CN101128458A - 三环δ阿片样物质调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的δ阿片样物质受体调节剂。更具体地说，本发明涉及三环δ－阿片样物质调节剂。也描述了治疗轻度至重度疼痛和各种疾病的药物组合物和兽医组合物。

Description

三环δ阿片样物质调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2004年12月22日申请的美国专利申请60/638,314的权益，其通过整体引用结合到本文中。
关于联邦赞助性研究与开发的声明
以下介绍的本发明研究与开发不属于联邦赞助。
发明背景
术语“鸦片剂”用于指来源于鸦片的药物活性生物碱(例如吗啡、可待因)以及吗啡的许多半合成同源物。在分离出具有吗啡样作用的肽化合物后，引入术语阿片样物质，统指所有具有吗啡样作用的药物。阿片样物质包括具有吗啡样活性的各种肽(例如内啡肽、脑啡肽和强啡肽)。然而，一些文献使用普通意义上的术语“鸦片剂”，这时的鸦片剂和阿片样物质可以互换。另外，术语阿片样物质也用于指吗啡样药物的拮抗剂，以及表征与这类药物结合的受体或者结合位点。
阿片样物质通常用作止痛剂，但它们还具有许多其它药理学作用。吗啡和相关的阿片样物质主要对中枢神经系统和消化系统起某些作用。这些作用是多种多样的，包括痛觉缺失、嗜睡、心情改变、呼吸抑制、头晕、精神模糊、烦躁不安、瘙痒、胆道压增高、胃肠动力降低、恶心、呕吐以及内分泌系统和自主神经系统变化。
当对疼痛患者给予治疗剂量的吗啡时，他们的反应是疼痛减弱、不适降低或者疼痛完全消失。除减轻痛苦外，一些患者感觉精神愉快。然而，当对无痛个体给予疼痛缓减剂量的吗啡时，经历却并非总是愉快的；常见的是恶心，还可能呕吐。接着产生倦睡、精神不能集中、难于思考、情感淡漠、身体活动减少、视觉灵敏度降低以及嗜睡。
两种不同类型的阿片样分子可结合阿片样物质受体：阿片样肽(例如脑啡肽、强啡肽和内啡肽)和生物碱鸦片剂(例如吗啡、唉托啡、二丙诺啡和纳洛酮)。在最初证实鸦片剂结合位点以后(Pert，C.B.和Snyder，S.H.，Science(1973)179：1011-1014)，阿片样肽类似物和生物碱鸦片剂的不同药理学和生理学作用均用于描述多种阿片样物质受体。相应地，已经描述了3种在分子上和药理学上截然不同的阿片样物质受体类型：δ、κ和μ。此外，人们认为每种类型都有亚型(Wollemann，M.，J Neurochem(1990)54：1095-1101；Lord，J.A.，et al.，Nature(1977)267：495-499)。
所有这3种阿片样物质受体类型似乎在细胞水平上具有相同的功能机制。例如，阿片样物质受体导致抑制腺苷酸环化酶，并通过活化钾通道及抑制Ca2+通道从而抑制神经传递素的释放(Evans，C.J.，In：Biological Basis of Substance Abuse，S.G.Korenman & J.D.Barchas，eds.，Oxford University Press(即将出版)；North，A.R.，et al.，Proc Natl Acad Sci USA(1990)87：7025-29；Gross，R.A.，et al.，ProcNatl Acad Sci USA(1990)87：7025-29；Sharma，S.K.，et al.，Proc NatlAcad Sci USA(1975)72：3092-96)。尽管功能机制相同，但受体选择性药物的功效表现却很不相同(Gilbert，P.E.&Martin，W.R.，JPharmacol Exp Ther(1976)198：66-82)。这种差异可部分归因于不同受体的解剖学部位。
在哺乳动物CNS中，相对于μ或κ受体来说，δ受体的分布更不连续，它在杏仁复合体、纹状体、黑质、嗅球、嗅结节、海马结构和大脑皮层具有高浓度(Mansour，A.，et al.，Trends in Neurosci(1988)11：308-14)。大鼠小脑明显缺乏阿片样物质受体，包括δ阿片样物质受体。
D.Delorme，E.Roberts和Z.Wei在世界专利WO/28275(1998)中公开了阿片止痛剂二芳基次甲基哌啶，但没有公开或暗示本发明化合物。
C.Kaiser等(J.Med.Chem.1974，17卷，57-61页)公开了噻吨、呫吨、二苯并氧杂庚英(dibenoxepin)和9，10-二氢化吖啶的某些亚哌啶基衍生物，它们是精神抑制药。然而作者没有公开或暗示本发明化合物的结构或活性。
英国专利GB 1128734(1966)公开了6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂庚英衍生物，它们是抗胆碱能药、抗惊厥药、肌肉松驰剂、镇静剂、利尿剂和/或循环活性剂。然而这些药物在结构上和药理学上都与本发明化合物明显不同。
仍然需要新型δ阿片样物质受体调节剂作为止痛剂。还需要δ阿片样物质受体选择性激动剂作为具有较少副作用的止痛剂。也需要δ阿片样物质受体拮抗剂作为具有较少副作用的免疫抑制剂、抗炎药物、治疗神经病和精神病的药物、治疗泌尿和生殖疾病的药物、治疗药物及酒精滥用的药物、治疗胃炎和腹泻的药物、心血管药以及治疗呼吸道疾病的药物。
发明概述
本发明涉及式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物或药物可接受的盐，和包含一种或多种式(I)化合物的组合物：
其中：
G为-C(Z)N(R1)R2、C6-10芳基或选自以下的杂环：咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基和吡啶基；其中G的芳基和杂环基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基、C1-8烷烃基磺酰氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基；
R1为选自以下的取代基：氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基和C2-8炔基；
R2为选自以下的取代基：氢；C1-8烷烃基；C2-8烯基；C2-8炔基；C6-10芳基；C1-8环烷烃基；其中C1-8烷烃基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基氧基、硫代C1-6烷烃基氧基、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基氧基羰基和芳基氧基；其中任何R2的含芳基取代基和C1-8环烷烃基取代基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰氨基；
或R1和R2与其连接的氮原子一起形成5-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-8烷烃基、羟基(C1-8)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和卤素；
R3为选自以下的取代基：氢、C1-8烷烃基、卤代1-3(C1-8)烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷烃基、环烷烃基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基羰基、卤代1-3(C1-8)烷烃基羰基、甲酰基、硫醛基、甲脒基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟(C1-6)烷烃基、硫脲基和氟(C1-6)烷烃基氧基；或者，当苯基和杂芳基任选被烷烃基或烷烃基氧基取代基在相邻碳原子上取代时，这2个取代基一起形成选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-的稠合环烷烃基或杂环烷烃基；
R4为1-3个独立选自以下的取代基：氢；C1-6烷烃基；C2-6烯基；C2-6炔基；芳基(C2-6)炔基；C1-6烷烃基氧基；氨基；C1-6烷烃基氨基；二(C1-6烷烃基)氨基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C1-6烷氧基、卤素和羟基；甲酰基氨基；吡啶基氨基；C1-6烷烃基羰基；C1-6烷烃基羰基氧基；C1-6烷烃基氧基羰基；氨基羰基；C1-6烷烃基氨基羰基；二(C1-6烷烃基)氨基羰基；C1-6烷烃基羰基氨基；C1-6烷烃基硫基；C1-6烷烃基磺酰基；卤素；羟基；氰基；羟基羰基；C6-10芳基；苯并二氢吡喃基；苯并吡喃基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氢吲哚基；异二氢吲哚基；异喹啉基；异噻唑基；异唑基；萘啶基；唑基；吡嗪基；吡唑基；哒嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；喹嗪基；喹喔啉基；四唑基；噻唑基；噻吩基；氟烷烃基和氟烷烃基氧基；或任选；当R4为连接在相邻碳原子上的2个取代基时，这2个取代基一起构成单个稠合部分，其中所述稠合部分为-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或-S-C(NH2)＝N-；
R5为1-2个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟(C1-6)烷烃基和氟(C1-6)烷烃基氧基；
R6为1-4个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟(C1-6)烷烃基和氟(C1-6)烷烃基氧基；
Y为O或S；
Z为O、S、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或N(苯基)。
最后，本发明涉及包含结构式(I)化合物的兽用和药用组合物，其中所述组合物用于治疗温血动物的轻度至重度疼痛。
发明详述
本文使用的以下划线术语具有以下含义：
术语“Ca-b”(其中a和b为整数)是指包含a-b个碳原子的基团。例如，C1-3表示包含1-3个碳原子的基团。
“烷基”指饱和或不饱和的支链、直链或环状一价烃基，其从母体烷烃、烯烃或炔烃的一个碳原子上去除一个氢原子衍生。典型烷基包括但不限于甲基；乙基例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。当涉及具体的饱和水平时，使用如下定义的命名“烷烃基”、“烯基”和/或“炔基”。在优选实施方案中，烷基为(C1-C6)烷基，尤其优选(C1-C3)。
“烷烃基(alkanyl)”是指饱和支链、直链或环状一价烃基，其从母体烷烃的一个碳原子上去除一个氢原子衍生。典型烷烃基包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基等；丁烷基例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基等。在优选实施方案中，烷烃基为(C1-8)烷烃基，尤其优选(C1-3)。
“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链、直链或环状一价烃基，其从母体烯烃的一个碳原子上去除一个氢原子衍生。这种基团可为双键的顺式或反式构象。典型烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等。
“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和支链或直链或者环状一价烃基，其从母体炔烃的一个碳原子上去除一个氢原子衍生。典型炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。
“杂烷基”和“杂烷烃基”分别指烷基或烷烃基，其中一个或多个碳原子(和任何必要的相关氢原子)独立被相同或不同的杂原子(包括任何必要的氢或其它原子)置换。用来置换碳原子的典型杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等，优选杂原子为O、N和S。因此，杂烷烃基可包含一个或多个相同或不同的杂原子基团，例如包括但不限于桥氧(-O-)、桥二氧(-O-O-)、硫醚(-S-)、桥二硫(-SS-)、桥氧硫(-O-S-)、桥氧亚氨基(-O-NR′-)、亚氨基(-UR′-)、联亚氨基(-NR′-NR′-)、连氮基(＝N-N＝)、偶氮(-N＝N-)、氧化偶氮基(-N-O-N-)、叠氮撑(-NR′-N＝N-)、亚膦基(phosphano)(-PH-)、λ4-sulfano(-SH2-)、磺酰基(-S(O)2-)等，其中各R′独立为氢或(C1-C6)烷基。
“母体芳环系”是指具有共轭π电子系的不饱和环系或多环系。“母体芳环系”的定义具体包括其中一个或多个环为芳族且一个或多个环为饱和或不饱和的稠合环系，例如茚满、茚、phenalene等。典型母体芳环系包括但不限于醋蒽烯、苊烯、醋亚菲基、蒽、薁、苯、屈、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、
Figure A20058004846900301
、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并[9，10]菲、联三萘等。
“芳基”是指一价芳族烃基，其从母体芳环系的一个碳原子去除一个氢原子衍生。典型芳基包括但不限于衍生自以下的基团：醋蒽烯、苊烯、醋亚菲基、蒽、薁、苯、屈、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、octalene、卵苯、并环戊二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并[9，10]菲、联三萘等。在优选实施方案中，芳基为(C5-20)芳基，尤其优选(C5-10)。特别优选芳基为苯基和萘基。
“芳基烷基”是指其中一个连接碳原子(通常是末端碳原子)的氢原子被芳基置换的无环烷基。典型的芳基烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。当涉及特定烷基部分时，使用命名芳基烷烃基、芳基烯基和/或芳基炔基。在优选实施方案中，芳基烷基为(C6-26)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基部分为(C1-6)而芳基部分为(C5-20)。在特别优选实施方案中，芳基烷基为(C6-13)，例如，芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基部分为(C1-3)而芳基部分为(C5-10)。更优选芳基烷基为苯基烷烃基。
“烷烃基氧基：”是指饱和支链、直链或者环状一价烃醇基，其从醇的羟基氧上脱去氢原子衍生。典型的烷烃基氧基包括但不限于甲烷基氧基；乙烷基氧基；丙烷基氧基例如丙烷-1-基氧基(CH3CH2CH2O-)、丙烷-2-基氧基((CH3)2CHO-)、环丙烷-1-基氧基等；丁烷基氧基例如丁烷-1-基氧基、丁烷-2-基氧基、2-甲基-丙烷-1-基氧基、2-甲基-丙烷-2-基氧基、环丁烷-1-基氧基等。在优选实施方案中，烷烃基氧基为(C1-8)烷烃基氧基，尤其优选(C1-3)。
“母体杂芳环系：”是指其中一个碳原子被杂原子置换的母体芳族环系。可置换碳原子的杂原子包括N、O和S。“母体杂芳环系”的定义具体包括其中一个或多个环为芳族并且一个或多个环为饱和或不饱和的稠合环系，例如，砷杂茚、苯并二氢吡喃、苯并吡喃、吲哚、二氢吲哚、呫吨等。典型的母体杂芳环系包括但不限于咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异唑、萘啶、二唑、唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯啉嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。
“杂芳基：”是指一价杂芳族基团，其从母体杂芳环系的一个原子去除一个氢原子衍生。典型的杂芳基包括但不限于衍生于以下的基团：咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异唑、萘啶、二唑、唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯啉嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。在优选实施方案中，杂芳基为5-20元杂芳基，尤其优选5-10元杂芳基。
“杂环烷基：”是指其中一个碳原子被N、O或S置换的饱和或不饱和单环或双环烷基。在某些特定实施方案中，杂环烷基可包含最多4个独立选自N、O或S的杂原子。典型的杂环烷基部分包括但不限于衍生于以下的基团：咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等。在优选实施方案中，杂环烷基为3-6元杂环烷基。
“杂环烷烃基：”是指其中一个碳原子被N、O或S置换的饱和单环或双环烷烃基。在某些特定实施方案中，杂环烷烃基可包含最多4个独立选自N、O或S的杂原子。典型的杂环烷烃基部分包括但不限于衍生于以下的基团：咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等。在优选实施方案中，杂环烷烃基为3-6元杂环烷烃基。
“杂环烯基：”是指其中一个碳原子被N、O或S置换的饱和单环或双环烯基。在某些特定实施方案中，杂环烯基可包含最多4个独立选自N、O或S的杂原子。典型的杂环烯基部分包括但不限于衍生于以下的基团：咪唑啉、吡唑啉、吡咯啉、二氢吲哚、吡喃等。在优选实施方案中，杂环烷烃基为3-6元杂环烷烃基。
“取代的：”是指其中一个或多个氢原子各自独立被相同或不同的取代基置换的基团。典型的取代基包括但不限于-X、-R、-O-、＝O、-OR、-O-OR、-SR、-S-、＝S、-NRR、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-NCO、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHOH、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R、-P(O)(O-)2、-P(O)(OH)2、-C(O)R、-C(O)X、-C(S)R、-C(S)X、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR和-C(NR)NRR，其中各X独立为卤素(优选-F、-Cl或-Br)，各R独立为本文定义的-H、烷基、烷烃基、烯基、炔基、亚烷基、次烷基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基-杂烷基。优选取代基包括羟基、卤素、C1-8烷基、C1-8烷烃基氧基、氟代烷烃基氧基、氟代烷基、C1-8烷硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷烃基氧基、硝基、氨基、C1-8烷基氨基、C1-8二烷基氨基、C3-8环烷基氨基、氰基、羧基、C1-7烷烃基氧基羰基、C1-7烷基羰基氧基、甲酰基、氨基甲酰基、苯基、芳酰基、氨基甲酰基、脒基、(C1-8烷基氨基)羰基、(芳基氨基)羰基和芳基(C1-8烷基)羰基。
关于取代基，术语“独立地”指当可能存在2个以上的所述取代基时，所述取代基彼此可以相同或不同。
在本文中，首先叙述指定侧链的末端部分，然后叙述接近连接点方向的相邻官能团。因此，例如，“苯基C1-6烷烃基氨基羰基C1-6烷基”取代基是指下式的基团：
Figure A20058004846900331
本发明的一个实施方案涉及式(I)化合物，其中式(I)的结构如下图所示。
Figure A20058004846900332
本发明涉及包含式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物和药物可接受盐的组合物的止痛和退热用途：
其中：
G为-C(Z)N(R1)R2、C6-10芳基或选自以下的杂环：咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基和吡啶基；其中G的芳基和杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基、C1-8烷烃基磺酰氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基；
R1为选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基和C2-8炔基的取代基；
R2为选自以下的取代基：氢；C1-8烷烃基；C2-8烯基；C2-8炔基；C6-10芳基；C1-8环烷烃基；其中C1-8烷烃基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基氧基、硫代C1-6烷烃基氧基、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基氧基羰基和芳基氧基；其中任何R2的含芳基取代基和C1-8环烷烃基取代基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰氨基；
或R1和R2与其连接的氮原子一起形成5-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-8烷烃基、羟基(C1-8)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和卤素；
R3为选自以下的取代基：氢、C1-8烷烃基、卤代1-3(C1-8)烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷烃基、环烷烃基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基羰基、卤代1-3(C1-8)烷烃基羰基、甲酰基、硫醛基、甲脒基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟(C1-6)烷烃基、硫脲基和氟(C1-6)烷烃基氧基；或者，当苯基和杂芳基任选被烷烃基或烷烃基氧基取代基在相邻碳原子上取代时，这2个取代基一起形成选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4-O-和-O(CH2)1-3O-的稠合环烷烃基或杂环烷烃基；
R4为1-3个独立选自以下的取代基：氢；C1-6烷烃基；C2-6烯基；C2-6炔基；芳基(C2-6)炔基；C1-6烷烃基氧基；氨基；C1-6烷烃基氨基；二(C1-6烷烃基)氨基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C1-6烷氧基、卤素和羟基；甲酰基氨基；吡啶基氨基；C1-6烷烃基羰基；C1-6烷烃基羰基氧基；C1-6烷烃基氧基羰基；氨基羰基；C1-6烷烃基氨基羰基；二(C1-6烷烃基)氨基羰基；C1-6烷烃基羰基氨基； C1-6烷烃基硫基；C1-6烷烃基磺酰基；卤素；羟基；氰基；羟基羰基；C6-10芳基；苯并二氢吡喃基；苯并吡喃基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氢吲哚基；异二氢吲哚基；异喹啉基；异噻唑基；异唑基；萘啶基；唑基；吡嗪基；吡唑基；哒嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；喹嗪基；喹喔啉基；四唑基；噻唑基；噻吩基；氟烷烃基和氟烷烃基氧基；或任选；当R4为2个连接在相邻碳原子上的取代基时，这2个取代基一起构成单个稠合部分，其中所述稠合部分为-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或-S-C(NH2)＝N-；
R5为1-2个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟(C1-6)烷烃基和氟(C1-6)烷烃基氧基；
R6为1-4个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟(C1-6)烷烃基和氟(C1-6)烷烃基氧基；
Y为O或S；
Z为O、S、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或N(苯基)。
本发明实施方案包含式(I)化合物，其中优选：
a)G为-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自以下的杂环：咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、氨基羰基、氨基硫羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基；
b)G为-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自以下的杂环：咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环(本文所描述)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、羧基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、氨基羰基、氨基硫羰基、C1-8烷烃基氨基羰基和二(C1-8烷烃基)氨基羰基；
c)G为-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自以下的杂环：咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、噻吩基、异噻唑基、异唑基、异二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环(本文所描述)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基；
d)G为-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自以下的杂环：四唑基、二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷烃基羰基氨基和氧代；
e)G为N，N-二乙基氨基羰基、3-(N，N-二乙基氨基羰基)-苯基、2-甲基羰基氨基苯基、N-N-二乙基脒基、吡啶-3-基、3-(S)-羟基吡咯烷-1-基羰基、N-乙基氨基羰基、1H-四唑-4-基、吡啶-4-基或4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；
f)R1为选自氢和C1-4烷烃基的取代基；
g)R1选自氢、甲基、乙基和丙基；
h)R1选自氢、甲基或乙基；
i)R1选自氢和乙基；
j)R2选自氢；C1-4烷烃基；苯基；C1-6环烷烃基；其中C1-4烷烃基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中任何R2的含苯基取代基和C1-6环烷烃基取代基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、苯基、氟、羟基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰氨基；或R1和R2与其连接的氮原子一起形成5-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷烃基、羟基(C1-4)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和氟；
k)R2选自氢、C1-4烷烃基、苯基和C1-6环烷烃基，其中C1-4烷烃基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中任何R2的含苯基取代基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟、羟基和C1-6烷烃基硫基；或R1和R2与其连接的氮原子一起形成5-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷烃基和羟基；
l)R2选自氢、C1-4烷烃基和苯基，其中C1-4烷烃基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟和苯氧基；其中任何R2的含苯基取代基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟和羟基；或R1和R2与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被选自C1-3烷烃基和羟基的取代基取代；
m)R2选自氢和C1-4烷烃基，或R1和R2与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基环，所述吡咯烷基环任选被羟基取代；
n)R2为氢或乙基，或R1和R2与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基环，所述吡咯烷基环任选被羟基取代；
o)R3选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫醛基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中苯基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基氧基和羟基；或任选地，当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，2个取代基一起形成单个稠合部分；其中所述部分选自-O(CH2)1-3O-；
p)R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟基乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫醛基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中任何含苯基取代基中的苯基任选被1个羟基取代；
q)R3为氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C3-8环烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基或杂芳基(C1-8)烷烃基，其中杂芳基为咪唑基、呋喃基、吡啶基或噻吩基；
r)R3为氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基，其中杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；
s)R3为氢、甲基、乙基、丙烯基、环丙基甲基、苄基、苯乙基或杂芳基，其中杂芳基甲基为呋喃基、咪唑基、吡啶基或噻吩基；
t)R4为1-3个独立选自以下的取代基：氢；C1-6烷烃基；C1-6烷烃基氧基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C1-6烷氧基、卤素和羟基；甲酰基氨基；吡啶基氨基；氨基羰基；C1-6烷烃基氨基羰基；C1-6烷烃基羰基氨基；卤素；羟基；C6-10芳基；苯并二氢吡喃基；苯并吡喃基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氢吲哚基；异二氢吲哚基；异喹啉基；异噻唑基；异唑基；萘啶基；唑基；吡嗪基；吡唑基；哒嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；喹嗪基；喹喔啉基；四唑基；噻唑基；噻吩基；
u)R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基；
v)R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、甲基、甲氧基、溴、氟、α’-或β’-苯基、α’-或β’-吡啶基、α’-或β’-呋喃基和羟基；
w)R4为1个选自氢、甲氧基、氯和羟基的取代基；
x)R4为1个取代基，为氢或羟基；
y)R5为1-2个独立选自氢和卤素的取代基；
z)R5为氢；
aa)R6为1-4个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、卤素、羟基、氟(C1-6)烷烃基和氟(C1-6)烷烃基氧基；
bb)R6为1-2个独立选自氢和C1-4烷烃基的取代基；
cc)R6为1-2个独立选自氢和甲基的取代基；
dd)R6为氢；
ee)Y为O或S；
ff)Y为O；
gg)Z为O、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或
N(苯基)；
hh)Z为O、NH或N(OH)；
ii)Z为O或NH；
jj)Z为O；
kk)R4为氢，Y为O；
ll)R4为α’-羟基，Y为O；
mm)R4为氢，Y为S；
nn)R4为α’-羟基，Y为S；
和以上a)至x)的组合。
本发明的一个实施方案是式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物或药物可接受的盐，其中：
G为-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自以下的杂环：咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、氨基羰基、氨基硫羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基；
R1为氢或C1-4烷烃基；
R2选自以下基团：氢；C1-4烷烃基；苯基；C1-6环烷烃基；其中C1-4烷烃基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中R2的苯基和C1-6环烷烃基取代基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、苯基、氟、羟基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰氨基；或R1和R2与其连接的氮原子一起形成5-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷烃基、羟基(C1-4)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和氟；
R3选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫醛基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中苯基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基氧基和羟基；或任选地，当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，这2个取代基一起形成单个稠合部分；其中所述部分选自-O(CH2)1-3O-；
R4为1-3个独立选自以下的取代基：氢；C1-6烷烃基；C1-6烷烃基氧基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C1-6烷氧基、卤素和羟基；甲酰基氨基；吡啶基氨基；氨基羰基；C1-6烷烃基氨基羰基；C1-6烷烃基羰基氨基；卤素；羟基；C6-10芳基；苯并二氢吡喃基；苯并吡喃基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氢吲哚基；异二氢吲哚基；异喹啉基；异噻唑基；异唑基；萘啶基；唑基；吡嗪基；吡唑基；哒嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；喹嗪基；喹喔啉基；四唑基；噻唑基；噻吩基；
R5为1-2个独立选自氢和卤素的取代基；
R6为1-4个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、卤素、羟基、氟(C1-6)烷烃基和氟(C1-6)烷烃基氧基；
Y为O或S；
Z为O、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或N(苯基)。
本发明的另一个实施方案是式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物或药物可接受的盐，其中：
G为-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自以下的杂环：咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环(本文所述)任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、羧基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、氨基羰基、氨基硫羰基、C1-8烷烃基氨基羰基和二(C1-8烷烃基)氨基羰基；
R1选自氢、甲基、乙基和丙基；
R2选自氢、C1-4烷烃基、苯基和C1-6环烷烃基；其中C1-4烷烃基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中任何R2的含苯基取代基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟、羟基和C1-6烷烃基硫基；或R1和R2与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被选自C1-3烷烃基和羟基的取代基取代；
R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟基乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫醛基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基，其中任何含苯基取代基中的苯基任选被1个羟基取代；
R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基；
R5为氢；
R6为1-2个独立选自氢和C1-4烷烃基的取代基；
Y为O或S；
Z为O、NH或N(OH)。
本发明另外一个实施方案涉及包含式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物或药物可接受盐的组合物，其中：
G选自-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自以下的杂环：咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、噻吩基、异噻唑基、异唑基、异二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基；R1为氢、甲基或乙基；
R2独立选自氢、C1-4烷烃基和苯基；其中C1-4烷烃基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟和苯氧基；其中任何R2的含苯基取代基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟和羟基；或R1和R2与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被选自C1-3烷烃基和羟基的取代基取代；
R3为氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基，其中杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；
R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基；
R6为1-2个独立选自氢和甲基的取代基；
Y为O或S；
Z为O或NH。
本发明的另一个实施方案是式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物或药物可接受的盐，其中：
G选自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]氧杂噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；
R1为氢、甲基或乙基；
R2选自氢、C1-4烷烃基和苯基；其中C1-4烷烃基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟和苯氧基；其中任何R2的含苯基取代基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟和羟基；
或R1和R2与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环；
R3选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫醛基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中杂芳基选自氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基；其中杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基；其中苯基和杂芳基任选被1-3个独立选自C1-6烷烃基氧基和羟基的取代基取代；或任选地，当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，这2个取代基一起形成单个稠合部分；其中所述部分选自-O(CH2)1-3O-；
R4为1-3个独立选自以下的取代基：氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基；
R5为氢；
R6为1-2个独立选自氢和甲基的取代基；
Y为O或S；
Z为O或NH。
本发明另外一个实施方案涉及包含式(I)化合物的组合物，其中：
G独立选自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]氧杂噻二唑-2-氧代-4-基和吡啶-3-基；
R1为氢、甲基或乙基；
R2为选自氢、C1-4烷烃基和苯基的取代基；其中C1-4烷烃基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基和2，6-二甲基-苯氧基；其中任何R2的含苯基取代基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟和羟基；
或R1和R2与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被选自C1-3烷烃基和羟基的取代基取代；
R3为选自以下的取代基：苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、甲脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羟基苯基-甲基、羟基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基；
R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基；
R5为氢；
R6为1-2个独立选自氢和甲基的取代基；
Y为O或S；
Z为O或NH。
本发明另外一个实施方案涉及包含式(I)化合物的组合物，其中：
G选自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]氧杂噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；
R1为氢、甲基或乙基；
R2为选自以下的取代基：氢、C1-4烷烃基和苯基；其中C1-4烷烃基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：苯基、甲氧基、羟基和2，6-二甲基-苯氧基；其中任何R2的含苯基取代基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟和羟基；
或R1和R2与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被选自C1-3烷烃基和羟基的取代基取代；R3为选自以下的取代基：苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、甲脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羟基苯基-甲基、羟基乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲硫基乙基和苯乙基；
R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、甲基、甲氧基、溴、氟、α’-或β’-苯基、α’-或β’-吡啶基、α’或β’-呋喃基和羟基；
R5为氢；
R6为1-2个独立选自氢和甲基的取代基；
Y为O或S；
Z为O或NH。
本发明另外一个实施方案涉及包含式(I)化合物的组合物，其中：
G选自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]氧杂噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；
R1为氢、甲基或乙基；
R2为选自氢、C1-4烷烃基和苯基的取代基；其中C1-4烷烃基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：苯基、甲氧基、羟基和2，6-二甲基-苯氧基；其中任何R2的含苯基取代基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟和羟基；
或者，R1和R2与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被选自C1-3烷烃基和羟基的取代基取代；
R3为选自以下的取代基：H、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、1-H-咪唑-4-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基和苯基亚氨基甲基；
R4为独立选自以下的取代基：氢、甲基、甲氧基、溴、氟、α’-或β’-苯基、α’-或β’-吡啶基、α’-或β’-呋喃基和羟基；
R5为氢；
R6为1-2个独立选自氢和甲基的取代基；
Y为O或S；
Z为O或NH。
本发明另外一个实施方案涉及式(I)化合物以及包含式(I)化合物的组合物，其中：
G为-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自以下的杂环：四唑基、二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1-3个独立选自C1-4烷烃基羰基氨基和氧代的取代基取代；
R1选自氢和乙基；
R2选自氢和C1-4烷烃基；
或R1和R2与其连接的氮原子一起形成任选被羟基取代的吡咯烷基环；
R3为氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C3-8环烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基或杂芳基(C1-8)烷烃基，其中杂芳基为咪唑基、呋喃基、吡啶基或噻吩基；
R4为1个选自氢、甲氧基、氯和羟基的取代基；
R5为氢；
R6为氢；
Y为O或S；
Z为O。
本发明另外一个实施方案涉及式(I)化合物和包含式(I)化合物的组合物，其中：
G为N，N-二乙基氨基羰基、3-(N，N-二乙基氨基羰基)-苯基、2-甲基羰基氨基苯基、N-N-二乙基脒基、吡啶-3-基、3-(S)-羟基吡咯烷-1-基羰基、N-乙基氨基羰基、1H-四唑-4-基、吡啶-4-基或4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；
R1选自氢和乙基；
R2为氢或乙基；
或R1和R2与其连接的氮原子一起形成任选被羟基取代的吡咯烷基环；
R3为氢、甲基、乙基、丙烯基、环丙基甲基、苄基、苯乙基或杂芳基，其中杂芳基为呋喃基、咪唑基、吡啶基或噻吩基；
R4为1个取代基，为氢或羟基；
R5为氢；
R6为氢；
Y为O或S；
Z为O。
本发明再一个实施方案涉及式(I)化合物和包含一种或多种式(I)化合物的组合物，所述式(I)化合物是：
1)N-{2-[5-羟基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
2)N-{2-[5-羟基-9-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
3)6-吡啶-4-基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-噻吨-4-醇；
4)N-{2-[5-羟基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-噻吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
5)N-[2-(5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-苯基]-乙酰胺；
6)9-哌啶-4-基-6-吡啶-3-基-9H-噻吨-4-醇；
7)6-吡啶-3-基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-噻吨-4-醇；
8)9-哌啶-4-基-6-吡啶-4-基-9H-噻吨-4-醇；
9)5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
10)9-哌啶-4-基-6-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-4-醇；
11)9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
12)N，N-二乙基-9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-甲脒；
13)9-(1-烯丙基-哌啶-4-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-醇；
14)N，N-二乙基-3-(5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯甲酰胺；
15)N-[2-(5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺；
16)N，N-二乙基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-甲脒；
17)4-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-吡啶；
18)9-(1-苄基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
19)3-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-吡啶；
20)9-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-醇；
21)6-吡啶-3-基-9-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-4-醇；
22)N-{2-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
23)9-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
24)N-[2-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-苯基]-乙酰胺；
25)N-{2-[9-(1-烯丙基-哌啶-4-基)-5-羟基-9H-噻吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
26)9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
27)3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶；
28)5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-腈；
29)N-{2-[9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
30)[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
31)5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺；
32)9-哌啶-4-基-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-醇；
33)5-氯-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
34)5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
35)3-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶；
36)3-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶；
37)(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-甲酮；
38)9-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
39)1-呋喃-3-基甲基-4-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-哌啶；
40)4-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶；
41)3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
42)N-[2-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺；
43)4-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-哌啶；
44)3-[9-(1-苄基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶；
45)4-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶；
46)N-[2-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺；
47)9-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
48)N-{2-[9-(1-烯丙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
49)9-(1-甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
50)4-[9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶；
51)9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
52)3-[9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶；
53)9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
54)4-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶；
55)N-{2-[9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
56)(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-[9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-甲酮；
57)[9-(1-烯丙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
58)3-{9-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-基}-吡啶；
59)3-[9-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶；
60)1-苯乙基-4-[3-(1 H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-哌啶；
61)3-{9-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
 62)9-哌啶-4-基-6-吡啶-4-基-9H-呫吨-4-醇；
63)3-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
64)N，N-二乙基-9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-甲脒；
65)N-{2-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-5-羟基-9H-噻吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
66)N，N-二乙基-5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-甲脒；或
67)5-羟基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-腈。
本发明再一个实施方案涉及结构式(I)化合物，其中优选R4于式(I)的α’-位或β’-位被取代。
本发明再一个实施方案为包含式(I)化合物的右旋对映异构体的组合物，其中所述组合物基本不含所述化合物的左旋异构体。在本文中，基本不含是指下式计算的左旋异构体少于25％，优选少于10％、更优选少于5％、甚至更优选少于2％、甚至更优选少于1％：
Figure A20058004846900531
本发明再一个实施方案为包含式(I)化合物的左旋对映异构体的组合物，其中所述组合物基本不含所述化合物的右旋异构体。在本文中，基本不含是指下式计算的右旋异构体少于25％，优选少于10％、更优选少于5％、甚至更优选少于2％、甚至更优选少于1％：
Figure A20058004846900532
本发明化合物也可以药物可接受盐的形式存在。对于医学用途，本发明化合物的盐是指无毒的“药物可接受的盐”(参见International J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，1，1)。然而，其它本领域技术人员已知的盐仍然可以用于制备本发明化合物或它们的药物可接受的盐。典型的有机酸或无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟醋酸。典型的有机碱或无机碱包括但不限于碱性盐或阳离子盐，例如苄星、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲萄胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前体药物。通常，这种前体药物为在体内易于转化为所需化合物的官能衍生物。因此，在本发明治疗方法中，术语“给予”包括采用公开的具体化合物或者采用虽没有具体公开但在其给予患者后能在体内转化为本发明所述化合物的化合物以治疗所述各种疾病。合适前体药物衍生物的选择和制备的常规方法参见例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
本发明化合物具有至少一个手性中心，因此它们可作为对映异构体存在。本发明化合物具有2个或2个以上手性中心时，它们还可能存在非对映异构体。应当理解的是，所有这种异构体及其混合物属于本发明范畴。此外，本发明化合物的某些晶形可能是多晶形，而这种多晶形物也属于本发明范畴。另外，某些化合物可与水(即水合物)或常规有机溶剂形成溶剂合物，这种溶剂合物也属于本发明范畴。
对于本发明化合物制备过程中产生的立体异构体混合物，用常规技术(例如制备型色谱法)可分离这些异构体。本发明化合物可以制备为外消旋形式，或者各个对映异构体可通过对映体专一性合成法或拆分法制备。这些化合物可用标准方法折分为它们的对映异构体组分，例如，首先用旋光性酸(例如(-)-二-对甲苯甲酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯甲酰基-1-酒石酸)成盐而形成非对映体对，然后分步结晶，最后再生游离碱。这些化合物也可如下折分：首先形成非对映体酯或酰胺，然后色谱分离，最后去除手性助剂。或者，这些化合物可通过手性HPLC柱折分。
在制备本发明化合物的任何过程中，对所涉及的任何分子的敏感性或反应性基团进行保护是必要的和/或可取的。可用常规保护基方法进行保护，例如参见Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991。在后期适当的时候，用本领域已知方法可除去这些保护基。
虽然本发明化合物(包括它们的药物可接受的盐和药物可接受的溶剂合物)可单独给予，但它们通常与根据给药途径和标准药理学或兽医学实践选取的药用载体、赋形剂或稀释剂混合给予。因此，本发明涉及药用和兽用组合物，其包含式(I)化合物和一种或多种药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
举例来讲，在本发明药用和兽用组合物中，本发明化合物可与任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂和/或增溶剂混合。
只要合适，化合物片剂或胶囊剂可以一次给予一片(粒)、二片(粒)或更多。还可以给予化合物的缓释制剂。
或者，通式(I)化合物可通过吸入给药或者以栓剂或阴道栓剂形式给药，或者它们可以以下形式局部应用：洗剂、溶液剂、霜剂、软膏剂或撒布粉。透皮给予的替代方法是使用皮肤贴剂。例如，它们可掺入聚乙二醇或液体石蜡的水乳状液组成的霜剂。它们也可以1-10％重量浓度掺入白蜡或白软石蜡基质组成的软膏剂，需要时一起掺入稳定剂和防腐剂等。
对于某些应用，优选组合物以包含赋形剂(例如淀粉或乳糖)的片剂形式口服给予，或者以在胶囊剂或卵形剂(ovule)中单独或者与赋形剂混合的形式给予，或者以包含调味剂或着色剂的酏剂、溶液剂或混悬剂形式给予。
组合物(以及单独的化合物)还可肠胃外注射，例如阴茎海绵体内、静脉内、肌内或皮下。在这种情形下，组合物应包含合适的载体或稀释剂。
肠胃外给药时，组合物最好以无菌水溶液剂形式使用，所述溶液剂可包含其它物质(例如足够的盐或单糖)，使溶液与血液等渗。
口腔和舌下给药时，组合物可以常规方法配制的片剂或锭剂形式给予。
进一步举例来讲，根据常规制药配制技术充分混合一种或多种本发明化合物以及药用载体，可以制备包含一种或多种本发明化合物用作有效成分的药用和兽用组合物。载体可根据所需的给药途径(例如口服、肠胃外)采用不同形式。因此对于液体口服制剂(例如混悬剂、酏剂和溶液剂)，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油类、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂(例如散剂、胶囊剂和片剂)，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂也可用糖类物质包衣或肠包衣以调控吸收的主要位置。肠胃外给药时，载体通常包括无菌水，也可加入其它成分以增加溶解度或防腐。注射用混悬剂或溶液剂也可利用水性载体和适当的添加剂制备。
方便的是，本发明化合物可以单一日剂量给予，或者将总日剂量分2-4次/日给予。此外，本发明化合物可经局部使用合适的鼻内载体以鼻内剂型给药，或者用本领域技术人员熟知的透皮贴形式给药。对于透皮传输系统形式给药，剂量给予在整个给药方案中当然是连续性而不是间歇性的。
本领域技术人员也很清楚，本发明活性化合物或其药用组合物的治疗有效剂量应根据所需效果而变化。因此，本领域技术人员可迅速确定应当给予的最佳剂量，并且根据所使用的具体化合物、给药方式、制剂效力以及疾病的发展程度调整剂量。另外，必需根据受治疗的具体患者的相关因素(包括患者的年龄、体重、饮食和给药时间)将剂量调整到合适水平。因此上述剂量为平常情形下的举例。个别情形当然会有较高或较低的剂量范围，这种剂量范围属于本发明范畴。
每当有需要的患者需要使用本发明化合物作为止痛剂时，本发明化合物可以任何前述组合物形式和剂量方案给予，或者按照本领域确定的组合物和剂量方案给予。
本发明还提供药用或兽用药包或药盒，其包含一个或多个填充本发明药用和兽用组合物的一种或多种成分的容器。任选与这种容器一起给出说明书，其符合管理药品或生物制品的制造、使用或销售的政府机构的规定格式，说明管理制造、使用或销售的政府机构批准用于人给药。
本发明化合物可通过给予镇痛有效剂量以治疗温血动物(例如人)的轻度至重度疼痛。在普通人(70kg)1-4次/天的给药方案中，剂量范围为约0.1mg-15,000mg有效成分，具体为约50mg-3500mg，更具体为约100mg-1000mg有效成分；但是本领域技术人员知道，本发明活性化合物的治疗有效剂量应根据所治疗的疼痛类型变化。
对于口服给药，优选以片剂的形式提供药用组合物，所述片剂包含0.01、10.0、50.0、100、150、200、250和500毫克有效成分，根据所治疗患者的症状调节剂量。
本发明范围的疼痛的实例包括但不限于炎性疼痛、中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、内脏痛、结构性或软组织损伤相关性疼痛、进行性疾病相关性疼痛、神经病性疼痛以及急性疼痛(由例如急性损伤、外伤或手术引起)和慢性疼痛(例如头痛以及由神经病、中风后遗症、癌症和偏头痛引起的疼痛)。
本发明化合物还可用作免疫抑制剂、抗炎剂、治疗和预防神经病和精神病(例如抑郁症和帕金森氏病)的药物、治疗泌尿和生殖疾病(例如尿失禁和早泄)的药物、治疗毒品滥用和酒精滥用的药物、治疗胃炎和腹泻的药物、心血管药和心脏保护剂(cardioprotective agents)以及治疗呼吸道疾病的药物。
本发明化合物还用于治疗以下疾病引起的疼痛：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛(fibromyalgia)、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤(特别是毒蛇咬伤)、蜘蛛咬伤、昆虫螫伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/过敏、痒病、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多神经炎、残肢疼痛、幻肢疼痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口部神经性疼痛、夏科氏痛、反射交感性营养不良、格巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、疱疹后神经痛(post-herpetic neuralgia)、三叉神经痛、丛集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧性周围神经病、糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia)、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、轴节性神经炎(Gombault′s neuritis)、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫部神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛(splenopalatineneuralgia)、眶上神经痛、翼管神经痛(vdian neuralgia)、炎性肠病、肠易激综合征、窦性头痛、紧张性头痛、阵痛、分娩、痛经和癌症。
使用本发明化合物治疗例如上述疾病或病症时，本领域技术人员可使用建立的动物模型确定治疗有效量。普通人(70kg)1-4次/天给予的有效成分的剂量范围可能为约0.01mg-15,000mg。
通用合成方法
本发明代表性化合物可根据下面介绍的通用合成法合成，而且接下来的流程举例说明了这些方法。因为流程为举例性说明，所以本发明不应被解释为受到下述化学反应和条件的限制。本领域技术人员公知如何制备流程中使用的各种起始原料。
流程1和2举例性说明了如何制备本发明化合物。两个流程以同一总体方案进行。在阶段1，用连接基团-Y-连接两个苯环制备中间体1A和1B。连接基团-Y-应为氧或硫。一个苯环带有基团Q，该基团易于转化为本文所定义的取代基G。这种Q基团的实例为氟、溴、氰基、碘、羧基或三氟甲磺酰氧基。一个苯环必须带有与连接基团-Y-相邻的羧酸或羧酸前体。流程1和2的区别在于流程1中羧酸在有Q基团的苯环上(1A)，而流程2中羧酸官能团在没有Q基团的苯环上(1B)。
流程1
Figure A20058004846900591
流程2
Figure A20058004846900592
在阶段1，在两个单环中间体之间构建连接基团-Y-。在流程1的阶段1，可用苯酚盐或苯硫酚盐int 1通过亲核芳族置换中间体int 2(其中Q′为容易转化为羧酸的吸电子基团，例如氰基或烷氧羰基)的氟形成桥。然后用碱金属氢氧化物水解int 3获得1A化合物。
流程1，阶段1
Figure A20058004846900593
在流程2的阶段1，为了制备1B化合物，可用苯酚盐或苯硫酚盐(int 4)通过亲核芳族置换中间体int 5的氟构建桥。然后int 6用碱金属氢氧化物水解获得1B化合物。
流程2，阶段1
Figure A20058004846900601
在阶段1之后，两个流程合并。在阶段2，用例如BF3·Et2O-三氟乙酸或多磷酸环酰化化合物1A和1B，将其转化为酮2。或者该环化通过用例如亚硫酰氯将酸1A和1B转化为酰氯，然后在路易斯酸例如氯化铝存在下进行Friedel-Crafts环闭合来完成。
另外，阶段1和2可反过来进行以获得化合物2，准备进入阶段3。例如，甲醚(int 7)与适当取代的酰基氯(int 8)Friedel-Crafts酰化，获得酮(int 9)，它同时已在反应条件下脱甲基。接下来通过亲核芳族置换形成桥-Y-，获得化合物2，准备进入阶段3。
流程3，阶段1和2
Figure A20058004846900602
在阶段3，将化合物2的Q官能团转化基团G以获得式3化合物，基团G可为如本文所定义的-C(Z)NR1R2、芳基取代基或合适的杂环。当化合物2的Q官能团为卤素或三氟甲磺酰氧基时，其可用例如一氧化碳、脂肪醇、三烷烃基胺和钯催化剂例如二氯化双(三苯基膦)合钯(II)，通过烷氧基羰基化转化为酯。随后，当Q是酯时，酯可水解为羧酸。羧酸可与氨、伯胺或仲胺偶联，相应形成伯酰胺、仲酰胺或叔酰胺。或者，羧酸至酰胺的转化可通过使用亚硫酰氯、乙二酰氯等酰氯，然后用氨或胺在碱金属氢氧化物存在下进行Schotten-Baumann反应来进行。或者，羧酸至酰胺的转化可通过使用肽偶联剂例如1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、六氟磷酸O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(HATU)、六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(HBTU)等进行。或者，酯可通过与氨基二甲基铝反应直接转化为酰胺。
除了经过酯制备化合物3，可通过使用腈将Q基转化为取代基G(其中G为脒基或杂环)。用Zn(CN)2和钯催化剂例如(Ph3P)4Pd处理化合物2(当Q为溴或三氟甲磺酰氧基)或者用CuCN于高温处理化合物2合成腈，可完成腈的合成。为合成脒基官能团，在碱性条件下用羟胺处理腈获得肟。在微波辐射下在醇性溶剂中用伯胺或仲胺、CuCl和碱金属碳酸盐处理肟，获得本发明的脒基化合物。可使用CEMDiscover或Personal Chemistry Smith Synthesizer微波仪进行微波加速反应。在制备其中G为杂环的化合物时上述肟为工具性的。肟可用各种本领域技术人员已知的亲电试剂环化，获得本发明杂环。例如，肟与CDI反应获得二唑酮，肟用TCDI处理获得相应的二唑硫酮。相似地，在叔胺存在下用亚硫酰氯处理肟，获得本发明的氧杂噻二唑。
或者，Q为卤素原子或三氟甲磺酰氧基的化合物可参与过渡金属元素介导的偶联反应，例如Suzuki、Stille或Negishi反应。
为了进行阶段4，使适当取代的4-亚哌啶基官能团与三环系统连接，置换酮获得4型化合物。通过低价钛试剂(例如四氯化钛与锌粉加成获得的试剂)带来的适当取代的4-哌啶酮类与酮3的McMurray缩合反应，可进行该反应。或者，可将合适取代的4-哌啶基卤化镁加入酮，获得甲醇。将这种甲醇用酸性试剂(例如甲酸、硫酸或三氟乙酸)脱水获得4型化合物。
如果需要，阶段3和4的操作可以相反的顺序进行。
如流程1和2所示，化合物4的氮原子可带有基团P。该基团可为烷烃基、烯基或芳烷烃基，在这些情形下，它们为本发明治疗有用产品。基团P还可为三氟甲基羰基、烷氧基羰基或芳烷氧基羰基。
可还原化合物4的烯烃获得相应的烷烃(阶段5)。该转换可通过用氯仿中的碘化氢或氯仿中三甲基碘甲硅烷和乙醇的混合物处理化合物4进行，获得化合物5。可除去基团P，获得游离氨基6(阶段6)。该转换可使用某些酸性试剂例如溴化氢或三甲基碘甲硅烷进行。或者，当P为三氟甲基羰基时，可在醇溶剂中使用碱性试剂例如碳酸钾除去P。带有易裂解基因例如甲基、烯丙基或苄基的5型化合物可通过用氯甲酸烷烃基酯例如氯甲酸乙酯或氯甲酸1-氯乙酯处理，转换成前述的烷氧基羰基衍生物。
阶段5和6的操作可以相反的顺序进行，获得化合物6。在这种情形下，在烯烃还原前如上除去基团P。
最后，可将仲胺6按照阶段7所示转化为任何需要的本发明终产物7。这些转化可用羰基化合物和还原剂(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化四甲基铵)通过还原性烷基化进行。它们还可通过使用烷烃基卤、烯基卤或芳烷基卤以及有机碱或无机碱的烷基化来进行。
最后，化合物4至化合物7的转化也可通过以以下顺序进行阶段5-7来进行：阶段6，然后阶段7，然后阶段5。在这种情形下，首先除去基团P。在第二步，如上所述导入R3，最后步骤由还原烯烃至相应的饱和碳-碳键组成。
所需的本发明终产物可包括在R4的化学修饰。这种转化可包括用试剂例如三卤化硼的低级烷基醚脱烷基化，获得相应的醇。R4为卤素原子的化合物可参与过渡金属元素介导的偶联反应，例如Suzuki、Stille或Negishi反应。
其中2个苯环以非对称形式取代的化合物是手性化合物。它们可在阶段4、5或6后通过手性固定相上的色谱法分离为它们的对映异构体。或者，5、6和7型碱性化合物可通过与手性酸混合转化为非对映异构盐，然后通过分级结晶法拆分为它们的对映异构体。
通常优选将每个处理步骤相应的产物与反应混合物的其它成分分离，并在用作后来步骤的起始原料前将其纯化。典型的分离方法包括蒸发、萃取、沉淀和过滤。典型的纯化方法包括柱色谱法(Still，W.C.et.al.，J.Org.Chem.1978，43，2921)、薄层色谱法、结晶和蒸馏。最终产品、中间体和起始原料的结构通过分光光度法、光谱测定法和分析法确认，包括核磁共振(NMR)、质谱法(MS)和液相色谱法(HPLC)。在制备本发明化合物的说明中，乙醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷为醚性溶剂的普通实例；苯、甲苯、己烷和庚烷为典型的烃溶剂，而二氯甲烷和二氯乙烷为代表性卤代烃溶剂。在产物分离为酸加成盐的情形下，游离碱可通过本领域技术人员已知的方法获得。在产物分离为酸加成盐的情形下，所述盐可包含1当量或更多当量的所述酸。本发明化合物的对映异构体可使用手性HPLC分离。
本发明代表性化合物可根据上述通用合成法合成，在以后的流程中进行了更具体的说明。由于流程为举例性说明，所以本发明不应被解释为受到表示的化学反应和条件的限制。本领域技术人员公知如何制备流程中使用的各种起始原料。
缩略语
Boc  ＝叔-丁氧基羰基
DMF  ＝N，N-二甲基甲酰胺
Et   ＝乙基
h    ＝小时
Me   ＝甲基
min  ＝分钟
TFA  ＝三氟乙酸
THF  ＝四氢呋喃
TMSI ＝三甲基碘甲硅烷
实施例
实施例A
Figure A20058004846900641
步骤1
4-溴-2-苯氧基-苄腈，1a
将氢化钠(12g，300mmol)(60％重量)称量加入烧瓶，用己烷清洗几次，以洗掉油。倾析出己烷后丢弃，将DMF加入烧瓶。将苯酚(23.5g，250mmol溶于100mL DMF)的DMF溶液滴加入NaH混合物，于室温搅拌。向苯酚盐滴加入4-溴-2-氟-苄腈溶液(50g，250mmol溶于100mL DMF)。添加完成后，回流反应物20小时。冷却反应物至室温，倒入冷却的1N NaOH中。形成细黄褐色沉淀，真空过滤收集，获得62.04g(226mmol)1a 4-溴-2-苯氧基苄腈。MS m/z(MH+)277。
步骤2
4-溴-2-苯氧基-苯甲酸，2a
将4-溴-2-苯氧基-苄腈(35.3g，129mmol)加入130mL EtOH，然后加入340mL 20％NaOH水溶液。加热反应物至回流20小时。冷却混合物至室温后倒入6N HCl中形成沉淀。真空过滤收集固体，溶于3∶1的THF-乙醚，用盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥后浓缩。固体在真空烘箱中于60℃干燥过夜，获得35.1g(128mmol)标题化合物2a 4-溴-2-苯氧基-苯甲酸。MS m/z(MH+)292。
步骤3
3-溴-呫吨-9-酮，3a
向4-溴-2-苯氧基-苯甲酸(35.1g，120mmol)的CH2Cl2(350mL)悬浮液于0℃滴加入三氟乙酸酐(20.3mL，144mmol)，搅拌反应物15分钟。此时滴加入三氟化硼乙醚合物(1.46mL，12.0mmol)。于室温搅拌1小时使反应物均匀。完成后，将反应物倾入1N NaOH中，有机相经硫酸镁干燥，过滤后浓缩，获得化合物3a 3-溴-呫吨-9-酮(32.14g，116mmol)。MS m/z(MH+)275。
步骤4
9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，4a
将3-溴-呫吨-9-酮的样品(20g，72.2mmol)溶于2∶1MeOH/DMF溶液(600mL)。向这种溶液加入三乙胺(40mL，290mmol)，溶液经氩脱气。向该溶液加入二氯化双(三苯基膦)合钯(II)(2.0g，2.85mmol)，将反应物移入压力容器中并充入150psi CO(g)。于90℃加热反应物24小时。完成后，冷却反应物至40℃后加入CH2Cl2。过滤反应物同时升温，蒸发获得粗产物。用乙醇重结晶获得16.62g(65.4mmol)标题化合物4a 9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯。MS m/z(MH+)255。
步骤5
9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，5a
将4a 9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯的样品(16.6g，65.3mmol)悬浮于250mL的3N NaOH和250mL的EtOH，加热至回流1小时。此时蒸发EtOH，将反应物倾入6N冰HCl中，用大量1∶1的THF/乙醚萃取。合并的有机相经盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤后蒸发，在真空烘箱中于50℃干燥过夜后，获得13.35g标题化合物5a 9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸(55.6mmol)。
步骤6
9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a
将化合物9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸的样品(13.4g，55.6mmol)悬浮于220mL CH2Cl2，加入24.4mL亚硫酰氯(330mmol)。回流混合物6小时，每小时加入另外的约10mL亚硫酰氯直到反应物变均匀。然后真空除去亚硫酰氯和溶剂，残余物加入220mL CH2Cl2稀释。向悬浮液加入100mL冰冷的1.5N NaOH、100mL CH2Cl2和17mL二乙胺(166mmol)。于室温搅拌15分钟后，分离出有机相，经HCl和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩，获得标题化合物6a 9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺(14.7g，49.8mmol)。MS m/z(MH+)296。
步骤7
9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7a
氩气下向锌金属粉末(1.83g；28mmol)的THF(25mL)悬浮液中加入四氯化钛(IV)(1.55mL；14.1mmol)。回流混合物2小时。冷却混合物至室温后，加入6a 9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺(1.04g；3.5mmol)和4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.7g；3.5mmol)的THF(0.1-1.0M溶液)。回流混合物2小时。允许冷却混合物至室温，倒入过量的冰水中的碳酸钾，用乙酸乙酯萃取。分离有机相，以盐水洗涤，碳酸钾干燥，过滤后蒸发，获得1.28g(quant.)标题化合物7a 9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺。
步骤8
9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8a
向7a 9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺(2.87g，7.92mmol)的氯仿溶液(50mL)中加入乙醇(3.23mL，55.4mmol)和三甲基碘甲硅烷(5.4mL，39.6mmol)，于100℃在密封试管中搅拌混合物1-4小时。允许冷却反应物至室温，以1N NaOH、Na2S2O4水溶液和盐水洗涤。有机相可以硫酸钠干燥，过滤后浓缩，获得1.66g(57.7％)标题化合物8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺。MS m/z(MH+)365.1。
步骤9
9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9a
向8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺(153mg，0.42mmol)的二氯乙烷溶液(4mL)中加入三乙酰氧基硼氢化四丁基铵(220mg，0.83mmol)、N，N-二异丙基-N-乙基胺(73μL，0.42mmol)和3-呋喃甲醛(109μL，1.2mmol)。在室温下搅拌反应物18小时。混合物以1N NaOH和盐水洗涤，分离有机相，以硫酸钠干燥。过滤后蒸发，残余物通过反相柱色谱法(洗脱剂：含0.1％TFA的CH3CN水溶液)纯化，获得141mg(60％)标题化合物9a 9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺的TFA盐。MS m/z(MH+)445.1。
Figure A20058004846900671
9-(1-苄基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，10a
使用步骤9所描述的方法的修改，用苯甲醛代替3-呋喃甲醛，获得标题化合物10a 9-(1-苄基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺的TFA盐。MS m/z(MH+)455.1。
9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，11a
使用步骤9所描述的方法的修改，用2-吡啶基甲醛代替3-呋喃甲醛，获得标题化合物11a 9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺的TFA盐。MS m/z(MH+)456.1。
Figure A20058004846900682
9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，12a
使用步骤9所描述的方法的修改，用苯乙醛代替3-呋喃甲醛，获得标题化合物12a 9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺的TFA盐。MS m/z(MH+)469.2。
Figure A20058004846900691
9-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，13a
使用步骤9所描述的方法的修改，用1H-咪唑-2-甲醛代替3-呋喃甲醛，获得标题化合物13a 9-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺的TFA盐。MS m/z(MH+)445.1。
9-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，14a
使用步骤9所描述的方法的修改，用环丙基甲醛代替3-呋喃甲醛，获得标题化合物14a 9-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺的TFA盐。MS m/z(MH+)419.1。
Figure A20058004846900693
9-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，15a
使用步骤9所描述的方法的修改，用2-噻吩甲醛代替3-呋喃甲醛，获得标题化合物15a 9-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺的TFA盐。MS m/z(MH+)461.1。
Figure A20058004846900701
9-(1-甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，16a
使用步骤9所描述的方法的修改，用多聚甲醛代替3-呋喃甲醛，获得标题化合物16a 9-(1-甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺的TFA盐。MS m/z (MH+)379.1。
实施例B
4-溴-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苄腈，1b
使用步骤1所描述的方法的修改，用2-甲氧基苯酚代替苯酚，制备标题化合物1b 4-溴-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苄腈。
4-溴-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸，2b
使用步骤2所描述的方法的修改，用化合物1b代替化合物1a，制备标题化合物2b 4-溴-2-(2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸。
3-溴-5-甲氧基-呫吨-9-酮，3b
使用步骤3所描述的方法的修改，用化合物2b代替化合物2a，制备标题化合物3b 3-溴-5-甲氧基-呫吨-9-酮。
1-[4-(3-溴-5-甲氧基-呫吨-9-亚基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮，4b
使用步骤7所描述的方法的修改，用化合物3b代替化合物6a，用1-(2，2，2-三氟乙酰基)-哌啶-4-酮代替3-氧代-8-氮杂-双环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁酯，制备标题化合物4b 1-[4-(3-溴-5-甲氧基-呫吨-9-亚基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮。MS m/z(MH+)467.9。
1-[4-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮，5b
使用步骤8所描述的方法的修改，用4b 1-[4-(3-溴-5-甲氧基-呫吨-9-亚基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮代替8a 9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，制备标题化合物5b 1-[4-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮。MS m/z(MH+)470.1/471.8.
步骤10
4-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-哌啶，6b
向5b 1-[4-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮(3.5g，7.46mmol)的甲醇溶液(25mL)加入3N NaOH溶液(3mL)。加热混合物至回流1小时。允许冷却混合物至室温，加入二氯甲烷，分离有机相，干燥后过滤，然后蒸发，获得3.0g(quant.)标题化合物6b 4-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-哌啶。MS m/z(MH+)373.9。
步骤11
3-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶，7b
6b 4-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-哌啶(0.3g，0.8mmol)、3-吡啶基硼酸(0.15g，1.2mmol)和PdCl2(dppf)2(0.031g，0.04mmol)在饱和Na2CO3溶液(1mL)中的混合物加热至60℃持续4小时。冷却混合物至室温，过滤后蒸发。混合物倒在冰上，以EtOAc萃取。有机相经K2CO3干燥，过滤后蒸发。残余物以反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的乙腈水溶液)纯化，获得2.4mg(0.6％)标题化合物7b 3-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶的TFA盐。MS m/z(MH+)373.1。
Figure A20058004846900731
4-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶，8b
使用步骤11所描述的方法的修改，用4-吡啶基硼酸代替3-吡啶基硼酸，制备标题化合物8b 4-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶的TFA盐。MS m/z(MH+)372.9。
Figure A20058004846900732
N-[2-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺，9b
使用步骤11所描述的方法的修改，用2-乙酰基氨基苯基硼酸代替3-吡啶基硼酸，获得标题化合物9b N-[2-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺的TFA盐。MS m/z(MH+)429.2。
实施例C
2-(2-甲氧基-苯氧基)-对苯二甲酸二甲酯，1c
使用步骤1所描述的方法的修改，用2-甲氧基苯酚代替苯酚，碳酸钾代替氢化钠，制备标题化合物1c 2-(2-甲氧基苯氧基)-对苯二甲酸二甲酯。
步骤12
5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，2c
于125℃加热1c 2-(2-甲氧基苯氧基)-对苯二甲酸二甲酯(12.8g，40.5mmol)的聚磷酸(290g)溶液，同时以机械搅拌器搅拌。混合物倒入冰水中，搅拌过夜。过滤分离固体，以水洗涤，空气干燥。经硅胶快速柱色谱法(MeOH/CH2Cl2混合物洗脱)，获得6.48g(56.3％)2c 5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯。
步骤13
5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3c
向2c 5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯(6.48g，22.8mmol)的甲醇(100mL)溶液加入3NNaOH(10mL)，加热混合物至回流3小时。蒸发混合物，然后溶于水，以浓盐酸酸化。过滤分离固体，以水洗涤，空气干燥，获得5.6g(quant.)3c 5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸。
步骤14
5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4c
向3c 5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸(6.8g，25.2mmol)和HBTU(10.0g；26.4mmol)的DMF(70mL)溶液加入N，N-二异丙基-N-乙胺(5.27mL，30.3mmol)。室温搅拌混合物15分钟。加入N，N-二乙胺(3.12mL；30.2mmol)，室温搅拌混合物4小时。混合物倒入冰水(300mL)，形成沉淀。过滤分离固体，以水洗涤，空气干燥。残余物通过快速柱色谱法(洗脱梯度：1-5％MeOH的CH2Cl2溶液)纯化，获得7.93g(96.8％)4c 5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺。
5-甲氧基-9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5c
使用步骤7所述方法的修改，用4c 5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺代替6a 9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，制备标题化合物5c 5-甲氧基-9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺的TFA盐。
5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6c
使用步骤8所述方法的修改，用5c 5-甲氧基-9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺代替7a 9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，制备标题化合物6c 5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺的TFA盐。MS m/z(MH+)395.2。
步骤15
5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7c
向6c 5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺(15mg；0.015mmol)TFA盐的CH2Cl2(3mL)溶液于-78℃加入1.0MBBr3的CH2Cl2溶液(0.03mL；0.03mmol)。允许升温溶液至室温，加入MeOH(3mL)，蒸发混合物。通过反相色谱(洗脱剂：含0.1％TFA的乙腈/水)获得7.2mg(97.3％)标题化合物7c 5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺的TFA盐。MS m/z(MH+)381.0.
实施例D
Figure A20058004846900761
步骤16
5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺，1d
向3c 5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸(0.43g，1.59mmol)和HATU(0.634g；1.67mmol)的DMF(10mL)的悬浮液加入N，N-二异丙基-N-乙胺(1.66mL，9.54mmol)。室温搅拌混合物30分钟。加入盐酸乙胺(0.136g；1.67mmol)，室温搅拌混合物16小时。混合物倒入冰水，形成沉淀。过滤分离固体，以水洗涤，空气干燥，获得0.355g(75％)1d 5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺。产物不进一步纯化，用于下一步反应。
5-羟基-9-氧代-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺，2d
使用步骤15所述方法的修改，用1d 5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺代替6c 5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，制备标题化合物2d 5-羟基-9-氧代-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺的TFA盐。
5-羟基-9-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-亚基]-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺，3d
使用步骤7所述方法的修改，用化合物2d代替化合物6a，用1-(2，2，2-三氟乙酰基)-哌啶-4-酮代替3-氧代-8-氮杂-双环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁酯，制备标题化合物3d 5-羟基-9-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-亚基]-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺。
步骤17
5-羟基-9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺，4d
向化合物3d 5-羟基-9-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-亚基]-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺(1.5g，3.36mmol)的CH3OH(30mL)和H2O(6mL)溶液中加入K2CO3(1.16g，8.39mmol)。混合物于室温搅拌5小时后蒸发。残余物经反相HPLC纯化，获得0.6g(38％从1d)4d 5-羟基-9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺的TFA盐。
步骤18
5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺，5d
向4d 5-羟基-9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺(20.95mg，0.045mmol)的乙酸(3mL)溶液加入10％碳载钯(15mg)，混合物在氢气下室温搅拌16小时。加入更多的催化剂(20mg)，混合物于35℃加热5小时。过滤除去催化剂，蒸发溶剂，残余物以反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的CH3CN水溶液)纯化，获得5.2mg(25％)5d 5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺的TFA盐。MS m/z(MH+)353.0。
实施例E
Figure A20058004846900781
3-溴-5-羟基-呫吨-9-酮，1e
使用步骤15所描述的方法的修改，用3-溴-5-甲氧基-呫吨-9-酮代替6c 5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，获得标题化合物1e 3-溴-5-羟基-呫吨-9-酮。
步骤19
N-[2-(5-羟基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺，2e
1e 3-溴-5-羟基-呫吨-9-酮(3.18g，10.9mmol)、N-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酰胺(3.0g，11.5mmol)、PdCl2(dppf)2(0.4g，0.55mmol)和碳酸铯(7.1g，21.8mmol)在二氧杂环己烷(60mL)和乙醇(20mL)中的混合溶液加热至回流3小时。允许冷却混合物至室温，过滤后蒸发。残余物以水稀释，通过过滤收集沉淀。干燥器中干燥后，获得3.57g(94.7％)2e N-[2-(5-羟基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺，用于下一步反应。
N-[2-(5-羟基-9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺，3e
使用步骤7所描述的方法的修改，用化合物2e代替化合物6a，制备标题化合物3e N-[2-(5-羟基-9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺。
N-[2-(5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺，4e
使用步骤18所描述的方法的修改，用3e N-[2-(5-羟基-9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺代替化合物4d，制备标题化合物4eN-[2-(5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺的TFA盐。MSm/z(MH+)414.9。1H NMR(CD3OD)δ7.5-7.3(m，6H)；7.15(d，1H)；7.0(d，2H)；6.8(dd，2H)；4.0(d，1H)；2.9(m，2H)；2-1.8(m，s，6H)；1.4(m，2H)。
N-{2-[5-羟基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，5e
使用步骤9所描述的方法的修改，用4e N-[2-(5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺的TFA盐代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，用2-吡啶基甲醛代替3-呋喃甲醛，用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四丁基铵，不加入N，N-二异丙基-N-乙胺，制备标题化合物5e N-{2-[5-羟基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺的TFA盐。MS m/z(MH+)506.2。
Figure A20058004846900801
N-{2-[5-羟基-9-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，6e
使用步骤9所描述的方法的修改，用4eN-[2-(5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺的TFA盐代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，用2-噻吩甲醛代替3-呋喃甲醛，三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四丁基铵，不加入N，N-二异丙基-N-乙胺，制备标题化合物6e N-{2-[5-羟基-9-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺的TFA盐。MS m/z(MH+)511.2。
实施例F
Figure A20058004846900811
1-[4-(3-溴-呫吨-9-亚基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮，1F
使用步骤7所描述的方法的修改，用化合物3a代替化合物6a，用1-(2，2，2-三氟乙酰基)-哌啶-4-酮代替3-氧代-8-氮杂-双环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁酯，制备标题化合物1f 1-[4-(3-溴-呫吨-9-亚基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮。MS m/z(MH+)440.7。
1-[4-(3-溴-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮，2f
使用步骤8所描述的方法的修改，用1f 1-[4-(3-溴-呫吨-9-亚基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮代替7a 9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，制备标题化合物2f 1-[4-(3-溴-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮。MS m/z(MH+)439.6/440.7。
2，2，2-三氟-1-[4-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-基]-乙酮，3f
使用步骤19所描述的方法的修改，用2f 1-[4-(3-溴-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮代替1e 3-溴-5-羟基-呫吨-9-酮，用3-吡啶基硼酸代替N-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酰胺，用碳酸钠水溶液代替碳酸铯，制备标题化合物3f 2，2，2-三氟-1-[4-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-基]-乙酮。
3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶，4f
使用步骤17所描述的方法的修改，用3f 2，2，2-三氟-1-[4-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-基]-乙酮代替3d 5-羟基-9-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-亚基]-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺，用氢氧化钠代替碳酸钾，获得标题化合物4f 3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶。MS m/z(MH+)343.1。
3-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶，5f
使用步骤9所描述的方法的修改，用4f 3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，获得标题化合物5f 3-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶。MS m/z(MH+)422.9。
Figure A20058004846900821
3-{9-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-基}-吡啶，6f使用步骤9所描述的方法的修改，用4f 3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，用1H-咪唑-2-甲醛代替3-呋喃甲醛，获得标题化合物6f 3-{9-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-基}-吡啶。MS m/z(MH+)422.9。
Figure A20058004846900831
3-[9-(1-苄基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶，7f
使用步骤9所描述的方法的修改，用4f 3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，用苯甲醛代替3-呋喃甲醛，获得标题化合物7f 3-[9-(1-苄基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶。MS m/z(MH+)432.9。
Figure A20058004846900832
3-[9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶，8f
使用步骤9所描述的方法的修改，用4f 3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，用苯乙醛代替3-呋喃甲醛，获得标题化合物8f 3-[9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶。MS m/z(MH+)446.9。
Figure A20058004846900841
3-[9-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶，9f
使用步骤9所描述的方法的修改，用4f 3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，2-噻吩甲醛代替3-呋喃甲醛，获得标题化合物9f 3-[9-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶的TFA盐。盐溶于乙酸乙酯，溶液以1N NaOH洗涤。分离有机相，以碳酸钾干燥，过滤后蒸发。残余物溶于乙醚，以1N HCl的醚溶液处理。蒸发后，分离出标题化合物9f3-[9-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶的盐酸盐。MSm/z(MH+)438.9。
实施例G
Figure A20058004846900851
N-(2-{9-[1-(2，2，2-三氟乙酰基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-基}-苯基)-乙酰胺，1g
使用步骤19所描述的方法的修改，用2f 1-[4-(3-溴-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮代替1e 3-溴-5-羟基-呫吨-9-酮，用碳酸钠水溶液代替碳酸铯，制备标题化合物1g N-(2-{9-[1-(2，2，2-三氟乙酰基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-基}-苯基)-乙酰胺。
N-[2-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺，2g
使用步骤17所描述的方法的修改，用1g N-(2-{9-[1-(2，2，2-三氟乙酰基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-基}-苯基)-乙酰胺代替3d 5-羟基-9-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-亚基]-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺，用氢氧化钠代替碳酸钾，获得标题化合物2g N-[2-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺。MS m/z(MH+)399.2。
N-{2-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，3g
使用步骤9所描述的方法的修改，用2g N-[2-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，获得标题化合物3g N-{2-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺。MS m/z(MH+)479.0。
Figure A20058004846900861
N-{2-[9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，4g
使用步骤9所描述的方法的修改，用2g N-[2-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，2-吡啶基甲醛代替3-呋喃甲醛，获得标题化合物4g N-{2-[9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺。MS m/z(MH+)489.9。
N-{2-[9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，5g
使用步骤9所描述的方法的修改，用2g N-[2-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，用苯乙醛代替3-呋喃甲醛，获得标题化合物5g N-{2-[9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺。MS m/z(MH+)503.0。
Figure A20058004846900871
步骤20
N-{2-[9-(1-烯丙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，6g
向2g N-[2-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺(0.034g，0.085mmol)的CH3CN(3mL)溶液加入碳酸钾(0.035g，0.255mmol)和烯丙基溴(7μL，0.085mmol)。允许混合物室温搅拌3小时，过滤分离固体。蒸发滤液，残余物以水研磨。过滤分离固体，以水洗涤，空气干燥，获得5.3mg(14％)标题化合物6g N-{2-[9-(1-烯丙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺。MS m/z(MH+)439.2。
实施例H
Figure A20058004846900881
2，2，2-三氟-1-[4-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-基]-乙酮，1h
使用步骤19所描述的方法的修改，用2f 1-[4-(3-溴-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮代替1e 3-溴-5-羟基-呫吨-9-酮，用4-吡啶基硼酸代替N-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酰胺，用碳酸钠水溶液代替碳酸铯，制备标题化合物1h 2，2，2-三氟-1-[4-(3-吡啶-4-基-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-基]-乙酮。
4-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶，2h
使用步骤17所描述的方法的修改，用3f 2，2，2-三氟-1-[4-(3-吡啶-3-基-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-基]-乙酮代替3d 5-羟基-9-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-亚基]-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺，用氢氧化钠代替碳酸钾，获得标题化合物2h 4-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶。MS m/z(MH+)343.1。
4-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶，3h
使用步骤9所描述的方法的修改，用2h 4-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，获得标题化合物3h 4-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶。MS m/z(MH+)422.9。
Figure A20058004846900891
4-[9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶，4h
使用步骤9所描述的方法的修改，用3h 4-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，用2-吡啶基甲醛代替3-呋喃甲醛，获得标题化合物4h4-[9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶。MS m/z(MH+)434.0。
实施例I
Figure A20058004846900901
5-羟基-3-吡啶-3-基-呫吨-9-酮，1i
使用步骤19所描述的方法的修改，用3-吡啶基硼酸代替N-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酰胺，制备标题化合物1i 5-羟基-3-吡啶-3-基-呫吨-9-酮。
9-哌啶-4-亚基-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-醇，2i
使用步骤7所描述的方法的修改，用1i 5-羟基-3-吡啶-3-基-呫吨-9-酮代替6a 9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，制备标题化合物2i 9-哌啶-4-亚基-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-醇。
9-哌啶-4-基-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-醇，3i
使用步骤18所描述的方法的修改，用2i 9-哌啶-4-亚基-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-醇代替4d 5-羟基-9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺，制备标题化合物3i 9-哌啶-4-基-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-醇的TFA盐。MS m/z(MH+)359.0。
6-吡啶-3-基-9-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-4-醇，4i
使用步骤9所描述的方法的修改，用3i 9-哌啶-4-基-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-醇的TFA盐代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，用2-噻吩甲醛代替3-呋喃甲醛，用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四丁基铵，不加入N，N-二异丙基-N-乙胺，制备标题化合物4i 6-吡啶-3-基-9-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-4-醇的TFA盐。MS m/z(MH+)455.1。
Figure A20058004846900911
9-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-醇，5i
使用步骤9所描述的方法的修改，用3i 9-哌啶-4-基-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-醇的TFA盐代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，用苯基乙醛代替3-呋喃甲醛，用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四丁基铵，不加入N，N-二异丙基-N-乙胺，制备标题化合物4i 6-吡啶-3-基-9-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-4-醇的TFA盐。MS m/z(MH+)449.1。
Figure A20058004846900921
9-(1-烯丙基-哌啶-4-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-醇，6i
使用步骤20所描述的方法的修改，用3i 9-哌啶-4-基-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-醇的TFA盐代替2g N-[2-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的乙腈水溶液)纯化后，获得标题化合物6i 9-(1-烯丙基-哌啶-4-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-醇的TFA盐。MS m/z(MH+)399.1。
实施例J
N，N-二乙基-3-(5-羟基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-苯甲酰胺，1j
使用步骤19所描述的方法的修改，用3-(二乙基氨基羰基)苯基硼酸代替N-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酰胺，制备标题化合物1j N，N-二乙基-3-(5-羟基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-苯甲酰胺。
N，N-二乙基-3-(5-羟基-9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-基)-苯甲酰胺，2j
使用步骤7所描述的方法的修改，用1j N，N-二乙基-3-(5-羟基-9-氧代-9H-呫吨-3-基)-苯甲酰胺代替6a 9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，制备标题化合物2j N，N-二乙基-3-(5-羟基-9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-基)-苯甲酰胺。
N，N-二乙基-3-(5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯甲酰胺，3j
使用步骤18所描述的方法的修改，用2j N，N-二乙基-3-(5-羟基-9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-基)-苯甲酰胺代替4d 5-羟基-9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺，制备标题化合物3j N，N-二乙基-3-(5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯甲酰胺的TFA盐。MS m/z(MH+)456.9。1H NMR(CD3OD)δ7.8(d，1H)；7.7-7.4(m，6H)；7.0(m，1H)；6.85(m，1H)；6.8(m，1H)；4.05(d，1H)；3.6(q，2H)；3.3(m，3H)；2.85(q，2H)；2.0-1.7(m，dd，4H)；1.45(m，2H)；1.3(t，3H)；1.15(t，3H)。
实施例K
Figure A20058004846900941
2-(2-氯苯氧基)-对苯二甲酸二甲酯，1k
使用步骤1所描述的方法的修改，用2-氯苯酚代替苯酚，用碳酸钾代替氢化钠，制备标题化合物1k 2-(2-氯苯氧基)-对苯二甲酸二甲酯。
5-氯-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，2k
根据修改的步骤12所描述的方法，用1k 2-(2-氯苯氧基)-对苯二甲酸二甲酯代替1c 2-(2-甲氧基苯氧基)-对苯二甲酸二甲酯，获得标题化合物2k 5-氯-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯。
5-氯-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，3k
根据修改的步骤5所描述的方法，用2k 5-氯-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯代替4a 9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，获得标题化合物3k 5-氯-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸。
5-氯-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4k
根据修改的步骤16所描述的方法，用3k 5-氯-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸代替3d 5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，用N，N-二乙胺代替乙胺，获得标题化合物4k 5-氯-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺。
5-氯-9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5k
使用步骤7所描述的方法的修改，用4k 5-氯-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺代替6a 9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，经反相HPLC(洗脱梯度：含0.1％TFA的CH3CN水溶液)纯化后，获得标题化合物5k 5-氯-9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺的TFA盐。
5-氯-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6k
使用步骤9所描述的方法的修改，用5k 5-氯-9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺的TFA盐代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，经反相HPLC(洗脱梯度：含0.1％TFA的CH3CN水溶液)纯化后，获得标题化合物6k 5-氯-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺的TFA盐。MS m/z(MH+)399.1。
实施例L
Figure A20058004846900961
步骤21
9-[1-(2，2，2-三氟乙酰基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-腈，1l
向2f 1-[4-(3-溴-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮(1.71g，3.85mmol)的N-甲基吡咯烷(50mL)溶液加入氰化锌(0.27g，2.31mmol)，混合物以氩脱气15分钟。加入四(三苯基膦)合钯(0.2g，0.19mmol)，于100℃混合物加热5小时，然后于室温搅拌过夜。混合物以水稀释，以乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤有机相，以MgSO4干燥，过滤后蒸发。残余物以快速柱色谱法(洗脱梯度：10％-30％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，获得1.3g(87.5％)标题化合物1l 9-[1-(2，2，2-三氟乙酰基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-腈。MS m/z(MH+)386.8。
步骤22
2，2，2-三氟-1-{4-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-哌啶-1-基}-乙酮，2l
向1l 9-[1-(2，2，2-三氟乙酰基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-腈(0.5g；1.3mmol)的DMF(10mL)溶液加入叠氮化钠(0.25g，3.9mmol)和氯化铵(0.21g；3.9mmol)，于120℃加热混合物3小时。允许冷却混合物至室温，倒入水中，过滤分离固体，获得0.42g(75.3％)标题化合物2l 2，2，2-三氟-1-{4-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-哌啶-1-基}-乙酮。MS m/z(MH+)430。
步骤23
4-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-哌啶，3l
向2l 2，2，2-三氟-1-{4-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-哌啶-1-基}-乙酮(0.42g，0.98mmol)的甲醇(5mL)溶液加入3N NaOH溶液(0.75mL)。加热混合物至回流1小时，蒸发溶剂。残余物通过反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的乙腈水溶液)纯化，获得34.3mg(8％)标题化合物3l 4-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-哌啶的TFA盐。MSm/z(MH+)333.9。
1-呋喃-3-基甲基-4-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-哌啶，4l
使用步骤9所描述的方法的修改，用3l 4-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-哌啶的TFA盐代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的乙腈水溶液)纯化后，获得标题化合物4I 1-呋喃-3-基甲基-4-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-哌啶的TFA盐。MS m/z(MH+)414.1。
1-苯乙基-4-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-哌啶，5l
使用步骤9所描述的方法的修改，用3l 4-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-哌啶的TFA盐代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，用苯基乙醛代替3-呋喃基甲醛，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的乙腈水溶液)纯化后，获得标题化合物4l 1-苯乙基-4-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-哌啶的TFA盐。MS m/z(MH+)438.2。
实施例M
Figure A20058004846900981
步骤24
N-羟基-9-[1-(2，2，2-三氟乙酰基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-甲脒，1m
向1l 9-[1-(2，2，2-三氟乙酰基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-腈(0.51g；1.3mmol)的乙醇(10mL)溶液加入盐酸羟铵(0.27g；3.9mmol)和碳酸钾(0.36g；2.6mmol)，加热混合物至90℃持续16小时。允许冷却混合物至室温，加入水(10mL)，以乙酸乙酯萃取混合物。有机相以MgSO4干燥，过滤后蒸发，获得400mg(73.4％)标题化合物1m N-羟基-9-[1-(2，2，2-三氟乙酰基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-甲脒。粗原料用于下一步反应。
步骤25
3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，2m
向1m N-羟基-9-[1-(2，2，2-三氟乙酰基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-甲脒(0.4g；0.95mmol)的二氧杂环己烷(15mL)溶液加入1，1’-羰基二咪唑(0.23g；1.4mmol)，于110℃搅拌混合物4小时。允许冷却混合物至室温，然后蒸发。残余物溶于甲醇(8mL)，以3N NaOH(0.3mL)处理。加热混合物至回流1小时，然后蒸发。残余物经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的乙腈水溶液)纯化，获得30.6mg(7％)2m 3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮的TFA盐。MS m/z(MH+)350.0。
3-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，3m
使用步骤9所描述的方法的修改，用2m 3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮的TFA盐代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的乙腈水溶液)纯化后，获得标题化合物3m 3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮的TFA盐。MS m/z(MH+)430.1。
3-{9-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮，4m
使用步骤9所描述的方法的修改，用2m 3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮的TFA盐代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，用1H-咪唑-2-甲醛代替3-呋喃甲醛，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的乙腈水溶液)纯化后，获得标题化合物4m 3-{9-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮的TFA盐。MS m/z(MH+)430.1。
实施例N
Figure A20058004846901001
3-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-羰基)-呫吨-9-酮，1n
根据修改的步骤14所描述的方法，用5a 9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸代替3c 5-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，用3-(S)-羟基吡咯烷代替N，N-二乙胺，用HATU代替HBTU，获得标题化合物1n 3-(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-羰基)-呫吨-9-酮。MS m/z(MH+)309.9。
2，2，2-三氟-1-{4-[3-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-羰基)-呫吨-9-亚基]-哌啶-1-基}-乙酮，2n
使用步骤7所描述的方法的修改，用1n 3-(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-羰基)-呫吨-9-酮代替6a 9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，用1-(2，2，2-三氟乙酰基)-哌啶-4-酮代替3-氧代-8-氮杂-双环[3.2.1]-辛烷-8-甲酸叔丁酯，获得标题化合物3n 2，2，2-三氟-1-{4-[3-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-羰基)-呫吨-9-亚基]-哌啶-1-基}-乙酮。MS m/z(MH+)472.8。
(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-(9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-基)-甲酮，3n
使用步骤17所描述的方法的修改，用3n 2，2，2-三氟-1-{4-[3-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-羰基)-呫吨-9-亚基]-哌啶-1-基}-乙酮代替3d 5-羟基-9-[1-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌啶-4-亚基]-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺，用氢氧化钠代替碳酸钾，获得标题化合物3n(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-(9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-基)-甲酮。
(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-甲酮，4n
使用步骤18所描述的方法的修改，用3e N-[2-(5-羟基-9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺代替4d 5-羟基-9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺，制备标题化合物4n(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-甲酮的TFA盐。MS m/z(MH+)379.2。
[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，5n
使用步骤9所描述的方法的修改，用4n(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-甲酮的TFA盐代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的乙腈水溶液)纯化后，获得标题化合物5n[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮的TFA盐。MS m/z(MH+)459.1。
Figure A20058004846901021
(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-[9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-甲酮，6n
使用步骤9所描述的方法的修改，用4n(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-甲酮的TFA盐代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，用苯基乙醛代替3-呋喃甲醛，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的乙腈水溶液)纯化后，获得标题化合物6n(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-[9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-甲酮的TFA盐。MS m/z(MH+)483.2。
Figure A20058004846901022
[9-(1-烯丙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮，7n
使用步骤20所描述的方法的修改，用4n(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-甲酮的TFA盐代替2g N-[2-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的乙腈水溶液)纯化后，获得标题化合物7n[9-(1-烯丙基-哌啶-4-基) -9H-呫吨-3-基]-(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮的TFA盐。MS m/z(MH+)419.1。
实施例O
Figure A20058004846901031
9-哌啶-4-基-6-吡啶-4-基-9H-呫吨-4-醇，1o
使用步骤15所描述的方法的修改，用8b 4-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶代替6c 5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的CH3CN水溶液)纯化后，获得标题化合物1c 9-哌啶-4-基-6-吡啶-4-基-9H-呫吨-4-醇的TFA盐。MS m/z(MH+)359.1。
实施例P
Figure A20058004846901041
步骤26
N，N-二乙基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-甲脒，1p
向溴化甲基镁的乙醚溶液(3.0M，1.6mL)于氮气氛下滴加入二乙胺(0.48mL，4.7mmo1)的乙醚(2mL)溶液。加热混合物至回流30分钟，允许冷却至室温。加入1l 9-[1-(2，2，2-三氟乙酰基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-腈(0.61g；1.5mmol)的乙醚(5mL)溶液，加热混合物至回流2小时。加入水(10mL)，分离有机相。以二氯甲烷萃取水层，合并有机层，以MgSO4干燥，过滤后蒸发。残余物经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的CH3CN水溶液)纯化，获得96mg(10.8％)标题化合物1p N，N-二乙基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-甲脒的TFA盐。MS m/z(MH+)364.1。1H NMR(CD3OD)δ7.6(d，1H)；7.6(m，4H)；7.2(m，2H)；4.1(d，1H)；3.7(q，2H)；3.45(q，2H)；3.3-3.4(m，2H)；2.7-3.0(m，2H)；1.8-2.0(m，2H)；1.75(dd，1H)；1.4(t，3H)；1.2(t，3H)；1.6-1.4(m，2H)。
N，N-二乙基-9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-甲脒，2p
使用步骤9所描述的方法的修改，用1p N，N-二乙基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-甲脒的TFA盐代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，用苯基乙醛代替3-呋喃甲醛，用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四丁基铵，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的CH3CN水溶液)纯化后，获得标题化合物2p N，N-二乙基-9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-甲脒的TFA盐。MS m/z(MH+)468.2。
Figure A20058004846901051
N，N-二乙基-9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-甲脒，3p
使用步骤9所描述的方法的修改，用1p N，N-二乙基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-甲脒的TFA盐代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四丁基铵，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的CH3CN水溶液)纯化后，获得标题化合物3p N，N-二乙基-9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-甲脒的TFA盐。MS m/z(MH+)444.1。
实施例Q
Figure A20058004846901061
4-溴-2-(2-甲氧基苯硫基)-苄腈，1q
使用步骤1所描述的方法的修改，用2-甲氧基苯硫酚代替苯酚，获得标题化合物1q 4-溴-2-(2-甲氧基苯硫基)-苄腈。
4-溴-2-(2-甲氧基苯硫基)-苯甲酸，2q
使用步骤2所描述的方法的修改，用1q 4-溴-2-(2-甲氧基苯硫基)-苄腈代替1a 4-溴-2-苯氧基苄腈，获得标题化合物2q 4-溴-2-(2-甲氧基苯硫基)-苯甲酸。
3-溴-5-甲氧基噻吨-9-酮，3q
使用步骤3所描述的方法的修改，用2q 4-溴-2-(2-甲氧基苯硫基)-苯甲酸代替2a 4-溴-2-苯氧基苯甲酸，获得标题化合物3q 3-溴-5-甲氧基噻吨-9-酮。
1-[4-(3-溴-5-甲氧基噻吨-9-亚基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟乙酮，4q
根据修改的步骤4所描述的方法，用3q 3-溴-5-甲氧基噻吨-9-酮代替6a 9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，用1-(2，2，2-三氟乙酰基)-哌啶-4-酮代替4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯，获得标题化合物4q 1-[4-(3-溴-5-甲氧基噻吨-9-亚基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟乙酮。MS m/z(MH+)485.7。
1-[4-(3-溴-5-甲氧基-9H-噻吨-9-基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟乙酮，5q
使用步骤8所描述的方法的修改，用4q 1-[4-(3-溴-5-甲氧基噻吨-9-亚基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮代替8a 9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，获得标题化合物5q 1-[4-(3-溴-5-甲氧基-9H-噻吨-9-基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟乙酮。MS m/z(MH+)487.6。
4-(3-溴-5-甲氧基-9H-噻吨-9-基)-哌啶，6q
根据修改的步骤10所描述的方法，用5q 1-[4-(3-溴-5-甲氧基-9H-噻吨-9-基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟乙酮代替5b 1-[4-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮。
步骤27
4-(3-溴-5-甲氧基-9H-噻吨-9-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，7q
向6q 4-(3-溴-5-甲氧基-9H-噻吨-9-基)-哌啶(3.0g，7.7mmol)的二氧杂环己烷(40mL)溶液加入Boc酐(1.6g，8.5mmol)和3N NaOH溶液(8mL)。允许室温搅拌混合物2小时，然后蒸发溶剂。残余物经快速柱色谱纯化，获得1.4g(37.2％)标题化合物7q 4-(3-溴-5-甲氧基-9H-噻吨-9-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS m/z(MH+)490.2。
4-(5-甲氧基-3-吡啶-3-基-9H-噻吨-9-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，8q
使用步骤11所描述的方法的修改，用7q 4-(3-溴-5-甲氧基-9H-噻吨-9-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯代替6b 4-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-哌啶，获得粗的标题化合物8q 4-(5-甲氧基-3-吡啶-3-基-9H-噻吨-9-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。化合物如此用于下一步反应。
步骤28
3-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-吡啶，9q
向粗的8q 4-(5-甲氧基-3-吡啶-3-基-9H-噻吨-9-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(233mg，0.6mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入TFA(2mL)，允许室温搅拌混合物1小时。蒸发混合物，残余物经反相HPLC (洗脱剂：含0.1％TFA的CH3CN水溶液)纯化，获得110mg(35.5％)标题化合物9q 3-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-吡啶的TFA盐。MS m/z(MH+)389.0。
9-哌啶-4-基-6-吡啶-3-基-9H-噻吨-4-醇，10q
使用步骤15所描述的方法的修改，用9q 3-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-吡啶的TFA盐代替6c 5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺的TFA盐，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，获得标题化合物10q 9-哌啶-4-基-6-吡啶-3-基-9H-噻吨-4-醇的TFA盐。MS m/z(MH+)375.0。
Figure A20058004846901081
4-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-吡啶，11q
根据修改的步骤11和28所描述的方法，用7q 4-(3-溴-5-甲氧基-9H-噻吨-9-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯代替6b 4-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-哌啶，用4-吡啶基硼酸代替步骤11的3-吡啶基硼酸，获得标题化合物11q 4-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-吡啶的TFA盐。MS m/z(MH+)389.1。
Figure A20058004846901091
9-哌啶-4-基-6-吡啶-4-基-9H-噻吨-4-醇，12q
使用步骤15所描述的方法的修改，用11q 4-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-吡啶的TFA盐代替6c 5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺的TFA盐，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，获得标题化合物12q 9-哌啶-4-基-6-吡啶-4-基-9H-噻吨-4-醇的TFA盐。MS m/z(MH+)375.0。
Figure A20058004846901092
N-[2-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-苯基]-乙酰胺，13q
根据修改的步骤11和28所描述的方法，用7q 4-(3-溴-5-甲氧基-9H-噻吨-9-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯代替6b 4-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-哌啶，用2-乙酰基氨基苯基硼酸代替步骤11的3-吡啶基硼酸，获得标题化合物13q N-[2-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-苯基]-乙酰胺的TFA盐。MS m/z(MH+)445.2。
Figure A20058004846901101
N-[2-(5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-苯基]-乙酰胺，14q
使用步骤15所描述的方法的修改，用13q N-[2-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-苯基]-乙酰胺的TFA盐代替6c 5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺的TFA盐，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的CH3CN水溶液)后，获得标题化合物14q N-[2-(5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-苯基]-乙酰胺的TFA盐。MS m/z(MH+)431.1。
Figure A20058004846901102
6-吡啶-4-基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-噻吨-4-醇，15q
使用步骤9所描述的方法的修改，用12q 9-哌啶-4-基-6-吡啶-4-基-9H-噻吨-4-醇的TFA盐代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四丁基铵，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的CH3CN水溶液)纯化后，获得标题化合物15q 6-吡啶-4-基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-噻吨-4-醇的TFA盐。MS m/z(MH+)466.0。
Figure A20058004846901111
N-{2-[9-(1-烯丙基-哌啶-4-基)-5-羟基-9H-噻吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，16q
使用步骤20所描述的方法的修改，用14q N-[2-(5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-苯基]-乙酰胺的TFA盐代替2g N-[2-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的CH3CN水溶液)纯化后，获得标题化合物16q N-{2-[9-(1-烯丙基-哌啶-4-基)-5-羟基-9H-噻吨-3-基]-苯基}-乙酰胺的TFA盐。MS m/z(MH+)455.1。
Figure A20058004846901112
N-{2-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-5-羟基-9H-噻吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，17q
使用步骤9所描述的方法的修改，用14q N-[2-(5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-苯基]-乙酰胺的TFA盐代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四丁基铵，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的CH3CN水溶液)纯化后，获得标题化合物17q N-{2-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-5-羟基-9H-噻吨-3-基]-苯基}-乙酰胺的TFA盐。MS m/z(MH+)511.1。
6-吡啶-3-基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-噻吨-4-醇，18q
使用步骤9所描述的方法的修改，用10q 9-哌啶-4-基-6-吡啶-3-基-9H-噻吨-4-醇的TFA盐代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，用2-吡啶基甲醛代替3-呋喃甲醛，用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四丁基铵，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的CH3CN水溶液)纯化后，获得标题化合物18q 6-吡啶-3-基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-噻吨-4-醇的TFA盐。MSm/z(MH+)466.1。
Figure A20058004846901122
N-{2-[5-羟基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-噻吨-3-基]-苯基}-乙酰胺，19q
使用步骤9所描述的方法的修改，用14q N-[2-(5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-苯基]-乙酰胺的TFA盐代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四丁基铵，用2-吡啶基甲醛代替3-呋喃甲醛，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的CH3CN水溶液)纯化后，获得标题化合物19qN-{2-[5-羟基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-噻吨-3-基]-苯基}-乙酰胺的TFA盐。MS m/z(MH+)522.1。
实施例R
Figure A20058004846901131
4-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1r
使用步骤26所描述的方法的修改，用6b 4-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-哌啶代替6q 4-(3-溴-5-甲氧基-9H-噻吨-9-基)-哌啶，获得标题化合物1r 4-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS m/z(MH+)474.9。
4-(3-氰基-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，2r
使用步骤21所描述的方法的修改，用1r 4-(3-溴-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯代替2f 1-[4-(3-溴-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮，获得标题化合物2r 4-(3-氰基-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS m/z(MH+)420.9。
4-[5-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，3r
使用步骤22所描述的方法的修改，用2r 4-(3-氰基-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯代替1l 9-[1-(2，2，2-三氟乙酰基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-腈，获得标题化合物3r 4-[5-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS m/z(MH+)464.1。
9-哌啶-4-基-6-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-4-醇，4r
使用步骤15所描述的方法的修改，用3r 4-[5-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯代替6c 5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺的TFA盐，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的CH3CN水溶液)纯化后，获得标题化合物3r 4-[5-甲氧基-3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的TFA盐。MS m/z(MH+)350.1。
Figure A20058004846901141
5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-腈，5r
使用步骤15所描述的方法的修改，用2r 4-(3-氰基-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯代替6c 5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺的TFA盐，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的CH3CN水溶液)纯化后，获得标题化合物5r 5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-腈的TFA盐。MS m/z(MH+)307.0。
实施例S
4-[3-(N，N-二乙基-脒基)-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，1s
使用步骤26所描述的方法的修改，用2r 4-(3-氰基-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯代替1l 9-[1-(2，2，2-三氟乙酰基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-腈，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的CH3CN水溶液)纯化后，获得标题化合物1s 4-[3-N，N-二乙基-脒基)-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的TFA盐。MS m/z(MH+)494(和393.9，失去Boc基团)。
N，N-二乙基-5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-甲脒，2s
使用步骤15所描述的方法的修改，用1s 4-[3-(N，N-二乙基-脒基)-5-甲氧基-9H-呫吨-9-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的TFA盐代替6c 5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺的TFA盐，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的CH3CN水溶液)纯化后，获得标题化合物2s N，N-二乙基-5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-甲脒的TFA盐。MS m/z(MH+)380.1。
实施例T
Figure A20058004846901161
5-羟基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-腈，1t
使用步骤9所描述的方法的修改，用5r 5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-腈的TFA盐代替8a 9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，用三乙酰氧基硼氢化钠代替三乙酰氧基硼氢化四丁基铵，经反相HPLC(洗脱剂：含0.1％TFA的CH3CN水溶液)纯化后，获得标题化合物1t 5-羟基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-腈的TFA盐。MS m/z(MH+)398.1。
实施例U
使用己烷∶EtOH∶MeOH(80∶15∶5)作为洗脱剂，在分析型Chiralpak AD柱(25×0.46cm)上分离2f 1-[4-(3-溴-9H-呫吨-9-基)-哌啶-1-基]-2，2，2-三氟-乙酮的(+)和(-)对映异构体。以220nm波长监测分析物。
生物学实施例
大鼠脑δ阿片样物质受体结合测定
步骤：用CO2处死雄性Wistar大鼠(150-250g，VAF，CharlesRiver，Kingston，NY)，取出大脑后立即装入冰冷的Tris HCl缓冲液(50mM，pH7.4)。冠状横切将前脑与脑其余部分分离，横切开始于丘脑背部通过中脑桥接合达腹侧。解剖后，将前脑用Teflon-玻璃匀化器在Tris缓冲液中匀浆。将匀浆稀释至1g前脑组织/80mL Tris，于39,000×g离心分离10分钟。将离心沉淀物重悬浮于相同量的包含5mM MgCl2的Tris缓冲液，用Polytron匀化器的短脉冲处理几次。这种微粒制剂用于δ-阿片样物质结合测定。然后在96孔板中与δ选择性肽配体约4nM[3H]DPDPE或0.15nM[3H]naltrindole(总体积1ml)于25℃温育2.5小时，通过Tomtec 96孔收集器的Wallac filtermatB薄片过滤板内含物。用2mL 10mM HEPES(pH7.4)清洗过滤器3次，用650W微波炉干燥1.75分钟2次。向每个样品区加入2×50μL的Betaplate Scint闪烁液(LKB)，通过LKB(Wallac)1205Betaplate液体闪烁计数器定量放射性强度。
分析：闪烁计数器的数据用于计算相对对照结合的抑制百分数(当仅评价受试化合物的一种浓度时)或Ki值(当测试一系列浓度的化合物时)。如下计算抑制百分数：[(总dpm-受试化合物dpm)/(总dpm-非特异性dpm)]*100。Kd和Ki值用GraphPad PRISM数据分析程序计算。所得数据列于下表1。
大鼠脑Mu阿片样物质受体结合测定
步骤：用CO2处死雄性Wistar大鼠(150-250g，VAF，CharlesRiver，Kingston，NY)，取出大脑后立即装入冰冷的Tris HCl缓冲液(50mM，pH7.4)。冠状横切将前脑与脑其余部分分离，横切开始于丘脑背部通过中脑桥接合达腹侧。解剖后，将前脑用Teflon-玻璃匀化器在Tris缓冲液中匀浆。将匀浆稀释至1g前脑组织/80mL Tris，于39,000×g离心分离10分钟。将离心沉淀物重悬浮于相同量的包含5mM MgCl2的Tris缓冲液，用Polytron匀化器的短脉冲处理几次。这种微粒制剂用于mu阿片样物质结合测定。然后在96孔板中与mu选择性肽配体约0.8nM[3H]DAMGO(总体积1ml)于25℃温育2.5小时，通过Tomtec 96孔收集器的Wallac filtermat B薄片过滤板内含物。用2mL 10mM HEPES(pH7.4)清洗过滤器3次，用650W微波炉干燥1.75分钟2次。向每个样品区加入2×40μL的Betaplate Scint闪烁液(LKB)，通过LKB(Wallac)1205Betaplate液体闪烁计数器定量放射性强度。
分析：闪烁计数器的数据用于计算相对对照结合的抑制百分数(当仅评价受试化合物的一种浓度时)或Ki值(当测试一系列浓度的化合物时)。如下计算抑制百分数：[(总dpm-受试化合物dpm)/(总dpm-非特异性dpm)]*100。Kd和Ki值用GraphPad PRISM数据分析程序计算。所得数据列于下表1。
NG108-15细胞膜的[35S]GTPγS结合测定(δ阿片样物质)
方法：NG108-15细胞膜购于Applied Cell Sciences(Rockville，MD)。将8mg/mL膜蛋白悬浮于10mM TRIS-HC pH7.2、2mMEDTA、10％蔗糖。膜保持于4-8℃。将1ml膜加入10ml冷却的结合测定缓冲液。这种测定缓冲液包含50mM Tris pH7.6、5mMMgCl2、100mM NaCl、1mM DTT和1mM EGTA。膜悬浮液经Polytron匀浆2次，于3000rpm离心分离10分钟。然后于18,000rpm离心分离上清液20分钟。将10ml测定缓冲液加入保存离心沉淀物的试管。用Polytron混合离心沉淀物和缓冲液。
温育步骤：将离心沉淀膜(75μg/ml)与SPA(10mg/ml)在测定缓冲液中于25℃预温育45分钟。将偶联膜(37.5μg/ml)的SPA(5mg/ml)与0.1nM [35S]GTPγS在相同的Tris缓冲液(包含100μM GDP)中温育，总体积200μl。递增浓度的受体激动剂用于刺激[35S]GTPγS结合。在无激动剂条件下测定基础结合值，在10μM未标记的GTPγS存在下测定非特异性结合。用Packard Top计数器分析数据。
数据：相对于基础结合值的百分率＝(刺激结合值-非特异性结合值)*100/(基础结合值-非特异性结合值)。EC50值用GraphPad Prism程序计算。
所得数据列于下表1。
CH0-hM0R细胞膜的[35S]GTPγS结合测定
方法：CHO-hMOR细胞膜购于Receptor Biology，Inc.(Baltimore，MD)。将10mg/mL膜蛋白悬浮于10mM TRis-HC pH7.2、2mMEDTA、10％蔗糖，悬浮液置于冰上。将1ml膜加入15ml冷却的结合测定缓冲液，这种测定缓冲液包含50mM Tris pH7.6、5mM MgCl2、100mM NaCl、1mM DTT和1mM EDTA。膜悬浮液经Polytron匀浆，于3000rpm离心分离10分钟。然后于18,000rpm离心分离上清液20分钟。离心沉淀物用Polytron重新悬浮于10ml测定缓冲液。将离心沉淀膜(75μg/ml)与麦胚凝集素包衣的SPA珠(Amersham)在测定缓冲液中于25℃预温育45分钟。将偶联膜(10μg/ml)的SPA bead(5mg/ml)与0.5nM[35S]GTPγS在测定缓冲液中温育。递增浓度的受体激动剂用于刺激[35S]GTPγS结合。在无受试化合物条件下测定基础结合值，这种未调整的结合可认为是100％，激动剂刺激结合上升的水平显著高于此值。使用一系列浓度的受体激动剂刺激[35S]GTPγS结合。无激动剂时测定基础和非特异性结合；非特异性结合测定包括10μM未标记的GTPγS。
可通过评价其抑制激动剂刺激GTPγS结合的效能测试化合物作为拮抗剂的作用。通过计数器定量放射性。计算下列参数：
Figure A20058004846901191
EC50值使用GraphPad Prism计算。
表1
化合物 Ex.# δ(Ki，nM) mu(Ki，nM)   δGTPγSEC50(nM) δGTPγSRel Eff
  5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺 7c 2.0 4234 18.7 0.51
  9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺 8a 15 8792.5 266
  N，N-二乙基-3-(5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯甲酰胺 3j 37.8 535 342 0.63
  N-[2-(5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺 4e 38.1 289
  N，N-二乙基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-甲脒 1p 51.12 ＞10000
  9-(1-苄基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺 10a 72 5372.0
  N-{2-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺 3g 100 4440
  9-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺 13a 106 1702
  9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺 9a 141 51041
  3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶   4f  161   1002
  N-{2-[9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺 4g 167 6976
  [9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮 5n 176.5 ＞10000
  5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺 5d 209 876
  9-哌啶-4-基-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-醇   3i  242   ＞10000
  5-氯-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙   6k  274   5701
  基-甲酰胺
  5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺 6c 277 ＞10000
  3-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶 5f 303 3156
  3-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶 7b 318 ＞10000
  (3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-甲酮 4n 434 ＞10000
  9-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺 15a 450 4122
  1-呋喃-3-基甲基-4-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-哌啶 4l 498.1 6320
  4-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶 8b 619 ＞10000
  3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮 2m 634 ＞10000
  N-[2-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺 9b 760.95 4449
  4-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-哌啶 31 768 ＞10000
  3-[9-(1-苄基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶 7f 783 3120
  4-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶 3h 791 4261
  N-[2-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺 2g 1020 ＞10000
  9-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺 14a 1085 6990
  N-{2-[9-(1-烯丙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺 6g 1093 9629
  9-(1-甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-  16a   1143   35240
  二乙基-甲酰胺
  4-[9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶 4h 2641 2053
  9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺 11a 2702 15090
  3-[9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶 8f 2992 907
  9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺 12a 3831 976
  4-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶  2h   4533   ＞10000
  N-{2-[9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺 5g 4571 995
  (3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-[9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-甲酮 6n 7052.5 3404.5
  [9-(1-烯丙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮 7n 9225.0
  6-吡啶-3-基-9-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-4-醇 4i 96.7
  9-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-醇 5i 94.0
  N-[2-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-苯基]-乙酰胺 13q 109.7
  N-{2-[5-羟基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺 5e 0.10
  N-{2-[5-羟基-9-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺 6e 0.1
  3-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-吡啶 9q 87.8
  4-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-吡啶 11q 68.1
  9-(1-烯丙基-哌啶-4-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-醇 6i 27.5
  N，N-二乙基-9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-甲脒 3p 16.1
  9-哌啶-4-基-6-吡啶-4-基-9H-噻吨-4-醇  12q   0.7
  9-哌啶-4-基-6-吡啶-3-基-9H-噻吨-4-醇  10q   0.2
  N-[2-(5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-苯基]-乙酰胺 14q 0.2
  N-{2-[9-(1-烯丙基-哌啶-4-基)-5-羟基-9H-噻吨-3-基]-苯基}-乙酰胺 16q 121.4
  6-吡啶-4-基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-噻吨-4-醇 15q 0.1
  6-吡啶-3-基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-噻吨-4-醇 18q 0.4
  9-哌啶-4-基-6-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-4-醇 4r 14.0
  5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-腈  5r   165.60
  N-{2-[5-羟基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-噻吨-3-基]-苯基}-乙酰胺 19q 0.1

Claims (81)

1.一种式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物或药物可接受的盐：
Figure A2005800484690002C1
式(I)
其中：
G为-C(Z)N(R1)R2、C6-10芳基或选自以下的杂环：咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基、苯并唑基、喹啉基、异喹啉基和吡啶基；其中G的芳基和杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基、C1-8烷烃基磺酰氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基；
R1为选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基和C2-8炔基的取代基；
R2为选自以下的取代基：氢；C1-8烷烃基；C2-8烯基；C2-8炔基；C6-10芳基；C1-8环烷烃基；其中C1-8烷烃基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基氧基、硫代C1-6烷烃基氧基、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基氧基羰基和芳基氧基；其中任何R2的含芳基取代基和C1-8环烷烃基取代基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、卤素、氰基、羟基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰氨基；或R1和R2与其连接的氮原子一起形成5-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-8烷烃基、羟基(C1-8)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和卤素；
R3为选自以下的取代基：氢、C1-8烷烃基、卤代1-3(C1-8)烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷烃基、环烷烃基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基羰基、卤代1-3(C1-8)烷烃基羰基、甲酰基、硫醛基、甲脒基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、噻唑基；其中苯基、萘基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟(C1-6)烷烃基、硫脲基和氟(C1-6)烷烃基氧基；或者，当苯基和杂芳基任选被烷烃基或烷烃基氧基取代基在相邻碳原子上取代时，这2个取代基一起形成稠合环烷烃基或杂环烷烃基，所述环烷烃基或杂环烷烃基选自-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-和-O(CH2)1-3O-；
R4为1-3个独立选自以下的取代基：氢；C1-6烷烃基；C2-6烯基；C2-6炔基；芳基(C2-6)炔基；C1-6烷烃基氧基；氨基；C1-6烷烃基氨基；二(C1-6烷烃基)氨基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C1-6烷氧基、卤素和羟基；甲酰基氨基；吡啶基氨基；C1-6烷烃基羰基；C1-6烷烃基羰基氧基；C1-6烷烃基氧基羰基；氨基羰基；C1-6烷烃基氨基羰基；二(C1-6烷烃基)氨基羰基；C1-6烷烃基羰基氨基；C1-6烷烃基硫基；C1-6烷烃基磺酰基；卤素；羟基；氰基；羟基羰基；C6-10芳基；苯并二氢吡喃基；苯并吡喃基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氢吲哚基；异二氢吲哚基；异喹啉基；异噻唑基；异唑基；萘啶基；唑基；吡嗪基；吡唑基；哒嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；喹嗪基；喹喔啉基；四唑基；噻唑基；噻吩基；氟烷烃基和氟烷烃基氧基；或任选地，当R4为2个连接在相邻碳原子上的取代基时，这2个取代基一起构成单个稠合部分，其中所述稠合部分为-(CH2)3-5-、-O(CH2)2-4-、-(CH2)2-4O-、-O(CH2)1-3O-或-S-C(NH2)＝N-；
R5为1-2个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟(C1-6)烷烃基和氟(C1-6)烷烃基氧基；
R6为1-4个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟(C1-6)烷烃基和氟(C1-6)烷烃基氧基；
Y为O或S；
Z为O、S、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或N(苯基)。
2.权利要求1的化合物，其中G为-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自以下的杂环：咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、氨基羰基、氨基硫羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基。
3.权利要求1的化合物，其中G为-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自以下的杂环：咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、羧基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、氨基羰基、氨基硫羰基、C1-8烷烃基氨基羰基和二(C1-8烷烃基)氨基羰基。
4.权利要求1的化合物，其中G为-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自以下的杂环：咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、噻吩基、异噻唑基、异唑基、异二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基。
5.权利要求1的化合物，其中G为-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自以下的杂环：四唑基、二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1-3个独立选自C1-4烷烃基羰基氨基和氧代的取代基取代。
6.权利要求1的化合物，其中G为N，N-二乙基氨基羰基、3-(N，N-二乙基氨基羰基)-苯基、2-甲基羰基氨基苯基、N-N-二乙基脒基、吡啶-3-基、3-(S)-羟基吡咯烷-1-基羰基、N-乙基氨基羰基、1H-四唑-4-基、吡啶-4-基或4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基。
7.权利要求1的化合物，其中R1为选自氢和C1-4烷烃基的取代基。
8.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、甲基、乙基和丙基。
9.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、甲基和乙基。
10.权利要求1的化合物，其中R1选自氢和乙基。
11.权利要求1的化合物，其中R2选自：氢；C1-4烷烃基；苯基；C1-6环烷烃基；其中C1-4烷烃基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中任何R2的含苯基取代基和C1-6环烷烃基取代基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、苯基、氟、羟基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰氨基；或R1和R2与其连接的氮原子一起形成5-7元杂环烷基，所述杂环烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷烃基、羟基(C1-4)烷烃基、羟基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基和氟。
12.权利要求1的化合物，其中R2选自氢、C1-4烷烃基、苯基和C1-6环烷烃基；其中C1-4烷烃基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中任何R2的含苯基取代基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟、羟基和C1-6烷烃基硫基；或R1和R2与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被选自C1-4烷烃基和羟基的取代基取代。
13.权利要求1的化合物，其中R2选自氢、C1-4烷烃基和苯基；其中C1-4烷烃基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟和苯氧基；其中任何R2的含苯基取代基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟和羟基；或R1和R2与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被选自C1-3烷烃基和羟基的取代基取代。
14.权利要求1的化合物，其中R2选自氢和C1-4烷烃基，或R1和R2与其连接的氮原子一起形成任选被羟基取代的吡咯烷基环。
15.权利要求1的化合物，其中R2为氢或乙基，或R1和R2与其连接的氮原子一起形成任选被羟基取代的吡咯烷基环。
16.权利要求1的化合物，其中R3选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫醛基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中苯基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基氧基和羟基；或任选地，当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，这2个取代基一起形成单个稠合部分；其中所述部分选自-O(CH2)1-3O-。
17.权利要求1的化合物，其中R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟基乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫醛基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中任何含苯基取代基中的苯基任选被羟基取代。
18.权利要求1的化合物，其中R3为氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C3-8环烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基或杂芳基(C1-8)烷烃基，其中杂芳基为咪唑基、呋喃基、吡啶基或噻吩基。
19.权利要求1的化合物，其中R3为氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基，其中杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。
20.权利要求1的化合物，其中R3为氢、甲基、乙基、丙烯基、环丙基甲基、苄基、苯乙基或杂芳基甲基，其中杂芳基为呋喃基、咪唑基、吡啶基或噻吩基。
21.权利要求1的化合物，其中R4为1-3个独立选自以下的取代基：氢；C1-6烷烃基；C1-6烷烃基氧基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C1-6烷氧基、卤素和羟基；甲酰基氨基；吡啶基氨基；氨基羰基；C1-6烷烃基氨基羰基；C1-6烷烃基羰基氨基；卤素；羟基；C6-10芳基；苯并二氢吡喃基；苯并吡喃基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氢吲哚基；异二氢吲哚基；异喹啉基；异噻唑基；异唑基；萘啶基；唑基；吡嗪基；吡唑基；哒嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；喹嗪基；喹喔啉基；四唑基；噻唑基；和噻吩基。
22.权利要求1的化合物，其中R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基。
23.权利要求1的化合物，其中R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、甲基、甲氧基、溴、氟、α’-或β’-苯基、α’-或β’-吡啶基、α’-或β’-呋喃基和羟基。
24.权利要求1的化合物，其中R4为1个选自氢、甲氧基、氯和羟基的取代基。
25.权利要求1的化合物，其中R4为1个取代基，为氢或羟基。
26.权利要求1的化合物，其中R5为1-2个独立选自氢和卤素的取代基。
27.权利要求1的化合物，其中R5为氢。
28.权利要求1的化合物，其中R6为1-4个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、卤素、羟基、氟(C1-6)烷烃基和氟(C1-6)烷烃基氧基。
29.权利要求1的化合物，其中R6为1-2个独立选自氢和C1-4烷烃基的取代基。
30.权利要求1的化合物，其中R6为1-2个独立选自氢和甲基的取代基。
31.权利要求1的化合物，其中R6为氢。
32.权利要求1的化合物，其中Y为O或S。
33.权利要求1的化合物，其中Y为O。
34.权利要求1的化合物，其中Z为O、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或N(苯基)。
35.权利要求1的化合物，其中Z为O、NH或N(OH)。
36.权利要求1的化合物，其中Z为O或NH。
37.权利要求1的化合物，其中Z为O。
38.权利要求1的化合物，其中R4为氢，Y为O。
39.权利要求1的化合物，其中R4为α’-羟基，Y为O.
40.权利要求1的化合物，其中R4为氢，Y为S。
41.权利要求1的化合物，其中R4为α’-羟基，Y为S。
42.一种式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物或药物可接受的盐：
Figure A2005800484690009C1
式(I)
其中：
G独立选自-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自以下的杂环：咪唑基、三唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、四氢嘧啶基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、羟基(C1-8)烷烃基、羧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、氨基羰基、氨基硫羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和C1-6烷烃基氧基羰基氨基；条件是当G为吡啶-3-基或噻吩-3-基时，则R3为氢，R4为氢以外基团；
R1为氢或C1-4烷烃基；
R2选自氢；C1-4烷烃基；苯基；C1-6环烷烃基；其中C1-4烷烃基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：苯基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟、氯、氰基、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中任何R2的含苯基取代基和C1-6环烷烃基取代基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基、三氟甲基、苯基、氟、羟基、C1-8烷烃基硫基、C1-8烷烃基磺酰基和C1-8烷烃基磺酰氨基；或R1和R2与其连接的氮原子一起形成5-7元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-8烷烃基、羟基(C1-8)烷烃基和羟基；
R3选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫醛基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中苯基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基氧基和羟基；或者，当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，这2个取代基一起形成单个稠合部分；其中所述部分选自-O(CH2)1-3O-；
R4为1-3个独立选自以下的取代基：氢；C1-6烷烃基；C1-6烷烃基氧基；C6-10芳基氨基，其中C6-10芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C1-6烷氧基、卤素和羟基；甲酰基氨基；吡啶基氨基；氨基羰基；C1-6烷烃基氨基羰基；C1-6烷烃基羰基氨基；卤素；羟基；C6-10芳基；苯并二氢吡喃基；苯并吡喃基；呋喃基；咪唑基；吲唑基；吲哚基；二氢吲哚基；异二氢吲哚基；异喹啉基；异噻唑基；异唑基；萘啶基；唑基；吡嗪基；吡唑基；哒嗪基；吡啶基；嘧啶基；吡咯基；喹唑啉基；喹啉基；喹嗪基；喹喔啉基；四唑基；噻唑基；和噻吩基；
R5为1-2个独立选自氢和卤素的取代基；
R6为1-4个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、卤素、羟基、氟(C1-6)烷烃基和氟(C1-6)烷烃基氧基；
Y为O或S；
Z为O、NH、N(C1-6烷烃基)、N(OH)、N(OC1-6烷烃基)或N(苯基)。
43.一种式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物或药物可接受的盐：
Figure A2005800484690011C1
式(I)
其中：
G选自-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自以下的杂环：咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、咪唑啉基、噻吩基、吡唑基、嘧啶基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、唑基、异二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、羧基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-8烷烃基硫基、氨基羰基、氨基硫羰基、C1-8烷烃基氨基羰基和二(C1-8烷烃基)氨基羰基；
R1选自氢、甲基、乙基和丙基；
R2选自氢、C1-4烷烃基、苯基和C1-6环烷烃基；其中C1-4烷烃基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟、氨基羰基、C1-8烷烃基氨基羰基、二(C1-8烷烃基)氨基羰基和苯氧基；其中任何R2的含苯基取代基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟、羟基和C1-6烷烃基硫基；或R1和R2与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被选自C1-3烷烃基和羟基的取代基取代；
R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟基乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫醛基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中任何含苯基取代基中的苯基任选被1个羟基取代；
R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基；
R5为氢；
R6为1-2个独立选自氢和C1-4烷烃基的取代基；
Y为O或S；
Z为O、NH或N(OH)。
44.权利要求26的化合物，其中G为-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自以下的杂环：咪唑基、四唑基、二唑基、噻二唑基、氧杂噻二唑基、噻吩基、异噻唑基、异唑基、异二唑基和吡啶基；其中G的苯基和杂环任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、羟基(C1-4)烷烃基、C1-4烷烃基羰基氨基、羟基、氰基、氧代、硫代和氨基羰基。
45.权利要求26的化合物，其中G为-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]氧杂噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基。
46.权利要求26的化合物，其中R2选自氢、C1-4烷烃基和苯基；其中C1-4烷烃基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟和苯氧基；其中任何含苯基的取代基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟和羟基；或R1和R2与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被选自C1-3烷烃基或羟基的取代基取代；R3为选自以下的取代基：苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、甲脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羟基苯基-甲基、羟基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基。
47.一种式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物或药物可接受的盐：
Figure A2005800484690014C1
式(I)
其中：
G选自-C(Z)N(R1)R2、2-甲基羰基氨基苯基、2-氨基羰基-苯基、1H-四唑-4-基、2-甲基-四唑-5-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基、4H-[1，2，4]-二唑-5-硫代-3-基、4H-[1，2，4]噻二唑-5-氧代-3-基、[1，2，3，5]氧杂噻二唑-2-氧代-4-基或吡啶-3-基；
R1为氢、甲基或乙基；
R2选自氢、C1-4烷烃基和苯基；其中C1-4烷烃基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基、氟和苯氧基；其中任何R2的含苯基取代基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟和羟基；或R1和R2与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被选自C1-3烷烃基或羟基的取代基取代；
R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟基乙基、甲硫基乙基、甲氧基乙基、硫醛基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷烃基，其中杂芳基选自苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、咪唑基、呋喃基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四唑基；其中任何含苯基取代基中的苯基任选被1个羟基取代；
R4为1-3个独立选自以下的取代基：氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基；
R5为氢；
R6为1-2个独立选自氢和甲基的取代基；
Y为O或S；
Z为O或NH。
48.权利要求31的化合物，其中R2为选自以下的取代基：氢、C1-4烷烃基和苯基；其中C1-4烷烃基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：苯基、C1-4烷烃基氧基、羟基和2，6-二甲基-苯氧基；其中任何R2的含苯基取代基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、氟和羟基；或R1和R2与其连接的氮原子一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基任选被选自C1-3烷烃基或羟基的取代基取代。
49.权利要求31的化合物，其中R3为选自以下的取代基：苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、甲脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羟基苯基-甲基、羟基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基和噻吩-2-基甲基；R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基。
50.权利要求31的化合物，其中R3为选自以下的取代基：苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、甲脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羟基苯基-甲基、羟基乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲硫基乙基和苯乙基；R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、甲基、甲氧基、溴、氟、α’-或β’-苯基、α’-或β’-吡啶基、α’-或β’-呋喃基和羟基。
51.权利要求31的化合物，其中R3为选自以下的取代基：H、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、1-H-咪唑-4-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基和苯基亚氨基甲基；R4为独立选自以下的取代基：氢、甲基、甲氧基、溴、氟、α’-或β’-苯基、α’-或β’-吡啶基、α’-或β’-呋喃基和羟基。
52.一种式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物或药物可接受的盐：
Figure A2005800484690016C1
式(I)
其中：
G为-C(Z)N(R1)R2、苯基或选自四唑基、二唑基和吡啶基的杂环；其中G的苯基和杂环任选被1-3个独立选自C1-4烷烃基羰基氨基和氧的取代基取代；
R1选自氢和乙基；
R2选自氢和C1-4烷烃基；
或R1和R2与其连接的氮原子一起形成任选被羟基取代的吡咯烷基环；
R3为氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C3-8环烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基或杂芳基(C1-8)烷烃基，其中杂芳基为咪唑基、呋喃基、吡啶基或噻吩基；
R4为1个选自氢、甲氧基、氯和羟基的取代基；
R5为氢；
R6为氢；
Y为O或S；
Z为O。
53.权利要求52的化合物，其中R4为氢，Y为O。
54.权利要求52的化合物，其中R4为α’-羟基，Y为O。
55.权利要求52的化合物，其中R4为氢，Y为S。
56.权利要求52的化合物，其中R4为α’-羟基，Y为S。
57.一种式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂合物或药物可接受的盐：
Figure A2005800484690017C1
式(I)
其中：
G为N，N-二乙基氨基羰基、3-(N，N-二乙基氨基羰基)-苯基、2-甲基羰基氨基苯基、N-N-二乙基脒基、吡啶-3-基、3-(S)-羟基吡咯烷-1-基羰基、N-乙基氨基羰基、1H-四唑-4-基、吡啶-4-基或4H-[1，2，4]-二唑-5-氧代-3-基；
R1选自氢和乙基；
R2为氢或乙基；
或R1和R2与其连接的氮原子一起形成任选被羟基取代的吡咯烷基环；
R3为氢、甲基、乙基、丙烯基、环丙基甲基、苄基、苯乙基或杂芳基，其中杂芳基为呋喃基、咪唑基、吡啶基或噻吩基；
R4为1个取代基，为氢或羟基；
R5为氢；
R6为氢；
Y为O或S；
Z为O。
58.权利要求57的化合物，其中R4为氢，Y为O。
59.权利要求57的化合物，其中R4为α’-羟基，Y为O。
60.权利要求57的化合物，其中R4为氢，Y为S。
61.权利要求57的化合物，其中R4为α’-羟基，Y为S。
62.一种化合物，所述化合物为：
1)N-{2-[5-羟基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
2)N-{2-[5-羟基-9-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
3)6-吡啶-4-基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-噻吨-4-醇；
4)N-{2-[5-羟基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-噻吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
5)N-[2-(5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-苯基]-乙酰胺；
6)9-哌啶-4-基-6-吡啶-3-基-9H-噻吨-4-醇；
7)6-吡啶-3-基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-噻吨-4-醇；
8)9-哌啶-4-基-6-吡啶-4-基-9H-噻吨-4-醇；
9)5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
10)9-哌啶-4-基-6-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-4-醇；
11)9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
12)N，N-二乙基-9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-甲脒；
13)9-(1-烯丙基-哌啶-4-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-醇；
14)N，N-二乙基-3-(5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯甲酰胺；
15)N-[2-(5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺；
16)N，N-二乙基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-甲脒；
17)4-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-吡啶；
18)9-(1-苄基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
19)3-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-吡啶；
20)9-(1-苄基-哌啶-4-基)-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-醇；
21)6-吡啶-3-基-9-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-4-醇；
22)N-{2-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
23)9-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
24)N-[2-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-苯基]-乙酰胺；
25)N-{2-[9-(1-烯丙基-哌啶-4-基)-5-羟基-9H-噻吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
26)9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
27)3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶；
28)5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-腈；
29)N-{2-[9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
30)[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
31)5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺；
32)9-哌啶-4-基-6-吡啶-3-基-9H-呫吨-4-醇；
33)5-氯-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
34)5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
35)3-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶；
36)3-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶；
37)(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-甲酮；
38)9-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
39)1-呋喃-3-基甲基-4-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-哌啶；
40)4-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶；
41)3-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
42)N-[2-(5-甲氧基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺；
43)4-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-哌啶；
44)3-[9-(1-苄基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶；
45)4-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶；
46)N-[2-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-苯基]-乙酰胺；
47)9-(1-环丙基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
48)N-{2-[9-(1-烯丙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
49)9-(1-甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
50)4-[9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶；
51)9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
52)3-[9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶；
53)9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；
54)4-(9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-基)-吡啶；
55)N-{2-[9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
56)(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-[9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-甲酮；
57)[9-(1-烯丙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-(3-(S)-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
58)3-{9-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-基}-吡啶；
59)3-[9-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-吡啶；
60)1-苯乙基-4-[3-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-9-基]-哌啶；
61)3-{9-[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-9H-呫吨-3-基}-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
62)9-哌啶-4-基-6-吡啶-4-基-9H-呫吨-4-醇；
63)3-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-4H-[1，2，4]二唑-5-酮；
64)N，N-二乙基-9-(1-苯乙基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-甲脒；
65)N-{2-[9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-基)-5-羟基-9H-噻吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
66)N，N-二乙基-5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-甲脒；或
67)5-羟基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-腈。
63.一种化合物，所述化合物为：
N-{2-[5-羟基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-{2-[5-羟基-9-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
6-吡啶-4-基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-噻吨-4-醇；
N-{2-[5-羟基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-噻吨-3-基]-苯基}-乙酰胺；
N-[2-(5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-噻吨-3-基)-苯基]-乙酰胺；
9-哌啶-4-基-6-吡啶-3-基-9H-噻吨-4-醇；
6-吡啶-3-基-9-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基)-9H-噻吨-4-醇；
9-哌啶-4-基-6-吡啶-4-基-9H-噻吨-4-醇；
5-羟基-9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺；或
9-哌啶-4-基-6-(1H-四唑-5-基)-9H-呫吨-4-醇。
64.一种包含权利要求1的化合物的右旋对映异构体的组合物，其中所述组合物基本不含所述化合物的左旋异构体。
65.一种包含权利要求1的化合物的左旋对映异构体的组合物，其中所述组合物基本不含所述化合物的右旋异构体。
66.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物、盐或溶剂合物，其与药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
67.一种兽用组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物、盐或溶剂合物，其与兽用可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
68.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求42的化合物、盐或溶剂合物，其与药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
69.一种兽用组合物，所述组合物包含权利要求42的化合物、盐或溶剂合物，其与兽用可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
70.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求43的化合物、盐或溶剂合物，其与药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
71.一种兽用组合物，所述组合物包含权利要求43的化合物、盐或溶剂合物，其与兽用可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
72.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求47的化合物、盐或溶剂合物，其与药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
73.一种兽用组合物，所述组合物包含权利要求47的化合物、盐或溶剂合物，其与兽用可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
74.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求52的化合物、盐或溶剂合物，其与药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
75.一种兽用组合物，所述组合物包含权利要求52的化合物、盐或溶剂合物，其与兽用可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
76.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求57的化合物、盐或溶剂合物，其与药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
77.一种兽用组合物，所述组合物包含权利要求57的化合物、盐或溶剂合物，其与兽用可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
78.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求62的化合物、盐或溶剂合物，其与药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
79.一种兽用组合物，所述组合物包含权利要求62的化合物、盐或溶剂合物，其与兽用可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
80.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求63的化合物、盐或溶剂合物，其与药物可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
81.一种兽用组合物，所述组合物包含权利要求63的化合物、盐或溶剂合物，其与兽用可接受的载体、赋形剂或稀释剂混合。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115521319A (zh) * 2021-06-25 2022-12-27 沈阳兴齐眼药股份有限公司 2-(10-氧代-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸酯类化合物的制备方法及用途
CN115521320A (zh) * 2021-06-25 2022-12-27 沈阳兴齐眼药股份有限公司 一种制备普拉洛芬的方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2530444C (en) 2003-06-27 2012-03-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tricyclic .delta. opioid modulators
CN101039940A (zh) * 2004-08-05 2007-09-19 詹森药业有限公司 三环δ－阿片样物质调节剂
CA2592462A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta-opioid modulators
BRPI0519201A2 (pt) * 2004-12-22 2008-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de delta-opiàide tricÍclico
EA011674B1 (ru) 2004-12-22 2009-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ δ-ОПИОИДНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ
JP2008526878A (ja) * 2005-01-06 2008-07-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 三環式δ−オピオイド調節剤
BRPI0611885A2 (pt) * 2005-06-16 2010-10-05 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores opióides tricìclicos
IT1396951B1 (it) * 2009-12-18 2012-12-20 Neuroscienze Pharmaness S C A R L Composti farmaceutici
KR101275092B1 (ko) * 2011-05-19 2013-06-17 한미정밀화학주식회사 아질사르탄의 개선된 제조방법
CN102680310A (zh) * 2012-03-20 2012-09-19 中国人民解放军第二军医大学 一种微波辅助血浆样品前处理方法及在血浆代谢组学分析中的应用
WO2016116527A1 (de) * 2015-01-20 2016-07-28 Cynora Gmbh Organische moleküle, insbesondere zur verwendung in optoelektronischen bauelementen
CN108069935A (zh) * 2017-12-25 2018-05-25 天津瑞岭化工有限公司 一种2,4-二乙基硫杂蒽酮的制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2386006A (en) * 1943-09-09 1945-10-02 New York Air Brake Co Sander
US2368006A (en) * 1943-10-07 1945-01-23 Searle & Co Heterocyclic tertiary amines
US2784185A (en) * 1953-03-27 1957-03-05 Promonta Chem Fab Phenothiazine compounds
US2901478A (en) * 1957-02-11 1959-08-25 Promonta Chem Fab Phenothiazine compounds
US3179665A (en) * 1959-12-16 1965-04-20 Wander Ag Dr A 9-(n-ethyl and n-propyl piperidyl-3'-methyl)-thioxanthenes
DE1159954B (de) * 1961-11-25 1963-12-27 Boehringer & Soehne Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer 10-(Alkoxypiperidinopropyl)-phenthiazine und ihrer Salze
US3470188A (en) * 1967-01-05 1969-09-30 Smithkline Corp 9-cycloalkyl-lower alkyl-piperidylidene derivatives of xanthenes and thioxanthenes
NL6818027A (zh) * 1968-01-09 1969-07-11
US3987042A (en) * 1969-03-03 1976-10-19 Claude Gueremy Phenothiazine derivative
US3931232A (en) * 1974-06-24 1976-01-06 Smithkline Corporation 3-Alkyl xanthene compounds
US4086350A (en) * 1974-11-06 1978-04-25 Smithkline Corporation Pharmaceutical compositions and method of producing anti-psychotic activity without extrapyramidal symptoms
ZA756550B (en) * 1974-11-06 1976-09-29 Smithkline Corp Pharmaceutical compositions and method of producing antipsychotic activity without extrapyramidal symptoms
US4285956A (en) * 1978-05-12 1981-08-25 Kefalas A/S Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and treatment therewith
US4356184A (en) * 1980-06-04 1982-10-26 G. D. Searle & Co. Anti-allergic or antihypertensive 1-piperidinylmethyl benzenamines
US4666907A (en) * 1983-10-05 1987-05-19 Merck Frosst Canada, Inc. Phenothiazine and derivatives and analogs and use as leukotriene biosynthesis inhibitors
US4777177A (en) * 1984-10-19 1988-10-11 Ciba-Geigy Corporation Pesticidal thioxanthen-9-ylidenepiperidines
FR2689013B1 (fr) * 1992-03-30 1995-05-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application thérapeutique des dérivés de la phénothiazine.
ZA978792B (en) * 1996-10-04 1998-04-06 Novo Nordisk As N-substituted azaheterocyclic compounds.
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
US6040318A (en) * 1997-06-25 2000-03-21 Novo Nordisk A/S Tricycle substituted with azaheterocyclic carboxylic acids
US6887876B2 (en) * 2000-12-14 2005-05-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzamidine derivatives
US6601009B2 (en) * 2001-07-12 2003-07-29 Yahoo Inc Method and system of automatic bandwidth detection
US7060711B2 (en) * 2001-10-25 2006-06-13 Biofrontera Bioscience Gmbh Derivatives of 4-(thio- or selenoxanthene-9-ylidene)-piperidine or acridine and its use as a selective 5-HT2B receptor antagonist
US20040082612A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Baxter Ellen W Benzyl substituted (piperidin-4-yl)aminobenzamido derivatives
CA2530444C (en) * 2003-06-27 2012-03-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tricyclic .delta. opioid modulators
CN101039940A (zh) * 2004-08-05 2007-09-19 詹森药业有限公司 三环δ－阿片样物质调节剂
EA011674B1 (ru) * 2004-12-22 2009-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ δ-ОПИОИДНЫЕ МОДУЛЯТОРЫ
CA2592462A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic delta-opioid modulators
BRPI0519201A2 (pt) * 2004-12-22 2008-12-30 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de delta-opiàide tricÍclico
JP2008526878A (ja) * 2005-01-06 2008-07-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 三環式δ−オピオイド調節剤
BRPI0611885A2 (pt) * 2005-06-16 2010-10-05 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores opióides tricìclicos

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115521319A (zh) * 2021-06-25 2022-12-27 沈阳兴齐眼药股份有限公司 2-(10-氧代-9-氧杂-1-氮杂蒽-6-基)丙酸酯类化合物的制备方法及用途
CN115521320A (zh) * 2021-06-25 2022-12-27 沈阳兴齐眼药股份有限公司 一种制备普拉洛芬的方法
CN115521320B (zh) * 2021-06-25 2023-09-05 沈阳兴齐眼药股份有限公司 一种制备普拉洛芬的方法

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