JP5770197B2 - デルタオピオイド受容体調節因子としてのピラジン - Google Patents
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Description
本出願は、その全体が参考として本明細書に組み込まれる、2009年10月30日出願の米国特許仮出願第61/256,392号の利益を主張するものである。
本発明は、式(I)の新規オピオイド受容体調節因子を目的とする。本発明は、更に、かかる化合物を調製するための方法、それを含有する医薬組成物、及びオピオイドにより調節される障害の治療におけるその使用に関する。
R1は、以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)所望によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ヒドロキシ、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される1〜2つの置換基で置換されるフェニル;
ii)所望によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される1つの置換基で置換されるピリジニル;並びに
iii)ピリミジン−5−イル;
あるいは、R1は、所望により、Yがエチニルであるときメトキシ−メチルであり;
Yは、エチニル又は結合であり;
R2は、フェニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、インドリル、又は所望によりメチルで置換されるピリジニルであり;フェニルは、所望によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1〜2つの置換基で置換される;
あるいは、R2は、1つのC1〜4アルキルカルボニルアミノ又は1H−イミダゾール−1−イル置換基で置換されるフェニルであり;
Xは、O又はCH2であり;
Lは存在せず、かつR3は4−アミノ−シクロヘキシルである;あるいはLはメチレンであり、かつR3は、以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)ピロリジン−2−イル;
ii)1−アミノ−エタ−1−イル;及び
iii)1−アミノ−シクロペント−1−イル;
あるいは、R3はL及びLが結合している窒素原子と共に環化して、所望により4−C1〜4アルキルで置換されるピペラジニルを形成する);
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩を目的とする。
a)R1は、以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)フェニル;
ii)所望によりC1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される1つの置換基で置換されるピリジニル;並びに
iii)ピリミジン−5−イル;
あるいは、R1は、所望により、Yがエチニルであるときメトキシ−メチルである;
b)R1は、以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)フェニル;
ii)所望によりC1〜4アルコキシ及びシアノからなる群から選択される1つの置換基で置換されるピリジニル;並びに
iii)ピリミジン−5−イル;
c)R1は、以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)フェニル;
ii)所望によりメトキシ及びシアノからなる群から選択される1つの置換基で置換されるピリジニル;並びに
iii)ピリミジン−5−イル;
d)Yは結合である;
e)R2は、フェニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、インドリル、又は所望によりメチルで置換されるピリジニルであり;フェニルは、所望によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1〜2つの置換基で置換される;
あるいは、R2は、1つのC1〜4アルキルカルボニルアミノ置換基で置換されるフェニルである;
f)R2は、所望によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1〜2つの置換基で置換されるフェニルである;
あるいは、R2は、1つのC1〜4アルキルカルボニルアミノ置換基で置換されるフェニルである;
g)R2は、所望によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から選択される1つの置換基で置換されるフェニルである;
h)XはOである;
i)Lはメチレンであり、R3は以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)ピロリジン−2−イル;
ii)1−アミノ−エタ−1−イル;及び
iii)1−アミノ−シクロペント−1−イル;
あるいは、R3は、L及びLが結合している窒素原子と共に環化して、
ピペラジニルを形成する);
並びに、上記実施形態a)〜i)の任意の組み合わせであるが、ただし、同一置換基の異なる実施形態を組み合わせる組み合わせは除外される);並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、及び製薬上許容され得る塩を含む。
R1は、以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)フェニル;
ii)所望によりC1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される1つの置換基で置換されるピリジニル;並びに
iii)ピリミジン−5−イル;
あるいは、R1は、所望により、Yがエチニルであるときメトキシ−メチルであり;
Yは、結合又はエチニルであり;
R2は、フェニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、インドリル、又は所望によりメチルで置換されるピリジニルであり;フェニルは、所望によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1〜2つの置換基で置換される;
あるいは、R2は、1つのC1〜4アルキルカルボニルアミノ置換基で置換されるフェニルであり;
Xは、O又はCH2であり;
Lは存在せず、かつR3は4−アミノ−シクロヘキシルである、あるいはLはメチレンであり、かつR3は、以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)ピロリジン−2−イル;
ii)1−アミノ−エタ−1−イル;及び
iii)1−アミノ−シクロペント−1−イル;
あるいは、R3は、L及びLが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジニルを形成する);
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩を含む。
R1は、以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)フェニル;
ii)所望によりC1〜4アルコキシ、及びシアノからなる群から選択される1つの置換基で置換されるピリジニル;並びに
iii)ピリミジン−5−イル;
Yは、結合であり;
R2は、所望によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1〜2つの置換基で置換されるフェニルである;
あるいは、R2は、1つのC1〜4アルキルカルボニルアミノ置換基で置換されるフェニルであり;
XはOであり;
Lはメチレンであり、R3は以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)ピロリジン−2−イル;
ii)1−アミノ−エタ−1−イル;及び
iii)1−アミノ−シクロペント−1−イル;
あるいは、R3は、L及びLが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジニルを形成する);
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩を含む。
R1は、以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)フェニル;
ii)所望によりメトキシ及びシアノからなる群から選択される1つの置換基で置換されるピリジニル;並びに
iii)ピリミジン−5−イル;
Yは、結合であり;
R2は、所望によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から選択される1つの置換基で置換されるフェニルであり;
XはOであり;
Lはメチレンであり、R3は以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)ピロリジン−2−イル;
ii)1−アミノ−エタ−1−イル;及び
iii)1−アミノ−シクロペント−1−イル;
あるいは、R3は、L及びLが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジニルを形成する);
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩を含む。
R1が6−メトキシ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリジン−3−イルであり、Yがエチニルであり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がメトキシ−メチルであり、Yがエチニルであり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が4−エチルフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2がベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が3−フルオロ−4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が2−フルオロ−4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が4−クロロフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が3−クロロフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が2−クロロフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が3−メチルカルボニルアミノ−フェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が3−ヒドロキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがCH2であり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがCH2であり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が4−シアノフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3が1−アミノ−エタ−1−イルである化合物;(1S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、R3が1−アミノ−エタ−1−イルである化合物;(1S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3が1−アミノ−シクロペント−1−イルである化合物;
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3が1−アミノ−シクロペント−1−イルである化合物;
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがCH2であり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が3−フルオロ−4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が2−フルオロ−4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−シアノメチル−フェニル、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が6−メチル−ピリジン−3−イルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−ジフルオロメトキシ−フェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、R3がL及びLが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジン−1−イルを形成する化合物;
R1がピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、R3がL及びLが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジン−1−イルを形成する化合物;
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2がベンゾフラン−5−イルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lが存在せず、R3がトランス−4−アミノ−シクロヘキシルである化合物;
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lが存在せず、R3がシス−4−アミノ−シクロヘキシルである化合物;
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−トリフルオロメトキシ−フェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−エチルフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が3−ヒドロキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2がベンゾフラン−5−イルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2がインドール−5−イルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が2−クロロフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)並びに
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が3−クロロフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
並びに、その製薬上許容され得る塩を含む。
並びにアンモニア、L−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リシン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛を含む塩基。
本発明の代表的な化合物は、以下に記載し、続くスキーム及び実施例で例示する、一般的な合成方法に従って合成することができる。スキームは説明図であるため、本発明は、スキームに記載された化学反応及び条件により限定されたものとして解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販品として入手可能であるか、又は当業者の技能の範囲内に十分に入る方法によって調製し得るものである。変形物は、本明細書に定義されている通りである。
試薬は、商業的な供給源から購入した。水素原子の核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker Avance又はVarian(300又は400MHz)分光計で、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用いて指定の溶媒中で測定した。測定値は、TMSから低磁場に向かう百万分率(ppm)により示される。質量スペクトル(MS)は、エレクトロスプレー技術を用いて、(ESI)m/z(M+H+)としてPlatform LC又はAgilent 1100 LCMS分光計において求めた。CEM Discover又はBiotageマイクロ波装置を使用してマイクロ波加速反応が実施され、特に注記がない限り、密閉された圧力容器内に収容された。立体異性化合物は、X線結晶解析、及び当業者に既知の他の方法を用いて、ラセミ混合物又は別個のジアステレオマー及びエナンチオマーとして特性付けることができる。特に注記がない限り、実施例に用いられている物質は、容易に入手可能な商業的な供給源から入手するか、あるいは当業者に周知の化学的合成の標準的な方法を用いて合成した。実施例間で変化する置換基は、特に注記がない限り水素である。
インビトロアッセイ
(実施例1)
NG108−15、24−ウェルデルタオピオイド受容体結合アッセイ
方法:NG108−15細胞膜は、Applied Cell Sciences(Rockville,MD)から購入した。5mg/mLの膜タンパク質を、10mM TRIS−HCl pH 7.2、2mM EDTA、10%スクロースに懸濁させた。Polytronホモジナイザーからの幾つかの短パルスを用いて、50mM Trisバッファ(pH 7.4)5mLにて各バイアル瓶をホモジナイズした。最終濃度を133μg/ウェルにするために、5mM MgCl2を含有する50mMのTrisバッファで、ホモジネートを標準希釈溶液中330μg/mLに希釈した。この粒子状調製物を、24ウェルデルタオピオイド受容体結合アッセイに用いた。
ラット脳デルタオピオイド受容体結合アッセイ
手順:オスのWistarラット(150〜250g、VAF、Charles River,Kingston,NY)をCO2を用いて安楽死させ、それらの脳を取り出し、直ちに氷冷Tris HClバッファ(50mM、pH 7.4)中に配置した。前脳を、背側の丘から開始して、中脳−橋接合部を介して腹側へ通過する冠状切断により残りの脳から分離した。切開の後、前脳をテフロン(登録商標)ガラスホモジナイザー内にてTrisバッファ中でホモジナイズした。80mLのTris当たり1gの前脳組織の濃度のホモジネートを希釈し、10分間39,000×gで遠心分離した。Polytonホモジナイザーからの幾つかの短パルスを用いて、ペレットを5mM MgCl2を含有する同体積のTrisバッファに再懸濁させた。この微粒子製剤をデルタオピオイド結合アッセイに使用した。デルタ選択的ペプチドリガンド、〜4nM[3H]DPDPE又は0.25nMの[3H]ナルトリンドールとの、全容積1mLでの96−ウェルプレート内での25℃で2.5時間のインキュベーション後、プレート内容物をTomtec 96−ウェルハーベスター上で、WallacフィルターマットBシートを介して濾過した。フィルターを2mLの10mM HEPES(pH 7.4)で3回濯ぎ、650W電子レンジ内で1.75分間にわたって2回乾燥した。各サンプル領域に、2×50μLのベータプレートシントシンチレーション流体(LKB)を加え、放射能をLKB(Wallac)1205ベータプレート液体シンチレーションカウンターで計測した。
ラット脳ミューオピオイド受容体結合アッセイ
手順:オスのWistarラット(150〜250g、VAF、Charles River,Kingston,NY)をCO2を用いて安楽死させ、それらの脳を取り出し、直ちに氷冷Tris HClバッファ(50mM、pH 7.4)中に配置した。前脳を、背側の丘から開始して、中脳−橋接合部を介して腹側へ通過する冠状切断により残りの脳から分離した。切開の後、前脳をテフロン(登録商標)ガラスホモジナイザー内にてTrisバッファ中でホモジナイズした。80mLのTris当たり1gの前脳組織の濃度のホモジネートを希釈し、10分間39,000×gで遠心分離した。Polytonホモジナイザーからの幾つかの短パルスを用いて、ペレットを5mM MgCl2を含有する同体積のTrisバッファに再懸濁させた。この微粒子製剤をミューオピオイド結合アッセイに使用した。ミュー選択的ペプチドリガンド、〜0.8nM[3H]DAMGOとの、全アッセイ容積1mLでの96−ウェルプレート内での25℃で2.5時間のインキュベーション後、プレート内容物をトムテック96−ウェルハーベスター上で、WallacフィルターマットBシートを介して濾過した。フィルターを2mLの10mM HEPES(pH 7.4)で3回すすぎ、650W電子レンジ内で1.75分間、2回乾燥した。各サンプル領域に、2×40μLのベータプレートシントシンチレーション流体(LKB)を加え、放射能をLKB(Wallac)1205ベータプレート液体シンチレーションカウンターで計測した。
NG108−15細胞膜における[35S]GTPγS結合アッセイ(デルタオピオイド機能アッセイ)−200nMスクリーン
方法:NG108−15細胞膜は、Applied Cell Sciences(Rockville,MD)から購入した。5mg/mLの膜タンパク質を、10mM TRIS−HCl pH 7.2、2mM EDTA、10%スクロースに懸濁させた。膜を4〜8℃で維持した。1mLの体積の膜を10mLの冷結合アッセイバッファに添加した。アッセイバッファは、50mMのTris(pH 7.6)、5mMのMgCl2、100mMのNaCl、1mMのDTT、及び1mMのEGTAを含有していた。膜懸濁液をPolytonで2回ホモジナイズし、3000rpmで10分間遠心分離した。次いで、上清を18,000rpmで20分間遠心分離した。ペレットを含有する管に10mLのアッセイバッファを添加した。ペレット及びバッファをPolytonと混合した。
基本(%)=(刺激−非特異的)×100/(基本−非特異的)
200nMにおける化合物の相対的有効性
=(200nMにおける試験化合物の基本(%))/(SNC80用量反応の計算最大値、prismにおける曲線)
CHO−hMOR細胞膜における[35S]GTPγS結合アッセイ(ミューオピオイド受容体機能アッセイ)
方法:CHO−hMOR細胞膜は、Receptor Biology,Inc.(Baltimore,MD)から購入した。約10mg/mLの膜タンパク質は、10mMのTRIS−HCl(pH 7.2)、2mMのEDTA、10%スクロースに懸濁させ、その懸濁液を氷上で保持した。1mLの体積の膜を、50mMのHEPES(pH 7.6)、5mMのMgCl2、100mMのNaCl、1mMのDTT、及び1mMのEDTAを含有する冷結合アッセイバッファ15mLに添加した。膜懸濁液をPolytonでホモジナイズし、3,000rpmで10分間遠心分離した。次いで、上清を18,000rpmで20分間遠心分離した。Polytonを含むアッセイバッファ10mLにペレットを再懸濁させた。アッセイバッファ中にて25℃で45分間、小麦胚凝集素でコーティングされたSPAビーズ(Amersham)と共に膜をプレインキュベートした。次いで、膜(10μg/mL)とカップリングしたSPAビーズ(5mg/mL)を、アッセイバッファ中にて0.5nM[35S]GTPγSと共にインキュベートした添加される試験化合物の不在下で基本結合が生じ;この未調節結合は100%であるとみなされ、アゴニストによって刺激される結合は、著しく上記値を超えるレベルに上昇した。様々な濃度の範囲の受容体アゴニストを用いて、[35S]GTPγSの結合を刺激した。アゴニストの不在下で基本及び非特異的な結合の両方を試験し;非特異的な結合の測定は、10μMの非標識GTPγSを含んでいた。
(実施例6)
炎症性疼痛のラットCFA放射熱モデル
げっ歯類における完全フロイントアジュバント(CFA)の足底内注射は、熱及び機械刺激の両方に対する慢性かつ顕著な痛覚過敏を特徴とする、強く長時間持続する炎症反応を引き起こす。これらは、注射後24〜72時間の間にピークに達し、数日間から数週間持続する場合がある。熱痛覚過敏を逆行させる化合物の能力を評価するために、オスのSprague−Dawleyラット(200〜350g)の左後肢にCFA(1:1CFA:生理食塩水、100μL)を足底内注射してもよい。24時間のインキュベート時間後、放射熱肢刺激機(RH)における反応潜時を得、ベースライン(CFA前)潜時と比較した。RH装置は、自動的にガラスの表面から肢を持ち上げるよう登録されている。ベースラインから反応潜時(すなわち、痛覚過敏)の少なくとも25%の減少を示したラットのみを、以降の解析に含めた。CFA後潜時の評価後、ラットに試験化合物又はビヒクル(ヒドロキシプロピルメチルセルロース、HPMC)を経口投与した(2.5mL/kg)。痛覚過敏の逆行率(%)を各動物について(治療反応−CFA後反応)/(CFA前反応−CFA後反応)×100として計算した。したがって、正常なCFA前閾値への逆行は100%有効であると定義され、一方、CFA後閾値から変化しない場合は有効性が0%であった。次いで、各処理群(n=6〜8ラット/群)について、痛覚過敏の平均逆行率(%)を計算した。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1]
式(I)の化合物:
R 1 は、以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)所望によりC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキルチオ、ヒドロキシ、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される1〜2つの置換基で置換されるフェニル;
ii)所望によりC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、C 1〜4 アルキルチオ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される1つの置換基で置換されるピリジニル;並びに
iii)ピリミジン−5−イル;
あるいは、R 1 は、所望により、Yがエチニルであるときメトキシ−メチルであり;
Yは、エチニル又は結合であり;
R 2 は、フェニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、インドリル、又は所望によりメチルで置換されるピリジニルであり;フェニルは、所望によりC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1〜2つの置換基で置換される;
あるいは、R 2 は、1つのC 1〜4 アルキルカルボニルアミノ又は1H−イミダゾール−1−イル置換基で置換されるフェニルであり;
Xは、O又はCH 2 であり;
Lは存在せず、かつR 3 は4−アミノ−シクロヘキシルである、あるいはLはメチレンであり、かつR 3 は、以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)ピロリジン−2−イル;
ii)1−アミノ−エタ−1−イル;及び
iii)1−アミノ−シクロペント−1−イル;
あるいは、R 3 はL及びLが結合している窒素原子と共に環化して、所望により4−C 1〜4 アルキルで置換されるピペラジニルを形成する);
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。
[2]
R 1 が、以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)フェニル;
ii)所望によりC 1〜4 アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される1つの置換基で置換されるピリジニル;並びに
iii)ピリミジン−5−イル;
あるいは、R 1 が、所望により、Yがエチニルであるときメトキシ−メチルである、[1]に記載の化合物。
[3]
R 1 が、
i)フェニル;
ii)所望によりC 1〜4 アルコキシ及びシアノからなる群から選択される1つの置換基で置換されるピリジニル;並びに
iii)ピリミジン−5−イル、からなる群から選択される、[2]に記載の化合物。
[4]
R 1 が、
i)フェニル;
ii)所望によりメトキシ及びシアノからなる群から選択される1つの置換基で置換されるピリジニル;並びに
iii)ピリミジン−5−イル、からなる群から選択される、[3]に記載の化合物。
[5]
Yが結合である、[1]に記載の化合物。
[6]
R 2 が、フェニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、インドリル、又は所望によりメチルで置換されるピリジニルであり;フェニルは、所望によりC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1〜2つの置換基で置換される;
あるいは、R 2 が、1つのC 1〜4 アルキルカルボニルアミノ置換基で置換されるフェニルである、[1]に記載の化合物。
[7]
R 2 が、所望によりC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1〜2つの置換基で置換されるフェニルである;
あるいは、R 2 が、1つのC 1〜4 アルキルカルボニルアミノ置換基で置換されるフェニルである、[6]に記載の化合物。
[8]
R 2 が、所望によりC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から選択される1つの置換基で置換されるフェニルである、[7]に記載の化合物。
[9]
XがOである、[1]に記載の化合物。
[10]
Lがメチレンであり、R 3 が以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)ピロリジン−2−イル;
ii)1−アミノ−エタ−1−イル;及び
iii)1−アミノ−シクロペント−1−イル;
あるいは、R 3 が、L及びLが結合している窒素原子と共に環化して、
ピペラジニルを形成する、[1]に記載の化合物。
[11]
式(I)の化合物:
R 1 は、以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)フェニル;
ii)所望によりC 1〜4 アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される1つの置換基で置換されるピリジニル;並びに
iii)ピリミジン−5−イル;
あるいは、R 1 は、所望により、Yがエチニルであるときメトキシ−メチルであり;
Yは、結合又はエチニルであり;
R 2 は、フェニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、インドリル、又は所望によりメチルで置換されるピリジニルであり;フェニルは、所望によりC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1〜2つの置換基で置換される;
あるいは、R 2 は、1つのC 1〜4 アルキルカルボニルアミノ置換基で置換されるフェニルであり;
Xは、O又はCH 2 であり;
Lは存在せず、かつR 3 は4−アミノ−シクロヘキシルである、あるいはLはメチレンであり、かつR 3 は、以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)ピロリジン−2−イル;
ii)1−アミノ−エタ−1−イル;及び
iii)1−アミノ−シクロペント−1−イル;
あるいは、R 3 は、L及びLが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジニルを形成する);
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。
[12]
式(I)の化合物:
R 1 は、以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)フェニル;
ii)所望によりC 1〜4 アルコキシ及びシアノからなる群から選択される1つの置換基で置換されるピリジニル;並びに
iii)ピリミジン−5−イル;
Yは、結合であり;
R 2 は所望によりC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1〜2つの置換基で置換されるフェニルである;
あるいは、R 2 は、1つのC 1〜4 アルキルカルボニルアミノ置換基で置換されるフェニルであり;
XはOであり;
Lはメチレンであり、R 3 は以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)ピロリジン−2−イル;
ii)1−アミノ−エタ−1−イル;及び
iii)1−アミノ−シクロペント−1−イル;
あるいは、R 3 は、L及びLが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジニルを形成する);
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。
[13]
式(I)の化合物:
R 1 は、以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)フェニル;
ii)所望によりメトキシ及びシアノからなる群から選択される1つの置換基で置換されるピリジニル;並びに
iii)ピリミジン−5−イル;
Yは、結合であり;
R 2 は、所望によりC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から選択される1つの置換基で置換されるフェニルであり;
XはOであり;
Lはメチレンであり、R 3 は以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)ピロリジン−2−イル;
ii)1−アミノ−エタ−1−イル;及び
iii)1−アミノ−シクロペント−1−イル;
あるいは、R 3 は、L及びLが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジニルを形成する);
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。
[14]
式(I)の化合物:
R 1 がピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R 2 が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 がピリジン−3−イルであり、Yがエチニルであり、R 2 が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 がメトキシ−メチルであり、Yがエチニルであり、R 2 が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R 2 が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R 2 が4−エチルフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R 2 がベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R 2 が3−フルオロ−4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R 2 が2−フルオロ−4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R 2 が4−クロロフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R 2 が3−クロロフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R 2 が2−クロロフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R 2 が3−メチルカルボニルアミノ−フェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R 2 が4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R 2 が3−ヒドロキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 がピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R 2 が4−メトキシフェニルであり、XがCH 2 であり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R 2 が4−メトキシフェニルであり、XがCH 2 であり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R 2 が4−シアノフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R 2 が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 が1−アミノ−エタ−1−イルである化合物;(1S)
R 1 がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R 2 が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 が1−アミノ−エタ−1−イルである化合物;(1S)
R 1 が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R 2 が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 が1−アミノ−シクロペント−1−イルである化合物;
R 1 がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R 2 が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 が1−アミノ−シクロペント−1−イルである化合物;
R 1 が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R 2 が4−メトキシフェニルであり、XがCH 2 であり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R 2 が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R 2 が3−フルオロ−4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R 2 が2−フルオロ−4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R 2 が4−シアノメチル−フェニル、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R 2 が6−メチル−ピリジン−3−イルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R 2 が4−ジフルオロメトキシ−フェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R 2 が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、R 3 がL及びLが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジン−1−イルを形成する化合物;
R 1 がピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R 2 が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、R 3 がL及びLが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジン−1−イルを形成する化合物;
R 1 がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R 2 がベンゾフラン−5−イルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R 2 が2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R 2 が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lが存在せず、R 3 がトランス−4−アミノ−シクロヘキシルである化合物;
R 1 が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R 2 が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lが存在せず、R 3 がシス−4−アミノ−シクロヘキシルである化合物;
R 1 が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R 2 が4−トリフルオロメトキシ−フェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R 2 が4−エチルフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R 2 が3−ヒドロキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R 2 がベンゾフラン−5−イルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R 2 がインドール−5−イルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R 1 が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R 2 が2−クロロフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)並びに
R 1 が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R 2 が3−クロロフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R 3 がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
並びに、その製薬上許容され得る塩。
[15]
[1]に記載の化合物と、製薬上許容できる担体、製薬上許容できる賦形剤、及び製薬上許容できる希釈剤のうちの少なくとも1つと、を含む、医薬組成物。
[16]
前記組成物が固体の経口投与形態である、[15]に記載の医薬組成物。
[17]
前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤、又は懸濁剤である、[15]に記載の医薬組成物。
[18]
治療上有効な量の[1]に記載の化合物を、処置を必要とする被験体に投与することを含む、被験体の中程度〜重篤な疼痛の処置方法。
[19]
前記中程度〜重篤な疼痛が、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛症、偏頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、ヘビ咬傷、クモ咬傷、虫刺症、神経障害性膀胱障害、良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接触性皮膚炎/過敏症、痒み、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、セルライト、カウザルギー、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発神経炎、断端痛、幻想肢痛、術後腸閉塞、胆嚢炎、乳房切除後疼痛症候群、口腔神経因性疼痛、シャルコー疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、疱疹症後神経、三叉神経痛、痛群発性頭痛、偏頭痛、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、視神経炎、発熱後の神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、ニューロン炎、頚上腕神経痛、頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、出産、月経性痙攣、及び癌からなる群から選択される疾患又は症状に起因する、[18]に記載の方法。
[20]
前記疼痛が、炎症性疼痛、中枢を介する疼痛、末梢を介する疼痛、内臓痛、構造に関連する疼痛、癌性疼痛、軟組織損傷に関連する疼痛、進行性疾患に関連する疼痛、神経因性疼痛及び急性損傷に起因する急性疼痛、外傷に起因する急性疼痛、手術に起因する急性疼痛、頭痛に起因する慢性疼痛、神経学的症状に起因する慢性疼痛、卒中後の症状に起因する慢性疼痛及び偏頭痛に起因する慢性疼痛からなる群から選択される、[18]に記載の方法。
[21]
抑鬱、パーキンソン病、薬物依存症、アルコール依存症、胃炎、尿失禁、早漏、下痢、心臓血管疾患及び呼吸器疾患からなる群から選択される疾患又は症状を治療又は予防する方法であって、前記方法が、このような治療を必要としている哺乳類に治療上有効な量の[1]に記載の化合物又は塩を投与する工程を含む、方法。
Claims (21)
- 式(I)の化合物:
R1は、以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)所望によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ヒドロキシ、クロロ、及びフルオロからなる群から独立して選択される1〜2つの置換基で置換されるフェニル;
ii)所望によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される1つの置換基で置換されるピリジニル;並びに
iii)ピリミジン−5−イル;
あるいは、R1は、所望により、Yがエチニルであるときメトキシ−メチルであり;
Yは、エチニル又は結合であり;
R2は、フェニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、インドリル、又は所望によりメチルで置換されるピリジニルであり;フェニルは、所望によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1〜2つの置換基で置換される;
あるいは、R2は、1つのC1〜4アルキルカルボニルアミノ又は1H−イミダゾール−1−イル置換基で置換されるフェニルであり;
Xは、O又はCH2であり;
Lは存在せず、かつR3は4−アミノ−シクロヘキシルである、あるいはLはメチレンであり、かつR3は、以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)ピロリジン−2−イル;
ii)1−アミノ−エタ−1−イル;及び
iii)1−アミノ−シクロペント−1−イル;
あるいは、R3はL及びLが結合している窒素原子と共に環化して、所望により4−C1〜4アルキルで置換されるピペラジニルを形成する);
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。 - R1が、以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)フェニル;
ii)所望によりC1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される1つの置換基で置換されるピリジニル;並びに
iii)ピリミジン−5−イル;
あるいは、R1が、所望により、Yがエチニルであるときメトキシ−メチルである、請求項1に記載の化合物。 - R1が、
i)フェニル;
ii)所望によりC1〜4アルコキシ及びシアノからなる群から選択される1つの置換基で置換されるピリジニル;並びに
iii)ピリミジン−5−イル、からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。 - R1が、
i)フェニル;
ii)所望によりメトキシ及びシアノからなる群から選択される1つの置換基で置換されるピリジニル;並びに
iii)ピリミジン−5−イル、からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。 - Yが結合である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、フェニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、インドリル、又は所望によりメチルで置換されるピリジニルであり;フェニルは、所望によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1〜2つの置換基で置換される;
あるいは、R2が、1つのC1〜4アルキルカルボニルアミノ置換基で置換されるフェニルである、請求項1に記載の化合物。 - R2が、所望によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1〜2つの置換基で置換されるフェニルである;
あるいは、R2が、1つのC1〜4アルキルカルボニルアミノ置換基で置換されるフェニルである、請求項6に記載の化合物。 - R2が、所望によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から選択される1つの置換基で置換されるフェニルである、請求項7に記載の化合物。
- XがOである、請求項1に記載の化合物。
- Lがメチレンであり、R3が以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)ピロリジン−2−イル;
ii)1−アミノ−エタ−1−イル;及び
iii)1−アミノ−シクロペント−1−イル;
あるいは、R3が、L及びLが結合している窒素原子と共に環化して、
ピペラジニルを形成する、請求項1に記載の化合物。 - 式(I)の化合物:
R1は、以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)フェニル;
ii)所望によりC1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、及びシアノからなる群から選択される1つの置換基で置換されるピリジニル;並びに
iii)ピリミジン−5−イル;
あるいは、R1は、所望により、Yがエチニルであるときメトキシ−メチルであり;
Yは、結合又はエチニルであり;
R2は、フェニル、ベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル、インドリル、又は所望によりメチルで置換されるピリジニルであり;フェニルは、所望によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1〜2つの置換基で置換される;
あるいは、R2は、1つのC1〜4アルキルカルボニルアミノ置換基で置換されるフェニルであり;
Xは、O又はCH2であり;
Lは存在せず、かつR3は4−アミノ−シクロヘキシルである、あるいはLはメチレンであり、かつR3は、以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)ピロリジン−2−イル;
ii)1−アミノ−エタ−1−イル;及び
iii)1−アミノ−シクロペント−1−イル;
あるいは、R3は、L及びLが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジニルを形成する);
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。 - 式(I)の化合物:
R1は、以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)フェニル;
ii)所望によりC1〜4アルコキシ及びシアノからなる群から選択される1つの置換基で置換されるピリジニル;並びに
iii)ピリミジン−5−イル;
Yは、結合であり;
R2は所望によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から独立して選択される1〜2つの置換基で置換されるフェニルである;
あるいは、R2は、1つのC1〜4アルキルカルボニルアミノ置換基で置換されるフェニルであり;
XはOであり;
Lはメチレンであり、R3は以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)ピロリジン−2−イル;
ii)1−アミノ−エタ−1−イル;及び
iii)1−アミノ−シクロペント−1−イル;
あるいは、R3は、L及びLが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジニルを形成する);
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。 - 式(I)の化合物:
R1は、以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)フェニル;
ii)所望によりメトキシ及びシアノからなる群から選択される1つの置換基で置換されるピリジニル;並びに
iii)ピリミジン−5−イル;
Yは、結合であり;
R2は、所望によりC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フルオロ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシからなる群から選択される1つの置換基で置換されるフェニルであり;
XはOであり;
Lはメチレンであり、R3は以下のi)、ii)、及びiii)からなる群から選択される:
i)ピロリジン−2−イル;
ii)1−アミノ−エタ−1−イル;及び
iii)1−アミノ−シクロペント−1−イル;
あるいは、R3は、L及びLが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジニルを形成する);
並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩。 - 式(I)の化合物:
R1がピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリジン−3−イルであり、Yがエチニルであり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がメトキシ−メチルであり、Yがエチニルであり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が4−エチルフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2がベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が3−フルオロ−4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が2−フルオロ−4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が4−クロロフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が3−クロロフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が2−クロロフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が3−メチルカルボニルアミノ−フェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が3−ヒドロキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがCH2であり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがCH2であり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が4−シアノフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3が1−アミノ−エタ−1−イルである化合物;(1S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3が1−アミノ−エタ−1−イルである化合物;(1S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3が1−アミノ−シクロペント−1−イルである化合物;
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3が1−アミノ−シクロペント−1−イルである化合物;
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがCH2であり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が3−フルオロ−4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が2−フルオロ−4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−シアノメチル−フェニル、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が6−メチル−ピリジン−3−イルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−ジフルオロメトキシ−フェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、R3がL及びLが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジン−1−イルを形成する化合物;
R1がピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、R3がL及びLが結合している窒素原子と共に環化して、ピペラジン−1−イルを形成する化合物;
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2がベンゾフラン−5−イルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1がピリミジン−5−イルであり、Yが結合であり、R2が2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lが存在せず、R3がトランス−4−アミノ−シクロヘキシルである化合物;
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−メトキシフェニルであり、XがOであり、Lが存在せず、R3がシス−4−アミノ−シクロヘキシルである化合物;
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−トリフルオロメトキシ−フェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が4−エチルフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が3−ヒドロキシフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2がベンゾフラン−5−イルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2がインドール−5−イルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が2−クロロフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)並びに
R1が5−シアノ−ピリジン−3−イルであり、Yが結合であり、R2が3−クロロフェニルであり、XがOであり、Lがメチレンであり、R3がピロリジン−2−イルである化合物;(2S)
並びに、その製薬上許容され得る塩。 - 請求項1に記載の化合物と、製薬上許容できる担体、製薬上許容できる賦形剤、及び製薬上許容できる希釈剤のうちの少なくとも1つと、を含む、医薬組成物。
- 前記組成物が固体の経口投与形態である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤、又は懸濁剤である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物を含む、被験体の中程度〜重篤な疼痛の処置のための医薬組成物。
- 前記中程度〜重篤な疼痛が、変形性関節症、関節リウマチ、線維筋痛症、偏頭痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、ヘビ咬傷、クモ咬傷、虫刺症、神経障害性膀胱障害、良性前立腺肥大、間質性膀胱炎、鼻炎、接触性皮膚炎/過敏症、痒み、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、セルライト、カウザルギー、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発神経炎、断端痛、幻想肢痛、術後腸閉塞、胆嚢炎、乳房切除後疼痛症候群、口腔神経因性疼痛、シャルコー疼痛、反射性交感神経性ジストロフィー、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、疱疹症後神経、三叉神経痛、痛群発性頭痛、偏頭痛、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、視神経炎、発熱後の神経炎、遊走性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、ニューロン炎、頚上腕神経痛、頭部神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、片頭痛神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スラダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、出産、月経性痙攣、及び癌からなる群から選択される疾患又は症状に起因する、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記疼痛が、炎症性疼痛、中枢を介する疼痛、末梢を介する疼痛、内臓痛、構造に関連する疼痛、癌性疼痛、軟組織損傷に関連する疼痛、進行性疾患に関連する疼痛、神経因性疼痛及び急性損傷に起因する急性疼痛、外傷に起因する急性疼痛、手術に起因する急性疼痛、頭痛に起因する慢性疼痛、神経学的症状に起因する慢性疼痛、卒中後の症状に起因する慢性疼痛及び偏頭痛に起因する慢性疼痛からなる群から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 抑鬱、パーキンソン病、薬物依存症、アルコール依存症、胃炎、尿失禁、早漏、下痢、心臓血管疾患及び呼吸器疾患からなる群から選択される疾患又は症状を治療又は予防するための医薬組成物であって、請求項1に記載の化合物又は塩を含む、医薬組成物。
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