CN102791703B - 用作δ阿片类受体调节剂的吡嗪 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗多种疾病、综合征、病症和病患（包括疼痛）的化合物、组合物和方法。这类化合物由下式I表示：式I其中R1、R2、R3、L、X和Y在说明书中定义。

Description

用作δ阿片类受体调节剂的吡嗪
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2009年10月30日提交的美国临时专利申请61/256,392的权益，该专利申请以全文引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及式(I)的新型阿片类受体调节剂。本发明还涉及用于制备这种化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物以及它们在治疗阿片类调节的疾病中的用途。
背景技术
术语“阿片剂(opiate)”已用于指衍生自阿片(opium)的药物活性生物碱，例如吗啡、可待因以及吗啡的许多半合成同类物。在分离具有吗啡样作用的肽化合物之后，引入术语阿片类(opioid)来统指具有吗啡样作用的所有药物。阿片类中包括各种显示出吗啡样活性的肽，如脑内啡、脑啡肽和强啡肽。然而，一些资料以统称的方式使用术语“阿片剂”，在此类上下文中，阿片剂和阿片类可互换。另外，术语阿片类已被用于指吗啡样药物的拮抗剂，以及用于表征与这种药剂结合的受体或结合位点。
阿片类一般用作止痛药，但它们也可能具有许多其他药理作用。吗啡和相关的阿片类对中枢神经系统和消化系统产生它们的某些主要作用。所述作用是各种各样的，包括止痛、嗜睡、情绪变化、呼吸抑制、头晕、精神朦胧、烦躁不安、瘙痒、胆道中压力增加、胃肠运动减少、恶心、呕吐和内分泌系统和自主神经系统的变化。
当将治疗剂量的吗啡提供给疼痛患者时，患者报告疼痛强度减弱、不适感减弱或完全消失。除了经历病痛的缓解之外，一些患者经历欣快。然而，当将吗啡以选定的疼痛缓解剂量提供给无疼痛个体时，经历不总是愉快的；常见恶心，且呕吐也可能发生。可随后发生嗜睡、不能集中精神、精神活动困难、冷漠、身体活动减少、视敏度降低和嗜睡症。
有两种不同类别的阿片类分子可结合阿片类受体：阿片类肽(例如脑啡肽、强啡肽和脑内啡)和生物碱阿片剂(例如吗啡、埃托啡、二丙诺啡和纳络酮)。在最初证明了阿片剂结合位点(Pert，C.B.和Snyder，S.H.，Science(1973)179：1011-1014)之后，阿片类肽类似物和生物碱阿片剂的有差别的药理和生理作用起到了区分多种阿片类受体的作用。因此，已描述了三种在分子上和药理上不同的阿片类受体类型：δ、k和u。此外，据信每种类型都具有亚型(Wollemann，M.，J Neurochem(1990)54：1095-1101；Lord，J.A.等人，Nature(1977)267：495-499)。
所有这三种阿片类受体类型显示出在细胞水平上共有相同的功能机理。例如，阿片类受体经由钾通道的活化和Ca2+通道的抑制而引起腺苷酸环化酶的抑制和神经递质释放的抑制(Evans，C.J.，In：Biological Basis ofSubstance Abuse，S.G.Korenman & J.D.Barchas编辑，Oxford UniversityPress(in press)；North，A.R.等人，Proc Natl Acad Sci USA(1990)87：7025-29；Gross，R.A.等人，Proc Natl Acad Sci USA(1990)87：7025-29；Sharma，S.K.等人，Proc Natl Acad Sci USA(1975)72：3092-96)。尽管功能机理是相同的，但各种受体选择性药物的行为表现大大不同(Gilbert，P.E. & Martin，W.R.，JPharmacol Exp Ther(1976)198：66-82)。这种差异可部分归因于不同受体的解剖学位置。
相比于u或k受体，δ受体在哺乳动物CNS内具有更分立的分布，在杏仁复合体、纹状体、黑质、嗅球、嗅结节、海马结构和大脑皮层中具有高浓度(Mansour，A.等人，Trends in Neurosci(1988)11：308-14)。大鼠小脑显著缺乏阿片类受体，包括δ阿片类受体。
持续需要新型δ阿片类受体调节剂作为止痛药。还需要δ阿片类受体选择性激动剂作为具有降低的副作用的止痛药。也需要δ阿片类受体拮抗剂作为具有降低的副作用的如下药剂：免疫抑制剂、抗炎剂、用于治疗神经学病症和精神病学病症的药剂、用于治疗泌尿和生殖病症的药剂、用于药物和酒精滥用的药剂、用于治疗胃炎和腹泻的药剂、心血管药剂和用于治疗呼吸性疾病的药剂。
持续需要新型阿片类受体调节剂作为止痛药。还需要δ和u阿片类受体激动剂作为具有降低的副作用的止痛药。还需要u阿片类受体激动剂作为具有降低的副作用的止痛药，以用于治疗疼痛、免疫功能、食道反流症和咳嗽。也需要δ阿片类受体激动剂作为止痛剂、用于治疗呼吸性疾病的药剂、心血管药剂、用于治疗泌尿功能疾病的药剂和用于治疗神经学病症和精神病学病症的药剂。还需要双重δ阿片类受体/u阿片类受体激动剂。
发明内容
本发明涉及式I的化合物
式I
其中
R1选自：
i)任选地被一到两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1- 4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、氯和氟；
ii)任选地被一个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、羟基、氟、氯和氰基；和
iii)嘧啶-5-基；
或者当Y为乙炔基时，R1任选地为甲氧基-甲基；
Y为乙炔基或键；
R2为任选地被甲基取代的苯基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、吲哚基或吡啶基，其中苯基任选地被一到两个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯、氰基、氰甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和羟基；
或者R2为被一个C1-4烷基羰基氨基或1H-咪唑-1-基取代基取代的苯基；
X为O或CH2；
L不存在，R3为4-氨基-环己基；或者，L为亚甲基，R3选自
i)吡咯烷-2-基；
ii)1-氨基-乙-1-基；和
iii)1-氨基-环戊-1-基；
或者，R3与L和L所连接的氮原子环化形成任选地被4-C1-4烷基取代的哌嗪基。
本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式。
本发明还提供用于制备药物组合物的方法，所述方法包括混合式(I)的化合物和药学上可接受的载体。
本发明还涉及用于治疗或改善阿片类受体调节的疾病的方法。特别地，本发明的方法涉及治疗或改善阿片类受体调节的疾病，包括但不限于炎性疼痛、中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、内脏痛、结构相关的疼痛、癌症/疼痛、软组织损伤相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、神经性疼痛和来自急性损伤的急性疼痛、来自外伤的急性疼痛、来自手术的急性疼痛、来自头痛的慢性疼痛、来自神经性病症的慢性疼痛、来自中风后病症的慢性疼痛和来自偏头痛的慢性疼痛。
本发明还提供用于制备本发明化合物和药物组合物及其药剂的方法。
本文所用的如下术语旨在具有如下含义：
“C a-b ”(其中a和b为整数)指含有a至b个碳原子(包括a和b)的基团。例如，C1-3表示含有1、2或3个碳原子的基团。
指涉取代基的术语“独立地”意指当可能有超过一个这种取代基时，这种取代基可彼此相同或不同。因此，碳原子的指定数目(例如C1-8)应独立地指在烷基或环烷基部分或者更大取代基(其中烷基作为它的前缀词根出现)的烷基部分中的碳原子数。
除非另外指出，本文所用的“烷基”无论单独使用还是作为取代基基团的部分使用，均指具有1至8个碳原子或在该范围内的任何数目的直链和支链碳链。术语“烷氧基”指-O烷基取代基基团，其中烷基如前所定义。类似地，术语“烯基”和“炔基”指具有2至8个碳原子或在该范围内的任何数目的直链和支链碳链，其中烯基链在链中具有至少一个双键，炔基链在链中具有至少一个三键。烷基和烷氧基链可以在碳原子上被取代。在具有多个烷基基团的取代基基团如(C1-6烷基)2氨基-中，该二烷基氨基的C1-6烷基基团可相同或不同。
“卤代烷基”指通过从母烷烃中去除1个氢原子而衍生的饱和支链或直链烷基；所述母烷基链含有1至8个碳原子，且1个或多个氢原子被卤素原子代替，直至和包括所有氢原子被卤素代替。优选的卤代烷基基团包括三氟甲基取代的烷基、二氟甲基取代的烷基和全氟化烷基；更优选的氟化烷基包括三氟甲基和二氟甲基。“卤代烷氧基”指衍生自连接到氧原子的卤代烷基的基团，所述氧原子具有一个开放的原子价以连接到母体结构。
术语“环烷基”指具有3至20个碳原子成员(优选3至14个碳原子成员)的饱和或部分不饱和的单环或多环烃。这种基团的例子包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或金刚烷基。术语环烷基包括稠合至苯环的环烷基环(苯并稠合环烷基)，或稠合至5元或6元杂芳基环(含有O、S或N之一，和任选含有一个另外的氮)的环烷基环以形成杂芳基稠合环烷基。
术语“杂环基”指其中1至4个成员为氮的5元至10元的非芳族单环，或其中0、1或2个成员为氮且至多2个成员为氧或硫的5元至10元的非芳族单环；其中任选地，环含有0、1或2个不饱和键。术语杂环基包括稠合至苯环的杂环(苯并稠合杂环基)，或稠合至5元或6元杂芳基环(含有O、S或N之一，和任选的1个另外的氮)、5元至7元环烷基或环烯基环、5元至7元杂环基环(与上述定义相同但是不存在另一稠合环的选项)的杂环，或与环烷基、环烯基或杂环基环的连接的碳稠合以形成螺部分的杂环。对于本发明的化合物，形成杂环基环的碳原子环员是完全饱和的。本发明的其他化合物可具有部分饱和的杂环基环。另外，杂环基包括桥联以形成双环的杂环。优选的部分饱和的杂环基环可具有1至2个双键。这类化合物不认为是完全芳族的并且不称为杂芳基化合物。杂环基基团的例子包括(但不限于)吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。
术语“芳基”指具有6个碳成员的不饱和的芳族单环或指具有10至14个碳成员的不饱和的芳族多环。这类芳基环的例子包括但不限于苯基、萘基或蒽基。用于实施本发明的优选芳基基团是苯基和萘基。
术语“杂芳基”指具有五或六个成员的芳族环，其中该环包括碳原子并且具有至少一个杂原子成员。合适的杂原子包括氮、氧或硫。就5元环而言，杂芳基环含有氮、氧或硫中的一个成员，此外，可含有最多三个额外的氮。就6元环而言，杂芳基环可含有1至3个氮原子。对于其中6元环具有三个氮原子的情况，至多两个氮原子为相邻的。术语杂芳基包括稠合至苯环的杂芳基环(苯并稠合杂芳基)，或稠合至5元或6元杂芳基环(含有O、S或N之一，和任选含有1个另外的氮)、5元至7元环烷基环或5元至7元杂环(如之前定义但是不存在另一稠合环的选项)的杂芳基环。杂芳基基团的例子包括(但不限于)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；稠合的杂芳基基团包括吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基。
术语“芳烷基”意指被芳基基团取代的烷基基团(如苄基、苯乙基)。相似地，术语“芳基烷氧基”表示被芳基基团取代的烷氧基基团(如苄氧基)。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。被多个卤素取代的取代基是以提供稳定的化合物的方式被取代。
术语“氧代”，无论单独使用或作为取代基基团的部分使用，指连接至碳或硫原子的O＝。例如，邻苯二甲酰亚胺和糖精为具有氧代取代基的化合物的例子。
每当术语“烷基”或“芳基”或它们的前缀词根的任一个出现于取代基(例如芳烷基、烷基氨基)的名称中时，应解释为包括如上对“烷基”和“芳基”所给出的那些限定。指定的碳原子数(例如C1-C6)应独立地指烷基部分或更大取代基的烷基部分(其中烷基表现为所述更大取代基的前缀词根)中的碳原子数。对于烷基和烷氧基取代基，指定的碳原子数包括所有被包括在各自指定的范围中以及该指定范围内的各范围的所有组合中的独立成员。例如C1-6烷基将包括单独的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其亚组合(例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
本文所用的术语“受试者”指已成为治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。
本文所用的术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物学或医学反应(包括所治疗的疾病或病症的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何通过规定量的规定成分的组合直接或间接得到的产品。
本文所用的术语“酰基”指烷基羰基取代基。
在整个本公开中，首先描述所指定的侧链的末端部分，然后描述临近连接点的官能团。因此，例如，“苯基(C1-6)烷基氨基羰基(C1-6)烷基”取代基指下式的基团：
Figure BDA00001823812500071
除非另外指明，否则认为分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义独立于其在该分子中其他位置处的定义。应当了解，式(I)的化合物上的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择，以提供化学上稳定且可由本领域已知技术及本文给出的那些方法容易合成的化合物。
出于本发明的目的，术语“阿片类受体调节的”用于指被阿片类受体的调节影响的病症，包括(但不限于)被阿片类受体介导的状态。
具体实施方式
本发明的实施例包括式(I)的那些化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐
Figure BDA00001823812500081
式(I)
其中
a)R1选自
i)苯基；
ii)任选地被一个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自C1-4烷氧基、氟、氯和氰基；和
iii)嘧啶-5-基；
或者当Y为乙炔基时，R1任选地为甲氧基-甲基；
b)R1选自
i)苯基；
ii)任选地被一个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自C1-4烷氧基和氰基；和
iii)嘧啶-5-基；
c)R1选自
i)苯基；
ii)任选地被一个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自甲氧基和氰基；和
iii)嘧啶-5-基；
d)Y为键；
e)R2为任选地被甲基取代的苯基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、吲哚基或吡啶基；其中苯基任选地被一到两个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯、氰基、氰甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和羟基；
或者，R2为被一个C1-4烷基羰基氨基取代基取代的苯基；
f)R2为任选地被一到两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯、氰基、氰甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和羟基；
或者，R2为被一个C1-4烷基羰基氨基取代基取代的苯基；
g)R2为任选地被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯、氰基、氰甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和羟基；
h)X为O；
i)L为亚甲基，R3选自
i)吡咯烷-2-基；
ii)1-氨基-乙-1-基；和
iii)1-氨基-环戊-1-基；
或者，R3与L和L所连接的氮原子环化形成哌嗪基；
和如上实施例a)至i)的任何组合，前提条件是应该理解，要排除其中相同取代基的不同实施例会被进行组合的各组合。
本发明的另一个实施例包括式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐
Figure BDA00001823812500091
式(I)
其中
R1选自：
i)苯基；
ii)任选地被一个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自C1-4烷氧基、氟、氯和氰基；和
iii)嘧啶-5-基；
或者当Y为乙炔基时，R1任选地为甲氧基-甲基；
Y为键或乙炔基；
R2为任选地被甲基取代的苯基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、吲哚基或吡啶基，其中苯基任选地被一到两个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯、氰基、氰甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和羟基；
或者，R2为被一个C1-4烷基羰基氨基取代基取代的苯基；
X为O或CH2；
L不存在，R3为4-氨基-环己基；或者L为亚甲基，R3选自
i)吡咯烷-2-基；
ii)1-氨基-乙-1-基；和
iii)1-氨基-环戊-1-基；
或者，R3与L和L所连接的氮原子环化形成哌嗪基。
本发明的另一个实施例包括式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐
Figure BDA00001823812500101
式(I)
其中
R1选自：
i)苯基；
ii)任选地被一个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自C1-4烷氧基和氰基；和
iii)嘧啶-5-基；
Y为键；
R2为任选地被一到两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯、氰基、氰甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和羟基；
或者，R2为被一个C1-4烷基羰基氨基取代基取代的苯基；
X为O；
L为亚甲基，R3选自
i)吡咯烷-2-基；
ii)1-氨基-乙-1-基；和
iii)1-氨基-环戊-1-基；
或者，R3与L和L所连接的氮原子环化形成哌嗪基。
本发明的另一个实施例包括式(I)的化合物及其对映体、非对映体、溶剂化物和药学上可接受的盐
Figure BDA00001823812500111
式(I)
其中
R1选自：
i)苯基；
ii)任选地被一个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自甲氧基和氰基；和
iii)嘧啶-5-基；
Y为键；
R2为任选地被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯、氰基、氰甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和羟基；
X为O；
L为亚甲基，R3选自
i)吡咯烷-2-基；
ii)1-氨基-乙-1-基；和
iii)1-氨基-环戊-1-基；
或者，R3与L和L所连接的氮原子环化形成哌嗪基。
本发明的另一个实施例包括式(I)的化合物及其药学上可接受的盐
式(I)
其选自：
其中R1为6-甲氧基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、Y为乙炔基、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为甲氧基-甲基、Y为乙炔基、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为4-乙基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为3-氟-4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为2-氟-4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为4-氯苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为3-氯苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为2-氯苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为3-甲基羰基氨基-苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为4-(1H-咪唑-1-基)苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为3-羟基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为CH2、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为CH2、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为4-氰基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为1-氨基-乙-1-基的化合物；(1S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为1-氨基-乙-1-基的化合物；(1S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为1-氨基-环戊-1-基的化合物；
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为1-氨基-环戊-1-基的化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为CH2、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为3-氟-4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为2-氟-4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-氰甲基-苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为6-甲基-吡啶-3-基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-二氟甲氧基-苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、R3与L和L所连接的氮原子环化形成哌嗪-1-基的化合物；
其中R1为吡啶-3-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、R3与L和L所连接的氮原子环化形成哌嗪-1-基的化合物；
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为苯并呋喃-5-基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为2，3-二氢-苯并呋喃-5-基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L不存在、R3为反式-4-氨基-环己基的化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L不存在、R3为顺式-4-氨基-环己基的化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-三氟甲氧基-苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-乙基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为3-羟基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为苯并呋喃-5-基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为吲哚-5-基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为2-氯苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)和
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为3-氯苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
对于在医学中的使用，式(I)化合物的盐指非毒性的“药学上可接受的盐”。然而，其他盐也可用于制备式(I)化合物或它们的药学上可接受的盐。式(I)化合物的合适药学上可接受的盐包括酸加成盐，所述的酸加成盐可(例如)通过将所述化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸之类的药学上可接受的酸的溶液混合而形成。
此外，当式(I)的化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括如下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二氢氯化物、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基苯间二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性的酸和碱包括如下：酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；
以及碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡萄糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本发明的实施例包括式(I)化合物的前药。通常，这种前药为化合物的官能衍生物，其在体内可容易地转化为所需的化合物。因此，在本发明的实施例的治疗方法中，术语“给药”涵盖用具体公开的化合物或可能没具体公开、但在给药至患者之后在体内转化为指定化合物的化合物治疗各种所描述的疾病。例如，在“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985(“前药设计”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985年)中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。
根据本发明实施例的化合物具有至少一个手性中心时，它们可因此作为对映体存在。如果化合物具有两个或多个手性中心，则它们另外可作为非对映体存在。应当理解，所有这些异构体以及它们的混合物均涵盖在本发明的范围内。此外，化合物的某些结晶形式可作为多晶型物存在，并因此旨在包括在本发明内。此外，某些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，这类溶剂化合物也旨在涵盖于本发明的范围内。技术人员将理解，本文所使用的术语化合物意在包括溶剂化的式I化合物。
如果用于制备根据本发明某些实施例的化合物的方法会产生立体异构体的混合物，则可通过诸如制备色谱法之类的常规技术分离这些异构体。化合物可以制备为外消旋形式，或者可通过对映专一性合成法或通过拆分法制备单个的对映体。例如，可通过标准的技术将化合物拆分成它们的对映体组分，例如通过用旋光活性酸如(-)-二对甲苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰基-L-酒石酸成盐而形成非对映体对，然后进行分级结晶和游离碱再生来拆分。还可以通过形成非对映异构的酯或酰胺，然后进行色谱分离和除去手性助剂，来拆分化合物。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。
本发明的一个实施例涉及一种包含式(I)的化合物的(+)--对映体的组合物，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(-)-异构体。在本文中，基本上不含意指少于25％、优选少于10％、更优选少于5％、甚至更优选少于2％且甚至更优选少于1％的(-)-异构体，其可如下计算：
Figure BDA00001823812500181
本发明的另一实施例为一种包含式(I)的化合物的(-)-对映体的组合物，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(+)-异构体。在本文中，基本上不含意指少于25％、优选少于10％、更优选少于5％、甚至更优选少于2％且甚至更优选少于1％的(+)-异构体，其可如下计算：
Figure BDA00001823812500182
在本发明的实施例的化合物的任何制备过程期间，可必要的是和/或期望的是保护任何所关注的分子上的敏感性或反应性基团。这可通过常规保护基团来实现，例如在Protective Groups in Organic Chemtstry，J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973(《有机化学中的保护基团》，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973年)；及T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中描述的那些保护基团。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。
即使本发明的实施例的化合物(包括它们的药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物)可单独给药，它们一般以与根据预期的给药途径和标准的药物规范而选择的药用载体、赋形剂或稀释剂的混合物进行给药。因此，本发明的特定实施例涉及药物组合物，其包含式(I)的化合物和一种或超过一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
举例而言，在本发明的实施例的药物组合物和兽用组合物中，式(I)的化合物可与任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂和/或增溶剂混合。
如果适当，化合物的片剂或胶囊可一次给药一片(个)或两片(个)或更多片(个)。也可以持续释放制剂给予化合物。
作为另一种选择，式(I)化合物可通过吸入(气管内或鼻内)给予或者以栓剂或阴道栓剂形式给予，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜膏、油膏剂或扑粉的形式局部给予。例如，可将它们掺入由聚乙二醇或液体石蜡的水性乳状液组成的霜剂中。也可将它们以1重量％至10重量％之间的浓度掺入由白蜡或白软石蜡基料以及可能需要的稳定剂和防腐剂组成的膏剂中。透皮给予的另选手段是利用皮肤贴剂。
对于某些应用，组合物优选以含有赋形剂(如淀粉或乳糖)的片剂的形式，或者以单独或与赋形剂混合的胶囊或胚珠剂(ovule)，或者以含有矫味剂或着色剂的酏剂、溶液剂或混悬剂的形式进行口服给药。
所述组合物(以及单独的化合物)也可进行非肠道注射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、真皮内或鞘内注射。在这种情况中，所述组合物将包含合适的载体或稀释剂。
对于非肠道给药，组合物最好以无菌水溶液的形式使用，所述无菌水溶液可含有其他物质，例如足够的盐或单糖以使该溶液与血液等渗。
对于口腔或舌下给药，所述组合物可以以片剂或锭剂的形式给药，所述片剂或锭剂可以以常规方式配制。
又举例而言，含有一种或多种式(I)的化合物作为活性成分的药物组合物和兽用组合物，可通过根据常规药物混配技术将一种或多种化合物与药物载体紧密混合来制备。所述载体可呈多种形式，这取决于所需的给药途径(例如口服、非肠道等)。因而，对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固态口服制剂也可用诸如糖的物质进行包衣，或进行肠溶包衣，以调整吸收的主要部位。对于非肠道给药，载体将通常由无菌水组成，并可加入其他成分以增加溶解度或防腐性。注射用混悬剂或溶液剂也可以利用含水载体连同合适的添加剂制备。
治疗有效量的式(I)的化合物或其药物组合物包含：对于一般(70kg)人而言，在每日约1至4次的用药方案中，剂量范围为约0.1mg至约3000mg，具体而言约1mg至约1000mg，或者更具体而言约10mg至约500mg的活性成分；但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明的活性化合物的治疗有效量将随所治疗的病症而变化。
对于口服给药，药物组合物优选以片剂的形式提供至待治疗的受试者，所述片剂含有0.01、10.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性成分用于根据症状调整剂量。
有利地，式(I)的化合物可以以单日剂量给药，或者全部日剂量可以以每日2、3或4次的分剂量给药。此外，式(I)的化合物可经由局部使用合适的鼻内用介质，或经由本领域技术人员公知的透皮贴剂，以鼻内给药的形式给药。
对于本领域的技术人员还显而易见的是，式(I)的活性化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据所需效果而变化。因此，待给予的最佳剂量可容易确定并将随所用的特定化合物、给药方式、制剂的强度和疾病状态的进展而变化。另外，与所治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者年龄、体重、饮食和给药时间)将导致有需要调整剂量以实现适当的治疗水平。因而上述剂量是一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
只要对于有需要的受试者来说要求使用式(I)的化合物作为止痛药时，式(I)化合物可以在任何上述组合物和给药方案中给予，或者借助于本领域已确立的那些组合物和给药方案给予。
旨在处于本发明的范围之内的疼痛的实例包括(但不限于)炎性疼痛，中枢介导的疼痛，外周介导的疼痛，内脏痛，结构或软组织损伤相关疼痛，进行性疾病相关疼痛，神经性疼痛和急性疼痛如由急性损伤、创伤或外科手术引起的急性疼痛，以及慢性疼痛如头痛和由神经性病症、中风后病症、癌症和偏头痛引起的慢性疼痛。
本发明的化合物还可用作免疫抑制剂、抗炎药剂、用于治疗和预防神经病学和精神病学病症例如抑郁症和帕金森氏病的药剂、用于治疗泌尿学和生殖学病症例如尿失禁和早泄的药剂、用于毒品和酒精滥用的药物、用于治疗胃炎和腹泻的药剂、心血管药剂和心肌保护药剂以及用于治疗呼吸性疾病的药剂。
本发明的化合物还可用于治疗由以下疾病引起的疼痛：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤(特别是毒蛇咬伤)、蜘蛛咬伤、昆虫咬伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/超敏、发痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝组织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多神经炎、残肢痛、幻肢痛、手术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口腔神经性疼痛、Charcot疼痛、反射性交感神经营养不良、格林-巴利综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、丛集性头疼、偏头痛、周围神经病变、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、Gombault神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅部神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、Morton神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红色神经痛、Sluder神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎性肠病、肠易激综合征、窦性头疼、紧张性头痛、生产痛、分娩痛、月经痛和癌症。
关于在治疗如以上列出的那些疾病或病症中使用本发明的化合物，治疗有效剂量可以由本领域技术人员通过使用已经建立的动物模型来确定。在这种治疗中例举的式(I)的化合物的治疗有效剂量为约0.001mg/kg/天至约300mg/kg/天。具体而言，该范围为每天约0.5至约5.0mg/kg体重；更具体而言，为每天约1.0至约3.0mg/kg体重。可以将化合物按每天1至4次的用药方案给药。
通用合成方法
本发明的代表性化合物可根据以下所述的和在之后的方案和实例中说明的通用合成方法合成。由于方案是举例说明性的，所以本发明不应理解为受到方案中所述的化学反应和条件的限制。用于方案和实例中的不同原料可商购获得或者可通过本领域的技术人员熟知的方法制备。变量如本文定义。
用于本说明书特别是方案和实例中的缩写如下：
AcCl        乙酰氯
AcOH        冰醋酸
aq.         含水的
Bn或Bzl     苄基
conc.       浓的
DBU         1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM         二氯甲烷
DMF         N，N-二甲基甲酰胺
DMSO        甲亚砜
dppf        1，1′双-(二苯基膦基)二茂铁
ESI         电喷射离子化
EtOAc       乙酸乙酯
EtOH        乙醇
h或hr       小时
HATU        O-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1，1，3，3-四甲基-脲-六氟磷酸盐
HPLC        高效液相色谱
Me          甲基
MeOH        甲醇
MHz         兆赫兹
min         分钟
MPLC        中压液相色谱
MS          质谱
NMR         核磁共振
NT          未测试
pH          苯基
Pd/C        钯/活性碳
Ph3P        三苯基膦
PPA         多磷酸
rt          室温
TBDMS       叔丁基二甲基甲硅烷基
TEA/Et3N    三乙胺
TFA         三氟乙酸
THF         四氢呋喃
TLC         薄层色谱
TMS    四甲基硅烷或三甲基甲硅烷基
方案A示出了式(I)-A化合物的制备，在式(I)-A化合物中：X为O，Y为键；L为亚甲基，R3为吡咯烷-2-基。
方案A
Figure BDA00001823812500231
化合物A1可商购获得或可通过科学文献中所描述的已知方法制备。化合物A1的氨基基团可以用式A2的醛在氢化物源的存在下经由还原胺化反应进行烷基化形成式A3的化合物，其中P为常规的氨基保护基团。式(I)的R1基团可以通过在合适的碱如碳酸钾的存在下与适当取代的硼酸或硼酸酯(A4)的钯催化交叉偶联反应而引入。所述反应还可在存在或不存在外加的钯配体的情况下进行，当使用钯配体时，其包括如下物质中的一种或不止一种：三苯基膦、三-邻-甲苯基膦、三(叔丁基)膦、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁、双[2-(二苯基膦)苯基]醚、2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基联苯、1-丁基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐等。可用的溶剂包括乙醇、THF、DMF、甲苯、DME、二氧杂环己烷或苯。式A5的化合物可以在适宜的溴化剂如NBS的存在下溴化产生式A6的化合物。与式A7的适当取代的醇任选地在碱的存在下反应，得到式A8的化合物。使用本领域技术人员已知的常规方法脱除氨基保护基团(P)，得到式(I)-A的化合物。
方案B示出了制备式(I)-A化合物的替代路线，在式(I)-A化合物中：X为O，Y为键；L为亚甲基，R3为吡咯烷-2-基。
方案B
Figure BDA00001823812500241
化合物A1可商购获得或可通过科学文献中所描述的已知方法制备。化合物B1可以与式A7的化合物任选地在碱的存在下反应，以形成式B2的化合物。与式A2的化合物在氢化物源如三乙酰氧基硼氢化钠的存在下进行还原胺化反应，得到式B3的化合物。式B3的化合物可以与式A4的硼酸或硼酸酯如方案A中所述偶联，得到式B4的化合物。使式B4的化合物的氨基脱保护，得到式(I)-A的化合物。
方案C示出了式(I)-C化合物的制备路线，在式(I)-C化合物中：X为O，Y为键；R3与L和L所连接的氮原子一起形成哌嗪环。
方案C
Figure BDA00001823812500251
化合物C1可商购获得或可通过科学文献中所描述的已知方法制备。化合物C1可以与式A7的化合物任选地在碱的存在下进行芳族亲核取代反应，形成式C2的化合物。在将式C2的化合物与式C3的胺进行加热后，可制得式C4的化合物。式C4的化合物还可通过在钯催化剂和适宜配体的存在下用式C3的胺处理式C2的化合物制备。与溴化剂如NBS进行芳族溴化反应，得到式C5的化合物。式C5的溴化物可如本文中所述参与钯催化的交叉偶联反应，形成式C6的化合物。氨基脱保护得到式(I)-C的化合物。
方案D示出了式(I)-D化合物的制备路线，在式(I)-D化合物中：X为CH2，Y为键；L为亚甲基，R3为吡咯烷-2-基。
方案D
Figure BDA00001823812500252
化合物B1可以用式D1的适当取代的R2-甲基卤化镁在非质子溶剂如THF中在氯化锌和钯催化剂的存在下烷基化，得到式D2的化合物。与式A2的化合物的还原烷基化反应得到式D3的化合物。可如本文中所述通过与式A4的化合物进行的钯催化的交叉偶联反应来引入R1，以得到式D4的化合物。氨基脱保护得到式(I)-D的化合物。
方案E示出了式(I)-E化合物的制备路线，在式(I)-E化合物中：X为O，Y为乙炔基，L为亚甲基，R3为吡咯烷-2-基。
方案E
Figure BDA00001823812500261
式B3的化合物可与市售的式E1的R1取代乙炔在钯催化剂和碘化铜及有机碱如TEA的存在下偶联，得到式E2的化合物。常规的氨基脱保护得到式(I)-E的化合物。
方案F示出了式(I)-E化合物的制备路线，在式(I)-E化合物中：X为O，Y为乙炔基，L为CH2，R3为吡咯烷-2-基。
方案F
Figure BDA00001823812500271
式B3的化合物可与式F1的TMS保护的乙炔在钯催化剂和碘化铜及有机碱如TEA的存在下偶联，得到式F2的化合物。使用氟化物源如TBAF脱除TMS基团，得到式F3的化合物。式F3的化合物可与R1溴化物或碘化物在钯催化剂和碘化铜及有机碱如TEA的存在下偶联，得到式F4的化合物。常规的氨基脱保护得到式(I)-E的化合物。
方案G示出了式(I)-G化合物的制备路线，在式(I)-G化合物中：X为O，Y为键；L不存在，R3为4-氨基-环己基。
方案G
Figure BDA00001823812500281
式C2的化合物可用式G1的胺(其中P为氨基保护基团)处理，以形成中间体G2。随后与溴化剂如NBS的芳族溴化反应得到式G3的化合物。式G3的溴化物可如本文中所述参与钯催化的交叉偶联反应，形成式G4的化合物。氨基保护基团(P)的常规移除得到本发明的式(I)-G的化合物。
方案H示出了化合物(I)-H的制备路线，在化合物(I)-H中，X为O，Y为键；L为亚甲基，R3为1-氨基-乙-1-基或1-氨基-环戊-1-基。
方案H
Figure BDA00001823812500291
RH为甲基或螺稠合环戊基
式B2的化合物可与式H1的醛在氢化物源的存在下缩合，以形成中间体H2，其中RH为甲基或螺稠合环戊基。式H1的醛可商购获得或可通过其对应的羧酸的还原制备。式H2的溴化物可如本文中所述参与与式A4的硼酸或硼酸酯的钯催化交叉偶联反应，形成式H3的化合物。氨基保护基团(P)的常规移除得到本发明的式(I)-H的化合物。
方案I示出了式(I)-I化合物的制备路线，在式(I)-I化合物中：X为CH2，Y为乙炔基，L为亚甲基，R3为吡咯烷-2-基。
方案I
Figure BDA00001823812500292
式D3的化合物可与市售的式E1的R1取代乙炔在钯催化剂和碘化铜及有机碱如TEA的存在下偶联，得到式I1的化合物。常规的氨基脱保护得到式(I)-I的化合物。
具体实例
试剂购自商业来源。氢原子的核磁共振(NMR)谱在Bruker Avance或Varian(300或400MHz)光谱仪上，在指定溶剂中以四甲基硅烷(TMS)为内标进行测量。数值以向TMS低场方向偏移的ppm表示。质谱(MS)是利用电喷射技术在Micromass Platform LC或Agilent 1100 LCMS光谱仪上以(ESI)m/z(M+H+)进行测定。除非另外指明，否则微波加速反应是利用CEMDiscover或Biotage微波仪器来进行，并且包纳在密封的压力容器中。立体异构化合物可以利用X-射线晶体学和本领域技术人员已知的其他方法表征为外消旋混合物或表征为单独的非对映异构体及其对映异构体。除非另外指明，否则用于实例中的材料是从容易获得的商业供应商获得或通过化学合成领域的技术人员已知的标准方法合成。除非另外指明，否则在不同实例之间变化的取代基基团是氢。
实例1
Figure BDA00001823812500301
A.5-溴-3-(4-甲氧基-苯氧基)-吡嗪-2-基胺(1b)。向NaH(60％，在矿物油中)(0.264g；6.6mmol)在DMF(13mL)中的悬浮液中滴加4-甲氧基苯酚(0.63g；5.08mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将该混合物在氩气氛下于室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入3，5-二溴-吡嗪-2-基胺(化合物1a，1.285g；5.08mmol)在DMF(5mL)中的溶液，所得混合物于70℃加热1小时。让混合物冷却至室温，然后用冰水猝灭并搅拌10分钟。过滤收集固体，得到固体(暗棕色)。将该沉淀物溶解在EtOAc中，然后从Et2O-己烷重结晶，得到呈橙色固体的化合物1b(0.784g；收率52％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.76(s，1H)，7.07-7.16(m，2H)，6.89-6.98(m，2H)，4.94(br.s.，2H)，3.84(s，3H)。
B.2-(S)-{[5-溴-3-(4-甲氧基-苯氧基)-吡嗪-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1d)。在环境温度下向化合物1b(0.487g；1.64mmol)在1，2-二氯乙烷(7mL)中的溶液中加入Boc-L-脯氨醛(化合物1c)(0.557g；2.8mmol)和冰醋酸(0.35mL)，所得溶液在氮气下搅拌2小时。然后用NaBH(OAc)3(0.765g；3.61mmol)处理该混合物并于室温下继续搅拌20小时。向反应混合物中加入另外的化合物1c(0.186g；0.93mmol)，搅拌反应2小时。然后用NaB(OAc)3H(0.255g；1.20mmol)处理该混合物并于室温下继续搅拌20小时。所得混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)和H2O洗涤。有机相依次用H2O和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压蒸发，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用EtOAc-己烷梯度洗脱)，得到化合物1d(0.562g；收率72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72(br.s.，1H)，7.12(br.s.，2H)，6.92(br.s.，2H)，4.20-4.51(m，1H)，3.83(br.s.，3H)，3.40-3.56(m，4H)，1.76-2.14(m，4H)，1.45(br.s.，9H)。
C.2-(S)-{[3-(4-甲氧基-苯氧基)-5-吡啶-3-基-吡嗪-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1f)。在由带有特氟纶衬里的隔膜密封的Schlenk管中，将化合物1d(160mg；0.334mmol)、吡啶-3-基硼酸(化合物1e)(61.5mg；0.501mmol)、Na2CO3/H2O(70.8mg；0.668mmol，在0.5mLH2O中)和[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯-钯(II)(27.3mg，0.0334mmol)在二氧杂环己烷(2mL)中的混合物于85℃加热3小时。所得混合物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl(水溶液)和H2O洗涤。有机相用H2O洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压蒸发，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到化合物1f(80mg；收率50％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.95(s，1H)，8.46(d，1H)，8.16(s，1H)，7.93(d，1H)，7.09-7.26(m，4H)，6.94(d，2H)，4.19-4.42(m，1H)，3.86(s，3H)，3.37-3.69(m，4H)，1.77-2.16(m，4H)，1.47(s，9H)；MS：m/z478.2(M+H)+。
D.[3-(4-甲氧基-苯氧基)-5-吡啶-3-基-吡嗪-2-基]-吡咯烷-2-(S)-基甲基-胺(化合物2)。在环境温度下向化合物1f(80mg；0.157mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.7mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用1N NaOH(水溶液)将反应混合物调节至pH～12。将所得混合物在CH2Cl2和H2O之间分配。有机相用H2O洗涤，并用Na2SO4干燥。然后过滤混合物，滤液在减压下浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(1mL)中，并在环境温度下用1.0M的HCl/Et2O(0.16mL；0.16mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物真空浓缩，然后用Et2O研磨。真空过滤收集固体并干燥，得到呈HCl盐的化合物2(61mg；收率94％)。HCl盐-1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.45(br.s.，1H)，8.97(s，1H)，8.97(br.s.，1H)，8.58(d，1H)，8.48(s，1H)，8.31(d，1H)，7.77(t，1H)，7.65(dd，1H)，7.26-7.33(m，2H)，7.01-7.07(m，2H)，3.82-3.89(m，1H)，3.80(s，3H)，3.72-3.78(m，2H)，3.12-3.29(m，2H)，2.03-2.13(m，1H)，1.82-2.02(m，2H)，1.69-1.81(m，1H)；MS：m/z 378.2(M+H)+。
依照上文针对实例1所述的程序，置换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
  化合物   MS(M+H)+
  1   408.2
  19   377.2
  20   353.2
  21   417.2
  22   393.2
实例2
Figure BDA00001823812500331
A.2-(S)-{[3-(4-甲氧基-苯氧基)-5-吡啶-3-基乙炔基-吡嗪-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2a)。向干燥的Schlenk管中加入化合物1d(100mg；0.21mmol)、3-乙炔基-吡啶(54mg；0.52mmol)、碘化亚铜(I)(4mg；0.02mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(15mg；0.02mmol)和Et3N(0.25mL)的混合物。用带有特氟纶衬里的隔膜密封该管，抽空，再充填氩气。通过注射器向混合物中加入THF(1mL)。混合物于70℃加热3小时。所得混合物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl(水溶液)和H2O洗涤。有机相用H2O洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压浓缩，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到化合物2a(57mg；收率54％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.72(s，1H)，8.50(d，1H)，7.94(s，1H)，7.77(dt，1H)，7.24(dd，1H)，7.07-7.20(m，2H)，6.92(d，2H)，4.18-4.39(m，1H)，3.83(s，3H)，3.35-3.67(m，4H)，1.75-2.15(m，4H)，1.45(s，9H)。
B.[3-(4-甲氧基-苯氧基)-5-吡啶-3-基乙炔基-吡嗪-2-基]-吡咯烷-2-(S)-基甲基-胺(化合物3)。在环境温度下向化合物2a(50mg；0.10mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入TFA(0.7mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用1N NaOH(水溶液)将反应混合物调节至pH～12。将所得混合物在CH2Cl2和H2O之间分配。有机相用H2O洗涤，并用Na2SO4干燥。然后过滤混合物，滤液在减压下浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(1mL)中，并在环境温度下用1.0M的HCl/Et2O(0.2mL；0.2mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌3小时。真空浓缩所得混合物，然后用Et2O研磨。真空过滤收集固体并干燥，得到呈HCl盐的化合物3(40mg；收率84％)。HCl盐-1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.39(br.s.，1H)，8.87(br.s.，1H)，8.78(s，1H)，8.62(d，1H)，8.07(d，1H)，8.03(s，1H)，7.92(t，1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.17-7.22(m，2H)，6.99-7.05(m，2H)，3.80-3.85(m，1H)，3.78(s，3H)，3.71-3.76(m，2H)，3.11-3.28(m，2H)，2.02-2.12(m，1H)，1.83-2.01(m，2H)，1.67-1.79(m，1H)；MS：m/z 402.2(M+H)+。
依照上文针对实例2所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
  化合物   MS(M+H)+
  4   369.2
实例3
Figure BDA00001823812500341
A.2-(S)-[(5-溴-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3b)。在环境温度下向化合物3a(5.75g；33.05mmol)在1，2-二氯乙烷(60mL)中的溶液中加入Boc-L-脯氨醛(化合物1c)(9.22g；46.3mmol)和冰醋酸(3mL)，所得溶液在氮气氛下搅拌2小时。然后用NaB(OAc)3H(12.6g；59.5mmol)处理该混合物并于室温下继续搅拌4小时。所得混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)和H2O洗涤。有机相依次用H2O和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压浓缩，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用EtOAc-己烷梯度洗脱)，得到化合物3b(8.97g；收率76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03(s，1H)，7.68(s，1H)，6.68(br.s.，1H)，4.15-4.28(m，1H)，3.23-3.60(m，4H)，1.69-2.12(m，4H)，1.45-1.55(m，9H)。
B.2-(S)-[(5-嘧啶-5-基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3d)。在由带有特氟纶衬里的隔膜密封的Schlenk管中，将化合物3b(1.742g；4.88mmol)、嘧啶-5-硼酸(化合物3c)(0.725g；5.85mmol)、1.5M Na2CO3(水溶液)(6.5mL；9.76mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯-钯(II)(0.32g，0.392mmol)在二氧杂环己烷(26mL)中的混合物于85℃加热5小时。所得混合物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl(水溶液)和H2O洗涤。有机相用H2O洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压浓缩，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到化合物3d(0.8g；收率46％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.20(s，2H)，9.17(s，1H)，8.43(s，1H)，8.02(d，1H)，6.99(br.s.，1H)，4.21-4.31(m，1H)，3.33-3.55(m，4H)，2.03-2.16(m，1H)，1.86-2.02(m，2H)，1.74-1.85(m，1H)，1.50(s，9H)；MS：m/z 357.2(M+H)+。
C.2-(S)-[(3-溴-5-嘧啶-5-基-吡嗪-2-基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3e)。在氮气氛下向冷却至0℃的化合物3d(0.255g；0.715mmol)/DMF(2mL)溶液中滴加N-溴代丁二酰亚胺(140mg；0.786mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下继续搅拌3小时。所得混合物用水猝灭并用Et2O萃取。有机相依次用H2O和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压浓缩，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到化合物3e(0.24g；收率77％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.18(s，2H)，9.18(s，1H)，8.40(s，1H)，7.54(br.s.，1H)，4.30-4.39(m，1H)，3.34-3.60(m，4H)，2.04-2.16(m，1H)，1.88-2.02(m，2H)，1.72-1.84(m，1H)，1.51(s，9H)；MS：m/z 435.0(M+H)+，437.0(M+3)+。
D.2-(S)-{[3-(2-氯-苯氧基)-5-嘧啶-5-基-吡嗪-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3f)。在氩气氛下向NaH(60％，在矿物油中)(9.5mg；0.24mmol)在DMF(1mL)中的悬浮液中滴加2-氯-苯酚(0.03mL；0.26mmol)。将该混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入化合物3e(80mg；0.184mmol)在DMF(2mL)中的溶液，所得混合物于90℃加热6小时。让混合物冷却至室温，然后用冰水猝灭并用EtOAc萃取。有机相用H2O洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压浓缩，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到化合物3f(39mg；收率44％)。MS：m/z 483.2(M+H)+。
E.[3-(2-氯-苯氧基)-5-嘧啶-5-基-吡嗪-2-基]-吡咯烷-2-(S)-基甲基-胺(化合物12)。在环境温度下向化合物3f(39mg；0.08mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.7mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用1N NaOH(水溶液)将反应混合物调节至pH～12。将所得混合物在CH2Cl2和H2O之间分配。有机相用H2O洗涤，并用Na2SO4干燥。然后过滤混合物，滤液在减压下浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(1mL)中，并在环境温度下用1.0M的HCl/Et2O(0.16mL；0.16mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌3小时。真空浓缩所得混合物，然后用Et2O研磨。真空过滤收集固体并干燥，得到呈HCl盐的化合物12(32mg；收率87％)。游离碱-1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.06(s，1H)，8.95(s，2H)，8.21(s，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.23-7.29(m，1H)，6.09(t，1H)，3.72-3.82(m，1H)，3.58-3.67(m，1H)，3.43-3.54(m，1H)，2.98-3.13(m，2H)，1.98-2.09(m，1H)，1.75-1.97(m，2H)，1.54-1.67(m，1H)；MS：m/z 383.0(M+H)+。
依照上文针对实例3所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明的化合物：
  化合物   MS(M+H)+   化合物   MS(M+H)+
  5   379.2   6   377.2
  7   393.0   9   397.2
  10   383.1   11   383.0
  13   406.2   14   415.2
  18   374.2   32   391.2
化合物8：依照上文针对实例3所述的程序并用3-氟-4-甲氧基-苯酚1替换程序D中的2-氯-苯酚，得到标题化合物。游离碱-1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.08(s，1H)，9.00(s，2H)，8.20(s，1H)，6.98-7.06(m，3H)，5.97(br.s.，1H)，3.95(s，3H)，3.70(ddd，1H)，3.46-3.55(m，1H)，3.32-3.40(m，1H)，2.96-3.02(m，2H)，1.94-2.04(m，1H)，1.70-1.92(m，2H)，1.47-1.58(m，1H)；MS：m/z 397.2(M+H)+。
1 3-氟-4-甲氧基-苯酚按以下程序制备：
Figure BDA00001823812500371
A.3-氟-4-甲氧基-苯酚。将3-氟-4-甲氧基-苯乙酮(5.16g；30.68mmol)和mCPBA(8.65g；38.61mmol)在CH2Cl2中的混合物回流48小时。让反应混合物冷却至室温，用CH2Cl2稀释，用5％K2CO3(水溶液)洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩。将残余物溶解在乙醇(20mL)中，然后用NaOH(5.2g)在H2O(6mL)中的溶液缓慢处理。所得混合物于室温下搅拌3小时。浓缩所得混合物并将残余物在水和Et2O之间分配。用稀HCl(水溶液)使混合物呈酸性，并用Et2O萃取。合并有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗物质。在己烷中搅拌该粗物质，并真空过滤收集固体，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.85(t，1H)，6.66(dd，1H)，6.54(ddd，1H)，4.59(br.s.，1H)，3.85(s，3H)。
化合物33：按上文针对实例3所述的程序并用2，3-二氢-苯并呋喃-5-醇2替换程序D中的2-氯-苯酚，得到标题化合物。游离碱-1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.07(s，1H)，9.00(s，2H)，8.17(s，1H)，7.05(d，1H)，6.94(dd，1H)，6.81(d，1H)，6.00(t，1H)，4.66(t，2H)，3.73(ddd，1H)，3.53-3.63(m，1H)，3.41(ddd，1H)，3.27(t，2H)，2.95-3.09(m，2H)，1.96-2.05(m，1H)，1.74-1.94(m，2H)，1.50-1.61(m，1H)MS：m/z 391.2(M+H)+。
2 2，3-二氢-苯并呋喃-5-醇按以下方案和程序制备：
Figure BDA00001823812500372
A.苯并呋喃-5-醇。向BBr3-SMe2(9.45g；30.22mmol)在二氯乙烷(50mL)中的溶液中加入5-甲氧基-苯并呋喃(1.28g；8.64mmol)，将混合物在氮气氛下回流4小时。将反应混合物冷却至室温。向所得混合物中小心地加入水，并将反应混合物搅拌20分钟。所得混合物用CH2Cl2稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.60(d，J＝2.3Hz，1H)，7.37(d，1H)，7.02(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.68(dd，1H)，4.59(s，1H)。
B.2，3-二氢-苯并呋喃-5-醇。向苯并呋喃-5-醇(300mg；2.24mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入10％的Pd-C(20mg)，将混合物在Parr氢化器中于50psi氢气氛下振摇19小时。将反应产物过滤并浓缩，得到粗物质。将该粗物质从甲苯重结晶两次。真空过滤收集固体并干燥，得到标题化合物(155mg；收率51％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.71-6.75(m，1H)，6.62-6.66(m，1H)，6.55-6.60(m，1H)，4.54(t，2H)，4.35(s，1H)，3.18(t，2H)。
实例4
Figure BDA00001823812500381
A.2-(S)-{[3-(3-乙酰氧基-苯氧基)-5-嘧啶-5-基-吡嗪-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4a)。在氩气氛下向NaH(60％，在矿物油中)(18mg；0.45mmol)在DMF(1mL)中的悬浮液中滴加乙酸3-羟基-苯酯(0.06mL；0.488mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入化合物3e(163mg；0.375mmol)在DMF(2mL)中的溶液，所得混合物于80℃加热6小时。让混合物冷却至室温，然后用冰水猝灭并用EtOAc萃取。有机相用H2O洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压蒸发，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到化合物4a(69mg；收率36％)。MS：m/z 507.2(M+H)+。
B.2-(S)-{[3-(3-羟基-苯氧基)-5-嘧啶-5-基-吡嗪-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4b)。向化合物4a(20mg)在EtOH/H2O(2/2mL)中的溶液中加入1N NaOH(水溶液)(2mL)，将混合物于80℃加热2小时。让反应冷却至室温，并移除有机溶剂。用2N HCl(水溶液)将含水残余物调节至pH～6，用EtOAc萃取，并用Na2SO4干燥。浓缩所得混合物并通过制备型TLC纯化，得到化合物4b。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.19(s，1H)，9.06(s，2H)，8.13(s，1H)，7.22(t，1H)，6.69-6.80(m，3H)，4.21-4.34(m，1H)，3.32-3.69(m，4H)，1.87-2.11(m，3H)，1.68-1.77(m，1H)，1.43-1.49(m，9H)；MS：m/z 465.2(M+H)+。
C.3-{6-嘧啶-5-基-3-[(吡咯烷-2-(S)-基甲基)-氨基]-吡嗪-2-基氧基}-苯酚(化合物15)。在环境温度下向化合物4b在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.7mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用1N NaOH(水溶液)将反应混合物调节至pH～12。将所得混合物在CH2Cl2和H2O之间分配。有机相用H2O洗涤，并用Na2SO4干燥。然后过滤混合物，滤液在减压下浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(1mL)中，并在环境温度下用1.0M的HCl/Et2O处理。将反应混合物在室温下搅拌3小时。真空浓缩所得混合物，残余物用Et2O研磨。真空过滤收集固体并干燥，得到呈HCl盐的化合物15。游离碱-1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.02(s，1H)，8.94(s，2H)，8.04(s，1H)，7.11-7.19(m，1H)，6.66-6.76(m，3H)，6.21(t，1H)，3.95-4.03(m，1H)，3.64-3.75(m，2H)，3.26-3.36(m，2H)，1.95-2.27(m，3H)，1.76-1.89(m，1H)；MS：m/z 365.3(M+H)+。
实例5
Figure BDA00001823812500401
A.2-(S)-{[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5b)。在由带有特氟纶衬里的隔膜密封的Schlenk管中，将化合物3b(2.0g；5.60mmol)、5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-烟腈(化合物5a)(1.55g；6.72mmol)、K2CO3(1.547g；11.2mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯-钯(II)(274mg，0.336mmol)在CH3CN(8mL)和H2O(2mL)的混合物中的混合物在微波反应器中于140℃照射20分钟。所得混合物用EtOAc稀释，然后用饱和的NH4Cl(水溶液)和H2O洗涤。有机相用H2O洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压浓缩，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到呈棕褐色粉末的化合物5b(1.56g；收率73％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.27(d，1H)，8.79(s，1H)，8.42-8.52(m，2H)，8.00(d，1H)，7.09(br.s.，1H)，4.05-4.34(m，1H)，3.30-3.59(m，4H)，2.03-2.17(m，1H)，1.86-2.01(m，2H)，1.73-1.84(m，1H)，1.50(s，9H)；MS：m/z381.2(M+H)+。
B.2-(S)-{[3-溴-5-(5-氰基-吡啶-3-基)-吡嗪-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5c)。在氮气氛下向冷却至0℃的化合物5b(1.53g；4.02mmol)/DMF(8mL)溶液中滴加N-溴代丁二酰亚胺(800mg；4.49mmol)在DMF(6mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下继续搅拌3小时。所得混合物用水猝灭并用Et2O萃取。有机相依次用H2O和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压浓缩，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到化合物5c(1.22g；收率66％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.24(d，1H)，8.80(d，1H)，8.46(t，1H)，8.43(s，1H)，7.63(br.s.，1H)，4.10-4.41(m，1H)，3.32-3.62(m，4H)，2.04-2.20(m，1H)，1.85-2.03(m，2H)，1.71-1.85(m，1H)，1.44-1.54(m，9H)；MS：m/z 459.0(M+H)+，461.0(M+3)+。
C.2-(S)-{[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-3-(3-羟基-苯氧基)-吡嗪-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5d)。在由带有特氟纶衬里的隔膜密封的Schlenk管中，将化合物5c(100mg；0.218mmol)、1，3-苯二酚(150mg；1.362mmol)和K2CO3(60mg；0.434mmol)在DMF(1mL)中的混合物在微波反应器中于160℃照射15分钟。将所得混合物在Et2O和H2O之间分配。有机相依次用H2O和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压浓缩，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到化合物5d(86.2mg；收率81％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.12(d，1H)，8.70(s，1H)，8.12-8.26(m，2H)，7.42(br.s.，1H)，7.23-7.29(m，1H)，6.67-6.86(m，3H)，5.85-6.10(m，1H)，4.19-4.39(m，1H)，3.36-3.68(m，4H)，1.71-2.17(m，4H)，1.47(s，9H)；MS：m/z 489.2(M+H)+。
D.5-{6-(3-羟基-苯氧基)-5-[(吡咯烷-2-(S)-基甲基)-氨基]-吡嗪-2-基}-烟腈(化合物38)。在环境温度下向化合物5d(86.2mg；0.176mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.4mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。移除溶剂并用反相HPLC纯化残余物(用CH3CN-H2O梯度洗脱)，得到呈TFA盐的化合物38(61.5mg；收率57％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.79(s，1H)，9.14(d，1H)，9.03(br.s.，1H)，8.90(d，1H)，8.54(t，1H)，8.51(s，1H)，8.47(br.s.，1H)，7.75(t，1H)，7.24-7.32(m，1H)，6.68-6.79(m，3H)，3.77-3.89(m，1H)，3.68-3.77(m，2H)，3.12-3.32(m，2H)，2.04-2.16(m，1H)，1.83-2.03(m，2H)，1.68-1.81(m，1H)；MS：m/z 389.3(M+H)+。
依照上文针对实例5所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
  化合物   MS(M+H)+   化合物   MS(M+H)+
  24   403.2   26   421.2
  27   412.2   28   388.2
  29   439.0   36   457.0
  37   401.2   39   413.0
  40   412.2   41   407.0
  42   407.0
化合物25：按上文针对实例5所述的程序并用3-氟-4-甲氧基-苯酚1替换程序C中的1，3-苯二酚，得到标题化合物。HCl盐-1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.33(br.s.，1H)，9.12(br.s.，1H)，8.91(br.s.，1H)，8.82(br.s.，1H)，8.56(t，1H)，8.52(s，1H)，7.81(t，1H)，7.39(dd，1H)，7.24-7.31(m，1H)，7.15-7.21(m，1H)，3.88(s，3H)，3.79-3.86(m，1H)，3.71-3.78(m，2H)，3.11-3.30(m，2H)，2.02-2.14(m，1H)，1.82-2.01(m，2H)，1.68-1.81(m，1H)；MS：m/z 421.0(M+H)+。
实例6
Figure BDA00001823812500421
A.5-溴-3-(4-甲氧基-苄基)-吡嗪-2-基胺(6a)。在室温和氮气氛下向氯化锌溶液(在THF中的0.5M溶液)(26.3mL；13.23mmol)中加入4-甲氧基-苄基氯化镁溶液(在THF中的0.25M溶液)(50mL；12.5mmol)。将所得混浊混合物在室温下搅拌15分钟。在室温下向该混合物中依次加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.185g；0.263mmol)和2-氨基-3，5-二溴吡嗪(化合物1a)(1.33g；5.26mmol)在THF(4mL)中的溶液。将所得橙色反应混合物在室温下搅拌54小时，然后用0℃的水(10mL)猝灭。混合物用乙酸乙酯(200mL)和水(60mL)稀释。分离有机层，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水层。合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱(SiO2，30％的乙酸乙酯/己烷)纯化，得到化合物6a(1.36g；收率88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(s，1H)，7.11-7.18(m，2H)，6.84-6.89(m，2H)，4.37(br.s.，2H)，4.03(s，2H)，3.80(s，3H)。
B.2-(S)-{[5-溴-3-(4-甲氧基-苄基)-吡嗪-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6b)。在环境温度下向化合物6a(1.37g，4.66mmol)在1，2-二氯乙烷(30mL)中的溶液中加入Boc-L-脯氨醛(化合物1c)(1.114g；5.59mmol)和冰醋酸(1.5mL)，将反应混合物在氮气氛下搅拌2小时。然后用NaBH(OAc)3(1.38g；6.524mmol)处理该混合物并于室温下继续搅拌20小时。向反应混合物中加入另外的化合物1c(0.56g；2.8mmol)，然后搅拌2小时。然后用NaBH(OAc)3(0.69g；3.26mmol)处理该混合物并于室温下继续搅拌20小时。所得混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)和H2O洗涤。有机相依次用H2O和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压浓缩，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用EtOAc-己烷梯度洗脱)，得到化合物6b(1.56g；收率70％)。MS：m/z 477.1(M+H)+，479.1(M+3)+。
C.2-(S)-{[3-(4-甲氧基-苄基)-5-嘧啶-5-基-吡嗪-2-基氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6c)。在由带有特氟纶衬里的隔膜密封的Schlenk管中，将化合物6c(200mg；0.42mmol)、嘧啶-5-硼酸(化合物3c)(78mg；0.63mmol)、Na2CO3/H2O(89mg；0.84mmol，在0.5mL H2O中)和[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯-钯(II)(34.3mg，0.042mmol)在二氧杂环己烷(2mL)中的混合物于100℃加热4小时。所得混合物用EtOAc稀释，依次用饱和的NH4Cl(水溶液)和H2O洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压浓缩，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到化合物6c(88mg；收率44％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.21(s，2H)，9.14(s，1H)，8.36(s，1H)，7.36(d，2H)，7.19-7.24(m，1H)，6.86(d，2H)，4.19-4.31(m，1H)，4.06(s，2H)，3.80(s，3H)，3.32-3.55(m，4H)，2.00-2.14(m，1H)，1.81-2.00(m，2H)，1.66-1.80(m，1H)，1.53(s，9H)；MS：m/z 477.3(M+H)+。
D.[3-(4-甲氧基-苄基)-5-嘧啶-5-基-吡嗪-2-基]-吡咯烷-2-(S)-基甲基-胺(化合物17)。在环境温度下向化合物6c(88mg；0.185mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.7mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。用1N NaOH(水溶液)将反应混合物调节至pH～12。将所得混合物在CH2Cl2和H2O之间分配。有机相用H2O洗涤，并用Na2SO4干燥。然后过滤混合物，滤液在减压下浓缩。将残余物溶解在CH2Cl2(1mL)中，并在环境温度下用1.0M的HCl/Et2O(0.39mL；0.39mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌3小时。真空浓缩所得混合物，残余物用Et2O研磨。真空过滤收集固体并干燥，得到呈HCl盐的化合物17(71mg；收率86％)。游离碱-1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.21-9.25(m，2H)，9.17-9.20(m，1H)，8.35(s，1H)，7.21-7.26(m，2H)，6.81-6.86(m，2H)，5.97-6.14(m，1H)，4.16(s，2H)，3.90-4.01(m，1H)，3.68-3.81(m，H)，3.78(s，3H)，3.23-3.33(m，1H)，2.99-3.09(m，1H)，2.06-2.16(m，1H)，1.85-1.99(m，2H)，1.60-1.68(m，2H)MS：m/z 377.3(M+H)+。
依照针对实例6所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
  化合物   MS(M+H)+   化合物   MS(M+H)+
  16   376.2   23   401.2
实例7
A.2-氯-3-(4-甲氧基-苯氧基)-吡嗪(7b)。将2，3-二氯-吡嗪(化合物7a)(0.88g；5.91mmol)、4-甲氧基苯酚(0.81g；6.5mmol)和碳酸钾(1.63g；11.82mmol)在乙醇(20mL)中的混合物于温室下搅拌20小时。真空浓缩所得混合物并将残余物在EtOAc和水之间分配。有机相依次用稀HCl(水溶液)、H2O洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压浓缩，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到化合物7b(0.755g；收率54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(d，1H)，7.99(d，1H)，7.07-7.15(m，2H)，6.93-7.00(m，2H)，3.84(s，3H)。
B.3′-(4-甲氧基-苯氧基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪基-4-甲酸叔丁酯(7c)。在由带有特氟纶衬里的隔膜密封的Schlenk管中，将化合物7b(243mg；1.03mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(478mg；2.57mmol)在i-PrOH/二氧杂环己烷(4/0.5mL)中的混合物于98℃下加热48小时。所得混合物用EtOAc稀释，依次用H2O、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压浓缩，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到化合物7c(290mg；收率73％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82(d，1H)，7.54(d，1H)，7.05-7.09(m，2H)，6.93-6.98(m，2H)，3.83(s，3H)，3.60(s，8H)，1.50(s，9H)。
C.5′-溴-3′-(4-甲氧基-苯氧基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪基-4-甲酸叔丁酯(7d)。在氮气氛下向冷却至0℃的化合物7c(196mg；0.51mmol)/DMF(2mL)溶液中滴加N-溴代丁二酰亚胺(110mg；0.61mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下继续搅拌3小时。所得混合物用水猝灭并用Et2O萃取。有机相依次用H2O和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压浓缩，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到化合物7d(166mg；收率70％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90(s，1H)，7.03-7.10(m，2H)，6.90-6.97(m，2H)，3.84(s，3H)，3.52-3.61(m，8H)，1.49(s，9H)。
D.5′-(5-氰基-吡啶-3-基)-3′-(4-甲氧基-苯氧基)-2，3，5，6-四氢-[1，2′]联吡嗪基-4-甲酸叔丁酯(7e)。在由带有特氟纶衬里的隔膜密封的Schlenk管中，将化合物7d(120mg；0.26mmol)、化合物5a(89mg；0.387mmol)、Na2CO3/H2O(55mg；0.52mmol，在0.4mL H2O中)和[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯-钯(II)(21mg，0.026mmol)在二氧杂环己烷(2mL)中的混合物于90℃加热1小时。所得混合物用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl(水溶液)和H2O洗涤。有机相用H2O洗涤，然后用Na2SO4干燥。过滤混合物，滤液减压浓缩，得到粗物质。该粗物质通过快速柱色谱(SiO2)纯化(用庚烷-EtOAc梯度洗脱)，得到化合物7e(100mg；收率79％)。MS：m/z489.2(M+H)+。
E.5-[3′-(4-甲氧基-苯氧基)-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪基-5′-基]-烟腈(化合物30)。使用实例1的程序D中所述的方法的修改方案，用化合物7e替换化合物1f，得到呈HCl盐的标题化合物30。游离碱-1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.12(d，1H)，8.74(d，1H)，8.32(s，1H)，8.16(t，1H)，7.08-7.13(m，2H)，6.95-7.00(m，2H)，3.87(s，3H)，3.76-3.82(m，4H)，3.04-3.12(m，4H)；MS：m/z 389.0(M+H)+。
依照上文针对实例7所述的程序，替换适当的试剂、原料和本领域技术人员已知的纯化方法，制备下列本发明化合物：
  化合物   MS(M+H)+   化合物   MS(M+H)+
  31   364.2   34   417.2
  35   417.2
利用上述程序合成下表中式(I)的化合物1至42。
Figure BDA00001823812500471
式(I)
表1.
生物学实例
体外测定
实例1
NG108-15，24孔δ阿片类受体结合测定
方法：NG108-15细胞膜购自Applied Cell Sciences(Rockville，MD)。将5mg/mL膜蛋白悬浮在pH为7.2的10mM TRIS-HCl、2mM EDTA、10％蔗糖中。利用来自Polytron匀化器的数个短暂脉冲，使各个小瓶在pH为7.4的5mL的50mM Tris缓冲液中匀化。将匀化物于工作溶液中在含有5mMMgCl2的50mM Tris缓冲液中稀释至330ug/ml，最终浓度为133ug/孔。该粒状制品用于24孔δ阿片类结合测定。
在24孔板中于25℃下与δ选择性配体(～0.2nM[3H]纳曲吲哚)温育2.5小时，总体积为1mL，然后将板的内容物滤过UniFilter24，GF/B。将该板预浸渍在0.3％PEI中，然后滤过24孔收集器。将UniFilter24用2mL的10mM HEPES(pH 7.4)冲洗3次，然后在烘箱中在37℃下干燥1.5小时。向各个孔中加入150μL的Scint0(PerkinElmer，Cat#6013611)。然后将各板在TopCount上读数。
分析：将从闪烁计数器得到的数据用于计算相比于对照结合的％抑制(当仅评价试验化合物的单个浓度时)或者计算Ki值(当测试一系列浓度时)。非特异性结合(N.S.-1mM纳络酮)用作阴性对照，总结合(仅仅T.B.-膜和配体)用作阳性对照。如果筛选一个浓度，按(总结合的cpm-化合物的cpm)除以(T.B.的cpm-N.S的cpm)计算％抑制(cpm为每分钟闪烁计数)。将三次重复试验的％抑制取平均值并记录。如果生成多个浓度，则利用在Prism中的一位点结合非线性回归程序分析所述值以确定Ki值。底部和顶部值是全局共享的。然后将三次重复试验的Ki取平均值并记录。
所获得的数据示于下表2中。
实例2
大鼠大脑δ阿片类受体结合测定
程序：用CO2杀死雄性威斯达(Wistar)大鼠(150-250g，VAF，CharlesRiver，Kingston，NY)，移出它们的大脑并立即置于冰冷的Tris HCL缓冲液(50mM，pH 7.4)中。在背侧从丘开始并在脑室穿过中脑-脑桥接合处，进行头冠横切，将前脑与大脑的其余部分分离。切开后，将前脑在
Figure BDA00001823812500501
玻璃匀化器中的Tris缓冲液中匀化。将匀化物稀释至1g前脑组织/80mL Tris的浓度，然后以39,000×g离心10分钟。利用来自Polytron匀化器的数个短暂脉冲将沉淀重新悬浮在相同体积的含有5mM MgCl2的Tris缓冲液中。将该颗粒状制品用于δ阿片类结合测定。在96孔板中于25℃下与δ选择性肽配体～4nM[3H]DPDPE或0.25nM[3H]纳曲吲哚温育2.5小时，其中总体积为1mL，然后将板的内容物滤过Tomtec 96孔收集器上的Wallac B过滤垫片。用2mL 10mM的HEPES(pH 7.4)将该过滤片冲洗三次，然后在650W微波炉中干燥1.75分钟两次。将2×50μL Betaplate Scint闪烁液(LKB)加至每个样品区域，并在LKB(Wallac)1205 BetaPlate液体闪烁计数器上定量放射性。
分析：将从闪烁计数器得到的数据用于计算相比于对照结合的％抑制(当仅评价测试化合物的单个浓度时)或者计算Ki值(当测试一系列浓度时)。％抑制如下计算：[(总dpm-测试化合物dpm)/(总dpm-非特异性dpm)]*100。Kd和Ki值用GraphPad PRISM数据分析程序计算。所获得的数据示于下表2中。
实例3
大鼠大脑μ阿片类受体结合测定
程序：用CO2杀死雄性威斯达(Wistar)大鼠(150-250g，VAF，CharlesRiver，Kingston，NY)，移出它们的大脑并立即置于冰冷的Tris HCL缓冲液(50mM，pH 7.4)中。在背侧从丘开始并在脑室穿过中脑-脑桥接合处，进行头冠横切，将前脑与大脑的其余部分分离。切开后，将前脑在
Figure BDA00001823812500502
玻璃匀化器中的Tris缓冲液中匀化。将匀化物稀释至1g前脑组织/80mL Tris的浓度，然后以39,000×g离心10分钟。利用来自Polytron匀化器的数个短暂脉冲将沉淀重新悬浮在相同体积的含有5mM MgCl2的Tris缓冲液中。将该颗粒状制品用于μ阿片类结合测定。在96孔板中于25℃下用μ选择性肽配体(～0.8nM[3H]DAMGO)温育2.5小时，其中总测定体积为1mL，然后将板的内容物滤过Tomtec 96孔收集器上的Wallac B过滤垫片。用2mL 10mM的HEPES(pH 7.4)将该过滤片冲洗三次，然后在650W微波炉中干燥1.75分钟两次。将2×40μL Betaplate Scint闪烁液(LKB)加至每个样品区域，并在LKB(Wallac)1205BetaPlate液体闪烁计数器上定量放射性。
分析：将从闪烁计数器得到的数据用于计算相比于对照结合的％抑制(当仅评价测试化合物的单个浓度时)或者计算Ki值(当测试一系列浓度时)。％抑制如下计算：[(总dpm-测试化合物dpm)/(总dpm-非特异性dpm)]*100。Kd和Ki值用GraphPad PRISM数据分析程序计算。所获得的数据示于下表2中。
表2.δ和细胞阿片类受体结合数据
Figure BDA00001823812500511
Figure BDA00001823812500521
实例4
在NG108-15细胞膜中的[ 35 S]GTPγS结合测定(δ阿片类功能性测定)- 200nM筛选
方法：NG108-15细胞膜购自Applied Cell Sciences(Rockville，MD)。将5mg/mL膜蛋白悬浮在pH为7.2的10mM TRIS-HCl、2mM EDTA、10％蔗糖中。将膜保持在4-8℃下。将1mL体积的膜加入到10mL冷的结合测定缓冲液中。测定缓冲液含有pH为7.6的50mM Tris、5mM MgCl2、100mMNaCl、1mM DTT和1mM EGTA。膜悬浮液用Polytron匀化两次，并在3000rpm下离心10分钟。然后将上清液在18,000rpm下离心20分钟。向含有沉淀的管中加入10mL测定缓冲液。将沉淀和缓冲液用Polytron进行混合。
温育程序：在测定缓冲液中用SPA珠(10mg/mL)将沉淀膜(75μg/mL)在25℃下预温育45分钟。然后在总体积为200μL的含有100μM GDP的相同Tris缓冲液中将结合了膜(37.5μg/mL)的SPA珠(5mg/mL)与0.1nM[35S]GTPγS温育。使用200nM受体激动剂来刺激[35S]-GTPγS结合。在不存在激动剂的情况下测试基础结合，在存在10μM未标记的GTPγS的情况下测试非特异性结合。数据在Packard Top Count上进行分析并且示于下表3中。
数据
基础％＝(刺激的-非特异性的)*100/(基础的-非特异性的)。
化合物在200nM时的相对功效＝(测试化合物在200nM时的基础％)/(在prism中计算的SNC80剂量响应曲线的最大值)。
实例5
在CHO-hMOR细胞膜中的[ 35 S]GTPγS结合测定(μ阿片类功能性测 定)
方法：CHO-hMOR细胞膜购自Receptor Biology公司(Baltimore，MD)。使约10mg/mL膜蛋白悬浮在pH为7.2的10mM TRIS-HCl、2mM EDTA、10％蔗糖中，并且将该悬浮液保持在冰上。将1mL体积的膜加入到15mL冷的结合测定缓冲液中，所述结合测定缓冲液含有50mM HEPES(pH为7.6)、5mM MgCl2、100mM NaCl、1mM DTT和1mM EDTA。将膜悬浮液用Polytron匀化，并在3,000rpm下离心10分钟。然后将上清液在18,000rpm下离心20分钟。用Polytron使沉淀重新悬浮在10mL测定缓冲液中。将膜与麦胚凝集素包被的SPA珠(Amersham)在测定缓冲液中在25℃下预温育45分钟。然后将SPA珠(5mg/mL)结合的膜(10μg/mL)与0.5nM[35S]GTPγS在测定缓冲液中温育。基础结合是在不存在外加的测试化合物的情况下进行的结合；这个未经调节的结合被视作100％，激动剂刺激的结合上升至显著高于该值的水平。使用一系列浓度的受体激动剂来刺激[35S]GTPγS结合。基础和非特异性结合均在不存在激动剂的情况下进行测试；非特异性结合测定包含10μM未标记的GTPγS。
通过评价化合物抑制激动剂刺激的GTPγS结合的潜力来测试化合物作为拮抗剂的作用。在Packard TopCount上定量放射性。计算以下参数：
Figure BDA00001823812500531
Figure BDA00001823812500541
EC50值利用GraphPad Prism来计算并且示于下表3中。
表3：δ和μ阿片类受体功能数据
Figure BDA00001823812500542
Figure BDA00001823812500551
体内测定
实例6
炎性疼痛的大鼠CFA辐射热模型
在啮齿动物中足跖内注射弗氏完全佐剂(CFA)导致强烈的持久性炎性反应，其特征为对热和机械刺激的慢性且显著的痛觉过敏。这些效应在注射后24-72小时之间达到峰值，并可持续数天到数周。为评估化合物逆转热痛觉过敏的能力，可向雄性Sprague-Dawley大鼠(200-350g)的左后爪中给予CFA(1∶1CFA∶盐水，100μL)的足跖内注射。在24小时的温育期后，获得对辐射热脚掌刺激(RH)的反应潜伏期并与基线(CFA前)潜伏期比较。RH装置自动记录脚掌从玻璃表面的抬举。仅将显示出反应潜伏期比基线(即痛觉过敏)降低至少25％的大鼠纳入进一步的分析中。在CFA后潜伏期评估之后，经口给予(2.5mL/kg)大鼠试验化合物或介质(羟丙基甲基纤维素，HPMC)。对每只动物计算痛觉过敏逆转百分数：(治疗反应-CFA后反应)/(CFA前反应-CFA后反应)×100。因此，将回到正常的CFA前阈值的情况定义为100％功效，而不从CFA后阈值变化的情况为0％功效。然后对每个治疗组(n＝6-8只大鼠/组)计算平均的痛觉过敏逆转％。

Claims (20)

1.式I的化合物及其对映体、非对映体和药学上可接受的盐
式I
其中
(1)Y为乙炔基；
R1为甲氧基-甲基或吡啶基；
R2为任选被一个C1-4烷氧基取代的苯基；
X为O；
L为亚甲基；且
R3为吡咯烷-2-基；
或者
(2) Y为键；
R1选自：
ii)　任选地被一个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自C1-4烷氧基和氰基；和
iii)　嘧啶-5-基；
R2为任选地被甲基取代的苯基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、吲哚基或吡啶基，其中苯基任选地被一到两个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯、氰基、氰甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和羟基；
或者R2为被一个C1-4烷基羰基氨基或1H-咪唑-1-基取代基取代的苯基；
X为O或CH2；
L不存在，R3为4-氨基-环己基；或者，L为亚甲基，R3选自
i)　吡咯烷-2-基；
ii)　1-氨基-乙-1-基；和
iii)　1-氨基-环戊-1-基；
或者
(3) R1为任选被一个氰基取代的吡啶基；
Y为键；
R2为任选被一个C1-4烷氧基取代的苯基；
X为O；
R3与L和L所连接的氮原子环化形成哌嗪基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
Y为键；
R1选自：
ii)　任选地被一个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自C1-4烷氧基和氰基；和
iii)　嘧啶-5-基；
R2为任选地被甲基取代的苯基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、吲哚基或吡啶基，其中苯基任选地被一到两个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯、氰基、氰甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和羟基；
或者R2为被一个C1-4烷基羰基氨基或1H-咪唑-1-基取代基取代的苯基；
X为O或CH2；
L不存在，R3为4-氨基-环己基；或者，L为亚甲基，R3选自
i)　吡咯烷-2-基；
ii)　1-氨基-乙-1-基；和
iii)　1-氨基-环戊-1-基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1选自
ii)　任选地被一个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自甲氧基和氰基；和
iii)　嘧啶-5-基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为键。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为任选地被甲基取代的苯基、苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、吲哚基或吡啶基；其中苯基任选地被一到两个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯、氰基、氰甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和羟基；
或者，R2为被一个C1-4烷基羰基氨基取代基取代的苯基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R2为任选地被一到两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯、氰基、氰甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和羟基；
或者，R2为被一个C1-4烷基羰基氨基取代基取代的苯基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2为任选地被一个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟、氯、氰基、氰甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和羟基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中X为O。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中L为亚甲基，R3选自：
i)　吡咯烷-2-基；
ii)　1-氨基-乙-1-基；和
iii)　1-氨基-环戊-1-基。
10.根据权利要求6所述的化合物，其中R2为被一个C1-4烷基羰基氨基取代基取代的苯基。
11.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐
Figure 2010800598759100001DEST_PATH_IMAGE002
式(I)
其选自：
其中R1为6-甲氧基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、Y为乙炔基、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为甲氧基-甲基、Y为乙炔基、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为4-乙基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为3-氟-4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为2-氟-4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为4-氯苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为3-氯苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为2-氯苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为3-甲基羰基氨基-苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为4-(1H-咪唑-1-基)苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为3-羟基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为吡啶-3-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为CH2、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为CH2、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为4-氰基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为1-氨基-乙-1-基的化合物；(1S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为1-氨基-乙-1-基的化合物；(1S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为1-氨基-环戊-1-基的化合物；
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为1-氨基-环戊-1-基的化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为CH2、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为3-氟-4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为2-氟-4-甲氧基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-氰甲基-苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为6-甲基-吡啶-3-基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-二氟甲氧基-苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、R3与L和L所连接的氮原子环化形成哌嗪-1-基的化合物；
其中R1为吡啶-3-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、R3与L和L所连接的氮原子环化形成哌嗪-1-基的化合物；
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为苯并呋喃-5-基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为嘧啶-5-基、Y为键、R2为2,3-二氢-苯并呋喃-5-基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L不存在、R3为反式-4-氨基-环己基的化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-甲氧基苯基、X为O、L不存在、R3为顺式-4-氨基-环己基的化合物；
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-三氟甲氧基-苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为4-乙基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为3-羟基苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为苯并呋喃-5-基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为吲哚-5-基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为2-氯苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)和
其中R1为5-氰基-吡啶-3-基、Y为键、R2为3-氯苯基、X为O、L为亚甲基、R3为吡咯烷-2-基的化合物；(2S)。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的稀释剂中的至少一种。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服剂型。
14.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物为糖浆剂、酏剂或混悬剂。
15.治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗有需要的受试者的中等至严重的疼痛。
16.根据权利要求15所述的用途，其中所述中等至严重的疼痛是由于选自以下的疾病或病症引起：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫咬伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/超敏、发痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、蜂窝组织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多神经炎、残端痛、幻肢痛、手术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口腔神经性疼痛、Charcot疼痛、反射性交感神经营养不良、格林-巴利综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、周围神经病变、糖尿病性神经病变、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、Gombault神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、Morton神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红色神经痛、Sluder神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎性肠病、肠易激综合征、生产痛、分娩痛、月经痛和癌症。
17.根据权利要求15所述的用途，其中所述中等至严重的疼痛是由于选自以下的疾病或病症引起：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫咬伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/超敏、发痒、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝组织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多神经炎、残端痛、幻肢痛、手术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口腔神经性疼痛、Charcot疼痛、反射性交感神经营养不良、格林-巴利综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、丛集性头疼、双侧周围神经病变、糖尿病性神经病变、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、Gombault神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、颅神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、Morton神经痛、鼻睫神经痛、枕神经痛、红色神经痛、Sluder神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、炎性肠病、窦性头疼、紧张性头痛、生产痛、分娩痛、月经痛和癌症。
18.根据权利要求15所述的用途，其中所述疼痛选自炎性疼痛、中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、内脏痛、结构相关的疼痛、癌症疼痛、软组织损伤相关的疼痛、进行性疾病相关的疼痛、神经性疼痛和来自急性损伤的急性疼痛、来自外伤的急性疼痛、来自手术的急性疼痛、来自头痛的慢性疼痛、来自神经性病症的慢性疼痛、来自中风后病症的慢性疼痛和来自偏头痛的慢性疼痛。
19.治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防疾病或病症，所述疾病或病症选自哺乳动物的抑郁症、帕金森氏病、药物滥用、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管疾病和呼吸性疾病。
20.治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防疾病或病症，所述疾病或病症选自哺乳动物的抑郁症、帕金森氏病、酒精滥用、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管疾病和呼吸性疾病。
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