CN102884048B - 用作hcn阻滞剂的氨基杂芳基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有通式1的氨基-杂芳基衍生物

Description

用作HCN阻滞剂的氨基杂芳基衍生物
本发明涉及氨基杂芳基衍生物，包含所述氨基杂芳基衍生物的药物组合物，以及这些氨基杂芳基衍生物在治疗慢性神经病性疼痛中的应用。
神经病性疼痛，或者神经损伤之后的自发性疼痛和异常敏感性通常是由于创伤性损伤、感染或疾病或手术导致的，并且可能在初始损伤已经痊愈之后持续很长时间。目前的治疗选择是有限的，或者对于很多人来说是不充分的。
HCN通道是电流的分子底物，称为Ih、If或Iq。高极化-活化的环核苷酸控制的(HCN)通道，还称为心律调节器通道，首先是在心律调节器细胞中鉴定出的(Di Francesco, 1993 Annu Rev Physiol. 55:455-472)，还已经在周围和中枢神经元中发现(例如Notomi & Shigemoto 2004 J. Comp. Neurol. 471: 241-276)。这些通道经由高极化而被激活以产生去极化向内的电流(在心脏细胞中称为If，在神经元中称为Ih)，并且可透过钠离子和钾离子。这四种HCN通道同种型存在于神经系统的疼痛处理区域，包括丘脑、杏仁核、脊髓&初级感觉神经元中。可能所有这四种亚单位都存在于背根神经节(DRG)中国，其中HCN1具有最高表达水平。这与从DRG记录的Ih电流的活化动力学相一致(Tu等人, J Neurosci. Res. 2004 76:713-722)。
已经在涉及伤害感受的神经系统的很多区域的神经元中检测到了Ih电流，所述区域包括脊髓的胶状质(substantia gelatinosa)，背根神经节，杏仁核，扣带皮层和丘脑。Ih电流似乎优先由中等/大的DRG表达，并且可能在大部分C-型(小的) DRG的神经元胞体中不存在(Scroggs等人, J Neurophysiol. 71: 271-279; Tu等人, J Neurosci. Res. 2004 76:713-722)。此外，据报道，在大的DRG中，大鼠神经损伤(Chung模型)提高了Ih电流密度，并且在结扎的神经中引起了起搏器驱动的自发性动作电位。ZD 7288，一种Ih通道阻滞剂降低了A-β和A-δ纤维中异位放电的打火频率，而不引起传导阻滞(Lee等人, 2005 J Pain 417-424)。
在神经病性疼痛的模型中，腹膜内给予一种Ih阻滞剂，ZD 7288以剂量依赖的方式逆转了机械性异常性疼痛(Chung/von Frey; Chaplan, et al 2003 J Neurosci. 23: 1169-1178)。ZD 7288还在炎性疼痛的大鼠CFA模型中抑制异常性疼痛，并且在大鼠轻度热伤害模型中阻滞自发性疼痛。另一研究小组报道，在Brennan模型中，于大鼠手术后4小时，对坐骨神经局部给予ZD 7288减轻了机械性异常性疼痛(Dalle & Eisenach 2005 Reg. Anesth. and Pain Med 243-248)。
据假设，在慢性疼痛病症期间，初级传入由于炎症后的周围敏化以及在与神经病有关的神经损害位点的离子通道表达的改变而变得过度兴奋。在神经损伤的有髓鞘DRG中，ZD 7288-诱导的Ih抑制降低了自发活动(Yagi等人, 2000 Proc 9th World Congress on Pain 109-117)，于是减轻了相关疼痛。目前的临床前数据表明，Ih通道阻滞剂将能够用于治疗慢性神经病性疼痛。
目前可利用的HCN阻滞剂似乎抑制所有HCN同种型而没有明显的亚型选择性，由此限制了其对于非心脏适应症例如疼痛的用途(Wickenden等人”HCN pacemaker channels and pain: a drug discovery perspective”, Current Pharm. Design 2009, 15, 2149-2169)。
保持对另外的Ih通道抑制剂的需要，这样的抑制剂可用于治疗疼痛，例如神经病性疼痛或炎性疼痛。
本发明提供了用于治疗疼痛，例如神经病性疼痛或炎性疼痛的具有通式1的氨基杂芳基衍生物
其中
Ar代表苯基或含有1或2个氮原子的6-元杂芳基，每一所述基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷基氧基、卤代(C1-4)-烷基氧基、CN、(C-1-4)烷基硫基和卤代(C1-4)烷基硫基；
X是O、S或NR1；
R1是H或(C1-4)烷基；
R2是(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷基氧基(C1-4)-烷基或卤代(C1-4)烷基氧基(C1-4)烷基；
R3是H、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷基氧基(C1-4)-烷基或卤代(C1-4)烷基氧基(C1-4)烷基；或者
R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成任选含有氧原子的3-7元饱和环；
Y1、Y2和Y3独立地为CH或N；条件是Y1、Y2和Y3当中至少有一个是N，以及当Y3是N时，Y2是N；
R4和R5独立地为H、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷基氧基(C1-4)-烷基；或者
R4和R5与它们所键合的氮一起形成任选含有氧原子的3-7元饱和环；
或其可药用盐。
本发明的另一个方面提供了通式1的氨基杂芳基衍生物
其中
Ar代表苯基或含有1或2个氮原子的6-元杂芳基，每一所述基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷基氧基、卤代(C1-4)烷基氧基、CN、(C1-4)烷基硫基和卤代(C1-4)烷基硫基；
X是O、S或NR1；
R1是H或(C1-4)烷基；
R2是(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷基氧基(C1-4)-烷基或卤代(C1-4)烷基氧基(C1-4)烷基；
R3是H、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷基氧基(C1-4)-烷基或卤代(C1-4)烷基氧基(C1-4)烷基；或者
R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成任选含有氧原子的3-7元饱和环；
Y1、Y2和Y3独立地为CH或N；条件是Y1、Y2和Y3当中至少有一个是N，以及当Y3是N时，Y2是N；
R4和R5独立地为H、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基或(C1-4)烷基氧基(C1-4)烷基；或者
R4和R5与它们所键合的氮原子一起形成任选含有氧原子的3-7元饱和环；或其可药用盐；其中所述化合物不包括以下化合物：4-(1-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]硫基}乙基)-2-嘧啶胺，以及其中Ar是苯基；X是O；R2是CH3；R3、R4和R5是H；Y1是N；Y2是N；并且Y3是CH的式1化合物。
所排除的内容涉及WO 2008/067389 (ALSGEN Inc.)中作为用于预防或治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)的化合物的4-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-2-嘧啶胺的公开内容，以及作为用于筛选库，但是不具有已知药物用途的化合物的4-(1-苯氧基乙基)-2-嘧啶胺、4-[1-[3-(三氟甲基)-苯氧基]-乙基]-2-嘧啶胺、4-[1-(2,4-二氯苯氧基)乙基]-2-嘧啶胺和4-(1-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]硫基}乙基)-2-嘧啶胺的公开内容。
在式1定义中使用的术语(C1-4)烷基是指具有1-4个碳原子的支链或非支链烷基，例如烷基、异丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和甲基。优选甲基。
术语卤素是指F、Cl、Br或I。优选的卤素是F。
在术语卤代(C1-4)烷基中，卤素是指一个或多个卤素取代基。优选的卤代(C1-4)烷基是三氟甲基。
在术语卤代(C1-4)-烷基氧基中，卤素是指一个或多个卤素取代基。优选的卤代(C1-4)烷基氧基是三氟甲氧基。
其中Ar代表苯基或选自吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基和嘧啶-2-基的6-元杂芳基的式1的氨基杂芳基衍生物是优选的。
其中Y1和Y2是N，吡嗪Y3是CH的式1化合物也是优选的。
其中R2是CH3，并且R3是H的式1化合物也是优选的。更优选的是其中此外R4和R5是H的化合物。
具体优选的用于治疗疼痛，例如神经病性疼痛和炎性疼痛的本发明氨基杂芳基衍生物选自
(R)-4-(1-(3-氟苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺；
(R)-4-(1-(2-氯-5-氟苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺；
(R)-4-(1-(2,5-二氟苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺；
(R)-4-(1-(2,4-二氟苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺；
(R)-4-(1-(3-甲氧基吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-(1-(3-氟苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-(1-(2,5-二氟苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺；
(4-(1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基硫基)乙基)嘧啶-2-胺；
(R)-4-(1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺；
(R)-4-(1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺；和
4-(1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)乙基)嘧啶-2-胺；
或其可药用盐。
具体优选的本发明氨基杂芳基衍生物是：
(R)-4-(1-(3-甲氧基吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺 ;
(4-(1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基硫基)乙基)嘧啶-2-胺；
(R)-4-(1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺；
(R)-4-(1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺；和
4-(1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)乙基)嘧啶-2-胺；
或其可药用盐。
本发明的氨基杂芳基衍生物可以通过有机化学领域通常已知的方法制得。
式1的氨基-杂芳基衍生物可以由合适的式2化合物(反应方案1)制得，其中X、Y1-Y3和R2-R5具有如上所定义的含义。其中X是O或S的式1化合物可以由其中X是O的式2化合物这样制得：使用试剂Ar-XH，其中X是O或S，并且Ar具有如上所定义的含义，使用Mitsunobu偶联条件(即三烷基或芳基膦，在偶氮二甲酸二烷基酯存在下，在溶剂例如四氢呋喃中)。其中X是O或S的式1化合物可以由其中X是O或S的式2化合物，使用试剂Ar-X’制得，其中X’是离去基团例如氟、氯、甲磺酰基或硝基。这样的转化通常在极性非质子溶剂例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)或四氢呋喃(THF)中，使用碱例如氢化钠来进行。
反应方案1
其中X是NR1，并且R1是H或(C1-4)烷基的式1的氨基-杂芳基衍生物可以由其中X是NR1的式2化合物这样制得：使用式Ar-X’的试剂，其中X’是离去基团例如氟、氯或硝基，在碱例如三乙胺存在下，或者通过与式Ar-X’’的试剂进行过渡金属催化的反应，其中X’’是能够通过氧化加到低价金属物质上的基团，例如氯、溴、碘和三氟甲磺酰基。
式2的化合物可以如反应方案2中所示制得。通过在合适的催化剂存在下氢化或者通过金属氢化物试剂例如硼氢化钠或氢化锂铝将其中R2如上所定义的式3化合物还原，以生成其中X是O，并且R3是H的式2化合物。将其中R2如上所定义的式3化合物与通式R3-Metal的有机金属试剂反应，其中R3具有上述定义，并且Metal是物质例如锂、三烷基甲硅烷基或镁卤化物部分，生成其中X是O的式2的醇化合物。
使用手性试剂或催化剂以进行氢化物加成、氢化或携带烷基的有机金属试剂加成可以生成在光学上富集一种立体异构体的式2化合物。
反应方案2
其中X是NR1，其中R1是(C1-4)烷基的式2化合物可以如反应方案3中所示制得。式3化合物与通式R1NH2的胺化合物，在脱水剂例如硫酸镁或四异丙醇钛存在下缩合，生成式4的亚胺中间体，可以用金属氢化物试剂或者通过氢化将式4的亚胺中间体还原，或者可以将式4的亚胺中间体用式R3-Metal的有机金属试剂处理，生成式2的化合物。
反应方案3
其中X是NR1，并且R1是H的式2化合物可以这样制得：如反应方案3所示，将式3化合物与通式YNH2的胺化合物，其中Y是基团例如羟基或式SOR6的亚磺酰基，其中R6是烷基或任选取代的芳基，在脱水剂例如硫酸镁或四异丙醇钛存在下缩合，生成式5的亚胺中间体，可以用金属氢化物试剂或者通过氢化将式5的亚胺中间体直接还原，或者可以将式5的亚胺中间体用式R3-Metal的有机金属试剂处理，伴随着Y基团移除(即避免分离式6化合物)，或者之后是合适的Y基团移除步骤，生成式2的化合物。这样的途径可以经由式6的中间体化合物来进行，当Y是具有一个纯构型的手性基团(例如SOR6)时，式6的中间体化合物能够容许非对映体分离，以及因此其中X是NR1的式2化合物的单独对映体的分离。
可以通过以下方法将其中X是NR1，并且R1是H的式2化合物转换成其中X是NR1，并且R1是(C1-4)烷基的式2化合物：在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下用合适的含(C1-4)羰基试剂进行还原胺化，或者与式R1X’的基团在碱例如三乙胺存在下反应，其中X’如上所定义。
在另一方法中，如反应方案4中所示，式1的氨基-杂芳基衍生物可以由其中X’是氯、溴或硝基的式7适当化合物，通过与其中R4和R5如上所定义的通式HNR4R5的试剂进行N-芳基化反应来制备。在反应方案4中使用式7的试剂，其中X’如上所定义。这样的SNAr反应可能需要碱例如三乙胺的存在。
反应方案4
式1化合物可以如反应方案5中所示，由其中X’’如上所定义的式8适当化合物，通过与通式HNR4R5的试剂进行N-芳基化反应来制备。通过使用合适的过渡金属催化的N-芳基化来进行反应。
反应方案5
式7化合物可以如反应方案6中所示，使用类似反应方案1中描述的转化，从式9化合物开始制得。以类似方法，式8化合物可以如反应方案7中所示，从式10化合物开始制得。
反应方案6
反应方案7
其中X是O的式9化合物可以如反应方案8所示，由式11化合物，通过使用合适的还原剂还原或者与式R3-Metal的有机金属试剂反应来制备。以类似方法，式10化合物可以如反应方案9所示由式15化合物制备。其中X是NR1的式9和10化合物可以分别如反应方案8和9所示，使用类似于反应方案3中描述的转化来制备。
反应方案8
反应方案9
其中R2如上所定义的式11和式15化合物可以分别如反应方案10和11中所示，由式20和22的烯醇醚化合物制得。式19和21化合物分别与式23的乙烯基金属化合物进行交叉偶联反应，其中M是金属物质例如三烷基甲锡烷(例如三正丁基锡)，并且R7和R8独立地选自H、(C1-3)烷基、卤代(C1-3)烷基、(C1-3)烷基氧基(C1-4)烷基和卤代(C1-3)烷基氧基(C1-4)烷基，条件是不超过4个碳原子经由携带R7和R8基团的碳原子连续连接，并且R9是烷基或三烷基甲硅烷基，分别生成式20和式22的化合物。随后分别将式20和式22的烯醇醚进行酸性水解，分别生成所需的式11和式15的中间体。
反应方案10
反应方案11
其中R2如上所定义的式3化合物可以如反应方案12中所示，由式25的烯醇醚化合物制备，可以通过将式24化合物与式23的乙烯基金属化合物进行交叉偶联反应，其中M、R7、R8和R9如上所定义，生成式25的烯醇醚化合物。随后将式25的烯醇醚化合物进行酸性水解，生成所需的式3的羰基化合物。
反应方案12
如反应方案13中所示，其中Y1和Y2是N，Y3是CH的式3化合物可以由式26的单缩醛保护的二酮制备，其中R2如上所定义，并且R10和R11独立地为(C1-10)烷基(例如甲基或乙基)，或者R10和R11键合在一起，形成(C2-10)亚(例如亚乙基)。将式26的化合物与式28的化合物缩合，其中R12和R13独立地为(C1-10)烷基(例如甲基或乙基)，或者R12和R13键合在一起，形成(C2-10)亚烷基(例如亚丁基)，并且R14和R15独立地为(C1-10)烷基(例如甲基或乙基)，或者R14和R15键合在一起，形成(C2-10)亚烷基(例如亚丁基)，生成式27的烯胺化合物。将式27化合物与式29的脒缩合，其中R4和R5如上所定义，生成式30的嘧啶。随后用例如盐酸将式30的化合物进行酸性水解，生成式3化合物，其中Y3是CH，Y1和Y2是N，并且R2、R4和R5如上所定义。
反应方案13
如反应方案14所示，某些上述转化可以使用具有通过保护基保护的杂原子的类似中间体来进行。
反应方案14
例如，可以将其中R5是H的式30化合物转换成式32化合物，其中R2、Y1-Y3、R4、R10和R11如上所定义，并且PG是保护基，所述保护基可包括但不限于叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。将缩醛官能团选择性水解，生成式33化合物。这样的保护基的应用详细描述于Wuts P. G. M and Greene T. W. ‘Protecting Groups in Organic Synthesis’ New York, Wiley (2006)中。使用与反应方案1、2、3和12中描述的相同方法，从式33化合物开始，通过加入脱保护步骤，可以制得相同产物。
反应方案15
其中R2和R3具有上文定义的含义，并且Y3是CH的式1氨基-杂芳基衍生物可以如反应方案15所示制备。其中R16是H、烷基氧基或芳氧基的式34a化合物与化合物Ar-X’或Ar-X’’以类似于反应方案7中描述的方式反应，然后如果需要的话，进行合适的官能团互相转化以将R16转化成H，生成式35化合物。或者，将式34b化合物与Ar-XH的化合物反应，然后如果需要的话，进行合适的官能团互相转化以将R16转化成H，生成式35化合物。用通式CH3-Metal的有机金属化合物处理式35的化合物，其中Metal具有上文所述含义，生成式36化合物，可将其氧化成式37化合物。将式35化合物与式28的试剂缩合，其中R12、R13、R14和R15具有上文所述含义，生成式38的烯胺，当将其与式29化合物缩合时，生成式1化合物。
反应方案16
其中R2是(C1-4)烷基氧基(C1-4)烷基或卤代(C1-4)烷基氧基-(C1-4)烷基的式1化合物可以如反应方案16所示，从其中R17是(C1-4)亚烷基的式39化合物开始制备。用合适的保护基将羟基单保护，生成式40化合物，其中PG是保护基例如但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基。使用上文反应方案1中描述的条件，将式40化合物与式Ar-XH、Ar-X’或Ar-X’’的适当试剂反应(参见反应方案6和7)，生成式41化合物。除去保护基，生成式42化合物，用式43的试剂进行O-烷基化，其中R18是(C1-4)烷基或卤代(C1-4)烷基，生成式1化合物。能够按照类似于反应方案14中描述的方式对该途径进行修饰，其中R5用合适的保护基替代，该保护基在与氧键合的PG基团的邻位。这样的保护基策略是本领域技术人员众所周知的。
反应方案17
其中X是O，并且Y3是CH的式39化合物可以如反应方案17所示，按照类似于反应方案13和15中描绘的反应顺序，由式44化合物制备，其中R19和R20独立地为(C1-10)烷基(例如甲基或乙基)，或者R19和R20键合在一起形成(C2-10)亚烷基。将其中R3、R17、R19和R20如上所定义，并且X是O的式44化合物与式28的试剂反应，生成式45化合物。随后用式29的试剂处理，生成式46化合物，用例如酸如盐酸将其脱保护，生成其中X是O的式39化合物。
反应方案18
式2化合物可以如反应方案18所示，通过用通式HNR4R5的胺，其中R4和R5如上所定义，从其中X’如上所定义的式9化合物中直接置换基团X’而制备。X’基团的另一置换可以使用式47的肼试剂来进行，其中R4如上所定义，并且R21和R22可以是H、烷基或芳基，以生成式48的化合物。使用例如阮内镍将氮-氮键裂解，生成式2化合物，其中R4如上所定义，并且R5是H。
反应方案19
可以如反应方案19所示，由式10化合物开始进行类似反应顺序，由此使用过渡金属催化剂进行与通式HNR4R5或式47的试剂的N-芳基化反应。
其中R4和R5都是H的式2化合物可以这样制得：如反应方案20所示，使用过渡金属催化剂例如四(三苯基膦)钯(0)，将式10化合物与其中R23和R24独立地为苯基或任选取代的苯基环的式49的亚胺进行N-芳基化反应，生成式50化合物。将亚胺官能团水解，生成其中R4和R5都是H的式2化合物。或者，式1化合物可以通过安置上Ar基团，然后将二苯甲酮亚胺水解而由式48化合物直接制备。
可以采用类似于反应方案18中描绘的顺序，用反应方案4中的式47试剂将通式HNR4R5的试剂取代，生成式1化合物。类似地，可以采用类似于反应方案19和反应方案20中描绘的顺序，用式46和式47的试剂取代反应方案5中的HNR4R5试剂，生成式1化合物。
反应方案20
其中Y1、Y2和Y3都是N，并且R4和R5都是H的式1化合物可以这样制备：如反应方案21所示，将式51的脒与式52的氰基二硫代甲亚胺酸二烷基酯(dialkyl cyanocarbonimidodithioate)反应，其中R25是烷基，生成式53的氨基硫代烷基-1,3,5-三嗪，使用一种上述方法将其与芳族部分偶联，获得式54化合物。使用例如阮内镍将硫代烷基从式54化合物上除去，生成式1化合物，其中Y1、Y2和Y3都是N，并且R4和R5都是H。
反应方案21
其中R2如上所定义的式3化合物可以如反应方案22所示，通过将通式R2-Metal的有机金属试剂或氢化物还原剂加到式55化合物中来制备，其中E是酮或醛的合适的亲电子前体基团例如腈，或酰胺官能团例如Weinreb酰胺。可以通过类似方法制备式11、式15和式33的化合物。
反应方案22
本发明的式1氨基杂芳基衍生物可以含有一个或多个手性中心，因此可以作为立体异构体，包括非对映体存在。本发明包括在其范围内的上述立体异构体，和式1化合物的每一单独的R、S、R/S和S/S异构体及其盐，所述异构体基本上不含，即具有小于5%，优选小于2%，特别是小于1%的另一立体异构体，以及任何比例的这样的立体异构体的混合物。
纯的立体异构体可以使用方法例如手性盐形式的结晶，手性色谱拆分或使用酶方法的拆分来获得。这样的方法是本领域技术人员众所周知的。可以使用在‘Advanced Organic Chemistry’ (March J., New York, Wiley (1985)和“Chirality in Industry” (Edited by A.N. Collins , G.N. Sheldrake and J. Cosby, 1992; John Wiley)中描述的方法。
本发明还包括同位素标记的本发明式1氨基杂芳基衍生物，所述衍生物与本发明记载的衍生物相同，但是有一个或多个原子被具有与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的替代。可掺入到本发明化合物内的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、磷、氟和氯的同位素，例如分别2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F、35S和36Cl。
一些同位素标记的式(I)化合物(例如用3H和14C标记的化合物)可用于化合物和/或底物组织分布实验。氚化(即3H)和碳-14 (即14C)同位素是特别优选的，因为其易于制备和检测。此外，用较重的同位素例如氘(即2H)取代可以获得一些来自较高的代谢稳定性(即提高的体内半衰期或降低的剂量需求)的治疗优点，因此在某些情况下可以是优选的。同位素标记的式(I)化合物一般可通过下列方法制得：采用类似于反应方案和/或下面的实施例中描述的方法，用合适的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂。
可药用盐可以通过用无机酸或有机酸处理游离碱形式的式1化合物来获得，所述无机酸是例如盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，所述有机酸是例如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、丙二酸、富马酸、乙醇酸、琥珀酸、丙酸、乙酸和甲磺酸。优选的是通过盐酸和L-(+)-酒石酸获得的盐。
本发明的氨基杂芳基衍生物可以以未溶剂化的形式以及与可药用溶剂例如水、乙醇等的溶剂化的形式存在。通常，对于本发明的目的，溶剂化形式可以认为与未溶剂化形式等同。
本发明还提供了药物组合物，所述组合物包含通式1的氨基杂芳基衍生物或其可药用盐，与其混合的可药用辅助剂，以及任选其他治疗剂。术语“可药用”是指与组合物的其他组分相容，并且对其接受者无害。组合物包括例如适于口服、舌下、皮下、静脉内、硬膜外、鞘内、肌内、经皮、经肺、局部、经眼或直肠给药等的组合物，所有组合物都呈用于给药的单位剂型。优选的给药途径是口服途径。
对于口服给药，活性组分可以作为离散的单位，例如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、溶液、悬浮液等来提供。
对于胃肠外给药，本发明药物组合物可以在单位剂量或多剂量容器中提供，例如在例如密封瓶和安瓿中的预定量的注射液体，并且还可以在冷冻干燥(冻干)条件下贮存，所述冻干形式在使用之前仅需要加入无菌液体载体例如水。
与可药用辅助剂例如标准教科书，Gennaro, A.R.等人, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 尤其参见Part 5: Pharmaceutical Manufacturing)中描述的可药用赋形剂混合，可以将活性剂压制成固体剂量单位，例如丸剂、片剂，或者加工成胶囊、栓剂或贴剂。利用可药用液体，活性剂可以作为液体组合物，例如作为溶液、悬浮液、乳液形式的注射制剂，或者作为喷雾剂例如鼻喷雾剂来施用。
为了制备固体剂量单位，使用常规添加剂例如填充剂、着色剂、聚合粘合剂等。通常可使用不干扰活性化合物功能的任何可药用添加剂。可以与本发明活性剂作为固体组合物施用的合适的载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物等或其混合物，以合适的量使用。对于胃肠外给药，可使用水悬浮液、等渗盐水溶液和无菌注射溶液，其含有可药用分散剂和/或湿润剂例如丙二醇或丁二醇。
本发明还包括与适于所述组合物的包装材料组合的如上所述的药物组合物，所述包装材料包括关于所述组合物用于如上所述用途的说明书。
如通过使用在HKE细胞中表达的人HCN1通道(参见国际专利申请WO 01/090142 :” 全长人HCN1 Ih通道亚单位和变体” - Akzo Nobel N.V.)的膜片箝电生理所测定的，发现本发明的氨基杂芳基衍生物是Ih通道抑制剂。
本发明化合物可用于治疗通过调节Ih通道而介导的疼痛，例如在病症中发生的神经病性疼痛，所述病症是例如三叉神经痛、疱疹后神经痛(带状疱疹之后的疼痛)、糖尿病性神经病、截肢后的幻肢痛、多发性硬化、化疗后的疼痛、纤维肌痛(慢性肌肉疼痛病症)、HIV感染、酒精中毒、癌症(作为周围神经上癌症的直接结果或者作为某些化疗药物的副作用)以及非典型面部疼痛。
本发明化合物还可以与其他药物，例如镇痛药物如阿片类和非甾族抗炎药物(NSAIDs)，包括COX-2选择性抑制剂来联合使用。
本发明化合物可以以足以减轻症状的量对人给药足够的时间。例如，对于人来说，剂量可以为0.001-50 mg/kg体重，优选0.01-20 mg/kg体重的剂量。
通过下面的实施例来进一步举例说明本发明。
方法
一般化学方法.
所有试剂都是从商业来源购买的，或者使用商业来源根据文献方法来合成。质子NMR (1H NMR)是在Bruker DPX 400分光计上获得的，并且是相对于内四甲基甲硅烷(TMS)记录的。质谱是在Shimadzu LC-8A (HPLC) PE Sciex API 150EX LCMS上记录的。
中间体化合物
化合物1a：1-(二甲基氨基)-4,4-二甲氧基戊-1-烯-3-酮
将3,3-二甲氧基-2-丁酮(24.96 g)和N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(25.09 mL)合并，加热至100℃过夜。再加入N,N-二甲基-甲酰胺缩二甲醇(5 mL)，继续加热1天。将该反应混合物真空浓缩，获得了34.29 g 4-(1,1-二甲氧基-乙基)--嘧啶-2-胺，为棕色油状物。
以类似方法制备了下列化合物：
1b: 1-(二甲基氨基)-4,4-二甲氧基己-1-烯-3-酮，从3,3-二甲氧基-2-戊酮开始。
1c：1-(二甲基氨基)-4,4-二甲氧基丁-1-烯-3-酮，从1,1-二甲氧基-2-丙酮开始。
1d：1-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮，从1-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙酮(由2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲醛通过两个步骤制备的)开始。
化合物2a：4-(1,1-二甲氧基乙基)嘧啶-2-胺
将1-(二甲基氨基)-4,4-二甲氧基戊-1-烯-3-酮(1a) (34.29 g)溶解在乙醇(750 mL)中。加入碳酸钾(65.3 g)和胍盐酸盐(20.77 g)，并且将所得悬浮液加热回流过夜。将该反应混合物真空浓缩，将残余物与水搅拌过夜，过滤并在真空烘箱中于40℃干燥过夜，获得了本标题化合物(21.01 g)，为白色固体。将滤液用二氯甲烷(3×700 mL)萃取，并且将合并的有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩，获得了另一批(10.6 g)本标题化合物。
以类似方法制备了下列化合物：
2b：4-(1,1-二甲氧基丙基)嘧啶-2-胺，从1-(二甲基氨基)-4,4-二甲氧基己-1-烯-3-酮(1b)和胍盐酸盐开始。
2c：4-(1,1-二甲氧基甲基)嘧啶-2-胺，从1-(二甲基氨基)-4,4-二甲氧基丁-1-烯-3-酮(1c)和胍盐酸盐开始。
2d：4-(1,1-二甲氧基甲基)-2-(N-甲基氨基)嘧啶，从4-(1,1-二甲氧基乙基)嘧啶-2-胺(1a)和N-甲基胍盐酸盐开始。
2e：4-(1,1-二甲氧基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶，从1-(二甲基氨基)-4,4-二甲氧基戊-1-烯-3-酮(1a)和吡咯烷-1-甲亚胺酰胺氢碘酸开始。
2f：4-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)嘧啶-2-胺，从1-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(1d)和胍盐酸盐开始。
化合物3a：1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙酮
向4-(1,1-二甲氧基乙基)嘧啶-2-胺(2a) (180 g)在四氢呋喃(2 L)内的搅拌着的溶液中加入2M盐酸溶液(980 mL)，继续在室温搅拌过夜。真空除去大部分溶剂，将剩余水相倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。将沙色沉淀过滤，于40℃真空干燥，获得了本标题化合物(112 g)。
以类似方法制备了下列化合物：
3b：1-(2-氨基嘧啶-4-基)丙酮，从4-(1,1-二甲氧基丙基)嘧啶-2-胺(2b)开始。
3c：1-[2-(N-甲基氨基)嘧啶-4-基]乙酮，从4-(1,1-二甲氧基甲基)-2-(N-甲基氨基)嘧啶(2d)开始。
3d：1-(2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)乙酮，从4-(1,1-二甲氧基乙基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶(2e)开始。
化合物4a：2-氯-4-乙酰基吡啶
在氮气氛下，向2-氯-4-氰基吡啶(41.6 g)在无水乙醚内的 中滴加甲基碘化镁(200 mL, 3M在乙醚中的溶液)。将所得混合物在室温搅拌过夜。收集所形成的固体，立即倒入1000 g冰、500 mL水和250 mL 6N HCl的混合物上。让水溶液达到室温，然后用乙醚(800 mL)萃取，将合并的有机层干燥(硫酸钠)并蒸发，获得了红色油状物，其在静置下结晶。将该材料置于乙醚(大约300 mL)和庚烷(~50 mL)的混合物内。将该溶液在丙酮/干冰浴中冷却，形成了黄色固体，将其过滤，并风干30分钟，获得了本标题化合物(21.7 g)，为黄色固体。
化合物5a：1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇
将1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙酮(化合物3a) (0.5 g)溶解在50 mL甲醇中，冷却至0℃。分批加入硼氢化钠(0.138 g)，将该混合物在室温搅拌16小时。加入饱和氯化铵溶液(20 mL)，并且将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，获得了本标题化合物(270 mg)，为无色油状物，其在静置下固化。
以类似方法制备了下列化合物：
5b：1-(2-氨基嘧啶-4-基)丙醇，从1-(2-氨基嘧啶-4-基)丙酮(3b)开始。
5c：1-[2-(N-甲基氨基)嘧啶-4-基]乙醇，从1-[2-(N-甲基氨基)-嘧啶-4-基]--乙酮(3c)开始。
5d：1-(2-氯吡啶-4-基)乙醇，从2-氯-4-乙酰基吡啶(4a)开始。
化合物6a：(R)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇
在室温向1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙酮(化合物3a) (59.8 g)在N,N-二甲基甲酰胺(600 mL)内的溶液中加入氯化[(1R,2R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基-1,2-乙二胺] (对甲基异丙基苯)钌(II) (3.35 g)。然后将所得深橙色溶液用氩气吹洗，加入甲酸-三乙胺络合物(5:2) (189 g)。将该反应在氩气氛下于室温搅拌1小时，然后减压蒸发至干，获得了深棕色残余物，将其置于二氯甲烷和最小体积的甲醇中，通过硅胶色谱纯化，用4-10%甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱。合并含有产物的级份，并减压蒸发，获得了本标题化合物(29.2 g)，手性SFC (超临界流体色谱法)色谱表明其是2.4%:97.6%比例的对映体。
以类似方法制备了下列化合物：
6b：(S)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇，从1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙酮(3a)开始，并使用氯化[(1S,2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基-1,2-乙二胺] (对甲基异丙基苯)钌(II)作为催化剂。
6c：(R)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)丙醇，从1-(2-氨基嘧啶-4-基)丙酮开始，并使用氯化[(1R,2R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基-1,2-乙二胺] (对甲基异丙基苯)钌(II)作为催化剂。
6d：(S)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)丙醇，从1-(2-氨基嘧啶-4-基)丙酮开始，并使用氯化[(1S,2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基-1,2-乙二胺] (对甲基异丙基苯)钌(II)作为催化剂。
6e：(S)-1-(2-N-甲基氨基嘧啶-4-基)乙醇，从1-[2-(N-甲基氨基)嘧啶-4-基]乙酮(3c)开始，并使用氯化[(1S,2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基-1,2-乙二胺] (对甲基异丙基苯)钌(II)作为催化剂。
6f：(R)-1-(2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)乙醇，从1-(2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)乙酮(3d)开始，并使用氯化[(1R,2R)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基-1,2-乙二胺] (对甲基异丙基苯)钌(II)作为催化剂。
化合物7a：2-N-(苄氧基羰基)氨基-4-(1,1-二甲氧基甲基)嘧啶
向4-(1,1-二甲氧基甲基)嘧啶-2-胺(2c) (15 g)在四氢呋喃(300 mL)内的溶液中加入碳酸钠(37.6 g)在水(200 mL)中的溶液。向该溶液中滴加氯甲酸苄酯(50.6 mL)在四氢呋喃(50 mL)中的溶液。在室温3小时后，停止搅拌，并分离该混合物的各层。将水相用乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩，获得了黄色液体)，通过快速色谱法将其纯化3次(60%乙酸乙酯在庚烷中的混合物，获得了本标题化合物(17.95 g)，为白色固体。
化合物8a：2-N-(苄氧基羰基)氨基-4-甲酰基-嘧啶
向2-N-(苄氧基羰基)氨基-4-(1,1-二甲氧基甲基)-嘧啶 (7a) (17.96 g)在四氢呋喃(150 mL)内的溶液中加入HCl水溶液(1M, 150 mL)，将所得混合物在60℃搅拌过夜。通过加入饱和碳酸钠水溶液将该酸性混合物碱化(pH > 10)，分离各层，用乙酸乙酯将水相萃取两次。然后将有机层合并，干燥(硫酸钠)并真空浓缩，获得了本标题化合物(14.1 g)，为灰白色固体。
化合物9a：1-[2-(N-苄氧基羰基氨基)嘧啶-4-基]-2,2,2-三氟乙醇
在氮气下向2-N-(苄氧基羰基)氨基-4-甲酰基-嘧啶(8a) (40 g)在无水N,N-二甲基甲酰胺(800 mL)内的溶液中加入某些分子筛。搅拌30分钟后，加入碳酸钾(2.15 g)和三氟甲基三甲基甲硅烷(26.5 g)，并将该混合物在室温搅拌16小时。将该混合物倒在盐水(1000 mL)上，用乙酸乙酯(2×500 mL)萃取，用半饱和盐水(2×500 mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，吸附到100 g二氧化硅上，然后通过重力柱色谱法纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯 1:1)，获得了本标题化合物(18.49 g)，为灰白色固体。
化合物10：1-[2-氨基嘧啶-4-基]-2,2,2-三氟乙醇
在氮气氛下向1-[2-(N-苄氧基羰基氨基)嘧啶-4-基]-2,2,2-三氟乙醇(9a)在乙醇-四氢呋喃(1:1) (500 mL)内的溶液中加入披钯碳(785 mg)。将该混合物氢气氛下(气囊)，在室温搅拌。45分钟后，将该反应混合物经由硅藻土过滤，真空浓缩并通过快速色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇99:1-95:5)，获得了本标题化合物(1.52 g)。
化合物11a：1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙酮肟
向1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙酮(3a) (4 g)在乙醇(70 mL)和水(14 mL)内的悬浮液中加入羟基胺盐酸盐(4.05 g)，然后加入乙酸钠(7.18 g)，将该混合物在室温搅拌1小时。然后将该反应混合物真空浓缩，加入水，并搅拌15分钟。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，在40℃真空干燥过夜，获得了本标题产物(4.29 g)，为浅黄色固体。
以类似方法制备了：
11b：1-(2-氨基嘧啶-4-基)丙酮肟，从1-(2-氨基嘧啶-4-基)丙酮(3b)开始。
化合物12a：1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙基胺
将1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙酮(3a) (4.29 g)溶解在乙醇/四氢呋喃(1:1, 400 mL)中。将该悬浮液用氩气饱和。加入阮内镍(50%在水中的浆液, 约4 mL)，将氢气引入到烧瓶内。将该反应混合物在氢气氛下(气囊)搅拌。4天后，再加入阮内镍(50%在水中的浆液, ~4 mL)。10天后，将该反应混合物经由Kieselguhr过滤，并真空浓缩。将残余物溶解在乙醇/四氢呋喃(1:1, 150 mL)中，向该混合物中鼓入氩气，加入阮内镍(50%在水中的浆液, ~4 mL)，将该反应混合物置于8巴氢气压力下，并搅拌。4天后，将该反应混合物经由Kieselguhr过滤，并真空浓缩，获得了4.4 g深棕色固体，通过柱色谱纯化(5%三乙胺在乙酸乙酯中的溶液至10%甲醇在乙酸乙酯中的混合物)，获得了本标题化合物(1.54 g)。
以类似方法制备了：
12b：1-(2-氨基嘧啶-4-基)丙基胺，从1-(2-氨基嘧啶-4-基)丙酮肟(11b)开始。
化合物13a：1-(2-肼基吡啶-4-基)乙醇
将1-(2-氯吡啶-4-基)乙醇(5d) (14.3 g)溶解在水合肼(275 mL)中。将所得混合物在100℃于搅拌下加热过夜。将该混合物真空浓缩，获得了黄色油状物，将其溶解在少量甲醇中，加入乙醚，沉淀出了白色固体。将所得悬浮液搅拌30分钟，过滤，弃去残余物(肼盐酸盐)。将滤液真空浓缩，获得了本标题化合物(13.7 g)，为浅棕色油状物。
化合物14a: 1-(2-氨基吡啶-4-基)乙醇
将1-(2-肼基嘧啶-4-基)乙醇(13a)溶解在乙醇(300 mL)中，加入阮内镍(35 mL, 50%在水中的浆液)。用氩气吹扫烧瓶，置于氢气氛下(气囊)，在室温搅拌过夜。将该混合物过滤并真空浓缩，获得了红色油状物，将其溶解在甲醇中，浓缩到二氧化硅上，然后通过快速二氧化硅色谱纯化(100%乙酸乙酯至20%甲醇在乙酸乙酯中的混合物)，获得了本标题化合物(9.0 g)，为橙色油状物。
化合物15: 1-(4-氨基-6-(甲基硫基)-1,3,5-三嗪-2-基)乙醇
在氮气氛下，将2-羟基丙亚胺酰胺(2-hydroxypropanimidamide)盐酸盐(4.97 g)悬浮在无水N,N-二甲基甲酰胺(25 mL)中，一次性加入氢化钠(1.66 g, 60 wt%在矿物油中的分散液)。当气体释放停止后，将该白色悬浮液加热至65℃.1小时后，加入氰基二硫代甲亚胺酸二甲酯(dimethyl cyanocarbonimidodithioate) (6.24 g) ，并且将该混合物在65℃搅拌18小时。将该反应混合物浓缩，用水(200 mL)研制。将所得沉淀过滤，用水洗涤，将水层用5%甲醇在二氯甲烷中的混合物(3×100 mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸钠)，浓缩，然后通过快速色谱法纯化，用10%甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(300 mg)，为黄色油状物，其在静置下固化。
化合物16a：4-(1-(2-氯苯氧基)乙基)-6-(甲基硫基)-1,3,5-三嗪-2-胺
向1-(4-氨基-6-(甲基硫基)-1,3,5-三嗪-2-基)乙醇(15) (203 mg)在无水四氢呋喃(8 mL)内的溶液中加入2-氯苯酚(0.122 mL)和三苯基膦(314 mg)，然后滴加偶氮二甲酸二异丙酯((0.233 mL)。将该溶液在室温搅拌80分钟，然后真空浓缩，溶解在乙酸乙酯(40 mL)中，用1N氢氧化钠溶液(2×40 mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，获得了黄色油状物。通过SCX色谱法纯化，依次用二氯甲烷-甲醇的1:1混合物和2N氨在二氯甲烷-甲醇的1:1混合物中的溶液洗脱，然后通过快速柱色谱纯化，用1%乙腈在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(207 mg)。
以类似方法制备了：
16b：4-(1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基)-6-(甲基硫基)-1,3,5-三嗪-2-胺，从2-氯-4-氟苯酚开始。
化合物17：1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)乙醇
向1-(4-氨基-6-(甲基硫基)-1,3,5-三嗪-2-基)乙醇(15) (398 mg)在乙醇(20 mL)内的溶液中加入阮内镍(50%在水中的浆液, 6 mL)，将该反应混合物在85℃加热30分钟，然后冷却至室温，过滤并蒸发，获得了本标题化合物(230 mg)。
化合物18a：(R)-2-溴-6-(1-(2-氯苯氧基)乙基)吡啶
将(S)-1-(6-溴吡啶-2-基)乙醇(1 g) (通过S. Ishikawa, T. Hamada, K. Manabe,和S. Kobayashi, Synthesis 2005, 13, 2176-2182的方法制备的)、2-氯苯酚(0.615 mL, 0.764 g)和三苯基膦(1.558 g)在四氢呋喃(20 mL)中国的溶液在氮气下冷却至0℃。然后滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.17 mL, 1.2 g)在四氢呋喃(10 mL)中的溶液，并且温热至室温过夜。减压除去溶剂，然后加入庚烷以沉淀出氧化三苯基膦副产物。过滤并将滤液蒸发，然后通过快速二氧化硅色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯8:2洗脱，获得了本标题化合物(1.45 g)，为澄清液体。
以类似方法制备了下列化合物：
18b：(R)-2-溴-6-(1-(2,4-二氟苯氧基)乙基)吡啶，从2-氯-4-氟苯酚开始。
18c：(R)-2-溴-6-(1-(3-氟苯氧基)乙基)吡啶，从3-氟苯酚开始。
化合物19：1-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醇
向4-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)嘧啶-2-胺(2f) (7.18 g)在甲醇(300 mL)内的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(10.49 g)，并且将该溶液在室温搅拌过夜。将该混合物经由碳酸钠过滤，并真空浓缩，获得了棕色固体，将其溶解在N,N-二甲基甲酰胺(400 mL)中，向其中加入咪唑(5.2 g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(7.7 g)，并且将该溶液在室温搅拌过夜。将该混合物在二氧化硅上真空浓缩，通过快速二氧化硅色谱纯化，用50%-75%乙酸乙酯在庚烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(850 mg)。
化合物20a：4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基)-嘧啶-2-胺
向1-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醇(19) (640 mg)、2-氯-4-氟苯酚(696 mg)和三苯基膦(1246 mg)在二氯-甲烷(10 mL)内的溶液中滴加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二(4-氯苄基)酯在二氯甲烷(20 mL)中的溶液。将该混合物在45℃搅拌过夜，然后过滤，将滤液施加到二氧化硅柱上，用10-100%乙醚在庚烷中的混合物洗脱。将含有产物的级份浓缩，获得了本标题化合物(835 mg)，为白色固体。
以类似方法制备了下列化合物：
20b：4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氟苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺， 从3-氟苯酚开始。
化合物21a：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)乙醇
向4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(2-氯-4-氟苯氧基)-乙基)-嘧啶-2-胺(20a) (830 mg)在四氢呋喃(15 mL)内的溶液中加入氟化四丁基铵(1 g)，并且将该混合物在室温搅拌5天。将该混合物浓缩并通过柱色谱纯化，使用0-10%甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(348 mg)，为白色固体。
以类似方法制备了下列化合物：
21b：2-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(3-氟苯氧基)乙醇，从4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3- 氟苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺(20b)开始。
实施例
实施例1A：(R)-4-(1-(3-氟苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺
在氮气下将(S)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇(6b) (7.75 g)、3-氟苯酚(6.87 g)和三苯基膦(16.07 g)加到四氢呋喃(150 mL)中，冷却至0℃ (盐水/冰浴)。将所得棕色混合物在0℃搅拌20分钟，然后滴加偶氮二甲酸二异丙酯(12.06 mL, 12.39 g)在四氢呋喃(40 mL)中的溶液。在加入期间将该反应保持在0-2℃，然后温热至室温过夜。减压除去溶剂，然后将粗产物加载到二氧化硅塞上，通过快速二氧化硅色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯7:3洗脱，然后从乙醇中结晶，获得了本标题化合物(6.2 g)，为白色结晶固体，MS (ES) : m/z 234.0 [M + H]+; [α]D -153.0 (甲醇, c = 1.8 mg/ml)。
以类似方法制备了下列化合物：
1B：(R)-4-(1-(2-氯-5-氟苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从2-氯-5-氟苯酚开始，MS (ES)：m/z 268 [M + H]+.
1C：(R)-4-(1-(2-氯苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从2-氯苯酚开始，MS (ES)：m/z 250 [M + H]+.
1D：(R)-4-(1-(2-三氟甲基苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从2-三氟甲基苯酚开始，MS (ES)：m/z 284 [M + H]+; [α]D -179.6 (甲醇, c = 0.9 mg/ml).
1E：(R)-4-(1-(2,5-二氟苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从2,5-二氟苯酚开始，MS (ES)：m/z 252 [M + H]+.
1F：(R)-4-(1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从2-氯-4-氟苯酚开始，MS (ES)：m/z 268 [M + H]+; [α]D -164.7 (甲醇, c = 2 mg/ml)
1G：(R)-4-(1-(3-溴苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从3-溴苯酚开始，MS (ES)：m/z 295 [M + H]+; [α]D -164.7 (甲醇, c = 2 mg/ml)
1H：(R)-4-(1-(2,5-二氯苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从2,5-二氯苯酚开始，MS (ES)：m/z 284 [M]+.
1I：(R)-4-(1-(2,4-二氟苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从2,4-二氟苯酚开始，MS (ES)：m/z 252 [M + H]+; [α]D -57.2 (甲醇, c = 3.7 mg/ml)
1J：(R)-4-(1-(2,3-二氟苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从2,3-二氟苯酚开始，MS (ES)：m/z 252 [M + H]+.
1K：(R)-4-(1-(3-氟-5-三氟甲基苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从3-氟-5-三氟甲基苯酚开始，MS (ES)：m/z 302 [M + H]+.
1L：(R)-4-(1-(2-氯-5-三氟甲基苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从2-氯-5-三氟甲基苯酚开始，MS (ES)：m/z 318 [M + H]+.
1M：(R)-4-(1-(3-甲基苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从3-甲基苯酚(间甲酚)开始，MS (ES)：m/z 230 [M + H]+.
1N：(R)-4-(1-(2-氯-5-甲基苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从2-氯-5-甲基苯酚开始，MS (ES)：m/z 264 [M + H]+.
1O：(R)-4-(1-(2-氯-4-三氟甲基苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从2-氯-4-三氟甲基苯酚开始，MS (ES)：m/z 318 [M + H]+.
1P：(R)-4-(1-(3,4-二甲氧基苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从3,4-二甲氧基苯酚开始，MS (ES)：m/z 276 [M + H]+; [α]D -99.7 (甲醇, c = 1 mg/ml)
1Q：(R)-4-(1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基)-N-甲基嘧啶-2-胺，从(S)-1-(2-N-甲基氨基嘧啶-4-基)乙醇(6e)和2-氯-4-氟苯酚开始，MS (ES)：m/z 282 [M + H]+.
1R：(R)-4-(1-(3-氟苯氧基)乙基)-N-甲基嘧啶-2-胺，从(S)-1-(2-N-甲基氨基嘧啶-4-基)乙醇(6e)和3-氟苯酚开始，MS (ES)：m/z 248 [M + H]+.
1S：(R)-4-(1-(3-甲氧基吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从(S)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇(6b)和3-甲氧基-2-(1H)-吡啶酮开始，MS (ES)：m/z 247 [M + H]+.; [α]D -147.2 (甲醇, c = 1.6 mg/ml)
1T：(S)-4-(1-(3-氟苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从3-氟苯酚和(R)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇开始，MS (ES)：m/z 234 [M + H]+; [α]D +145.6 (甲醇, c = 1.33 mg/ml).
1U：(S)-4-(1-(2-三氟甲基苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从2-三氟甲基苯酚和(R)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇开始，MS (ES)：m/z 284 [M + H]+.
1V：(S)-4-(1-(2,5-二氟苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从2,5-二氟-苯酚和(R)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇开始，MS (ES)：m/z 268 [M + H]+.
1W：(S)-4-(1-(3-溴苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从3-溴苯酚和(R)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇开始，MS (ES)：m/z 296 [M + H]+; [α]D -132.3 (甲醇, c = 8.3 mg/ml)
1x：(R)-4-(1-(2-氯-4-氟苯氧基)丙基)嘧啶-2-胺，从(S)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)丙醇(6d)和2-氯-4-氟苯酚开始，MS (ES)：m/z 282 [M + H]+; [α]D -128 (氯仿, c = 0.5 mg/ml)
1Y：(R)-4-(1-(3-氟苯氧基)丙基)嘧啶-2-胺，从(S)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)丙醇(6d)和3-氟苯酚开始，MS (ES)：m/z 248 [M + H]+; [α]D -104 (氯仿, c = 0.5 mg/ml)
1Z：(S)-4-(1-(3-氟苯氧基)丙基)嘧啶-2-胺，从(R)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)丙醇(6c)和3-氟苯酚开始，MS (ES)：m/z 248 [M + H]+; [α]D +99 (氯仿, c = 0.5 mg/ml)。
按照类似于实施例1a中描述的方法制备了下列化合物：
实施例2A：4-(1-(3-三氟甲基苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从3-三氟甲基苯酚和1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇开始，MS (ES)：m/z 284 [M + H]+.
2A：4-(1-(3-氯苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从3-氯苯酚和1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇开始，MS (ES)：m/z 250 [M + H]+.
2C：4-(1-(3-三氟甲氧基苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从3-三氟-甲氧基苯酚和1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇开始，MS (ES)：m/z 300 [M + H]+.
2D：(R)-4-(1-(3-(三氟甲基)苯基硫基)乙基)嘧啶-2-胺，从(S)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇(6b)和3-(三氟甲基)-苯硫酚开始，MS (ES)：m/z 298 [M - H]+.
2E：(R)-4-(1-(2-氯苯基硫基)乙基)嘧啶-2-胺，从(S)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇(化合物6b)和2-氯苯硫酚开始，MS (ES)：m/z 266 [M + H]+.
2F：(R)-4-(1-(3-氟苯基硫基)乙基)嘧啶-2-胺，从(S)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇(6b)和3-氟苯硫酚开始，MS (ES)：m/z 250 [M + H]+.
2G：(S)-4-(1-(2-氯-4-氟苯氧基)丙基)嘧啶-2-胺，从(R)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)丙醇 (6c)和2-氯-4-氟苯酚开始，MS (ES)：m/z 282 [M + H]+; [α]D +128.9 (氯仿, c = 0.5 mg/ml)
2H：4-(1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基)吡啶-2-胺，从1-(2-氨基吡啶-4-基)乙醇(14a)和2-氯-4-氟苯酚开始，MS (ES)：m/z 267 [M+H]+.
2I：4-(1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基)-1,3,5-三嗪-2-胺，从 1-(4-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)乙醇(18)和2-氯-4-氟苯酚开始，MS (ES)：m/z 269 [M + H]+.
2J：(R)-4-(1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶，从(R)-1-(2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)乙醇(6f)和2-氯-4-氟苯酚开始，MS (ES)：m/z 322 [M + H]+.
2K：(4-(1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基硫基)乙基)嘧啶-2-胺，从1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇(5a)和3-(三氟甲基)吡啶-2-硫醇开始，MS (ES)：m/z 301 [M + H]+。
实施例3A  (R)-4-(1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺
在室温向(R)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇(6a) (250 mg)在无水N-甲基-吗啉(4 mL)内的溶液中加入2-甲基丙-2-醇钾(222 mg)，将该溶液搅拌30分钟，然后加入2-氟-3-(三氟甲基)--吡啶(282 mg)，将该混合物在室温搅拌10分钟，然后用微波照射在100℃加热2分钟，然后冷却，倒入水(50 mL)内以中止反应。将沉淀的固体过滤，用水洗涤，在轻度真空下风干。将该半干燥的材料至于二氯甲烷中，用硫酸镁干燥，向其中加入活性炭，然后经由代卡利特(dicalite)床过滤，并蒸发，获得了本标题化合物(359 mg)，MS (ES) : m/z 285 [M + H]+。
以类似方法制备了下列化合物：
3B：4-(1-(3-甲氧基吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从1-(2-氨基-嘧啶-4-基)乙醇(5a)和2-氯-3-甲氧基吡啶开始，MS (ES)：m/z 247 [M+H]+.
3C：4-(1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)乙基)吡啶-2-胺，从1-(2-氨基--吡啶-4-基)乙醇(14a)和2-氯-3-(三氟甲基)吡啶开始，MS (ES)：m/z 284 [M+H]+.
3D：4-(1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基氧基)乙基)吡啶-2-胺，从1-(2-氨基吡啶-4-基)乙醇(14a)和2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶开始，MS (ES)：m/z 285 [M+H]+。
实施例4A：(R)-4-(1-(3-甲氧基吡嗪-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺
向(R)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇(6a) (1 g)在无水N-甲基吗啉(15 mL)内的溶液中加入氢化钠(0.302 g, 60%在油中的分散体)，使用水浴将反应温度保持在25℃以下。一旦加入完成，即刻移去冷却浴，将该混合物搅拌30分钟，然后加入2-氯-3-甲氧基吡嗪(1.039 g)在无水N-甲基吗啉(2 mL)中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物倒入水(300 mL)内以中止反应，用乙酸乙酯(4×100 mL)萃取，将合并的有机层用10% w/v氯化锂溶液(2×100 mL)洗涤，然后用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得了淡棕色固体。在100g二氧化硅柱上纯化，用100%乙酸乙酯洗脱，然后从乙酸乙酯中结晶，获得了本标题产物(520 mg)，MS (ES): m/z 248 [M + H]+; [α]D -110.9 (甲醇, c = 2 mg/ml)。
以类似方法制备了下列化合物：
4B：4-(2,2,2-三氟-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从1-[2-氨基嘧啶-4-基]-2,2,2-三氟乙醇(10a)和2-氟-3-(三氟甲基)吡啶开始，MS (ES)：m/z 339 [M + H]+.
4C：(R)-4-(1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)丙基)嘧啶-2-胺，从(R)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)丙醇(6c)和2-氟-3-(三氟甲基)吡啶开始，MS (ES)：m/z 299 [M + H]+; [α]D -122.4 (氯仿, c = 0.5 mg/ml).
4D：4-(1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基))乙基)-N-甲基嘧啶-2-胺，从1-[2-(N-甲基氨基)嘧啶-4-基]乙醇(5c)和2-氟-3-(三氟甲基)吡啶开始，MS (ES)：m/z 299 [M + H]+.
4E：4-(1-(6-甲基-吡啶-2-基氧基))乙基)-N-甲基嘧啶-2-胺，从1-[2-(N-甲基氨基)嘧啶-4-基]乙醇(5c)和2-氟-6-甲基-吡啶开始，MS (ES)：m/z 245 [M + H]+.
4F：4-(1-(3-溴-5-甲基-吡啶-2-基氧基))乙基)-N-甲基嘧啶-2-胺，从1-[2-(N-甲基氨基)嘧啶-4-基]乙醇(5c)和2-氯-3-溴-5-甲基-吡啶开始，MS (ES)：m/z 324 [M + H]+.
4G：4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇(5a)和2-氟-6-(三氟甲基)-吡啶开始，MS (ES)：m/z 285 [M + H]+.
4H：4-(1-(3-氯吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从1-(2-氨基-嘧啶-4-基)乙醇(5a)和2,3-二氯吡啶开始，MS (ES)：m/z 251 [M + H]+.
4I：(S)-4-(1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)丙基)嘧啶-2-胺，从(S)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)丙醇 (6b)和2-氯-3-(三氟甲基)-吡啶开始，MS (ES)：m/z 299 [M + H]+; [α]D -122.4 (氯仿, c = 0.5 mg/ml).
4J：4-(1-(6-(三氟甲基)吡嗪-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇(5a)和2-氯-6-(三氟甲基)-吡嗪(由3-(三氟甲基)吡嗪1-氧化物，如J. Med. Chem. 1978, 21, 536中所述制备的)开始，MS (ES)：m/z 286 [M + H]+.
4K：(R)-4-(1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从(R)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇(5a)和2-氟-6-(三氟甲基)吡啶开始，MS (ES)：m/z 285 [M + H]+.
4L：4-(1-(6-溴-4-甲基吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇(5a)和3-溴-2-氯-5-甲基-吡啶开始，MS (ES)：m/z 309 [M]+.
4M：4-(1-(6-溴吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从1-(2-氨基-嘧啶-4-基)乙醇(5a)和2-溴-6-氟吡啶开始，MS (ES)：m/z 297 [M+H]+.
4N：(R)-4-(1-(6-氟-吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从(R)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇(5a)和2,3-二氟-吡啶开始，MS (ES)：m/z 235 [M + H]+.
4O：4-(1-(6-甲基吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从1-(2-氨基-嘧啶-4-基)乙醇(5a)和2-氟-6-甲基吡啶开始，MS (ES)：m/z 231 [M+H]+.
4P：(R)-4-(1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从(R)-1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇(5a)和2-氯-4-(三氟甲基)-嘧啶开始，MS (ES)：m/z 286 [M + H]+; [α]D -53.9 (甲醇, c = 1.7 mg/ml).
4Q：(R)-4-(1-(吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺，从(R)-1-(2-氨基-嘧啶-4-基)乙醇(5a)和2-氟吡啶开始，MS (ES)：m/z 217 [M + H]+; [α]D -92.1 (甲醇, c = 2.5 mg/ml)。
实施例5A：4-(1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)乙基)嘧啶-2-胺
将2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(526 mg)、1-(2-氨基-嘧啶-4-基)-乙基胺(12a) (400 mg)、2,2’-二(二苯基膦基)-1,1’-联萘(BINAP; 108 mg)和叔丁醇钠(334 mg)在无水氮气冲洗的甲苯(40 mL)中的溶液用氩气冲洗。加入乙酸钯(II) (26 mg)，将该反应混合物在氩气氛下于70℃加热过夜。将该反应混合物倒入水(200 mL)上，用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(400 mL)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，获得了产物，通过柱色谱纯化(40%乙酸乙酯在庚烷中的混合物至80%乙酸乙酯在庚烷中的混合物)。将含有产物的级份真空浓缩，通过柱色谱纯化，获得了241 mg本标题化合物，为澄清橙色油状物，MS (ES): m/z 284 [M + H]+。
以类似方法制备了下列化合物：
5B：4-(1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)乙基)嘧啶-2-胺，从2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶开始，MS (ES) : m/z 285 [M+H]+。
实施例6：4-(1-(3-(甲基硫基)吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺
向(R)-4-(1-(6-氟-吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺 (389 mg) (按照制备(R)-4-(1-(6-氟-吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺的方法，但是从1-(2-氨基嘧啶-4-基)乙醇开始制备的)在无水二甲亚砜(10 mL)中的溶液加入甲硫醇钠(582 mg)。将该溶液搅拌5分钟，然后用微波照射于140℃加热30秒。将所得混合物倒入水(300 mL)中以中止反应，将所得固体过滤，用水洗涤，并干燥。用庚烷研制该固体，获得了本标题化合物(226 mg)，为浅棕色固体，MS (ES): m/z 263 [M + H]+。
实施例7A：(R)-6-(1-(2-氯苯氧基)乙基)吡啶-2-胺
将(R)-(+)-2,2'-Bis(二苯基膦基)-1,1'-联萘(30 mg)、乙酸钯(II) (7.2 mg)和碳酸铯(0.365 g)加到装配有温度计、冷凝器和氮气入口的三颈烧瓶中。用氮气吹扫该系统，然后加入(R)-2-溴-6-(1-(2-氯苯氧基)乙基)吡啶(18a) (0.25 g)和二苯甲酮亚胺(0.174 g)在甲苯(40 mL)中的溶液，将该反应在室温搅拌30分钟。然后将该反应在95℃加热20小时，冷却，用乙醚稀释，经由代卡利特(dicalite)过滤。将滤饼用乙醚洗涤，将滤液减压浓缩，获得了橙色胶状物，通过二氧化硅柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯(7:3)洗脱，获得了黄色胶状物，将其置于四氢呋喃(5 mL)中，然后加入2M HCl (3ml)，将该反应在室温保持过夜。通过二氧化硅柱色谱纯化该混合物，用庚烷/乙酸乙酯(7:3)洗脱，获得了本标题产物(88 mg)，为淡黄色胶状物，MS (ES): m/z 249 [M + H]+。
以类似方法制备了下列化合物：
7B：(R)-6-(1-(2,4-二氟苯氧基)乙基)吡啶-2-胺，从(R)-2-溴-6-(1-(2,4-二氟苯氧基)乙基)吡啶(18b)开始，MS (ES): m/z 251 [M+H]+.
7C：(R)-6-(1-(3-氟苯氧基)乙基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺，从(R)-2-溴-6-(1-(3-氟苯氧基)乙基)吡啶(18c)和二甲基胺开始，省去酸性脱保护步骤，MS (ES): m/z 261 [M+H]+.
7D：(R)-2-(1-(3-氟苯氧基)乙基)-6-(吡咯烷-1-基)吡啶，从(R)-2-溴-6-(1-(3-氟苯氧基)乙基)吡啶 (18c)和吡咯烷开始，省去酸性脱保护步骤，MS (ES): m/z 287 [M+H]+.
7E：(R)-2-(氮杂环丁烷-1-基)-6-(1-(3-氟苯氧基)乙基)吡啶，从(R)-2-溴-6-(1-(3-氟苯氧基)乙基)吡啶(18c)和氮杂环丁烷开始，省去酸性脱保护步骤，MS (ES): m/z 273 [M+H]+。
实施例8：4-(1-(2-氯苯氧基)乙基)-1,3,5-三嗪-2-胺
向4-(1-(2-氯苯氧基)乙基)-6-(甲基硫基)-1,3,5-三嗪-2-胺(16a) (181 mg)在乙醇(10 mL)内的溶液中经由注射器加入阮内镍(2.0 mL)，将该反应混合物在85℃加热40分钟，然后冷却至室温，将该混合物经由硅藻土(Celite)过滤，用乙醇/水(1/1 v/v)和甲醇洗涤。将滤液真空浓缩，通过柱色谱进一步纯化(用1%乙腈在二氯甲烷中的混合物洗脱)，获得了本标题化合物(25 mg)，MS (ES): m/z 251 [M + H]+。
实施例9A：4-(1-(2-氯-4-氟苯氧基)-2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺
在氮气氛下向2-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(2-氯-4-氟苯氧基)乙醇(21a) (185 mg)在无水四氢呋喃内的溶液中加入氢化钠(23 mg, 60%在油中的分散体)，将该混合物在室温搅拌10分钟，然后加入甲基碘(0.045 mL)。将该混合物在室温再搅拌45分钟，倒入饱和氯化铵溶液上，然后用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩。通过柱色谱纯化，用10-100%乙醚在庚烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(60 mg)，为油状物，其在静置下固化，MS (ES): m/z 298 [M + H]+。
以类似方法制备了下列化合物：
9B：4-(1-(3-氟苯氧基)-2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺，从2-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-(3-氟苯氧基)乙醇(21b)开始，MS (ES): m/z 264 [M + H]+。
实施例10.
使用自动膜片箝电生理学的生物试验
A: 细胞培养
将HEK-hHCN1-2H10细胞在225cm2烧瓶内在MEM (具有Earle’s盐)中培养，所述MEM补充有10% Fetalclone II + 0.1mM非必需氨基酸 +1mM丙酮酸钠+ 10mM HEPES + 0.5mg/mL G418。将细胞在5% CO2和100%相对湿度的气氛下于37℃常规保持直至达到50%汇合。在使用之前24小时，将细胞在30℃培养以提高HCN1膜表达，并在膜片箝实验之前立即收获。在真空下抽吸生长培养基，并且将细胞在50mL Dulbecco's磷酸盐缓冲盐水(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline) (不含CaCl2和MgCl2; D-PBS)中洗涤。然后通过与5mL 0.1%胰蛋白酶/0.04% EDTA和细胞分解缓冲液(CDS)的1:1混合物在37℃培养2分钟来将细胞解离。通过加入5mL生长培养基来终止细胞解离，然后通过使用10 mL移液管轻微研磨3-4次来将细胞机械解离。使用血细胞计数器将细胞计数，通过在212g离心1.5分钟来收集，重悬于5mL过滤的外部记录溶液(参见下文)中。通过如上所述离心来再次收集细胞，并且以2×106个细胞/mL的密度重悬于过滤的细胞外溶液中，研磨4-5次。立即将细胞转移到IonWorks上。
B：膜片箝记录
使用IonWorks Quattro (MDS Analytical Technologies)进行自动膜片箝记录。使用细胞内(mM：葡糖酸钾，130；NaCl，10；MgCl2，1；EGTA，1；HEPES，10，pH 7.35)和细胞外溶液(mM：葡糖酸钠，104；NaCl，10；KCl，30；MgCl2，1；CaCl2，1.8；Hepes，10；葡萄糖，5；pH 7.35)记录溶液来处理IonWorks Quattro。使用0.1mg/mL两性霉素B (在0.36% DMSO中)建立穿孔的膜片箝记录，细胞箝位电压设定为-40mV。完整细胞穿孔的膜片箝记录在两个独立的运行中进行，电压阶跃至-80 mV和-120 mV，保持1秒；在通道激活之前，使用-10mV电压脉冲进行漏减。以12个浓度(半对数间隔；1% DMSO)测试化合物，并且在电流记录之间培养10分钟。将完整细胞电流小于100pS，密封电阻< 50MΩ，或者在实验期间密封电阻变化>50%的细胞排除在外。测定通过在化合物之前和之后加入的HCN介导的时间依赖电流的振幅，作为以下两个电流之间的差值：瞬时电压步进到测试电压之后立即记录的电流，以及在其已经达到稳态振幅之后记录的电流。使用第2版IonWorks Quattro System Software处理数据，并且使用标准4参数逻辑斯蒂函数在具有XLFit 4.1的Activity Base中进行分析。以合适的置信区间，产生浓度反应曲线，在hHCN1通道的化合物效力作为pEC50报告。
本发明化合物在300μM将Ih电流阻滞了>50%；在-80 mV的电压阶跃，一组优选的化合物具有大于4的pEC50活性，在-80 mV的电压阶跃，进一步优选的化合物具有大于5的pEC50活性。
实施例11.
神经病性疼痛的大鼠(Chung)模型
在该模型中，通过将左L5脊髓神经紧紧结扎来诱导机械性异常性疼痛。该实验已经成功地被用于证实了在临床上用于治疗神经病性疼痛的抗痉挛药(gabapentin)、抗抑郁药(duloxetine)和阿片类镇痛药(morphine)的抗异常性疼痛作用。
在该实验中采用雄性Wistar大鼠(在手术时体重为228-301 g)。在有机玻璃箱子中，将大鼠置于抬高的(~40cm)网板上，并且使用力量渐增(2.6–167 mN)的细丝来测定大鼠对于机械刺激(校准的von Frey细丝)的收爪阈值。将von Frey细丝施加到爪的跖表面上，并且使用上下方法测定阈值反应(Chaplan S.R.等人, J. Neurosci. Methods 53: 55-63, 1994; Dixon. J. Ann.Rev.Pharmacol.toxicol. 20: 441-462, 1980)。如果爪是急速地收回，则记录为正反应。选择15g的截止作为测试上限。基准测量之后，将每一动物麻醉，把L5脊髓神经紧紧结扎。让动物从手术中恢复至少3天。在给药的当天，再次测定(0分钟)收爪阈值。该读数之后，立即对大鼠口服给予载体或受试化合物，并且在化合物给药后的不同时间点测试读数。
数据以平均值 ± s.e.m表示。使用Kruskal-Wallis单向方差分析，一种非参数统计学检验来进行统计学分析。然后使用非参数Dunn’s检验将每一治疗组与载体组进行比较。还使用线性回归(S形剂量反应; 可变斜率)，对于底部和顶部分别采用0和15g的常数(截止)，计算ED50 (异常性疼痛被逆转大约50%时的剂量)值(XLFit软件)。

Claims (10)

1.通式1的氨基-杂芳基衍生物
其中
Ar代表苯基或含有1或2个氮原子的6-元杂芳基，每一所述基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷基氧基、卤代(C1-4)烷基氧基、CN、(C1-4)烷基硫基和卤代(C1-4)烷基硫基；
X是O、S或NR1；
R1是H或(C1-4)烷基；
R2是(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷基氧基(C1-4)-烷基或卤代(C1-4)烷基氧基(C1-4)烷基；
R3是H、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基、(C1-4)烷基氧基(C1-4)-烷基或卤代(C1-4)烷基氧基(C1-4)烷基；或者
R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成任选含有氧原子的3-7元饱和环；
Y1、Y2和Y3独立地为CH或N；条件是Y1、Y2和Y3当中至少有一个是N，以及当Y3是N时，Y2是N；
R4和R5独立地为H、(C1-4)烷基、卤代(C1-4)烷基或(C1-4)烷基氧基(C1-4)烷基；或者
R4和R5与它们所键合的氮原子一起形成任选含有氧原子的3-7元饱和环；或其可药用盐；其中所述化合物不包括以下化合物：，，4-(1-{[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]硫基}乙基)-2-嘧啶胺，4-[1-(2,4-二氯苯氧基)乙基]-2-嘧啶胺以及其中Ar是苯基；X是O；R2是CH3；R3、R4和R5是H；Y1是N；Y2是N；并且Y3是CH的式1化合物。
2.权利要求1的氨基-杂芳基衍生物，其中Ar代表吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基或嘧啶-2-基。
3.权利要求1或2的氨基-杂芳基衍生物，其中Y1和Y2是N，并且Y3是CH。
4.权利要求3的氨基-杂芳基衍生物，其中R2是CH3，并且R3是H。
5.权利要求4的氨基-杂芳基衍生物，其中R4和R5是H。
6.权利要求1的氨基-杂芳基衍生物，所述氨基-杂芳基衍生物选自
(R)-4-(1-(3-氟苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺；
(R)-4-(1-(2-氯-5-氟苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺；
(R)-4-(1-(2,5-二氟苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺；
(R)-4-(1-(2,4-二氟苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺；
(R)-4-(1-(3-甲氧基吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-(1-(3-氟苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺；
(S)-4-(1-(2,5-二氟苯氧基)乙基)嘧啶-2-胺；
(4-(1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基硫基)乙基)嘧啶-2-胺；
(R)-4-(1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺；
(R)-4-(1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺；和
4-(1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)乙基)嘧啶-2-胺；
或其可药用盐。
7.权利要求1的氨基-杂芳基衍生物，其选自
(R)-4-(1-(3-甲氧基吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺；
(4-(1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基硫基)乙基)嘧啶-2-胺；
(R)-4-(1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺；
(R)-4-(1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基氧基)乙基)嘧啶-2-胺；和
4-(1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基氨基)乙基)嘧啶-2-胺；
或其可药用盐。
8.药物组合物，所述组合物包含权利要求1-7任一项的氨基杂芳基衍生物和与其混合的可药用辅助剂。
9.权利要求1的式1氨基-杂芳基衍生物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗通过调节Ih通道而介导的疼痛。
10.权利要求1的式1氨基-杂芳基衍生物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗通神经病性疼痛或炎性疼痛。
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