/-xanten-3-carbonitrilo, 11 (0.51 g; 1.3 mmoles) en etanol (10 ml) se añadieron clorhidrato de hidróxido de amonio (0.27 g; 3.9 mmoles) y carbonato de potasio (0.36 g; 2.6 mmoles), y la mezcla se calentó a 90°C durante 16 hr. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre MgS0 , se filtró, y se evaporó, dando 400 mg (73.4%) el compuesto del título /V-h¡droxi-9-[1-(2,2,2-trifluoroacetil)-piperidin-4-il]-9/-/-xanten-3-carboxamidina, 1 m. El material crudo se usó como tal en la siguiente reacción.

Procedimiento 25 3-(9-Piperidin-4-il-9H-xanten-3-il)-4/-/-.1 ,2,41oxadiazol-5-ona, 2m A una solución de /V-hidroxi-9-[1-(2,2,2-trífluoroacetil)-piperid¡n-4-il]-9r-/-xanten-3-carboxamidina, 1 m (0.4 g; 0.95 mmoles) en dioxano (15 ml) se añadió 1 ,1 '-carbonildiimidazol (0.23 g; 1.4 mmoles), y la mezcla se agitó a 1 10°C durante 4 hr. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se evaporó. El residuo se disolvió en metanol (8 ml), y se trató con NaOH 3N (0.3 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hr y se evaporó. El residuo se purificó mediante CLAR de fase inversa (eluyente: acetonitrilo en agua que contenía 0.1 % de TFA) para dar 30.6 mg (7%) de 3-(9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-il)-4r7-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, 2m como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 350.0. 3-í9-f1-Furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-in-4H-ri ,2,41 oxadiazol-5-ona, 3m Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando la sal de TFA de 3-(9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-¡l)-4H- [1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, 2m en lugar de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxílico 8a, se obtuvo el compuesto del título 3-(9-piperidin-4-il-9/-/-xanten-3-il)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, 3m como una sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (eluyente: acetonitrilo en agua que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 430.1. 3-(9-í1-(1 r-/-lmidazol-2-ilmet¡n-piperidin-4-ill-9r-/-xanten-3-il)-4H-[1 ,2,41oxadiazol-5-ona, 4m Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando la sal de TFA de 3-(9-piperidin-4-íl-9/- -xanten-3-il)-4/-/- [1 ,2,4]oxadiazol-5-ona, 2m en lugar de dietilamida de ácido 9-píperidin-4-il-9/-/-xanten-3-carboxílíco 8a, y 1 /-/-imidazol-2-carboxaldehído en lugar de 3-furaldehído, se obtuvo el compuesto del título 3-{9-[1-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-piperídin-4-il]-9H-xanten-3-il}-4/-/-[1 ,2,4]oxad¡azol-5-ona, 4m como una sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (eluyente: acetonitrilo en agua que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 430.1.

EJEMPLO N 3-(3-(S)-h¡droxipirrolidin-1 -carbonil)-xanten-9-ona, 1 n Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 14, utilizando ácido 9-oxo-9H-xanten-3-carboxílico, 5a en lugar de ácido 5-metoxi-9-oxo-9H-xanten-3-carboxílico, 3c, 3-(S)-hidroxipirrolidina en lugar de ?/,?/-dietilamina, y HATU en lugar de HBTU, se obtuvo el compuesto del título 3-(3-(S)-hidroxi-pirrolidin-1 -carbonil)-xanten-9-ona, 1 n. EM m/z (MH+) 309.9. 2,2,2-Trifluoro-1 -{4-[3-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1-carbonil)-xanten-9-iliden]-piperidin-1 -ilj-etanona, 2n Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 7, utilizando 3-(3-(S)-hidroxi-pirrolidin-1-carbonil)-xanten-9-ona, 1 n en lugar de dietilamida de ácido 9-oxo-9H-xanten-3-carboxílico, 6a y 1 -(2,2,2-trifluoroacetil)-piperidin-4-ona en lugar de éster ter-butílico de ácido 3-oxo-8-aza-biciclo[3.2.1]-octan-8-carboxílico, se obtuvo el compuesto del título 2,2,2-trifluoro-1 -{4-[3-(3-(S)-hidroxipirrolidin-1 -carbonil)-xanten-9-iliden]-piper¡din-1 -il}-etanona, 3n. EM m/z (MH+) 472.8. (3-(S)-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-(9-piperidin-4-iliden-9r-/-xanten-3-il)-metanona, 3n Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 17, utilizando 2,2,2-trifluoro-1 -{4-[3-(3-(S)-hidroxípirrolidina-1 -carbonil)-xanten-9-iliden]-piperidin-1-il}-etanona, 3n en lugar de etilamida de ácido 5-hidroxi-9-[1 -(2,2,2-tr¡fluoro-acetil)-p¡peridin-4-iliden]-9H-xanten-3-carboxíl¡co, 3d, e hidróxido de sodio en lugar de carbonato de potasio, se obtuvo el compuesto del título (3-(S)-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-(9-piperidin-4-iliden-9/- -xanten-3-il)-metanona, 3n. (3-(S)-hidroxi-pirrolidin-1-ilH9-piperidin-4-il-9/-/-xanten-3-il)-metanona, 4n Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 1 8, utilizando ? -[2-(5-hidroxi-9-piperidin-4-iliden-9H-xanten-3-il)-fenil]-acetamida 3e en lugar de etilamida de ácido 5-hidroxi-9-piperidin-4-iliden-9H- xanten-3-carboxílico 4d, se preparó el compuesto del título (3-(S)-hidroxi-pirrolidin-1-il)-(9-piperidin-4-il-9/-/-xanten-3-il)-metanona, 4n como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 379.2. r9-(1-Furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-9r-/-xanten-3-ill-(3-(S)-hidroxi-pirrolidin-1 -il)-metanona, 5n Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando la sal de TFA de (3-(S)-hidroxi-pirrol¡din-1 -¡l)-(9-piperídin-4-il-9/-/-xanten-3-il)-metanona, 4n en lugar de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxílico 8a, se obtuvo el compuesto del título [9-(1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-9 -/-xanten-3-il]-(3-hidroxi-pirrol¡din-1 -¡l)-metanona, 5n como una sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (eluyente acetonitrilo en agua que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 459.1. (3-(S)-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[9-(1-fenetil-piperidin-4-il)-9/-/-xanten-3-¡l]-metanona, 6n Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando la sal de TFA de (3-(S)-hidroxi-pirrolidin-1-il)-(9-p¡peridin-4-il-9H-xanten-3-il)-metanona, 4n en lugar de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxílico 8a, y fenilacetaldehído en lugar de 3-furaldehído, se obtuvo el compuesto del título (3-(S)-hidroxi-pirrolidin-1 -¡l)-[9-(1-fenetil-piperidin-4-il)-9/-/-xanten-3-il]-metanona, 6n como una sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (eluyente: acetonitrilo en agua que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 483.2. r9-(1 -Alil-piperidin-4-il)-9/-/-xanten-3-il1-(3-(S)-hidrox¡-p¡rrolidin-1-il)-metanona, 7n Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 20, utilizando la sal de TFA de (3-(S)-hidroxi-pirrolidin-1-¡l)-(9-p¡peridin-4-il-9H-xanten-3-il)-metanona, 4n en lugar de ?/-[2-(9-piperidin-4-il-9/- -xanten-3-il)-fenilj-acetamida, 2g, se obtuvo el compuesto del título [9-(1 -alil-piperidin-4-il)- 9/-/-xanten-3-il]-(3-(S)-hidroxi-pirrolidin-1-il)-metanona, 7n como una sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (eluyente acetonitrilo en agua que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 419.1.

EJEMPLO O 9-Piperidin-4-il-6-piridin-4-il-9/-/-xanten-4-ol, 1 o Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 15, utilizando 4-(5-metoxi-9-p¡peridin-4-il-9/-/-xanten-3-il)-piridina, 8b en lugar de dietilamida de ácido 5-metoxi-9-piperidin-4-il-9/-/-xanten-3-carboxílico 6c, se obtuvo el compuesto del título 9-piperidin-4-il-6-píridin-4-il-9r-/-xanten-4-ol, 1c como una sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (eluyente: CH3CN en H2O que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 359.1.

EJEMPLO P Procedimiento 26 ?/,?/-Dietil-9-piperidin-4-il-9r-/-xanten-3-carboxamidina, 1 p A una solución de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico (3.0 M, 1.6 ml) bajo una atmósfera de N2 se añadió gota a gota una solución de dietilamina (0.48 ml, 4.7 mmoles) en éter dietílico (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 min y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió una solución de 9-[1-(2,2,2-trifluoroacetil)-piperidin-4-il]-9r-/-xanten-3-carbonitrilo, 11 (0.61 g; 1.5 mmoles) en éter dietílico (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 hr. Se añadió agua (10 ml) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron.

El residuo se purificó mediante CLAR de fase inversa (eluyente: CH3CN en H2O que contenía 0.1 % de TFA) para dar 96 mg (10.8%) del compuesto del título ?/,?/-dietil-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxamídina, 1 p como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 364.1. 1H RMN (CD3OD) d 7.6 (d, 1 H); 7.6 (m, 4H); 7.2 (m, 2H); 4.1 (d, 1 H); 3.7 (q, 2H); 3.45 (q, 2H); 3.3-3.4 (m, 2H); 2.7-3.0 (m, 2H); 1.8-2.0 (m, 2H); 1 .75 (dd, 1 H); 1.4 (t, 3H); 1.2 (t, 3H); 1.6-1.4 (m, 2H). ?/,?/-dietil-9-(1-fenetil-piperidin-4-il)-9rY-xanten-3-carboxamidina, 2p Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando la sal de TFA de /V,?/-dietil-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxamidina, 1 p en lugar de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-il-9/-/-xanten-3-carboxílíco, 8a, fenilacetaldehído en lugar de 3-furaldehído, triacetoxiborhídruro de sodio en lugar de triacetoxiborhidruro de tetrabutilamonio, se obtuvo el compuesto del título ?/,?/-dietil-9-(1-fenetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-carboxamidína, 2p como una sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (eluyente: CH3CN en H20 que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 468.2.

A/,?/-dietil-9-(1-furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-9/-/-xanten-3-carboxamidina, 3p Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando la sal de TFA de ?/,?/-dietil-9-píperidin-4-¡l-9H-xanten-3-carboxamidina, 1 p en lugar de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxílico 8a, y triacetoxiborhidruro de sodio en lugar de triacetoxiborhidruro de tetrabutilamonio, se obtuvo el compuesto del título ?/,/V-dietil-9-(1 -furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-9/-/-xanten-3-carboxamidína, 3p como una sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (eluyente: CH3CN en H2O que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 444.1.

EJEMPLO Q 4-Bromo-2-(2-metoxifenilsulfanil)-benzonitr¡lo, 1 q Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 1 , utilizando 2-metoxitiofenol en lugar de fenol, se obtuvo el compuesto del título 4-bromo-2-(2-metoxifenilsulfanil)-benzonitrilo, 1q.

Acido 4-bromo-2-(2-metoxifenilsulfanil)-benzoico , 2q Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 2, utilizando 4-bromo-2-(2-metoxifenilsulfanil)-benzonitrilo, 1q en lugar de 4-bromo-2-fenoxibenzonitrilo, 1 a, se obtuvo el compuesto del título ácido 4-bromo-2-(2- metoxifenilsulfanil)-benzoico, 2q. 3-Bromo-5-metoxitioxanten-9-ona, 3q Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 3, utilizando ácido 4-bromo-2-(2-metoxifenilsulfanil)-benzoico, 2q en lugar de ácido 4-bromo-2-fenoxibenzoico, 2a, se obtuvo el compuesto del título 3-bromo-5-metoxitioxanten-9-ona, 3q. 1-[4-(3-Bromo-5-metoxitioxanten-9-iliden)-piperidin-1 -il1-2,2,2-trifluoroetanona, 4q Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 4, utilizando 3-bromo-5-metoxitioxanten-9-ona, 3q en lugar de dietilamida de ácido 9-oxo-9H-xanten-3-carboxílico, 6a, y 1-(2,2,2-trifluoroacetil)-piperidin-4-ona en lugar de éster ter-butílico de ácido 4-oxo-piperidin-1 -carboxílico, se obtuvo el compuesto del título 1-[4-(3-bromo-5-metoxitioxanten-9-iliden)-piperidin-1 -il]-2,2,2-trifluoroetanona, 4q. EM m/z (MH+) 485.7. 1-.4-(3-Bromo-5-metoxi-9H-tioxanten-9-il)-piperidin-1 -¡p-2,2.2-trifluoroetanona, 5q Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 8, utilizando 1 -[4-(3-bromo-5-metoxitioxanten-9-iliden)-piperidin-1 -il]-2,2,2-trifluoro-etanona, 4q en lugar de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-iliden-9H-xanten-3-carboxílico, 8a, se obtuvo el compuesto del título 1 -[4-(3-bromo-5-metox¡-9r-/-tioxanten-9-il)-piperidín-1-il]-2,2,2-trifluoroetanona, 5q. EM m/z (MH+) 487.6. 4-(3-Bromo-5-metoxi-9/-/-tioxanten-9-il)-piperidina, 6q Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 10, utilizando 1 -[4-(3-bromo-5-metoxi-9/-/-tioxanten-9-il)-piperidin-1 -il]-2,2,2-trifluoroetanona, 5q en lugar de 1-[4-(3-bromo-5-metoxi-9/- -xanten-9-il)-piperidín-1 - il]-2,2,2-trifluoro-etanona, 5b, se obtuvo el compuesto del título.

Procedimiento 27 Ester ter-butílico de ácido 4-(3-bromo-5-metoxi-9/-/-tioxanten-9-il)-piperidin-1 -carboxílico, 7q A una solución de 4-(3-bromo-5-metoxi-9/- -tioxanten-9-il)-piperidina, 6q (3.0 g, 7.7 mmoles) en dioxano (40 ml) se añadieron anhídrido de Boc (1.6 g, 8.5 mmoles) y una solución NaOH 3N (8 ml). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 hr, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea, dando 1.4 g (37.2%) del compuesto del título éster ter-butílico de ácido 4-(3-bromo-5-metoxi-9/-/-tioxanten-9-il)-piperidin-1 -carboxílico, 7q. EM m/z (MH+) 490.2.

Ester ter-butílico de ácido 4-(5-metoxi-3-piridin-3-il-9/-/-tioxanten-9-il)-piperidin-1 -carboxílico, 8q Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 1 1 , utilizando éster ter-butílico de ácido 4-(3-bromo-5-metoxi-9H-tioxanten-9-il)-piperidin-1 -carboxílico, 7q en lugar de 4-(3-bromo-5-metoxi-9H-xanten-9-il)-piperidina, 6b, se obtuvo el compuesto del título crudo éster ter-butílico de ácido 4-(5-metoxi-3-piridin-3-il-9f7-tioxanten-9-il)-piperidina-1 -carboxílico, 8q. El compuesto se usó como tal para la siguiente reacción.

Procedimiento 28 3-(5-Metoxi-9-piperidin-4-il-9H-tioxanten-3-il)-piridina, 9q A una solución de éster ter-butílíco de ácido 4-(5-metoxi-3-piridin-3-il-9H-tioxanten-9-il)-piperidin-1 -carboxílico crudo, 8q (233 mg, 0.6 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) se añadió TFA (2 ml), y la mezcla se dejó agitar durante 1 hr a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante CLAR de fase inversa (eluyente: CH3CN en agua que contenía 0.1 % de TFA) para dar 110 mg (35.5%) del compuesto del título 3-(5-metoxi-9-piper¡din-4-il-9H-tioxanten-3-il)-piridina, 9q como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 389.0. 9-Piperidin-4-il-6-piridin-3-il-9/-/-tioxanten-4-ol, 10q Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 1 5, utilizando la sal de TFA de 3-(5-metoxi-9-piperidin-4-il-9/-/-tioxanten-3-il)- piridina, 9q en lugar de la sal de TFA de dietilamída de ácido 5-metoxi-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxílico, 6c, se obtuvo el compuesto del título 9-piperidin-4-il-6-piridin-3-il-9r-/-tioxanten-4-ol, 10q como una sal de TFA después de CLAR de fase inversa (eluyente: CH3CN en agua que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 375.0. 4-(5-Metoxi-9-piperidin-4-il-9H-tioxanten-3-il)-piridina, 11 q Usando una adaptación del método descrito en los procedimientos 11 y 28, utilizando éster ter-butílico de ácido 4-(3-bromo-5-metoxi-9/-/-tioxanten-9-íl)-piperidin-1 -carboxílico, 7q en lugar de 4-(3-bromo-5-metoxi-9H-xanten-9-íl)-piperidína, 6b, y ácido 4-pirídilborónico en lugar de ácido 3-piridilborónico en el procedimiento 11 , se obtuvo el compuesto del título 4-(5-metoxi-9-piperidin-4-il-9/-/-tioxanten-3-il)-piridina, 11q como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 389.1. 9-Piperidin-4-il-6-piridin-4-il-9H-tioxanten-4-ol, 12q Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 15, utilizando la sal de TFA de 4-(5-metoxi-9-piperidin-4-il-9H-tioxanten-3-il)-piridina, 11 q en lugar de la sal de TFA de dietilamida de ácido 5-metoxi-9-piperidin-4-il-9/-/-xanten-3-carboxílico, 6c, se obtuvo el compuesto del título 9-piperidin-4-il-6-piridin-4-il-9H-tioxanten-4-ol, 12q como una sal de TFA después de CLAR de fase inversa (eluyente: CH3CN en agua que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 375.0.

/V-[2-(5-metoxi-9-piperidin-4-il-9H-tioxanten-3-¡l)-fen¡l1-acetamida, 13g Usando una adaptación del método descrito en los procedimientos 11 y 28, utilizando éster ter-butílico de ácido 4-(3-bromo-5-metoxi-9H-tioxanten-9-il)-piperidin-1 -carboxílico, 7q en lugar de 4-(3-bromo-5- metoxi-9/-/-xanten-9-il)-piperidina, 6b, y ácido 2-acetilaminofenilborónico en lugar de ácido 3-piridilborónico en el procedimiento 11 , se obtuvo el compuesto del título ?/-[2-(5-metoxi-9-piperid¡n-4-il-9/-/-tioxanten-3-il)-fenil]-acetamida, 13q como una sal de TFA. EM m/z (MH+) 445.2.

/V-[2-(5-hidroxi-9-piperidin-4-il-9/-/-tioxanten-3-il)-fenin-acetamida, 14q Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 15, utilizando la sal de TFA de ?/-[2-(5-metoxi-9-piperídin-4-íl-9r-/-tioxanten-3-il)-fenil]-acetamida, 13q en lugar de la sal de TFA de díetilamida de ácido 5-metoxi-9-piperidin-4-il-9/-/-xanten-3-carboxílico, 6c, se obtuvo el compuesto del título /V-[2-(5-hidroxi-9-piperidin-4-il-9H-tíoxanten-3-il)-fenil]-acetamída, 14q como una sal de TFA después de CLAR de fase inversa (eluyente: CH3CN en agua que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 431.1. 6-Piridin-4-il-9-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-tioxanten-4-ol, 15q Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando la sal de TFA de 9-p¡per¡din-4-il-6-p¡ridin-4-¡l-9H-tioxanten-4-ol, 12q en lugar de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-¡l-9/-/-xanten-3-carboxíl¡co, 8a, y triacetoxiborhidruro de sodio en lugar de triacetoxiborhidruro de tetrabutilamonio, se obtuvo el compuesto del título 6-piridin-4-il-9-(1 -piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9/-/-tíoxanten-4-ol, 15q como una sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (eluyente: CH3CN en H2O que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 466.0. ?/-(2-f9-(1-Alil-piperidin-4-il)-5-hidroxi-9H-tioxanten-3-il1-fenil)-acetamida, 16q Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 20, utilizando la sal de TFA de N-[2-(5-hidroxí-9-p¡per¡din-4-il-9r- -tioxanten-3-il)-fenil]-acetamida, 14q en lugar de A/-[2-(9-piperídin-4-il-9 -/-xanten-3-il)-fen¡l]-acetamída, 2g, se obtuvo el compuesto del título N-{2-[9-(1-alil-piperidin-4-il)-5-hidroxi-9H-tioxanten-3-il]-fenil}-acetamida, 16q como una sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (eluyente: CH3CN en H2O que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 455.1. ?/-{2-f9-(1-Furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-5-hidroxi-9r-/-tioxanten-3-¡n-fenil}-acetamida, 17q Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando la sal de TFA de N-[2-(5-hidroxí-9-piper¡din-4-¡l-9/-/-tioxanten-3-íl)-fenilj-acetamída, 14q en lugar de dietilamida de ácido 9-p¡per¡din-4-¡l-9H-xanten-3-carboxílico, 8a, y triacetoxiborhidruro de sodio en lugar de tríacetoxiborhidruro de tetrabutilamonio, se obtuvo el compuesto del título N-{2-[9-(1 -furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-5-hidroxi-9H-tioxanten-3-il]-fenil}- acetamida, 17q como una sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (eluyente: CH3CN en H2O que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 511.1. 6-Piridin-3-il-9-(1 -pir¡din-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-tioxanten-4-ol, 18g Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando la sal de TFA de 9-piperid¡n-4-il-6-p¡ridín-3-il-9H-tioxanten-4-ol, 10q en lugar de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-¡l-9H-xanten-3-carboxílico, 8a, 2-pirídil carboxaldehído en lugar de 3-furaldehído, y triacetoxiborhidruro de sodio en lugar de triacetoxiborhidruro de tetrabutilamonío, se obtuvo el compuesto del título 6-piridin-3-il-9-(1-p¡ridin-2-ilmetil-piper¡din-4-il)-9H-tioxanten-4-ol, 18q como una sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (eluyente: CH3CN en H2O que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 466.1.

/V-{2-[5-hidroxi-9-(1 -p¡ridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9/-/-tioxanten-3-il1-fenil)-acetamida, 19q Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando la sal de TFA de ?/-[2-(5-hidroxi-9-piperidin-4-il-9H-tioxanten-3-il)-fenilj-acetamida, 14q en lugar de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-íl-9H-xanten-3-carboxílico, 8a, triacetoxiborhidruro de sodio en lugar de triacetoxiborhidruro de tetrabutilamonio, y 2-piridilcarboxaldehído en lugar de 3-furaldehído, se obtuvo el compuesto del título ?/-{2-[5-hidroxi-9-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-tíoxanten-3-il]-feníl}-acetamida, 19q como una sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (eluyente: CH3CN en H20 que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 522.1.

EJEMPLO R Ester ter-butílico de ácido 4-(3-bromo-5-metoxi-9/-/-xanten-9-il)-piperidin-1 -carboxílico, 1 r Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 26, utilizando 4-(3-bromo-5-metoxi-9H-xanten-9-il)-piperidina, 6b en lugar de 4-(3-bromo-5-metoxi-9H-tioxanten-9-il)-piper¡dina, 6q, se obtuvo el compuesto del título éster ter-butílico de ácido 4-(3-bromo-5-metoxi-9H-xanten-9-il)-piperidin-1 -carboxílico, 1 r. EM m/z (MH+) 474.9.

Ester ter-butílico de ácido 4-(3-ciano-5-metoxi-9H-xanten-9-il)-piperidin-1 -carboxílico, 2r Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 21 , utilizando éster ter-butílico de ácido 4-(3-bromo-5-metoxi-9 -/-xanten-9-il)-piperidin-1 -carboxílico, 1 r en lugar de 1 -[4-(3-bromo-9H-xanten-9-il)-piperidin-1 -il]-2,2,2-trifluoro-etanona, 2f, se obtuvo el compuesto del título éster ter-butílico de ácido 4-(3-ciano-5-metoxi-9H-xanten-9-il)-piperidin-1 -carboxílico, 2r. EM m/z (MH+) 420.9.

Ester ter-butílico de ácido 4-f5-metoxi-3-(l ?7-tetrazol-5-il)-9H-xanten-9-ill-piperidin-1 -carboxílico, 3r Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 22, utilizando éster ter-butílico de ácido 4-(3-ciano-5-metoxi-9H-xanten-9-il)-piperidin-1 -carboxílico, 2r en lugar de 9-[1 -(2,2,2-trifluoroacetil)-piperidin-4-il]-9/-/-xanten-3-carbonitrilo, 11 , se obtuvo el compuesto del título éster ter-butílico de ácido 4-[5-metoxi-3-(1 H-tetrazol-5-¡l)-9/-/-xanten-9-il]-p¡perid¡n-1-carbox ílico, 3r. EM m/z (MH+) 464.1. 9-Piperidin-4-il-6-(1 H-tetrazol-5-il)-9r-/-xanten-4-ol, 4r Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 1 5, utilizando éster ter-butílico de ácido 4-[5-metoxi-3-(1 /- -tetrazol-5-il)-9/-/- xanten-9-il]-piperidin-1 -carboxílico, 3r en lugar de la sal de TFA de dietílamida de ácido 5-metoxi-9-piperidin-4-il-9 -/-xanten-3-carboxílíco, 6c, se obtuvo el compuesto del título éster ter-butílico de ácido 4-[5-metoxi-3-(1 /-/-tetrazol-5-il)-9H-xanten-9-il]-piperídin-1 -carboxílico, 3r como una sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (eluyente: CH3CN en agua que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 350.1. 5-Hidroxi-9-piperidin-4-il-9/-/-xanten-3-carbonitrilo, 5r Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 15, utilizando éster ter-butílico de ácido 4-(3-ciano-5-metoxi-9/-/-xanten-9-il)-piperidin-1 -carboxílico, 2r en lugar de la sal de TFA de dietilamida de ácido 5-metoxi-9-piperidin-4-il-9/-/-xanten-3-carboxílico, 6c, se obtuvo el compuesto del título 5-hídroxi-9-piperidin-4-il-9/-/-xanten-3-carbon¡trilo, 5r como una sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (eluyente: CH3CN en agua que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 307.0.

EJEMPLO S Ester ter-butílico de ácido 4-[3-(?/,?/-diet¡l-carbamimidoil)-5-metoxi-9/-/-xanten-9-il1-piperidin-1 -carboxílico, 1 s Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 26, utilizando éster ter-butílico de ácido 4-(3-c¡ano-5-metoxi-9 -/-xanten-9-il)-piperidin-1 -carboxílico, 2r en lugar de 9-[1 -(2,2,2-trifluoroacetil)-piperidin-4-il]-9/-/-xanten-3-carbonitrilo, 11, se obtuvo el compuesto del título éster ter-butílico de ácido 4-[3-(?/,?/-dietil-carbamimidoil)-5-metoxi-9H-xanten-9-íl]-piperid¡n-1-carboxílico, 1 s como una sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (eluyente: CH3CN en agua que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 494 (y 393.9, pérdida de grupo Boc).

?/,/V-dietil-5-hidroxi-9-piperidin-4-il-9/- -xanten-3-carboxamidina, 2s Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 15, utilizando la sal de TFA de éster ter-butílico de ácido 4-[3-(?/,/V-dietil-carba.mimidoil)-5-metoxi-9H-xanten-9-il]-piperidin-1 -carboxílico, 1 s en lugar de la sal de TFA de dietilamida de ácido 5-metoxi-9-piperidin-4-il-9/-/-xanten-3-carboxílico, 6c, se obtuvo el compuesto del título ? , ?/-d ietil-5-hid roxi-9-p¡peridin-4-il-9H-xanten-3-carboxamidina, 2s como una sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (eluyente: CH3CN en agua que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 380.1.

EJEMPLO T 5-Hidroxi-9-(1 -piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9/-/-xanten-3-carbonitrilo, 1t Usando una adaptación del método descrito en el procedimiento 9, utilizando la sal de TFA de 5-hidroxi-9-piperidin-4-il-9r7-xanten-3-carbonitrilo, 5r en lugar de dietilamida de ácido 9-piperidin-4-il-9r-/-xanten-3- carboxílico, 8a, y triacetoxiborhidruro de sodio en lugar de triacetoxiborhidruro de tetrabutilamonio, se obtuvo el compuesto del título 5-hidroxi-9-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-carbonitrilo, 1t como una sal de TFA después de purificación por CLAR de fase inversa (eluyente: CH3CN en H20 que contenía 0.1 % de TFA). EM m/z (MH+) 398.1.

EJEMPLO U Los enantíómeros (+) y (-) de 1-[4-(3-bromo-9H-xanten-9-il)-piperidin-1-il]-2,2,2-trifluoro-etanona, 2f se separaron en una columna Chiralpak AD analítica (25 x 0.46 cm) y usando hexano:EtOH:MeOH (80:15:5) como eluyente. Los analitos se monitorearon usando una longitud de onda de 220 nm.

EJEMPLOS BIOLÓGICOS Prueba de unión a receptor de opioide delta de cerebro de rata Procedimiento: Ratas Wistar machos (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY) fueron muertas por C02, y sus cerebros fueron removidos y colocados inmediatamente en regulador de pH Tris HCl enfriado con hielo (50 mM, pH 7.4). Los cerebros anteriores se separaron del resto del cerebro por una transacción coronal, empezando dorsalmente en los edículos y pasando ventralmente a través de la unión del cerebro medio-pontino. Después de la disección, los cerebros anteriores se homogeneízaron en regulador de pH Tris en un homogeneizador de Teflon®-vidrio. El homogenado se diluyó a una concentración de 1 g de tejido de cerebro anterior por 80 ml de Tris y se centrifuga a 39,000 x g durante 10 minutos. La pastilla se resuspendió en el mismo volumen de regulador de pH Tris que contenía 5 mM de MgCb con varios pulsos breves de un homogeneizador de Polytron. Esta preparación en partículas se usó para las pruebas de unión de opioide delta. Después de la incubación con el ligando de péptido selectivo delta ~4 nM [3H]DPDPE o 0.15 nM [3H]naltrindol a 25°C durante 2.5 hr en una placa de 96 pozos con un volumen total de 1 ml, los contenidos de la placa se filtraron a través de láminas de estera de filtro B de Wallac sobre un cosechador de 96 pozos de Tomtec. Los filtros se enjuagaron tres veces con 2 ml de HEPES 10 mM (pH 7.4), y se secaron en un horno de microondas a 650 W durante 1.75 minutos dos veces. A cada área de muestra se añadieron 2 x 50 µl de fluido de escintilación Betaplate Scint (LKB) y la radioactividad se cuantificó en un contador de escintilación de líquido LKB (Wallac) 1205 BetaPlate. Análisis: Los datos del contador de escintilación se usaron para calcular ya sea el % de inhibición comparado con unión de control (cuando sólo una concentración de compuesto de prueba se evaluó) o un valor de K¡ (cuando se probó un intervalo de concentraciones). El por ciento de ¡nhibición se calculó como: [(dpm total-dpm de compuesto de prueba)/(dpm total-dpm no específico )]*100. Los valores de Kd y Ki se calcularon usando un programa de análisis de datos GraphPad PRISM. Los datos obtenidos se muestran en el cuadro 1 , siguiente.

Prueba de unión a receptor de opioide mu de cerebro de rata Procedimiento: Ratas Wistar machos (150-250 g, VAF, Charles River, Kingston, NY) fueron muertas por C02, y sus cerebros fueron removidos y colocados inmediatamente en regulador de pH Tris HCl enfriado con hielo (50 mM, pH 7.4). Los cerebros anteriores se separaron del resto del cerebro por una transacción coronal, empezando dorsalmente en los colículos y pasando ventralmente a través de la unión del cerebro medio-pontino. Después de la disección, los cerebros anteriores se homogeneizaron en regulador de pH Tris en un homogeneizador de Teflon®-vidrio. El homogenado se diluyó a una concentración de 1 g de tejido de cerebro anterior por 80 ml de Tris y se centrifuga a 39,000 x g durante 10 minutos. La pastilla se resuspendió en el mismo volumen de regulador de pH Tris que contenía 5 mM de MgCb con varios pulsos breves de un homogeneizador de Polytron. Esta preparación en partículas se usó para las pruebas de unión de opioide mu. Después de la incubación con el ligando de péptido selectivo mu, ~0.8 nM [3H]DAMGO, a 25°C durante 2.5 hr en una placa de 96 pozos con un volumen total de 1 ml, los contenidos de la placa se filtraron a través de láminas de estera de filtro B de Wallac sobre un cosechador de 96 pozos de Tomtec. Los filtros se enjuagaron tres veces con 2 ml de HEPES 10 mM (pH 7.4), y se secaron en un horno de microondas a 650 W durante 1.75 minutos dos veces.

A cada área de muestra se añadieron 2 X 40 µl de fluido de escintilación Betaplate Scint (LKB) y la radioactividad se cuantificó en un contador de escintilación de líquido LKB (Wallac) 1205 BetaPlate. Análisis: Los datos del contador de escintilación se usaron para calcular ya sea el % de inhibición comparado con unión de control (cuando sólo una concentración de compuesto de prueba se evaluó) o un valor de K¡ (cuando se probó un intervalo de concentraciones). El por ciento de inhibición se calculó como: [(dpm total-dpm de compuesto de prueba)/(dpm total-dpm no específico )]*100. Los valores de Kd y Ki se calcularon usando un programa de análisis de datos GraphPad PRISM. Los datos obtenidos se muestran en el cuadro 1 , siguiente.

Prueba de unión a [35SlGTP?S en membranas celulares NG108-1 5 (opioide delta) Métodos: Membranas celulares NG108-15 se compraron de Applied Cell Sciences (Rockville, MD). 8 mg/ml de proteína de membrana se suspendieron en 10 mM de TRIS-HCI pH 7.2, 2 mM de EDTA, 10% de sacarosa. Las membranas se mantuvieron a 4-8°C. Un volumen de 1 ml de las membranas se añadió a 10 ml de regulador de pH de prueba de unión en frío. El regulador de pH e prueba contenía 50 mM de Tris, pH 7.6, 5 mM de MgCI2, 100 mM de NaCI, 1 mM de DTT y 1 mM de EGTA. La suspensión de membrana se homogeneizó dos veces con un Polytron, y se centrifugó a 3000 rpm durante 10 min. El sobrenadante se centrifugó a 18,000 rpm durante 20 mín. Diez ml de regulador de pH de prueba se añadió al tubo que contenía la pastilla. La pastilla y regulador de pH se mezclaron con un Polytron. Procedimiento de incubación: Las membranas del comprimido (75 µg/ml) fueron preincubados con SPA (10 mg/ml) a 25°C durante 45 min en el regulador de pH de prueba. La SPA (5 mg/ml) acoplada con membranas (37.5 µg/ml) se incubaron después con 0.1 nM [3 S]GTP?S en el mismo regulador de pH Tris que contenía 100 µM de GDP en un volumen total de 200 µl. Concentraciones cada vez mayores de agonistas de receptor se usaron para estimular unión a [35S]GTP?S. La unión basal se probó en ausencia de agonistas y la unión no específica se probó en presencia de 10 µM de GTP?S no marcado. Los datos se analizaron en un contador Packard Top Count.

Datos % de basal = (estimulado - no específico )*100/(basal - no específico). Los valores de CE50 se calcularon usando GraphPad Prism. Los datos obtenidos se muestran en el cuadro 1 , siguiente.

Prueba de unión a [35S1GTP?S en membranas celulares de CHO-hMQR Métodos: Membranas celulares de CHO-hMOR se pueden comprar de Receptor Biology, Inc. (Baltimore, MD). Aproximadamente 10 mg/ml de proteína de membrana se pueden suspender en 10 mM de TRIS-HCI pH 7.2, 2 mM de EDTA, 10% de sacarosa, y la suspensión se puede mantener sobre hielo. Un volumen de 1 ml de membranas se pueden añadir a 15 ml de regulador de pH prueba de unión frío que contiene 50 mM de HEPES, pH 7.6, 5 mM de MgCI2, 100 mM de NaCI, 1 mM de DTT y 1 mM de EDTA. La suspensión de membranas se puede homogeneizar con un Polytron y centrifugar a 3,000 rpm durante 10 minutos. El sobrenadante entonces se puede centrifugar a 18,000 rpm durante 20 minutos. La pastilla se puede resuspender en 10 ml de regulador de pH de prueba con un Polytron. Las membranas se pueden preincubar con aglutinina de germen de trigo revestido con esferas de SPA (Amersham) a 25°C durante 45 minutos en un regulador de pH de prueba. Las membranas (10 µg/ml) acopladas a esferas de SPA (5 mg/ml) entonces se pueden incubar con 0.5 nM [35S]GTP?S en el regulador de pH de prueba. La unión basal puede ser aquella que tenga lugar en ausencia de compuesto de prueba añadido; esta unión no modulada se puede considerar como 100%, con unión estimulada por agonista aumentando a niveles significativamente por arriba de este valor. Un intervalo de concentraciones de agonista de receptor se puede usar para estimular la unión a [35S]GTP?S. Tanto la unión basal como la no específica se pueden probar en ausencia de agonista; determinación de unión no específica incluye 10 µM de GTP?S no marcado. Los compuestos se pueden probar para funcionar como antagonistas evaluando su potencial para inhibir unión a GTP?S estimulada por agonista. La radioactividad se puede cuantificar en un contador Packard TopCount. Los siguientes parámetros se pueden calcular: % de estimulación = (cpm de compuesto de prueba - cpm no específico) x 100 (cpm basal - cpm no específico) % de estimulación = (% de estimulación por 1 µM de DAMGO - % de estimulación por compuesto de prueba) x 100 (% de estimulación por 1 µM de DAMGO - 100). Los valores de CE50 se pueden calcular usando GraphPad Prism.

CUADRO 1

Claims (81)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula (I): en donde: G es -C(Z)N(R1)R2, arilo de C6.?o, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de imídazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, imidazolinilo, tetrahidropirimidinílo, tienilo, pirazolilo, pirimidinilo, triazinilo, furilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo, benzoxazolilo, quinolinílo, isoquinolinilo, y piridinilo; en donde arilo y los heterociclos de G son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?.8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2.8, alcaniloxi de Ct.8, hidroxi-alcanilo(C?.8), carbox¡-alcan¡lo(C?.8), alcanilcarbonilamíno de C?-8, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, tioxo, amino, alcanílamino de Ci.ß, di(alcanilo de C?.6)amino, alcaniltio de C?-8, alcanilsulfonilo de C?_8, alcanilsulfonilamino de C?_8, aminocarbonilo, aminotíocarbonilo, aminocarbonilamino, aminotiocarbonilamino, alcanilaminocarbonilo de C?.8, di(alcanilo de C?-8)aminocarbonilo, y alcaniloxicarbonilamino de C 6¡ Ri es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de d. 8, alquenilo de C2.8, y alquinilo de C2-8; R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de C?-8; alquenilo de C2.8; alquinilo de C2-8¡ arilo de C6-?o; y cicloalcanilo de C?_8; en donde alcanilo o de d-s es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, amino, alcanilamíno de d-8, di(alcanil o de C?.6)amino, alcaniloxi de d-6, tio- alcaniloxi de d-6, hidroxi, fluoro, cloro, ciano, aminocarbonilo, alcanilaminocarbonilo de d-8, di(alcanilo de C^aminocarbonilo, alcaniloxicarbonilo de C-?.6, y ariloxi; y en donde cualesquiera sustituyentes que contienen arilo y sustituyentes de cicloalcanilo de C?-8 de R2 son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C-|.8, alquenilo de C2.8, alquinilo de C2.8, alcaniloxi de d-8, trifluorometilo, trifluorometoxi, fenilo, halógeno, ciano, hidroxi, alcaniltio de C?.8, alcanilsulfonilo de d.8, y alcanilsulfonilamino de C-|.8; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un cicioheteroalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?.8, hidroxi alcanilo (C?-8), hidroxi, amino, alcanilamino d-6, di(alcanilo de d. 6)amino, y halógeno; R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de d.8, halogeno?-3alcanilo (d.8), alquenilo de C2_s, alquinilo de C2-8, cicloalcanilo de C3.8, cicloalcanil-alcanilo (d-8), alcaniloxi de d.8- alcanilo (C?.8), alcaniltio de C 8 de alcanilo (C?.8), hidroxi-alcanilo C?-8, alcaníloxicarbonilo de C?-8, halogeno^-alcanilcarbonilo (C?.8), formilo, tioformilo, carbamimidoilo, fenilim¡no-alcanilo(d.8), fenil-alcanilo(C?.8), fenil-alquenilo(C?.d), fenil-alquin¡lo(d-8), naftil-alcanilo(C?.8) y heteroaril-alcanilo(C?-8) en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolílo, furanilo, piridinilo, tienilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo; en donde fenilo, naftilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?-6, alquenilo de C2.6, alcaniloxi de C?_6, amino, alcanilamino de C?.6, di(alcanilo de d-6)amino, alcanilcarbonilo de C?-6, alcanilcarboniloxi de C1-6, alcanilcarbonilamino de C?-6, alcaniltio de C?-6, alcanilsulfonilo de C1.6, halógeno, hidroxi, ciano, fluoro-alcan¡lo(d-6), tioureido, y fluoro-alcaniloxi(C?.6); alternativamente, cuando fenilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con sustituyentes alcanilo o alcaniloxi unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes pueden formar juntos alcanílo cíclico o cicloheteroalcanílo fusionado seleccionado del grupo que consiste de -(CH2)3.5-, -O(CH2)2-4-, - (CH2)2.4O -, y -O(CH2)1.30-; R4 es uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de d.6; alquenilo de C2.ß', alquinilo de C2-ß; aril-alquinilo(C2-6); alcaniloxi de d-6; amino; alcanilamino de d-6; di(alcanilo de C?-6)amino; arilamino de C6.?o en donde arilo de C6-?o es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?.6, alcoxi de C1-6, halógeno, e hidroxilo formilamino; piridinilamino; alcanilcarbonílo de C?_6; alcanilcarboniloxi de d.6 alcaniloxicarbonilo de C?.6; aminocarbonilo; alcanilaminocarbonilo de d.6 di(alcanilo de d.6)aminocarbonilo; alcanilcarbonilamino de d.6; alcaniltio de -ß', alcanilsulfonilo de C1-6; halógeno; hidroxi; ciano; hídroxicarbonilo; arilo de Cß-.o; cromanilo; cromenilo, furanilo; imidazolilo; indazolilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; isoquinolinilo; isotiazolilo; isoxazolilo; naftiridinilo; oxazolilo; pirazinilo; pirazolilo; piridazinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; quinazolinilo; quinolínilo; quinolizinilo; quinoxalínilo; tetrazolilo; tiazolilo; tienilo; fluoroalcanilo y fluoroalcaniloxi; u opcionalmente; cuando R4 es dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes juntos forman una sola porción fusionada, en donde la porción fusionada es -(CH2)3.5- , -0(CH2)2.4- , -(CH2)2.40-, -0(CH2)1.30-, o -S-C(NH2)=N-; R5 es uno a dos sustítuyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de d.6, alquenilo de C2.8, alcaniloxi de C?-6, amino, alcanilamíno de d-6, di(alcanilo de d.6)amino, alcanilcarbonilo de C?.6, alcanilcarboniloxi de C?-6, alcaniloxicarbonilo de d.6l alcanilaminocarbonilo de d-6, alcanilcarbonilamino de C?.6, alcaniltio de d.6, alcanilsulfonilo de d-6, halógeno, hidroxí, cíano, fluoro-alcanilo(d.6) y fluoro-alcaniloxi(d.6); Re es uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C1-6, alquenilo de C2.8, alcaníloxi de d.6, amino, alcanilamino de d-6, di(alcanilo de d.6)amino, alcanilcarbonilo de d-6, alcanilcarboniloxi de d-6, alcaniloxicarbonilo de d-6, alcanilaminocarbonilo de C-?-6, alcanilcarbonilamino de d-6, alcaniltio de d-6, alcanilsulfonilo de d-6, halógeno, hidroxi, ciano, fluoro-alcan¡lo(C?-6) y fluoro-alcaniloxi(d.6); Y es O o S; Z es O, S, NH, N(alcanilo de d-6), N(OH), N(O-alcanilo de d.6), o N(fenilo); y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es -C(Z)N(R?)R2, fenilo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, imidazolinilo, tetrahidropírimidinilo, tienilo, pirazolilo, pirimidinilo, triazinilo, isotiazolilo, isoxazolílo, oxazolilo, isoxadiazolilo y piridinilo; en donde fenilo y los heterociclos de G son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de Ci-ß, alcaniloxi de C?.8l h¡droxialcan¡lo(C?-8), carboxi-alcanilo(C?-8), alcanilcarbonilamino de d.8, halógeno, hídroxi, ciano, oxo, tioxo, amino, alcanilamino de d.6, di(alcanilo de C-?-6)am¡no, alcaníltio de C?-8, amínocarbonilo, aminotiocarbonilo, alcanilaminocarbonilo de C1-8. di(alcanilo de C?.8)aminocarbonilo y alcaniloxicarbonilamíno de d.6.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es-C(Z)N(R1)R2, fenílo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, imidazolinilo, tienilo, pirazolilo, pirimidinilo, triazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo y piridinilo; en donde fenilo y los heterociclos de G son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C1-4, alcaniloxi de d-4, hidroxí-alcanilo(C?- ), carboxi-alcanilo(d.4), hidroxi, ciano, oxo, tioxo, amino, alcanilamino de C?.6, di(alcanilo de Ci-6)amino, alcaniltio de C?.8, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alcanilaminocarbonilo de d.8 y di(alcanilo de C?-8)aminocarbonilo.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es -C(Z)N(R1)R2, fenilo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadíazolilo, tienilo, isotiazolilo, isoxazolílo, isoxadiazolilo y piridinilo; en donde fenilo y los heterociclos de G son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?-4, alcaniloxi de d-4, hidroxi-alcan¡lo(d-4), alcanilcarbonilamino de C?-4, hidroxi, ciano, oxo, tioxo y aminocarbonilo.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es -C(Z)N(R?)R2, fenílo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de tetrazolilo, oxadiazolilo y piridinilo; en donde fenilo y los heterociclos de G son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilcarbonilamino de C1-4 y oxo.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es N,N-d¡et¡laminocarbonilo, 3-(N,N-dietilaminocarbonil)-fenilo, 2-metilcarbonilaminofenilo, N-N-dietílamidíno, piridin-3-ilo, 3-(S)-hidroxipirrolidin-1-ílcarbonilo, N-etilaminocarbonílo, 1 H-tetrazol-4-ilo, piridin-4-ilo o 4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-oxo-3-ílo.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alcanilo de C?- .

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R-i se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo y propilo.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R-i se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, o etilo.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y etilo.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de C?-4; fenílo; y cicloalcanilo de d-ß; en donde alcanilo de d-4 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, amino, alcanilamino de d.6, di(alcanilo de d-6)amino, alcaniloxi de C?-4, hidroxi, fluoro, cloro, ciano, aminocarbonilo, alcanilaminocarbonilo de d-8, di(alcanilo de C?-8)aminocarbonilo y fenoxi; y en donde cualesquiera sustituyentes que contienen fenilo y sustituyentes de cícloalcanilo de d.6 de R2 son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?-8, alcaniloxi de C?.8, trifluorometilo, fenilo, fluoro, hidroxi, alcaniltio de C1-8, alcanilsulfonilo de Ci-ß y alcanilsulfonilamino de d-8; o R-i y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un cicioheteroalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?- , hidroxi-alcanilo(C?-4), hidroxí, amino, alcanilamino de d-6, di(alcanilo de d-6)amino, y fluoro.

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de d-4, fenilo y cicloalcanilo de d.6, en donde alcanilo de C?- es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenílo, alcaniloxi de d.4, hidroxi, fluoro, aminocarbonilo, alcanilaminocarbonilo de d.8) di(alcanilo de C?.8)aminocarbonilo y fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo de R2 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?.6, alcaniloxi de C?-6, fluoro, hidroxi y alcaniltio de d-6; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un cicioheteroalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C1-4 e hidroxi.

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C1-4 y fenilo, en donde alcanilo de C1.4 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, alcaníloxi de d-4, hidroxi, fluoro y fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo de R2 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?.6l alcaniloxi de C?.6, fluoro e hidroxi; o R1 y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo o piperidinilo en donde el pirrolidinlo o piperidinlo es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcanilo de C?-3 e hidroxi.

14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alcanilo de d-4, o R1 y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo opcionalmente sustituido con hidroxi.

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es hidrógeno o etilo, o R1 y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo opcionalmente sustituido con hidroxi.

16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de d.8, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2.8, alcaniloxí de Ci. 8-alcanilo(C?.8), alcaniltío de C?.8-alcanilo(C?.8), hidroxi-alcanilo de C?.8, tioformilo, fenilimino-alcan¡lo(C?.8), fenil-alcanilo(C?.8), y heteroaril-alcanilo(C?. ß) en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imídazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, indolilo, indolínilo, isoquinolinilo, pirazinílo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinílo, tetrazolilo; en donde fenilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcaniloxi de d-6 e hidroxi; u opcionalmente, cuando fenilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustituyentes juntos forman una sola porción fusionada; en donde la porción se selecciona de -OÍCHz^O-.

17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alilo, 2-metil-alilo, propinilo, hidroxietilo, metiltioetilo, metoxietilo, tioformilo, feniliminometilo, fenetilo y heteroaril-alcanílo(C?-8) en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, pirímidinílo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo; en donde el fenilo en cualquier sustituyente que contiene fenilo es opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo.

18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es hidrógeno, alcanilo de d-s, alquenilo de C2-8, cícloalcanilo de C3-8, fenilo-alcan¡lo(d.8), o heteroarilo-alcanilo(C?.8) en donde el heteroarilo es imidazolílo, furanilo, piridinilo o tienilo.

19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es hidrógeno, metilo, alilo o heteroarilmetilo, en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imídazolilo, furanílo, piridinilo y tienilo.

20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propenilo, ciclopropilmetilo, bencilo, fenetilo o heteroarilo en donde el heteroarilmetílo es furanilo, imidazolilo, piridinilo o tienilo.

21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de d.6; alcaniloxi de d.6; arilamino de Cß-io en donde arilo de C6-?o es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C1-6, alcoxi de C1-6, halógeno y hidroxi; formilamino; pirídinilamino; amínocarbonilo; alcanilaminocarbonilo de d.6; alcanilcarbonílamino de C?-6; halógeno; hidroxi; arilo de C6-.o; cromanilo; cromenilo; furanilo; imidazolilo; indazolilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; isoquinolinílo; isotiazolilo; isoxazolilo; naftiridinilo; oxazolilo; pirazinilo; pirazolilo; piridazinilo; piridinilo; pirimidínilo; pirrolilo; quinazolinilo; quinolinilo; quinolizinilo; quinoxalinilo; tetrazolilo; tiazolilo; y tienilo.

22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es uno a dos sustítuyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de d.4, alcaniloxi de d. , halógeno, fenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolílo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinílo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo e hidroxi.

23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es uno a dos sustítuyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, bromo, fluoro, a - o ß'-fenilo, a'- o ß'-piridinilo, - o ß'-furanilo, e hídroxi.

24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, metoxi, cloro e hidroxi.

25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es un sustituyente y es hidrógeno o hidroxí.

26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno.

27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es hidrógeno.

28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de d-6, alquenilo de C2.6, alcaniloxi de d-6, halógeno, hidroxi, fluoro-alcanilo(C?-6) y fluoro-alcanoiloxi(C?-6).

29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y alcanilo de C1-4.

30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y metilo.

31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Re es hidrógeno.

32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es O o S.

33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es O.

34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es O, NH, N(alcanilo de d.6), N(OH), N(0- alcanilo de d.6), o N(fenilo).

35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es O, NH o N(OH).

36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es O o NH.

37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es O.

38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es hidrógeno y Y es O.

39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es a'-hídroxi y Y es O.

40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es hidrógeno y Y es S.

41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es a'-hidroxi y Y es S.

42.- Un compuesto de la fórmula (I): Fórmula (I) en donde G se selecciona independientemente de-C(Z)N(R?)R2, fenilo o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, imidazolinilo, tetrahidropirimidinilo, tienilo, pirazolilo, pirimidinilo, triazinilo, isotiazolilo, isoxazolílo, oxazolilo, isoxadiazolilo y piridinilo; en donde fenilo y los heterocíclos de G son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?-8, alcaniloxi de C?.8, hidroxialcanilo(C?-8), carbox¡-alcanilo(d-8), alcanilcarbonilamino de d-s, halógeno, hidroxi, ciano, oxo, tioxo, amino, alcanilamino de d-6, di(alcanilo de d-6)amino, alcaniltio de d-8, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alcanilaminocarbonilo de C?_8, di(alcanilo de C?.8)aminocarbon¡lo y alcaniloxicarbonilamino de d.6; siempre que cuando G es piridin-3-ilo o tien-3-ilo y R3 es hidrógeno, R4 es distinto de hidrógeno; Ri es hidrógeno o alcanilo de C?. ; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de C?-4; fenilo; y cicloalcanilo de C?.6; en donde alcanilo de C?- es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, amino, alcanilamino de C?.6, di(alcanílo de d-6)am¡no, alcaniloxi de C1.4, hidroxi, fluoro, cloro, ciano, aminocarbonilo, alcanilaminocarbonilo de C?_8, di(alcanílo de C?.8)aminocarbonilo y fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo de R2 y sustituyentes de cicloalcanilo de C1-6 de R2 son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanílo de d.8l alcaniloxi de d.8, trifluorometilo, fenilo, fluoro, hidroxi, alcaniltio de C?-8, alcanilsulfonilo de C?.8 y alcanilsulfonilamino de d-8; o RT y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicloalquilo de 5-7 miembros en donde dicho heterocicloalquilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C?.8, hidroxi-alcanilo(C?.8), e hidroxi; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de d-s, alquenilo de C2-8, alquinilo de C2-ß, alcaniloxi de Ci-8-alcanilo(C?-8), alcaniltio de d.8-alcan¡lo(d.8), hidroxi-alcanilo de C1.8, tioformilo, fenilimino-alcanilo(C?-8), fenil-alcanilo(C?-8), y heteroaril-alcanilo(C?. 8) en donde heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, indolilo, indolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo; en donde fenilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcaniloxi de d-6 e hidroxi; u opcionalmente, cuando fenilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos con dos sustituyentes unidos a átomos de carbono adyacentes, los dos sustítuyentes juntos forman una sola porción fusionada; en donde la porción se selecciona de -O(CH2)?-3O-; R4 es uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno; alcanilo de d.6; alcaniloxi de d-6; arilamino de C6-?o en donde arilo de C6.?o es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d.6l alcoxi de d-6, halógeno e hidroxi; formilamino; piridinilamino; aminocarbonilo; alcanilaminocarbonilo de d.6; alcanilcarbonilamino de C?.6; halógeno; hidroxi; arilo de C6-?o; cromanilo; cromenílo; furanilo; imidazolilo; indazolilo; indolilo; indolinilo; isoindolinilo; isoquinolinilo; isotiazolilo; isoxazolilo; naftiridinilo; oxazolilo; pírazinilo; pirazolilo; piridazinilo; piridinilo; pirimidinilo; pirrolilo; quinazolinilo; quinolinilo; quinolizinilo; quinoxalinilo; tetrazolilo; tiazolilo; y tienílo; R5 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno; Re es uno a cuatro sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de d-6, alquenilo de C2.6, alcaniloxi de C1.6, halógeno, hidroxi, fluoro-alcan¡lo(d-6) y fluoro-alcanoiloxi(d-6); Y es O o S; Z es O, S, NH, N(alcanilo de d.6), N(OH), N(O-alcanilo de d.6), o N(fenilo); y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

43.- Un compuesto de la fórmula (I): Fórmula (I) en donde: G se selecciona de-C(Z)N(R-?)R2, fenilo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, imidazolinilo, tienilo, pirazolilo, pirimidinilo, triazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo y piridinilo; en donde fenilo y los heterociclos de G son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d. , alcaniloxi de C?.4, hidroxi-alcanilo(C?-4), carboxi-alcanilo(C?-4), alcanilcarbonilamino de C?_4, hidroxi, ciano, oxo, tíoxo, amino, alcanilamino Ci. 6, di(alcanilo de d.6)amino, alcaniltio de d-8, aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alcanilaminocarbonilo de d.8 y di(alcanilo de Ci. 8)aminocarbonilo; Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo y propilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de d.4, fenilo y cicloalcanilo de d-6; en donde alcanilo de C?- es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, alcaniloxi de C?-4, hidroxi, fluoro, aminocarbonilo, alcanilaminocarbonilo de C?-8, di(alcanílo de Ci-8)aminocarbonilo y fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo de R2 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-6, alcaniloxi de C?-6, fluoro, hidroxi y alcaniltio de d-6; o R-¡ y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo o piperidinilo en donde el pirrolidinlo o piperidinlo es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcanilo de C?.3 e hidroxi; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alilo, 2-metil-alilo, propinilo, hidroxietilo, metiltioetilo, metoxietilo, tioformilo, feniliminometilo, fenetilo y heteroaril-alcanilo(C?.8) en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolilo, furanilo, piridinilo, tienilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquínolinilo, tetrazolilo; en donde el fenilo en cualquier sustituyente que contiene fenilo es opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo; R4 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanílo de d-4, alcaniloxi de d-4, halógeno, fenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquínolinílo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinílo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo e hidroxi; R5 es hidrógeno; R6 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de de hidrógeno y alcanilo de C?-4; Y es O o S; Z es O, NH, o N(OH); y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque G es -C(Z)N(R1)R2, fenilo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de imidazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, tienilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxadiazolilo y piridinilo; en donde fenilo y los heterociclos de G son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d- , alcaniloxi de C?.4, hidroxi-alcanilo(C?-4), alcanilcarbonilamino de d- , hidroxi, ciano, oxo, tioxo y aminocarbonilo.

45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque G es-C(Z)N(R1)R2, 2-metilcarbonilaminofenilo, 2-amínocarbonil-fenilo, 1 H-tetrazol-4-ilo, 2-metil-tetrazol-5-ilo, 4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-oxo-3-ilo, 4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-tioxo-3-ilo, 4H-[1 ,2,4]tiadiazol-5- oxo-3-ilo, [1 ,2,3,5]oxatiadiazol-2-oxo-4-ilo o piridin-3-ilo.

46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de d-4 y fenilo; en donde alcanilo de C1-4 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, alcaniloxi de C1-4, hidroxi, fluoro y fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d-6, alcaniloxi de d-6, fluoro e hidroxi; o R1 y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo o piperidinilo en donde el pirrolidinlo o piperidinlo es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcanilo de C?-3 e hidroxi; y R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetilo, carbamimidoilo, 1-/-/-imidazol-4-ilmetilo, feniliminometílo, 1-prop-2-inilo, tíoformilo, 2-hidroxifenil-metilo, hidroxi-etilo, metoxi-etilo, 2-metil-alílo, 2-metil-but-2-enílo, alilo, furan-3-ilmetilo, H, Me, metiltioetilo, fenetilo, piridin-2-ilmetilo y tiofen-2-ilmetilo.

47.- Un compuesto de la fórmula (I): en donde: G se selecciona de-C(Z)N(R1)R2, 2-metilcarbonilaminofenilo, 2-aminocarbonil-fenilo, 1 H-tetrazol-4-ilo, 2-metil-tetrazol-5-ilo, 4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-oxo-3-ilo, 4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-tioxo-3-ilo, 4H-[1 ,2,4]tiadiazol-5-oxo-3-ílo, [1 ,2,3,5]oxatiadiazol-2-oxo-4-ilo, o piridín-3-ilo; R-[ es hidrógeno, metilo o etilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?- y fenilo; en donde alcanílo de C1-4 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, alcaniloxi de C?-4, hidroxi, fluoro y fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo de R2 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de C1.6, alcaniloxi de d-6, fluoro e hidroxi; o R-\ y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo o piperidinilo en donde dicho pirrolidinilo o piperidinilo es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alcanilo de C?-3, o hidroxi; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, alilo, 2-metil-alilo, propinilo, hidroxietilo, metiltíoetilo, metoxíetilo, tioformilo, feniliminometilo, fenetilo, y heteroarilalcanilo(C?.8) en donde el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxolilo, imidazolílo, furanilo, piridinilo, tienílo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolínilo, isoquinolinilo, tetrazolilo; en donde el fenilo en cualquier sustituyente que contiene fenilo es opcionalmente sustituido con un grupo hidroxílo; R es uno a tres sustítuyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?.4, alcaniloxi de C?-4, halógeno, fenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo e hidroxi; R5 es hidrógeno; R6 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno y metilo; Y es O o S; Z es O o NH; y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R2 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?- y fenílo, en donde alcanilo de C?-es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de fenilo, alcaniloxi de C1-4 hidroxi y 2,6-dimetil-fenoxi; y en donde cualquier sustituyente que contiene fenilo de R2 es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilo de d.6, alcaniloxi de d-6, fluoro e hidroxi; o R-i y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman forman un anillo de pirrolidinilo o piperidinilo en donde el pirrolidinlo o piperidinlo es opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de alcanilo de d.3 e hidroxi.

49.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetilo, carbamimídoilo, 1-r-/-¡midazol-4-ilmetilo, feniliminometilo, 1 -prop-2-inilo, tioformilo, 2-hidroxifeníl-metilo, hidroxi- etilo, metoxi-etilo, 2-metil-alilo, 2-metil-but-2-enilo, alilo, furan-3-ilmetilo, H, Me, metiltioetilo, fenetilo, piridin-2-ilmetilo y tiofen-2-ilmetilo; y R es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alcanilo de C?-4, alcaniloxi de d. , halógeno, fenilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilo e hidroxi.

50.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de benzo[1 ,3]dioxol-5-ílmetilo, carbamimidoilo, 1 -H-imidazol-4-ilmetilo, feniliminometilo, 1-prop-2-inilo, tioformilo, 2-hidroxifenil-metílo, hidroxietilo, metoxietilo, alilo, furan-3-il metilo, H, Me, metiltioetilo y fenetilo; R4 es uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, bromo, fluoro, a'- o ß'-fenilo, a' - o ß'-piridinilo, a'- o ß'-furanilo, e hidroxi.

51.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque R3 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de H, benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetilo, 1-/-/-imidazol-4-il metilo, furan-3-ilmetilo, piridin-2-ilmetilo y feniliminometilo; y R es un sustituyente independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, metoxi, bromo, fluoro, a'- o ß'-fenilo, a'- o ß'-piridinilo, a'- o ß'-furanilo, e hidroxi.

52.- Un compuesto de la fórmula (I): 1 Fórmula (1) en donde: G es -C(Z)N(R1)R2, fenilo, o un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de tetrazolilo, oxadiazolilo y piridinilo; en donde fenilo y los heterociclos de G son opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alcanilcarbonilamino de C1-4 y oxo; R1 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y etilo; R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alcanilo de C1.4; o R1 y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo opcionalmente sustituido con hidroxi; R3 es hidrógeno, alcanilo de C1.8, alquenilo de C2-ß, cicloalcanilo de C3.8, fenilalcanilo(d.8), o heteroaril-alcanilo(C-?-8) en donde el heteroarilo es imidazolilo, furanilo, piridinilo o tienilo; R es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, metoxi, cloro e hidroxi; R es hidrógeno; R6 es hidrógeno; Y es O o S; Z es O; y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

53.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque R4 es hidrógeno y Y es O.

54.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque R es a'-hídroxi y Y es O.

55.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque R es hidrógeno y Y es S.

56.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado además porque R4 es a'-hidroxi y Y es S.

57.- Un compuesto de la fórmula (I): en donde: G es N,N-dietilaminocarbonilo, 3-(N,N-dietilaminocarbonil)-fenilo, 2-metilcarbonilaminofenilo, N-N-dietilamidino, piridin-3-ilo, 3-(S)-hidroxipirrolidín-1 -ilcarbonilo, N-etilaminocarbonilo, 1 H-tetrazol-4-ilo, piridina-4-ilo, o 4H-[1 ,2,4]-oxadiazol-5-oxo-3-ílo; Ri se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y etilo; R2 es hidrógeno o etilo; o Ri y R2 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo opcionalmente sustituido con hidroxí; R3 es hidrógeno, metilo, etilo, propenilo, ciclopropilmetilo, bencilo, fenetilo, o heteroarilo en donde el heteroarilo es furanilo, imidazolilo, piridinilo o tienilo; R4 es un sustituyente y es hidrógeno o hidroxí; R5 es hidrógeno; R es hidrógeno; Y es O o S; Z es O; y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

58.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque R es hidrógeno y Y es O.

59.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque R4 es a'-hidroxi y Y es O.

60.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque R es hidrógeno y Y es S.

61.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado además porque R es a'-hidroxi y Y es S.

62.- Un compuesto que es: N-{2-[5-hidrox¡-9-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-fenil}-acetamida; N-{2-[5-hidroxi-9-(1-tiofen-2-¡lmetil-piperidin-4-íl)-9H-xanten-3-il]-fenil}-acetamida; 6-Piridin-4-il-9-(1 -piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-t¡oxanten-4-ol; N-{2-[5-hidroxí-9-(1-pir¡din-2-¡lmetil-piperidin-4-il)-9H-tioxanten-3-il]-fenil}-acetamida; N-[2-(5-hidroxi-9-piperidin-4-il-9H-tioxanten-3-il)-fenil]-acetamida; 9-Piperidin-4-il-6-pirídin-3-il-9H-tioxanten-4-ol; 6-Piridín-3-il-9-(1 -piridin-2-ilmetil-piperidín-4-il)-9H-tioxanten-4-ol; 9-Piperid¡n-4-íl-6-piridin-4-il-9H-tioxanten-4-ol; Díetilamida de ácido 5-hidroxi-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxílico; 9-Piperidin-4-il-6-(1 H-tetrazol-5-il)-9H-xanten-4-ol; Dietilamida de ácido 9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxílico; N,N-Dietil-9-(1-furan-3-ílmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-carboxam¡dina; 9-(1-Alil-piperidin-4-il)-6-piridin-3-il-9H-xanten-4-ol; N,N-Dietil-3-(5-hidroxi-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-íl)-benzamida; N-[2-(5-h¡droxi-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-íl)-fenilj-acetamída; N,N-Diet¡l-9-píperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxamid¡na; 4-(5-Metox¡-9-piper¡din-4-il-9H-tioxanten-3-il)-piridina; Dietilamída de ácido 9-(1-bencil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-carboxílico; 3-(5-Metoxi-9-piperídin-4-¡l-9H-tioxanten-3-il)-piridina; 9-(1-Bencil-piperidin-4-il)-6-pírid¡n-3-il-9H-xanten-4-ol; 6-Piridín-3-il-9-(1-tiofen-2-ilmet¡l-piper¡din-4-il)-9H-xanten-4-ol; N-{2-[9-(1- Furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-fenil}-acetamida; Dietilamida de ácido 9-[1-(1 H-lmidazol-2-¡lmetil)-piperid¡n-4-il]-9H-xanten-3-carboxíl¡co; N-[2-(5-Metoxi-9-píperidin-4-¡l-9H-tioxanten-3-il)-fenil]-acetamida; N-{2-[9-(1 -Alil-p¡peridin-4-il)-5-hidroxi-9H-tioxanten-3-¡l]-fenil}-acetamida; Dietilamida de ácido 9-(1-Furan-3-ilmetil-piperidin-4-yl)-9H-xanten-3-carboxílico; 3-(9-Piperidin-4-¡l-9H-xanten-3-il)-piridina; 5-Hidroxi-9-píperidin-4-il-9H-xanten-3-carbonitrilo; N-{2-[9-(1-Pirid¡n-2-ilmetil-p¡peridin-4-il)-9H-xanten-3-il]-fenil}-acetamida; [9-(1-Furan-3-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-(3-(S)-hidroxi-pirrolídin-1-il)-metanona; Dietilamida de ácido 5-hidroxi-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxílico; 9-P¡peridin-4-il-6-piridin-3-il-9H-xanten-4-ol; Dietilamida de ácido 5-cloro-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxílico; Dietilamida de ácido 5-metoxi-9-piperidin-4-íl-9H-xanten-3-carboxílico; 3-[9-(1-Furan-3-ilmetil-piperidín-4-il)-9H-xanten-3-il]-piridina; 3-(5-Metox¡-9-piper¡din-4-¡l-9H-xanten-3-il)-pirid¡na; (3-(S)-Hidroxi-pirrolidin-l -il)-(9-píperidin-4-il-9H-xanten-3-¡l)-metanona; Dietilamida de ácido 9(1-tiofen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-carboxílico; 1 -Furan-3-ilmetil-4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-9H-xanten-9-il]-piperidina; 4-(5-Metoxi-9-p¡perid¡n-4-il-9H-xanten-3-il)-pir¡dina; 3-(9-P¡peridin-4-il-9H-xanten-3-¡l)-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; N-[2-(5-Metoxi-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-il)-fenil]-acetamida; 4-[3-(1 H-Tetrazol-5-il)-9H-xanten-9-il]-piperidina; 3-[9-(1-Bencil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-piridina; 4-[9-(1-Furan-3-¡lmetil-píperid¡n-4-il)-9H-xanten-3-il]-piridina; N-[2-(9-Piperidin-4-il-9H-xanten-3-il)-fenil]-acetamida; Dietilamida de ácido 9-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3- carboxílico; N-{2-[9-(-1-Alil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-fenil}-acetamida; Dietilamída de ácido 9-(1-metil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-carboxílico; 4-[9-(1-Piridin-2-ilmetíl-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-p¡ridina; Dietilamida de ácido 9-(1 -piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-carboxílico; 3-[9-(1-fenetil-píperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-piridina; Dietilamida de ácido 9-(1-fenetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-carboxílico; 4-(9-Piperídin-4-il-9H-xanten-3-il)-piridina; N-{2-[9-(1 -Phenetil-píperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-fenil}-acetam¡da; (3-(S)-hidroxi-pirrolidin-1-il)-[9-(1-fenetil-p¡peridin-4-il)-9H-xanten-3-il]-metanona; [9-(1 -AI¡l-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-(3-(S)-hidroxi-pirrolidin-1-il)- metanona; 3-{9-[1-(1 H-lmidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-9H-xanten-3-il}-piridina; 3-[9-(1-Tiofen-2-¡lmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-piridína; 1 -Fenetil-4-[3-(1 H-tetrazol-5-il)-9H-xanten-9-il]-piperidina; 3-{9-[1-(1 H-lmidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]-9H-xanten-3-il}-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; 9-Piperidin-4-il-6-piridin-4-il-9H-xanten-4-ol; 3-[9-(1-Furan-3-ilmetil-piperidín-4-il)-9H-xanten-3-il]-4H-[1 ,2,4]oxadiazol-5-ona; N,N-Dietil-9-(1 -fenetíl-piperidin-4-il)-9H-xanten-3~ carboxamidina; N-{2-[9-(1-Furan-3-ilmetíl-piper¡din-4-¡l)-5-hidroxi-9H-tioxanten-3-il]-fenil}-acetamída; N,N-Dietil-5-hidroxi-9-piperidin-4-il-9H-xanten-3-carboxamidina; o 5-Hidroxi-9-(1 -piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-carbonitrilo.

63.- Un compuesto que es: N-{2-[5-hidroxí-9-(1-pir¡din-2-ilmet¡l-piperidin-4-il)-9H-xanten-3-il]-fenilj-acetamida; N-{2-[5-hidroxi-9-(1-tiofen-2-¡lmetil-p¡peridin-4-íl)-9H-xanten-3-il]-fen¡l}-acetamida; 6-Piridin-4-il-9-(1-piridin-2-¡lmetil-piperidin-4-il)-9H-tioxanten-4-ol; N-{2-[5-hidroxi-9-(1-pirídin-2-ilmet¡l- piperidin-4-¡l)-9H-tioxanten-3-il]-fenil}-acetamida; N-[2-(5-hidroxí-9-piperidin-4-il-9H-tioxanten-3-íl)-fenil]-acetamida; 9-Piperid¡n-4-il-6-pírid¡n-3-il-9H-tioxanten-4-ol; 6-Piridin-3-il-9-(1 -p¡ridin-2-ilmetil-p¡perid¡n-4-il)-9H-tioxanten-4-ol; 9-P¡peridin-4-il-6-pir¡din-4-¡l-9H-tioxanten-4-ol; dietilamida de ácido 5-Hidroxi-9-piperidin-il-9H-xanten-3-carboxílico; o 9-Piperidin-4-il-6-(1 H-tetrazol-5-¡l)-9H-xanten-4-ol.

64.- Una composición que comprende el enantiómero dextrógiro de un compuesto de la reivindicación 1 , en donde dicha composición es sustancialmente libre del isómero levógiro de dicho compuesto.

65.- Una composición que comprende el enantiómero levógiro de un compuesto de la reivindicación 1 , en donde dicha composición es sustancialmente libre del isómero dextrógiro de dicho compuesto.

66.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 1 , mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

67.- Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 1 , mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente veterinariamente aceptable.

68.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 42, mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

69.- Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 42, mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente veterinariamente aceptable.

70.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 43, mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

71.- Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 43, mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente veterinariamente aceptable.

72.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 47, mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

73.- Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 47, mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente veterinariamente aceptable.

74.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 52, mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

75.- Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 52, mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente veterinariamente aceptable.

76.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 57, mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

77.- Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 57, mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente veterinariamente aceptable.

78.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 62, mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

79.- Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 62, mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente veterinariamente aceptable.

80.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 63, mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

81.- Una composición veterinaria que comprende un compuesto, sal o solvato de conformidad con la reivindicación 63, mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente veterinariamente aceptable.