EA032277B1 - Индолкарбоксамидные соединения - Google Patents

Индолкарбоксамидные соединения Download PDF

Info

Publication number
EA032277B1
EA032277B1 EA201790740A EA201790740A EA032277B1 EA 032277 B1 EA032277 B1 EA 032277B1 EA 201790740 A EA201790740 A EA 201790740A EA 201790740 A EA201790740 A EA 201790740A EA 032277 B1 EA032277 B1 EA 032277B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
indole
dimethyl
fluoro
carboxamide
compound
Prior art date
Application number
EA201790740A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790740A1 (ru
Inventor
Салиим Ахмад
Джозеф А. Тино
Джон Е. Мэйкор
Эндрю Дж. Теббен
Хуа Гонг
Цзюньцзе Лю
Дуглас Г. Батт
Хехьонг Нгу
Скотт Хантер Ваттерсон
Вейвей Гуо
Мира Бодуан Бертран
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201790740A1 publication Critical patent/EA201790740A1/ru
Publication of EA032277B1 publication Critical patent/EA032277B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Раскрыты соединения формулы (Ia)или их фармацевтически приемлемая соль, где R, R, R, Rи A определены в настоящем описании. Также раскрыты способы применения таких соединений в качестве ингибиторов тирозинкиназы Брутона (Btk) и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения. Такие соединения применимы при лечении, предупреждении или замедлении прогрессирования заболеваний или нарушений в различных терапевтических областях, например аутоиммунных и воспалительных заболеваний.

Description

Настоящее изобретение в целом относится к индолкарбоксамидным соединениям, применимым в качестве ингибиторов киназы, в том числе модуляции тирозинкиназы Брутона (В1к) и других киназ семейства Тес, таких как Ик. В настоящем документе представлены индолкарбоксамидные соединения, композиции, содержащие такие соединения, и способы их применения. Настоящее изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением, которые применимы для лечения состояний, связанных с модуляцией киназы, а также к способам ингибирования активности киназ, в том числе В1к и других киназ семейства Тес, таких как Ик, у млекопитающего.
Протеинкиназы, самое крупное семейство ферментов человека, охватывает более 500 белков. В1к является представителем семейства Тес тирозинкиназ, а также является регулятором раннего развития Вклеток, а также активации, передачи сигнала и выживания зрелых В-клеток.
В-клеточная передача сигнала через В-клеточный рецептор (ВСЯ) приводит к широкому диапазону биологических результатов, которые, в свою очередь, зависят от стадии развития В-клеток. Абсолютная величина и длительность сигналов ВСЯ должны точно регулироваться. Аберрантная опосредованная ВСЯ передача сигнала может вызывать дисрегулированную В-клеточную активацию и/или образование патогенных аутоантител, что приводит к многочисленным аутоиммунным и/или воспалительным заболеваниям. Мутация В1к у людей приводит к сцепленной с Х-хромосомой агаммаглобулинемии (ХЬА). Это заболевание ассоциируется с нарушенным созреванием В-клеток, пониженным продуцированием иммуноглобулина, нарушенными независимыми от Т-клеток иммунными ответами и заметным ослаблением постоянного кальциевого сигнала при стимуляции ВСЯ.
Доказательство роли В1к в аллергических нарушениях, и/или аутоиммунном заболевании, и/или воспалительном заболевании получено на моделях с использованием В1к-недостаточных мышей. Например, в стандартных предклинических моделях на мышах системной красной волчанки (8ЬЕ) показано, что недостаточность В1к приводит к заметному ослаблению развития заболевания. Более того, В1кнедостаточные мыши могут быть также устойчивыми к развитию индуцированного коллагеном артрита и могут быть менее чувствительными к артриту, вызываемому 81арйу1ососси5.
Масса доказательств подтверждает роль В-клеток и гуморальной иммунной системы в патогенезе аутоиммунных и/или воспалительных заболеваний. Терапевтические средства на белковой основе, такие как ритуксимаб, разработанные для истощения В-клеток, представляют важный подход к лечению ряда аутоимунных и/или воспалительных заболеваний. Вследствие роли В1к в активации В-клеток ингибиторы В1к могут быть применимы в качестве ингибиторов опосредованной В-клетками патогенной активности (такой как продуцирование аутоантител).
В1к экспрессируется также в мастоцитах и моноцитах и, как показано, важна для функции данных клеток. Например, недостаточность В1к у мышей связана с нарушенной опосредованной 1дЕ активацией мастоцитов (заметным снижением высвобождения ΤΝΕ-альфа и других воспалительных цитокинов), а недостаточность В1к у людей связана со значительно пониженным продуцированием ΤΝΡ-альфа активированными моноцитами.
Таким образом, ингибирование активности В1к можно использовать для лечения аллергических нарушений, и/или аутоиммунных, и/или воспалительных заболеваний, в том числе без ограничения 8ЬЕ, ревматоидного артрита, множественных васкулитидов, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ΙΤΡ), миастении гравис, аллергического ринита, множественного склероза (М8), отторжения трансплантата, сахарного диабета I типа, мембранозного нефрита, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунного тиреоидита, болезней холодовой и тепловой агглютинации, синдрома Эванса, гемолитического уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры (НИ8/ТТР), саркоидоза, синдрома Шегрена, периферических невропатий (например, синдрома Гийена-Барре), обыкновенной пузырчатки и астмы.
Кроме того, сообщалось о том, что В1к играет роль в контролировании выживания В-клеток при некоторых В-клеточных злокачественных опухолях. Например, показано, что В1к важна для выживания ВСЯ-АЫ-положительных клеток В-клеточного острого лимф областного лейкоза. Таким образом, ингибирование активности В1к может быть применимо для лечения В-клеточных лимфомы и лейкоза.
Принимая во внимание многочисленные состояния, при которых, как предполагается, будет полезным лечение, предусматривающее модуляцию протеинкиназ, становится очевидным, что новые соединения, способные модулировать протеинкиназы, такие как В1к, и способы применения этих соединений должны обеспечивать существенные терапевтические преимущества для широкого ряда больных.
В патентах США №№ 8084620 и 8685969 раскрываются трициклические карбоксамидные соединения, применимые в качестве ингибиторов киназы, в том числе модуляции В1к и других киназ семейства Тес.
- 1 032277
Все еще сохраняется потребность в соединениях, применимых в качестве ингибиторов В1к. Заявители обнаружили эффективные соединения, которые обладают активностью ингибиторов В1к. Данные соединения предназначаются для применения в качестве фармацевтических средств с желаемой стабильностью, биодоступностью, терапевтическим индексом и значениями токсичности, которые важны для данного применения.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к индолкарбоксамидным соединениям, в том числе к их фармацевтически приемлемым солям, которые применимы в качестве ингибиторов В1к и применимы для лечения аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений формулы (1а) или их фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение также относится к ингибированию активности В1к, предусматривающему введение млекопитающему при необходимости этого по меньшей мере одного из соединений формулы (1а) или их фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения аутоиммунных, и/или воспалительных заболеваний, предусматривающему введение млекопитающему при необходимости этого по меньшей мере одного из соединений формулы (1а) или их фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение также раскрывает процессы и промежуточные соединения для получения соединений формулы (1а), в том числе их фармацевтически приемлемых солей.
Настоящее изобретение также относится по меньшей мере к одному из соединений формулы (1а) или их солей, сольватов и пролекарств для применения в терапии указанных заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к применению по меньшей мере одного из соединений формулы (1а) или их фармацевтически приемлемым солей для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики связанных с В1к состояний, таких как аутоиммунные заболевания и воспалительные заболевания.
Соединения формулы (1а) и композиции, содержащие соединения формулы (1а), могут быть использованы в лечении, предупреждении или устранении различных связанных с В1к состояний. Фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, применимы в лечении, предупреждении или замедлении прогрессирования заболеваний или нарушений в ряде терапевтических областей, таких как аутоиммунные заболевания и воспалительные заболевания.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Первый аспект настоящего изобретения относится по меньшей мере к одному соединению формулы (1а)
или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой
- 2 032277
(νι) -СНК8(пиридинил), где каждый пиридинил замещен Кб и К9;
Κι представляет собой Н, -СН3, -СГ3 или фенил, возможно замещенный одним К12;
К2 представляет собой Н, -СН3, циклопропил или фенил, возможно замещенный одним К12, при условии, что только один из К1 и К2 представляет собой фенил, возможно замещенный одним К12 и дополнительно при условии, что по меньшей мере один из К1 и К2 представляет собой -СН3;
К3 представляет собой Г или С1;
Кд представляет собой Н, Г, -ОН, -О(С1-2алкил), -ОСН2СН2ОСН3, -О(СН2)(фенил), -О(СН2)(метоксифенил) или -ОСН2СН2(морфолинил);
К5 представляет собой Н, Г или -СН3;
К6 представляет собой Н или Г;
К7 представляет собой Н или С1-3алкил;
К8 представляет собой Н или -СН3;
К9 представляет собой -СН=СН2 или -ОСС113;
Р1 представляет собой -К(СН3)С(О)СН=СН2, -К(СН3)8(О)2СН=СН2, -С(О)КНСН2СК,
-С(СН3)2^8(О)2СН=СН2, -СН2^С(О)СН=СН2, -СН2ХН8(ОДСН=СН2, -КНС(О)СН2СК, -КНС(О)СН2СН3, -\НС(О)СН СН2, -КНС(О)С(СН3)=СН2, -КНС(О)СН=С(СН3)2, -КНС(О)СН=СНСН3, -КНС(О)СН=СНСН2К(СН3)2, -ЫНС(О)(циклогексенил), -ЫНС(О)(циклопропил), -КНС(О)(цианоциклопропил), -КН8(ОДСН=СН2, -8(ОДСН=СН2, -СН=С(СК)8(О)2СН3, -КН(дихлортриазинил), -КН(фторхиназолин-4-ил), 3-метиленпирролидин-2-он-1-ил или циклическую группу, выбранную из 1Н-пиррол-2(5Н)-он-1-ила, изоиндолин-1-он-2-ила, хиназолин-4(3Н)-он-3-ила и хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион-3-ила, где каждая циклическая группа возможно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из Г, С1, -СН3, -СК и -ОСН3; и
О2 представляет собой -СК, -С(О)СН=СН2, -8(ОДСН=СН2, -С(О)СН=СНСН2К(СН3)2, -С(О)С СН, -С(О)С СС1С -С(О)С СС1НС1Н, -С(О)С ССН2СН2С1к -С(О)С С(С1Ь)2ОН, -С(О)С СА(С1Н);, -С(О)С=С(циклопропил) или -С(О)ОС(фепил).
К12 представляет собой Г, С1, -СК, -СГ3 или С1-3алкокси. Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его фармацевтически приемлемую соль, где: К3 представляет собой Г.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его фармацевтически приемлемую соль, где А представляет собой:
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его приемлемую соль, где А представляет собой фармацевтически
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его фармацевтически
- 3 032277 приемлемую соль, где А представляет собой
N
N
Ν-Ρ!?
°2 ИЛИ °2 .
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где А представляет собой
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где К! представляет собой Н, -СН3, -СТ3 или фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 К12; и К2 представляет собой Н, -СН3, циклопропил или фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 К12; при условии, что ноль или один из К1 и К2 представляет собой фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 К12, и дополнительно при условии, что по меньшей мере один из К1 и К2 представляет собой -СН3; и К3, К4, К12 и А определены выше.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где К1 представляет собой Н, -СТ3 или -СН3; и К2 представляет собой Н или -СН3; при условии, что один из К1 и К2 представляет собой -СН3 или -СТ3, а другой из К1 и К2 представляет собой Н; и К3, К4 и А определены выше. В настоящее изобретение включены соединения, в которых К1 представляет собой -СН3 и К2 представляет собой Н. Также в настоящее изобретение включены соединения, в которых К1 представляет собой Н и К2 представляет собой -СН3.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где К1 представляет собой -СН3; К2 представляет собой -СН3; и К3, К4 и А определены выше.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где К1 представляет собой -СТ3; К2 представляет собой -СН3; и К3, К4 и А определены выше.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где К1 представляет собой -СН3; К2 представляет собой циклопропил и К3, К4 и А определены выше.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где К1 представляет собой 4-фторфенил; К2 представляет собой -СН3; и К3, К4 и А определены выше.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где К1 представляет собой -СН3; К2 представляет собой 4-фторфенил; и К3, К4 и А определены выше.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где К3 представляет собой Т или С1; и К1, К2, К4 и А определены выше. В настоящее изобретение включены соединения, в которых К3 представляет собой Т. Также в настоящее изобретение включены соединения, в которых К1 представляет собой Н, -СН3, -СТ3 или фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 К12; и К2 представляет собой Н, -СН3, циклопропил или фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 К12; при условии, что ноль или один из К1 и К2 представляет собой фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 К12, и дополнительно при условии, что по меньшей мере один из К1 и К2 представляет собой -СН3.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где К3 представляет собой Т или С1; и К1, К2, К4 и А выше. В настоящее изобретение включены соединения, в которых К3 представляет собой Т. Также в настоящее изобретение включены соединения, в которых К1 представляет собой Н, -СН3, -СТ3 или фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 К12, и К2 представляет собой Н, -СН3, циклопропил или фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 К12; при условии, что ноль или один из К1 и К2 представляет собой фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 К12, и дополнительно при условии, что по меньшей мере один из К1 и К2 представляет собой -СН3.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где К3 представляет собой Т или С1; и К1, К2, К4 и А определены выше. В настоящее изобретение включены соединения, в которых К3 представляет собой Т или С1. Также в настоящее изобретение включены соединения, в которых К3 представляет собой Т.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где К4 представляет собой Н, Т, -ОН, -О(С1-2алкил), -ОСН2СН2ОСН3, -ОСН2(фенил), -ОСН2(метоксифенил) или -ОСН2 (морфолинил); и К1, К2, К3 и А определены выше. В настоящее изобретение включены соединения, в которых К4 представляет собой Т. Также в настоящее изобретение включены соединения, в кото
- 4 032277 рых Κι представляет собой Н, -СН3, -СР3 или фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 К12; и К2 представляет собой Н, -СН3, циклопропил или фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 Κ12; при условии, что ноль или один из Κ1 и К2 представляет собой фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 Κ12, и дополнительно при условии, что по меньшей мере один из Κ1 и К2 представляет собой -СН3; и К3 представляет собой Н или Р.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где А представляет собой
К5 представляет собой Н или Р и Κ1, Κ2, Κ3, Κ4 и Κ6 определены выше. В настоящее изобретение включены соединения, в которых Кб представляет собой Н. Также в настоящее изобретение включены соединения, в которых К1 представляет собой Н, -СН3, -СР3 или фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 К12; и К2 представляет собой Н, -СН3, циклопропил или фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 К12; при условии, что ноль или один из К1 и К2 представляет собой фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 К12, и дополнительно при условии, что по меньшей мере один из К1 и К2 представляет собой -СН3; К3 представляет собой Н или Р; К4 представляет собой Н или Р; К6 представляет собой Н; и К12 определен или в первом аспекте, или во втором аспекте.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где К6 представляет собой Н или Р; и К1, К2, К3, К4, К5 и А определены выше. В настоящее изобретение включены соединения, в которых К6 представляет собой Н. Также включены соединения, в которых К1 представляет собой Н, -СН3, -СР3 или фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 К12; и К2 представляет собой Н, -СН3, циклопропил или фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 К12; при условии, что ноль или один из К1 и К2 представляет собой фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 К12, и дополнительно при условии, что по меньшей мере один из К1 и К2 представляет собой -СН3; К3 представляет собой Н или Р; К4 представляет собой Н или Р; К5 представляет собой Н, Р или -СН3; К6 представляет собой Н или Р; и К12 определен выше.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где К7 в каждом случае независимо представляет собой Н или С1-2алкил и К1, К2, К3, К4 и А определены выше.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где А представляет собой -СНК8(пиридинил), где каждый пиридинил замещен К6 и К9; К8 представляет собой Н или -СН3 и К1, К2, К3, К4, К5 и К9 определены выше. В настоящее изобретение включены соединения, в которых К1 представляет собой Н, -СН3, -СР3 или фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 К12; и К2 представляет собой Н, -СН3, циклопропил или фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 К12; при условии, что ноль или один из К1 и К2 представляет собой фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 К12, и дополнительно при условии, что по меньшей мере один из К1 и К2 представляет собой -СН3; К3 представляет собой Н или Р; К4 представляет собой Н или Р; К5 представляет собой Н, Р или -СН3; К6 представляет собой Н; К9 представляет собой -СН=СН2 или -С'=ССН3 и К12 определен выше.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где А представляет собой -СНК8(пиридинил), где каждый пиридинил замещен К6 и К9; К9 представляет собой -СН=СН2, -С=СН или -С=ССН3 и К1, К2, К3, К4, К6 и К8 определены выше. В настоящее изобретение включены соединения, в которых К9 представляет собой -СН=СН2 или -С=ССН3.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где К1 представляет собой Н, -СН3, -СР3 или фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 К12; и К2 представляет собой Н, -СН3, циклопропил или фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 К12; при условии, что ноль или один из К1 и К2 представляет собой фенил, замещенный заместителями в количестве 0 или 1 К12, и дополнительно при условии, что по меньшей мере один из К1 и К2 представляет собой -СН3; К3 представляет собой Н, Р или С1; К4 представляет собой Н, Р, -ОН, -О(С1-2алкил), -ОСН2СН2ОСН3, -ОСН2(фенил), -ОСН2(метоксифенил) или -ОСН2СН2(морфолинил); К5 представляет собой Н, Р или -СН3; К6 представляет собой Н или Р; К7 представляет собой Н или С1-3алкил; К8 представляет собой Н или -СН3; К9 представляет собой -СН=СН2 или -С=ССН3; Οι представляет собой -Ы(СН3)С(О)СН=СН2, -Ы(СН3)8(О)2СН=СН2, -С(О)\11С11;С\. -С(СН3)21МН8(О)2СН=СН2,
-СН21МНС(О)СН=СН2, -СН2ХН8(О)2СН=СН2, -1МНС(О)СН2СН -1МНС(О)СН2СН3, -кНС(О)СН=СН2, -кНС(О)С(СН3)=СН2, -ХНС(О)СН=С(СН3)2, -\НС(О)С11=СНСН3, -\11С(О)С11=СНСН2Ы(СН3)2,
-№НС(О)(циклогексенил), -ХНС(О)(циклопропил), -ХНС(О)(цианоциклопропил), -ХН8(О)2СН=СН2, -8(О)2СН=СН2, -СН=С(СЫ)8(О)2СН3, -ХН(дихлортриазинил), -ХН(фторхиназолин-4-ил), 3-метиленпирролидин-2-он-1-ил или циклическую группу, выбранную из 1Н-пиррол-2(5Н)-он-1-ила, изоиндолин1-он-2-ила, хиназолин-4(3Н)-он-3-ила и хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион-3-ила, каждая циклическая группа замещена заместителями в количестве от нуля до двух, независимо выбранными из Р, С1, -СН3, -ΟΝ и -ОСН3; О,- представляет собой -ΟΝ, -С(О)СН=СН2, -8(О)2СН=СН2, -С(О)СН=СНСН^(СН3)2,
- 5 032277
-С(О)С СН, -С(О)С ССН3, -С(О)С ССН2СН3, -С(О)С^ССН2СН2СН3, -С(О)С^С(СН3)2ОН, -С(О)С^С81(СНз)з, С(О)С^С(циклопропил) или -С(О)С С(фенил); и А и К12 определены или в первом аспекте, или во втором аспекте.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (Ха) или его соль, где А представляет собой
К1 представляет собой Н, -СН3, -СЕ3 или 4-фторфенил; и К2 представляет собой Н, -СН3, циклопропил или 4-фторфенил; при условии, что ноль или один из К1 и К2 представляет собой 4-фторфенил, и дополнительно при условии, что по меньшей мере один из К1 и К2 представляет собой -СН3; К3 представляет собой Н, Е или С1; К4 представляет собой Н, Е, -ОН, -О(С1-2алкил), -ОСН2СН2ОСН3, -ОСН2(фенил) или -ОСН2(морфолинил); К5 представляет собой Н, Е или -СН3; Кб представляет собой Н; и Οι представляет собой -Ы(СН3)С(О)СН=СН2, -Ы(СН3)8(О)2СН=СН2, -СН2ЫНС(О)СН=СН2, -ЫНС(О)С(СН3)=СН2,
-ЫНС(О)(циклогексенил), -ЫНС(О)(циклопропил), -ЫНС(О)(цианоциклопропил), -КН8(О)2СН=СН2, -8(О)2СН=СН2, -СН=С(СЫ)8(О)2СН3, -ЫН(дихлортриазинил), -ЫН(фторхиназолин-4-ил), 3-метиленпирролидин-2-он-1-ил или циклическую группу, выбранную из 1Н-пиррол-2(5Н)-он-1-ила, изоиндолин1-он-2-ила, хиназолин-4(3Н)-он-3-ила и хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион-3-ила, каждая циклическая группа замещена заместителями в количестве от нуля до двух, независимо выбранными из Е, С1, -СН3, -ΟΝ и -ОСН3. В настоящее изобретение включены соединения, в которых А представляет собой
-С(О^НСН2СН -С(СН3)2ИН8(О)2СН=СН2, ^НС(О)СН2СН -ИНС(О)СН2СН3, ^НС(О)СН=СН2, -ИНС(О)СН=СНСН3, ^НС(О)СН=СНСН2^СН3)2,
-СН2ЫН8(О)2СН=СН2,
-КНС(О)СН=С(СН3)2,
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где А представляет собой
К1 представляет собой Н, -СН3, -СЕ3 или 4-фторфенил и К2 представляет собой Н, -СН3, циклопропил или 4-фторфенил; при условии, что ноль или один из К1 и К2 представляет собой 4-фторфенил, и дополнительно при условии, что по меньшей мере один из К1 и К2 представляет собой -СН3; К3 представляет собой Н или Е; К4 представляет собой Н или Е; Кб представляет собой Н или Е; и ф)2 представляет собой -ΟΝ, -С(О)СН=СН2, -С(О)С ССН3 или -8(О)2СН=СН2. В настоящее изобретение включены соединения, в которых К3 представляет собой Е.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где А представляет собой
К1 представляет собой Н, -СН3, -СЕ3 или 4-фторфенил и К2 представляет собой Н, -СН3, циклопропил или 4-фторфенил; при условии, что ноль или один из К1 и К2 представляет собой 4-фторфенил, и дополнительно при условии, что по меньшей мере один из К1 и К2 представляет собой -СН3; К3 представляет собой Н или Е; К4 представляет собой Н или Е; К7 представляет собой Н, -СН3 или -СН2СН3; и ф)2 представляет собой -ΟΝ, -С(О)СН=СН2, -С(О)С СН, -С(О)С ССН3, -С(О)С ССН2СН3,
-С(О)С ССН2СН2СН3, -С(О)С С(СН3)2(ОН), -С(О)С^С81(СН3)3, -С(О)С С(циклопропил),
-С(О)С С(фенил) или -8(О)2СН=СЩ
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где А представляет собой
К! представляет собой Н, -СН3, -СР3 или 4-фторфенил; К2 представляет собой Н, -СН3, циклопропил или 4-фторфенил; при условии, что ноль или один из Κι и К2 представляет собой 4-фторфенил, и дополнительно при условии, что по меньшей мере один из К! и К2 представляет собой -СН3; К3 представляет собой Н или Р; К4 представляет собой Н или Р и 02 представляет собой -СК, -С(О)СН=СН2, -С(О)С СС11; или -8(О)2СН=СН2.
В настоящее изобретение включены соединения, в которых А представляет собой
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где А представляет собой
Κι представляет собой Н, -СН3, -СР3 или 4-фторфенил; К2 представляет собой Н, -СН3, циклопропил или 4-фторфенил; при условии, что ноль или один из К! и К2 представляет собой 4-фторфенил, и дополнительно при условии, что по меньшей мере один из К! и К2 представляет собой -СН3; К3 представляет собой Н или Р; К4 представляет собой Н или Р; К7 представляет собой Н и 02 представляет собой -СК, -С(О)СН=СН2, -С(О)=СН, -С(О)С СС11;. -С(О)СН=СНСН2К(СН3)2 или -8(О)2СН=СН2.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где А представляет собой -СНК8(пиридинил), где каждый пиридинил замещен Кб и К9; К! представляет собой Н, -СН3, -СР3 или 4-фторфенил; К2 представляет собой Н, -СН3, циклопропил или 4-фторфенил; при условии, что ноль или один из К! и К2 представляет собой 4-фторфенил, и дополнительно при условии, что по меньшей мере один из К! и К2 представляет собой -СН3; К3 представляет собой Р; К4 представляет собой Н или Р; Кб представляет собой Н; К8 представляет собой Н или -СН3 и К9 представляет собой -СН=СН2 или -С СС1Е
Соединение, которое ингибирует фермент путем реакции с ферментом с образованием ковалентной связи, может характеризоваться преимуществами по сравнению с соединением, которое не образует такую ковалентную связь (См., например, Είυ р. е! а1., Сйет. Βίοί, 20:14б (2013); ВагГ Т. е! а1., I. Меб. Сйет., 55:6243 (2012); Ка1ди!каг А. е! а1., Ехрег! Орш. Эгид Ώίδοον., 7: 561 (2012) и СагиЦ Ь. е! а1., Сигг. Меб. Сйет., 18:2981 (2011); и процитированные в них ссылки). Соединение, которое не образует ковалентную связь, может диссоциировать от фермента, высвобождая фермент из ингибирования, являющегося результатом его связывания. Такое обратимое ингибирование может требовать относительно высокой и постоянной концентрации ингибирующего соединения для направления равновесия связывания в сторону достаточной занятости фермента ингибитором для достижения применимого ингибирования фермента. Повышенная концентрация соединения могла потребовать введения повышенной дозы соединения млекопитающему, нуждающемуся в таком ингибировании, и при повышенной концентрации ингибитор мог характеризоваться нежелательными эффектами вследствие ингибирования других, нецелевых ферментов. Кроме того, может понадобиться более частое введение доз, поскольку ингибирующее соединение после диссоциации от целевого фермента может выводиться из организма с помощью метаболизма и/или выделения, понижая концентрацию, доступную для достижения ингибирования целевого фермента.
Напротив, ингибитор, который образует ковалентную связь со своим целевым ферментом, необратимо ингибирует фермент. Необратимое ингибирование может являться результатом либо медленной, либо незначительной диссоциации ингибитора, поскольку такая диссоциация потребует разрушения ковалентной связи. Если аффинность такого ковалентного ингибитора в отношении своего целевого фермента является достаточно большой относительно аффинностей по отношению к другим, нецелевым ферментам, значительно пониженная концентрация ингибитора может привести к применимому ингиби
- 7 032277 рованию относительно концентрации, требуемой для обратимого ингибирования. Пониженная концентрация может снижать вероятность нежелательного нецелевого ингибирования и потенциальной токсичности. Кроме того, поскольку ковалентный ингибитор может связываться, главным образом, необратимо, с целевым ферментом, концентрация свободного (не связанного) ингибитора может становиться чрезвычайно низкой, так как несвязанный ингибитор удаляется из организма с помощью метаболизма и/или выделения даже при поддержании применимого ингибирования фермента. Это может снижать вероятность нежелательных эффектов. Кроме того, поскольку фермент может необратимо ингибироваться, может понадобиться менее частое введение дозы для достижения применимого ингибирования. Определенные реакционноспособные функциональные группы можно прикрепить к соединению с хорошей аффинностью в отношении целевого фермента, что обеспечит возможность образования ковалентной связи с функциональной группой в целевом ферменте. Например, такая электрофильная группа, как виниловая или ацетиленовая группа, прикрепленная к такой электроноакцепторной группе, как кетон, амид, сульфон, сульфонамид, или такому электроноакцепторному гетероциклическому кольцу, как пиридильное кольцо, может реагировать с нуклеофильной группой, присутствующей в целевом ферменте, такой как тиольная или тиолатная группа остатка цистеина, с образованием ковалентной связи. Такая реакция может являться по существу необратимой при нормальных физиологических условиях. Для достижения такой реакции ингибирующее соединение должно связываться с целевым ферментом и представлять прикрепленную электрофильную группу в правильной пространственной ориентации для обеспечения благоприятного взаимодействия с вступающим с ней в реакцию нуклеофилом. Если ориентация является неправильной, ковалентная связь не может легко образоваться, и требуемое необратимое ингибирование не может быть достигнуто. В этом случае соединение будет вести себя подобно обратимому ингибитору, и преимущества необратимого ингибирования могут быть не реализованы. Кроме того, если ориентация электрофила на связанном ингибиторе является не походящей для реакции с нуклеофильной группой целевого фермента, ингибитор будет способен к диссоциации от целевого фермента, приводя к повышенной концентрации ингибитора и большей вероятности того, что реакционноспособная электрофильная группа сможет прореагировать с другими, нецелевыми нуклеофилами и вызовет такие нежелательные эффекты, как токсичность.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где указанное соединение ковалентно связано с ферментом В1к.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где Οι представляет собой -ΝΒ-Ο2. -ΕΒ|υΒ|υΝΒ-Ο2. -0Η=0(0Ν)8(Ο)20Η3 или -8(О)2СН=СК10К10; О2 представляет собой -С(О)СВ1о=СВ1оЯ1о, -С(О)С(К|о) С11С112Ν(ί'Ι -С(О)С СП , -С(О)С^С(С1-згидроксиалкил),
-С(О)С^С(фенил), -С(О)С^С81(СН3)3 или -8(О)2СН=СНК10 и П1, П2, П3, П4, А, П7, П9 и П10 определены в первом варианте осуществления. В настоящее изобретение включены соединения, в которых П3 представляет собой Η, Е или С1; П4 представляет собой Η, Е, -ОН, -О(С1-2алкил), -ОСН2СН2ОСН3, -ОСН2(фенил), -ОСН2(метоксифенил) или -ОСН2СН2(морфолинил); П5 представляет собой Н, Е или -СН3; П6 представляет собой Н или Е; П7 представляет собой Н или С1-3алкил; К.8 представляет собой Н или -СН3; и П9 представляет собой -СН=СН2 или -С =ССН3.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где 01 представляет собой -^СН3)С(О)СН=СН2, -^СН3)8(О)2СН=СН2, -С(СН3)21МН8(О)2СН=СН2, -СН2МНС(О)СН=СН2, -СН2МН8(О)2СН=СН2, -МНС(О)СН=СН2, ^НС(О)С(СН3)=СН2,
-МНС(О)СН=С(СН3)2, -МНС(О)СН=СНСН3, -МНС(О)СН=СНСН^(СН3)2, -МНС(О)(циклогексенил), -ЯН8(О)2СН=СН2, -8(О)2СН=СН2 или -СН=С(СЩ8(О)2СН3; и О,- представляет собой -С(О)СН=СЩ, -8(О)2СН=СН2, -С(О)СН=СНСЩЖСН3)2, -С(О)С СН, -С(О)С ССШ -С(О)С ССН.-СН;,
-С(О)С ССН-СН-СШ -С(О)С С(С113).ΌΙ Е -С(О)С^С81(СН3)3, -С(О)С^С(циклопропил) или
-С(О)С^С(фенил); и П1, П2, П3, К4 и А определены в первом варианте осуществления. В настоящее изобретение включены соединения, в которых П3 представляет собой Н, Е или С1; К4 представляет собой Н, Е, -ОН, -О(С1-2алкил), -ОСН2СН2ОСН3, -ОСН2(фенил), -ОСН2(метоксифенил) или ОСН2СН2(морфолинил); П5 представляет собой Н, Е или -СН3; П6 представляет собой Н или Е; П7 представляет собой Н или С1-3алкил; П8 представляет собой Н или -СН3 и П9 представляет собой -СН=СН2 или -С ССН1Е.
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его фармацевтически приемлемую соль, где указанное соединение представляет собой Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение выбирают из 5-фтор-2,3-диметил-4-(3-(№ метилакриламидо)фенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (3); 5-фтор-2,3-диметил-4-(3-(Ц-метилвинилсульфонамидо)фенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (26); 5-хлор-2,3-диметил-4-(3-(№метилвинилсульфонамидо)фенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (27); 5-фтор-2,3-диметил-4-(3-(3-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1Нпиррол-1 -ил)фенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (37); (8)-4-(( 1 -акрилоилпирролидин-3 -ил)амино)-5-фтор-
2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (88); (8)-4-(3 -акриламидопиперидин-1 -ил)-5-фтор-2,3-диметил1Н-индол-7-карбоксамида (89); 4-(( 1 -акрилоилпиперидин-4-ил)амино)-5 -фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамида (92); (8)-4-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамида (96); 4-(1 -акрилоил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-5-фтор-2,3 -диметил-1Н-индол-7 - 8 032277 карбоксамида (97); цис-4-(5-акрилоилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Ниндол-7-карбоксамида индол-7-карбоксамида карбоксамида (100);
(101);
4-(1 -акрилоил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7 -ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н(8)-4-(3 -акриламидопирролидин-1 -ил)-5 -фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7 (8)-5-фтор-2,3-диметил-4-(3-(Ы-метилбут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-1Н-индол-7-карбоксамида (8)-4-(3-(бут-2-инами(8)-4-(3-(3-циклопропил(136); 4-(2-(бут-2(133);
(135);
(98) ;
(99) ;
4-(2-акрилоилизоиндолин-5 -ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (В8)-4-(4-акрилоил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-8-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамида (102); 4-(( 1 -(бут-2-иноил)пиперидин-4-ил)амино)-5 -фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (122); (8)-4-(3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (123);
(125); (8)-5-фтор-2,3-диметил-4-(3-(пент-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-1Н-индол-7-карбоксамида (126);
(8)-5-фтор-2,3-диметил-4-(3-(Ы-метилпент-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-1Н-индол-7-карбоксамида (127); (8)-5-фтор-4-(3-(гекс-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (128); (8)-4-(3(Ы-этилбут-2-инамидо)пиперидин-1 -ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (130); (В8)-4-(2акрилоилизоиндолин-4-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (132); (В8)-4-(2-(бут-2-иноил)изоиндолин-4-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида до)пирролидин-1 -ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида пропиоламидо)пиперидин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида иноил)изоиндолин-5-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (137); (8)-5-фтор-2,3-диметил-4(3 -(винилсульфонамидо)пиперидин-1-ил)-1Н-индол-7-карбоксамида (146); (8)-4-(( 1 -цианопирролидин-3 ил)амино)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (147); (8)-4-(3-цианамидопиперидин-1-ил)-5фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (150); 4-((1 -цианопиперидин-4-ил)амино)-5-фтор-2,3 диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (151); 4-(4-акрилоил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-8-ил)-5фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида, простые энантиомеры (155 и 156); цис-4-(1акрилоилгексагидро-1Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-5 -фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида, простые энантиомеры (159 и 160); цис-4-(3-акрилоил-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Нциклопропа[с]хинолин-7-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида, простые диастереомеры (161-164); 4-(5-акрилоилгексагидропирроло [3,4-Ь] пиррол-1(2Н)-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамида, простые энантиомеры (165 и 166); 4-(1-акрилоилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида, простые энантиомеры (167 и 168); цис-4-(1-(бут-2иноил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида, простые энантиомеры (173 и 174); 4-(5-(бут-2-иноил)гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)-ил)-5-фтор-
2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида, простые энантиомеры (175 и 176); 4-(1-(бут-2- иноил)гексагидропирроло [3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида, простые энантиомеры (177 и 178); цис-4-(1-цианогексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-5-фтор-
2.3- диметил-1Н-индол-7-карбоксамида, простые энантиомеры (179 и 180); 5-фтор-2,3-диметил-4-((6винилпиридин-3 -ил)метил)-1Н-индол-7 -карбоксамида (181); 5-фтор-2,3-диметил-4-((6-(проп-1 -ин-1 ил)пиридин-3 -ил)метил)-1Н-индол-7-карбоксамида (182); 5-фтор-2,3-диметил-4-( 1 -(6-винилпиридин-3 ил)этил)-1Н-индол-7-карбоксамида, простые энантиомеры (183 и 184); 5-фтор-2,3-диметил-4-((2винилпиридин-4-ил)метил)-1Н-индол-7-карбоксамида (185); (В8)-4-(5-акрилоил-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-9-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (186); 4-(5-акрилоил-2,3,4,5тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-9-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида, простые энантиомеры (187 и 188); (В8)-4-(1-акрилоилиндолин-4-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (193); (В8)-4-(4-акрилоил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]тиазин-8-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамида (194); 4-(4-акрилоил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]тиазин-8-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Ниндол-7-карбоксамида, простые энантиомеры (195 и 196); (8)-4-(3-(Ы-циклопропилбут-2инамидо)пиперидин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (200); 4-(4-(бут-2-иноил)пиперазин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (201); 4-(4-акрилоилпиперазин-1-ил)-5-фтор-
2.3- диметил-1Н-индол-7 -карбоксамида индол-7-карбоксамида (207);
индол-7-карбоксамида карбоксамида (217); 4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида, простые энантиомеры (218 и 219); (В8)-4-(1-(бут-2-иноил) пиперидин-3-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамида (220); 5-фтор-2,3-диметил-4-((6-винилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-7-карбоксамида (221); 5-фтор-4-((5-фтор-6-винилпиридин-3-ил)метил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (222); (8)-
4- (3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (223).
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где К.3 представляет собой Р и указанное соединение представляет собой (8)-4-(3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-5фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид (223); 4-(( 1 -акрилоилпиперидин-4-ил)метил)-5-фтор-3 метил-2-(трифторметил)-1Н-индол-7-карбоксамид (230); 4-(1-акрилоил-1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-
5- фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид (233); 4-(1-акрилоил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-5-фтор-
2.3- диметил-1Н-индол-7-карбоксамид (234); 4-(1-акрилоил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-ил)-5-фтор-2,3диметил-1Н-индол-7-карбоксамид (235); 4-(1-акрилоил-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-фтор-2,3диметил-1Н-индол-7-карбоксамид (236); 4-(1 -акрилоил-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3 -ил)-5 -фтор-3 -метил-2 (202); 4-(1-акрилоилиндолин-6-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н4-(1-акрилоил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н(216); (В8)-4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7- 9 032277 (245); 4-(7-акрилоил-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н (247); 5-фтор-2,3-диметил-4-(2-винилпиридин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид (трифторметил)-1Н-индол-7-карбоксамид (237); 4-(1-(бут-2-иноил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)-5-фтор
2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид (238); (§)-5-фтор-2,3-диметил-4-(3-пропиоламидопиперидин-1-ил) 1Н-индол-7-карбоксамид (242); (И)-4-(3 -(бут-2-инамидо)пиперидин-1 -ил)-5 -фтор-2,3-диметил-1Н-индол 7-карбоксамид (243); 4-(6-акрилоил-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол 7-карбоксамид (244); 4-(6-(бут-2-иноил)-3,6-диазабицикло[3.2.0]гептан-3-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н индол-7-карбоксамид индол-7-карбоксамид (246); 4-(7-(бут-2-иноил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н индол-7-карбоксамид (248) ; 5-фтор-3-метил-2-(трифторметил)-4-((6-винилпиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-7-карбоксамид (249) ; 4-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-5-фтор-3-метил-2-(трифторметил)-1Н-индол-7-карбоксамид (250);
4-(1-акрилоилпирролидин-2-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид (251); 4-(1-акрилоилпирролидин-3-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид (252); 4-(1-(бут-2-иноил)-2,5-дигидро1Н-пиррол-3-ил)-5-фтор-3-метил-2-(трифторметил)-1Н-индол-7-карбоксамид (254); 4-(1-акрилоилоктагидро-6Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-5-фтор-3 -метил-2-(трифторметил)-1Н-индол-7-карбоксамид (255); 4-(1-(бут-2-иноил)октагидро-6Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-5-фтор-3-метил-2-(трифторметил)1Н-индол-7-карбоксамид (256); 4-((1-акрилоилпиперидин-4-илиден)метил)-5-фтор-2,3-диметил-1Ниндол-7-карбоксамид (257); 4-((1-акрилоилпиперидин-4-ил)метил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамид (258); 4-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)метил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид (259); 4-((1-(бут-2-иноил)пиперидин-4-ил)метил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид (260); 4((1-(бут-2-иноил)пиперидин-4-илиден)метил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид (261); 4-((1(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)метил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид (262) или 5-фтор-4(3-фтор-2-винилпиридин-4-ил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид (263).
Один вариант осуществления обеспечивает соединение формулы (1а) или его соль, где Из представляет собой С1 и указанное соединение представляет собой 5-хлор-2,3-диметил-4-(3-(Ыметилвинилсульфонамидо)фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид (27).
Настоящее изобретение может быть осуществлено в других специфических формах без отклонения от его сущности или ключевых признаков. Настоящее изобретение охватывает все отмеченные в настоящем описании комбинации аспектов и/или вариантов осуществления настоящего изобретения. Известно, что все и любые варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты совместно с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Также известно, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления предусмотрен для объединения с любым и всеми другими элементами из любого варианта осуществления для описания дополнительного варианта осуществления.
Определения
Признаки и преимущества настоящего изобретения могут быть более понятны специалистам настоящей области техники после прочтения следующего подробного описания. Учитывалось, что определенные признаки настоящего изобретения, которые в целях наглядности описаны выше и ниже в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть объединены с образованием одного варианта осуществления. В свою очередь различные признаки настоящего изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть объединены с образованием их подкомбинаций. Подразумевалось, что варианты осуществления, определенные в настоящем описании как приводимые в качестве примера или предпочтительные, являются иллюстративными и не ограничи вающими.
Если в настоящем описании конкретно не отмечено иное, ссылки, сделанные в форме единственного числа, также могут включать в себя множественное число. Например, формы единственного числа могут относиться или к одному, или к одному или нескольким.
Используемое в настоящем описании выражение соединения относится по меньшей мере к одному соединению. Например, соединение формулы (1а) включает в себя соединение формулы (1а) и два или более соединений формулы (1а).
Если не отмечено иное, предполагается, что любой гетероатом с ненасыщенной валентностью содержит атомы водорода в количестве, достаточном для насыщения валентностей.
Определения, излагаемые в настоящем документе, обладают преимуществом над определениями, изложенными в любом патенте, патентной заявке и/или опубликованной патентной заявке, которые включены в настоящее описание посредством ссылки.
Ниже изложены определения различных терминов, используемых для описания настоящего изобретения. Эти определения относятся к терминам, поскольку они используются по всему описанию (если они иным образом не ограничены в конкретных случаях) или отдельно, или как часть большей группы.
По всему описанию группы и их заместители могут быть выбраны специалистом настоящей области техники с получением стабильных фрагментов и соединений.
Согласно используемому в настоящей области техники условному обозначению использовали в структурных формулах настоящего описания для обозначения связи, которая является точкой присоеди
- 10 032277 нения фрагмента или заместителя к ядру или основной структуре.
Используемый в настоящем описании термин алкил относится к насыщенным алифатическим углеводородным группам с разветвленной и неразветвленной цепью, содержащей, например, от 1 до 12 атомов углерода, от 1 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают в себя без ограничения метил (Ме), этил (Εΐ), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил), н-гексил, 2-метилпентил, 2-этилбутил, 3-метилпентил и 4-метилпентил.
Если числа стоят в нижнем индексе после символа С, нижний индекс более конкретно означает число атомов углерода, которое конкретная группа может содержать. Например, С1-4алкил означает алкильные группы с неразветвленной и разветвленной цепью алкил с атомами углерода в количестве от одного до четырех.
Термин гидроксиалкил включает в себя насыщенные алкильные группы как с разветвленной, так и с неразветвленной цепью, замещенные одной или несколькими гидроксильными группами. Например, гидроксиалкил включает в себя -СН2ОН, -СН2СН2ОН и С1-4гидроксиалкил. Подразумевается, что С1.4. гидроксиалкил включает в себя Сь С2, С3 и С4 алкильные группы, замещенные одной или несколькими гидроксильными группами.
Используемый в настоящем описании алкилен относится к двухвалентному алкильному радикалу, характеризующемуся общей формулой -(СН2)П-, где η равно 1-10. Неограничивающие примеры включают в себя метилен, диметилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен. Например, С1.6_ алкилен обозначает алкиленовые группы с неразветвленной и разветвленной цепью с атомами углерода в количестве от одного до шести. Кроме того, например, С0-4алкилен обозначает связь и алкиленовые группы с неразветвленной и разветвленной цепью с атомами углерода в количестве от одного до четырех.
Термин циано относится к группе -СИ.
Используемый в настоящем описании термин циклоалкил относится к группе, полученной из неароматической моноциклической или полициклической углеводородной молекулы удалением одного атома водорода из насыщенного кольца атомов углерода. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают в себя без ограничения циклопропил, циклопентил и циклогексил. Если числа стоят в нижнем индексе после символа С, нижний индекс более конкретно означает число атомов углерода, которое конкретная циклоалкильная группа может содержать. Например, С3-6 циклоалкил означает циклоалкильные группы с атомами углерода в количестве от трех до шести.
Используемый в настоящем описании термин циклоалкенил относится к циклическому углеводородному кольцу, содержащему 1 двойную связь. Например, С5-6 циклоалкенил означает циклопентенил и циклогексенил.
Используемое в настоящем описании выражение фармацевтически приемлемый относится к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые по результатам тщательной медицинской оценки подходят для применения при контакте с тканями людей и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем и осложнений в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск.
Соединения формулы (1а) могут быть обеспечены в виде аморфных твердых тел или кристаллических твердых тел. Лиофилизация может быть использована для получения соединений формулы (1а) в виде аморфных твердых тел.
Определенные соединения формулы (1а) могут существовать в свободной форме (без ионизации) или могут образовывать соли, которые также находятся в пределах объема настоящего изобретения. Если не отмечено иное, подразумевается, что ссылка на соединение по настоящему изобретению включает в себя ссылку на свободную форму и на ее соли. Термин соль(и) означает кислотные соли, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые (т.е., нетоксические, физиологически приемлемые) соли, такие как, например, соли, в которых анион в значительной степени не способствует токсичности или биологической активности соли. Тем не менее, другие соли могут быть задействованы, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут быть использованы в течение получения, и, таким образом, они предусмотрены в пределах объема настоящего изобретения. Соли соединений формулы (1а) могут быть образованы, например, путем осуществления взаимодействия соединения формулы (1а) с некоторым количеством кислоты, например с эквивалентным количеством, в среде, в которой соль осаждается, или в водной среде, с последующей лиофилизацией.
Приводимые в качестве примера кислотно-аддитивные соли включают в себя ацетаты (такие, которые образованы с уксусной кислотой или тригалогенуксусной кислотой, например трифторуксусной кислотой), адипаты, альгинаты, аскорбаты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, циклопентанпропионаты, диглюконаты, додецилсульфаты, этансульфонаты, фумараты, глюкогептонаты, глицерофосфаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды (образованные с хлористоводородной кислотой), гидробромиды (образованные с бромводородом), йодгидраты, 2-гидроксиэтансульфонаты, лактаты, малеаты (образованные с ма
- 11 032277 леиновой кислотой), метансульфонаты (образованные с метансульфоновой кислотой), 2нафталинсульфонаты, никотинаты, нитраты, оксалаты, пектинаты, персульфаты, 3-фенилпропионаты, фосфаты, пикраты, пивалаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты (которые образованы с серной кислотой), сульфонаты (которые упоминались в настоящем описании), тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты, такие как тозилаты, ундеканоаты, и т. п.
Кроме того, следует понимать, что сольваты (например, гидраты) соединения формулы (1а) также находятся в пределах объема настоящего изобретения. Термин сольват означает физическую ассоциацию соединения формулы (1а) с одной или несколькими молекулами растворителя, органического или неорганического. Такая физическая ассоциация включает в себя водородную связь. В определенных случаях сольват может быть выделен, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого тела. Сольват охватывает и жидкофазные, и отделимые сольваты. Приводимые в качестве примера сольваты включают в себя гидраты, этаноляты, метаноляты, изопропаноляты, ацетонитриловые сольваты и этилацетатные сольваты. Способы сольватации известны из области техники.
Различные формы пролекарств хорошо известны из области техники и описаны в:
a) \Усгпш111 С.С. с1 а1., Тйе Ргасйсе о£ Меб1с1па1 СйешЩгу, С'йар’ег 31, Асабешю Рге§8 (1996);
b) Випбдаагб Н. еб., Оемдп о£ Ргобгцдк, Е15еу1ег (1985);
c) Випбдаагб Н., С'йар’ег 5, Оемдп апб Аррйсайоп о£ Ргобгцдк, А Тех’Ьоок о£ Эгид Оемдп апб Эеуе1оршеп1, рр. 113-191, Кгодкдаагб-Ьагкеп, Р. е1 а1., еб§., Наптооб Асабешю РиЬШйега (1991) и
б) Тейа В. е1 а1., Нубго1у818 ίη Эгид апб Ргобгид Ме1аЬо118ш, \УПеу-УСН (2003).
Кроме того, соединения формулы (1а) после их получения могут быть выделены и очищены с получением композиции, содержащей количество, по массе эквивалентное или более чем 99%, соединения формулы (1а) (в основном чистое), которое затем использовали или составляли, как описано в настоящем изобретении. Такие в основном чистые соединения формулы (1а) также рассматривали в настоящем описании как часть настоящего изобретения.
Подразумевается, что стабильное соединение и стабильная структура обозначают соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы сохраняться после выделения до приемлемой степени чистоты из реакционной смеси и последующего включения в состав эффективного терапевтического агента. Подразумевается, что в настоящем изобретении осуществлены стабильные соединения.
Подразумевается, что терапевтически эффективное количество включает в себя количество отдельного соединения по настоящему изобретению или количество комбинации заявленных соединений или количество соединения по настоящему изобретению в комбинации с другими активными ингредиентами, которые эффективно действуют в качестве ингибитора по отношению к В1к или эффективны для лечения или профилактики аутоиммунных и/или воспалительных и/или пролиферативных болезненных состояний, таких как рассеянный склероз и ревматоидный артрит.
Используемый в настоящем документе термин процесс лечения или лечение означает лечение болезненного состояния у млекопитающего, в частности у человека, и предусматривает: (а) предупреждение возникновения болезненного состояния у млекопитающего, в частности, если такое млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но еще не диагностировано его наличие; (Ь) ингибирование болезненного состояния, т.е. прекращение его развития; и/или (с) облегчение болезненного состояния, т.е. обеспечение регрессии болезненного состояния.
Предусмотрено, что соединения по настоящему изобретению включают в себя все изотопы атомов, встречающихся в данных соединениях. Изотопы включают в себя такие атомы, которые имеют то же атомное число, но другие массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают в себя дейтерий (Ό) и тритий (Т). Изотопы углерода включают в себя 13С и 14С. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, как правило, могут быть получены традиционными методиками, известными специалистам настоящей области техники, или способами, аналогичными описываемым в настоящем документе, с использованием приемлемого меченного изотопами реагента вместо немеченого реагента, используемого в противном случае. Например, метил (-СН3) также включает в себя группы дейтерированного метила, такие как -СЭ3.
Соединения формулы (1а) могут быть введены средствами, подходящими для подлежащего лечению состояния, которое может зависеть от потребности сайт-специфического лечения или количества соединения формулы (1а), подлежащего доставке.
Также настоящее изобретение предусматривает класс фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы (1а) и один или несколько нетоксических, фармацевтически приемлемых носителей, и/или разбавителей, и/или вспомогательных средств (совместно называемых в настоящем документе материалами «носителя») и, при необходимости, другие активные ингредиенты. Соединения формулы (1а) могут быть введены любым подходящим путем, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, выполненной с возможностью такого пути, и в дозе, эффективной для предусматриваемого лечения. Соединения и композиции в соответствии с настоящим изобретением, например, могут быть введены перорально, через слизистую или парентерально, в том числе интраваскулярно, внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно и внутригрудинно в составах единичного дозирования, содержа
- 12 032277 щих традиционные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства и среды. Например, фармацевтический носитель может содержать смесь маннита или лактозы и микрокристаллической целлюлозы. Смесь может содержать дополнительные компоненты, такие как смазывающее средство, например магния стеарат, и разрыхлитель, такой как кросповидон. Смесь носителя может быть помещена в желатиновую капсулу или спрессована в таблетку. Фармацевтическая композиция может быть введена в виде пероральной дозированной формы или инфузии, например.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может иметь форму, например, таблетки, капсулы, жидкой капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно выполняют в форме единицы дозирования, содержащей определенное количество активного ингредиента. Например, фармацевтическая композиция может быть представлена в виде таблетки или капсулы, содержащей количество активного ингредиента в диапазоне от приблизительно 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 0,25 до 250 мг и более предпочтительно от приблизительно 0,5 до 100 мг. Подходящая суточная доза для человека или другого млекопитающего может широко варьировать в зависимости от состояния больного и других факторов, и может быть определена с использованием рутинных способов.
Любая фармацевтическая композиция, предусматриваемая в настоящем документе, например, может быть доставлена перорально в виде любых приемлемых и подходящих пероральных препаратов. Приводимые в качестве примера пероральные препараты включают в себя без ограничения, например, таблетки, пастилки, леденцы, водные и масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые и мягкие капсулы, жидкие капсулы, сиропы и эликсиры. Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть получены согласно любым способам, известным из уровня техники для изготовления фармацевтических композиций, предназначенных для перорального введения. В целях обеспечения фармацевтических препаратов с приемлемым вкусом фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может содержать по меньшей мере одно средство, выбранное из подсластителей, ароматизаторов, красителей, обволакивающих средств, антиоксидантов и консервантов.
Таблетка, например, может быть получена путем смешивания по меньшей мере одного соединения (1а) по меньшей мере с одним нетоксическим фармацевтически приемлемым наполнителем, подходящим для изготовления таблеток. Приводимые в качестве примера наполнители включают в себя без ограничения, например, инертные разбавители, такие как, например, кальция карбонат, натрия карбонат, лактоза, кальция фосфат и натрия фосфат; гранулирующие средства и разрыхлители, такие как, например, микрокристаллическая целлюлоза, натрия кроскармеллоза, кукурузный крахмал и альгиновая кислота; связующие средства, такие как, например, крахмал, желатин, поливинилпирролидон и акациевая камедь; и смазывающие средства, такие как, например, магния стеарат, стеариновая кислота и тальк. Кроме того, таблетка может быть либо непокрытой, либо покрытой известными методиками либо для маскировки плохого привкуса неприятного на вкус лекарственного средства, либо для задержки распада и всасывания активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте с обеспечением тем самым действия активного ингредиента в течение более длительного периода. Приводимые в качестве примера растворимые в воде маскирующие вкус материалы включают в себя без ограничения гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Приводимые в качестве примера задерживающие время материалы включают в себя без ограничения этилцеллюлозу и ацетобутират целлюлозы.
Твердые желатиновые капсулы, например, могут быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (1а) по меньшей мере с одним инертным твердым разбавителем, таким как, например, кальция карбонат, кальция фосфат и каолин.
Мягкие желатиновые капсулы, например, могут быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (1а) по меньшей мере с одним растворимым в воде носителем, таким как, например, полиэтиленгликоль, и по меньшей мере с одной масляной средой, такой как, например, ореховое масло, жидкий парафин и оливковое масло.
Водная суспензия может быть получена, например, путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (1а) по меньшей мере с одним наполнителем, подходящим для изготовления водной суспензии. Приводимые в качестве примера наполнители, подходящие для изготовления водной суспензии, включают в себя без ограничения, например, суспендирующие средства, такие как, например, натрия карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия альгинат, альгиновая кислота, поливинилпирролидон, трагантовая камедь и акациевая камедь; диспергирующие или увлажняющие средства, такие как, например, встречающийся в природе фосфатид, например лецитин; продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, такие как, например, полиоксиэтиленстеарат; продукты конденсации этиленоксида с длинноцепочечными алифатическими спиртами, такие как, например, гептадекаэтиленоксицетанол; продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как, например, полиоксиэтиленсорбитмоноолеат; и продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как, например, полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водная суспензия также может содержать по меньшей мере один консервант, такой как, например, этил- и н-пропил
- 13 032277 пара-гидроксибензоат; по меньшей мере один краситель; по меньшей мере один ароматизатор и/или по меньшей мере один подсластитель, в том числе без ограничения, например сахарозу, сахарин и аспартам.
Масляные суспензии, например, могут быть получены путем суспендирования по меньшей мере одного соединения формулы (1а) либо в растительном масле, таком как, например, арахисовое масло; оливковое масло; кунжутное масло и кокосовое масло; либо в минеральном масле, таком как, например, жидкий парафин. Масляная суспензия также может содержать по меньшей мере один загуститель, такой как, например, пчелиный воск; твердый парафин и цетиловый спирт. В целях обеспечения съедобной масляной суспензии могут быть добавлены в масляную суспензию по меньшей мере один из подсластителей, уже описанных в настоящем документе выше и/или по меньшей мере один ароматизатор. Масляная суспензия дополнительно может содержать по меньшей мере один консервант, в том числе без ограничения, например антиоксидант, такой как, например, бутилированный гидроксианизол и альфатокоферол.
Диспергируемые порошки и гранулы, например, могут быть получены путем смешивания по меньшей мере одного соединения формулы (1а) по меньшей мере с одним диспергирующим и/или увлажняющим средством, по меньшей мере с одним суспендирующим средством и/или по меньшей мере с одним консервантом. Подходящие диспергирующие средства, увлажняющие средства и суспендирующие средства уже описаны выше. Приводимые в качестве примера консерванты включают в себя без ограничения, например, антиоксиданты, например аскорбиновую кислоту. Кроме того, диспергируемые порошки и гранулы также могут содержать по меньшей мере один наполнитель, в том числе без ограничения, например, подсластители, ароматизаторы и красители.
Эмульсия по меньшей мере одного соединения формулы (1а), например, может быть получена в виде эмульсии масло-в-воде. Масляная фаза эмульсий, содержащих соединения формулы (1а), может быть составлена из известных ингредиентов известным способом. Масляная фаза может быть обеспечена с помощью без ограничения, например, растительного масла, такого как, например, оливковое масло и арахисовое масло; минерального масла, такого как, например, жидкий парафин; и их смесей. Наряду с тем, что фаза может содержать только эмульгатор, она может содержать смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или маслом или и с жиром, и с маслом. Подходящие эмульгирующие средства включают в себя без ограничения, например, встречающиеся в природе фосфатиды, например соевый лецитин; сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, такие как, например, сорбитанмоноолеат; и продукты конденсации неполных сложных эфиров с этиленоксидом, такие как, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Предпочтительно гидрофильный эмульгатор включен вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно включать и масло, и жир. Эмульгатор(ы) вместе со стабилизатором(ами) или без такового составляет так называемый эмульгирующий воск, и воск вместе с маслом и жиром составляет так называемую эмульгирующую мазевую основу, которая формирует масляную диспергируемую фазу составов кремов. Эмульсия также может содержать подсластитель, ароматизатор, консервант и/или антиоксидант. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для применения в составе в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя Т\гееп 60, 8раи 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат, натрия лурилсульфат, глицерилдистеарат отдельно или с воском, или другие материалы, хорошо известные из уровня техники.
Соединения формулы (1а), например, также могут быть доставлены внутривенно, подкожно и/или внутримышечно в любой фармацевтически приемлемой и подходящей инъекционной форме. Приводимые в качестве примера инъекционные формы включают в себя без ограничения, например, стерильные водные растворы, содержащие приемлемые среды и растворители, такие как, например, вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида; стерильные микроэмульсии масло-в-воде и водные или масляные суспензии.
Составы для парентерального введения могут быть в форме водных или неводных изотонических стерильных инъекционных растворов или суспензий. Эти растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков или гранул с использованием одного или нескольких из носителей или разбавителей, упомянутых для применения в составах для перорального введения или с использованием других подходящих диспергирующих или увлажняющих средств и суспендирующих средств. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, ореховом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, натрия хлориде, трагакантовой камеди и/или в различных буферах. Другие вспомогательные средства и способы введения хорошо и широко известны в фармацевтической отрасли. Активный ингредиент также может быть введен путем инъекции в виде композиции с подходящими носителями, в том числе с солевым раствором, декстрозой или водой, или с циклодекстрином (т.е. САРТ18ОЬ®), солюбилизацией с совместным растворителем (т.е. пропиленгликолем) или мицеллярной солюбилизацией (т.е. Т\гееп 80).
Стерильным инъекционным препаратом также может быть стерильный инъекционный раствор или суспензия в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми средами и растворителями, которые могут быть использованы, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор натрия хлорида. Кроме того, стерильные неле
- 14 032277 тучие масла традиционно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть использовано любое легкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Кроме того в получении инъекционных средств находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Стерильная инъекционная микроэмульсия масло-в-воде, например, может быть получена путем 1) растворения по меньшей мере одного соединения формулы (1а) в масляной фазе, такой как, например, смесь соевого масла и лецитина; 2) объединения содержащей соединения формулы (1а) масляной фазы со смесью воды и глицерина и 3) обработки комбинации с образованием микроэмульсии.
Стерильная водная или масляная суспензия может быть получена согласно способам, уже известным из уровня техники. Например, стерильный водный раствор или суспензия могут быть получены с нетоксическим парентерально приемлемым разбавителем или растворителем, таким как, например, 1,3бутандиол; а стерильная масляная суспензия может быть получена со стерильным нетоксическим приемлемым растворителем или суспендирующей средой, такими как, например, стерильные нелетучие масла, например, синтетические моно- или диглицериды; и жирными кислотами, такими как, например, олеиновая кислота.
Фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные средства и среды, которые могут быть использованы в фармацевтических композициях в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя без ограничения ионные обменники, оксид алюминия, алюминия стеарат, лецитин, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарственного средства (8ΕΌΌ8), такие как б-альфа-токоферол полиэтиленгликоля 1000 сукцинат, поверхностно-активные вещества, используемые в фармацевтических дозированных формах, такие как Т\гееп. полиэтоксилированное касторовое масло, такое как поверхностноактивное вещество СКЕМОРНОК® (ВА8Р), или другие подобные полимерные матрицы для доставки, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, калия сорбат, неполные глицеридные смеси насыщенных жирных кислот растительного происхождения, воду, соли или электролиты, такие как протаминсульфат, динатрия гидрофосфат, калия гидрофосфат, натрия хлорид, цинковые соли, коллоидный оксид кремния, магния трисиликат, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрия карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-полимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и шерстяной жир. Циклодекстрины, такие как альфа-, бета- и гамма-циклодекстрин, или химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, в том числе 2- и 3-гидроксипропилциклодекстрины, или другие солюбилизированные производные, также могут быть успешно использованы для улучшения доставки соединений формул, описываемых в настоящем документе.
Фармацевтически активные соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть обработаны согласно традиционным фармацевтическим способам для получения медицинских средств для введения больным, в том числе людям и другим млекопитающим. Фармацевтические композиции могут быть подвергнуты традиционным фармацевтическим операциям, таким как стерилизация, и/или могут содержать традиционные вспомогательные средства, такие как консерванты, стабилизаторы, увлажняющие средства, эмульгаторы, буферы и т.п. Таблетки и пилюли могут быть, кроме того, получены с энтеросолюбильными покрытиями. Такие композиции также могут содержать вспомогательные средства, такие как увлажняющие средства, подсластители, ароматизаторы и отдушки.
Количества вводимых соединений и режим дозировки для лечения болезненного состояния соединениями и/или композициями в соответствии с настоящим изобретением зависят от ряда факторов, в том числе возраста, массы, пола, состояния здоровья субъекта, типа заболевания, тяжести заболевания, пути и частоты введения, а также конкретного используемого соединения. Таким образом, режим дозировки может широко варьировать, и может быть определен по стандартной методике с использованием стандартных способов. Может быть приемлемой суточная доза от приблизительно 0,001 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,0025 до приблизительно 50 мг/кг массы тела и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,005 до 10 мг/кг массы тела. Суточная доза может быть введена одной - четырьмя дозами в сутки. Другие схемы дозирования включают в себя одну дозу в неделю и одну дозу в двухсуточный цикл.
Для терапевтических целей активные соединения в соответствии с настоящим изобретением обычно объединяют с одним или несколькими вспомогательными средствами, приемлемыми для указанного пути введения. При пероральном введении соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, крахмальным порошком, сложными эфирами целлюлозы и алкановых кислот, алкильными сложными эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, магния стеаратом, магния оксидом, натриевыми и кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, акациевой камедью, натрия альгинатом, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, а затем таблетированы или инкапсулированы для удобного введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать состав контролируемого высвобождения, который может быть обеспечен в дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат по меньшей
- 15 032277 мере одно соединение формулы (1а) и необязательно дополнительное средство, выбранное из какоголибо фармацевтически приемлемого носителя, вспомогательного средства и среды. Альтернативные композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат соединение формулы (1а) описываемое в настоящем документе, или его пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное средство или среду.
Применимость
Соединения в соответствии с настоящим изобретением модулируют киназную активность, в том числе модуляцию В1к. Другие типы киназной активности, которые могут быть модулированы соединениями в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя без ограничения семейство киназ Тес, таких как ВМХ, В1к. 1ТК, ТХК и Тес, а также их мутантов.
Следовательно, соединения формулы (1а) применяются в лечении состояний, ассоциированных с модуляцией киназной активности, и, в частности, в селективном ингибировании активности ΒίΚ Такие состояния включают в себя опосредованные В-клетками заболевания, при которых уровни цитокинов модулируются в результате внутриклеточной передачи сигнала.
Используемые в настоящем документе термины процесс лечения или лечение охватывают любую из двух или обе вместе ответную и профилактическую меры, например меры, разработанные для ингибирования или замедления проявления заболевания или нарушения, достижения полного или частичного уменьшения симптомов или состояния заболевания и/или смягчения, облегчения, снижения или устранения заболевания или нарушения и/или его симптомов.
Ввиду их активности как селективных ингибиторов Βίк соединения формулы (1а) применимы в лечении ассоциированных с цитокином состояний, в том числе без ограничения воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона и язвенный колит, астма, болезнь трансплантат против хозяина и хроническое обструктивное заболевание легких; аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и псориаз; деструктивных нарушений костей, таких как заболевание резорбции кости, остеоартрит, остеопороз и связанное с множественной миеломой нарушение костей; пролиферативных нарушений, таких как острый миелогенный лейкоз и хронический миелогенный лейкоз; ангиогенных нарушений, таких как солидные опухоли, глазная неоваскуляризация и детская гемангиома; инфекционных заболеваний, таких как сепсис, септический шок и шигеллез; нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ишемия головного мозга или нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением; онкологических и вирусных заболеваний, таких как метастатическая меланома, саркома Капоши, множественная миелома, инфекция Н1У, АШ8 и ретинит СМУ.
Более конкретно, конкретные состояния или заболевания, которые можно лечить соединениями в соответствии с настоящим изобретением включают в себя без ограничения панкреатит (острый или хронический), астму, аллергии, респираторный дистресс-синдром у взрослых, хроническое обструктивное заболевание легких, гломерулонефрит, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, склеродермию, синдром Шегрена, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит, сахарный диабет, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунную нейтропению, тромбоцитопению, атопический дерматит, хронический активный гепатит, миастению гравис, множественный склероз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, болезнь трансплантат против хозяина, воспалительную реакцию, вызванную эндотоксином, туберкулез, атеросклероз, дегенерацию мышечных тканей, кахексию, псориатический артрит, синдром Рейтера, подагру, травматический артрит, краснуху, острый синовит, β-клеточное заболевание поджелудочной железы; заболевания, характеризующиеся множественной инфильтрацией нейтрофилов, ревматоидный спондилит, подагрический артрит и другие артритоподобные состояния, болезнь Кавасаки, хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (СШР), дерматомиозит, увеит, связанное с антителами против фактора УШ заболевание, анкилозирующий спондилит, миастению гравис, болезнь Гудпасчера, антифосфолипидный синдром, ассоциированный с АКСА васкулит, дерматомиозит/полимиозит, церебральную малярию, хроническое воспалительное заболевание легких, силикоз, саркоидоз легких, резорбцию костной ткани, отторжения аллотрансплантата, лихорадку и мышечные боли, вызванные инфекцией, вторичную кахексию, вызванную инфекцией, миелоидное образование, образование рубцовой ткани, язвенный колит, изжогу, грипп, остеопороз, остеоартрит, острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, метастатическую меланому, саркому Капоши, множественную миелому, сепсис, септический шок и шигеллез; болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ишемию головного мозга или нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением; ангиогенные нарушения, в том числе солидные опухоли, глазная неоваскуляризация и детская гемангиома; вирусные заболевания, в том числе инфекция острого гепатита (в том числе гепатита А, гепатита В и гепатита С), инфекция Н1У и ретинид СМУ, АШ8, АКС или злокачественное заболевание и герпес; инсульт, ишемию миокарда, ишемию во время сердечных приступов, гипоксию органов, сосудистую гиперплазию, реперфузионное повреждение сердца и почек, тромбоз, гипертрофию сердца, индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов, эндотоксемию и/или синдром токсического шока, состояния, связанные с простагландинэндопероксидсинтазой-2, и обыкновенную пузырчатку.
- 16 032277
Предпочтительными способами лечения являются способы, при которых состояние выбрано из болезни Крона и язвенного колита, отторжения аллотрансплантата, ревматоидного артрита, псориаза, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, обыкновенной пузырчатки и множественного склероза. В качестве альтернативы, предпочтительными способами лечения являются способы, при которых состояние выбрано из ишемического реперфузионного повреждения, в том числе мозговых ишемических реперфузионных повреждений вследствие инсульта и сердечного ишемического реперфузионного повреждения вследствие инфаркта миокарда. Другим предпочтительным способом лечения является способ, при котором состоянием является множественная миелома.
Кроме того, ингибиторы В!к в соответствии с настоящим изобретением ингибируют экспрессию индуцибельных провоспалительных белков, таких как простагландин-эндопероксидсинтаза-2 (РСН8-2), также называемая циклооксигеназой-2 (СОХ-2). Следовательно, дополнительные ассоциированные с В!к состояния включают в себя отек, отсутствие болевой чувствительности, лихорадку и боль, такую как нервно-мышечная боль, головная боль, боль, вызванная злокачественной опухолью, зубная боль и боль при артрите. В соответствии с настоящим изобретением соединения также могут быть использованы для лечения вирусных инфекций животных, таких как лентивирусные инфекции, в том числе без ограничения вируса инфекционной анемии у лошадей; или ретровирусные инфекции, в том числе вируса иммунодефицита семейства кошачьих, вируса иммунодефицита семейства бычьих и вируса иммунодефицита семейства псовых.
Каждый из используемых в настоящем документе терминов ассоциированное с В!к состояние или ассоциированное с В!к заболевание или нарушение охватывает все указанные выше состояния, как если бы они подробно повторялись, а также любое другое состояние, которое вызывается активностью киназы В1к.
Термин терапевтически эффективное количество включает в себя количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, которое является эффективным для ингибирования В!к при введении отдельно или в комбинации.
Один вариант осуществления относится к способам лечения таких ассоциированных с киназой В!к состояний, предусматривающим введение субъекту при необходимости этого по меньшей мере одного соединения формулы (1а). Для лечения таких состояний может быть введено терапевтически эффективное количество. Согласно данному варианту осуществления способы могут быть использованы для лечения ассоциированных с киназой В!к состояний, например для лечения аллергических нарушений, и/или аутоиммунных, и/или воспалительных заболеваний, в том числе без ограничения 8ЬЕ, ревматоидного артрита, множественных васкулитов, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (1ТР), миастении гравис, аллергического ринита, множественного склероза (М8), отторжения трансплантата, сахарного диабета I типа, мембранозного нефрита, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунного тиреоидита, болезни холодовой и тепловой агглютинации, синдрома Эванса, гемолитического уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры (НИ8/ТТР), саркоидоза, синдрома Шегрена, периферических невропатий (например, синдрома ГийенаБарре), обыкновенной пузырчатки и астмы.
Способы лечения ассоциированных с киназой В!к состояний могут предусматривать введение по меньшей мере одного соединения формулы (1а) отдельно или в комбинации друг с другом и/или другими подходящими терапевтическими средствами, применимыми в лечении таких состояний. Могут быть введены терапевтически эффективные количества по меньшей мере одного соединения формулы (1а) и других подходящих терапевтических средств для лечения таких состояний. Следовательно, термин терапевтически эффективное количество также включает в себя количество комбинации заявляемых соединений, которое эффективно для лечения ассоциированных с киназой В!к состояний. Предпочтительно комбинацией соединений является синергическая комбинация. Синергизм, как описывается, например, в Скоп е! а1., Αάν. Епхуте Ведик, 22:27-55 (1984), наблюдается, если эффект (в данном случае ингибирование В!к) соединений при введении в комбинации превышает суммарный эффект соединений при введении отдельно в качестве единственного средства. Как правило, синергический эффект наиболее явно демонстрируется при субоптимальных концентрациях соединений. Синергизм может выражаться в более низкой цитотоксичности, в усиленном эффекте против В!к или в некотором другом полезном эффекте комбинации по сравнению с отдельными компонентами.
Примеры таких других терапевтических средств включают в себя кортикостероиды, ролипрам, кальфостин, подавляющие цитокины противовоспалительные лекарственные средства (С8АЮ), 4замещенные имидазо[1,2-а]хиноксалины, как описывается в патенте США № 4200750; интерлейкин-10, глюкокортикоиды, салицилаты, оксид азота и другие иммуносупрессанты; ингибиторы ядерной транслокации, такие как дезоксиспергуалин (Ό8Ο); нестероидные противовоспалительные средства (Ν8ΑΙΌ), такие как ибупрофен, целекоксиб и рофекоксиб; стероиды, такие как преднизон или дексаметазон; противовирусные средства, такие как абакавир; антипролиферативные средства, таких как метотрексат, лефлуномид, БК506 (такролимус, РВОСВАБ®); цитотоксические лекарственные средства, такие как азатиприн и циклофосфамид; ингибиторы ΤΝΡ-α, такие как тенидап, антитела против ΤΝΡ или растворимый рецептор ΤΝΕ и рапамицин (сиролимус или ΒΑРΑМυNΕ®) или их производные.
- 17 032277
Вышеупомянутые другие терапевтические средства при использовании в комбинации с соединениями в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы, например, в таких количествах, которые указаны в ΡΗνδίοίηηδ' Эс^к ИеГегепсе (ΡΌΚ) или иным образом определены рядовым специалистом в данной области. В способах в соответствии с настоящим изобретением такое другое терапевтическое средство(а) может быть введено до введения соединений в соответствии с настоящим изобретением, одновременно с таковым или после такового. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые могут лечить ассоциированные с киназой В1к состояния, в том числе опосредованные 1Ь-1, 1Ь-6, 1Ь-8, ΙΡΝγ и ΤΝΡ-α состояния, описанные выше.
В соответствии с настоящим изобретением композиции могут содержать другие терапевтические средства, описанные выше, и могут быть составлены, например, путем использования традиционных твердых или жидких сред или разбавителей, а также фармацевтических добавок типа, подходящего для способа желаемого введения (например, вспомогательные средства, связующие средства, консерванты, стабилизаторы, ароматизаторы и т.д.), согласно методикам, таким как хорошо известные в уровне техники фармацевтических составов.
Другой вариант осуществления относится к соединениям формулы (1а) для применения в терапии. Согласно данному варианту осуществления применение в терапии может предусматривать введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (1а).
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (1а) для изготовления медицинского препарата для лечения или профилактики аллергического нарушения, и/или аутоиммунного, и/или воспалительного заболевания. Согласно данному варианту осуществления применение для изготовления медицинского препарата может предусматривать введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (1а) для лечения или профилактики аллергического нарушения, и/или аутоиммунного, и/или воспалительного заболевания.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (1а) для изготовления медицинского препарата для лечения злокачественной опухоли. Данный вариант осуществления может относиться к применению для изготовления медицинского препарата, которое предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (1а) для лечения или профилактики аллергического нарушения, и/или аутоиммунного, и/или воспалительного заболевания.
Следовательно, настоящее изобретение, кроме того, относится к композициям, содержащим одно или несколько соединений формулы (1а) и фармацевтически приемлемый носитель.
Термин фармацевтически приемлемый носитель относится к средам, как правило, принятым в уровне техники для доставки биологически активных средств животным, в частности, млекопитающим. Фармацевтически приемлемые носители составляют согласно ряду факторов в пределах компетенции рядового специалиста в данной области. Они включают в себя без ограничения тип и природу активного средства, подлежащего составлению, субъекта, которому вводят содержащую средство композицию, предполагаемый путь введения композиции и терапевтическое показание, являющееся целью. Фармацевтически приемлемые носители включают в себя как водные, так и неводные жидкие среды, а также ряд твердых и полутвердых дозированных форм. Такие носители могут включать в себя ряд различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному средству, при этом такие дополнительные ингредиенты включают в состав по ряду причин, например, для стабилизации активного средства, связующих средств и т.д., хорошо известных рядовому специалисту в данной области. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторы их отбора находятся в ряде широко доступных источников, таких как, например, ΒοιηίπβΙοπ'δ РЬагтасеийса1 8с1спсс5. 17(Ь Εάίΐίοη (1985), который включен в настоящий документ посредством ссылки во всей своей полноте.
Соединения формулы (1а) могут быть введены какими-либо средствами, подходящими для состояния, подлежащего лечению, что может зависеть от необходимости в специфическом для участка лечении или от количества доставляемого лекарственного средства. Местное введение, как правило, является предпочтительным для связанных с кожей заболеваний, а системное лечение является предпочтительным для раковых или предраковых состояний, хотя предполагаются и другие способы доставки. Например, соединения могут быть доставлены перорально, например, в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или жидких составов, в том числе сиропов; местным путем, например, в форме растворов, суспензий, гелей или мазей; сублингвально; буккально; парентерально, например, методами подкожной, внутривенной, внутримышечной или внутригрудинной инъекции или инфузии (например, в виде стерильных инъекционных водных или неводных растворов или суспензий); назально, например, ингаляционным распылением; местным путем, например, в форме крема или мази; ректально, например, в форме суппозиториев; или липосомально. Могут быть введены составы единицы дозирования, содержащие нетоксичные, фармацевтически приемлемые среды или разбавители. Соединения могут быть введены в форме, подходящей для немедленного высвобождения или замедленного высвобождения. Немедленное высвобождение или замедленное высвобождение может быть достигнуто с подходящими фармацевтическими композициями или, особенно в случае замедленного высвобождения, с устройствами, такими как подкожные имплантаты или осмотические насосы.
Типичные композиции для местного введения включают в себя носитель для местного применения,
- 18 032277 такой как Р1ай1Ьа8е (минеральное масло, загущенное полиэтиленом).
Типичные композиции для перорального введения включают в себя суспензии, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу для обеспечения объема, альгиновую кислоту или натрия альгинат в качестве суспендирующего средства, метилцеллюлозу в качестве усилителя вязкости и подсластители или ароматизирующие средства, например, известные в уровне техники; и таблетки немедленного высвобождения, которые могут содержать, например, микрокристаллическую целлюлозу, дикальция фосфат, крахмал, магния стеарат и/или лактозу, и/или другие вспомогательные средства, связующие средства, наполнители, разрыхлители, разбавители и смазки, например, известные в уровне техники. В соответствии с настоящим изобретением соединения также могут быть доставлены перорально путем сублингвального и/или буккального введения, например, в виде отлитых, прессованных или высушенных замораживанием таблеток. Типичные композиции могут включать в себя быстро растворяющие разбавители, такие как маннит, лактоза, сахароза и/или циклодекстрины. Также в такие составы могут быть включены высокомолекулярные вспомогательные средства, такие как целлюлозы (АУ1СЕЬ®) или полиэтиленгликоли (РЕС); вспомогательное средство для прилипания к слизистой оболочке, такое как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), натрия карбоксиметилцеллюлоза (8СМС) и/или сополимер малеинового ангидрида (например, Сайге/); а также средства для контролирования высвобождения, такие как полиакриловый сополимер (например, СагЬоро1 934). Также могут быть добавлены смазки, способствующие скольжению средства, ароматизаторы, красители и стабилизаторы для облегчения изготовления и применения.
Типичные композиции для введения назальным аэрозолем или ингаляцией включают в себя растворы, которые могут содержать, например, бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, стимуляторы абсорбции для усиления абсорбции и/или биодоступности, и/или другие солюбилизирующие или диспергирующие средства, такие как известные в уровне техники.
Типичные композиции для парентерального введения включают в себя инъекционные растворы или суспензии, которые могут содержать, например, подходящие нетоксичные, парентерально приемлемые разбавители или растворители, такие как маннит, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера, изотонический раствор натрия хлорида или другие подходящие диспергирующие или увлажняющие и суспендирующие средства, в том числе синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, в том числе олеиновую кислоту.
Типичные композиции для ректального введения включают в себя суппозитории, которые могут содержать, например, подходящие нераздражающие вспомогательные средства, таких как масло какао, синтетические сложные глицеридные эфиры или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но плавятся и/или растворяются в полости прямой кишки с высвобождением лекарственного средства.
Терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с настоящим изобретением может быть определено рядовым специалистом в данной области и предусматривает типичные дозированные количества для млекопитающего от приблизительно 0,05 до 1000 мг/кг; 1-1000 мг/кг; 1-50 мг/кг; 5-250 мг/кг; 250-1000 мг/кг массы тела активного соединения в сутки, которые могут быть введены в виде одной дозы или в форме отдельных поделенных доз, например, от 1 до 4 раз в сутки. Следует понимать, что конкретный уровень дозы и частота дозировки для любого конкретного субъекта может варьировать и будет зависеть от ряда факторов, в том числе от активности конкретного используемого соединения, метаболической стабильности и продолжительности действия данного соединения, вида, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и диеты субъекта, пути и времени введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств и тяжести конкретного состояния. Предпочтительные субъекты для лечения включают в себя животных, наиболее предпочтительно, виды млекопитающих, такие как человек, и домашних животных, таких как собаки, кошки, лошади и т.п. Таким образом, используемый в настоящем документе термин больной включает в себя всех субъектов, наиболее предпочтительно, виды млекопитающих, которые подвержены влиянию уровней фермента В1к.
Примеры соединений формулы (1а), определяемых ниже в разделе Примеры, тестировали в одном или нескольких анализах, описываемых ниже.
Согласно одному варианту осуществления соединения формулы (1а) ингибируют ферменты В1к со значениями 1С50 10 нМ или меньше, например, от 0,001 до 10 нМ, как измерено с помощью анализа человеческого рекомбинантного фермента В1к. Предпочтительно соединения формулы (1а) ингибируют ферменты В1к со значениями 1С50 2 нМ и меньше, например от 0,001 до 2 нМ. Другие предпочтительные соединения ингибируют ферменты В1к со значениями 1С50 1,0 нМ и меньше, например от 0,001 до 1,0 нМ.
Согласно одному варианту осуществления соединения формулы (1а) обладают применимой эффективностью ингибирования внутриклеточного потока кальция в В-клетках Яашок ЯА1, стимулированных антителом против человеческого 1дМ, со значениями 1С50 250 нМ или меньше, например от 0,1 до 250 нМ. Более предпочтительно соединения формулы (1а) обладают эффективностью ингибирования внутриклеточного потока кальция в В-клетках Яашок ЯА1, стимулированных антителом против человеческого 1дМ, со значениями 1С50 160 нМ или меньше, например от 0,1 до 160 нМ, и со значениями 1С50 100 нМ
- 19 032277 или меньше, например от 0,1 до 100 нМ.
Согласно одному варианту осуществления соединения формулы (1а) ингибируют ферменты В1к со значениями 1С50 2 нМ или меньше, например, от 0,001 до 2 нМ, как измерено с помощью анализа человеческого рекомбинантного фермента В1к, и ингибируют внутриклеточный поток кальция в В-клетках Каток КА1, стимулированных антителом против человеческого 1дМ, со значениями 1С50 500 нМ или меньше, например от 0,1 до 500 нМ.
Согласно одному варианту осуществления соединения формулы (1а) ингибируют ферменты В1к со значениями 1С50 2 нМ или меньше, например от 0,001 до 2 нМ, как измерено с помощью анализа человеческого рекомбинантного фермента В1к, и ингибируют внутриклеточный поток кальция в В-клетках Каток КА1, стимулированных антителом против человеческого 1дМ, со значениями 1С50 1 50 нМ или меньше, например от 0,1 до 150 нМ.
Согласно одному варианту осуществления соединения формулы (1а) ингибируют ферменты В1к со значениями 1С50 2 нМ или меньше, например от 0,001 до 2 нМ, как измерено с помощью анализа человеческого рекомбинантного фермента В1к, и ингибируют внутриклеточный поток кальция в В-клетках Каток КА1, стимулированных антителом против человеческого 1дМ, со значениями 1С50 60 нМ или меньше, например от 0,1 до 60 нМ.
Согласно одному варианту осуществления соединения формулы (1а) ингибируют ферменты В1к со значениями 1С50 1 нМ и меньше, например от 0,001 до 1 нМ, как измерено с помощью анализа человеческого рекомбинантного фермента В1к, и ингибируют внутриклеточный поток кальция в В-клетках Каток КА1, стимулированных антителом против человеческого 1дМ, со значениями 1С50 500 нМ или меньше, например от 0,1 до 500 нМ.
Согласно одному варианту осуществления соединения формулы (1а) ингибируют ферменты В1к со значениями 1С50 1 нМ и меньше, например от 0,001 до 1 нМ, как измерено с помощью анализа человеческого рекомбинантного фермента В1к, и ингибируют внутриклеточный поток кальция в В-клетках Каток КА1, стимулированных антителом против человеческого 1дМ, со значениями 1С50 150 нМ или меньше, например от 0,1 до 150 нМ.
Согласно одному варианту осуществления соединения формулы (1а) ингибируют ферменты В1к со значениями 1С50 1 нМ или меньше, например от 0,001 до 1 нМ, как измерено с помощью анализа человеческого рекомбинантного фермента В1к, и ингибируют внутриклеточный поток кальция в В-клетках Каток КА1, стимулированных антителом против человеческого 1дМ, со значениями 1С50 60 нМ или меньше, например от 0,1 до 60 нМ.
Согласно одному варианту осуществления соединения формулы (1а) ингибируют ферменты В1к со значениями 1С50 0,5 нМ и меньше, например от 0,001 до 0,5 нМ, как измерено с помощью анализа человеческого рекомбинантного фермента В1к, и ингибируют внутриклеточный поток кальция в В-клетках Каток КА1, стимулированных антителом против человеческого 1дМ, со значениями 1С50 500 нМ или меньше, например от 0,1 до 500 нМ.
Согласно одному варианту осуществления соединения формулы (1а) ингибируют ферменты В1к со значениями 1С50 0,5 нМ и меньше, например от 0,001 до 0,5 нМ, как измерено с помощью анализа человеческого рекомбинантного фермента В1к, и ингибируют внутриклеточный поток кальция в В-клетках Каток КА1, стимулированных антителом против человеческого 1дМ, со значениями 1С50 150 нМ или меньше, например от 0,1 до 150 нМ.
Согласно одному варианту осуществления соединения формулы (1а) ингибируют ферменты В1к со значениями 1С50 0,5 нМ или меньше, например от 0,001 до 0,5 нМ, как измерено с помощью анализа человеческого рекомбинантного фермента В1к, и ингибируют внутриклеточный поток кальция в В-клетках Каток КА1, стимулированных антителом против человеческого 1дМ, со значениями 1С50 60 нМ или меньше, например от 0,1 до 60 нМ.
Способы получения
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, хорошо известными специалисту области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с применением способов, описанных ниже, наряду со способами синтеза, известными из области синтетической органической химии, или их вариаций, как отмечено специалистом настоящей области техники. Предпочтительные способы включают в себя без ограничения описанные ниже способы. Реакции проводили в растворителе или в смеси растворителей, соответствующих используемым реагентам и веществам и подходящих для осуществляемых превращений. Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что функциональная группа, находящаяся на молекуле, должна соответствовать предполагаемым превращениям. Иногда будет необходима модификация порядка стадий синтеза или выбор одной конкретной схемы процесса над другой для получения требуемого соединения по настоящему изобретению.
Специалистом в области органического синтеза будет отмечено, что некоторые функциональные группы, которые присутствуют в промежуточных соединениях или в соединениях формулы (1а), могут быть нестабильными по отношению к или иным способом быть несоответствующими для некоторых реакционных условий, используемых для их получения или для их превращения в другие промежуточ
- 20 032277 ные соединения или в соединения формулы (1а). В таких случаях функциональные группы могут быть защищены превращением в альтернативные функциональные группы, которые более стабильны по отношению к или соответствуют для применяемых реакционных условий. Эта защищенная функциональная группа может быть затем снова превращена в исходную функциональную группу на более поздней стадии синтеза. Примерами являются защита карбоновой кислоты в виде карбоксилатного сложного эфира, защита первичного или вторичного амина в виде трет-бутилоксикарбонильного (Вос) производного или бензилоксикарбонильного (СЬ/) производного или защита индольного азота в виде 2триметилсилилэтоксиметильного (8ЕМ) производного. Применение защитных групп является хорошо известным из литературы; авторитетным источником, описывающим многие альтернативы для квалифицированного специалиста-практика, является Уик Р. е! а1., Огеепе'8 Рго!ес!1уе Огоирз ιπ Огдашс ЗупШеыз, ЕоигХЕ Εάΐίΐοπ, У11еу-1пХег§с1епсе (200б).
Соединение 3, представляющие определенные соединения формулы (1а), может быть получено с использованием способов, показанных на схеме 1.
Замещенное индолкарбоксамидное соединение 1, где Υ представляет собой подходящую группу, такую как Вг, С1 или трифторметансульфонилокси, может взаимодействовать с бороновой кислотой или сложным эфиром бороновой кислоты соединения 2, где Аг представляет собой одну из групп А формулы (1а), в которой точка присоединения к индольному фрагменту расположена на бензольном или пиридиновом кольце А, с получением соединения 3. Эта реакция может быть выполнена с использованием походящего основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или трикалийфосфат, и подходящего катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий(11) хлорид или 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладий(11) хлорид, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, Ν,Ν-диметилформамид или тетрагидрофуран, необязательно с одним или несколькими подходящими сорастворителями, такими как вода или этанол. Такие реакции сочетания обычно известны как реакции сочетания Сузуки-Мияура и являются хорошо известными в химической литературе (см., например, Негау1, М. е! а1., ТеХгаЕебгоп, б8: 9145 (2012), и цитируемые в настоящем описании ссылки).
Альтернативно, замещенное индолкарбоксамидное соединение 1 может быть превращено в соответствующую бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты соединения 4 с применением способов, известных в химической литературе (см., например, ПЫуаша, Т. е! а1., ТеХгаЕебгоп, 57:9813 (2001), и цитируемые в настоящем описании ссылки). Примерами таких способов являются осуществление взаимодействия соединения 1 с реагентом, таким как 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолан) или 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинан), в присутствии основания, такого как ацетат калия, и подходящего катализатора, такого как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладий(11) хлорид, в подходящем растворителе с получением сложного эфира бороной кислоты соединения 4. Альтернативно, осуществление взаимодействие соединения 1, где Υ представляет собой Вг, с металлорганическим реагентом, таким как бутиллитий или изопропилмагния хлорид, с последующей обработкой сложным эфиром борной кислоты, таким как триметилборат или триизопропилборат, затем с последующим гидролизом полученного в результате сложного эфира бороной кислоты, может обеспечивать бороновую кислоту соединения 4 (К=Н). Осуществление взаимодействие соединения 4 с подходящим соединением 5, где Аг представляет одну из групп А формулы (1а), в которой точка присоединения к индольному фрагменту расположена на бензольном или пиридиновом кольце А и Υ представляет собой соответствующую группу, такую как Вг, С1 или трифторметансульфонилокси, с применением реакции сочетания Сузуки-Мияура, как описано выше, также может обеспечивать соединение 3.
Соединение 2 может быть получено из соединения 5 с применением такого же способа, который описан для получения соединения 4 из соединения 1.
Определенные соединения формулы (1а), представленные соединением 7, могут быть получены с применением способов, представленных на схеме 2.
- 21 032277
Схема 2
ΟΟΝΗ;
ο-ζ
ΟΟΝΗ2
Такие способы включают в себя осуществление взаимодействия соединения 6, несущего первичный или вторичный амин (а именно, если ХН представляет собой группу А формулы (1а), где р1 заменен собой р2, необязательно замещенный хиназолин-4-ил или 4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил, или прекурсор для такой группы, и Ζ представляет собой уходящую группу, такую как С1 или ОН, с получением соединения 7, где Хр представляет собой одну из групп А формулы (1а), полученную в результате такого взаимодействия. Такие реакции аминов хорошо известны в литературе. Одним примером такой реакции является ацилирование амина с хлоридом карбоновой кислоты или ангидридом карбоновой кислоты, обычно проводимое в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, этилацетат, ацетонитрил или дихлорметан, обычно в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин или водный раствор неорганического основания, такой как гидроксид натрия или карбонат калия. Альтернативно, может быть использован растворитель, такой как пиридин, в этом случае растворитель также может служить в качестве основания.
Другим примером реакции, показанной на схеме 2, является ацилирование амина соединения 6 карбоновой кислотой с применением любого количества амидных связующих реагентов, хорошо известных в литературе, например, (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата (также известного как ВОР или реагент Кастро), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-К,К,К',К'-тетраметилурония гексафторфосфата (также известного как НАТИ), или реагента, такого как К,К'дициклогексилкарбодиимид (также известный как ЭСС) или 1-1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид (также известный как ЕЭС), в присутствии совместного реагента, такого как 1-гидроксибензотриазол (также известный как НОВТ) или 1-гидрокси-7азабензотриазол (также известный как НОАТ). Такие реакции обычно проводили в подходящем растворителе, таком как этилацетат, дихлорметан, тетрагидрофуран, К,К-диметилформамид или Кметилпирролидин-2-он, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин.
Другим примером реакции, показанной на схеме 2, которая может быть использована для получения соединения 7, где Р представляет собой 8О2СН=СНК10, является обработка амина соединения 6 соответствующим 2-хлорэтансульфонилхлоридом в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин. В этом случае может быть образовано промежуточное соединение 2-хлорэтансульфонамид, которое в присутствии основания может подвергаться потере НС1 с получением требуемого этенсульфонамида.
Другим примером реакции, показанной на схеме 2, которая может быть использована для получения соединения 7, где Р представляет собой 4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2-ил или необязательно замещенный хиназолин-4-ил, является осуществление взаимодействия амина соединения 6 с циануровым хлоридом или необязательно замещенным 4-хлорхиназолином, соответственно, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия.
Другим примером реакции, показанной на схеме 2, которая может быть использована для получения соединения 7, где Р представляет собой СК, является осуществление взаимодействия амина соединения 6 с цианогенбромидом в подходящем растворителе, таком как К,К-диметилформамид, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия.
Определенные соединения формулы (1а) могут быть получены из определенных других соединений формулы (1а) с применением способов, показанных на схеме 3.
Схема 3
ΟΟΝΗο
Соединение 8, где К представляет собой необязательно замещенную бензильную группу (которая является примером соединения формулы (1а)), может быть превращено в соответствующее гидроксисоединение 9 (также пример соединения формулы (1а)) с применением способов, хорошо известных в литературе, например обработкой азотом в присутствии соответствующего катализатора, такого как палладированный уголь, в подходящем растворителе, таком как этанол или (где К представляет собой параметоксибензил), обработкой сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в соответствующем растворителе. Соединение 9 может быть дополнительно превращено в другое соединение формулы (1а), представленное соединением 10, обработкой алкилирующим агентом, таким как необязательно заме
- 22 032277 щенный сложный эфир алкилбромида, алкилхлорида, алкилйодида или алкилсульфоната, в подходящем растворителе и в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия.
Определенные промежуточные соединения 6 схемы 2 могут быть получены с применением способов, аналогичных показанным на схеме 1, как показано на схеме 4.
Путем осуществления взаимодействия соединения 1 с бороновой кислотой или сложным эфиром бороновой кислоты соединения 11 (где ХР является аналогичным ХН на схеме 2; Р может быть или Н, или подходящей аминозащитной группой, такой как, например, трет-бутилоксикарбонил (Вос) или бензилоксикарбонил (ΟΒζ), которые хорошо известны в литературе как защитные группы для аминов) с применением сочетания Сузуки-Мияура, как описано выше (схема 1), может быть обеспечено соответствующее соединение 6 после удаления защитной группы Р, если необходимо. Если Р в соединении 11 представляет собой Н, соединение 6 может быть прямо получено.
По аналогии со способами, представленными на схеме 1, альтернативный способ получения соединения 6 схемы 2 также показан на схеме 4. Путем осуществления взаимодействия сложного эфира бороновой кислоты или бороновой кислоты соединения 4 схемы 1 с соединением 12, где Υ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как Вг, С1 или трифторсульфонилокси, с применением сочетания Сузуки-Мияура, как описано выше, также получали соединение 6. Как описано выше, Р может быть или Н, или подходящей защитной группой, в этом случае снятие защитных групп может обеспечивать соединение 6.
Также соединение 11 может быть получено из соединения 12 с применением такого же способа, описанного для получения соединения 4 из соединения 1 (схема 1).
Соединения 15, которые являются примерами соединений 6 схемы 2, могут быть получены с применением способов, показанных на схеме 5.
Путем осуществления взаимодействия соединения 1 со сложным эфиром винилбороной кислоты или бороной кислотой соединения 13, где Р представляет собой подходящую аминозащитную группу, такую как Вос или ΟΒζ и т равно 1 или 2, с применением реакции Сузуки-Мияура, как описано выше (см. схему 1), может быть обеспечено соединение 14. Двойная связь дигидропиррольного (т=1) или тетрагидропиперидинового (т=2) кольца соединения 14 может быть восстановлена с применением способов, хорошо известных в литературе, например, обработкой водородом в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий, адсорбированный на угле, в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, с последующим удалением защитной группы с применением способов, хорошо известных в литературе, с получением соединения 15. (Если Р представляет собой ΟΒζ группу, удаление защитной группы может быть выполнено при той же реакции, что и восстановление двойной связи.) Альтернативно, порядок стадий для превращения соединения 14 в соединение 15 может быть инвертирован: защитная группа Р может быть удалена с применением подходящего способа с последующим гидрированием двойной связи, как было описано.
Соединения 19, которые представляют собой определенные соединения 6 схемы 2, могут быть получены, как показано на схеме 6.
- 23 032277
Схема 6
Путем осуществления взаимодействия соединения 1 с дегидратирующим средством, таким как оксихлорид фосфора, с применением способов, хорошо известных в литературе, может быть обеспечено соединение 16. Обработкой соединения 16 подходящим монозащищенным диамином, таким как аминопирролидин, аминопиперидин, пиперазин, октагидропирролопиррол или октагидропирролопиридин (представлен НЫ-Х'-ЫР, 17, где Р может представлять собой подходящую защитную группу, такую как СЬ/ или Вос), может быть обеспечено соответствующее соединение 18. Превращение соединения 16 в соединение 18 может быть выполнено с применением подходящего палладиевого катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетн)дипалладий, лиганда, такого как, например, 2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафтил (также известный как ВГЫАР) или 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9диметилксантан (также известный как ХаПрЬоз), и основания, такого как карбонат цезия или третбутоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, толуол, Ν,Ν-диметилацетамид или Ы-метилпирролидин-2-он. Эта реакция, обычно называемая сочетание Бухвальда, хорошо известна в литературе (см., например, Биггу Ώ. е! а1., Апдеу. СБеш., 47:6338 (2008), и цитируемые в настоящем описании ссылки). Нитрильный фрагмент соединения 18 может быть гидролизован до соответствующего амида обработкой при подходящих условиях, например, нагреванием с концентрированной водной серной кислотой с получением соединения 19, которое представляет собой пример соединения 6 схемы 2. Защитная группа Р, если присутствует в соединении 18, может быть удалена в течение этой реакции или альтернативно может быть удалена до или после стадии нитрильного гидролиза с применением способов, хорошо известных в химической литературе.
Будет отмечено, что в некоторых случаях соединение 18 или 19 может содержать хиральный центр, например, если соединение 17 представляет собой защищенный 3-аминопирролидин, 3-аминопиперидин, октагидропирролопиридин или несимметричный октагидропирролопиррол. В этих случаях соединение 18 или 19 может быть получено в рацемической форме с применением рацемического соединения 17 на стадии реакции сочетания Бухвальда. Альтернативно, соединение 18 или 19, которое содержит хиральный центр, может быть получено в энантиомерно чистой или энантиомерно обогащенной форме с применением энантиомерно чистого или энантиомерно обогащенного соединения 17 в течение стадии реакции сочетания Бухвальда. Альтернативно, в случаях, когда хиральный центр присутствует, энантиомерно чистое или энантиомерно обогащенное соединение 18 или 19 может быть получено из рацемического соединения 18 или 19, соответственно, с применением способов оптического расщепления, хорошо известных в литературе, например, селективной кристаллизацией диастереомерной соли, образованной с энантиомерно чистой или энантиомерно обогащенной кислотой, или методом хроматографии на хиральной неподвижной фазе.
Соединение 19, которое представляет собой определенные соединения 6 схемы 2, также могут быть получены, как показано на схеме 7.
Превращение карбоновой кислоты 20 в сложный эфир 21, такой как метиловый сложный эфир (К=СН3) или этиловый сложный эфир (К=С2Н5), может быть выполнено с применением хорошо известных способов, таких как обработка кислотным катализатором, таким как серная кислота, в подходящем спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол. С применением процедуры сочетания по Бух
- 24 032277 вальду, описанной для схемы 6, соединение 21 может быть превращено в соединение 22. Сложный эфир карбоновой кислоты соединения 22 может быть превращен в соответствующий амид с получением соединения 19 (при необходимости с удалением защитной группы Р) с применением хорошо известных способов, таких как гидролиз сложного эфира, с применением подходящего основания, такого как водный гидроксид лития или гидроксид натрия, необязательно в подходящем сорастворителе, таком как метанол, этанол или тетрагидрофуран. Полученная в результате карбоновая кислота 22 (К=Н) затем может быть превращена в амид 19 с применением способов, хорошо известных в литературе, например, превращением карбоновой кислоты в соответствующий хлорангидрид обработкой оксалилхлоридом или тионилхлоридом, а затем обработкой аммиаком; или обработкой карбоновой кислоты аммиаком или хлоридом аммония в присутствии реагента сочетания, такого как дициклогексилкарбодиимид или N-(3диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимида гидрохлорид, в присутствии 1-гидроксибензотриазола или 1 -гидрокси-7-азабензотриазола.
Определенные соединения 23 (которые являются примерами соединений 6 схемы 2) могут быть получены способом, показанным на схеме 8.
Схема 8
Соединение 24 (если Ζ представляет собой ΟΝ, что является примером соединения 18 схемы 6; или если Ζ представляет собой сложный эфир карбоновой кислоты, что является примером соединения 22 схемы 7; и т и η выбраны с образованием соответствующего пиперидинового или пирролидинового кольца) может быть превращено в соответствующее соединение 25 с применением способов, известных в литературе, таких как алкилирование с соответствующим алкилгалогенидом или обработкой соответст вующим альдегидом или кетоном, а затем восстановлением промежуточного соединения иминия с применением подходящего восстановителя, такого как цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия. Полученное в результате соединение 25 затем может быть превращено в соответствующее соединение 23 с применением соответствующих способов: например, если Ζ представляет собой ΟΝ, применяли способ, описанный для превращения соединения 18 в соединение 19 (схема 6); или если Ζ представляет собой сложный эфир карбоновой кислоты, применяли способ, описанный для превращения соединения 22 в соединение 19 (схема 7).
Соединения 14, которые являются примерами соединений формулы (1а), могут быть получены способом, показанным на схеме 9. Соединение 27 (которое может быть получено внедрением подходящей защитной группы, такой как триметилсилилэтоксиметил, к соединению 16 схемы 6) может реагировать с подходящим цинкорганическим соединением, таким как соединение 28, в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, с получением соединения 29. Такое катализируемое палладием сочетание цинкорганических соединений, обычно известное как сочетание Негиши, является хорошо известным в химической литературе (см., например, ΝϋβΐδΒΐ Е. ϋΐ а1., Ме1а1-Са1а1у/еТ СгСоир1шд КеасЕопз, 8есопТ Εάΐΐίοη, р. 815, Те Меуеге, А. еΐ а1., еТ§., АПеу-УСН (2004)). Удаление защитной группы соединения 29 и осуществления взаимодействия с соответствующим органостаннаном, таким как К98п(СН2СН2СН2СН3)3, в присутствии катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, может обеспечивать соединение 30. Такое катализируемое палладием сочетание оловоорганических соединений, обычно известное как сочетание Стилла, является хорошо известным в химической литературе (см., например, 8Ш1е, I., Апдече. СЕет., Ιηΐ. ЕТ. Епд1., 25:508 (1986)). Превращение нитрила соединения 30 в карбоксамид при помощи гидролиза с применением способов, описанных на схеме 6, или связанных способов, может обеспечивать соединение 26. В случаях, если К8 не представляет собой Н, К8 может присутствовать в цинкорганическом реагенте 28. Альтернативно, соединение 29, если К8 представляет собой Н, может быть превращено в соответствующее соединение 29, если К8 представляет собой алкил, с применением способов, хорошо известных в литературе, например, обработкой подходящим основанием, таким как бис(триметилсилил)амид калия, с последующей обработкой подходящим алкилирующим агентом, таким как йодалкан.
- 25 032277
Схема 9
Соединения 1 (см. схему 1), используемые при получении соединений формулы (1а), и соединения 20, которые могут быть использованы при получении соединений 19 (см. схему 7), могут быть получены с применением процедур, показанных на схеме 10.
Замещенная 2-аминобензойная кислота 31 (известная в литературе или полученная с применением процедур, известных в литературе) может быть превращена в соответствующую 2-гидразинилбензойную кислоту 32 в виде соли хлористоводородной кислоты с применением способов, хорошо известных в литературе, например, путем превращения в соответствующую соль диазония обработкой нитритом натрия в водной хлористоводородной кислоте, а затем восстановлением хлоридом олова (II). Осуществление взаимодействия соединения 32 с подходящим кетоном 33, таким как 2-бутанон или ацетон, в подходящем растворителе с соответствующим катализатором, например, этаноле с хлористоводородной кислотой, толуоле с пара-толуолсульфоновой кислотой или трифторуксусной кислоте или уксусной кислоте (в случае, если растворитель также может служить в качестве катализатора), может обеспечивать соответствующий замещенный индол 20. Такая реакция обычно известна как синтез индолов по Фишеру и является хорошо известной в химической литературе (см., например, Нидйез, Ό., Огд. Ргер. Ргос. Ιη!., 25:607 (1993)). Альтернативно, синтез индолов по Фишеру может быть проведен за две последовательные стадии: гидразин 32 может взаимодействовать с соответствующим кетоном или альдегидом 33 при подходящих условиях (например, в подходящем растворителе, таком как этанол или толуол, необязательно с подходящим катализатором, таким как пара-толуолсульфоновая кислота) с образованием гидразонового промежуточного соединения, которое может быть выделено, а затем может далее реагировать при подходящих условиях (например, этанол с хлористоводородной кислотой, уксусная кислота с хлоридом цинка или толуол с трифторуксусной кислотой) с получением соединения 20. Карбоновая кислота соединения 20 может быть превращена в карбоксамид соединения 1 с применением способов, описанных для превращения соединения 22 (К=Н) в соединение 19 на схеме 7.
Альтернативный способ получения соединения 1 показан на схеме 11.
Схема 11
Дибромнитробензол 34 может быть обработан соответствующим винильным магнийорганическим реагентом 35 (Υ-Вг или С1) с получением замещенного индола 36. Этот способ, традиционно называемый индольный синтез Бартоли, хорошо известный в химической литературе (см., например, Ваг!о11, С. е! а1., ТейаЬебгоп Ьей., 30:2129 (1989) апО ЭоЬзоп, Ό. е! а1., 8уп1ей, 79 (1992)). Соединение 36 может быть превращено в соответствующее соединение 37 (Р=Н, соединение 20 схем 7 и 9) обработкой подходящим
- 26 032277 литийорганическим реагентом, таким как н-бутиллитий, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, а затем обработкой диоксидом углерода, затем водной кислотой для нейтрализации карбоксилата промежуточного соединения. Необязательно, азот индола соединения 36 может быть защищен с применением способов, хорошо известных в литературе, например, алкилированием 2(триметилсилил)этоксиметилхлорида с получением соответствующего производного 2триметилсилилэтоксиметила (8ΕΜ), а затем превращением в соответствующую карбоновую кислоту 37 (Ρ=8ΕΜ), как описано. Карбоновая кислота соединения 37 затем может быть превращена в карбоксамид соединения 1 с применением способов, описанных для такого превращения на схеме 7. Если полученный таким образом карбоксамид получают из соединения 37, где Р представляет собой защитную группу, снятие защитных групп с применением подходящих способов, известных в литературе, затем может обеспечивать соединение 1.
Как показано на схеме 12, соединение 38 может быть превращено в соединение 39, которое является примером соединения 2 схемы 1. Аналогичным образом, соединение 40 может быть превращено в соединение 41, которое является примером соединения 5 схемы 1.
Схема 12
Υ-ΧΗ ---------- Υ-ΧΟ
39
ЩО)2В-ХН ----------* (ЕЮ)2В-ХО
41
На схеме 12 Υ представляет собой соответствующую группу, такую как Вг, С1 или трифторметансульфонилокси; (КО)2В представляет собой бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты; и ХН представляет собой группу А формулы (1а), присоединенную к индольному фрагменту формулы (1а) при помощи связи с бензольным или пиридиновым кольцом А, но где Οι (если присутствует) заменен NНК7 или С(Кд0)^НК7 или (если присутствует) заменен Н; и О представляет собой группу р2, С(О)(С1-4алкил, замещенный Кб), С(О)(С3-6циклоалкил, замещенный К6), дихлортриазинил или хиназолин-4-ил, замещенный Кб. Превращение соединения 38 в соединение 39 и превращение соединения 40 в соединение 41 может быть выполнено с применением таких же способов, которые описаны для аналогичных превращений соединения 6 в соединение 7 на схеме 2. Также, превращение соединения 38 в соединение 40 и превращение соединения 39 в соединение 41 может быть выполнено с применением способов, которые описаны для превращений соединения 1 в соединение 4 на схеме 1.
На схеме 13 показано получение соединений 42 и 43 (которые являются примерами соединений 5 схемы 1) и соединений 44 и 45 (которые являются примерами соединений 2 схемы 1).
Схема 13
Изатоновый ангидрид 46 (где К' и К представляют необязательные заместители, выбранные из В, С1, СН3, СN и ОСН3) может взаимодействовать с замещенным анилином 47 с получением амида 48. Такие реакции могут быть проведены при различных условиях, например, нагреванием в подходящем растворителе или нагреванием в присутствии реагента, такого как триметилалюминий. Соединение 48 может быть превращено в замещенный хиназолиндион 42, например, обработкой в подходящем растворителе фосгеном или бис(трихлорметил)карбонатом (трифосгеном). Необязательно, соединение 42 может быть превращено в соответствующее соединение 44 с применением способов, описанных для превращения соединения 1 в соединение 4 на схеме 1. Альтернативно, соединение 42 необязательно может быть превращено в соединение 43 с применением способов, хорошо известных в химической литературе, например, обработкой алкилирующим средством, таким как йодметан, в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия. Соединение 43 затем может быть превращено в соответствующее соединение 45 с применением тех же способов, описанных выше. Соединение 44 также может быть необяза
- 27 032277 тельно превращено в соответствующее соединение 45 способами, подобными описанным для превращения соединения 42 в соединение 43.
Если К5 соединения 42, 43, 44 или 45 отлично от водорода, соединения 42, 43, 44 или 45 проявляют хиральность, называемую атропоизомерия из-за затрудненного вращения вокруг простой связи, соединяющей замещенное фенильное кольцо с хиназолиндионовым фрагментом, и существуют в виде двух энантиомеров. Такие энантиомерные атропоизомеры могут быть выделены в виде отдельных соединений, которые являются устойчивыми к взаимопревращению при нормальных условиях хранения. При необходимости, соединение 42, 43, 44 или 45 может быть расщеплено на отдельные энантиомерные атропоизомеры, например, методом хроматографии на хиральной неподвижной фазе. Отделенный энантиомерный атропоизомер соединения 42 или соединения 43 затем необязательно может быть превращен в устойчивый энантиомерный атропоизомер соединения 44 или соединения 45, соответственно, как описано выше.
Альтернативный синтез соединения 48 схемы 13 показан на схеме 14. Замещенная 2нитробензойная кислота 49 может быть превращена в соединение 50 с применением хорошо известных реакций образования амидной связи, например, превращением соединения 49 в соответствующий хлорид карбоновой кислоты и реакцией с замещенным анилином 47 или прямой реакцией соединения 49 и соединения 47 в присутствии соответствующего реагента сочетания, такого как О-(7-азабензотриазол-1ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (НАТИ) или смесь 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (ЕЭС) и 1-гидроксибензотриазола гидрата (НОВТ), с применением способов, хорошо известных в литературе. Нитрогруппа соединения 50 затем может быть восстановлена с применением одного из широкого спектра способов, известных в литературе, с получением соединения 48.
Схема 14
НО48
Другие примеры соединений 2 и 5 схемы 1 и соединений 11 и 12 схемы 4 известны в литературе или могут быть получены с применением способов, известных в литературе. Например, в патенте США № 8084620 описано получение некоторого количества таких соединений, применимых при получении соединений формулы (1а).
Определенные соединения формулы (1а) могут проявлять затрудненное вращение вокруг связи, соединяющей группу А с индольным кольцом. В некоторых случаях затрудненное вращение может быть таким, что два изомера вокруг такой связи, известные как атропоизомеры, могут быть выделены в виде отдельных соединений, которые устойчивы к взаимопревращению при обычных условиях хранения и обработки. Случаи, в которых может наблюдаться такое затрудненное вращение, являются случаями, в которых К3 не представляет собой водород и где А представляет собой замещенное бензольное или пиридиновое кольцо, несущее заместитель К5, который также не представляет собой водород, или где К3 не представляет собой водород и где А представляет собой, например, замещенную 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ильную, замещенную 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ильную, замещенную 1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[с]хинолин-7-ильную, замещенную изоиндолин-4-ильную, замещенную 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь] [ 1,4]оксазин-8-ильную, замещенную 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь] [ 1,4]тиазин-8ильную, замещенную индолин-4-ильную или замещенную 2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-9ильную группу. В таких случаях соединения формулы (1а) могут быть получены в рацемической или скалемической форме и два атропоизомера могут быть разделены с применением способов, известных в литературе, например, методом хроматографии на хиральной неподвижной фазе.
Аналогичным образом, соединение 6 схем 2 и 4 также может проявлять затрудненное вращение вокруг связи, соединяющей группу ХН с индольным кольцом, и может быть выделено в виде отдельных соединений, которые устойчивы к взаимопревращению при обычных условиях хранения и обработки. Случаи, в которых может наблюдаться такое затрудненное вращение, являются случаями, в которых К3 не представляет собой водород и где ХН представляет собой замещенное бензольное или пиридиновое кольцо, несущее заместитель К5, который также не представляет собой водород, или где К3 не представляет собой водород и где ХН представляет собой, например, необязательно замещенную 1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ильную, необязательно замещенную 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ильную, необязательно замещенную 1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[с]хинолин-7-ильную, необязательно замещенную изоиндолин-4-ильную, необязательно замещенную 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-8
- 28 032277 ильную, необязательно замещенную 3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]тиазин-8-ильную, необязательно замещенную индолин-4-ильную или необязательно замещенную 2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-9ильную группу. В таких случаях соединение 6 может быть получено в рацемической или скалемической форме, как показано на схеме 4, и два атропоизомера соединения 6 могут быть разделены с применением способов, известных в литературе, например, методом хроматографии на хиральной неподвижной фазе. Отделенный энантиомерный атропоизомер затем может быть превращен в простой энантиомер соединения 7, которое представляет собой определенные соединения формулы (1а), как показано на схеме 2.
В некоторых случаях, если для превращения промежуточного соединения в другое промежуточное соединение или соединение формулы (1а) необходимо более одной реакции синтеза, порядок индивидуальных стадий может быть изменен. Один пример показан на схеме 12. Превращение соединения 38 в соединение 41 может быть выполнено путем (1) превращения амина соединения 38 в замещенный амин соединения 39, затем путем (2) превращения группы Υ соединения 39 в бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты соединения 41. Альтернативно, такое же превращение соединения 38 в соединение 41 может быть выполнено путем (1) превращения группы Υ соединения 38 в бороновую кислоту или сложный эфир бороновой кислоты соединения 40, затем путем (2) превращения амина соединения 40 в замещенный амин соединения 41. Такие случаи будут приняты во внимание специалистом в области органического синтеза.
Примеры
Соединения по настоящему изобретению и промежуточные соединения, используемые при получении соединений по настоящему изобретению, могут быть получены с применением способов, представленных в следующих примерах, и родственных способов. Подразумевается, что способы и условия, используемые в этих примерах, и фактические соединения, полученные в этих примерах, не являются ограничивающими, а предназначены для демонстрации того, как соединения по настоящему изобретению могут быть получены. Исходные вещества и реагенты, используемые в этих примерах, если не получены процедурой, описанной в настоящем документе, обычно являются или коммерчески доступными, или описаны в химической литературе, или могут быть получены с применением процедур, описанных в химической литературе. Настоящее изобретение дополнительно определено в следующих примерах. Следует понимать, что примеры представлены только в качестве иллюстрации. Из вышеуказанного обсуждения и примеров специалист настоящей области техники может выявить самые главные характеристики настоящего изобретения и без отклонения от его сущности и объема может делать различные изменения и модификации для адаптации настоящего изобретения к различным применениям и условиям. В результате этого настоящее изобретение не ограничено иллюстративными примерами, изложенными ниже в настоящем описании, а скорее определено приложенной формулой изобретения.
В представленных примерах выражение сушили и концентрировали обычно относится к удалению большей части остаточной воды из раствора в органическом растворителе с применением или безводного сульфата натрия, или сульфата магния, с последующей фильтрацией и удалением растворителя из фильтрата (обычно при пониженном давлении и при температуре, подходящей для стабильности полученного вещества). Колоночную хроматографию обычно проводили с применением методики флешхроматографии (8Ш1 с1 а1., 1. Огд. СНет., 43:2923 (1978)) или с расфасованными картриджами с силикагелем с применением хроматографического аппарата 18СО среднего давления (Тс1с4упс Согрогайоп), элюировали растворителем или указанной смесью растворителей. Препаративную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили с применением колонки с обращенной фазой (\Уа1сг5 8ипЕ!ге С18, \Уа1сг5 ХВпйде С!8, ΡΗΕNΟΜΕNΕX® Ах1а С!8, ΥΜС 85 ОЭ8 или т. п.) такого размера, который соответствует количеству вещества, которое разделяли, обычно элюировали с градиентом увеличения концентрации метанола или ацетонитрила в воде также с содержанием 0,05 или 0,1% трифторуксусной кислоты или 10 мМ ацетата аммония при скорости элюирования, подходящей для размера колонки и осуществляемого разделения. Сверхкритическую жидкостную хроматографию (8ЕС), форму нормальной фазы ВЭЖХ с применением подвижной фазы, содержащей сверх-или субкритический жидкий СО2 и полярные органические модификаторы, такие как спирты, использовали для разделения хиральных соединений. (^Ы1е, С. е1 а1., 1. СЬгота1одгарЕу А, 1074:175 (2005)). Хиральное разделение методом СФХ энантиомеров или диастереомеров проводили с применением условий, описанных для отдельных случаев. Масс-спектральные данные получали методом жидкостной хроматографии-масс-спектроскопии с применением ионизации электрораспылением. Химические названия устанавливали с применением СНЕМОКЛ\У® Шга, хегмоп 9.0.5 (СатЬгИде8ой). Использовали следующие сокращения:
- 29 032277
АсСХ
ΒΙΝΑΡ
ВОР
ЭСМ
ЭЭО ϋΙΕΑ
ΌΜΡ ϋΜ8Ο άρρ£
ЕЭС
ЕЮАс ч
нлти новт
ΜεΟΝ
МеОН мин
ΝΒ8
ΡάΟ12(άρρί)
Р02(<1Ьа)з
Ρά(ΡΡ1ι3)4
ТРА
ТНР
ВЭЖХ г
мл мкл ммоль ацетонитрил
2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1 '-бинафтил бензотриазол-1илокси)трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат дихлорметан
2,3 -дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон диизопропилэтиламин
АА-диметилформамид диметил су льф оксид
1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен
-[3 -(д иметиламино)пропил] -3 -этилкарбодиимид а гидрохлорид этилацетат час(ы) <Э-(7-азабензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3тетраметилуроний гексафторфосфат
1-гидроксибензотриазола гидрат ацетонитрил метанол минута(ы)
А-бромсукцинимид
1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) трис(дибензилиденацетон)дипалладий тет/?отсмс(трифенилфосфин)палладий трифторуксусная кислота тетрагидрофуран высокоэффективная жидкостная хроматография грамм(ы) миллилитр(ы) микролитр(ы) миллимоль(и)
Промежуточное соединение 1: 4-Бром-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид
Промежуточное соединение 1А: 4-Бром-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоновая кислота
Суспензию гидрохлорида 4-бром-2-гидразинилбензойной кислоты [получали согласно патенту США № 8084620, промежуточное соединение 46-1, стадия 1] (5,87 г, 21,9 ммоль) в уксусной кислоте (73 мл) при 75°С обрабатывали 2-бутаноном (9,8 мл, 110 ммоль). Смесь нагревали на масляной бане при 110°С. Через 18 ч смесь концентрировали в вакууме с получением темно-коричневого твердого вещества. Остаток суспендировали в ЕЮАс и нерастворимое вещество собирали фильтрацией, промывали ЕЮАс и сушили на воздухе. Фильтраты концентрировали и остаток снова суспендировали в ЕЮАс. До- 30 032277 полнительное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали ЕЮАс и сушили на воздухе. Два твердых вещества объединяли с получением 4-бром-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества (4,63 г, выход 79%). ЖХМС (М+Н)+ т/ζ 268, 270.
'Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 13.29-12.97 (т, 1Н), 10.87 (Ьг. 8., 1Н), 7.48 (б, >7.9 Гц, 1Н), 7.20 (б,
1=8.1 Гц, 2Н), 2.40 (8, 3Н), 2.36 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 1:
Смесь 4-бром-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоновой кислоты (4,63 г, 17,3 ммоль), ЕБС (4,97 г, 25,9 ммоль) и НОВТ (3,44 г, 22,5 ммоль) в ТНЕ (276 мл) и БСМ (69 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем обрабатывали 28% водным гидроксидом аммония (5,38 мл, 138 ммоль). Полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. Смесь концентрировали и остаток разделяли между водой и ЕЮАс. Слои разделяли и водную фазу снова экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением 4-бром-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (3,34 г, выход 72%). Масс-спектр т/ζ 267, 269 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-бб) δ 10.92 (8, 1Н), 8.01 (Ьг. 8., 1Н), 7.48-7.31 (т, 2Н), 7.14 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 2.39 (б, 1=0.4 Гц, 3Н), 2.34 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 2: 4-Бром-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид
Промежуточное соединение 2А: 4-Бром-2,5-дифторбензойная кислота
Вг (Ι-2Α)
Раствор 1,4-дибром-2,5-дифторбензола (640 мг, 2,35 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (10 мл), охлажденном на бане сухой лед-ацетон, обрабатывали по каплям 2,5 М н-бутиллитием в гексане (1,04 мл, 2,59 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем обраба тывали куском сухого льда.
Охлаждающую баню удаляли через 5 мин и смесь перемешивали еще 30 мин при нагревании до комнатной температуры. Смесь разбавляли ЕЮАс и водой. Органическую фазу отделяли и дважды промывали насыщенным водным ЫаНСО3. Объединенные водные фазы подкисляли 1М водной НС1, дважды экстрагировали БСМ и объединенные органические фазы сушили и концентрировали с получением 4бром-2,5-дифторбензойной кислоты в виде белого твердого вещества (297 мг, выход 53%).
Промежуточное соединение 2В: Гидрохлорид 4-бром-5-фтор-2-гидразинилбензойной кислоты
Вг (Ι-2Β)
Смесь 4-бром-2,5-дифторбензойной кислоты (2,50 г, 10,6 ммоль) и гидразина (3,81 мл, 121 ммоль) в Ы-метил-2-пирролидиноне (2 мл) нагревали при 95°С в течение 4 ч. Охлажденную смесь выливали в энергично перемешиваемую 6М водную НС1 (400 мл), которую охлаждали на бане ЫаС1-лед. Полученный в результате осадок собирали фильтрацией, промывали 6М водной НС1 (200 мл) и сушили в вакууме с получением гидрохлорида 4-бром-5-фтор-2-гидразинилбензойной кислоты в виде желтого твердого вещества (1,88 г, 71% чистоты, выход 44%), используемого без дополнительной очистки.
Альтернативный синтез гидрохлорида 4-бром-5-фтор-2-гидразинилбензойной кислоты
Суспензию 2-амино-4-бром-5-фторбензойной кислоты (10,0 г, 42,7 ммоль) в смеси 37% водной НС1 (42,7 мл) и воды (14.3 мл), охлажденной на бане ЫаС1-лед, обрабатывали по каплям раствором нитрита натрия (3,24 г, 47,0 ммоль) в воде (15,7 мл). После завершения добавления смесь перемешивали еще в течение 30 мин. По каплям добавляли раствор хлорида олова (II) дигидрата (28,9 г, 128 ммоль) в 37% водной НС1 (27,5 мл). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Густую суспензию фильтровали и собранный осадок тщательно промывали водой и сушили всю ночь при пониженном давлении. Собранное твердое вещество измельчали в порошок с МеОН с обработкой ультразвуком и осадок собирали фильтрацией, промывали МеОН и сушили. Фильтрат концентрировали и остаток измельчали в порошок с БСМ. Полученный в результате осадок собирали фильтрацией, сушили и две партии осадка объединяли с получением гидрохлорида 4-бром-5-фтор-2гидразинилбензойной кислоты в виде белого твердого вещества (5,37 г, выход 44%). Масс-спектр т/ζ 249, 251 (М+Н)+.
- 31 032277
Промежуточное соединение 2С: 4-Бром-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоновая кислота
Перемешиваемую суспензию гидрохлорида 4-бром-5-фтор-2-гидразинилбензойной кислоты (1,00 г, 3,50 ммоль) в уксусной кислоте (11,7 мл) обрабатывали 2-бутаноном (1,26 мл, 14,0 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 75°С в течение 30 мин с образованием коричневого раствора, затем дополнительно нагревали при 110°С. Через 16 ч смесь концентрировали и остаток суспендировали в ЕЮАс. Осадок собирали фильтрацией, промывали ЕЮАс и сушили на воздухе. Фильтраты концентрировали и остаток суспендировали в ЕЮАс с образованием дополнительного осадка, который собирали фильтрацией, промывали ЕЮАс и сушили на воздухе. Два собранных осадка объединяли с получением 4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоновой кислоты в виде коричневого твердого вещества (0,515 г, выход 51%). Масс-спектр т/ζ 286, 288 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, 1Л18О-3..) δ 13.84-12.75 (т, 1Н), 10.96 (8, 1Н), 7.45 (Л, 1=9.7 Гц, 1Н), 2.40 (δ, 3Н), 2.37 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 2:
Исходя из процедуры, используемой на конечной стадии получения промежуточного соединения
1,4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоновую кислоту превращали в 4-бром-5-фтор-2,3диметил-1Н-индол-7-карбоксамид с 75% выходом. Масс-спектр т/ζ 285, 287 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-06) δ 10.98 (8, 1Н), 8.08 (Ьг. 8., 1Н), 7.62-7.44 (т, 2Н), 2.39 (8, 3Н), 2.35 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 3: 4-Бром-5-хлор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид
Промежуточное соединение 3А: Гидрохлорид 4-бром-5-хлор-2-гидразинилбензойной кислоты
Исходя из альтернативной процедуры, используемой для получения 4-бром-5-фтор-2гидразинилбензойной кислоты, НС1 соли [промежуточное соединение 2В], 2-амино-4-бром-5хлорбензойную кислоту превращали в гидрохлорид 4-бром-5-хлор-2-гидразинилбензойной кислоты с 39% выходом. Масс-спектр т/ζ 265, 267, 269 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-Лв) δ 8.82 (Ь, 1Н), 7.86 (8, 1Н), 7.58 (8, 1Н).
Промежуточное соединение 3В: 4-Бром-2-(2-(бутан-2-илиден)гидразинил)-5-хлорбензойная кислота
Перемешиваемую суспензию гидрохлорида 4-бром-5-хлор-2-гидразинилбензойной кислоты (1,50 г, 4,97 ммоль) в уксусной кислоте (16,6 мл) обрабатывали при комнатной температуре 2-бутаноном (1,34 мл, 14,9 ммоль). Смесь нагревали на масляной бане до 75°С в течение 30 мин, затем нагревали при 110°С. Через 16 ч смесь концентрировали в вакууме и остаток суспендировали в ЕЮАс. Осадок собирали фильтрацией, промывали ЕЮАс и сушили на воздухе с получением 4-бром-2-(2-(бутан-2илиден)гидразинил)-5-хлорбензойной кислоты в виде желтого твердого вещества (0,574 г, выход 36%). Масс-спектр т/ζ 319, 321, 323 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, 1)418()-3.,) δ 13.59 (Ьг. 8., 1Н), 10.66 (8, 1Н), 7.89 (8, 1Н), 7.82 (8, 1Н), 2.33 (ς, 1=7.5 Гц, 2Н), 1.89 (8, 3Н), 1.09 (ί, 1=7.4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 3С: 4-Бром-5-хлор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоновая кислота
Смесь 4-бром-2-(2-(бутан-2-илиден)гидразинил)-5-хлорбензойной кислоты (0,574 г, 1,80 ммоль) и ТЕА (1,11 мл, 14,4 ммоль) в толуоле (4,6 мл) нагревали при 90°С. Через 21 ч смесь концентрировали в вакууме и остаток суспендировали в ЕЮАс. Осадок собирали фильтрацией, промывали ЕЮАс и сушили
- 32 032277 на воздухе с получением 4-бром-5-хлор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоновой кислоты в виде твердого вещества темного цвета (0,373 г, выход 69%). Масс-спектр т/ζ 302, 304, 306 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-06) δ 13.40 (Ьг. 8., 1Н), 11.06 (8, 1Н), 7.67 (8, 1Н), 2.40 (8, 3Н), 2.37 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 3:
Исходя из процедуры, используемой на конечной стадии получения промежуточного соединения
1,4-бром-5-хлор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоновую кислоту превращали в 4-бром-5-хлор-2,3-диметил1Н-индол-7-карбоксамид с 82% выходом. Масс-спектр т/ζ 301, 303, 305 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, Ι)\ΙΜ>-ά„) δ 11.08 (8, 1Н), 8.13 (Ьг. 8., 1Н), 7.76 (8, 1Н), 7.51 (Ьг. 8., 1Н), 2.40 (8, 3Н), 2.36 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 4: 4-Бром-3-метил-1Н-индол-7-карбоксамид
Промежуточное соединение 4А: 4,7-Дибром-3-метил-1Н-индол
Раствор 1,4-дибром-2-нитробензола (4,60 г, 16,4 ммоль) в ТНГ (66 мл), охлажденный при -78°С, обрабатывали в течение 10 мин 0,5 М (Е)-проп-1-енилмагния бромидом в ТНГ (98,2 мл, 49,1 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь обрабатывали насыщенным водным КН4С1 (100 мл), затем водой и 1М водной НС1 (до значения рН приблизительно 1-2), затем экстрагировали Е!ОАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (120 г), элюировали Е!ОАс-гексаном (градиент 5-25%) с получением 4,7-дибром-3-метил-1Ниндола (1,75 г, выход 37%).
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.16 (1Н, Ьг. 8.), 7.16 (2Н, 8), 7.09 (1Н, 8), 2.57 (3Н, ά, 1=1.1 Гц).
Промежуточное соединение 4В: 4,7-Дибром-3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол
Суспензию гидрида натрия (60% в минеральном масле, 0,254 г, 6,36 ммоль) в ТНГ (18,4 мл), охлажденную при 0°С, обрабатывали частями раствором 4,7-дибром-3-метил-1Н-индола (1,75 г, 6,06 ммоль) в ТНГ (1,8 мл), затем 2-(триметилсилил)этоксиметилхлоридом (1,19 мл, 6,06 ммоль). Смесь становилась светло-желтым раствором, который перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь затем обрабатывали водой и экстрагировали Е!ОАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (80 г), элюировали Е!ОАс-гексаном (градиент 0-5%) с получением 4,7-дибром-3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индола в виде светло-желтого масла (2,4 г, выход 95%). Масс-спектр т/ζ 417, 419, 421 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.21-7.16 (т, 1Н), 7.14-7.09 (т, 1Н), 6.99 (ά, 1=0.9 Гц, 1Н), 5.79 (8, 2Н), 3.50 (άά, 1=8.6, 7.7 Гц, 2Н), 2.53 (ά, 1=0.9 Гц, 3Н), 0.92-0.86 (т, 2Н), -0.04 (8, 9Н).
Промежуточное соединение 4С: 4-Бром-3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7карбоновая кислота
Раствор 4,7-дибром-3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индола (2,30 г, 5,49 ммоль) в ТНГ (27,4 мл) при -78°С обрабатывали 2,5 М н-бутиллитием в гексане (2,33 мл, 5,82 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, затем барботировали диоксидом углерода в течение 15 мин. Смесь затем нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 4 ч и обрабатывали водой. Значение рН доводили до 2-3 1М водной НС1 и смесь экстрагировали Е!ОАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением неочищенной 4-бром-3-метил-1((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-карбоновой кислоты в виде коричневого масла (2,0 г, выход 95%), используемого без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 4Ώ: 4-Бром-3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7карбоксамид
- 33 032277
Исходя из процедуры, используемой на конечной стадии получения промежуточного соединения,
I, 4-бром-3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-карбоновую кислоту превращали в 4бром-3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-карбоксамид с 36% выходом. Массспектр т/ζ 405, 407 (М+№)'.
‘Н ЯМР (400 МГц, 1)418()-1.1..,) δ 7.91 (к, 1Н), 7.47 (к, 1Н), 7.37 (ά, 1=0.9 Гц, 1Н), 7.26 (ά, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.11 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.57 (к, 2Н), 3.25 (άά, .1=8.7, 7.6 Гц, 2Н), 2.47 (ά, .1=0.9 Гц, 3Н), 0.77-0.71 (т, 2Н), -0.09 (к, 9Н).
Промежуточное соединение 4:
Раствор 4-бром-3-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-карбоксамида (0,72 г, 1,88 ммоль), 1,0 М тетра-н-бутиламмоний фторида в ТНР (5,63 мл, 5,63 ммоль) и этилендиамина (0,761 мл,
II, 3 ммоль) в ΌΜΕ (9,4 мл) нагревали при 45°С в течение 4 суток. Добавляли дополнительное количество тетра-н-бутиламмоний фторида (2 мл) и смесь нагревали при 50°С. Через 5 суток добавляли дополнительное количество этилендиамина (4,0 мл) и смесь нагревали при 70°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали водой и 1М водным НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу промывали последовательно насыщенным водным №11СО3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 30-60%) с получением 4-бром-3-метил-1Н-индол-7-карбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества (0,35 г, выход 74%). Масс-спектр т/ζ 253, 255 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 10.24 (Ьг. к., 1н), 7.32-7.29 (т, 3Н), 7.22-7.18 (т, 1Н), 7.15 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 2.60 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 5: 4-Бром-2-метил-1Н-индол-7-карбоксамид
Вг (1-5)
4-Бром-2-метил-1Н-индол-7-карбоксамид получали на основании процедур, используемых для получения промежуточного соединения 4, но с замещением проп-1-ен-2-илмагния хлорида (Е)-проп-1 енилмагния хлоридом.
‘Н ЯМР (400 МГц, Г)М8О-с16) δ 11.18 (Ьг. к., 1Н), 8.04 (Ьг. к., 1Н), 7.49 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.40 (Ьг. к., 1Н), 7.20 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.16 (άά, 1=2.2, 0.9 Гц, 1Н), 2.44 (ά, 1=0.4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 6: 4-Бром-1Н-индол-7-карбоксамид
Вг (1-6) Промежуточное соединение 6А: 4,7-Дибром-1Н-индол
Вг
Вг (Ι-6Α)
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 4А, но с замещением винилмагния бромида (Е)-проп-1-енилмагния бромидом, 1,4-дибром-2-нитробензол превращали в 4,7-дибром-1Н-индол в виде коричневого масла с 47% выходом.
‘Н ЯМР (400 МГц, 1)418()-1,.) δ 11.73 (Ьг. к., ‘Н), 7.54 (I, 1=2.9 Гц, ‘Н), 7.30-7.24 (т, 1Н), 7.22-7.16 (т, ‘Н), 6.53 (άά, 1=3.‘, 2.0 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 6В: 4-Бром-1Н-индол-7-карбоновая кислота
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 4С, 4,7-дибром1Н-индол превращали в 4-бром-1Н-индол-7-карбоновую кислоту с 82% выходом. Масс-спектр т/ζ 238, 240 (М-Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, 1)418()-1.,) δ ‘3.22 (Ьг. к., 1Н), 11.41 (Ьг. к., 1Н), 7.66 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.49-7.47 (т, ‘Н), 7.35 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.52 (άά, .1 3.1, 2.2 Гц, ‘Н).
- 34 032277
Промежуточное соединение б:
Исходя из процедуры, используемой на конечной стадии получения промежуточного соединения,
1,4-бром-1Н-индол-7-карбоновую кислоту превращали в 4-бром-1Н-индол-7-карбоксамид с 71% выходом. Масс-спектр т/ζ 239, 241 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-аб) δ 11.44 (Ьг. з., 1Н), 8.11 (Ьг. з., 1Н), 7.б2 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.49-7.41 (т, 2Н), 7.30 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), б.45 (άά, 1=3.1, 2.0 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 7: 4-Бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-карбоксамид
Вг (1-7)
Исходя из процедур, используемых на стадиях В-Ό получения промежуточного соединения 4, 4,7дибром-1Н-индол (промежуточное соединение бА) превращали в 4-бром-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-карбоксамид в виде твердого вещества. Масс-спектр т/ζ 3б9, 371 (М+Н)+, 391, 393 (М-№)'.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-аб) δ 7.95 (з, 1Н), 7.б4 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 7.50 (з, 1Н), 7.33 (ά, 1=7.7 Гц, 1Н),
7.20 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), б.53 (ά, 1=3.3 Гц, 1Н), 5.б8 (з, 2Н), 3.30 (з, 2Н), 3.29-3.24 (т, 2Н), 0.82-0.б9 (т, 2Н), 0.09 (з, 9Н).
Промежуточное соединение 8: 4-Бром-б-((4-метоксибензил)окси)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид
Промежуточное соединение 8А: 2,5-Дибром-1-фтор-3-нитробензол
Вг
Вг (Ι-8Α)
Смесь бромида меди (II) (0,713 г, 3,19 ммоль) и трет-бутилнитрита (0,55б мл, 4,б8 ммоль) в ацетонитриле (5,б7 мл) нагревали при б0°С в течение 10 мин, затем обрабатывали по каплям раствором 4бром-2-фтор-б-нитроанилина (0,500 г, 2,13 ммоль) в ацетонитриле (8,51 мл). Смесь перемешивали при б0°С в течение 30 мин, затем охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали 1М водной НС1 и экстрагировали Е!ОАс. Органическую фазу промывали последовательно насыщенным водным №НСО3 и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюировали Е!ОАс-гексаном (5%) с получением 2,5-дибром-1-фтор-3-нитробензола в виде не совсем белого твердого вещества (0,534 г, выход 84%).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОЩб) δ 8.25 (!, 1=2.0 Гц, 1Н), 8.15 (άά, 1=8.4, 2.2 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 8В: 2,5-Дибром-1-((4-метоксибензил)окси)-3-нитробензол
Суспензию гидрида натрия (б0% в минеральном масле, 0,б37 г, 15,9 ммоль) в ТНЕ (7б мл) обрабатывали (4-метоксифенил)метанолом (1,89 г, 13,7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь обрабатывали 2,5-дибром-1-фтор-3-нитробензолом (3,40 г, 11,4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли воду и насыщенный водный Ν^Ο и смесь экстрагировали Е!ОАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток кристаллизировали из Е!ОАс-гексана с получением желтого твердого вещества (0,879 г). Фильтрат из собранных твердых веществ концентрировали и подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (80 г), элюировали Е!ОАс-гексаном (градиент стадии 5-20%) с получением, после кристаллизации из Е!ОАс-гексана, дополнительного количества желтого твердого вещества (0,53б г). Фильтрат объединяли с дополнительным загрязненным веществом, восстановленным из элюата колоночной хроматографии, и кристаллизацию повторяли три раза с получением дополнительных желтых твердых веществ. Все твердые вещества объединяли с получением 2,5-дибром-1-((4-метоксибензил)окси)-3нитробензола (2,28 г, 48%).
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8ОЛб) δ 7.88 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.74 (ά, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.42 (ά, 1=8.б Гц, 2Н), б.99 (ά, 1=8.8 Гц, 2Н), 5.2б (з, 2Н), 3.78 (з, 3Н).
Промежуточное соединение 8С: 4,7-Дибром-б-((4-метоксибензил)окси)-2,3-диметил-1Н-индол
- 35 032277
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 4А, но с замещением (Е)-бут-2-ен-2-илмагния бромида (Е)-проп-1-енилмагния бромидом, 2,5-дибром-1-((4метоксибензил)окси)-3-нитробензол превращали в 4,7-дибром-6-((4-метоксибензил)окси)-2,3-диметил1Н-индол с 44% выходом. Масс-спектр т/ζ 438, 440, 442 (М-Н)+.
Промежуточное соединение 8:
Исходя из процедур, используемых для превращения промежуточного соединения 4В в промежуточное соединение 4Ό, 4,7-дибром-6-((4-метоксибензил)окси)-2,3-диметил-1Н-индол превращали в 4бром-6-((4-метоксибензил)окси)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 403, 405 (М-Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ 10.92 (а, 1Н), 7.71 (Ьг. а., 1Н), 7.59 (Ьг. а., 1Н), 7.45 (б, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.14 (а, 1Н), 6.97 (б, 1=8.6 Гц, 2Н), 5.22 (а, 2Н), 3.77 (а, 3Н), 2.35 (а, 3Н), 2.30 (а, 3Н).
Промежуточное соединение 9: индол-7-карбоксамид
2,3-Диметил-4-(4,4,5,5 -тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2 -ил)- 1Н-
Смесь 4-бром-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида [промежуточное соединение 1] (0,79 г, 2,96 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0,751 г, 2,96 ммоль), ацетата калия (0,581 г, 5,91 ммоль) и аддукта РбС12(бррГ) ИСМ (0,121 г, 0,148 ммоль) в 1,4-диоксане (9,9 мл) барботировали азотом в течение 2-3 мин, затем нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота. Через 16 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через СЕЫТЕ® и твердые вещества промывали смесью ТНР и ЕЮАе. Объединенные фильтраты концентрировали и остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюировали ЕЮАе-гексаном (градиент 20-40%) с получением 2,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-7-карбоксамида в виде желтого стеклообразного твердого вещества (0,798 г, выход 69%). Масс-спектр т/ζ 315 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 10.01 (Ьг. а., 1Н), 7.48 (б, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.27 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 5.88 (Ьг. а., 2Н), 2.43 (а, 3Н), 2.39 (б, 1=0.4 Гц, 3Н), 1.44 (а, 12Н).
Промежуточное соединение дол-7-карбоксамид
10: 2-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-ин-
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 9, 4-бром-2метил-1Н-индол-7-карбоксамид [промежуточное соединение 5] превращали в 2-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид с 68% выходом. Масс-спектр т/ζ 301 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ГМ8О-1..) δ 10.82 (Ьг. а., 1Н), 8.03 (Ьг. а., 1Н), 7.53 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.37 (Ьг. а., 1Н), 7.33 (б, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.50 (бб, 1=2.2, 0.9 Гц, 1Н), 2.44 (б, 1=0.7 Гц, 3Н), 1.33 (а, 12Н).
Промежуточное соединение 11: 4-Бром-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрил
Суспензию 4-бром-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида[промежуточное соединение 1] (5,65 г, 21,2 ммоль) в ТНР (151 мл) медленно обрабатывали оксихлоридом фосфора (13,8 мл, 148 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч, затем концентрировали. Остаток суспендировали в ЕЮАе и осадок собирали фильтрацией, промывали последовательно водой, насыщенным водным КаНСО3 и снова водой и сушили на воздухе. Органический фильтрат концентрировали и остаток суспендировали в воде. Полученный в результате осадок собирали фильтрацией, промывали последовательно водой, насыщенным водным КаНСО3 и снова водой и сушили на воздухе. Два осадка вместе обеспечивали 4-бром-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрил в виде желтого твердого
- 36 032277 вещества (4,68 г, выход 89%). Масс-спектр т/ζ 249, 251 (М+Н)+.
:Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-Τ6) δ 11.89 (Ьг. 8., 1Н), 7.35 (Т, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.26 (Т, 1=7.9 Гц, 1Н), 2.39 (з, 3Н), 2.34 (з, 3Н).
Промежуточное соединение 12: 4-Бром-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрил
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 11, 4-бром-5фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид [промежуточное соединение 2] превращали в 4-бром-5-фтор-
2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрил с 56% выходом. Масс-спектр т/ζ 267, 269 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 13: (8)-4-(3-Аминопиперидин-1-ил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид
Промежуточное соединение 13А: (8)-Бензил(1-(7-циано-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)пиперидин-3ил)карбамат
Смесь 4-бром-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрила [промежуточное соединение 11] (2,50 г, 10,0 ммоль), (8)-бензилпиперидин-3-илкарбамата (2,47 г, 10,5 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'динафтила (0,312 г, 0,502 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,460 г, 0,502 ммоль) и Сз2СО3 (4,58 г, 14,1 ммоль) в 1,4-диоксане (143 мл) барботировали азотом, затем нагревали при 100°С. Через 16 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ТНР, фильтровали через СЕПТЕ® и твердые вещества промывали ТНР. Объединенные фильтраты концентрировали и остаток подвергали методу хроматографии на силикагеле (80 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 15-30%) с получением (8)бензил(1-(7-циано-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)пиперидин-3-ил)карбамата в виде светло-желтого твердого вещества (2,13 г, выход 53%). Масс-спектр т/ζ 403 (М+Н)+.
'и ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Т6) δ 11.43 (8, 1Н), 7.40-7.26 (т, 7Н), 6.62 (Т, 1=8.1 Гц, 1Н), 5.08-4.94 (т, 2Н), 3.79-3.65 (т, 1Н), 3.41 (Т, 1=10.1 Гц, 1Н), 3.20 (Т, 1=11.0 Гц, 1Н), 2.60 (ΐ, 1=10.7 Гц, 1Н), 2.43-2.16 (т, 7Н), 1.92 (Т, 1=9.5Гц, 1Н), 1.86-1.78 (т, 1Н), 1.71 (Т, 1=11.2 Гц, 1Н), 1.40-1.26 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 13:
Суспензию (8)-бензил(1-(7-циано-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)пиперидин-3-ил)карбамата (1,69 г, 3,44 ммоль) в 80% водной Н28О4 (11,3 мл, 172 ммоль) нагревали при 60°С. Через 2,5 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, затем выливали в лед. Значение рН смеси доводили приблизительно до 9-10 при помощи концентрированного водного КОН. Полученную в результате смесь экстрагировали 3:1 хлороформом-изопропанолом. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением (8)-4-(3аминопиперидин-1-ил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида в виде коричневого твердого вещества (1,66 г, 50% чистоты, выход 99%), которое использовали без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 287 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 14: (К)-4-(3-Аминопиперидин-1-ил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 13, но с замещением (К)-бензилпиперидин-З-илкарбамата (8)-бензилпиперидин-3-илкарбаматом, 4-бром-2,3-диметил-1Ниндол-7-карбонитрил [промежуточное соединение 11] превращали в (К)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-2,3диметил-1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 287 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 15: (К8)-4-(3-Аминопиперидин-1-ил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбо ксамид
- 37 032277
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 13, но с замещением (К8)-бензилпиперидин-3 -илкарбамата (8)-бензилпиперидин-3 -илкарбаматом, 4-бром-2,3-диметил-1Ниндол-7-карбонитрил [промежуточное соединение 11] превращали в (К8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-
2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 287 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 16: (8)-4-(3-Аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 13, 4-бром-5-фтор-
2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрил [промежуточное соединение 12] превращали в (8)-4-(3аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 305 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 17: 2,3-Диметил-4-(пиперидин-4-иламино)-1Н-индол-7-карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 13, но с замещением бензил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата (8)-бензилпиперидин-3-илкарбаматом, 4-бром-2,3диметил-1Н-индол-7-карбонитрил [промежуточное соединение 11] превращали в 2,3-диметил-4(пиперидин-4-иламино)-1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 287 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Д6) δ 10.40 (8, 1Н), 7.40 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.21-6.95 (т, 2Н), 6.08 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 4.87 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 3.89 -3.76 (т, 1Н), 3.46 (Ьг. 8., 1Н), 3.00-2.85 (т, 2Н), 2.67-2.54 (т, 2Н), 2.37 (8, 3Н), 2.26 (8, 3Н), 1.94 (ά, 1=9.5 Гц, 2Н), 1.36 (ά, 1=9.0 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 18: 5-Фтор-2,3-диметил-4-(пиперидин-4-иламино)-1Н-индол-7-карбоксамид
(1-18)
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 13, но с замещением бензил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата (8)-бензилпиперидин-3-илкарбаматом, 4-бром-5-фтор-2,3диметил-1Н-индол-7-карбонитрил [промежуточное соединение 12] превращали в 5-фтор-2,3-диметил-4(пиперидин-4-иламино)-1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 305 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 19: (К8)-2,3-Диметил-4-(пирролидин-3-иламино)-1Н-индол-7 карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 13, но с замещением (К8)-бензил-3 -аминопирролидин-1 -карбоксилата (8)-бензилпиперидин-3-илкарбаматом, 4-бром-2,3диметил-1Н-индол-7-карбонитрил [промежуточное соединение 11] превращали в (К8)-2,3-диметил-4(пирролидин-3-иламино)-1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 273 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-ф>) δ 10.41 (8, 1Н), 7.77-7.49 (т, 1Н), 7.42 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.85 (Ьг. 8., 1Н), 6.05 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 5.12 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 4.00 (Ьг. 8., 1Н), 3.11 (άά, 1=11.0, 6.1 Гц, 1Н), 3.02-2.96 (т, 1Н), 2.86-2.81 (т, 1Н), 2.78 (άά, 1=11.9, 3.4 Гц, 1Н), 2.36 (8, 3Н), 2.26 (8, 3Н), 2.17-2.09 (т, 1Н), 1.67 (ά, 1=5.5 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 20: (К8)-5-Фтор-2,3-диметил-4-(пирролидин-3-иламино)-1Н-индол-7карбоксамид
- 38 032277
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 13, но с замещением (К8)-бензил-3-аминопирролидин-1-карбоксилата (8)-бензилпиперидин-3-илкарбаматом, 4-бром-5фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрил [промежуточное соединение 12] превращали в (К8)-5-фтор-
2,3-диметил-4-(пирролидин-3-иламино)-1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 291 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 21: (8)-5-Фтор-2,3-диметил-4-(пирролидин-3-иламино)-1Н-индол-7карбоксамид
Промежуточное соединение 21А:
но)пирролидин-1-карбоксилат (8)-Бензил-3-((7-циано-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)ами-
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 13А, но с замещением (8)-бензил-3-аминопирролидин-1-карбоксилата (8)-бензилпиперидин-3-илкарбаматом, 4-бром-5фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрил [промежуточное соединение 12] превращали в (8)-бензил-3((7-циано-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилат с 39% выходом. Массспектр т/ζ 407 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 21:
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 13 из промежуточного соединения 13А, (8)-бензил-3-((7-циано-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)амино)пирролидин1-карбоксилат превращали в (8)-5-фтор-2,3-диметил-4-(пирролидин-3-иламино)-1Н-индол-7-карбоксамид с 77% выходом. Масс-спектр т/ζ 291 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 22: (К8)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 13, но с замещением (К8)-бензилпирролидин-3-илкарбамата (8)-бензилпиперидин-3-илкарбаматом, 4-бром-2,3-диметил1Н-индол-7-карбонитрил [промежуточное соединение 11] превращали в (К8)-4-(3-аминопирролидин-1ил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 273 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-б6) δ 10.60 (§, 1Н), 7.73 (άά, 1=8.7, 5.6 Гц, 1Н), 7.44 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.96 (Ьг. 8., 3Н), 6.44 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 3.56-3.46 (т, 1Н), 3.26-3.08 (т, 3Н), 2.82 (άά, 1=9.5, 5.3 Гц, 1Н), 2.33 (δ, 3Н), 2.30 (8, 3Н), 2.19-2.11 (т, 1Н), 1.61-1.50 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 23: (К)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид
*Νη2 (!_23)
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 13, но с замещением (К)-бензилпирролидин-3-илкарбамата (8)-бензилпиперидин-3-илкарбаматом, 4-бром-2,3-диметил-1Ниндол-7-карбонитрил [промежуточное соединение 11] превращали в (К)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)- 39 032277
2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 273 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 24: (8)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 13, но с замещени ем (8)-бензилпирролидин-3-илкарбамата (8)-бензилпиперидин-3-илкарбаматом, 4-бром-5-фтор-2,3диметил-1Н-индол-7-карбонитрил [промежуточное соединение 12] превращали в (8)-4-(3аминопирролидин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 291 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 25: (К8)-2,3-Диметил-4-(пиперидин-3-иламино)-1Н-индол-7-карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 13, но с замещением (К8)-бензил-3-аминопиперидин-1-карбоксилата (8)-бензилпиперидин-3-илкарбаматом, 4-бром-2,3диметил-1Н-индол-7-карбонитрил [промежуточное соединение 11] превращали в (К8)-2,3-диметил-4(пиперидин-3-иламино)-1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 287 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6) δ 10.40 (8, 1Н), 7.94 (8, 1Н), 7.56 (Ьг. 8., 1Н), 7.41 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.81 (Ьг. 8., 1Н), 6.08 (б, 1=8.5 Гц, 1Н), 5.40-5.23 (т, 1Н), 3.77-3.56 (т, 2Н), 3.06 (б, 1=12.2 Гц, 1Н), 2.78 (Ьг. 8., 1Н), 2.70-2.61 (т, 2Н), 2.38 (8, 3Н), 2.26 (8, 3Н), 1.86-1.78 (т, 1Н), 1.69-1.60 (т, 2Н), 1.52-1.41 (т, 1Н).
Промежуточное соединение
26: (8)-2,3-Диметил-4-(пирролидин-3-иламино)-1Н-индол-7-карбоксамид
Промежуточное соединение но)пирролидин-1 -карбоксилат
26А: (8)-трет-бутил-3-((7-циано-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)амиΟΝ
Смесь 4-бром-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрила [промежуточное соединение 11] (0,400 г, 1,61 ммоль), (8)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилата (0,336 г, 1,80 ммоль) и 1,4-диоксана (15 мл) барботировали азотом в течение 5 мин. Добавляли 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафтил (0,050 г, 0,080 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,074 г, 0,080 ммоль) и С82СО3 (0,732 г, 2,25 ммоль) и смесь закупоривали в атмосфере азота и нагревали при 100°С. Через 19 ч смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (50 мл) и ЕЮАс (50 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (3*50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном с получением (8)-трет-бутил-3-((7-циано-2,3-диметил-1 Н-индол-4-ил)амино)пирролидин-1 -карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества (0,47 г, выход 79%). Масс-спектр т/ζ 355 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ 11.16 (8, 1Н), 7.24 (б, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.23 (б, 1=8.4 Гц, 1Н), 5.36 (Ьг. 8., 1Н), 4.25-4.08 (т, 1Н), 3.69-3.57 (т, 1Н), 3.48-3.37 (т, 1Н), 3.38-3.31 (т, 1Н), 3.27-3.16 (т, 1Н), 2.34 (8, 3Н), 2.24 (8, 3Н), 2.22-2.13 (т, 1Н), 1.97-1.86 (т, 1Н), 1.49-1.31 (т, 9Н).
Промежуточное соединение 26В: (8)-2,3-Диметил-4-(пирролидин-3-иламино)-1Н-индол-7карбонитрил, ТЕА соль
- 40 032277
ΟΝ
Γ ΝΗ (Ι-26Β)
Смесь (8)-трет-бутил-3-((7-циано-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (0,470 г, 1,33 ммоль) и ЭСМ (5 мл) охлаждали до 0°С, обрабатывали ТЕА (5 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением неочищенного (8)-2,3-диметил-4-(пирролидин-3иламино)-1Н-индол-7-карбонитрила, ТЕА соли, используемого без дополнительной очистки. Массспектр т/ζ 255 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-^6) δ 11.23 (8, 1Н), 8.93-8.72 (т, 1Н), 7.27 (Л, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.21 (Л, 1=8.6 Гц, 1Н), 5.48 (Ьг. §., 1Н), 4.27 (Ьг. 8., 1Н), 3.54-3.44 (т, 1Н), 3.42-3.33 (т, 1Н), 3.31-3.17 (т, 2Н), 2.38 (8, 3Н), 2.36-2.28 (т, 1Н), 2.26 (8, 3Н), 2.09-2.00 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 26:
Смесь (8)-2,3-диметил-4-(пирролидин-3-иламино)-1Н-индол-7-карбонитрила, ТЕА соли (488 мг, 1,33 ммоль), и 80% водной Н28О4 (3 мл) нагревали при 60°С. Через 2 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, затем медленно добавляли к 10 М водному №О11 при 0°С. Водный супернатант удаляли из полученного в результате липкого коричневого твердого вещества декантацией. К твердому веществу добавляли воду и смесь экстрагировали ЕЮАс (4x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением (8)-2,3-диметил-4-(пирролидин-3иламино)-1Н-индол-7-карбоксамида в виде оранжевого твердого вещества (270 мг, выход 75%). Массспектр т/ζ 273 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-^6) δ 10.40 (8, 1Н), 7.59 (Ьг. 8., 1Н), 7.42 (Л, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.85 (Ьг. 8., 1Н), 6.05 (Л, 1=8.4 Гц, 1Н), 5.07 (Л, 1=6.8 Гц, 1Н), 3.99-3.89 (т, 1Н), 3.30 (Ьг. 8., 1Н), 3.04 (ЛЛ, 1=11.1, 6.1 Гц, 1Н), 2.98-2.88 (т, 1Н), 2.82-2.67 (т, 2Н), 2.36 (8, 3Н), 2.26 (8, 3Н), 2.10 (М, 1=13.4, 7.5 Гц, 1Н), 1.68-1.53 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 27: (Я)-2,3-Диметил-4-(пирролидин-3-иламино)-1Н-индол-7-карбо ксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 26, но с замещением (Я)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилата (8)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилатом, 4-бром-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрил [промежуточное соединение 11] превращали в (Я)-2,3-диметил-4-(пирролидин-3-иламино)-1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр и ‘Н ЯМР были такими же, что и для промежуточного соединения 26.
Промежуточное соединение 28: (8)-2,3-Диметил-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-1Н-индол-7 карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 26, но с замещением (8)-трет-бутил-3 -(метиламино)пирролидин-1 -карбоксилата (8)-трет-бутил-3 -аминопирролидин-1 карбоксилатом, 4-бром-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрил [промежуточное соединение 11] превращали в (8)-2,3-диметил-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 287 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 29: (Я8-цис)-5-Фтор-4-(гексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(2Н)ил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид
Промежуточное соединение 29А: Этил-4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксилат
- 41 032277
Смесь 4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоновой кислоты [промежуточное соединение 2С] (2,00 г, 6,99 ммоль) и концентрированной Н28О4 (0,373 мл, 6,99 ммоль) в этаноле (30 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 6 суток. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разделяли между ЕЮАс и водой и органический слой сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 0-100%) с получением этил-4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества (1,67 г, выход 72%). Масс-спектр т/ζ 314, 316 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9.57 (Ьг. 5., 1Н), 7.54 (6, 1=9.4 Гц, 1Н), 4.45 (ц, 1=7.2 Гц, 2Н), 2.49 (6, 1=0.5 Гц, 3Н), 2.40 (5, 3Н), 1.46 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 29В: (К8-цис)-трет-Бутил-6-(7-(этоксикарбонил)-5-фтор-2,3-диметил1Н-индол-4-ил)октагидро-1 Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-1 -карбоксилат
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 13А, но с замещением (К8-цис)-трет-бутилоктагидро-1 Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-1 -карбоксилата (8)-бензилпиперидин-3илкарбаматом, этил-4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксилат превращали в (К8-цис)-третбутил-6-(7-(этоксикарбонил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)октагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин1-карбоксилат в виде светло-желтого стеклообразного твердого вещества с 61% выходом. Масс-спектр т/ζ 460 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 29С: (К8-цис)-4-(1-(трет-Бутоксикарбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоновая кислота
Смесь (К8-цис)-трет-бутил-6-(7-(этоксикарбонил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)октагидро1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-1-карбоксилата (91 мг, 0,198 ммоль) и 1М водного ЫаОН (1,98 мл, 1,98 ммоль) в ТНТ (1 мл) и МеОН (1 мл) перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь обрабатывали 1М водной НС1 (до значения рН приблизительно 6) и дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические фазы сушили и концентрировали с получением (К8-цис)-4-(1-(третбутоксикарбонил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоновой кислоты в виде желтого стеклообразного твердого вещества (73 мг, выход 85%), используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 432 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 29Ό: (К8-цис)-трет-Бутил-6-(7-карбамоил-5-фтор-2,3-диметил-1Ниндол-4-ил)октагидро-1 Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-1 -карбоксилат
(Ι-29ϋ)
Раствор (К8-цис)-4-( 1 -(трет-бутоксикарбонил)гексагидро-1 Н-пирроло[3,4-Ь] пиридин-6(2Н)-ил)-5фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоновой кислоты (73 мг, 0,169 ммоль), ЫН4С1 (45,2 мг, 0,846 ммоль) и НАТИ (70,8 мг, 0,186 ммоль) в ОМЕ (1 мл) обрабатывали триэтиламином (0,118 мл, 0,846 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли БСМ, промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 0-100%) с получением (К8-цис)-трет-бутил-6-(7-карбамоил-5-фтор-2,3диметил-1Н-индол-4-ил)октагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-1-карбоксилата в виде желтого смолистого вещества (74,2 мг, выход 92%). Масс-спектр т/ζ 431 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 29:
Раствор (К8-цис)-трет-бутил-6-(7-карбамоил-5-фтор-2,3-диметил-1 Н-индол-4-ил)октагидро-1Н
- 42 032277 пирроло[3,4-Ь]пиридин-1-карбоксилата (70 мг, 0,163 ммоль) и ТЕА (0,5 мл, 6,49 ммоль) в ЭСМ (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали и остаток разделяли между ЭСМ и насыщенным водным №11СС)3. Органическую фазу сушили и концентрировали с получением (К8-цис)-5-фтор-4-(гексагидро-1 Н-пирроло[3,4-Ь] пиридин-6(2Н)-ил)-2,3 -диметил-1 Н-индол-7 карбоксамида в виде желтого стеклообразного твердого вещества (53 мг, выход 99%), используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 331 (М+Н)+.
Альтернативный синтез промежуточного соединения 29:
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 26, но с замещением (К8-цис)-трет-бутилоктагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-1-карбоксилата (8)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1 -карбоксилатом, 4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1 Н-индол-7-карбонитрил [промежуточное соединение 12] превращали в (К8-цис)-5-фтор-4-(гексагидро-1 Н-пирроло [3,4-Ь] пиридин-6(2Н)-ил)-2,3диметил-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Промежуточное соединение 30: (К8-цис)-5-Фтор-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)-ил)-2,3диметил-1 Н-индол-7-карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 26, но с замещением (К8-цис)-трет-бутилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-карбоксилата (8)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1 -карбоксилатом, 4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1 Н-индол-7-карбонитрил [промежуточное соединение 12] превращали в (К8-цис)-5-фтор-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)-ил)-2,3-диметил-1Ниндол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 317 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 31: (К8-цис)-5-Фтор-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-2,3диметил-1 Н-индол-7-карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 26, но с замещением (К8-цис)-трет-бутилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)-карбоксилата (8)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1 -карбоксилатом, 4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1 Н-индол-7-карбонитрил [промежуточное соединение 12] превращали в (К8-цис)-5-фтор-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-2,3-диметил-1Ниндол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 317 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 3 2: цис-5-Фтор-4-(гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2( 1 Н)-ил)-2,3диметил-1 Н-индол-7-карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 26, но с замещением цис-трет-бутилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-карбоксилата (8)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилатом, 4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрил [промежуточное соединение 12] превращали в цис-5-фтор-4-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 317 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 33: (8)-4-(3-(Этиламино)пиперидин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Ниндол-7-карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 26, но с замещением (8)-трет-бутилэтил(пиперидин-3-ил)карбамата (8)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилатом, 4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрил [промежуточное соединение 12] превращали в (8)4-(3 -(этиламино)пиперидин-1 -ил)-5-фтор-2,3 -диметил-1 Н-индол-7-карбоксамид.
Промежуточное соединение 34: 2,3-Диметил-4-(пиперазин-1-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид
- 43 032277
Промежуточное соединение 34А: 2,3-Диметил-4-(пиперазин-1-ил)-1Н-индол-7-карбонитрил
Смесь 4-бром-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрила [промежуточное соединение 11] (100 мг, 0,401 ммоль), пиперазина (69,2 мг, 0,803 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (18,4 мг, 0,020 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафтила (12,5 мг, 0,020 ммоль) и С82СО3 (183 мг, 0,562 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) в закупоренном реакционном сосуде подвергали трем циклам опорожнениязаполнения азотом. Смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и собранный осадок промывали Е!ОАс. Фильтрат концентрировали и остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (12 г), элюировали МеОН-ЭСМ (градиент 0-30%) с получением 2,3-диметил-4-(пиперазин-1 -ил)-1Н-индол-7-карбонитрила в виде светло-коричневого твердого вещества (56 мг, выход 55%). Масс-спектр т/ζ 255 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 34:
Смесь 2,3-диметил-4-(пиперазин-1-ил)-1Н-индол-7-карбонитрила (56 мг, 0,220 ммоль) и 80% водной Н28О4 (2 мл) нагревали при 60°С в течение 3 ч. Смесь выливали в лед и значение рН полученной в результате смеси доводили приблизительно до 10 при помощи твердого КОН. Смесь затем трижды экстрагировали смесью 3: 1 ОСМ-изопропанола. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили и концентрировали с получением 2,3-диметил-4-(пиперазин-1-ил)-1Н-индол-7-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (35 мг, выход 58%). Масс-спектр т/ζ 273 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 35: (К8)-2,3-Диметил-4-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)-1Н-индол-7карбоксамид
Промежуточное соединение 35 А: (К8)-трет-Бутил-3 -(((бензилокси)карбонил)(метил)амино)пиперидин-1 -карбоксилат
Раствор (К8)-трет-бутил-3-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилата (1,60 г, 7,47 ммоль) и О1ЕА (1,57 мл, 8,96 ммоль) в ОСМ (29,9 мл) охлаждали до 0°С и медленно обрабатывали бензилхлорформиатом (1,08 мл, 7,54 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле с получением (К8)-трет-бутил-3-(((бензилокси)карбонил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла (2,56 г, выход 98%). Масс-спектр т/ζ 371 (М+Ыа)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ) δ 7.40-7.29 (т, 5Н), 5.16 (8, 2Н), 4.21-3.81 (т, 3Н), 2.87 (8, 3Н), 2.76 (ί, 1=10.9 Гц, 1Н), 2.56 (ί, 1=11.9 Гц, 1Н), 1.85 (ά, 1=12.3 Гц, 1Н), 1.78-1.70 (т, 1Н), 1.66-1.60 (т, 1Н), 1.45 (Ьг. 8., 10Н).
Промежуточное соединение 35В: (К8)-Бензилметил(пиперидин-3-ил)карбамат
Раствор (К8)-трет-бутил-3-(((бензилокси)карбонил)(метил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (2,56 г, 7,34 ммоль) в ЭСМ (14,7 мл) охлаждали до 0°С и медленно обрабатывали ТЕЛ (2,80 мл, 36,7 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали. Остаток разделяли между 1М водным ЫаОН и Е!ОАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением (К8)-бензилметил(пиперидин-3-ил)карбамата в виде светло-желтого масла (1,71 г, выход 94%). Масс-спектр т/ζ 249 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 35:
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 13, но с замещени
- 44 032277 ем (К8)-бензилметил(пиперидин-3-ил)карбамата (8)-бензилпиперидин-3-илкарбаматом, 4-бром-2,3диметил-1Н-индол-7-карбонитрил [промежуточное соединение 11] превращали в (К8)-2,3-диметил-4-(3(метиламино)пиперидин-1-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 301 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-с1б) δ 10.б0 (з, 1Н), 7.81 (Ьг. з., 1Н), 7.47 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.10 (Ьг. з., 1Н), б.53 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 2.70 (Ьг. з., 1Н), 2.59 (Ьг. з., 1Н), 2.37-2.29 (т, 10Н), 1.97 (ά, 1=10.4 Гц, 1Н), 1.89 (з, 3Н), 1.81-1.б5 (т, 2Н), 1.13 (Ьг. з., 1Н).
Промежуточное соединение 3б: (8)-5-Фтор-2,3-диметил-4-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)-1Ниндол-7-карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 13, но с замещением (8)-трет-бутилметил(пиперидин-3-ил)карбамата (8)-бензилпиперидин-3-илкарбаматом, 4-бром-5фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрил [промежуточное соединение 12] превращали в (8)-5-фтор2,3-диметил-4-(3-(метиламино)пиперидин-1-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 319 (М+Н)+.
Промежуточное индол-7-карбоксамид соединение 3 7: (8)-5-Фтор-2,3-диметил-4-(метил(пирролидин-3 -ил)амино)-1Н-
Промежуточное соединение ил)(метил)амино)пирролидин-1 -карбоксилат
37А: (8)-Бензил-3-((7-циано-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4ΟΝ
Смесь (8)-бензил-3-((7-циано-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)амино)пирролидин-1-карбоксилата [промежуточное соединение 21А] (0,114 г, 0,280 ммоль), параформальдегида (0,025 г, 0,841 ммоль), уксусной кислоты (0,048 мл, 0,841 ммоль) и цианоборгидрида натрия (0,035 г, 0,5б1 ммоль) в МеОН (2,5 мл) перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь затем нагревали при 50°С в течение приблизительно 24 ч, затем перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь разбавляли Е!ОАс и промывали последовательно водой и солевым раствором. Органический слой собирали и водные слои последовательно дважды экстрагировали Е!ОАс. Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали Е!ОАс-гексаном (5, 13 и 20%, последовательно) с получением (8)-бензил-3-((7-циано-5-фтор-2,3диметил-1Н-индол-4-ил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилата в виде бесцветного вязкого масла (0,049 г, выход 42%). Масс-спектр т/ζ 421 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 37:
Исходя из процедуры, используемой на последней стадии получения промежуточного соединения 13, (8)-бензил-3-((7-циано-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)(метил)амино)пирролидин-1-карбоксилат превращали в (8)-5-фтор-2,3-диметил-4-(метил(пирролидин-3-ил)амино)-1Н-индол-7-карбоксамид с 94% выходом. Масс-спектр т/ζ 305 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 38: (К8)-2,3-Диметил-4-(пиперидин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, ТЕА соль
Промежуточное соединение 38А: трет-Бутил-3-(7-карбамоил-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)-5,бдигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат
Смесь 4-бром-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида [промежуточное соединение 1] (175 мг, 0,б55
- 45 032277 ммоль), трет-бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (203 мг, 0,655 ммоль), 1,4-диоксана (5 мл) и воды (1 мл) барботировали азотом в течение 5 мин и обрабатывали аддуктом ΡάΠ2(άρρί) РСМ (32,1 мг, 0,039 ммоль) и Ск2СО3 (640 мг, 1,97 ммоль). Смесь закупоривали в атмосфере азота и нагревали при 90°С. Через 15 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс (15 мл) и водой (15 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали трижды ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном с получением третбутил-3 -(7-карбамоил-2,3-диметил-1 Н-индол-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (174 мг, выход 69%). Масс-спектр т/ζ 370 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6) δ 10.69 (к, 1Н), 7.91 (Ьг. к., 1Н), 7.50 (ά, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.23 (Ьг. к., 1Н), 6.75 (ά, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.62 (Ьг. к., 1Н), 3.62-3.56 (т, 2Н), 2.40-2.29 (т, 5Н), 2.13 (к, 3Н), 1.97-1.87 (т, 2Н), 1.55-1.31 (т, 9Н).
Промежуточное соединение 38В: трет-Бутил-(К8)-3-(7-карбамоил-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)пиперидин-1 -карбоксилат
Смесь трет-бутил-3-(7-карбамоил-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (94 мг, 0,254 ммоль), ΌΜΕ (1 мл) и МеОН (5 мл) обрабатывали палладированным углем (94 мг) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода. Через 20 ч добавляли дополнительное количество палладированного угля (94 мг) и перемешивание в атмосфере водорода продолжали в течение трех суток. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮАс, промывали водой и водный слой экстрагировали трижды ЕЮАс. Органические экстракты объединяли, промывали последовательно солевым раствором и 10% водным Ь1С1, сушили и концентрировали с получением (К8)-трет-бутил-3-(7-карбамоил-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (72,5 мг, выход 73%). Масс-спектр т/ζ 372 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, РМ8О^6) δ 10.66 (к, 1Н), 7.91 (Ьг. к., 1Н), 7.51 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.22 (Ьг. к., 1Н), 6.87 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 4.15-4.06 (т, 1Н), 3.50-3.38 (т, 1Н), 2.93-2.73 (т, 2Н), 2.60 (к, 6Н), 1.96-1.88 (т, 1Н), 1.86-1.67 (т, 2Н), 1.61-1.47 (т, 1Н), 1.40 (к, 9Н), 1.28-1.21 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 38:
Раствор (К8)-трет-бутил-3 -(7-карбамоил-2,3-диметил-1 Н-индол-4-ил)пиперидин-1 -карбоксилата (74 мг, 0,179 ммоль) в РСМ (2 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали медленно ТРА (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали с получением (К8)-2,3диметил-4-(пиперидин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамида, ТРА соли, в виде желтого твердого вещества (76 мг, количественный выход). Масс-спектр т/ζ 272 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, РМ8О^6) δ 10.72 (к, 1Н), 7.93 (Ьг. к., 1Н), 7.54 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.27 (Ьг. к., 1Н), 6.89 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 3.86-3.75 (т, 1Н), 3.35 (ά, 1=11.9 Гц, 2Н), 3.27-3.13 (т, 1Н), 3.03-2.84 (т, 1Н), 2.412.32 (т, 6Н), 1.93(ά, 1=11.9 Гц,1Н), 1.88-1.70 (т, 2Н), 1.30-1.22 (т, 1Н), 0.95 (ά, 1=7.0 Гц,1Н).
Промежуточное соединение 39: (К8)-3-Метил-4-(пиперидин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид
Промежуточное соединение 39А: трет-Бутил-3-(7-карбамоил-3-метил-1Н-индол-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 38А, 4-бром-3диметил-1Н-индол-7-карбоксамид [промежуточное соединение 4] превращали в трет-бутил-3-(7карбамоил-3-метил-1Н-индол-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилат с 53% выходом. Масс
- 46 032277 спектр т/ζ 356 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-б4) δ 7.42-7.27 (т, 1Н), 7.16-7.03 (т, 1Н), 6.97-6.73 (т, 2Н), 3.75-3.59 (т, 2Н), 2.43 (Ьг. а., 2Н), 2.30 (а, 3Н), 2.02 (Ьг. а., 2Н), 1.54-1.37 (т, 9Н).
Промежуточное соединение 39В: 3-Метил-4-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1Н-индол-7карбоксамид
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 38 из промежуточного соединения 38В, с последующей нейтрализацией полученной в результате ТРА соли трет-бутил3 -(7-карбамоил-3 -метил-1 Н-индол-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат превращали в 3 -метил4-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид с 93% выходом. Масс-спектр т/ζ 256 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 39:
Раствор 3-метил-4-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамида (20 мг, 0,078 ммоль) в МеОН (3 мл) обрабатывали палладированным углем (8,3 мг) и перемешивали в атмосфере водорода в течение 12 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали через СЕЫТЕ® и фильтрат концентрировали с получением (К8)-3-метил-4-(пиперидин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамида в виде белого твердого вещества (20 мг, выход 99%). Масс-спектр т/ζ 258 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 40: (К8)-2,3-Диметил-4-(пирролидин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 38, но с замещением трет-бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-карбоксилата трет-бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилатом, 4-бром-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид [промежуточное соединение 1] превращали в (К8)-2,3диметил-4-(пирролидин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 258 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 10.76 (а, 1Н), 8.92 (Ьг. а., 1Н), 7.96 (а, 1Н), 7.58 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.29 (Ьг. а., 1Н), 6.99 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 4.35-4.17 (т, 1Н), 3.69-3.57 (т, 1Н), 3.48-3.39 (т, 1Н), 3.38-3.30 (т, 1Н), 3.27-3.17 (т, 1Н), 2.37 (а, 6Н), 2.36-2.29 (т, 1Н), 2.15-2.03 (т, 1Н).
Промежуточное соединение 41: 4-(3-Амино-2-метилфенил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид
Смесь 4-бром-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида [промежуточное соединение 1] (0,25 г, 0,936 ммоль), 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина [получен согласно процедуре патента США № 8084620, промежуточное соединение 50-1] (0,229 г, 0,983 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,054 г, 0,047 ммоль) в толуоле (10,8 мл) и этаноле (3,6 мл) барботировали аргоном в течение приблизительно 2-3 мин. Смесь обрабатывали 2М водным Ка2СО3 (1,17 мл, 2,34 ммоль), снова барботирвали аргоном и реакционный сосуд закупоривали в атмосфере аргона и нагревали при 90°С. Через 16 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между водой и Е!ОАс. Органическую фазу концентрировали и остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюировали Е!ОАс-гексаном (градиент 50-70%) с получением 4-(3-амино-2-метилфенил)2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества (0,142 г, выход 52%). Масс-спектр т/ζ 294 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 42: (К8)-5-Фтор-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)1 Н-индол-7-карбоксамид
Промежуточное соединение 42А: трет-Бутил-(К8)-5-(7-карбамоил-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4- 47 032277 ил)-3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-карбоксилат
Смесь 4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида [промежуточное соединение 2] (0,200 г, 0,701 ммоль), трет-бутил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-
гали 3 циклам опорожнения-заполнения азотом. Добавляли аддукт РбС12(брр£) ЭСМ (0,023 г, 0,035 ммоль) и смесь подвергали еще 2 циклам опорожнения-заполнения азотом. Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь, затем разбавляли ЕЮАс, промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном с получением трет-бутил-(К8)-5-(7-карбамоил-5-фтор-2,3диметил-1Н-индол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата в виде не совсем белого твердого вещества (0,307 г, количественный выход). Масс-спектр т/ζ 438 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 42:
Смесь трет-бутил-(К8)-5-(7-карбамоил-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (0,312 г, 0,713 ммоль) и ТЕА (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли ЕЮАс, промывали последовательно 1,5М водным Ыа2НРО4 и солевым раствором, сушили и концентрировали с получением (К8)-5-фтор-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-1Н-индол-7-карбоксамида в виде оранжевого твердого вещества (0,241 г, количественный выход). Масс-спектр т/ζ 338 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 43: 5-Фтор-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-индол7-карбоксамид, ТЕА соль
ГЛ М1_|2
СН3/^ сн3
Промежуточное соединение 43А: трет-Бутил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4дигидрохинолин-1 (2Н)-карбоксилат сн3 сн3
СН3——(-СН3 О. .о в
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 9, трет-бутил-6бром-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат превращали в трет-бутил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат в виде белого твердого вещества с 82% выходом. Масс-спектр т/ζ 360 (М+Н)+, 304 (М+Н-С4Н8)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.71-7.66 (т, 1Н), 7.62-7.57 (т, 1Н), 7.56 (8, 1Н), 3.77-3.68 (т, 2Н), 2.79 (ΐ, 6=6.6 Гц, 2Н), 1.93 (б1, 6=12.5, 6.4 Гц, 2Н), 1.54 (8, 9Н), 1.36 (8, 12Н).
Промежуточное соединение 43:
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 42, но за исключением обработки водным Ыа2НРО4 на последней стадии, трет-бутил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат превращали в 5-фтор-2,3-диметил-4(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, ТЕА соль. Масс-спектр т/ζ 338 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 44: 5-Фтор-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-1Ниндол-7-карбоксамид, ТЕА соль
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 43, трет-бутил-7бром-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат превращали в 5-фтор-2,3-диметил-4-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, ТЕА соль. Масс-спектр т/ζ 338 (М+Н)+.
- 48 032277
Промежуточное соединение 45: 5-Фтор-4-(изоиндолин-4-ил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид,
ТВА соль
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 43, трет-бутил-4бромизоиндолин-2-карбоксилат превращали в 5-фтор-4-(изоиндолин-4-ил)-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамид, ТВА соль. Масс-спектр т/ζ 324 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 46: 5-Фтор-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-1Н-индол7-карбоксамид, ТВА соль
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 43, трет-бутил-7бром-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат превращали в 5-фтор-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, ТВА соль. Масс-спектр т/ζ 338 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 47: 5-Фтор-4-(изоиндолин-5-ил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид, ТВА соль
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 43, трет-бутил-5бром-изоиндолин-2-карбоксилат превращали в 5-фтор-4-(изоиндолин-5-ил)-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамид, ТВА соль. Масс-спектр т/ζ 324 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 48: (К8-цис)-5-Фтор-2,3-диметил-4-(1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Нциклопропа[с]хинолин-7-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, ТВА соль
Промежуточное соединение 48А: (К8-цис)-трет-Бутил-7-бром-1а,2-дигидро-1Н-циклопропа[с]хинолин-3(7ЬН)-карбоксилат
Раствор (К8-цис)-7-бром-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[с]хинолина [полученный согласно процедурам, описанным в примере 9 РСТ публикации № АО 2012/149236] (700 мг, 3,12 ммоль) и дитрет-бутилдикарбоната (1,08 мл, 4,69 ммоль) в 1,4-диоксане (5,0 мл) перемешивали при 80°С в течение 18. Охлажденную смесь разбавляли насыщенным водным №НСО3 (15 мл) и экстрагировали ЕЮАс (20 мл). Органический слой сушили и концентрировали и остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 0-50%) с получением (К8-цис)-трет-бутил7-бром-1а,2-дигидро-1Н-циклопропа[с]хинолин-3(7ЬН)-карбоксилата в виде светло-коричневого смолистого вещества (963 мг, выход 67%). Масс-спектр т/ζ 324, 326 (М+Н-С4Н8)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.33 (άά, 1=8.0, 1.2 Гц, 1Н), 7.25 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.95 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.51 (άά, 1=13.0, 1.3 Гц, 1Н), 2.94 (ά, 1=12.1 Гц, 1Н), 2.44 (ΐά, 1=8.6, 4.5 Гц, 1Н), 1.88 (άΐς, 1=8.0, 5.8, 1.9 Гц, 1Н), 1.47 (8, 9Н), 1.11 (ΐά, 1=8.3, 5.3 Гц, 1Н), 0.74 (ц, 1=4.9 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 48:
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 43, (К8-цис)-трет
- 49 032277 бутил-7-бром-1а,2-дигидро-1Н-циклопропа[с]хинолин-3(7ЬН)-карбоксилат превращали в (К8-цис)-5фтор-2,3-диметил-4-( 1 а,2,3,7Ь-тетрагидро-1 Н-циклопропа[с] хинолин-7-ил)-1 Н-индол-7-карбоксамид, ТРА соль. Масс-спектр т/ζ 350 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 49: 4-(3,4-Дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-8-ил)-5-фтор-2,3-диметил1Н-индол-7-карбоксамид, ТРА соль сн<
N
Н (1-49)
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 48, 8-бром-3,4дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин [полученного согласно процедурам, описанным в примере 10 РСТ публикации № \УО 2012/149236] превращали в 4-(3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-8-ил)-5-фтор-2,3диметил-1Н-индол-7-карбоксамид, ТРА соль. Масс-спектр т/ζ 340 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Т6) δ 10.66 (з, 1Н), 8.01 (Ьг. 8., 1Н), 7.45 (Т, 1=10.8 Гц, 1Н), 7.40 (Ьг. 8., 1Н), 6.77-6.68 (т, 1Н), 6.63 (ТТ, 1=7.9, 1.7 Гц, 1Н), 6.37 (ТТ, 1=7.5, 1.6 Гц, 1Н), 4.08-3.92 (т, 2Н), 3.31-3.22 (т, 2Н), 2.29 (з, ЗН), 1.62 (з, ЗН).
Промежуточное соединение 50. (К8)-5-Фтор-4-(4-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2,3диметил-1Н-индол-7-карбоксамид, ТРА соль сн; (1-50)
Промежуточное соединение 50А: трет-Бутил-5-бром-4-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
Вг О
Смесь 5-бром-2,3-дигидроизохинолин-4(1Н)-она гидрохлорида (1,05 г, 4,00 ммоль), ди-трет бутилдикарбоксилата (1,02 мл, 4,40 ммоль) и триэтиламина (1,67 мл, 12,0 ммоль) в МеОН (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Смесь концентрировали и остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 0-30%) с получением трет-бутил-5-бром-4-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата в виде смолистого вещества (640 мг, выход 47%). Масс-спектр т/ζ 270, 272 (М+Н-С4Н8)+.
’Н ЯМР (400 МГц, СВС1з) δ 7.67 (Л, 1=7.9, 0.6 Гц, 1Н), 7.40-7.32 (т, 1Н), 7.31-7.26 (т, 1Н), 4.75 (з, 2Н), 4.37 (з, 2Н), 1.50 (з, 9Н).
Промежуточное соединение 50В: (К8)-трет-Бутил-5-бром-4-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин2( 1 Н)-карбоксилат
Вг он
Раствор трет-бутил-5-бром-4-оксо-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (150 мг, 0,460
перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 0-100%) с получением (К8)-трет-бутил-5-бром-4-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата в виде белого стеклообразного твердого вещества (137 мг, выход 86%). Масс-спектр т/ζ 254, 256 (М+Н-(Н2О+С4Н8))+.
’Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ 7.50 (ТТ, 1=8.3, 0.6 Гц, 1Н), 7.21-7.15 (т, 1Н), 7.14-7.09 (т, 1Н), 5.02 (Ьг.
з., 2Н), 4.48 (Т, 1=10.8 Гц, 1Н), 4.26 (Т, 1=17.2 Гц, 1Н), 3.19 (Т, 1=12.3 Гц, 1Н), 2.36 (Ьг. з., 1Н), 1.52 (з, 9Н).
Промежуточное соединение 50С: (К8)-трет-Бутил-5-бром-4-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
А А|_|имз ° снз (1-50С)
Раствор (К8)-трет-бутил-5-бром-4-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (137 мг,
0,417 ммоль) в ОСМ (5,0 мл) при -78°С обрабатывали по каплям диэтиламиносеры трифторидом [ОА8Т]
- 50 032277 (0,331 мл, 2,51 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин. Смесь обрабатывали насыщенным водным №11СО3 (5,0 мл).
Слой ИСМ отделяли, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 0-100%) с получением (К8)-трет-бутил-5бром-4-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата в виде бесцветного смолистого вещества (100 мг, выход 69%). Масс-спектр т/ζ 254, 256 (М+Н-(НГ+С4Н8))+.
1Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ,) δ 7.55 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.25 (!ά, 1=7.8, 2.1 Гц, 1Н), 7.20-7.13 (т, 1Н), 5.955.64 (т, 1Н), 5.25-4.91 (т, 1Н), 4.69 (Ьг. 8., 1Н), 4.26 (Ьг. 8., 1Н), 3.43-3.03 (т, 1Н), 1.52 (8, 9Н).
Промежуточное соединение 50:
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 43, (К8)-третбутил-5-бром-4-гидрокси-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат превращали в (К8)-5-фтор-4-(4фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид, ТГА соль. Масс-спектр т/ζ 356 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 51: №(3-Бромбензил)акриламид
Раствор (3-бромфенил)метанамина (0,500 г, 2,69 ммоль) в ИСМ (13,4 мл) при 0°С обрабатывали И1ЕА (0,939 мл, 5,37 ммоль), затем обрабатывали по каплям акрилоилхлоридом (0,240 мл, 2,96 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 30-45%) с получением ^(3-бромбензил)акриламида в виде белого твердого вещества (0,476 г, выход 74%). Масс-спектр т/ζ 240, 242 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СГ)С1.1 δ 7.47-7.40 (т, 2Н), 7.25-7.19 (т, 2Н), 6.35 (άά, 1=16.9, 1.3 Гц, 1Н), 6.176.09 (т, 1Н), 5.84 (Ьг. 8., 1Н), 5.71 (άά, 1=10.2, 1.4 Гц, 1Н), 4.52 (ά, 1=5.9 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 52: 1-(6-Броминдолин-1-ил)проп-2-ен-1-он
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 51, 6броминдолин [полученный согласно процедуре РСТ публикации № Ж.) 2010/093949, пример 82, стадия 1] превращали в 1-(6-броминдолин-1-ил)проп-2-ен-1-он с 94% выходом. Масс-спектр т/ζ 252, 254 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-46) δ 8.31 (Ьг. 8., 1Н), 7.21-7.19 (т, 2Н), 6.79-6.66 (т, 1Н), 6.31 (άά, 1=16.7, 2.2 Гц, 1Н), 5.84 (άά, 1=10.3, 2.2 Гц, 1Н), 4.23 (!, 1=8.6 Гц, 2Н), 3.12 (!, 1=8.5 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 53: №(4-Бромпиридин-2-ил)акриламид
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 51, 4-бром-2аминопиридин превращали в №(4-бромпиридин-2-ил)акриламид с 50% выходом после очистки методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой. Масс-спектр т/ζ 227, 229 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 54: 6-Бром-1-(винилсульфонил)индолин
Раствор 6-броминдолина [полученный согласно процедуре РСТ публикации № Ж.) 2010/093949, пример 82, стадия 1] (0,290 г, 0,732 ммоль) в ИСМ (3,7 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали И1ЕА (0,205 мл, 1,17 ммоль), затем обрабатывали по каплям 2-хлорэтансульфонилхлоридом (0,092 мл, 0,879 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрировали и остаток подвергали методу хроматографии на силикагеле (12 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 520%) с получением 6-бром-1-(винилсульфонил)индолина в виде белого твердого вещества (0,148 г, выход 70%). Масс-спектр т/ζ 288, 290 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^) δ 7.32 (ά, 1=1.1 Гц, 1Н), 7.25-7.17 (т, 2Н), 6.94 (άά, 1=16.3, 9.9 Гц, 1Н), 6.32-6.18 (т, 2Н), 3.94 (!, 1=8.5 Гц, 2Н), 3.06 (!, 1=8.5 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 55: №(3-Бромфенил)этенсульфонамид
- 51 032277
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 54, 3-броманилин превращали в №(3-бромфенил)этенсульфонамид с 17% выходом.
‘Н ЯМР (400 МГц, СЮС13) δ 7.35-7.29 (т, 2Н), 7.20 (I, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.13-7.09 (т, 1Н), 6.57 (ЛЛ, 1=16.4, 9.8 Гц, 1Н), 6.37-6.31 (т, 2Н), 6.02 (Л, 1=9.9 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 56: №(3-Бромбензил)этенсульфонамид
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 54, (3бромфенил)метанамин превращали в №(3-бромбензил)этенсульфонамид с 41% выходом. Масс-спектр т/ζ 298, 300 (М+№)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.50-7.43 (т, 2Н), 7.29-7.21 (т, 2Н), 6.51 (ЛЛ, 1=16.5, 9.9 Гц, 1Н), 6.28 (Л, 1=16.5 Гц, 1Н), 5.96 (Л, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.64 (Ьг. 8., 1Н), 4.20 (Л, 1=6.2 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 57: №(2-(3-Бромфенил)пропан-2-ил)этенсульфонамид
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 54, 2-(3бромфенил)пропан-2-амин превращали в №(2-(3-бромфенил)пропан-2-ил)этенсульфонамид с 74% выходом. Масс-спектр т/ζ 326, 328 (М+№)'.
1Н ЯМР (400 МГц, О)СЫ δ 7.60 (I, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.42 (ЛЛЛЛ, 1=7.9, 4.9, 1.9, 1.0 Гц, 2Н), 7.26-7.21 (т, 1Н), 6.37 (ЛЛ, 1=16.5, 9.7 Гц, 1Н), 6.04 (Л, 1=16.5 Гц, 1Н), 5.72 (Л, 1=9.7 Гц, 1Н), 4.64 (8, 1Н), 1.73 (8, 6Н).
Промежуточное соединение 58: 1-(3-Бромфенил)-3-метиленпирролидин-2-он
Промежуточное соединение 58А: 1-(3-Бромфенил)пирролидин-2-он
Смесь дигидрофуран-2(3Н)-она (1,51 мл, 19,7 ммоль), 3-броманилина (1,79 мл, 16,5 ммоль) и концентрированной водной НС1 (0,70 мл) нагревали при 160°С. Через 16 ч смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли дополнительное количество дигидрофуран-2(3Н)-она (0,5 мл) и нагревание возобновляли при 160°С. Через 36 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между водой и ЕЮАс. Органическую фазу промывали солевым раствором и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 40-50%) с получением 1-(3-бромфенил)пирролидин-2-она в виде твердого вещества (4,16 г, количественный выход). Масс-спектр т/ζ 240, 242 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.80 (I, 1=2.0 Гц,1Н), 7.65-7.60 (т, 1Н), 7.30-7.27 (т, 1Н), 7.26-7.20 (т, 1Н), 3.85 (I, 1=7.0 Гц, 2Н), 2.63 (I, 1=8.0 Гц, 2Н), 2.23-2.10 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 58В: Этил-2-(1-(3-бромфенил)-2-оксопирролидин-3-ил)-2-оксоацетат
Перемешиваемую смесь гидрида натрия (60% в минеральном масле, 1,84 г, 46,0 ммоль) в ТНЕ (43,8 мл) обрабатывали медленно раствором 1-(3-бромфенил)пирролидин-2-она (4,15 г, 16,4 ммоль) и диэтилоксалата (4,45 мл, 32,8 ммоль) в ТНЕ (21,9 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Уксусную кислоту (1,03 мл, 18,1 ммоль) добавляли по каплям и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч,
- 52 032277 затем разделяли между ЕЮАс и водой. Значение рН водного слоя доводили до 2-3 1М водной НС1 и слои разделяли. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (80 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 20-30%) с получением липкого белого твердого вещества. Его суспендировали в ЕЮАс и осадок собирали фильтрацией с получением этил-2-(1-(3-бромфенил)-2-оксопирролидин-3-ил)-2-оксоацетата в виде белого твердого вещества (1,71 г, выход 31%). Масс-спектр т/ζ 340, 342 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-с16) δ 11.75 (8, 1Н), 8.08-8.05 (т, 1Н), 7.67 (άί, 1=7.0, 2.2 Гц, 1Н), 7.44-7.39 (т, 2Н), 4.27 (ц, 1=7.2 Гц, 2Н), 3.97 (ί, 1=7.0 Гц, 2Н), 3.07 (ί, 1=6.9 Гц, 2Н), 1.29 (ί, 1=7.2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 58:
Суспензию этил-2-(1-(3-бромфенил)-2-оксопирролидин-3-ил)-2-оксоацетата (1,71 г, 5,03 ммоль) и диэтиламина (1,57 мл, 15,1 ммоль) в воде (10,1 мл) при 0°С медленно обрабатывали 36,5% водным формальдегидом (1,52 мл, 20,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч с образованием липкого твердого вещества. Супернатант удаляли декантацией и остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 20-30%) с получением 1-(3-бромфенил)-3-метиленпирролидин-2-она в виде белого твердого вещества (0,497 г, выход 39%). Масс-спектр т/ζ 252, 254 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.92 (ί, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.76-7.71 (т, 1Н), 7.33-7.29 (т, 1Н), 7.28-7.23 (т, 1Н), 6.19-6.15 (т, 1Н), 5.50-5.46 (т, 1Н), 3.88-3.81 (т, 2Н), 2.92 (ίί, 1=6.9, 2.6 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 59: Смесь 3-метилен-1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)пирролидин-2-она и 3-метил-1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Нпиррол-2(5Н)-она
СН3 СН3
СН3—)—\ СН3 °'В'°
СН3 СН3 сн3—)—(-сн3 °'В'°
Смесь 1-(3-бромфенил)-3-метиленпирролидин-2-она [промежуточное соединение 58] (0,22 г, 0,873 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0,233 г, 0,916 ммоль), ацетата калия (0,171 г, 1,745 ммоль) и аддукта РάС12(άррί) ЭСМ (0,036 г, 0,044 ммоль) в 1,4-диоксане (2,18 мл) барботировали азотом в течение приблизительно 2-3 мин, затем нагревали при 90°С в атмосфере азота. Через 2 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через СЕЕ1ТЕ®. Твердые вещества промывали ЕЮАс, МеОН и ацетоном и объединенные фильтраты концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (12 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 20-30%) с получением смеси 3-метилен-1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пирролидин-2она и 3-метил-1-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-1Н-пиррол-2(5Н)-она в виде бесцветного масла. Масс-спектр т/ζ 300 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 60: 1-(3-Бром-2-метилфенил)-3-метиленпирролидин-2-он
Вг
(1-60)
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 58, 3-бром-2метиланилин превращали в 1-(3-бром-2-метилфенил)-3-метиленпирролидин-2-он. Масс-спектр т/ζ 266, 268 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.56 (άά, 1=7.6, 1.7 Гц, 1Н), 7.19-7.08 (т, 2Н), 6.17-6.10 (т, 1Н), 5.515.43 (т, 1Н), 3.76-3.68 (т, 2Н), 2.98 (ίί, 1=6.8, 2.6 Гц, 2Н), 2.30 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 61: К-(2-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)метакриламид
Раствор 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина [получали согласно патенту США № 8084620, промежуточное соединение 50-1] (0,200 г, 0,858 ммоль), ЕЭС (0,296 г, 1,54 ммоль), НОВТ (0,236 г, 1,54 ммоль), метакриловой кислоты (0,073 мл, 0,867 ммоль) и ЭГЕА (0,420 мл,
Смесь концентрировали и подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 10-30%) с получением К-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)метакриламида в виде не совсем белого твердого вещества (0,164 г, выход 64%). Масс-спектр т/ζ 302 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-аб) δ 9.34 (8, 1Н), 7.50 (άά, 1=7.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.34-7.29 (т, 1Н), 7.20-7.14
- 53 032277 (т, 1Н), 5.84 (5, 1Н), 5.50-5.47 (т, 1Н), 2.32 (5, 3Н), 1.96 (5, 3Н), 1.31 (5, 12Н).
Промежуточное соединение 62: ^(2-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклогекс-1 -енкарбоксамид
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 61, но с замещением циклогекс-1-енкарбоновой кислоты метакриловой кислотой, 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)анилин [получали согласно патенту США № 8084620, промежуточное соединение 50-1] превращали в №(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклогекс-1енкарбоксамид с 55% выходом. Масс-спектр т/ζ 342 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-06) δ 9.10 (5, 1Н), 7.48 (66, 1=7.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.31 (66, 1=7.8, 1.2Гц, 1Н), 7.15 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.73-6.68 (т, 1Н), 2.31 (5, 3Н), 2.29-2.23 (т, 2Н), 2.18 (66, 1=5.9, 2.2 Гц, 2Н), 1.681.54 (т, 4Н), 1.30 (5, 12Н).
Промежуточное соединение 63: 2-Циано-№(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)ацетамид
СН3 СН3
СН3-)—(-сн3 О. хо в
н (1-63)
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 61, но с замещением 2-цианоуксусной кислоты метакриловой кислотой, 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)анилин [получали согласно патенту США № 8084620, промежуточное соединение 50-1] превращали в 2-циано-Щ2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)ацетамид с 89% выходом. Масс-спектр т/ζ 301 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ 9.68 (8, 1Н), 7.52-7.47 (т, 1Н), 7.43-7.38 (т, 1Н), 7.18 (I, >7.6 Гц, 1Н), 3.91 (5, 2Н), 2.34 (5, 3Н), 1.30 (5, 12Н).
Промежуточное соединение 64: 1-Циано-№(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)циклопропанкарбоксамид
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 61, но с замещением 1-цианоциклопропанкарбоновой кислоты метакриловой кислотой, 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин [получали согласно патенту США № 8084620, промежуточное соединение 50-1] превращали в 1-циано-Щ2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклопропанкарбоксамид с 60% выходом. Масс-спектр т/ζ 327 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-66) δ 9.65 (5, 1Н), 7.54 (66, >7.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.30 (66, 1=7.9, 1.3 Гц, 1Н), 7.22-7.15 (т, 1Н), 2.31 (5, 3Н), 1.72-1.66 (т, 2Н), 1.66-1.60 (т, 2Н), 1.31 (5, 12Н).
Промежуточное соединение 65: ^(3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)акриламид сн3 сн3 сн3 ) ( сн3 °'В'°
н (1-65)
Промежуточное соединение 65А: 3-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин сн3 сн3
СНз^—АСН3
- 54 032277
Смесь 3-броманилина (1,00 г, 5,81 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (1,55 г, б,10 ммоль) и ацетата калия (1,14 г, 11,б ммоль) в 1,4-диоксане (14,5 мл) барботировали азотом в течение 10 мин. Смесь обрабатывали аддуктом Р4С12(0рр£) 1)СМ (0,114 г, 0,140 ммоль) и барботировали азотом еще 5 мин. Смесь нагревали до температуры образования флегмы в течение 2,75 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через СЕПТЕ®. Твердые вещества промывали Е!ОАс и ТНЕ. Объединенные фильтраты концентрировали и остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюировали Е!ОАс-гексаном (градиент 10-25%) с получением 3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина в виде не совсем белого твердого вещества (1,27 г, количественный выход). Масс-спектр т/ζ 220 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОСУ δ 7.24-7.13 (т, 3Н), б.82-б.77 (т, 1Н), 3.б4 (Ьг. з., 2Н), 1.35 (з, 12Н).
Промежуточное соединение б5:
Раствор 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (0,300 г, 1,37 ммоль) и Б1ЕА (0,311 мл, 1,78 ммоль) в БСМ (9,1 мл) охлаждали на ледяной бане и обрабатывали акрилоилхлоридом (0,117 мл, 1,44 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин, затем концентрировали и остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюировали Е!ОАс-гексаном (градиент 15-40%) с получением №(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)акриламида в виде белого твердого вещества (0,292 г, выход 78%). Масс-спектр т/ζ 270 (М+Н)+.
Промежуточное соединение бб: №(2-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)акриламид
СН3 СН3
СН3 ) ( СН3 °'В'°
н (1-66)
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения б5, 2-метил-3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин [получали согласно патенту США № 8084б20, промежуточное соединение 50-1] превращали в ^(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)акриламид с 80% выходом. Масс-спектр т/ζ 288 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЬ) δ 8.01 (Ьг. з., 1Н), 7.б4 (ά, 1=5.9 Гц, 1Н), 7.23 (!, 4 7.7 Гц, 1Н), 7.07 (Ьг. з., 1Н), б.48-б.40 (т, 1Н), б.32 (Ьг. з., 1Н), 5.78 (ά, 4 9.5 Гц, 1Н), 2.49 (з, 3Н), 1.3б (з, 12Н).
Промежуточное соединение б7: (Е)^-(2-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)бут-2-енамид
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения б5, но с замещением (Е)-бут-2-еноилхлорида акрилоилхлоридом, 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1 ,3,2-диоксаборолан-2ил)анилин [получали согласно патенту США № 8084б20, промежуточное соединение 50-1] превращали в (Е)^-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бут-2-енамид с 85% выходом. Масс-спектр т/ζ 302 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-с1,,) δ 9.28 (з, 1Н), 7.4б (ά, Ί=7.5 Гц, 2Н), 7.15 (!, Ί=7.7 Гц, 1Н), б.83-б.бб (т, 1Н), б.21 (ά, 1=14.7 Гц, 1Н), 2.34 (з, 3Н), 1.8б (άά, 1=б.9, 1.2 Гц, 3Н), 1.30 (з, 12Н).
Промежуточное соединение б8: 3-Метил-Щ2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)бут-2-енамид
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения б5, но с замещением 3-метилбут-2-еноилхлорида акрилоилхлоридом, 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин [получали согласно патенту США № 8084б20, промежуточное соединение 50-1] превращали в 3-метил-^(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бут-2-енамид с 85% выходом. Масс-спектр т/ζ 31б (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8ОИб) δ 9.14 (з, 1Н), 7.44 (ά, 1=7.3 Гц, 2Н), 7.14 (!, 1=7.б Гц, 1Н), 5.95 (Ьг. з., 1Н), 2.33 (з, 3Н), 2.12 (ά, 1=1.1 Гц, 3Н), 1.8б (з, 3Н), 1.30 (з, 12Н).
Промежуточное соединение б9: ^(2-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фе- 55 032277 нил)циклопропанкарбоксамид
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 65, но с замещением циклопропанкарбонилхлорида акрилоилхлоридом, 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)анилин [получали согласно патенту США № 8084620, промежуточное соединение 50-1] превращали в К-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)циклопропанкарбоксамид с 71% выходом. Масс-спектр т/ζ 302 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)48()-1.,.) δ 9.50 (Ьг. а., 1Н), 7.43 (бб, 1=10.0, 7.8 Гц, 2Н), 7.13 (!, 1=7.6 Гц, 1Н), 2.35 (а, 3Н), 1.87 (б, 1=6.6 Гц, 1Н), 1.30 (а, 12Н), 0.79-0.74 (т, 4Н).
Промежуточное соединение 70: К-(2-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропионамид
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 65, но с замещением пропионового ангидрида акрилоилхлоридом, 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)анилин [получали согласно патенту США № 8084620, промежуточное соединение 50-1] превращали в К-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропионамид с 88% выходом. Массспектр т/ζ 290 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 9.21 (а, 1Н), 7.52-7.34 (т, 2Н), 7.14 (!, 1=7.6 Гц, 1Н), 2.37-2.30 (т, 5Н), 1.30 (а, 12Н), 1.10 (!, 1=7.6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 71: диоксаборолан-2-ил)фенил)бут-2-енамид (Е)-4-(Диметиламино)-К-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
Смесь гидрохлорида (Е)-4-(диметиламино)бут-2-еновой кислоты (0,300 г, 1,81 ммоль) и каталитического количества ЭМР (7 мкл, 0,091 ммоль) в ТНР (22,6 мл) охлаждали до 0°С. По каплям добавляли оксалилхлорид (0,153 мл, 1,81 ммоль) и смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, затем нагревали при 50°С в течение 30 мин. Раствор охлаждали при 0°С, обрабатывали последовательно Э1ЕА (0,633 мл, 3,62 ммоль) и 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)анилином [получен согласно процедуре патента США № 8084620, промежуточное соединение 50-1] (0,380 г, 1,63 ммоль) и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин смесь разделяли между насыщенным водным КаНСО3 и Е!ОАс. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюировали Е!ОАс с содержанием возрастающего количества 2М КН3 в МеОН (последовательно 0%, 5% и 10%) с получением (Е)-4-(диметиламино)-К-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)бут-2-енамида в виде коричневого сиропа (88 мг, выход 14%). Массспектр т/ζ 345 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 9.37 (а, 1Н), 7.53-7.42 (т, 2Н), 7.15 (!, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.70 (б!, 1=15.4, 5.9 Гц, 1Н), 6.35 (б, 1=15.2 Гц, 1Н), 3.05 (б, 1=5.3 Гц, 2Н), 2.34 (а, 3Н), 2.17 (а, 6Н), 1.30 (а, 12Н).
Промежуточное соединение 72:
К-Метил-К-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)акриламид
Промежуточное соединение 72А: К,2-Диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин
- 56 032277 сн3-)—(-сн3
V0
Η (Ι-72Α)
Смесь 3-бром-^2-диметиланилина (1,90 г, 9,50 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолан) (2,53 г, 9,97 ммоль) и ацетата калия (1,86 г, 19,0 ммоль) в 1,4-диоксане (23,7 мл) барботировали азотом в течение 10 мин. Смесь обрабатывали аддуктом ΡάΟ2(άρρί) ЭСМ (0,194 г, 0,237 ммоль) и смесь барботировали азотом еще в течение 5 мин, затем нагревали с обратным холодильником. Через 2,75 ч смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через СЕЫТЕ® и твердые вещества промывали ЕЮАс. Объединенные фильтраты концентрировали и остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 5-15%) с получением ^2-диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина в виде не совсем белого воскообразного твердого вещества (2,26 г, выход 96%). Масс-спектр т/ζ 249 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.21-7.12 (т, 2Н), 6.72 (άά, 1=6.5, 2.8 Гц, 1Н), 3.63 (Ьг. 5., 1Н), 2.90 (8, 3Н), 2.36 (8, 3Н), 1.35 (8, 12Н).
Промежуточное соединение 72:
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 51, ^2-диметил3 -(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин превращали в N-метил-Ν-(2-метил-3 -(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)акриламид в виде белого твердого вещества с 98% выходом. Масс-спектр т/ζ 302 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.77 (άά, 1=7.3, 1.3 Гц, 1Н), 7.25-7.16 (т, 2Н), 6.37 (άά, 1=16.8, 2.1 Гц, 1Н), 5.90 (άά, 1=16.9, 10.3 Гц, 1Н), 5.47 (άά, 1=10.3, 2.2 Гц, 1Н), 3.25 (8, 3Н), 2.38 (8, 3Н), 1.37 (8, 12Н).
Промежуточное соединение 73: №Метил^-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)акриламид
СН3 СН3
СН3 ) ( СН3
О, ХО
В
СЫ3 (1-73)
Промежуточное соединение 73А: №Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин
СН3 СН3 СН3^—СН3 н (1-73 А)
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 72А, 3-бромА'метиланилин превращали в №метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин с количественным выходом. Масс-спектр т/ζ 234 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.25-7.15 (т, 2Н), 7.07 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.73 (άάά, 1=7.7, 2.6, 1.3 Гц, 1Н), 4.02-3.43 (Ь, 1Н), 2.87 (8, 3Н), 1.35 (8, 12Н).
Промежуточное соединение 73:
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 72, №метил-3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин превращали в №метил-№(3-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)акриламид с 88% выходом. Масс-спектр т/ζ 288 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.77 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.62 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н), 7.42 (1, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.267.23 (т, 1Н), 6.37 (άά, 1=16.7, 2.0 Гц, 1Н), 6.06 (άά, 1=16.7, 10.6 Гц, 1Н), 5.51 (άά, 1=10.3, 2.0 Гц, 1Н), 3.36 (8, 3Н), 1.36 (8, 12Н).
Промежуточное соединение 74: №(2-Фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)N-метилакриламид
СН3 СН3 СН3-^—СН3
СЫ3 (ΐ_74)
Промежуточное соединение 74А: 2 №(3-Бром-2-метилфенил)формамид
- 57 032277
Раствор 3-бром-2-фторанилина (1,00 г, 5,26 ммоль) в муравьиной кислоте (1,99 мл, 52,6 ммоль) нагревали при 90°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между ЕЮАс и водой. Органическую фазу промывали последовательно насыщенным водным ЫаНСО3 и солевым раствором, сушили и концентрировали с получением Ы-(3-бром-2-фторфенил)формамида в виде бежевого твердого вещества (1,02 г, выход 89%). Масс-спектр т/ζ 218, 220 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.50 (8, 1Н), 8.40-8.17 (т, 1Н), 7.53-7.41 (т, 1Н), 7.31 (ббб, 1=8.0, 6.6, 1.4 Гц, 1Н), 7.05 (1б, 1=8.2, 1.4 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 74В: 3-Бром-2-фтор-Ы-метиланилин
Вг ίΥ η (Ι-74Β)
Раствор Ы-(3-бром-2-фторфенил)формамида (1,00 г, 4,59 ммоль) в ТНЕ (15 мл) охлаждали до 0°С, обрабатывали по каплям боран-метилсульфидным комплексом (6,88 мл, 13,8 ммоль) и нагревали при 70°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали МеОН, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем обрабатывали медленно 1М водной НС1. Смесь нагревали до 70°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали 1М водным ЫаОН и экстрагировали ЕЮАс. Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном с получением 3-бром-2-фтор-Ы-метиланилина в виде бесцветного масла (0,800 г, выход 85%). Масс-спектр т/ζ 204, 206 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 6.92-6.86 (т, 1Н), 6.84-6.78 (т, 1Н), 6.63-6.56 (т, 1Н), 4.03 (Ьг. 8., 1Н), 2.88 (б, 1=4.6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 74С: 2-Фтор-Ы-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)анилин
СН3 СН3
СН3^—ЕСН3 О. ,О
В н (1-74С)
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 72А, 3-бром-2фтор-Ы-метиланилин превращали в 2-фтор-Ы-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)анилин с 71% выходом. Масс-спектр т/ζ 252 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.02 (б, 1=7.3 Гц, 2Н), 6.85-6.73 (т, 1Н), 4.07-3.85 (т, 1Н), 2.86 (8, 3Н), 1.38-1.32 (т, 12Н).
Промежуточное соединение 74:
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 72, 2-фтор-Ыметил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин превращали в Ы-(2-фтор-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-Ы-метилакриламид с 56% выходом.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.74 (8, 1Н), 7.33-7.27 (т, 1Н), 7.22-7.06 (т, 1Н), 6.37(6,1=16.7 Гц,1Н), 6.16-5.87 (т, 1Н), 5.52 (б, 1=10.1 Гц, 1Н), 3.30 (8, 3Н), 1.38 (8, 12Н).
Промежуточное соединение 75: Ы-Метил-Ы-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)этенсульфонамид
Раствор Ы,2-диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина [промежуточное соединение 72А] (0,500 г, 2,02 ммоль) в БСМ (10,1 мл), охлажденный до 0°С, обрабатывали Б1ЕА (0,530 мл, 3,03 ммоль), затем по каплям добавляли 2-хлорэтансульфонилхлорид (0,254 мл, 2,43 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 10-20%)
- 58 032277 с получением №метил-№(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-‘,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этенсульфонамида в виде белого воскообразного твердого вещества (0,432 г, выход 63%). Масс-спектр т/ζ 338 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7.75 (άά, 1=7.3, ‘.3 Гц, ‘Н), 7.27-7.23 (т, ‘Н), 7.2‘-7.‘5 (т, ‘Н), 6.62 (άά, >‘6.5, 9.9 Гц, ‘Н), 6.23 (ά, >‘6.7 Гц, ‘Н), 6.02 (ά, 1=9.9 Гц, ‘Н), 3.‘5 (к, 3Н), 2.6‘ (к, 3Н), ‘.35 (к, ‘2Н).
Промежуточное соединение 76: №Метил-№(3-(4,4,5,5-тетраметил-‘,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этенсульфонамид
СН3 СН3
СН3——(“ΟΗ3
о.
в
СНз (1-76)
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 75, №метил-3(4,4,5,5-тетраметил-‘,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин [промежуточное соединение 73А] превращали в Νметил-^(3-(4,4,5,5-тетраметил-‘,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этенсульфонамид с 6‘% выходом. Массспектр т/ζ 324 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6) δ 7.62-7.54 (т, 2Н), 7.51-7.37 (т, 2Н), 6.86 (άά, >‘6.4, ‘0.0 Гц, ‘Н), 6.‘4 (ά, >‘0.‘ Гц, ‘Н), 6.02 (ά, >‘6.5 Гц, ‘Н), 3.‘8 (к, 3Н), ‘.30 (к, ‘2Н).
Промежуточное соединение 77: №(2-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-‘,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этенсульфонамид сн3 сн3 СНз ) ( СН3 оч ХО в
Х/СНз
Η Ί Οχ/Ο н (1-77)
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 75, 2-метил-3(4,4,5,5-тетраметил-‘,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин [получен согласно процедуре патента США № 8084620, промежуточное соединение 46-‘, стадия ‘] превращали в №(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил‘,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этенсульфонамид с 49% выходом. Масс-спектр т/ζ 324 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6) δ 9.24 (к, ‘Н), 7.52-7.47 (т, ‘Н), 7.27 (ά, 1=6.6 Гц, ‘Н), 7.‘9-7.‘3 (т, ‘Н), 6.83 (άά, >‘6.5, 9.9 Гц, ‘Н), 5.99-5.89 (т, 2Н), 2.44 (к, 3Н), ‘.30 (к, ‘2Н).
Промежуточное соединение 78: №(3-(4,4,5,5-Тетраметил-‘,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этенсульфонамид сн3 сн3
СН3—(-СН3 О. „о в
н (1-78)
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 75, 3-(4,4,5,5тетраметил-‘,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин [промежуточное соединение 65А] превращали в N-(3(4,4,5,5-тетраметил-‘,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)этенсульфонамид с 40% выходом. Масс-спектр т/ζ 3‘0 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7.63 (ά, 1=7.0 Гц, ‘Н), 7.47 (ά, 1=2.2 Гц, ‘Н), 7.44-7.40 (т, ‘Н), 7.40-7.34 (т, ‘Н), 6.57 (άά, >‘6.5, 9.9 Гц, ‘Н), 6.34-6.26 (т, 2Н), 5.97 (ά, 1=9.9 Гц, ‘Н), ‘.36 (к, ‘2Н).
Промежуточное соединение 79: 4,4,5,5-Тетраметил-2-(3-(винилсульфонил)фенил)-‘,3,2-диоксаборолан
Промежуточное соединение 79А: (3-Бромфенил)(2-хлорэтил)сульфан
Смесь 3-бромбензолтиола (‘,09 мл, ‘0,6 ммоль), ‘-бром-2-хлорэтана (‘,76 мл, 2‘,2 ммоль) и К2СО3 (‘,46 г, ‘0,6 ммоль) в ОМЕ (‘0,6 мл) нагревали при 60°С в течение 5 ч.
- 59 032277
Смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали всю ночь. Через 16 ч смесь разделяли между водой и эфиром. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали с получением (3-бромфенил)(2-хлорэтил)сульфана в виде бесцветного масла (2,63 г, выход 99%), используемого без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.53 (I, 1=1.8 Гц, 1Н), 7.38 (άάά, 1=8.0, 1.8, 1.0 Гц, 1Н), 7.31 (άάά, 1=7.8, 1.8, 1.0 Гц, 1Н), 7.22-7.15 (т, 1Н), 3.65-3.60 (т, 2Н), 3.27-3.22 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 79В: 1-Бром-3-((2-хлорэтил)сульфонил)бензол
Вг А,— °' 'о (Ι-79Β)
Раствор (3-бромфенил)(2-хлорэтил)сульфана (2,63 г, 10,5 ммоль) в БСМ (10,5 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали частями раствором м-хлорпероксибензойной кислоты (6,01 г, 26,1 ммоль) в БСМ (40 мл). Полученную в результате суспензию перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли БСМ, обрабатывали насыщенным водным №НСО3 и тиосульфатом натрия. Органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 5-30%) с получением 1бром-3-((2-хлорэтил)сульфонил)бензола в виде белого твердого вещества (2,93 г, выход 99%). Массспектр т/ζ 283, 285 (м+н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.08 (ΐ, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.86 (άάάά, 1=14.5, 7.9, 1.8, 1.1 Гц, 2Н), 7.49 (ΐ, 1=7.9 Гц, 1Н), 3.81-3.76 (т, 2Н), 3.59-3.52 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 79:
Смесь 1-бром-3-((2-хлорэтил)сульфонил)бензола (0,500 г, 1,76 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (0,470 г, 1,85 ммоль), ацетата калия (0,346 г, 3,53 ммоль) и аддукта ΡάΠ2(άρρΓ) БСМ (0,036 г, 0,044 ммоль) в 1,4-диоксане (4,41 мл) барботировали азотом приблизительно в течение 2-3 мин, затем нагревали с обратным холодильником. Через 2,5 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через СЕПТЕ®. Твердые вещества промывали ЕЮАс и объединенные фильтраты концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 10-25%) с получением 4,4,5,5-тетраметил-2-(3(винилсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана в виде светло-желтого воскообразного твердого вещества (0,196 г, 80% чистоты, выход 30%), используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 295 (м+н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, (.ΊΧ'Γι δ 8.33 (8, 1Н), 8.09-8.02 (т, 1Н), 8.01-7.95 (т, 1Н), 7.60-7.51 (т, 1Н), 6.736.63 (т, 1Н), 6.48 (ά, 1=16.5 Гц, 1Н), 6.04 (ά, 1=9.7 Гц, 1Н), 1.36 (8, 12Н).
Промежуточное соединение 80: №(Цианометил)-2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензамид
Промежуточное соединение 80А: 3-Бром-№(цианометил)-2-метилбензамид
Раствор 3-бром-2-метилбензойной кислоты (0,500 г, 2,33 ммоль), ЕБС (0,669 г, 3,49 ммоль), НОВТ (0,534 г, 3,49 ммоль) и ΟΙΓΛ (1,22 мл, 6,98 ммоль) в ТНВ (14,5 мл) и БСМ (14,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем обрабатывали 2-аминоацетонитрила гидрохлоридом (0,237 г, 2,56 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем разделяли между насыщенным водным №НСО3 и ЕЮАс. Органическую фазу сушили и концентрировали и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 20-40%) с получением 3-бром-№(цианометил)-2-метилбензамида в виде белого твердого вещества (0,554 г, 94% выход). Масс-спектр т/ζ 253, 255 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СГ>С1;) δ 7.67 (άά, 1=8.0, 1.0 Гц, 1Н), 7.30 (άά, 1=7.7, 0.9 Гц, 1Н), 7.14-7.08 (т, 1Н), 6.14 (Ьг. 8., 1Н), 4.38 (ά, 1=5.9 Гц, 2Н), 2.48 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 80:
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 65А, 3-бром-№ (цианометил)-2-метилбензамид превращали в №(цианометил)-2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензамид в виде желтого твердого вещества с 91% выходом. Масс-спектр т/ζ 301
- 60 032277 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-Л6) δ 8.96 (ΐ, 1=5.6 Гц, 1Н), 7.69 (ЛЛ, 1=7.5, 1.5 Гц, 1Н), 7.37 (ЛЛ, 1=7.6, 1.4 Гц, 1Н), 7.30-7.18 (т, 1Н), 4.28 (Л, 1=5.5 Гц, 2Н), 2.45 (8, 3Н), 1.31 (8, 12Н).
Промежуточное соединение 81: 8-Фтор-1-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4( 1 Н,3Н)-дион сн3 сн3 сн3—_з Ц-снч о\ хо в
СН3 р (1-81)
Промежуточное соединение 81А: 2-Амино-№(3-бром-2-метилфенил)-3-фторбензамид Вг
г (1-81 А)
Раствор 8-фтор-1Н-бензо[Л][1,3]оксазин-2,4-диона (2,00 г, 11,0 ммоль) и 3-бром-2-метиланилина (4,11 г, 22,1 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) в закупоренном реакционном сосуде нагревали при 110°С в течение 4 суток. Смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали 10% водным К2СО3 и перемешивали в течение 30 мин. Смесь экстрагировали трижды ЭСМ и объединенные органические фазы промывали водой, сушили и концентрировали. Остаток измельчали в порошок с эфиром и осадок собирали фильтрацией с получением серого твердого вещества (2,50 г). Фильтрат концентрировали и остаток снова измельчали в порошок с эфиром с получением серого твердого вещества (230 мг). Два твердых вещества объединяли с получением 2-амино-^(3-бром-2-метилфенил)-3-фторбензамида в виде серого твердого вещества (2,73 г, выход 78%). Масс-спектр т/ζ 323, 325 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.69 (Л, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.65 (Ьг. 8., 1Н), 7.50-7.46 (т, 1Н), 7.32 (Л, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.19-7.11 (т, 2Н), 6.73-6.64 (т, 1Н), 5.69 (Ьг. 8., 2Н), 2.44 (8, 3Н).
Альтернативный синтез 2-амино-№(3-бром-2-метилфенил)-3-фторбензамида: Суспензию 8-фтор1Н-бензо[Л][1,3]оксазин-2,4-диона (3,00 г, 16,6 ммоль) в ксилоле (50 мл) обрабатывали 3-бром-2метиланилином (3,08 г, 16,6 ммоль) и нагревали до температуры образования флегмы. Через 6 ч смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры всю ночь. Полученную в результате суспензию разбавляли гексаном и осадок собирали фильтрацией, промывали гексаном и сушили на воздухе с получением 2-амино-^(3-бром-2-метилфенил)-3-фторбензамида в виде белого твердого вещества (4,50 г, выход 84%).
Промежуточное соединение 81В: 3-(3-Бром-2-метилфенил)-8-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
Раствор 2-амино-№(3-бром-2-метилфенил)-3-фторбензамида (5,70 г, 17,6 ммоль) в ТНЕ (100 мл) обрабатывали бис(трихлорметил)карбонатом [трифосген] (6,28 г, 21,2 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали в течение 15 мин. Смесь разбавляли ЕЮАс, осторожно обрабатывали насыщенным водным №НСО3 и перемешивали при комнатной температуре до остановки выделения газа. Органическую фазу отделяли и промывали последовательно насыщенным водным №НСО3, водой и солевым раствором и сушили и концентрировали. Остаток измельчали в порошок с эфиром с получением 3-(3-бром2-метилфенил)-8-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде не совсем белого твердого вещества (6,00 г, выход 97%). Масс-спектр т/ζ 349, 351 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.59 (Л, 1=17.6 Гц, 1Н), 7.99 (Л, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.70 (ЛЛ, 1=7.8, 1.2 Гц, 1Н), 7.54-7.43 (т, 1Н), 7.28-7.21 (т, 2Н), 7.21-7.17 (т, 1Н), 2.28 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 81С: 3-(3-Бром-2-метилфенил)-8-фтор-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)дион
Вг
снз р (1-81С)
Раствор 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-фторхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (4,80 г, 13,8 ммоль) в ЭМЕ (25 мл) обрабатывали С82СО3 (13,4 г, 41,2 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре и быстро обрабатывали по каплям йодметаном (4,30 мл, 68,7 ммоль) и перемешивали быстро при ком
- 61 032277 натной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс и водой (200 мл). Органическую фазу отделяли и промывали последовательно водой и солевым раствором, затем сушили и концентрировали с получением 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-фтор-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде коричневого стеклообразного твердого вещества (4,80 г, выход 96%). Масс-спектр т/ζ 363, 365 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 81:
Смесь 3-(3-бром-2-метилфенил)-8-фтор-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (4,80 г, 13,2 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (4,36 г, 17,2 ммоль), ацетата калия (3,89 г, 39,6 ммоль) и аддукта РάС12(άρρ£) ЭСМ (0,540 г, 0,661 ммоль) в 1,4-диоксане (65 мл) нагревали до температуры образования флегмы в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали через СЕЫТЕ® и твердые вещества промывали ЕЮАс. Фильтрат разбавляли ЕЮАс, промывали водой и сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (80 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 20-50%) с получением 8-фтор-1-метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (4,61 г, выход 85%). Масс-спектр т/ζ 411 (М+Н)+.
'11 ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.14-8.08 (т, 1Н), 7.93 (άά, 1=7.5, 1.3 Гц, 1Н), 7.48 (άάά, 1=14.0, 8.0, 1.5
Промежуточное соединение 82: 1-Метил-3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
V0
СНз (1-82)
Промежуточное соединение 82А: 2-Амино-№(3-бром-2-метилфенил)бензамид (Ι-82Α)
Раствор 2-аминобензойной кислоты (5,00 г, 36,5 ммоль) и тионилхлорида (8,68 г, 72,9 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Смесь концентрировали и остаток суспендировали в ТНР (50 мл), охлаждали на бане с ледяной водой и обрабатывали 3-бром-2метиланилином (20,35 г, 109 ммоль). Полученную в результате суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали 10% водным К2СО3 (50 мл), энергично перемешивали в течение 15 мин и экстрагировали ЕЮАс. Органическую фазу сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2-амино-^(3-бром-2-метилфенил)бензамида в виде светло-желтого твердого вещества (4,70 г, выход 42%). Масс-спектр т/ζ 305, 307 (М+Н)+.
’Н ЯМР (400 МГц, СЭСУ δ 7.72 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.67 (Ьг. 8., 1Н), 7.54 (άά, 1=8.3, 1.2 Гц, 1Н), 7.48 (άά, 1=7.9, 0.9 Гц, 1Н), 7.36-7.31 (т, 1Н), 7.15 (ΐ, >8.0Гц, 1Н), 6.81-6.73 (т, 2Н), 5.59 (Ьг. 8., 2Н), 2.45 (8, 3Н).
Альтернативный синтез 2-амино-№(3-бром-2-метилфенил)бензамида
Суспензию 1Н-бензо^][1,3]оксазин-2,4-диона (5,00 г, 30,7 ммоль) и 3-бром-2-метиланилина (5,70 г, 30,7 ммоль) в ксилоле (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. Растворитель удаляли дистилляцией и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (120 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 0-50%) с получением 2-амино-^(3-бром-2-метилфенил)бензамида в виде не совсем белого твердого вещества (2,30 г, выход 24%).
Промежуточное соединение 82В: 3-(3-Бром-2-метилфенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион н (Ι-82Β)
Раствор 2-амино-^(3-бром-2-метилфенил)бензамида (2,00 г, 6,55 ммоль) в ТНР (50 мл) обрабатывали бис(трихлорметил)карбонатом [трифосген] (2,92 г, 9,83 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали насыщенным водным №НСО3, экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические фазы дважды промывали насыщенным №НСО3, затем водой, сушили и концентрировали. Остаток измельчали в порошок с ЭСМ с получением белого твердого вещества, которое собирали фильтрацией. Остаток из концентрирования фильтрата измельчали в порошок с ЭСМ с получением дополнительного количества белого твердого вещества, которое собирали фильтрацией. Два твердых вещества объединяли с получением 3-(3-бром-2метилфенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (2,10 г, выход 97%). Масс
- 62 032277 спектр т/ζ 331, 333 (М+Н)+.
’Н ЯМР (400 МГц, МеОН-Т4) δ 8.07 (ТТ, 1=7.92, 1.32 Гц, 1Н), 7.65-7.75 (т, 2Н), 7.21-7.32 (т, 4Н),
2.20 (з, ЗН). ’Н ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 9.38 (Ьг. з., 1Н), 8.19 (ТТ, 1=7.9, 1.1 Гц, 1Н), 7.76-7.69 (т, 1Н), 7.69-7.60 (т, 1Н), 7.35-7.17 (т, 3Н), 7.04-6.97 (т, 1Н), 2.28 (з, 3Н).
Промежуточное соединение 82С: 3-(3-Бром-2-метилфенил)-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион
Суспензию 3-(3-бром-2-метилфенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (23,02 г, 69,5 ммоль) и Сз2СО3 (34,0 г, 104 ммоль) в 1)М1; (70 мл), охлажденную на бане с ледяной водой, обрабатывали частями йодметаном (5,22 мл, 83 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток разделяли между ЕЮАс и водой с образованием осадка, который собирали фильтрацией. Собранное твердое вещество промывали водой и сушили всю ночь в вакууме с получением белого твердого вещества. Органическую фазу фильтрата отделяли, промывали трижды 10% водным ПС1, затем дважды промывали водой, сушили и концентрировали с получением дополнительного твердого вещества. Два твердых вещества объединяли с получением 3-(3бром-2-метилфенил)-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (15,56 г, выход 92%). Масс-спектр т/ζ 345, 347 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 82:
Смесь 3-(3-бром-2-метилфенил)-1-метилхиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона (36,39 г, 105 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (40,2 г, 158 ммоль), аддукта РТС12(Трр1) ОСМ (4,30 г, 5,27 ммоль) и ацетата калия (31,0 г, 316 ммоль) в 1,4-диоксане (500 мл) и ОМ8О (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли дополнительное количество аддукта РТС12(Трр1) ОСМ (1,47 г) и смесь нагревали с обратным холодильником еще в течение 6 ч. Охлажденную смесь фильтровали через СЕПТЕ® и фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли ЕЮАс, встряхивали с водой и обе фазы фильтровали через СЕПТЕ® с удалением черного осадка. Органическую фазу фильтрата отделяли, промывали последовательно водой и солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (2 колонки 330 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 20-100%). Остаток из концентрирования содержащего продукт элюента измельчали в порошок с ЕЮАс с получением твердого вещества, которое собирали фильтрацией. Фильтрат концентрировали и кристаллизировали из ЕЮАс с получением дополнительного твердого вещества. Маточный раствор из такой кристаллизации концентрировали и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (330 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 20-50%) с получением дополнительное твердое вещество. Три твердых вещества объединяли с получением 1-метил-3-(2-метил- 3(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-2,4(1Н,3Н)-диона в виде белого твердого вещества (21,2 г, выход 51%). Масс-спектр т/ζ 393 (М+Н)+.
’Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.35 (Т, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.64 (ТТТ, 1=8.5, 7.3, 1.5 Гц, 1Н), 7.59 (ТТ, 1=7.4, 1.4 Гц, 1Н), 7.33-7.27 (т, 1Н), 7.24-7.17 (т, 1Н), 7.12 (Т, 1=8.1 Гц, 2Н), 3.55 (з, 3Н), 1.59 (з, 3Н), 1.39 (з, 12Н).
Промежуточное соединение 83: 5-Фтор-2,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил) -1 Н-индол-7-карбоксамид
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 9, 4-бром-5-фтор-
2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид [промежуточное соединение 2] превращали в 5-фтор-2,3-диметил4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид с 38% выходом. Масс-спектр т/ζ 333 (М+Н)+.
’Н ЯМР (400 МГц, МеОН-Т4) δ 7.27 (Т, 1=10.1 Гц, 1Н), 2.39 (з, 3Н), 2.24 (з, 3Н), 1.44 (з, 12Н).
Промежуточное соединение 84: (К8)-5-Фтор-2,3-диметил-4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-9-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, ТРА соль
- 63 032277
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 48, 9-бром-2,3,4,5тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин [полученный согласно процедурам, описанным в примере 13 РСТ публикации № \\'О 2012/149236] превращали в (К8)-5-фтор-2,3-диметил-4-(2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-9-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 354 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 85: (К8)-5-Фтор-4-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2,3диметил-1Н-индол-7-карбоксамид, ТРА соль
СН;
Промежуточное соединение 85А: Этил-2-бром-4-фторфенэтилкарбамат
Вг
(Ι-85Α)
Смесь 3-(2-бром-4-фторфенил)пропановой кислоты (2,00 г, 8,10 ммоль), Е!ОН (0,945 мл, 16,2 ммоль), ТЕА (3,38 мл, 24,3 ммоль) и дифенилфосфорилазида (2,45 г, 8,90 ммоль) в безводном ТНР (20 мл) нагревали при 80°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали и остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали Е!ОАс-гексаном (градиент 0-100%) с получением этил-2бром-4-фторфенэтилкарбамата в виде бесцветного смолистого вещества (2,03 г, выход 82%). Массспектр т/ζ 290, 292 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.31 (бб, 1=8.3, 2.5 Гц, 1Н), 7.24-7.16 (т, 1Н), 6.99 (!б, 1=8.3, 2.6 Гц, 1Н),
4.68 (Ьг. а., 1Н), 4.19-4.06 (т, 2Н), 3.43 (ς, 1=6.6 Гц, 2Н), 2.95 (!, 1=6.9 Гц, 2Н), 1.30-1.19 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 85В: Этил 5-бром-7-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Вг
Υ ι2^ι13
О (Ι-85Β)
Раствор этил-2-бром-4-фторфенэтилкарбамата (1,30 г, 4,48 ммоль) в уксусной кислоте (9,00 мл, 157 ммоль) и серной кислоты (3,00 мл, 56,3 ммоль) перемешивали при 0°С и обрабатывали параформальдегидом (0,148 г, 4,93 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех суток, затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным КаНСО3 и 1М водным НС1, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали Е!ОАс-гексаном (градиент 0-30%) с получением этил-5-бром-7-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата в виде белого твердого вещества (334 мг, выход 23%). Масс-спектр т/ζ 302, 304 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 85С: 5-Бром-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
Вг
Раствор этил-5-бром-7-фтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (350 мг, 1,16 ммоль) в
шивали при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали Е!ОАс (50 мл). Органический слой сушили и концентрировали с получением 5-бром-7фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 230, 232 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 85:
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 48, 5-бром-7-фтор1,2,3,4-тетрагидроизохинолин превращали в (К8)-5-фтор-4-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-
2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид, ТРА соль. Масс-спектр т/ζ 356 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 86: 5-Фтор-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)-1Ниндол-7-карбоксамид, ТРА соль
N
Н (1-86)
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 48, 6-бром-1,2,3,4тетрагидроизохинолин гидрохлорид превращали в 5-фтор-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 64 032277
6-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, ТЕА соль. Масс-спектр т/ζ 338 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-б4) δ 7.42 (б, 1=10.6 Гц, 1Н), 7.37-7.27 (т, 3Н), 4.48 (8, 2Н), 3.59 (!б, 1=6.4, 2.3 Гц, 2Н), 3.25-3.18 (т, 2Н), 2.36 (8, 3Н), 1.65 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 87: (К8)-5-Фтор-4-(индолин-4-ил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид, ТЕА соль
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 48, 4-броминдолин превращали в (К8)-5-фтор-4-(индолин-4-ил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид, ТЕА соль. Массспектр т/ζ 324 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 88: (К8)-4-(3,4-Дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]тиазин-8-ил)-5-фтор-2,3-
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 48, 8-бром-3,4дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]тиазин [полученный согласно процедурам, описанным в примере 331 РСТ публикации № ΑΌ 2012/149236] превращали в (К8)-4-(3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]тиазин-8-ил)-5-фтор-2,3диметил-1Н-индол-7-карбоксамид, ТЕА соль. Масс-спектр т/ζ 356 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-б4) δ 7.38 (б, 1=10.4 Гц, 1Н), 7.11-7.02 (т, 1Н), 6.87 (бб, 1=8.1, 1.3 Гц, 1Н), 6.76 (бб, 1=7.4, 1.2 Гц, 1Н), 3.63 (б1б, 1=8.1, 6.0, 1.9 Гц, 2Н), 3.05 (б!, 1=6.6, 4.0 Гц, 2Н), 2.35 (8, 3Н), 1.67 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 89: (8)-4-(3-(Циклопропиламино)пиперидин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил1 Н-индол-7-карбоксамид
Промежуточное соединение 89А: (8)-трет-Бутил-3-(циклопропиламино)пиперидин-1-карбоксилат
Раствор (8)-трет-бутил-3-аминопиперидин-1-карбоксилата (1,00 г, 4,99 ммоль), (1этоксициклопропокси)триметилсилана (0,870 г, 4,99 ммоль) и уксусной кислоты (2,86 мл, 49,9 ммоль) в МеОН (15 мл) обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,471 г, 7,49 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в течение 14 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли Е!ОАс, промывали насыщенным водным ЫаНСО3, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 0-100%) с получением (8)-трет-бутил-3(циклопропиламино)пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла (180 мг, выход 15%). Массспектр т/ζ 241 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-б4) δ 4.19-4.09 (т, 1Н), 3.84 (б, 6=12.8 Гц, 1Н), 2.83 (ббб, 1=13.5, 10.9, 3.1 Гц, 1Н), 2.71-2.60 (т, 2Н), 2.18 (ΐΐ, 1=7.0, 3.6 Гц, 1Н), 2.05-1.96 (т, 1Н), 1.75-1.66 (т, 1Н), 1.52-1.40 (т, 11Н), 1.37-1.27 (т, 1Н), 0.53-0.47 (т, 2Н), 0.38-0.33 (т, 2Н).
Промежуточное соединение пил)амино)пиперидин-1-карбоксилат
89В: (8)-трет-Бутил-3-(((бензилокси)карбонил)(циклопро-
Раствор (8)-трет-бутил-3-(циклопропиламино)пиперидин-1-карбоксилата (180 мг, 0,749 ммоль) и
- 65 032277 бензил-(2,5-диоксопирролидин-1-ил) карбоната (560 мг, 2,25 ммоль) в ТНГ (2 мл) обрабатывали ТЕА (313 мкл, 2,25 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным водным КаНСО3, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 0-100%), затем очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением (8)-трет-бутил-3(((бензилокси)карбонил)(циклопропил)амино)пиперидин-1-карбоксилата в виде бесцветного вязкого масла (200 мг, выход 71%).
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-ά^ δ 7.44-7.26 (т, 5Н), 5.12 (8, 2Н), 4.00 (ά, 1=11.4 Гц, 2Н), 3.62-3.45 (т, 1Н), 3.10 (ί, 1=11.9 Гц, 1Н), 2.72-2.50 (т, 2Н), 2.10 (ςά, 1=12.5, 3.9 Гц, 1Н), 1.89 (ά, 1=11.7 Гц, 1Н), 1.74 (ά, 1=13.6 Гц, 1Н), 1.55-1.38 (т, 10Н), 0.90-0.77 (т, 2Н), 0.74-0.61 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 89С: (8)-Бензилциклопропил(пиперидин-3-ил)карбамат
Раствор (8)-трет-бутил-3-(((бензилокси)карбонил)(циклопропил)амино)-пиперидин-1 -карбоксилата (200 мг, 0,534 ммоль) в ЭСМ (1 мл) обрабатывали ТГА (0,50 мл, 6,49 ммоль) и смесь оставляли отстаиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор концентрировали и остаток растворяли в ЭСМ, промывали насыщенным водным КаНСО3, сушили и концентрировали с получением (8)бензилциклопропил(пиперидин-3-ил)карбамата в виде бесцветного масла (140 мг, выход 96%). Массспектр т/ζ 275 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-ЛО δ 7.43-7.16 (т, 5Н), 5.11 (8, 2Н), 3.66 (άίά, 1=11.7, 7.9, 4.0 Гц, 1Н), 2.962.86 (т, 3Н), 2.56-2.49 (т, 1Н), 2.41 (ίά, 1=12.7, 2.9Гц, 1Н), 2.10-1.98 (т, 1Н), 1.87 (άά, 1=12.3, 3.1 Гц, 1Н), 1.81-1.72 (т, 1Н), 1.60-1.46 (т, 1Н), 0.83-0.76 (т, 2Н), 0.70-0.62 (т, 2Н).
Промежуточное соединение 89:
используемых для получения промежуточного соединения 13, (8)4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрил
Исходя из процедур, бензилциклопропил(пиперидин-3 -ил)карбамат и [промежуточное соединение 12] превращали в (8)-4-(3-(циклопропиламино)пиперидин-1-ил)-5-фтор-2,3диметил-1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 345 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 90: 5-Фтор-2,3-диметил-4-(пиперазин-1-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид
Промежуточное соединение 90А: трет-Бутил-4-(7-циано-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)пиперазин-1 -карбоксилат
Смесь 4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрила [промежуточное соединение 12] (0,200 г, 0,749 ммоль), трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (0,146 г, 0,786 ммоль), Сз2СО3 (0,488 г, 1,50 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафтила (0,023 г, 0,037 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0,034 г, 0,037 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) барботировали азотом и нагревали всю ночь при 95°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через СЕПТЕ® и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 0-100%) с получением трет-бутил-4-(7-циано-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (0,194 г, выход 70%). Масс-спектр т/ζ 373 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 90:
Смесь трет-бутил-4-(7-циано-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0,195 г, 0,524 ммоль), хлортриметилсилана (5,00 мл, 39,1 ммоль) и воды (2,50 мл, 139 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение двух суток. Верхний слой удаляли декантацией, а оставшийся водный слой концентрировали с получением 5-фтор-2,3-диметил-4-(пиперазин-1-ил)-1Н-индол-7карбоксамида, НС1 соли, в виде коричневого твердого вещества (166 мг, выход 97%), используемого без дополнительной очистки. Масс-спектр т/ζ 291 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 91: 4-Бром-5-фтор-3-метил-2-(трифторметил)-1Н-индол-7-карбоксамид
- 66 032277
4-Бром-5-фтор-3-метил-2-(трифторметил)-1Н-индол-7-карбоксамид получали на основании процедур, используемых для получения промежуточного соединения 2, с замещением 1,1,1-трифтор-2бутанона 2-бутаноном. Масс-спектр т/ζ 339, 341 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64) δ 7.75 (6, 1=9.1 Гц, 1Н), 2.70 (ц, 1=1.7 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 92: (К8)-5-Фтор-3-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2(трифторметил)-1Н-индол-7-карбоксамид, ТЕЛ соль
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 42, 4-бром-5-фтор3-метил-2-(трифторметил)-1Н-индол-7-карбоксамид [промежуточное соединение 91] превращали в (К8)5-фтор-3-метил-4-( 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2-(трифторметил)-1 Н-индол-7-карбоксамид, ТТА соль. Масс-спектр т/ζ 392 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 93: (К8)-5-Фтор-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)1Н-индол-7-карбоксамид, ТТА соль
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 48, 8-бром-1,2,3,4тетрагидроизохинолин, НС1 соль, превращали в (К8)-5-фтор-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, ТТА соль. Масс-спектр т/ζ 338 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 94: 5-Фтор-4-(индолин-6-ил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид, ТТА соль
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 48, 6-броминдолин превращали в 5-фтор-4-(индолин-6-ил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид, ТТА соль. Масс-спектр т/ζ 324 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 95: 4-Бром-6-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 2 из промежуточного соединения 2А, 4-бром-2,6-дифторбензойную кислоту превращали в 4-бром-6-фтор-2,3-диметил1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 285, 287 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64) δ 7.08 (6, 1=12.0 Гц, 1Н), 2.44 (6, 1=0.5 Гц, 3Н), 2.36 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 96: 6-Фтор-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-1Ниндол-7-карбоксамид, ТТА соль
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 42, 4-бром-6-фтор-
2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид [промежуточное соединение 95] превращали в 6-фтор-2,3диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, ТТА соль. Масс-спектр т/ζ 338 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-64) δ 7.45-7.38 (т, 1Н), 7.37-7.31 (т, 1Н), 7.29 (6, 1=7.3 Гц, 1Н), 6.64 (6,
- 67 032277
1=13.0 Гц, 1Н), 4.48 (ά, 1=2.9 Гц, 2Н), 3.48-3.39 (т, 2Н), 2.82-2.б0 (т, 2Н), 2.33 (з, 3Н), 1.57 (ά, 1=0.5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 97: 4-Бром-3-циклопропил-5-фтор-2-метил-1Н-индол-7-карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 2 из промежуточного соединения 2В, 1-циклопропилпропан-2-он превращали в 4-бром-3-циклопропил-5-фтор-2-метил1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 312, 314 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-с14) δ 7.49 (ά, 1=9.5 Гц, 1Н), 2.49 (з, 3Н), 1.93 (Ьг. з., 1Н), 1.04 (ά, 1=б.5 Гц, 2Н), 0.б8 (ά, 1=4.3 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 98: (К8)-3-Циклопропил-5-фтор-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, ТЕА соль
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 42, 4-бром-3циклопропил-5-фтор-2-метил-1Н-индол-7-карбоксамид [промежуточное соединение 97] превращали в (К8)-3-циклопропил-5-фтор-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, ТЕА соль. Масс-спектр т/ζ 3б4 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 99: 4-Бром-5-фтор-3-(4-фторфенил)-2-метил-1Н-индол-7-карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 2 из промежуточного соединения 2В, 1-(4-фторфенил)пропан-2-он превращали в 4-бром-5-фтор-3-(4-фторфенил)-2метил-1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 3б5, 3б7 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-ά^ δ 7.51 (ά, 1=9.9 Гц, 1Н), 7.38-7.30 (т, 2Н), 7.18-7.09 (т, 2Н), 2.31 (з, 3Н).
Промежуточное соединение 100: (К8)-5-Фтор-3-(4-фторфенил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, ТЕА соль
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 42, 4-бром-5-фтор3-(4-фторфенил)-2-метил-1Н-индол-7-карбоксамид [промежуточное соединение 99] превращали в (К8)5-фтор-3-(4-фторфенил)-2-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, ТЕА соль. Масс-спектр т/ζ 418 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 101: 4-Бром-5-фтор-2-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-7-карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 2 из промежуточного соединения 2В, 1-(4-фторфенил)пропан-1-он превращали в 4-бром-5-фтор-2-(4-фторфенил)-3метил-1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 3б5, 3б7 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН<) δ 7.07-7.01 (т, 2Н), 7.5б (ά, 1=9.9 Гц,1Н), 7.31-7.24 (т, 2Н), 2.б4 (з, 3Н).
Промежуточное соединение 102: (К8)-5-Фтор-2-(4-фторфенил)-3-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, ТЕА соль
- б8 032277
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 42, 4-бром-5-фтор2-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол-7-карбоксамид [промежуточное соединение 101] превращали в (Я8)5-фтор-2-(4-фторфенил)-3-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, ТЕА соль. Масс-спектр т/ζ 418 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 103: 5-Фтор-2,3-диметил-4-(1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1Ниндол-7-карбоксамид, ТЕА соль
Смесь 4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида [промежуточное соединение 2] (120 мг, 0,421 ммоль), трет-бутил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин1(2Н)-карбоксилата (130 мг, 0,421 ммоль), К3РО4 (179 мг, 0,842 ммоль) и 1,1'-бис(ди-третбутилфосфино)ферроцен палладия дихлорида (13,7 мг, 0,021 ммоль) в ТНЕ (2 мл) и воде (0,2 мл) продували азотом и перемешивали при 60°С всю ночь. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через СБЫТЕ® и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 0-50%) с получением трет-бутил-3-(7-карбамоил-5фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата в виде желтого смолистого вещества (135 мг, выход 74%). Масс-спектр т/ζ 388 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 103:
Раствор трет-бутил-3-(7-карбамоил-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)карбоксилата (69 мг, 0,178 ммоль) и ТЕА (0,5 мл, 6,49 ммоль) в 1)СМ (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали с получением 5-фтор-2,3-диметил-4-(‘,2,5,6тетрагидропиридин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамида, ТЕА соли, в виде светло-коричневого твердого вещества (70 мг, выход 88%). Масс-спектр т/ζ 288 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, МеОН-Л4) δ 7.37 (Л, 1=11.1 Гц, 1Н), 6.01 (ΐΐ, 1=3.9, 1.9 Гц, 1Н), 4.03-3.80 (т, 2Н), 3.57-3.39 (т, 2Н), 2.72-2.62 (т, 2Н), 2.40-2.36 (т, 3Н), 2.22 (8, 3Н).
Промежуточное соединение ‘04: (Я8)-5-Фтор-2,3-диметил-4-(пиперидин-3-ил)-‘Н-индол-7карбоксамид, ТЕА соль
ΝΗ2
н
сНзАД Ί А
СН3
^ΝΗ (1-104)
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 38, 4-бром-5-фтор-
2,3-диметил-‘Н-индол-7-карбоксамид [промежуточное соединение 2] превращали в (Я8)-5-фтор-2,3диметил-4-(пиперидин-3-ил)-‘Н-индол-7-карбоксамид, ТЕА соль. Масс-спектр т/ζ 290 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, МеОН-Л4) δ 7.39-7.32 (т, 1Н), 4.11-3.99 (т, 1Н), 3.68-3.58 (т, 1Н), 3.55-3.44 (т, 2Н), 3.16-3.03 (т, 1Н), 2.44 (8, 3Н), 2.40 (8, 3Н), 2.23-1.86 (т, 4Н).
Промежуточные соединения ‘05 и ‘06: 5-Фтор-2,3-диметил-4-(‘,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)‘Н-индол-7-карбоксамид (простые энантиомеры)
- 69 032277
Промежуточные соединения 105А и 106А: трет-Бутил-5-(7-карбамоил-5-фтор-2,3-диметил-1Ниндол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-карбоксилат (простые энантиомеры)
Пробу (К8)-трет-бутил-5-(7-карбамоил-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата [промежуточное соединение 42А] (754 мг) отделяли методом хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: АЛ-Н (3*25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (85:15) при 150 мл/мин; подготовка проб: 37,7 мг/мл в МеОН-ОСМ (1:1); вводимый объем: 1 мл).
Из фракций первого пика, элюируемого из колонки, получали один энантиомер трет-бутил-5-(7карбамоил-5 -фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата [промежуточное соединение 105А] в виде белого твердого вещества (249 мг). Масс-спектр т/ζ 438 (М+Н)+.
Из фракций второго пика, элюируемого из колонки, получали другой энантиомер трет-бутил-5-(7карбамоил-5 -фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата [промежуточное соединение 106А] в виде не совсем белого твердого вещества (232 мг). Методом аналитической хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии выявляли загрязнение 1,5% первым энантиомером. Разделение методом хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии повторяли с получением второго энантиомера [промежуточное соединение 106А] в виде белого твердого вещества (203 мг). Масс-спектр т/ζ 438 (М+Н)+.
При альтернативном разделении методом хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (К8)-трет-бутил-5-(7-карбамоил-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата [промежуточное соединение 42А] (754 мг) использовали подобные условия, но с подвижной фазой, состоящей из СО2-МеОН (75:25), содержащей 0,1% водный NН4ОН. Из фракций второго пика, элюируемого из колонки, получали промежуточное соединение 106А в виде белого твердого вещества.
Абсолютные стереохимии промежуточных соединений 105А и 106А не были указаны.
Промежуточное соединение 105:
Смесь простого энантиомера трет-бутил-5-(7-карбамоил-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата [промежуточное соединение 105А] (0,249 г, 0,569 ммоль) и ТГА (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь концентрировали и остаток растворяли в ЕЮАс, дважды промывали 1,5М водным №2НРО4, затем солевым раствором. Водные слои экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением простого энантиомера 5-фтор-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-1Н-индол-7карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества (0,192 г, выход 100%). Масс-спектр т/ζ 338 (М+Н)+. Абсолютная стереохимия не была указана.
Промежуточное соединение 106:
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 105, простой энантиомер трет-бутил-5-(7-карбамоил-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилата [промежуточное соединение 106А] (0,203 г, 0,464 ммоль) превращали в простой энантиомер 5-фтор-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-1Н-индол-7-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества (0,157 г, выход 96%). Масс-спектр т/ζ 338 (М+Н)+. Абсолютная стереохимия не была указана.
Промежуточное соединение 107: (К8)-5-Фтор-2,3-диметил-4-(2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-1Ниндол-7-карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 26, но с замещением (К8)-трет-бутил-7-(7-циано-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)-2,7-диазаспиро[4.4]нонан-2-карбо
- 70 032277 ксилата (8)-трет-бутил-3-аминопирролидин-1-карбоксилатом, 4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7карбонитрил [промежуточное соединение 12] превращали в (К8)-5-фтор-2,3-диметил-4-(2,7диазаспиро[4.4]нонан-2-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид. Масс-спектр т/ζ 331 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 108: 5-Фтор-2,3-диметил-4-(1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1Ниндол-7-карбоксамид, ТЕА соль
Исходя из процедур, используемых для получения промежуточного соединения 26, трет-бутил-5-(7карбамоил-5-фтор-2,3 -диметил- 1Н-индол-4-ил)-3,4-дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат превращали в 5фтор-2,3-диметил-4-(1,4,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, ТЕА соль. Масс-спектр т/ζ 288 (М+Н)+.
Промежуточное соединение карбоксилат
109: Этил-4-бром-5-фтор-3 -метил-2-(трифторметил)- 1Н-индол-7 -
Промежуточное соединение боновая кислота
109А: 4-Бром-5-фтор-3-метил-2-(трифторметил)-1Н-индол-7-кар-
Смесь 4-бром-5-фтор-2-гидразинилбензойной кислоты, НС1 (5,0 г, 17,51 ммоль) и 1,1,1-трифтор-2бутанона (6,62 г, 52,5 ммоль) в ТЕА (8,0 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь концентрировали. Неочищенный продукт добавляли к БСМ и осадок собирали фильтрацией и сушили под высоким вакуумом. Получали 4-бром-5-фтор-3-метил-2-(трифторметил)-1Н-индол-7карбоновую кислоту (3,86 г, 10,22 ммоль, выход 58,3%) в виде белого твердого вещества.
‘и ЯМР (400 МГц, те(Ьапо1-б4) δ 7.75 (б, 1=9.3 Гц, 1Н), 2.69 (ς, 1=1.7 Гц, 3Н). ЖХМС: 1.07 мин, М+Н продукт без ионизации.
Промежуточное соединение 109:
Смесь 4-бром-5-фтор-3-метил-2-(трифторметил)-1Н-индол-7-карбоновой кислоты (3,86 г, 11,35 ммоль) и серной кислоты (0,605 мл, 11,35 ммоль) в Е!ОН (80 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение трех суток. Смесь концентрировали. Смесь разбавляли ЕЮАс (65 мл) и промывали водной 1,0М НС1 (65 мл) и раствором водного насыщенного бикарбоната натрия (2*65 мл). Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали методу 18СО флеш-хроматографии (силикагель/гексан-ЕЮАс, градиент 100:0 - 0:100). Получали этил-4-бром-5-фтор3-метил-2-(трифторметил)-1Н-индол-7-карбоксилат (1,80 г, 4,65 ммоль, выход 40,9%) в виде белого твердого вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, теЛапо1-б4> δ 7.81 (8, 1Н), 4.49 (б, 1=7.1 Гц, 2Н), 2.76-2.65 (т, 3Н), 1.46 (I, 1=7.2 Гц, 3Н). ЖХМС: 1,26 мин, М+Н продукт без ионизации.
Пример 1. 4-(3-Акриламидо-2-метилфенил)-3-метил-1Н-индол-7-карбоксамид
Смесь 4-бром-3-метил-1Н-индол-7-карбоксамида [промежуточное соединение 4] (0,030 г, 0,119 ммоль), Ы-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)акриламида [промежуточное соединение 66] (30,4 мг, 0,130 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (6,85 мг, 5,93 мкмоль) в толуоле (2,22 мл) и этаноле (741 мкл) барботировали азотом приблизительно в течение 2-5 мин. Смесь обрабатывали 2 М водным Ыа2СО3 (148 мкл, 0,296 ммоль), снова барботировали азотом и сосуд закупоривали и нагревали при 90°С. Через 16 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в БМЕ-МеОН, фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с обра
- 71 032277 щенной фазой с получением 4-(3-акриламидо-2-метилфенил)-3-метил-1Н-индол-7-карбоксамида (21,9 мг, выход 61%). Масс-спектр т/ζ 438 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8ОП6) δ 10.86 (8, 1Н), 8.04 (Ьг. 8., 1Н), 7.67 (ά, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.33 (Ьг. 8., 1Н), 7.06 (8, 1Н), 6.92 (ΐ, 1=7.7 Гц, 1Н), 6.73-6.64 (т, 2Н), 6.39 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 4.87 (8, 2Н), 1.71 (8, 3Н), 1.63 (ά, 1=1.0 Гц, 3Н).
Пример 2. 2,3-Диметил-4-(3-(винилсульфонил)фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид
Смесь 4-бром-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида [промежуточное соединение 1] (30,0 мг, 0,112 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-(винилсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана [промежуточное соединение 79] (43,4 мг, 0,118 ммоль) и 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлорида (3,66 мг, 5,62 мкмоль) в ТНВ (3 мл) барботировали азотом, обрабатывали 2 М водным К3РО4 (0,168 мл, 0,336 ммоль), снова барботировали азотом и нагревали при 50°С в атмосфере азота. Через 16 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в ЭМВ, фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 2,3-диметил-4-(3(винилсульфонил)фенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (12,7 мг, выход 30%). Масс-спектр т/ζ 355 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8ОП6) δ 10.92 (8, 1Н), 8.07 (Ьг. 8., 1Н), 7.93-7.89 (т, 1Н), 7.80-7.72 (т, 3Н), 7.63 (ά, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.40 (Ьг. 8., 1Н), 7.21 (άά, 1=16.3, 9.9 Гц, 1Н), 6.87 (ά, 1=7.4 Гц, 1Н), 6.38 (ά, 1=16.8 Гц, 1Н), 6.23 (ά, 1=9.9 Гц, 1Н), 2.35 (8, 3Н), 1.63 (8, 3Н).
Пример 3. 5 -Фтор-2,3-диметил-4-(3 -(№метилакриламидо)фенил)-1 Н-индол-7-карбоксамид
Смесь 4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида [промежуточное соединение 2] (29,0 мг, 0,102 ммоль), №метил-№(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)акриламида [промежуточное соединение 73] (32,1 мг, 0,112 ммоль) и С82СО3 (83,0 мг, 0,254 ммоль) в 6:1 ТНВ-воде (3,39 мл) барботировали азотом, затем обрабатывали аддуктом ΡάΟ2(άρρΓ) ЭСМ (4,15 мг, 5,09 мкмоль). Смесь снова барботировали азотом, затем нагревали при 50°С в атмосфере азота. Через 16 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в ЭМВ, фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 5-фтор-2,3-диметил-4-(3-(№ метилакриламидо)фенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (27 мг, выход 73%). Масс-спектр т/ζ 366 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8ОП6) δ 10.86 (8, 1Н), 8.09 (Ьг. 8., 1Н), 7.57-7.52 (т, 2Н), 7.49 (Ьг. 8., 1Н), 7.387.33 (т, 2Н), 7.29 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н), 6.22-6.06 (т, 2Н), 5.63-5.55 (т, 1Н), 3.29 (8, 3Н), 2.31 (8, 3Н), 1.58 (8, 3Н).
Пример 4. 2,3-Диметил-4-(3-(винилсульфонамидо)фенил)-1Н-индол-7-карбоксамид
Смесь 2,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-индол-7-карбоксамида [промежуточное соединение 9] (35,0 мг, 0,0890 ммоль), №(3-бромфенил)этенсульфонамида [промежуточное соединение 55] (25,7 мг, 0,0980 ммоль) и С82СО3 (72,6 мг, 0,223 ммоль) в 4:1 ТНВ-воде (2,97 мл) барботировали азотом, затем обрабатывали аддуктом ΡάΟ2(άρρΓ) ЭСМ (3,64 мг, 4,46 мкмоль). Смесь снова барботировали азотом, затем нагревали при 50°С в атмосфере азота. Через 16 ч смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в ЭМВ, фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 2,3-диметил-4-(3(винилсульфонамидо)фенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (12 мг, выход 36%). Масс-спектр т/ζ 370 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8ОП6) δ 10.82 (8, 1Н), 10.08 (8, 1Н), 8.02 (Ьг. 8., 1Н), 7.58 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.40-7.32 (т, 2Н), 7.22-7.18 (т, 1Н), 7.12 (8, 1Н), 7.08 (ά, 1=7.4 Гц, 1Н), 6.84-6.73 (т, 2Н), 6.11-6.01 (т, 2Н), 2.33 (8, 3Н), 1.66 (8, 3Н).
- 72 032277
Дополнительные примеры, которые получали процедурами, описанными в примерах 1-4, или подобными процедурами с использованием указанных исходных веществ, показаны в табл. 1. (Исходные вещества, полученные с применением процедур из литературы, указаны в сносках к таблице.)
Таблица 1
Пример Структура Исходные вещества Масс-спектр
5 Ο<νχΝΗ2 н 1 сНзАУ СН\ Т Х г! ° н Промежуточные соединения 1 и 66 т/ζ 348 (М+Н)+
6 СХ,МН2 н 1 снз уУ Сн{ Т /СНз Г|| ° н 3 Промежуточные соединения 1 и 67 т/ζ 362 (М+Н)+
7 ΟγΜΗ2 н 1 СНзАу Т рн3 А/ ° СЛмЛ^сн2 н Промежуточные соединения 5 и 66 т/ζ 334 (М+Н)+
8 ογΜΗ2 н 1 Дя Н 3 Промежуточные соединения 5 и 67 т/ζ 348 (М+Н)+
9 ΟγΝΗ2 н 1 ю СН3 I /СНз п 0 н 3 Промежуточные соединения 4 и 67 т/ζ 348 (М+Н)+
10 СН3- Н ΝА СН3 Α/Νη2 Промежуточные соединения 1 и 68 т/ζ 376 (М+Н)+
V и /СН3 0 сн3 ^^сн3 Η 3
Ά/ΝΗ2
СН3- н Ν- Ίι4)
и “V Промежуточные т/ζ 362
т и /СН3 ΙΤ 'Ν'^^ΌΗο соединения 5 и 68 (М+Н)+
Η 3
СХ ,νη2
Н Ν- ~Τι6
12 А Промежуточные т/ζ 362
СН3 Г А /СН3 н ) СН3 '^СН3 соединения 4 и 68 (М+Н)+
Ά/Νη2
СН3- н Ν- Ύί
13 У Промежуточные т/ζ 350
СНз γΥ 2сн3 0 соединения 1 и 70 (М+Н)+
ΝΛχΗ3
Η
<Α/ΝΗ2
СН3- н Ν- Ύί
14 А Промежуточные т/ζ 362
СН3 /СН3 соединения 1 и 69 (М+Н)+
υ Ά
- 73 032277
15 сн3- Н Νγ СН3 Ο^ΝΗ2 Ύι Υχ Промежуточные соединения 1 и 64 т/ζ 387 (М+Н)+
ά ΡΗ3 Α
Ο^,ΝΗ2
Н
Ν- ίΓί
16 сн3- Ч, Промежуточные т/ζ 405
СН3 ΓΊ /СН3 0 сн3 соединения 1 и 71 (М+Н)+
Μ- ''ΝχΥ^Χ/ΝχΟΗ3
Η 3
Ο^ΜΗ2
Н
СН3- Ν-. Ά
17 Υ Промежуточные т/ζ 362
СН3 γΎ ,сн3 0 соединения 1 и 61 (М+Н)+
Μ- 'νΑ0Η2 н СН3
Ο^ΝΗ2
Н
18 сн3- Л. V Промежуточные т/ζ 402
сн3 Α „сн3 0 соединения 1 и 62 (М+Н)+
υι Го
Ск .νη2
н
Ν- ’Ύ'ί
19 V γγ Промежуточные т/ζ 347
СН3 г СН3 V С 1 соединения 4 и 63 (М+Н)+
ΑμΑ>:ν
Η
ο^νη2
н
СН3 Ν- Ύί
20 А ΥΥ Промежуточные т/ζ 362
сн3 /СН3 0 соединения 1 и 72 (М+Н)+
γΎ ^Л^СН2
сн3
ο^νη2
н
СН3 Ν- Ύί
21 А ΥΥ Промежуточные т/ζ 361
СН3 /СН3 соединения 1 и 80 (М+Н)+
н
кА .,Ν^ΌΝ
Ο^ΝΗ2
Н
СН3 Ν- ΊίΆ
22 А V Промежуточные т/ζ 334
СН3 ά соединения 1 и 65 (М+Н)+
н
(χ,νη2
Н
СН3 Ν-
23 А Промежуточные т/ζ 398
сн3 Υ Α /СН3 соединения 1 и 75 (М+Н)+
Μ
СН3
сс χνη2
Н
N 4|
4 У Промежуточные т/ζ 384
24 СН3 .СН- Υ я 3 £> соединения 4 и 75 (М+Н)+
О°н2
СН; 3
- 74 032277
25 Ο^ΝΗ2 η I ν-Ач СНзДкО 4 X Г 11 Ч /° ААДАсн2 СН3 Промежуточные соединения 1 и 76 т/ζ 3 84 (М+Н)+
26 СА/НН2 н 1 ЛтА СНзА 1 Л /уТ снз 1 Г1 Ч//° <ЛМ^ЛСН2 СН3 Промежуточные соединения 2 и 76 т/ζ 402 (М+Н)+
27 Ο^/ΝΗ2 н I СНзА 1 А снз 1 Г1 Ч//° Му5ДСН2 СН3 Промежуточные соединения 3 и 76 т/ζ 418, 420 (М+Н)+
28 о^мн2 н 1 дД гМ СНз I Г II яа МДх^сн2 СН3 Промежуточные соединения 4 и 76 т/ζ 370 (М+Н)+
29 Ο^ΝΗ2 η 1 /ναϊΑ сн3уД1 СНз I 0 ΑΑνΑ^η2 СН3 Промежуточные соединения 1 и 73 т/ζ 348 (М+Н)+
30 о^мн2 н 1 /ΝΎη уАД СНз I ОбХд>н2 СН3 Промежуточные соединения 4 и 73 т/ζ 334 (М+Н)+
31 Ο^ΝΗ2 н 1 уМ снз I /СНз иСХсн2 н Промежуточные соединения 4 и 77 т/ζ 370 (М+Н)+
32 ο^νη2 н 1 /Ν-ΊίΑ снНДу снз СХ^А^сн, СН3 Промежуточные соединения 1 и 74 т/ζ 366 (М+Н)+
33 Ο^ΝΗ2 н 1 /ΝΎη уАЛ СНз I Г Л Я,0 <ΑΝ^ΑθΗ2 н Промежуточные соединения 4 и 78 т/ζ 356 (М+Н)+
34 ο.,νη2 н 1 СНзДДД снз А /СН3 Г Ύ °ч ,0 их^сн2 н Промежуточные соединения 1 и 77 т/ζ 384 (М+Н)+
- 75 032277
35 <Α/ΝΗ2 Промежуточные соединения 9 и 60 т/ζ 374 (М+Н)+
Η Ν- СН3А СН3 ώ Х/снз
Ο^ΝΗ2
Η Ν-
36 СНз_4 τ Промежуточные т/ζ 360
СН3 г! 0 соединения 9 и 58 (М+Н)+
Ο_Ν Η2
Η Ν-
37 СНз_ Vе Промежуточные т/ζ 378
СН3 0 соединения 2 и 59 (М+Н)+
м^Нз
о^мн2
Η Ν- Ύί
38 СНз_4 Промежуточные т/ζ 360
СН3 ΓΊ1 соединения 9 и 52 (М+Н)+
9><снг
ο^νη2
Η Ν- Ύί
39 СНэ^С Промежуточные т/ζ 396
СН3 соединения 9 и 54 (М+Н)+
Οχ°Μ°
40 ο^νη2 н 1 ν-Α сНз^СД1 СНз I Г1 н Ч/А/М А 2 Промежуточные соединения 9 и 56 т/ζ 384 (М+Н)+
41 ο^νη2 СНзАД^ СНз I Г1 н ^-ν^Ροη2 О Промежуточные соединения 9 и 51 т/ζ 348 (М+Н)+
42 Ο^/ΝΗ2 н 1 /Νν4 сизАД/ СНз I Г 11 н СНзАнзГо Промежуточные соединения 9 и 57 т/ζ 412 (М+Н)+
43 Ο^ΝΗ2 н 1 СНзАД^ снОэ ° ^ЛМД^СН2 н Промежуточные соединения 9 и 53 т/ζ 335 (М+Н)+
44 о^мн2 н 1 Ν-Λ снзчти 0 кмЛмД^сн2 н Промежуточные соединения 10 и 53 т/ζ 321 (М+Н)+
- 76 032277
45 о_мн2 η 1 /ΝΎη I /СН3 СдмАс+ Η Промежуточные соединения 6 и 66 т/ζ 320 (М+Н)+
46 О.,МН2 η 1 ТсН3 ΓΧνΑ°η2 СН3 Промежуточные соединения 6 и 72 т/ζ 334 (М+Н)+
47 Ο^ΝΗ2 η ι снзЛХ) СН3 ].СНз Промежуточные соединения 1 и (а) т/ζ 424 (М+Н)+
48 О^МН2 н 1 СНзХХХ СН3 Т /СН3 Гн о Промежуточные соединения 1 и(Ь) т/ζ 428 (М+Н)+
49 Ο^/ΝΗ2 н 1 /ΝγΑι СНзЛЛГ СН3 I .сн3 νθ Промежуточные соединения 1 и (с) т/ζ 423 (М+Н)+
50 Ο^/ΝΗ2 н I /ΝίΑ1 снАМ СН3 Т,СН3 αϊσ' Промежуточные соединения 1 и (ά) т/ζ 441 (М+Н)+
51 Ο^ΝΗ2 η 1 ν^Αι сн3ДД1 сн3 Тсн3 А\н Е ζώ Промежуточные соединения 1 и (е) т/ζ 440 (М+Н)+
52 Ο^ΝΗ2 Ц., Промежуточные соединения 6 и (ά) т/ζ 413 (М+Н)+
53 Ο^ΝΗ2 н I ζνΊί ш Т.СН3 ΛΑ Промежуточные соединения 6 и (ί) т/ζ 413 (М+Н)+
54 οκ,νη2 η 1 С0 Х/снз αΑ Промежуточные соединения 6 и (д) т/ζ 413 (М+Н)+
- 77 032277
55 Ο^/ΝΗ2 Промежуточные соединения 6 и (Ь) т/ζ 429, 431 (М+Н)+
кН сС X /СН3 Ϊ 0
X У
°ч< νη2
н 1
уС
56 Г4 УСН3 ΊΤ 0 и Промежуточные соединения 6 и (I) т/ζ 425 (М+Н)+
у. υΧ
с Т
ОСН3
νη2
н 1 ζ 1
57 сЪ .СН3 Промежуточные т/ζ 400
V ί 9 соединения 6 и (Ь) (М+Н)+
н л νΆ
νη2
н 1
58 Ш Промежуточные т/ζ 407
г4 /СН3 II 9 соединения 6 и 6) (М+Н)+
у.
Ск χνη2
н 1
/ 11 ч
59 у! Промежуточные т/ζ 409
енз 1 /СН3 γ ) соединения 4 и (с) (М+Н)+
-% Ах \^ч
О^МН2
н
Ν-
60 снзЧ^ V ,сн3 Промежуточные т/ζ 409
ΓΪ О соединения 5 и (с) (М+Н)+
кА 1 о
Н Ν- ο^,ΝΗ2 ^псн3 Х°ХГ
61 сн3—у Υ Промежуточные т/ζ 559
СН3 γΥ ,СН3 О соединения 8 и (с) (М+Н)+
'N^4^4
00
Н Ν- Ο^ΝΗ2 ^.ОСНз
ΟΗ3Υ V
62 СН3 ,сн3 Промежуточные т/ζ 577
О соединения 8 и (β) (М+Н)+
Μζ4 0т0
чу
Е
н Ν- с%ун2
63 снзЧ СН3 V ,сн3 Промежуточные соединения 8 и 6) т/ζ 571
κΥ р (М+Н)+
чХ
Н Ν- Ο^ΝΗ2 ^псн3 ХоХг
64 СНзМ Промежуточные т/ζ 577
СН3 т γΥ ,СН3 0 соединения 8 и(ά) (М+Н)+
ЧХ
- 78 032277
65 о^мн2 н 1 ~ ГТ ,ОСН3 т Промежуточные соединения 8 и (ί) т/ζ 577 (М+Н)+
СНз^уДТ СН3 Т СН3 г Ύ о о
о^нн2 £>СН3
о
СНз^чДТ
66 СН3 X /СНз ГТ о Ϊ Промежуточные соединения 8 и (ί) т/ζ 589 (М+Н)+
ιΠ
Чг т
ОСН 1з
ο-,νη2
η 1
снзЧти
67 СН3 1/Снз Промежуточные т/ζ 471
Г II ? соединения 1 и 81 (М+Н)+
УХ
оАг φ
сн 3 Р
о_мн2
н 1
СНзЧДТ
68 СН, Т/СНз гт ° и Промежуточные соединения 1 и 82 т/ζ 453 (М+Н)+
АдА XX
и
СН 3
(а) Промежуточное соединение 50-8, (Ь) промежуточное соединение 50-5, (с) промежуточное соединение 50-24, (ά) промежуточное соединение 50-27, (е) промежуточное соединение 50-55, (ί) промежуточное соединение 50-60, (д) промежуточное соединение 50-48, промежуточное соединение 50-26, (1) промежуточное соединение 50-5‘ и (]) промежуточное соединение 50-9, каждое из патента США № 8084620.
Пример 69. 4-(2-Метил-3 -(4-оксохиназолин-3 (4Н)-ил)фенил)- ‘ Н-индол-7-карбоксамид
Пример 69А. 4-(2-Метил-3 -(4-оксохиназолин-3 (4Н)-ил)фенил)- ‘ -((2-(триметилсилил)этокси)метил)- ‘ Н-индол-7-карбоксамид
Раствор 4-бром-‘-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-‘Н-индол-7-карбоксамида [промежуточное соединение 7] (0,50 г, ‘,35 ммоль), 3-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-‘,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)хиназолин-4(3Н)-она [полученный согласно процедурам патента США № 8084620, промежуточное соединение 50-24] (0,5‘5 г, ‘,42 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,078 г, 0,068 ммоль), 2,0 М водного №2СС)3 (‘,69 мл, 3,38 ммоль) в смеси 5:‘ толуола-этанола (‘6,9 мл) нагревали в атмосфере азота при 90°С в течение ‘6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между ЕЮАс и насыщенным водным №НС(')3. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток объединяли с остатком из другой идентичной реакции и вещество очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (40 г), элюировали ЕЮАс-гексаном с получением 4-(2-метил3 -(4-оксохиназолин-3 (4Н)-ил)фенил)- ‘ -((2-(триметилсилил)этокси)метил)- ‘ Н-индол-7-карбоксамида в виде стеклообразного твердого вещества (‘,40 г, выход 94%). Масс-спектр т/ζ 525 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, ГА/НОЧ,) δ 8.50 (‘Н, Ьг. к.), 8.35 (‘Н, Ьг. к.), 8.08 (‘Н, Ьг. к.), 7.98-8.06 (‘Н, т), 7.90 (‘Н, ά, 1=7.9 Гц), 7.74 (‘Н, ΐ, 1=7.5 Гц), 7.52-7.70 (5Н, т), 7.50 (‘Н, ά, 1=7.3 Гц), 7.‘7 (‘Н, ά, 1=7.5 Гц), 6.19-6.46 (‘Н, т), 5.83 (2Н, ά, 1=7.3 Гц), 2.10 (‘Н, к), ‘.96 (3Н, к), 0.86 (2Н, άά, 1=9.4, 6.9 Гц), -0.04-0.03 (9Н, т).
Пример 69.
Раствор 4-(2-метил-3 -(4-оксохиназолин-3 (4Н)-ил)фенил)- ‘ -((2-(триметилсилил)этокси)метил)- ‘ Н
- 79 032277 индол-7-карбоксамида (40 мг, 0,076 ммоль), 1,0М тетра-н-бутиламмоний фторида в ТНЕ (229 мкл, 0,229 ммоль) и 1,2-диаминоэтана (31 мкл, 0,457 ммоль) в БМЕ (762 мкл) нагревали при 60°С. Через 17 ч добавляли еще раствор тетра-н-бутиламмоний фторида (0,25 мл) и нагревание продолжали еще сутки. Смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали 1,0М водной НС1 и смесь перемешивали в течение 4 суток. Смесь концентрировали и остаток подвергали методу препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 4-(2-метил-3-(4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (1,1 мг, выход 4%). Масс-спектр т/ζ 395 (М+Н)+.
‘и ЯМР (500 МГц, МеОН-б4) δ 8.38 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 8.24 (б, 1=19.7 Гц, 1Н), 7.95-7.87 (т, 1Н), 7.82 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.72 (б, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.68-7.62 (т, 1Н), 7.52 (ц, 1=7.8 Гц, 2Н), 7.43-7.36 (т, 2Н), 7.09 (б, 1=15.0 Гц, 1Н), 6.41-6.24 (т, 1Н), 1.99 (Ьг. 8., 3Н).
Пример 70. 4-(3-(2-Циано-2-(метилсульфонил)винил)фенил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид
Пример 70А. 4-(3-Формилфенил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид
Смесь 4-бром-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида [промежуточное соединение 1] (50 мг, 0,187 ммоль), (3-формилфенил)бороновой кислоты (33,7 мг, 0,225 ммоль), 2,0М водного К3РО4 (0,187 мл, 0,374 ммоль) и 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлорида (6,1 мг, 9,36 мкмоль) в ТНЕ (2 мл) в закупоренной пробирке подвергали 3 циклам опорожнения-заполнения азотом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех суток, затем концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (12 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 0-100%) с получением 4-(3-формилфенил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества (36 мг, выход 66%).
‘н ЯМР (400 МГц, СЮС1.) δ 10.17 (Ьг. 8., 1Н), 10.12 (8, 1Н), 7.98-7.93 (т, 2Н), 7.75-7.71 (т, 1Н), 7.667.61 (т, 1Н), 7.36 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 6.96 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 2.41 (8, 3Н), 1.76 (8, 3Н).
Пример 70.
Раствор 4-(3-формилфенил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (26 мг, 0,089 ммоль) и 2(метилсульфонил)ацетонитрила (42,4 мг, 0,356 ммоль) в этаноле (1 мл) обрабатывали 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (0,054 мл, 0,356 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем объединяли с реакционной смесью из идентичной реакции с применением 4-(3формилфенил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (7,7 мг, 0,026 ммоль), 2-(метилсульфонил)ацетонитрила (12,6 мг, 0,105 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (0,016 мл, 0,105 ммоль). Объединенные смеси разбавляли ЕЮАс, промывали раз 1 М водной НС1 и дважды водой, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (12 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 10-100%) с получением 4-(3-(2-циано-2-(метилсульфонил)винил)фенил)-2,3диметил- 1Н-индол-7-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (24 мг, выход 91%). Масс-спектр т/ζ 394 (М+Н)+.
'и ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ 10.89 (8, 1Н), 8.44 (8, 1Н), 8.12-8.08 (т, 2Н), 8.04 (Ьг. 8., 1Н), 7.73-7.70 (т, 2Н), 7.64 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.36 (Ьг. 8., 1Н), 6.86 (б, 1=7.7 Гц, 1Н), 2.36 (8, 3Н), 1.70 (8, 3Н).
Пример 71. 6-Гидрокси-2,3-диметил-4-(2-метил-3-(4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-1Н-индол-7карбоксамид
Раствор 6-(4-метоксибензилокси)-2,3-диметил-4-(2-метил-3-(4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-1Ниндол-7-карбоксамида [соединение примера 61] (218 мг, 0,390 ммоль) и тиоанизола (369 мкл, 3,12
- 80 032277 ммоль) в БСМ (4,13 мл) обрабатывали ТГА (2,07 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Смесь концентрировали и разделяли между ЕЮАс и 1 М водным №ОН, объединенным насыщенным водным №НСО3 (значение рН приблизительно 9). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (24 г), элюировали ЕЮАс-гексаном с получением 6-гидрокси-2,3-диметил-4-(2-метил-3-(4оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-1Н-индол-7-карбоксамида в виде светло-желтого стеклообразного твердого вещества (124 мг, выход 73%). Масс-спектр т/ζ 439 (М+Н)+.
Пример 72. 6-Этокси-2,3-диметил-4-(2-метил-3-(4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-1Н-индол-7карбоксамид
Смесь 6-гидрокси-2,3-диметил-4-(2-метил-3-(4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-1Н-индол-7-карбоксамида [соединение примера 71] (20 мг, 0,046 ммоль), йодэтана (7 мкл, 0,091 ммоль), К2СО3 (37,8 мг, 0,274 ммоль) и ацетона (0,91 мл) нагревали при 60°С в течение 80 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и подвергали методу препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 6-этокси2,3-диметил-4-(2-метил-3-(4-оксохиназолин-3(4Н)-ил)фенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (12,7 мг, выход 59%). Масс-спектр т/ζ 467 (М+Н)+.
’Н ЯМР (500 МГц, МеОН-ά^ δ 10.45 (28, 1Н), 8.41-8.32 (т, 1Н), 8.22-8.12 (28, 1Н), 7.94-7.86 (т, 1Н), 7.82 (!, 1=7.4 Гц, 1Н), 7.69-7.61 (т, 1Н), 7.54-7.44 (т, 2Н), 7.43-7.35 (т, 1Н), 6.72-6.57 (28, 1Н), 4.35-4.23 (т, 2Н), 2.33 (8, 3Н), 1.89 (28, 3Н), 1.74-1.58 (2 8, 3Н), 1.54 (1, 1=6.9 Гц, 3Н) (смесь ротамеров).
Дополнительные примеры, которые получали из соединения примера 71 процедурой, описанной в примере 72, или подобными процедурами с использованием указанного алкилирующего средства, показаны в табл. 2.
Таблица 2
Масс-спектр т/ζ 453 (М+Н)+ т/ζ 467 (М+Н)+
Пример карбоксамид
77. 4-(3-((4,6-Дихлор-1,3,5-триазин-2-ил)амино)-2-метилфенил)-2,3-диметил-1 Н-индол-7-
- 81 032277
Суспензию цианурового хлорида (0,026 мл, 0,187 ммоль) и К2СО3 (59,0 мг, 0,426 ммоль) в ТНЕ (1 мл) перемешивали на бане с ледяной водой и обрабатывали по каплям раствором 4-(3-амино-2метилфенил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида [промежуточное соединение 41] (50,0 мг, 0,170 ммоль) в ТНЕ (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,25 ч, затем фильтровали и концентрировали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (12 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 10-80%) с получением 4-(3-((4,6-дихлор-1,3,5-триазин-2ил)амино)-2-метилфенил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида в виде не совсем белого твердого вещества (56,8 мг, выход 74%). Масс-спектр т/ζ 441, 443, 445 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-Л6) δ 10.80 (8, 1Н), 10.75 (8, 1Н), 8.00 (Ьг. 8., 1Н), 7.61 (Л, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.39-7.25 (т, 3Н), 7.16 (ЛЛ, 1=7.2, 1.7 Гц, 1Н), 6.72 (Л, 1=7.5 Гц, 1Н), 2.31 (8, 3Н), 1.82 (8, 3Н), 1.55 (8, 3Н).
Пример 78. (Я8)-2,3-Диметил-4-(3-(№метилакриламидо)пиперидин-1-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид
Раствор (Я8)-2,3-диметил-4-(3-(метиламино)пиперидин-1 -ил)-1 Н-индол-7-карбоксамида [промежуточное соединение 35] (60,0 мг, 0,114 ммоль) в 1:1 ОСМ-ТНЕ (2,08 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали О1ЕЛ (33,8 мкл, 0,194 ммоль). Медленно добавляли акрилоилхлорид (13,0 мкл, 0,159 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С. Через 1 ч смесь концентрировали и остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (4 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 50-70%) с получением (Я8)-2,3диметил-4-(3-(№метилакриламидо)пиперидин-1-ил)-1Н-индол-7-карбоксамида в виде твердого вещества (23 мг, выход 53%). Масс-спектр т/ζ 355 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 10.17-9.93 (т, 1Н), 7.24 (Ьг. 8., 1Н), 6.76-6.52 (т, 2Н), 6.34 (Л, 1=16.7 Гц, 1Н), 6.08-5.57 (т, 3Н), 5.07-4.14 (т, 1Н), 3.43 (Ьг. 8., 2Н), 3.00 (Л, 1=6.8 Гц, 3Н), 2.80-2.56 (т, 1Н), 2.542.43 (т, 3Н), 2.38 (8, 3Н), 1.95 (Ьг. 8., 3Н), 1.83-1.60 (т, 2Н).
Дополнительные примеры, которые получали процедурой, описанной в примере 78, или подобными процедурами с применением указанных исходных веществ, показаны в табл. 3.
Таблица 3
Пример Структура Исходное вещество Масс-спектр
79 Ογ/ΝΗ2 н 1 СНз“$Л1 снз ΗΝ /·.. 7-Νγ·0Η2 Промежуточное соединение 17 т/ζ 341 (М+Н)+
80 Ο^ΝΗ2 η 1 сн3 I. О Промежуточное соединение 38 т/ζ 326 (М+Н)+
81 Ο_ΝΗ2 н 1 СНз уЧ СНз 0 ии н Промежуточное соединение 14 т/ζ 341 (М+Н)+
82 Ογ/ΝΗ2 н 1 СНз_$ХХ СНз ί Ч р НГЧ-СН2 Промежуточное соединение 22 т/ζ 327 (М+Н)+
83 ο^νη2 н 1 СНСХ о н Промежуточное соединение 15 т/ζ 341 (М+Н)+
- 82 032277
84 о^мн2 н 1 СНДМ СНз ал- Η Промежуточное соединение 13 т/ζ 341 (М+Н)+
85 сх,мн2 Η X снзА^О сн{ Τ \_7 ο Η’ΝΑθΗ2 Промежуточное соединение 23 т/ζ 327 (М+Н)+
86 Ο_ΝΗ2 η 1 СНз уО СНз ΗΝ.^ Ρ ΧΧΝ \^сн2 Промежуточное соединение 19 т/ζ 327 (М+Н)+
87 <Κ/ΝΗ2 η τ снзАМ СНз ΗΝ«^\ Ρ Т>Асн2 Промежуточное соединение 27 т/ζ 327 (М+Н)+
88 0<ν-ΝΗ2 Η ] /νύα снз^С Д 1 СНз ην^ Ρ Γ νΑ \==сн2 Промежуточное соединение 21 т/ζ 345 (М+Н)+
89 90 91 92 93 ο^,νη2 η 1 снз5^Др СНуСо υ.ΝΛ^Η2 Η 0<ν-ΝΗ2 Η 1 ,Νγ4 сн3АД| сн3 I сПсн2 Ο_ΝΗ2 η 1 /Ν·ίΑι СНзА 1 Л /γ^ ο СН3 ΗΝ^θΛ^ΟΗ, ο^νη2 αΛ снзАаа Снз ΗΝγ\ 0 Ο^ΝΗ2 η I γΨ сн3 ^Ν^οη2 0 Промежуточное соединение 16 Промежуточное соединение 40 Пр омежуточное соединение 25 Пр омежуточное соединение 18 Пр омежуточное соединение 39 т/ζ 359 (М+Н)+ т/ζ 312 (М+Н)+ т/ζ 341 (М+Н)+ т/ζ 359 (М+Н)+ т/ζ 312 (М+Н)+
- 83 032277
94 ο^νη2 н 1 СНзЧД; Промежуточное соединение 28 т/ζ 341 (М+Н)+
95 О^МН2 н 1 снз I/. жусн2 О Промежуточное соединение 42 т/ζ 392 (М+Н)+
96 ο^.νη2 н I СНзЧ 1 1 Λγτ СНз м О СН= Шен, Промежуточное соединение 37 т/ζ 359 (М+Н)+
97 Ο^ΝΗ2 н I сНзЛД А θΥ^Η2 О Промежуточное соединение 43 т/ζ 392 (М+Н)+
98 0<ν-ΝΗ2 н I СНзЧД У СНз |1| V °А сн2 Промежуточное соединение 32 т/ζ 371 (М+Н)+
99 ο_νη2 н 1 СМ1 л СИз 1 го 0 кАмЛ^снг Промежуточное соединение 46 т/ζ 392 (М+Н)+
100 (Χ/ΝΗ2 н 1 снзЧД Л Е СНз А ну НЫЧ^СН2 Промежуточное соединение 24 т/ζ 345 (М+Н)+
101 СХ,МН2 н 1 снзЧ1 1 СНз СХ N оКсн2 Промежуточное соединение 47 т/ζ 378 (М+Н)+
102 ο^νη2 н л =ЛхХ СНз 1,0. Промежуточное соединение 49 т/ζ 394 (М+Н)+
Пример 103. (К8)-2,3-Диметил-4-((1-пропиолоилпирролидин-3-ил)амино)-1Н-индол-7-карбоксамид
Раствор (К8)-2,3 -диметил-4-(пирролидин-3 -иламино)-1 Н-индол-7-карбоксамида [промежуточное
- 84 032277 соединение 19] (35 мг, 0,096 ммоль), НАТи (73 мг, 0,19 ммоль), Б1ЕА (51 мкл, 0,29 ммоль) и пропиоловой кислоты (7,4 мг, 0,11 ммоль) в БМЕ (1,4 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 4 ч смесь фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением (К8)2,3-диметил-4-((1-пропиолоилпирролидин-3-ил)амино)-1Н-индол-7-карбоксамида (7,1 мг, выход 23%). Масс-спектр т/ζ 325 (М+Н)+.
‘и ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ 10.44 (8, 1Н), 7.64 (Ьг. 8., 1Н), 7.44 (б, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.88 (Ьг. 8., 1Н), 6.15 (бб, 1=18.9, 7.9 Гц, 1Н), 5.20 (Ьг. 8., 1Н), 4.52-4.40 (т, 1Н), 4.29-4.17 (т, 1Н), 4.11 (Ьг. 8., 1Н), 3.83-3.51 (т, 3Н), 2.38-2.19 (т, 7Н), 2.12-1.98 (т, 1Н).
Пример 104. (К8)-4-( 1 -(Бут-2-иноил)пиперидин-3 -ил)-3 -метил-1 Н-индол-7-карбоксамид
О (104)
Раствор (К8)-3-метил-4-(пиперидин-3-ил)-1Н-индол-7-карбоксамида [промежуточное соединение 39] (10,0 мг, 0,039 ммоль), ВОР (20,6 мг, 0,047 ммоль), Б1ЕА (68 мкл, 0,39 ммоль) и бут-2-иновой кислоты (6,5 мг, 0,078 ммоль) в ТНЕ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч смесь фильтровали и очищали методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением (К8)-4-(1-(бут-2иноил)пиперидин-3-ил)-3-метил-1Н-индол-7-карбоксамида (2,8 мг, выход 21%). Масс-спектр т/ζ 324 (М+Н)+.
‘и ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ 10.84 (б, 1=15.3 Гц, 1Н), 7.99 (Ьг. 8., 1Н), 7.63 (I, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.28 (Ьг. 8., 1Н), 7.12 (б, 1=12.8 Гц, 1Н), 6.96 (бб, 1=19.8, 7.6 Гц, 1Н), 4.50-4.39 (т, 2Н), 4.36 (ΐ, 1=11.3 Гц, 2Н), 3.37 (Ьг. 8., 1Н), 3.32-3.25 (т, 1Н), 3.24-3.15 (т, 1Н), 2.81-2.70 (т, 2Н), 2.05 (8, 3Н), 1.92 (8, 3Н).
Дополнительные примеры, которые получали процедурами, описанными в примерах 103 и 104, или подобными процедурами с применением указанного исходного вещества и соответствующей карбоновой кислоты, показаны в табл. 4.
Таблица 4
Пример Структура Исходное вещество Масс-спектр
105 ο^νη2 Η Ύ аА Промежуточное соединение 35 т/ζ 353 (М+Н)+
106 ο_νη2 н 1 сн3^1| СНз Промежуточное соединение 25 т/ζ 339 (М+Н)+
107 Ο^ΝΗ2 η 1 СНз СН Ο.^3 0 Промежуточное соединение 17 т/ζ 353 (М+Н)+
108 ο^νη2 Η I “ + Α СН3 СН3 Промежуточное соединение 35 т/ζ 367 (М+Н)+
- 85 032277
109 (Χ,ΝΗ2 η 1 снз^Ьо 0Ηγζ 0 Промежуточное соединение 13 т/ζ 415 (М+Н)+
110 Ο^ΝΗ2 η 1 °Η3^Χγ 0Ηνζ 0 °τ4« 6ЙЧ Промежуточное соединение 13 т/ζ 411 (М+Н)+
111 Ο^χΝΗ2 Η 1 сннрО СНО> 0 θ'ΚΑ %СН3 СНз 3 Пр омежуточное соединение 13 т/ζ 397 (М+Н)+
112 τ О 7 н>ч I ° τ ο Пр омежуточное соединение 13 т/ζ 367 (М+Н)+
из о^мн2 н 1 /'τίΑ сн34Д| Промежуточное соединение 13 т/ζ 381 (М+Н)+
114 С\ЩН2 н ] 0Η3ΥΑΥ снз О Промежуточное соединение 17 т/ζ 339 (М+Н)+
115 ο^νη2 η Ύ снз^5о СО> О Чи» Промежуточное соединение 13 т/ζ 339 (М+Н)+
116 ο^νη2 н 1 Н СН3 Промежуточное соединение 13 т/ζ 353 (М+Н)+
117 <4/.ΝΗ2 н 1 /νΎ% СНзАДЧ СНз 0 л Промежуточное соединение 14 т/ζ 339 (М+Н)+
- 86 032277
118 Ογ/ΝΗ2 н 1 снзАМ сНз А о АА... СН3 Промежуточное соединение 14 т/ζ 353 (М+Н)+
119 -- Υ АСАСА χζΑζ т ° т о Промежуточное соединение 23 т/ζ 325 (М+Н)+
120 Ογ/ΝΗ2 н 1 чА чАД) СН3 Т ΗΝ-4 СН3 Промежуточное соединение 23 т/ζ 339 (М+Н)+
121 Ογ/ΝΗ2 Н 1 снз^Хч СНз ηνόΑ СНз Промежуточное соединение 19 т/ζ 339 (М+Н)+
122 Ογ.ΝΗ2 н 1 снзАД1 СНз ην-ΑΑ сн 0 Промежуточное соединение 18 т/ζ 371 (М+Н)+
124 ΟγΝΗ2 η 1 /Νγ\ СНзАДк СНЗ ΗΝΌ< ,сн3 СН3 Промежуточное соединение 26 т/ζ 384 (М+Н)+
125 ο^νη2 η 1 ' Ά СН3 ХН3 Промежуточное соединение 36 т/ζ 385 (М+Н)+
126 Ο^γΝΗ2 н 1 /Νν4 СНзЛЛА Промежуточное соединение 16 т/ζ 385 (М+Н)+
127 Ογ.ΝΗ2 н 1 снзЧрА СНуСо чЧ Промежуточное соединение 36 т/ζ 399 (М+Н)+
128 Ογ/ΝΗ2 Н 1 снзЧрг5 АС о н \^сн3 Промежуточное соединение 16 т/ζ 399 (М+Н)+
- 87 032277
Промежуточное соединение 16
Промежуточное соединение 47
Промежуточное соединение 44
Промежуточное соединение 24
129 ο_νη2 н 1 САД СН3 γϊΟ ^СНз О Пр омежуточное соединение 42 т/ζ 404 (М+Н)+
130 4 3 ό </ 1 ° т о Пр омежуточное соединение 33 т/ζ 399 (М+Н)+
131 сх.мн2 Н ] снзЛ1 1 СНз Г) ^-ΝΥ^οη2 О Пр омежуточное соединение 44 т/ζ 392 (М+Н)+
132 ο^νη2 н 1 СНХХЛЕ СНз А-\ р ОСн \=сн2 Промежуточное соединение 45 т/ζ 378 (М+Н)+
133 (χ,νη2 н 1 снзЛДЛ СНз ГТ>>° СНз Промежуточное соединение 45 т/ζ 390 (М+Н)+
Пример 138. (К8)-2,3 -Диметил-4-(3 -(Ν-метилвинилсульфонамидо)пиперидин-1 -ил)- 1Н-индол-7 карбоксамид
- 88 032277
Раствор (К8)-2,3-диметил-4-(3-(метиламино)пиперидин-1 -ил)-1 Н-индол-7-карбоксамида [промежуточное соединение 35] (60 мг, 0,11 ммоль) в 1:1 ЭСМ-ТНР (2,08 мл) охлаждали до -20°С и обрабатывали Э1ЕА (40 мкл, 0,23 ммоль). Медленно добавляли раствор 2-хлорэтансульфонилхлорида (21 мкл, 0,21 ммоль) в ЭСМ (296 мкл) и смесь перемешивали при 0°С. Через 1 ч смесь концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле (4 г), элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 25-50%) с получением (К8)-2,3-диметил-4-(3-(№метилвинилсульфонамидо)пиперидин-1-ил)-1Н-индол7-карбоксамида в виде твердого вещества (20 мг, выход 44%). Масс-спектр т/ζ 391 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ОА) δ 10.61 (к, 1Н), 7.81 (Ьг. к., 1Н), 7.48 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.12 (Ьг. к., 1Н), 6.84 (άά, 1=16.4, 10.0 Гц, 1Н), 6.59 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.14-5.99 (т, 2Н), 4.00-3.84 (т, 1Н), 3.21 (ά, 1=10.8 Гц, 2Н), 2.74 (к, 4Н), 2.55 (Ьг. к., 1Н), 2.33 (ά, 1=12.3 Гц, 6Н), 1.88-1.58 (т, 4Н).
Дополнительные примеры, которые получали процедурой, описанной в примере 138, или подобными процедурами с использованием указанных исходных веществ, показаны в табл. 5.
Таблица 5
Пример Структура Исходное вещество Масс-спектр
139 о^мн2 н I /Ат СНзАДТ СНз X СХДСсн2 н Промежуточное соединение 15 т/ζ 3ΊΊ (М+Н)+
140 ο^νη2 η I ζ νΑ> СНзАДЧ А X Μ ν ΗΝΛ^ΟΗ2 Промежуточное соединение 22 т/ζ 363 (М+Н)+
141 η 1 хА сн3^С]1 СНз ν СХДСсн2 Η Промежуточное соединение 13 т/ζ 377 (М+Н)+
142 СТЩН2 η ] /Ат снзАДД А X М %О ην^Αη2 Промежуточное соединение 23 т/ζ 363 (М+Н)+
143 <4лчн2 н 1 снзТМ СН, ί Η Промежуточное соединение 14 т/ζ 377 (М+Н)+
144 СкЛН2 СНзААД СНз ТА Промежуточное соединение 19 т/ζ 363 (М+Н)+
- 89 032277
145 ΟγΝΗ2 н 1 СНз уМ о 1 0=8=0 Чзн2 Промежуточное соединение 34 т/ζ 363 (М+Н)+
146 ΟγΝΗ2 аа снзАЛА СНз I Слдссн2 н Промежуточное соединение 16 т/ζ 395 (М+Н)+
34* ΟγΝΗ2 н I Ν^Α снИРУ СН3 X /СН3 Г Ύ о, о н Промежуточное соединение 41 т/ζ 384 (М+Н)+
*Альтернативное получение соединения примера 34.
Пример 147. (8)-4-((1-Цианопирролидин-3-ил)амино)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид
Смесь (8)-5-фтор-2,3-диметил-4-(пирролидин-3-иламино)-1 Н-индол-7-карбоксамида [промежуточное соединение 21] (0,041 г, 0,127 ммоль) и Сз2СО3 (0,166 г, 0,508 ммоль) в ЭМР (1,5 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали 5М цианогенбромидом в ацетонитриле (0,028 мл, 0,140 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 60 мин, затем при комнатной температуре всю ночь. Смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой дважды промывали 10% водным Ь1С1, затем солевым раствором. Объединенные водные слои экстрагировали ЕЮАс и объединенные органические слои сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 50-75%) с получением (8)-4-((1-цианопирролидин-3-ил)амино)-5-фтор-2,3диметил-1Н-индол-7-карбоксамида в виде желтого твердого вещества (0,007 г, выход 17%). Масс-спектр т/ζ 316 (М+Н)+.
Дополнительные примеры, которые получали процедурами, описанными в примере 147, или подобными процедурами с применением указанного исходного вещества, показаны в табл. 6.
- 90 032277
Таблица 6
Пример Структура Исходное вещество Масс-спектр
148 ο^νη2 н 1 снзЧ11 СНз I ΟχΝ Промежуточное соединение 38 т/ζ 297 (М+Н)+
149 Ο^ΝΗ2 н 1 сНзАД^ СНз I Εν Промежуточное соединение 40 т/ζ 283 (М+Н)+
150 ο^νη2 η 1 снИрСХ СНз I Μ>νον Η Промежуточное соединение 16 т/ζ 330 (М+Н)+
151 ο<^νη2 η 1 СНзА Д 1 /γΤ снз ΗΝ^. Промежуточное соединение 18 т/ζ 330 (М+Н)+
152 ο^/ΝΗ2 η 1 СНАА СНз 1.,.. υΟχΝ Промежуточное соединение 42 т/ζ 363 (М+Н)+
Примеры 153 и 154. 4-(2-Акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Ниндол-7-карбоксамид (простые энантиомеры)
Пробу (К8)-4-(2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамида [соединение примера 95] (42 мг) отделяли методом хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: 1С (3*25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (55:45) при 150 мл/мин; подготовка проб: 5,83 мг/мл в МеОН-ОСМ (4:1); вводимый объем: 2 мл).
Из фракций первого пика, элюируемого из колонки, получали один энантиомер 4-(2-акрилоил-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида [соединение примера
153] в виде светло-желтого твердого вещества (18 мг). Масс-спектр т/ζ 392 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, БМ8О-66) δ 10.83 (5, 1Н), 8.08 (Ьг. 5., 1Н), 7.53 (6, 1=10.7 Гц, 1Н), 7.48 (Ьг. 5., 1Н), 7.33-7.28 (т, 2Н), 7.15-7.10 (т, 1Н), 6.93 (66, 1=16.7, 10.5 Гц, 0.4Н), 6.80 (66, 1=16.6, 10.5 Гц, 0.6Н), 6.14 (6, 1=16.6 Гц, 1Н), 5.73 (6, 1=10.7 Гц, 0.4Н), 5.67 (66, 1=10.5, 1.9 Гц, 0.6Н), 4.87 (5, 1Н), 4.77 (6, 1=3.8 Гц, 1Н), 3.78-3.62 (т, 1Н), 3.60-3.52 (т, 1Н), 2.44-2.31 (т, 2Н), 2.31-2.24 (т, 3Н) и 1.43-1.38 (т, 3Н).
Из фракций второго пика, элюируемого из колонки, получали другой энантиомер 4-(2-акрилоил-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида [соединение примера
154] (18 мг). Масс-спектр т/ζ 392 (М+Н)+. ЯМР: такой же, как и в примере 153.
Абсолютные стереохимии соединений примеров 153 и 154 не были указаны.
Альтернативное получение 4-(2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-фтор-2,3-диметил1Н-индол-7-карбоксамида (простой энантиомер) [соединение примера 153]:
Исходя из процедуры, используемой для получения соединения примера 78, простой энантиомер 5фтор-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-1Н-индол-7-карбоксамида [промежуточное соединение 105] (20 мг, 0,059 ммоль) превращали в простой энантиомер 4-(2-акрилоил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида с 91% выходом.
- 91 032277
Альтернативное получение 4-(2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-фтор-2,3-диметил1Н-индол-7-карбоксамида (простой энантиомер) [соединение примера 154]:
Исходя из процедуры, используемой для получения соединения примера 78, простой энантиомер 5фтор-2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-1Н-индол-7-карбоксамида [промежуточное соединение 106] (2,85 г, 8,45 ммоль) превращали в простой энантиомер 4-(2-акрилоил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида с 78% выходом.
Примеры 155 и 156. 4-(4-Акрилоил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-8-ил)-5-фтор-2,3-диметил1Н-индол-7-карбоксамид (простые энантиомеры)
Пробу (К8)-4-(4-акрилоил-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь] [1,4] оксазин-8-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Ниндол-7-карбоксамида [соединение примера 102] (25 мг) отделяли методом хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: СН1КАБРАК® 1С, 3*25 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО2-МеОН 55:45 при 150 мл/мин, 35°С; подготовка проб: растворяли в 1:1 МеОН-ОСМ; вводимый объем 1,0 мл).
Из фракций первого пика, элюируемого из колонки, получали один энантиомер 4-(4-акрилоил-3,4дигидро-2Н-бензо[Ь] [1,4]оксазин-8-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1 Н-индол-7-карбоксамида [соединение примера 155] в виде не совсем белого твердого вещества (10,4 мг). Масс-спектр т/ζ 394 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^) δ 10.73 (8, 1Н), 8.04 (Ьг. 8., 1Н), 7.60-7.38 (т, 3Н), 7.08-6.95 (т, 2Н), 6.82 (άά, 1=16.8, 10.4 Гц, 1Н), 6.30 (άά, 1=16.8, 2.1 Гц, 1Н), 5.91-5.80 (т, 1Н), 4.17 (ΐ, 1=4.6 Гц, 2Н), 4.083.95 (т, 1Н), 3.83 (άΐ, 1=13.6, 4.9 Гц, 1Н), 2.29 (8, 3Н), 1.57 (8, 3Н).
Из фракций второго пика, элюируемого из колонки, получали другой энантиомер 4-(4-акрилоил-
3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-8-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида [соединение примера 156] (11 мг). Масс-спектр т/ζ 394 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^) δ 10.73 (8, 1Н), 8.04 (Ьг. 8., 1Н), 7.57-7.35 (т, 3Н), 7.05-6.95 (т, 2Н), 6.82 (άά, 1=16.7, 10.3 Гц, 1Н), 6.30 (άά, 1=16.9, 2.0 Гц, 1Н), 5.90-5.80 (т, 1Н), 4.17 (ΐ, 1=4.6 Гц, 2Н), 4.01 (άΐ, 1=13.7, 4.4 Гц, 1Н), 3.83 (άΐ, 1=13.5, 4.9 Гц, 1Н), 2.29 (8, 3Н), 1.57 (8, 3Н).
Абсолютные стереохимии соединений примеров 155 и 156 не были указаны.
Примеры 157 и 158. 4-(2-Циано-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол7-карбоксамид (простые энантиомеры)
Пробу (К8)-4-(2-циано-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1 Н-индол-7-карбоксамида [соединение примера 152] (25 мг) отделяли методом хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: АЭ-Н (3*25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (65:35) при 150 мл/мин; 100 бар, 40°С; подготовка проб: 4,39 мг/мл в МеОН; вводимый объем: 1 мл).
Из фракций первого пика, элюируемого из колонки, получали один энантиомер 4-(2-циано-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида [соединение примера 157] в виде не совсем белого твердого вещества (11 мг). Масс-спектр т/ζ 363 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-а6) δ 10.84 (8, 1Н), 8.08 (Ьг. 8., 1Н), 7.54 (ά, 1=10.7 Гц, 1Н), 7.49 (Ьг. 8., 1Н), 7.34-7.29 (т, 1Н), 7.23 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н), 7.15 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 4.52 (8, 2Н), 3.38 (ΐ, 1=6.3 Гц, 2Н), 2.39 (ΐ, 1=5.9 Гц, 2Н), 2.29 (8, 3Н) и 1.43 (8, 3Н).
Из фракций второго пика, элюируемого из колонки, получали другой энантиомер 4-(2-циано-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида [соединение примера 158] (18 мг). Масс-спектр т/ζ 363 (М+Н)+. ЯМР: такой же, как и в примере 157.
Абсолютные стереохимии соединений примеров 157 и 158 не были указаны.
Примеры 159 и 160. цис-4-(1-Акрилоилгексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-5-фтор-2,3диметил-1Н-индол-7-карбоксамид (простые энантиомеры)
- 92 032277
Пример 159А. (К8)-цис-4-(1-Акрилоилгексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-5-фтор-2,3диметил-1Н-индол-7 -карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения соединения примера 78, 5-фтор-4-(гексагидро1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-2,3-диметил-1Н- индол-7-карбоксамид [промежуточное соединение 29] превращали в (К8)-цис-4-(1-акрилоилгексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-5-фтор-2,3диметил-1Н-индол-7-карбоксамид в виде желтого твердого вещества с 57% выходом. Масс-спектр т/ζ 385 (М+Н)+.
’Н ЯМР (500 МГц, МеОН-ά^ комплекс вследствие смеси ротамеров. При 60°С: δ 7.36 (ά, 1=13.6 Гц, 1Н), 6.80 (Ьг. 8., 1Н), 6.18 (ά, 1=16.5 Гц, 1Н), 5.75 (Ьг. 8., 1Н), 2.43 (8, 3Н), 2.36 (8, 3Н). Метиленовые и метановые протоны дают сложный спектр, но он соответствует ожидаемой структуре.
Примеры 159 и 160.
Пробу (К8)-цис-4-(1-акрилоилгексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (30 мг) отделяли методом хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: О1 (3*25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (85:15) при 170 мл/мин; 100 бар, 40°С; подготовка проб: 2,5 мг/мл в МеОН-ОСМ).
Из фракций первого пика, элюируемого из колонки, получали один энантиомер цис-4-{1акрилоилгексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида [соединение примера 159] в виде не совсем белого твердого вещества (10,7 мг). Из фракций второго пика, элюируемого из колонки, получали другой энантиомер цис-4-(1-акрилоилгексагидро-1Н-пирроло[3,4Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида [соединение примера 160] в виде не совсем белого твердого вещества (11,8 мг). Масс-спектры и ЯМР спектры для обоих энантиомеров были такими же, как и наблюдаемые для рацемической смеси.
Абсолютные стереохимии соединений примеров 159 и 160 не были указаны.
Примеры 161-164. цис-4-(3 -Акрилоил-1 а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[с]хинолин-7-ил)-5 фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид (простые диастереомеры)
Пример 161А: цис-4-(3-Акрилоил-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[с]хинолин-7-ил)-5-фтор2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид (смесь четырех диастереомеров)
Исходя из процедур, используемых для получения соединения примера 78, (К8-цис)-5-фтор-2,3диметил-4-(1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[с]хинолин-7-ил)-1Н-индол-7-карбоксамид, ТГА соль [промежуточное соединение 48], превращали в цис-4-(3-акрилоил-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[с]хинолин-7-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид, смесь четырех диастереомеров, в виде смолистого вещества с 86% выходом. Масс-спектр т/ζ 404 (М+Н)+.
Примеры 161-164.
Пробу цис-4-(3-акрилоил-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[с]хинолин-7-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида, смеси четырех диастереомеров (29 мг), отделяли методом хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: А8-Н, 5*25 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО2МеОН (72:28) при 280 мл/мин, 100 бар; подготовка проб: 2,9 мг/мл в МеОН).
Фракции первого пика, элюируемого из колонки, подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали 10% МеОН/ЕЮАс-гексаном (градиент 0-100%) с получением одного диастереомера цис-4-(3-акрилоил-1а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[с]хинолин-7-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Ниндол-7-карбоксамида [соединение примера 161] (1,09 мг).
Из фракций второго пика, элюируемого из колонки, получали второй диастереомер цис-4-(3акрилоил-1 а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[с]хинолин-7-ил)-5 -фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида [соединение примера 162] (5,46 мг).
Из фракций третьего пика, элюируемого из колонки, получали третий диастереомер цис-4-(3акрилоил-1 а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[с]хинолин-7-ил)-5 -фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида [соединение примера 163] (5,72 мг).
Из фракций четвертого пика, элюируемого из колонки, получали четвертый диастереомер цис-4-(3акрилоил-1 а,2,3,7Ь-тетрагидро-1Н-циклопропа[с]хинолин-7-ил)-5 -фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида [соединение примера 164] (5,37 мг).
Абсолютные стереохимии соединений примеров 161-164 не были указаны. Масс-спектры для всех четырех были такими же, что и для соединения примера 161А.
Дополнительные примеры, которые получали процедурами, описанными для примеров 159-164,
- 93 032277 или подобными процедурами с применением указанного исходного вещества, показаны в табл. 7. Таблица 7
Пример Структура Исходное вещество Масс-спектр
165 (пик 1) Ο^ΝΙΑ н 1 СНзАДД Υγ Υη2 Промежуточное соединение 30 т/ζ 371 (М+Н)+
166 (пик 2) ο^,νη2 η 1 снзЧ Д 1 СНз д. Υη2 Промежуточное соединение 30 т/ζ 371 (М+Н)+
167 (пик 1) 0^νη2 η 1 /ΝΥ% СНзЛЛД Γγτ СНз Ν νγ0 Υη2 Промежуточное соединение 31 т/ζ 371 (М+Н)+
168 (пик 2) 0^,νη2 η 1 СНзАДД Υη2 Промежуточное соединение 31 т/ζ 371 (М+Н)+
169 (пик 1) Ο^ΝΗ2 0Η3ΥΛΥ оо^СНг О Промежуточное соединение 50 т/ζ 410 (М+Н)+
170 (пик 2) ο^νη2 /А СНзААД О Промежуточное соединение 50 т/ζ 410 (М+Н)+
171 (пик 3) СуЩНг /А СНзДхДД снзА/д ос^СНг О Промежуточное соединение 50 т/ζ 410 (М+Н)+
172 (пик 4) Ο^,ΝΗ2 СНзААД снзА/Д О Промежуточное соединение 50 т/ζ 410 (М+Н)+
Примеры 173 и 174. цис-4-(1-(Бут-2-иноил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-5фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид (простые энантиомеры)
Пример 173А: (К8)-цис-4-(1-(Бут-2-иноил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-5-фтор2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид
Исходя из процедур, используемых для получения соединения примера 103, но с замещением бут-2
- 94 032277 иновой кислоты пропиоловой кислотой, 5-фтор-4-(гексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-б(2Н)-ил)-2,3диметил-1Н-индол-7-карбоксамид [промежуточное соединение 29] превращали в (К8)-цис-4-(1-(бут-2иноил)гексагидро-1 Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-б(2Н)-ил)-5 -фтор-2,3-диметил-1 Н-индол-7-карбоксамид в виде желтого смолистого вещества с 75% выходом. Масс-спектр т/ζ 397 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, МеОН-ά^ комплекс вследствие смеси ротамеров.
Примеры 173 и 174.
Пробу (К8)-цис-4-(1-(бут-2-иноил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-б(2Н)-ил)-5-фтор-2,3диметил-1Н-индол-7-карбоксамида(32 мг) отделяли методом хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: ОПН (3*25 см, 5 мкм); подвижная фаза: СО2-МеОН (85:15) при 150 мл/мин; 40°С; подготовка проб: 3,2 мг/мл в МеОН).
Из фракций первого пика, элюируемого из колонки, получали один энантиомер цис-4-(1-(бут-2иноил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-б(2Н)-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида [соединение примера 173] в виде белого твердого вещества (9,2 мг). Из фракций второго пика, элюируемого из колонки, получали другой энантиомер цис-4-(1-(бут-2-иноил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4Ь]пиридин-б(2Н)-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида [соединение примера 174] в виде не совсем белого твердого вещества (9,8 мг). Масс-спектры и ЯМР спектры для обоих энантиомеров были такими же, которые наблюдались для рацемической смеси.
Абсолютные стереохимии соединений примеров 173 и 174 не были указаны.
Дополнительные примеры, которые получали процедурами, описанными для примеров 173 и 174, или подобными процедурами с применением указанного исходного вещества, показаны в табл. 8.
Таблица 8
Пример Структура Исходное вещество Масс-спектр
175 (пик 1) ο<5<νη2 н ] снзХД1 1 снз /А СН3 Промежуточное соединение 30 т/ζ 383 (М+Н)+
176 (пик 2) су νη2 н 1 снзХД ] СН3 ’( СН3 Промежуточное соединение 30 т/ζ 383 (М+Н)+
177 (пик 1) су νη2 н 1 /Νχ4 СНзХ II х /'γτ СН3 СН3 Промежуточное соединение 31 т/ζ 383 (М+Н)+
178 (пик 2) су мн2 Н ] СНзХ II х /Ут СН3 Су СН3 Промежуточное соединение 31 т/ζ 383 (М+Н)+
Примеры 179 и 180. цис-4-(1-Цианогексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-б(2Н)-ил)-5-фтор-2,3диметил-1Н-индол-7-карбоксамид (простые энантиомеры)
Пример 179А. (К8)-цис-4-(1-Цианогексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-б(2Н)-ил)-5-фтор-2,3диметил-1Н-индол-7-карбоксамид
- 95 032277
Исходя из процедур, используемых для получения соединения примера 147, (К8-цис)-5-фтор-4(гексагидро-1 Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-2,3-диметил-1 Н-индол-7-карбоксамид [промежуточное соединение 29] превращали в (К8)-цис-4-(1-цианогексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-5фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид в виде коричневого смолистого вещества с 34% выходом.
Масс-спектр т/ζ 356 (М+Н)+.
Примеры 179 и 180.
Пробу (К8)-цис-4-(1-цианогексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-5-фтор-2,3-диметил1Н-индол-7-карбоксамида (12 мг) отделяли методом хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: СШКАЬРАК® А8-Н 5*25 см, 5 мкм; подвижная фаза СО2-МеОН 75:25 при 280 мл/мин, 30°С; подготовка проб: растворяли в МеОН; вводимый объем: 1 мл).
Из фракций первого пика, элюируемого из колонки, получали один энантиомер цис-4-(1цианогексагидро- 1Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-5 -фтор-2,3-диметил-1 Н-индол-7-карбоксамида [соединение примера 179] в виде белого твердого вещества (4,2 мг). Масс-спектр т/ζ 356 (М+Н)+. Из фракций второго пика, элюируемого из колонки, получали другой энантиомер цис-4-(1-цианогексагидро1 Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-5 -фтор-2,3-диметил- 1Н-индол-7-карбоксамида [соединение примера 180] в виде белого твердого вещества (4,5 мг). Масс-спектр т/ζ 356 (М+Н)+.
Абсолютные стереохимии соединений примеров 179 и 180 не были указаны.
Пример 181. 5-Фтор-2,3-диметил-4-((6-винилпиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-7-карбоксамид, ТВА соль
Н I
СН3 X «I (181)
Пример 181А. 4-Бром-5-фтор-2,3-диметил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-карбонитрил
Раствор 4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрила [промежуточное соединение 12] (1,50 г, 5,62 ммоль) в ТНВ (15 мл) при -78°С обрабатывали 1,0М бис(триметилсилил)амидом лития в ТНВ (6,74 мл, 6,74 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли (2(хлорметокси)этил)триметилсилан (0,983 г, 5,90 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс (45 мл), промывали последовательно насыщенным водным №НСО3 (2*45 мл) и 1,0 М водной НС1 (45 мл), сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 0-30%) с получением 4-бром-5 -фтор-2,3-диметил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1 Н-индол-7-карбонитрила в виде белого твердого вещества (1,92 г, выход 82%).
‘Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.24 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 5.77 (8, 2Н), 3.68-3.60 (т, 2Н), 2.52 (ά, 1=0.5 Гц, 3Н), 2.43 (8, 3Н), 0.95 (άά, 1=8.7, 7.7 Гц, 2Н), -0.01 (8, 9Н).
Пример 181В. 4-((6-Хлорпиридин-3 -ил)метил)-5 -фтор-2,3-диметил-1 -((2-(триметилсилил)это-
Суспензию 4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1 Н-индол-7-карбонитрила (238 мг, 0,599 ммоль) в ТНВ (5,0 мл) обрабатывали 0,5М (2-хлор-5-пиридил)метилцинка хлоридом в ТНВ (1,32 мл, 0,659 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладием (25,6 мг, 0,022 ммоль) и смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс (15 мл), дважды промывали насыщенным водным №НСО3, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 0-60%) с получением 4-((6хлорпиридин-3 -ил)метил)-5 -фтор-2,3-диметил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1 Н-индол-7-карбонитрила в виде бесцветного смолистого вещества (201 мг, выход 72%). Масс-спектр т/ζ 444, 446 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.24 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.31-7.25 (т, 2Н), 7.23-7.18 (т, 1Н), 5.78 (8, 2Н), 4.44 (8, 2Н), 3.73-3.59 (т, 2Н), 2.41 (8, 3Н), 2.26 (ά, 1=0.4 Гц, 3Н), 0.97 (άά, 1=8.6, 7.6 Гц, 2Н), -0.01 (8, 9Н).
- 96 032277
Пример 181С. 4-((6-Хлорпиридин-3-ил)метил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрил
Раствор 4-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-5-фтор-2,3-диметил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)1Н-индол-7-карбонитрила (200 мг, 0,450 ммоль) в ТНГ (2,0 мл) обрабатывали раствором 1,0М тетра-нбутиламмоний фторида в ТНГ (4,50 мл, 4,50 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс и дважды промывали насыщенным водным №11СО3, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 0-30%) с получением 4-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-5-фтор-2,3диметил-1Н-индол-7-карбонитрила в виде белого твердого вещества (90 мг, выход 61%). Масс-спектр т/ζ 314, 316 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСУ δ 8.37 (Ьг. 8., 1Н), 8.25 (ά, >2.3 Гц, 1Н), 7.33 (άάά, 1=8.2, 2.5, 0.6 Гц, 1Н), 7.25-7.16 (т, 2Н), 4.43 (8, 2Н), 2.41 (8, 3Н), 2.26 (ά, >0.4 Гц, 3Н).
Пример 181Ό. 5-Фтор-2,3-диметил-4-((6-винилпиридин-3 -ил)метил)-1 Н-индол-7-карбонитрил
Смесь 4-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрила (28 мг, 0,089 ммоль), три-н-бутил(винил)станнана (85 мг, 0,268 ммоль), ЫС1 (11,4 мг, 0,268 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (10,3 мг, 8,92 мкмоль) в ЭМЕ (1,0 мл) в атмосфере азота нагревали при 90°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь разбавляли ЕЮАс, дважды промывали насыщенным водным №11СО3, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 0-30%) с получением 5-фтор-2,3-диметил-4-((6винилпиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-7-карбонитрила в виде белого твердого вещества (22 мг, выход 77%). Масс-спектр т/ζ 306 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)(.+) δ 8.44 (ά, >2.0 Гц, 1Н), 8.38 (Ьг. 8., 1Н), 7.32 (άά, 1=8.1, 1.7 Гц, 1Н), 7.257.22 (т, 1Н), 7.20 (ά, >9.5 Гц,1Н), 6.79 (άά, 1=17.5, 10.9 Гц, 1Н), 6.15 (άά, 1=17.5, 1.2 Гц, 1Н), 5.44 (άά, 1=10.8, 1.3 Гц, 1Н), 4.45 (8, 2Н), 2.40 (8, 3Н), 2.26 (ά, 1=0.2 Гц, 3Н).
Пример 181. 5 -Фтор-2,3-диметил-4-((6-винилпиридин-3 -ил)метил)-1 Н-индол-7-карбонитрил (22 мг, 0,072 ммоль) охлаждали на ледяной бане и обрабатывали хлортриметилсиланом (921 мкл,
7,20 ммоль), затем водой (65 мкл, 3,60 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Супернатант удаляли и остаток растворяли в 1)М1; и очищали методом препаративной ВЭЖХ, элюировали МеОН-водой с содержанием 0,1% ТГА (градиент 20-100%). Соответствующие фракции элюата лиофилизировали из 1:1 воды-ацетонитрила (10 мл) с получением 5-фтор-2,3-диметил-4-((6винилпиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-7-карбоксамида, ТГА соли, в виде не совсем белого порошка (15,8 мг, выход 48%). Масс-спектр т/ζ 324 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОНЛ4) δ 8.43 (ά, 1=1.3 Гц, 1Н), 8.25-8.16 (т, 1Н), 8.14-8.07 (т, 1Н), 7.43 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 6.95 (άά, 1=17.6, 11.2 Гц, 1Н), 6.48 (ά, 1=17.6 Гц, 1Н), 6.01 (ά, 1=11.2 Гц, 1Н), 4.67 (8, 2Н), 2.38 (8, 3Н), 2.26 (8, 3Н).
Пример 182. 5 -Фтор-2,3-диметил-4-((6-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил)метил)-1 Н-индол-7-карбоксамид, ТГА соль
ΝΗ2
н
СЫз'ЧХ Ί Хт
СН3
СН3 (182)
Пример 182А. 5-Фтор-2,3-диметил-4-((6-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3-ил)метил)-1 Н-индол-7-карбонитрил
- 97 032277
Исходя из процедуры, используемой для получения соединения примера 181Ό, но с замещением три-н-бутил(проп-1 -ин-1 -ил)станнана три-н-бутил(винил)станнаном, 4-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-5фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрил [соединение примера 181С] превращали в 5-фтор-2,3диметил-4-((6-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил)метил)-1Н-индол-7-карбонитрил с 44% выходом. Массспектр т/ζ 318 (М+Н)+.
‘и ЯМР (400 МГц, СИСЕ,) δ 8.46-8.37 (т, 2Н), 7.25 (б, 6=1.3 Гц, 2Н), 7.20 (б, 1=9.4 Гц, 1Н), 4.44 (б, 1=1.6 Гц, 2Н), 2.40 (8, 3Н), 2.24 (б, 1=0.4 Гц, 3Н), 2.07 (8, 3Н).
Пример 182:
Исходя из процедуры, используемой для превращения соединения примера 181Ό в соединение примера 181, 5-фтор-2,3-диметил-4-((6-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил)метил)-1 Н-индол-7-карбонитрил превращали в 5-фтор-2,3-диметил-4-((6-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил)метил)-1 Н-индол-7-карбоксамид, ТЕА соль, с 48% выходом. Масс-спектр т/ζ 336 (М+Н)+.
‘и ЯМР (400 МГц, МеОН-б4) δ 8.41 (б, 1=1.6 Гц, 1Н), 8.00 (бб, 1=8.3, 2.1 Гц, 1Н), 7.76 (б, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.43 (б, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.64 (8, 2Н), 2.39 (8, 3Н), 2.25 (8, 3Н), 2.19 (8, 3Н).
Примеры 183 и 184. 5-Фтор-2,3-диметил-4-(1-(6-винилпиридин-3-ил)этил)-1Н-индол-7-карбо-
Пример 183А: (К8)-4-(1-(6-Хлорпиридин-3-ил)этил)-5-фтор-2,3-диметил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1 Н-индол-7-карбонитрил
Раствор 4-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-5-фтор-2,3-диметил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)1Н-индол-7-карбонитрила [соединение примера 181В] (91 мг, 0,205 ммоль) в ТНЕ (5,0 мл) при -78°С обрабатывали 1,0 М бис(триметилсилил)амидом калия в ТНЕ (0,615 мл, 0,615 ммоль), затем йодметаном (0,038 мл, 0,615 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры, разбавляли Е!ОАс, промывали насыщенным водным ЫаНСО3, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 0-30%) с получением (К8)-4-(1-(6-хлорпиридин-3-ил)этил)-5-фтор-2,3-диметил-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-карбонитрила в виде бесцветного смолистого вещества (90 мг, выход 91%). Масс-спектр т/ζ 458, 460 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 8.30 (б, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.53 (ббб, 1=8.3, 1.7, 0.9 Гц, 1Н), 7.25 (б, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.14 (б, 1=11.1 Гц, 1Н), 5.79 (8, 2Н), 5.15 (ц, 1=6.9 Гц, 1Н), 3.75-3.62 (т, 2Н), 2.46 (8, 3Н), 2.45 (8, 3Н), 1.82 (бб, 1=7.2, 1.5 Гц, 3Н), 0.97 (бб, 1=8.7, 7.8 Гц, 2Н), 0.00 (8, 9Н).
Пример 183В. (К8)-5 -Фтор-2,3-диметил-4-( 1 -(6-винилпиридин-3 -ил)этил)-1 Н-индол-7-карбонитрил
Исходя из процедур, используемых для превращения соединения примера 181В в соединение примера 181Ό, (К8)-4-( 1 -(6-хлорпиридин-3 -ил)этил)-5 -фтор-2,3-диметил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)- 1Н-индол-7-карбонитрил превращали в (К8)-5 -фтор-2,3-диметил-4-( 1 -(6-винилпиридин-3 -ил)этил)1Н-индол-7-карбонитрил с 65% выходом (два стадии). Масс-спектр т/ζ 320 (М+Н)+.
Примеры 183 и 184.
Пробу (К8)-4-( 1 -(6-хлорпиридин-3 -ил)этил)-5 -фтор-2,3-диметил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-карбонитрила (45 мг) отделяли методом хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (колонка: АО-Н, 3*25 см, 5 мкм; подвижная фаза: СО2-МеОН (70:30) при 150 мл/мин; 35°С, 100 бар; подготовка проб: 4,5 мг/мл; вводимый объем: 2,0 мл).
Концентрированием фракций первого пика, элюируемого из колонки, получали остаток (14 мг), который превращали в один энантиомер 5-фтор-2,3-диметил-4-(1-(6-винилпиридин-3-ил)этил)-1Н-индол-7карбоксамида, ТЕА соли, в виде белого порошка [соединение примера 183] (11,6 мг) исходя из процедуры, используемой для превращения соединения примера 181Ό в соединение примера 181. Масс-спектр т/ζ 338 (М+Н)+.
‘и ЯМР (400 МГц, МеОН-б4) δ 8.58 (8, 1Н), 8.41 (бб, 1=8.6, 2.0 Гц, 1Н), 8.17 (б, 1=8.6 Гц, 1Н), 7.31 (б,
- 98 032277
1=12.7 Гц, 1Н), 7.00 (ТТ, 1=17.6, 11.2 Гц, 1Н), 6.52 (Т, 1=17.6 Гц, 1Н), 6.06 (Т, 1=11.2 Гц, 1Н), 5.37 (ц, 1=6.8 Гц, 1Н), 2.48 (з, 3Н), 2.45 (з, 3Н), 1.92 (ТТ, 1=7.2, 1.0 Гц, 3Н).
Концентрированием фракций второго пика, элюируемого из колонки, получали остаток (14 мг), который аналогичным образом превращали в другой энантиомер 5-фтор-2,3-диметил-4-(1-(6винилпиридин-3-ил)этил)-1Н-индол-7-карбоксамида, ТРА соли, в виде белого порошка [соединение примера 184] (10,6 мг), исходя из процедуры, используемой для превращения соединения примера 181Ό в соединение примера 181. Масс-спектр и ЯМР: такие же, что и для соединения примера 183.
Пример 185. 5-Фтор-2,3-диметил-4-((2-винилпиридин-4-ил)метил)-1Н-индол-7-карбоксамид
Пример 185А. 4-((6-Хлорпиридин-3 -ил)метил)-5-фтор-2,3-диметил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1 Н-индол-7 -карбонитрил
Хлортриметилсилан (2,7 мкл, 0,021 ммоль) и 1,2-дибромэтан (3,2 мкл, 0,043 ммоль) добавляли к суспензии цинка (84 мг, 1,28 ммоль) в ТНР (1,5 мл) и смесь перемешивали при 65°С в течение 20 мин. Смесь охлаждали до 0°С, обрабатывали по каплям раствором 2-хлор-4-(хлорметил)пиридина (139 мг, 0,856 ммоль) в ТНР (0,5 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Добавляли раствор 4-бром-5-фтор-2,3диметил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-карбонитрила [соединение примера 181А] (170 мг, 0,428 ммоль) и 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия(П) хлорида (27,9 мг, 0,043 ммоль) и смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Смесь нагревали при 60°С всю ночь, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой СЕПТЕ®. Фильтрат разбавляли ЭСМ, промывали последовательно насыщенным водным №11СО)3 и водой, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 0-50%) с получением 4-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-фтор-2,3-диметил-1((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-карбонитрила в виде желтого стеклообразного твердого вещества (168,5 мг, выход 75%). Масс-спектр т/ζ 444, 446 (М+Н)+.
Пример 185В. 4-((2-Хлорпиридин-4-ил)метил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрил
Смесь 4-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-фтор-2,3-диметил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Ниндол-7-карбонитрила (130 мг, 0,293 ммоль) и тетра-н-бутиламмоний фторида (1М в ТНР) (2,93 мл, 2,93 ммоль) в ТНР (1 мл) перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс, дважды промывали насыщенным водным №ПС()3, сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 0-100%) с получением4-((2хлорпиридин-4-ил)метил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрила в виде желтого твердого вещества (38 мг, выход 29%). Масс-спектр т/ζ 314, 316(М+Н)+.
Пример 185С. 4-((2-Хлорпиридин-4-ил)метил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид, ТРА соль
(185С)
Смесь 4-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрила (45 мг, 0,143 ммоль), хлортриметилсилана (2,5 мл, 19,6 ммоль) и воды (1 мл, 55,5 ммоль) перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Верхний удаляли декантацией, а нижний водный слой концентрировали. Остаток очищали с применением метода препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 4-((2хлорпиридин-4-ил)метил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида, ТРА соли, в виде белого твердого вещества (18,7 мг, выход 29%). Масс-спектр т/ζ 332, 334 (М+Н)+.
’Н ЯМР (400 МГц, МеОН-Т4) δ 8.21 (Т, 1=5.1 Гц, 1Н), 7.41 (Т, 1=11.0 Гц, 1Н), 7.17-7.07 (т, 2Н), 4.51
- 99 032277 (8, 2Н), 2.37 (8, 3Н), 2.19 (8, 3Н).
Пример 185.
Исходя из процедуры, используемой для превращения соединения примера 181С в соединение примера 181Ό, 4-((2-хлорпиридин-4-ил)метил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид, ТЕА соль, превращали в 5-фтор-2,3-диметил-4-((2-винилпиридин-4-ил)метил)-1Н-индол-7-карбоксамид с 74% выходом. Масс-спектр т/ζ 324 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-Л») δ 8.31 (ά, 1=5.3 Гц, 1Н), 7.41 (ά, 1=10.9 Гц, 1Н), 7.27 (8, 1Н), 6.98 (άά, 1=5.3, 1.1 Гц, 1Н), 6.74 (άά, 1=17.6, 11.0 Гц, 1Н), 6.05 (άά, 1=17.6, 1.1 Гц, 1Н), 5.45 (άά, 1=11.0, 1.0 Гц, 1Н), 4.51 (8, 2Н), 2.36 (8, 3Н), 2.19 (ά, 1=0.2 Гц, 3Н).
Дополнительные примеры, которые получали процедурами, описанными выше, с применением исходного(ых) вещества(веществ), и указанными процедурами, показаны в табл. 9.
Таблица 9
Пример Структура Исходные вещества Процедуры Масс-спектр
186 (рацемии.) СЦ^МНг н 1 % оА^сн2 Промежутоиное соединение 84 (а) т/ζ 408 (М+Н)+
187 простой энантиомер (пик 1) ο^νη2 н 1 СНзЛЛД Ао оД^сн2 Соединение примера 186 (Ь) т/ζ 408 (М+Н)+
188 простой энантиомер (пик 2) ο^.νη2 н 1 /Νν4 СНзАД1 Ло оД^сн2 Соединение примера 186 (Ь) т/ζ 408 (М+Н)+
189 (рацемии.) ο^νη2 «А СН3 О Промежутоиное соединение 85 (а) т/ζ 410 (М+Н)+
190 простой энантиомер (пик 1) О^МН2 н 1 СНз р сн3 рХХ/Му^СН2 О Соединение примера 189 (Ь) т/ζ 410 (М+Н)+
- 100 032277
191 простой энантиомер (пик 2) ο^νη2 Соединение примера 189 (Ь) т/ζ 410 (М+Н)+
н N. СНзЖ, СН3 Е XX А ν. ПА о
ο^νη2
192 Н Ν- сн3—< сн3 ¥' ΤΊ Промежуточное соединение 86 (а) т/ζ 392 (М+Н)+
сн2
Ο^ΝΗ2
193 рацемич. н Ν- СНз^Г СН3 ¥- аХга Пр омежуточное соединение 87 (а) т/ζ 378 (М+Н)+
сн
ο^νη2
194 рацемич. Н Ν-. снзА СН3 ¥- Аж Ί Пр омежуточное соединение (а) т/ζ 410 (М+Н)+
с¥>
ο^νη2
195 Н Ж СН3^.
простой Ж Соединение примера (Ь) т/ζ 410
энантиомер СН3 П3' 194 (М+Н)+
(пик 1) %Ά 0Аан’
Ο^ΝΗ2
196 простой Н N СНзЖ IX Соединение примера (Ь) т/ζ 410
энантиомер СН3 Ж3· Г 194 (М+Н)+
(пик 2) ЧАХ 0Л^н2
Ο^ΝΗ2
197 рацемич. N СРзШ сн3 XX иС N___~ ПА О Промежуточное соединение 92 (а) т/ζ 446 (М+Н)+
Ο^ΝΗ2
198 н ζΝ Ах
простой СЕзШ Соединение примера (Ь) т/ζ 446
энантиомер сн3 I р 197 (М+Н)+
(пик 1) АА Ν.___~ {А О
Ο^ΝΗ2
199 Н ζΝ Ах
простой СЕ3— ХД Соединение примера (Ь) т/ζ 446
энантиомер СН3 197 (М+Н)+
(пик 2) АА Ν.___ уЖн2 О
<Α,νη2
200 Н N сн3Ж СН3 А А ° Ха Промежуточное соединение 89 (с) т/ζ 411 (М+Н)+
- 101 032277
Промежуточное соединение промежуточное соединение ро межуточ ное соединение
Промежуточное соединение простои
Соединение примера энантиомер
206 простой энантиомер (пик 2) о^мн2 н 1 СНз ГГХ°Н2 Соединение примера 204 (Ь) т/ζ 392 (М+Н)+
207 Ο^ΝΗ2 н 1 СНзЧХД СН3 1 Г1 ° Промежуточное соединение 94 (а) т/ζ 378 (М+Н)+
208 0<^ΝΗ2 Н 1 с СНзАДД СН3 СО^сн; О Промежуточное соединение 96 (а) т/ζ 392 (М+Н)+
209 рацемич. ι—~Ζ. т о Промежуточное соединение 98 (а) т/ζ 418 (М+Н)+
210 простой энантиомер (пик 1) О^МН2 н 1 СНзАА1Д О Соединение примера 209 (Ь) т/ζ 418 (М+Н)+
- 102 032277
211 простой энантиомер (пик 2) 0<χ.ΝΗ2 н 1 О Соединение примера 209 (Ь) т/ζ 418 (М+Н)+
212 рацемич. ονΝΗ2 у иСусн о Промежуточное соединение 100 (а) т/ζ 472 (М+Н)+
213 простой энантиомер (пик 1) А £ о Соединение примера 212 (Ь) т/ζ 472 (М+Н)+
214 простой энантиомер (пик 2) <Чун2 снз%хЧ у ОСусн о Соединение примера 212 (Ь) т/ζ 472 (М+Н)+
215 рацемич. с%ун2 О /44 р убуду СН3 со¥ О Промежуточное соединение 102 (а) т/ζ 472 (М+Н)+
216 £ ΤΖγ δ £ о Промежуточное соединение 103 (а) т/ζ 342 (М+Н)+
217 рацемич. £ ΙΖ4ι £ о Промежуточное соединение 104 (а) т/ζ 344 (М+Н)+
218 простой энантиомер (пик 1) Ο^ΝΗ, н 1 снзЧ / 1 СНз уси2 О Соединение примера 217 (Ь) т/ζ 344 (М+Н)+
219 простой энантиомер (пик 2) СДЩН2 н 1 /4¼ сн34 1| У сн3 Υ СН2 о Соединение примера 217 (Ь) т/ζ 344 (М+Н)+
220 рацемич. 0<^ΝΗ2 °Η3Υ^Οι /44 СН3 1 < У ЮН3 О Промежуточное соединение 104 (с) т/ζ 356 (М+Н)+
(a) Получали, исходя из процедуры, используемой для получения соединения примера 78, или подобными процедурами.
(b) Получали методом сверхкритической жидкостной хроматографии рацемического соединения. Абсолютная конфигурация не была указана.
(c) Получали, исходя из процедуры, используемой для получения соединения примера 103, или по
- 103 032277 добными процедурами.
Пример 221. 5-Фтор-2,3-диметил-4-((6-винилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-7-карбоксамид
Пример 221А: 5-Фтор-2,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1 Н-индол-7-карбонитрил
Исходя из процедуры, используемой для получения промежуточного соединения 9, 4-бром-5-фтор2,3 -диметил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1 Н-индол-7-карбонитрил [соединение примера 181 А] превращали в 5-фтор-2,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)- 1 Н-индол-7-карбонитрил в виде белого твердого вещества с 45% выходом. Массспектр т/ζ 445 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7.15 (Т, 1=8.6 Гц, 1Н), 5.76 (з, 2Н), 3.58 (ТТ, 1=8.6, 7.6 Гц, 2Н), 2.41 (з, 3Н), 2.26 (з, 3Н), 1.45 (з, 12Н), 0.95-0.88 (т, 2Н), -0.03 (з, 9Н).
Пример 221В. 4-((6-Хлорпиридин-2-ил)метил)-5-фтор-2,3-диметил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1 Н-индол-7-карбонитрил
Смесь 2-(бромметил)-6-хлорпиридина гидрохлорида (19,1 мг, 0,079 ммоль), 5-фтор-2,3-диметил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-индол-7-карбонитрила (35 мг, 0,079 ммоль), 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцена палладия дихлорида (2,6 мг, 3,94 мкмоль) и К3РО4 (67 мг, 0,315 ммоль) в ТНР (300 мкл) и воде (150 мкл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 18 ч смесь разбавляли ЕЮАс (2 мл), сушили и концентрировали. Остаток подвергали методу колоночной хроматографии на силикагеле, элюировали ЕЮАс-гексаном (градиент 0-30%) с получением 4-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-5-фтор-2,3-диметил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)- 1 Н-индол-7-карбонитрила в виде бесцветного смолистого вещества (29 мг, выход 79%). Масс-спектр т/ζ 444, 446 (М+Н)+.
’Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.47 (ΐ, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.29-7.24 (т, 1Н), 7.16 (ТТ, 1=7.9, 0.6 Гц, 1Н), 6.73 (Т, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.76 (з, 2Н), 4.62 (Т, 1=1.3 Гц, 2Н), 3.69-3.62 (т, 2Н), 2.38 (з, 3Н), 2.25 (з, 3Н), 1.00-0.91 (т, 2Н), -0.02 (з, 9Н).
Пример 221С. 5-Фтор-2,3-диметил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4-((6-винилпиридин-2ил)метил)-1 Н-индол-7-карбонитрил
Исходя из процедуры, используемой для превращения соединения примера 181С в соединение примера 181Ό, 4-((6-хлорпиридин-2-ил)метил)-5 -фтор-2,3-диметил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)1 Н-индол-7-карбонитрил превращали в 5-фтор-2,3 -диметил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4-((6винилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-7-карбонитрил в виде бесцветного смолистого вещества с 74% выходом. Масс-спектр т/ζ 436 (М+Н)+.
’Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.49 (ΐ, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.31-7.24 (т, 1Н), 7.17 (Т, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.82 (ТТ, 1=17.5, 10.8 Гц, 1Н), 6.76 (Т, 1=7.8 Гц, 1Н), 6.19 (ТТ, 1=17.5, 1.5 Гц, 1Н), 5.78 (з, 2Н), 5.47 (ТТ, 1=10.8, 1.3 Гц, 1Н), 4.65 (Т, 1=1.7 Гц, 2Н), 3.71-3.61 (т, 2Н), 2.40 (з, 3Н), 2.33 (з, 3Н), 1.03-0.92 (т, 2Н), -0.01 (з, 9Н).
Пример 221Ό. 5-Фтор-2,3-диметил-4-((6-винилпиридин-2-ил)метил)-1 Н-индол-7-карбонитрил
- 104 032277
Исходя из процедуры, используемой для превращения соединения примера ‘8‘В в соединение примера ‘8‘С, 5-фтор-2,3-диметил-‘-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-4-((6-винилпиридин-2-ил)метил)-‘Н-индол-7-карбонитрил превращали в 5-фтор-2,3-диметил-4-((6-винилпиридин-2-ил)метил)-‘Ниндол-7-карбонитрил в виде белого твердого вещества с 49% выходом. Масс-спектр т/ζ 306 (М+Н)+.
Пример 22 ‘.
Исходя из процедуры, используемой для превращения соединения примера ‘8‘Ό в соединение примера ‘8‘, 5-фтор-2,3-диметил-4-((6-винилпиридин-2-ил)метил)-‘Н-индол-7-карбонитрил превращали в 5-фтор-2,3-диметил-4-((6-винилпиридин-2-ил)метил)-‘Н-индол-7-карбоксамид в виде белого порошка с 30% выходом. Масс-спектр т/ζ 324 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, С1)СЪ) δ 9.94 (Ьг. к., 1Н), 7.47 (ΐ, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.17 (ά, 1=7.7 Гц, 1Н), 7.10 (ά, 1=10.4 Гц, 1Н), 6.85 (άά, 1=17.5, 10.9 Гц, 1Н), 6.78 (ά, 1=7.8 Гц, 1Н), 6.22 (άά, 1=17.5, ‘.3 Гц, 1Н), 5.49 (άά, 1=10.8, 1.3 Гц, 1Н), 4.67 (ά, 1=1.6 Гц, 2Н), 2.37 (к, 3Н), 2.30 (к, 3Н).
Пример 222. 5-Фтор-4-((5-фтор-6-винилпиридин-3-ил)метил)-2,3-диметил-‘Н-индол-7-карбоксамид
Пример 222А. 4-((6-Хлор-5-фторпиридин-3-ил)метил)-5-фтор-2,3-диметил-‘Н-индол-7-карбоксамид
Исходя из процедуры, используемой для превращения соединения примера 22‘А в соединение примера 22‘В, 5-фтор-2,3-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-‘,3,2-диоксаборолан-2-ил)-‘Н-индол-7карбоксамид [промежуточное соединение 83] и 5-(бромметил)-2-хлор-3-фторпиридин [получен согласно процедуре патента США № 8,‘88,292, пример VII, стадия ‘] превращали в 4-((6-хлор-5-фторпиридин-3ил)метил)-5-фтор-2,3-диметил-‘Н-индол-7-карбоксамид в виде бесцветного смолистого вещества с 60% выходом. Масс-спектр т/ζ 350, 352 (М+Н)+.
Пример 222.
Исходя из процедуры, используемой для превращения соединения примера 181С в соединение примера ‘8‘Ό, 4-((6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)метил)-5-фтор-2,3-диметил-‘Н-индол-7-карбоксамид превращали в 5-фтор-4-((5-фтор-6-винилпиридин-3-ил)метил)-2,3-диметил-‘Н-индол-7-карбоксамид в виде белого порошка с 22% выходом. Масс-спектр т/ζ 342 (М+Н)+.
‘Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.18 (к, 1Н), 7.43 (ά, 1=1‘.0 Гц, ‘Н), 7.20 (ά, 1=1‘.2 Гц, ‘Н), 6.94 (άάά, 1=17.5, 11.2, 1.‘ Гц, 1Н), 6.29 (άά, 1=17.5, ‘.7 Гц, 1Н), 5.57 (άά, 1=‘1.2, 1.5 Гц, 1Н), 4.54 (к, 2Н), 2.39 (к, 3Н), 2.26 (к, 3Н).
Пример 223. (8)-4-(3 -(Бут-2-инамидо)пиперидин- ‘ -ил)-5 -фтор-2,3-диметил- ‘ Н-индол-7-карбоксамид
Промежуточное соединение 223А. 4-Бром-5-фтор-2,3-диметил-‘Н-индол-7-карбонитрил
В гомогенный раствор 4-бром-5-фтор-2,3-диметил-‘Н-индол-7-карбоксамида (3,43 г, ‘2,0 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) при комнатной температуре по каплям при помощи шприца добавляли фосфорилтрихлорид (2,24 мл, 24,‘ ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 суток. Гетерогенную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и полученное в результате твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией, промывали этилацетатом и сушили с получением 4-бром-5-фтор-2,3-диметил-‘Н-индол-7-карбонитрила (2,56 г, 9,58 ммоль, выход 80%) в виде желтого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ=‘,3‘ мин. Колонка: ΡНЕNΘМЕNЕX® К1пе!ех С‘8 2,‘*50 мм (градиент ‘,5 мин); растворитель А=‘0% АсСН 90% Н2О, 0,‘%
- 105 032277
ТЕА; растворитель В=90% АсСЫ, 10% Н2О, 0,1% ТЕА. ЖХ/МС М+1=268,2.
Промежуточное соединение 223В. (8)-Бензил (1-(7-циано-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4ил)пиперидин-3 -ил)карбамат
Смесь 4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрила (2,37 г, 8,86 ммоль), (8)бензилпиперидин-3-илкарбамата (2,49 г, 10,6 ммоль) и (8)-бензилпиперидин-3-илкарбамата (2,49 г, 10,6 ммоль) в диоксане (50 мл) дегазировали при помощи вакуума и азота (3х). Добавляли ВША? (0,276 г, 0,443 ммоль), а затем РЛ2(ЛЬа)3 (0,405 г, 0,443 ммоль) и смесь дегазировали (3х). Реакционную смесь погружали в масляную баню при 103°С и перемешивали в течение ~36 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и промывали солевым раствором. Органический слой собирали и водные слои последовательно экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом флеш-хроматографии на силикагеле с применением смеси этилацетата в гексане с получением (8)-бензил-(1-(7-циано-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4ил)пиперидин-3-ил)карбамата (1,08 г, 2,57 ммоль, выход 29%) в виде светло-желтого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ=1,40 мин. Колонка: РНЕЫОМЕЫЕХ® К1пе!ех С18 2,1x50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А=10% МеСЫ, 90% Н2О, 0,1% ТЕА; растворитель В=90% МеСЫ, 10% Н2О, 0,1% ТЕА. ЖХ/МС М+1=421,5.
Промежуточное соединение 223С. (8)-4-(3-Аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамид
Смесь (8)-бензил(1-(7-циано-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил) пиперидин-3-ил)карбамата (1,00 г, 2,38 ммоль) и 90% водной серной кислоты (14,1 мл, 238 ммоль) погружали в масляную баню при 60°С и перемешивали в течение 60 мин. К реакционной смеси, охлажденной до 0°С, по каплям добавляли гидроксид натрия (10М) (47,6 мл, 476 ммоль) при перемешивании. Несколько дополнительных капель раствора гидроксида натрия добавляли до значения рН - 7. Смесь экстрагировали этилацетатом с получением суспензии. Смесь фильтровали при пониженном давлении и твердое вещество как следует промывали водой. Сушкой при пониженном давлении получали (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил1Н-индол-7-карбоксамид (0,724 г, 2,37 ммоль, выход 99%) в виде коричневого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ=0,767 мин. - Колонка: РНЕЫОМЕЫЕХ® К1пе!ех С18 2,1x50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А=10% АсСЫ, 90% Н2О, 0,1% ТЕА; растворитель В=90% АсСЫ, 10% Н2О, 0,1% ТЕА. ЖХ/МС М+1=305,2.
Пример 223.
Смесь (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (0,171 г, 0,562 ммоль), бут-2-иновой кислоты (0,094 г, 1,124 ммоль), НАТИ (0,470 г, 1,24 ммоль) и основания Хунига (0,343 мл, 1,97 ммоль) в Ы,Ы-диметилформамиде (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. При помощи анализа ВЭЖХ наблюдали завершение реакции. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, промывали 10% водным хлоридом лития (2х), промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрированием при пониженном давлении с последующей очисткой методом флеш-хроматографии на силикагеле с применением смеси этилацетата в гексане получали (8)-4-(3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид (0,130 г, 0,351 ммоль, выход 63%) в виде белого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ=1,00 мин. - Колонка: РНЕЫОМЕЫЕХ® К1пе!ех С18 2,‘х50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А=10% МеСЫ, 90% Н2О, 0,1% ТЕА; растворитель В=90% МеСЫ, 10% Н2О, 0,1% ТЕА. ЖХ/МС М+1=371.4.
‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-Л6) δ 10.61 (8, 1Н), 8.46 (Л, 1=6.3 Гц, 1Н), 7.90 (Ьг. 8., 1Н), 7.42-7.37 (т, 1Н), 7.31 (Ьг. 8., 1Н), 3.96-3.84 (т, 1Н), 3.13 (Л, 1 7.6Гц, 1Н), 3.05-2.93 (т, 2Н), 2.80 (Ьг. 8., 1Н), 2.36 (8, 3Н), 2.33-2.29 (т, 3Н), 1.93 (8, 3Н), 1.87 (Л, 1=8.5 Гц, 1Н), 1.71 (Ьг. 8., 2Н) и 1.32 (Ьг. 8., 1Н).
Альтернативное получение пример 223.
Промежуточное соединение 223Ό: 4-Бром-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрил
ΟΝ Н I н’сАЛДР нзс Вг (223ϋ)
- 106 032277
В 100 мл 3-горлую колбу добавляли 4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид (40,4 г, 142 ммоль) и дихлорметан (810 мл). К полученной в результате гетерогенной смеси по каплям добавляли пиридин (50 г, 2,5 экв.) и фосфорилтрихлорид (19,8 мл, 213 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и смесь перемешивали в течение 30 мин. Осадок собирали фильтрацией и сушили с получением 4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбонитрила (35 г, 131 ммоль, выход 92%) в виде коричневого твердого вещества.
Промежуточное соединение 223Е. (8)-трет-Бутил-(1-(7-циано-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4ил)пиперидин-3 -ил)карбамат
Смесь (8)-трет-бутилпиперидин-3-илкарбамата (33,9 г, 169 ммоль), 4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1Ниндол-7-карбонитрила (41,13 г, 154 ммоль), карбоната цезия (100 г, 308 ммоль) и В1\АР (9,59 г, 15,40 ммоль) в 1,4-диоксане (1380 мл) дегазировали барботированием азотом в течение 5 мин. К смеси добавляли Ρά2(άЬа)3 (7,05 г, 7,70 ммоль) и реакционную смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (750 мл) и промывали водой (1000 мл), промывали солевым раствором (100 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрированием при пониженном давлении получали неочищенный продукт в виде коричневого твердого вещества, которое пропускали через слой (5) силикагеля с этилацетатом (900 мл) с удалением любых неорганических веществ. Красноватый неочищенный продукт затем очищали перекристаллизацией из ацетонитрила с получением двух порций (8)-трет-бутил(1-(7-циано-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)пиперидин-3ил)карбамата (53 г, 108 ммоль, выход 86%).
Промежуточное соединение 223В: (8)-4-(3-Аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамид
В 100 мл 3-горлую колбу добавляли серную кислоту (90 г). Раствор нагревали до 60°С. (8)-третБутил(1-(7-циано-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)пиперидин-3-ил)карбамат (21 г, 54,3 ммоль) добавляли частями в течение 1,5 ч. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляли в лед и нагревали до комнатной температуры при перемешивании. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3*) с удалением органических примесей. Водную фазу доводили до ρΗ 8 и раствор экстрагировали этилацетатом (2*). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (500 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (13,6 г, 44,7 ммоль, выход 82%) в виде желтого твердого вещества.
Пример 223.
В 500 мл 3-горлую колбу добавляли (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол7-карбоксамид (33,2 г, 109 ммоль) в \,\-диметилформамиде (364 мл), бут-2-иновую кислоту (11,9 г, 142 ммоль), НАТи (62,2 г, 164 ммоль) и основание Хунига (38,1 мл, 218 ммоль) (температуру повышали до 35°С). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (250 мл) и промывали водой (500 мл). Органическую фазу отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2*250 мл) (разделению слоев помогали добавлением небольшого количества \аС1). Объединенные органические экстракты промывали водой (с небольшим количеством \аС1) (4*500 мл), промывали солевым раствором (500 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрированием при пониженном давлении получали неочищенный продукт, который очищали перекристаллизацией из этилацетата с получением (8)-4-(3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-5фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (31 г, 83 ммоль, выход 76%) в виде белого твердого вещества.
Пример 224. 4-(2-Акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-йод-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамид
- 107 032277
Промежуточные соединения 224А-1 и 224А-2. Смесь трет-бутил-5-((2К,3К)-1-карбамоил-2,3диметилиндолин-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-карбоксилата и трет-бутил-5-((2К,3 8)-7-карбамоил-2,3-диметилиндолин-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-карбоксилата
К раствору трет-бутил-5-(7-карбамоил-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилата (б50 мг, 1,549 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли цианоборгидрид натрия (487 мг, 7,75 ммоль) и уксусную кислоту (1,77 мл, 31,0 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Очисткой методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали трет-бутил-5-((2К,3К)-7-карбамоил-2,3-диметилиндолин-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилат (350 мг, выход 53,б%) и трет-бутил-5-((2К,38)-7-карбамоил-2,3-диметилиндолин-4ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (250 мг, выход 38,3%) в виде белых твердых веществ.
Время удержания цис-продукта при СВЭЖХ=1,17 мин. - Колонка: РНΕNОМΕNΕX® Кте+ех С18 2,1*50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А=10% МеСУ 90% Н2О, 0,1% ТЕА; растворитель В=90% МеСУ 10% Н2О, 0,1% ТЕА. М8 (Е+) т/ζ: 54б.2 (М+Н).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.27-7.18 (т, 3Н), 7.15-7.02 (т, 2Н), 4.73 (άά, >1б.7, 5.8 Гц, 2Н), 4.58 (ά, >1б.8 Гц, 1Н), 3.95-3.84 (т, 2Н), 3.б9-3.58 (т, 1Н), 3.4б-3.22 (т, 2Н), 3.02-2.92 (т, 1Н), 2.90-2.78 (т, 1Н), 2.б7 (άά, >б.8, 5.3 Гц, 1Н), 2.б2-2.40 (т, 2Н), 2.01-1.89 (т, 2Н), 1.40-1.24 (т, 5Н), 0.8б (ά, Э=б.8 Гц, 2Н) и 0.7б (ά, 1=7.0 Гц, 2Н).
Время удержания транс-продукта при СВЭЖХ=1,23 мин. - Колонка: РНΕNОМΕNΕX® Кте+ех С18 2,1*50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А=10% МеСН 90% Н2О, 0,1% ТЕА; растворитель В=90% МеСУ 10% Н2О, 0,1% ТЕА. М8 (Е+) т/ζ: 54б.2 (М+Н).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.27-7.17 (т, 3Н), 7.14-7.02 (т, 2Н), б.57 (άά, 1=8.0, 2.3 Гц, 2Н), 4.73 (άά, >1б.7, б.2 Гц, 2Н), 4.58 (ά, >1б.9 Гц, 2Н), 3.72-3.б0 (т, 2Н), 3.02-2.93 (т, 1Н), 2.б8 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н), 2.б2-2.42 (т, 2Н), 1.40-1.34 (т, 3Н), 1.32 (ά, 1=б.4 Гц, 2Н), 0.8б (ά, Э=б.8 Гц, 2Н) и 0.7б (ά, 1=7.0 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 224В: трет-Бутил-5-(7-карбамоил-5-йод-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)-
3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-карбоксилат
К суспензии трет-бутил-5-((2К,3К)-7-карбамоил-2,3-диметилиндолин-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (350 мг, 0,830 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли Ν-йодсукцинимид (280 мг, 1,25 ммоль) и каплю пиридина (0,201 мл, 2,49 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Очисткой методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали трет-бутил-5 -(7-карбамоил-5-йод-2,3-диметил-1 Н-индол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-карбоксилат (150 мг, 0,275 ммоль, выход 33%) в виде белого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ =1,38 мин. - Колонка: РНΕNОМΕNΕX® Кте!ех С18 2,1*50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А=10% МеСУ 90% Н2О, 0,1% ТЕА; растворитель В=90% МеСН 10% Н2О, 0,1% ТЕА. М8 (Е+) т/ζ: 54б.2 (М+Н).
1Н ЯМР (400 МГц, сЫого£огт-ф δ 7.82 (з, 1Н), 7.31 (1.4 7.5 Гц, 1Н), 7.25 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.02 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 4.б9 (з, 2Н), 3.57 (Ьг. з., 2Н), 2.49-2.23 (т, 5Н), 1.50 (Ьг. з., 9Н) и 1.43-1.35 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 224В: Альтернативное получение
К суспензии трет-бутил-5-((2К,38)-7-карбамоил-2,3-диметилиндолин-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилата (300 мг, 0,712 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли Ν-йодсукцинимид (240 мг, 1,07 ммоль) и каплю пиридина (0,20 мл, 2,49 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем добавляли (188 мг, 0,830 ммоль), продолжали перемешивать еще 1 ч. Очисткой методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали третбутил-5 -(7 -карбамоил-5 -йод-2,3-диметил-1 Н-индол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-карбоксилат (100 мг, 0,183 ммоль, выход 2б%) в виде белого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ=1,38 мин. - Колонка: РНΕNОМΕNΕX® Кте+ех С18 2,1*50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А=10% МеСУ 90% Н2О, 0,1% ТЕА; растворитель В=90% МеСЧ 10% Н2О, 0,1% ТЕА. М8 (Е+) т/ζ: 54б,2 (М+Н).
Промежуточные соединения 224С-1 и 224С-2: трет-Бутил-5-(7-карбамоил-5-йод-2,3-диметил-1Ниндол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (атропоизомеры 1 и 2)
- 108 032277
трет-Бутил-5 -(7-карбамоил- 5 -йод-2,3 -диметил-1 Н-индол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-карбоксилат (70 мг, растворенный в 12 мл 9:1 МеОН/СН2С12) расщепляли на его соответствующие энантиомеры с применением хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (СЖХ) при следующих условиях. Колонка, СНIΚЛ^РЛК®-IС, 3см*25 см, 5 мкм; подвижная фаза, 45% МеОН/СО2; скорость потока 120 мл/мин; определение УФ (220 нМ). Температура колонки: 35°С, давление: 100 бар ВРК.
Пример 224.
Атропоизомер 1:
Раствор трет-бутил-5-(7-карбамоил-5-йод-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилата (атропоизомер 1; 10 мг, 0,018 ммоль) в трифторуксусной кислоте (0,5 мл, 6,49 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Трифторуксусную кислоту удаляли при пониженном давлении. Полученную в результате смесь растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) и к раствору добавляли ЭГЕА (9,61 мкл, 0,055 ммоль) и акрилоилхлорид (1,99 мг, 0,022 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще 10 мин. Очисткой методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали 4-(2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-йод-2,3диметил-1Н-индол-7-карбоксамид (атропоизомер 1; 6 мг, выход 66%) в виде белого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ=1,08 мин. - Колонка: РНЕNОМЕNЕX® Ю^ех С18 2,1*50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А=10% МеСН 90% Н2О, 0,1% ТГА; растворитель В= 90% МеСН 10% Н2О, 0,1% ТГА. М8 (Е+) т/ζ: 500,2 (М+Н).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^ δ 8.07 (8, 1Н), 7.43-7.28 (т, 2Н), 7.07-6.99 (т, 1Н), 6.78 (άά, 1=16.8, 10.6 Гц, 1Н), 6.33-6.21 (т, 1Н), 5.87-5.68 (т, 1Н), 3.86-3.68 (т, 3Н), 2.57-2.27 (т, 5Н), 1.96-1.83 (т, 1Н) и 1.43-1.31 (т, 3Н).
Пример 224.
Атропоизомер 2:
Указанное соединение получали способом, аналогичному способу получения соединения примера 1. Время удержания продукта при СВЭЖХ = 1,08 мин. - Колонка: РНЕНОМЕНЕХ® Ю^ех С18 2,1*50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А=10% МеСН 90% Н2О, 0,1% ТГА; растворитель В=90% МеСН 10% Н2О, 0,1% ТГА. М8 (Е+) т/ζ: 500.2 (М+Н).
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8.07 (8, 1Н), 7.43-7.27 (т, 2Н), 7.07-6.98 (т, 1Н), 6.78 (άά, 1=16.8, 10.6 Гц, 1Н), 6.26 (ά, 1=16.8 Гц, 1Н), 5.89-5.69 (т, 1Н), 4.95-4.89 (т, 1Н), 3.78 (ц, 1=6.2 Гц, 2Н), 2.56-2.27 (т, 6Н) и 1.45-1.33 (т, 3Н).
Пример 225. 4-(2-Акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -ил)-2,3-диметил-1 Н-пирроло [2,3с] пиридин-7-карбоксамид
Промежуточное соединение 225А: 4-Бром-7-хлор-2,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин
0,5 М тетрагидрофурановый раствор (Е)-бут-2-ен-2-илмагния бромида (295 мл, 147 ммоль) добавляли при -70°С к перемешиваемому раствору 5-бром-2-хлор-3-нитропиридина (10 г, 42,1 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл). Реакционную смесь оставляли доходить до -35°С в течение 30 мин и затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония, экстрагировали этилацетатом и сушили над сульфатом магния. Неочищенный продукт очищали методом 18СО флеш-хроматографии (силикагель/гексанЕЮАс, градиент 100:0 - 0:100) с последующим измельчением в порошок с гексаном-эфиром с получением 4-бром-7-хлор-2,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридина (1 г, 3,85 ммоль, выход 9,2%) в виде розового твердого вещества. ЖХ/МС М+1= 261,1 и 263,1.
- 109 032277
Промежуточное соединение 225В: 5-(7-Хлор-2,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3,4дигидроизохинолин-2( 1 Н)-карбоксилат
С1 н 1 /ΝΆν НзсАХд
НзС Лг
ик ΖΝ%ΑΥΗ3 П Г'СНз 0 СН3 (225В)
Смесь 4-бром-7-хлор-2,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридина (0,500 г, 1,927 ммоль), трет-бутил-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (0,831 г, 2,31 ммоль), трикалийфосфата (2М в воде) (2,89 мл, 5,78 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл) дегазировали при помощи вакуума и азота (3*). Добавляли 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлорид (0,063 г, 0,096 ммоль) и реакционную смесь дегазировали (2*). Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрированием при пониженном давлении с последующей очисткой методом 18СО флеш-хроматографии (40 г колонка; градиент: 0%-100% этилацетат в гексане) получали трет-бутил-5-(7-хлор-2,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (0,681 г, 1,65 ммоль, выход 86%) в виде желтого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ=1,17 мин. Колонка: РНЕКОМЕКЕХ® Кше!ех С18 2.1*50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А=10% МеСК, 90% Н2О, 0,1% ТРА; растворитель В=90% МеСК, 10% Н2О, 0,1% ТРА. ЖХ/МС М+1=412,5 и 414,5.
Промежуточное соединение 225С: трет-Бутил-5-(7-циано-2,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-карбоксилат
Смесь трет-бутил-5-(7-хлор-2,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилата (0,300 г, 0,728 ммоль), цианида цинка (0,051 г, 0,437 ммоль), цинка (5,71 мг, 0,087 ммоль) и 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцена (ЭРРР) (0,048 г, 0,087 ммоль) в К,К-диметилацетамиде (4 мл) как следует дегазировали при помощи вакуума и азота (3*). К смеси добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (0,040 г, 0,044 ммоль) с дегазированием и реакционную смесь погружали в масляную баню при 130°С в течение 6,5 ч. Реакционную смесь затем охлаждали и перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали 10% водным хлоридом лития (2*) и промывали солевым раствором. Органический слой собирали и водные слои последовательно экстрагировали этилацетатом (2*). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрированием при пониженном давлении с последующей очисткой методом 18СО флеш-хроматографии (24 г колонка; градиент: 0%-100% этилацетат в гексане) получали третбутил-5-(7-циано-2,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (0,153 г, 0,380 ммоль, выход 52%) в виде желтой пленки. Время удержания продукта при СВЭЖХ =
1,29 мин. Колонка: РНЕКОМЕКЕХ® Кше!ех С18 2,1*50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А=10% МеСК, 90% Н2О, 0,1% ТРА; растворитель В=90% МеСК, 10% Н2О, 0,1% ТРА. ЖХ/МС М+1=403,5.
Промежуточное соединение 225Ό: 2,3-Диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-1Н-пирроло [2,3-с]пиридин-7-карбоксамид
Смесь трет-бутил-5-(7-циано-2,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (0,152 г, 0,378 ммоль) и 90% водной серной кислоты (4,47 мл, 76 ммоль) погружали в масляную баню при 60°С и перемешивали в течение 60 мин. К реакционной смеси, охлажденной до 0°С, по каплям добавляли водный раствор гидроксида натрия (10 М) (15,1 мл, 151 ммоль) при перемешивании. Несколько дополнительных капель раствора гидроксида натрия добавляли до значения рН ~ 9. Полученную в результате суспензию перемешивали всю ночь. Осадок собирали вакуумной фильтрацией и как следует промывали водой и сушили с получением 2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-7-карбоксамида (0,097 г, 0,288 ммоль, выход 76%) в виде коричневого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ = 0,698 мин. - Колонка: РНЕКОМЕКЕХ® Кше!ех С18 2,1*50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А=10% МеСК, 90% Н2О, 0,1% ТРА; растворитель В=90% МеСК,
- 110 032277
10% Н2О, 0,1% ТЕА. ЖХ/МС М+1=324,2.
Фильтрат экстрагировали дихлорметаном (3*) и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия с получением 2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин7-карбоксамида (0,024 г, 0,074 ммоль, выход 20%) в виде светло-желтого твердого вещества.
Пример 225:
К смеси 2,3-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-карбоксамида (0,097 г, 0,303 ммоль) и основания Хунига (0,212 мл, 1,21 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) при комнатной температуре добавляли акрилоилхлорид (0,025 мл, 0,303 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрированием при пониженном давлении с последующей очисткой методом 18СО флеш-хроматографии (12 г колонка; градиент: 0-5% метанола в дихлорметане) получали 4-(2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2,3-диметил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7карбоксамид (0,039 г, 0,103 ммоль, выход 34%) в виде светло-желтого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ=0,807 мин. - Колонка: РΗЕNΟМЕNЕX® К1пс1сх С18 2,1*50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А=10% МеСН 90% Н2О, 0,1% ТЕА; растворитель В=90% МеСН 10% Н2О, 0,1% ТЕА. ЖХ/МС М+1=375,1.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-06) δ 11.27 (8, 1Н), 8.16 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.82 (8, 1Н), 7.60 (ά, 1=1.8 Гц, 1Н), 7.32 (ά, 1=7.2 Гц, 2Н), 7.18-7.11 (т, 1Н), 6.96-6.73 (т, 1Н), 6.13 (ά, 1=16.6 Гц, 1Н), 5.76-5.63 (т, 1Н), 4.93-4.81 (т, 1Н), 4.77 (8, 1Н), 3.76-3.55 (т, 2Н), 2.45-2.38 (т, 1Н), 2.37 (8, 3Н), 2.33 (Ьг. 8., 1Н) и 1.56-1.49 (т, 3Н).
Пример 226. 4-(2-Акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2,3,5-триметил-1Н-пирроло[2,3с]пиридин-7-карбоксамид (смесь атропоизомеров)
О (226)
Промежуточное соединение 226А: 4-Бром-7-хлор-2,3,5-триметил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин С1 сн3 П3^ Вг (226А)
К перемешиваемому раствору 3-бром-6-хлор-2-метил-5-нитропиридина (2,00 г, 7,95 ммоль) в тетрагидрофуране (16 мл) при -78°С добавляли (Е)-бут-2-ен-2-илмагния бромид (0,5 М в ТНЕ) (55,7 мл, 27,8 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до ~ -35°С в течение 30 мин и затем гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой собирали и водные слои последовательно промывали и экстрагировали этилацетатом (2*). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и полученный в результате остаток очищали методом 18СО флеш-хроматографии на силикагеле (24 г колонка; градиент: 0%-100 этилацетата в гексане) с получением 4-бром-7-хлор-2,3,5-триметил-1Н-пирроло[2,3с]пиридина (0,402 г, 1,47 ммоль, выход 19%) в виде желтого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ = 1,14 мин. - Колонка: РΗЕNΟМЕNЕX® Кшс1сх С18 2,1*50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А=10% МеСН 90% Н2О, 0,1% ТЕА; растворитель В=90% МеСН 10% Н2О, 0,1% ТЕА. ЖХ/МС М+1=273,2 и 275,2.
Промежуточное соединение 226В: трет-Бутил-5-(7-хлор-2,3,5-триметил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-карбоксилат
Смесь 4-бром-7-хлор-2,3,5-триметил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридина (0,400 г, 1,46 ммоль), трет-бутил5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (0,630 г, 1,76 ммоль), трикалийфосфата (2М в воде) (2,19 мл, 4,39 ммоль) и тетрагидрофурана (8 мл) дегазировали при помощи вакуума и азота (3*). Добавляли 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлорид (0,048 г, 0,073 ммоль) и реакционную смесь дегазировали (2*). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, промывали
- 111 032277 солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрированием при пониженном давлении с последующей очисткой методом 18СО флеш-хроматографии (40 г колонка; градиент: 0-’00% этилацетата в гексане) получали трет-бутил-5-(7-хлор-2,3,5-триметил-’Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-
3,4-дигидроизохинолин-2(’Н)-карбоксилат (0,33’ г, 0,777 ммоль, выход 53%) в виде желтого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ = ’,09 мин. - Колонка: РНЕКОМЕКЕХ® К^ηеΐеx С’8 2,’*50 мм (градиент ’,5 мин); растворитель А=10% МеСК, 90% Н2О, 0,1% ТРА; растворитель В=90% МеСК 10% Н2О, 0,1% ТРА. ЖХ/МС М+’=426,5 и 428,4.
Промежуточное соединение 226С: трет-Бутил-5-(7-циано-2,3,5-триметил-’Н-пирроло[2,3с]пиридин-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(’Н)-карбоксилат
ΟΝ
н
Ν-
Н3сЧ
γ сн3
Н3С ΑιΥΥ
Цч/Со^СНз Υ ГСН3
0 СН3 (226С)
Смесь трет-бутил-5-(7-хлор-2,3,5-триметил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)-карбоксилата (0,33’ г, 0,777 ммоль), цианида цинка (0,055 г, 0,466 ммоль), цинка (6,’0 мг, 0,093 ммоль) и ’,’'-бис(дифенилфосфин)ферроцена (ЭРРР) (0,052 г, 0,093 ммоль) в Ν,Νдиметилацетамиде (4 мл) как следует дегазировали при помощи вакуума и азота (3*). К смеси добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,043 г, 0,047 ммоль) с дегазированием и реакционную смесь погружали в масляную баню при ’30°С в течение 6 ч. Смесь затем перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали ’0% водным хлоридом лития (2*) и промывали солевым раствором. Органический слой собирали и водные слои последовательно экстрагировали этилацетатом (2*). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия. Концентрированием при пониженном давлении с последующей очисткой методом 18СО флешхроматографии (24 г колонка; градиент: 0%-’00% этилацетата в гексане) получали трет-бутил-5-(7циано-2,3,5-триметил-’Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(’Н)-карбоксилат (0,’64 г, 0,394 ммоль, выход 5’%) в виде желтой пленки. Время удержания продукта при СВЭЖХ=’,2’ мин. Колонка: РНЕКОМЕКЕХ® К^ηеΐеx С’8 2,’*50 мм (градиент ’,5 мин); растворитель А=10% МеСК, 90% Н2О, 0,1% ТРА; растворитель В=90% МеСК 10% Н2О, 0,1% ТРА. ЖХ/МС М+1=417,5.
Промежуточное соединение 226Ώ: 2,3,5-Триметил-4-(’,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-’Нпирроло[2,3-с]пиридин-7-карбоксамид
Смесь трет-бутил-5-(7-циано-2,3,5-триметил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (0,164 г, 0,394 ммоль) и 90% водной серной кислоты (4,66 мл, 79 ммоль) погружали в масляную баню при 60°С и перемешивали в течение 60 мин. При помощи СВЭЖХ и ЖХМС наблюдали завершение реакции. К реакционной смеси, охлажденной до 0°С, по каплям добавляли гидроксид натрия (’0М) (’5,8 мл, 157 ммоль) при перемешивании. Несколько дополнительных капель раствора гидроксида натрия добавляли до значения рН ~9. Полученное в результате твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией и промывали водой, промывали этилацетатом и сушили с получением 2,3,5триметил-4-(’,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-’Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-карбоксамида (0,043 г, 0,’29 ммоль, выход 33%) в виде желтого твердого вещества. Этилацетатный слой собирали и промывали солевым раствором. Органический слой собирали и водные слои последовательно экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 2,3,5-триметил-4-(’,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-Ш-пирроло[2,3-с]пиридин-7карбоксамида (0,026 г, 0,078 ммоль, выход 20%) в виде светло-желтого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ=0,708 мин. - Колонка: РНЕКОМЕКЕХ® К^ηеΐеx С’8 2.’*50 мм (градиент ’,5 мин); растворитель А=10% МеСК, 90% Н2О, 0,1% ТРА; растворитель В=90% МеСК, 10% Н2О, 0,1% ТРА. ЖХ/МС М+’=335,4.
Пример 226.
К смеси 2,3,5-триметил-4-(’,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-’Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7карбоксамида (0,043 г, 0,129 ммоль) и основания Хунига (0,090 мл, 0,514 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при комнатной температуре добавляли акрилоилхлорид (0,686 мл, 8,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Смесь продукта концентрирова
- 112 032277 ли при пониженном давлении и остаток очищали методом 18СО флеш-хроматографии (4 г колонка; градиент: 0%-5% метанола в дихлорметане) с получением 4-(2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5ил)-2,3,5-триметил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-карбоксамида (0,025 г, 0,064 ммоль, выход 50%) в виде светло-желтого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ=0,798 мин. - Колонка: РНЕ\ОМЕ\ЕХ® К^ηеΐеx С18 2.1*50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А=10% МеС\, 90% Н2О, 0,1% ТВА; растворитель В=90% МеС\, 10% Н2О, 0,1% ТВА. ЖХ/МС М+1=389,6.
Примеры 227 и 228. 4-(2-Акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2,3,5-триметил-1Нпирроло[2,3-с]пиридин-7-карбоксамид (смесь атропоизомеров)
о
Атропоизомеры 1 и 2 (227 и 228)
Пробу 4-(2-акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-2,3,5 -триметил-1 Н-пирроло [2,3 -с]пиридин-7-карбоксамида (промежуточное соединение 2Е, смесь двух атропоизомеров) отделяли методом хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии с применением следующих препаративных условий с получением двух выделенных и стабильных атропоизомеров.
Условия препаративной хроматографии: устройство: Тйаг350; колонка: Се11и1о8е-4 (3*25 см; 5 мкм); давление ВРК: 100 бар; температура: 35°С; скорость потока: 150 мл/мин; подвижная фаза: СО2/МеОН (55/45); детектор длины волны: 220 нм; вводимый объем: 2,5 мл; подготовка проб: 21 мг/7 мл МеОН, 3 мг/мл.
Атропоизомер 1 (пик 1): чистота продукта составляла >99% при помощи СВЭЖХ со временем удержания = 0,793 мин. - Колонка: РНЕ\ОМЕ\ЕХ® К^ηеΐеx С18 2,1*50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А=10% МеС\, 90% Н2О, 0,1% ТВА; растворитель В=90% МеС\, 10% Н2О, 0,1% ТВА. ЖХ/МС М+1=389,4.
‘Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^) δ 11.05 (8, 1Н), 8.03 (ά, 1=2.8 Гц, 1Н), 7.58 (ά, 1=2.8 Гц, 1Н), 7.32 (ά, 1=5.1 Гц, 2Н), 7.09-7.05 (т, 1Н), 6.93 (άά, 1=16.3, 10.4 Гц, 0.4Н), 6.78 (άά, 1=16.8, 10.4 Гц, 0.6Н), 6.13 (ά, 1=16.8 Гц, 1Н), 5.76-5.63 (т, 1Н), 4.88 (Ьг. 8., 1Н), 4.77 (8, 1Н), 3.74-3.57 (т, 2Н), 2.31 (8, 3Н), 3.32 (8, 3Н), 2.29-2.21 (т, 2Н) и 2.19 (8, 2Н).
Атропоизомер 2 (пик 2): Время удержания продукта при СВЭЖХ=0,803 мин. - Колонка: РНЕ\ОМЕ\ЕХ® К^ηеΐеx С18 2,1*50 мм (градиент 1,5 мин); растворитель А =10% МеС\, 90% Н2О, 0,1% ТВА; растворитель В=90% МеС\, 10% Н2О, 0,1% ТВА. ЖХ/МС М+1=389,3.
‘Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6) δ 11.05 (8, 1Н), 8.03 (ά, 1=2.6 Гц, 1Н), 7.58 (ά, 1=2.7 Гц, 1Н), 7.36-7.27 (т, 2Н), 7.10-7.04 (т, 1Н), 6.93 (άά, 1=16.6, 10.6 Гц, 0.4Н), 6.78 (άά, 1=16.6, 10.5 Гц, 0.6Н), 6.13 (ά, 1=16.6 Гц, 1Н), 5.76-5.63 (т, 1Н), 4.88 (Ьг. 8., 1Н), 4.77 (8, 1Н), 3.74-3.58 (т, 2Н), 3.30 (8, 3Н), 2.31 (8, 3Н), 2.282.22 (т, 2Н) и 2.19 (8, 3Н).
Пример 229. 4-(2-Акрилоил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-циано-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамид
Промежуточное соединение 229А: трет-Бутил-5-(7-карбамоил-5-циано-2,3-диметил-1Н-индол-4ил)-3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Н)-карбоксилат
Смесь трет-бутил-5 -(7-карбамоил-5 -йод-2,3-диметил-1 Н-индол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-карбоксилата (25 мг, 0,046 ммоль) и цианида цинка (5,38 мг, 0,046 ммоль) в \,\диметилформамиде (1 мл) как следует дегазировали при помощи вакуума и азота (3*). К смеси добавляли Ρά(ΡΗ3Ρ)4 (5,30 мг, 4,58 мкмоль), желтый гетерогенный раствор дегазировали (3*), погружали в масляную баню при 100°С и перемешивали в течение 12 ч. В течение реакции смесь менялась из желтого гетерогенного раствора в томный гомогенный раствор. Очисткой методом препаративной ВЭЖХ с об
- 113 032277 ращенной фазой получали 5-(7-карбамоил-5-циано-2,3-диметил-‘Н-индол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин2(‘Н)-карбоксилат (‘5 мг, 0,034 ммоль, выход 74%) в виде белого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ=‘,24 мин. - Колонка: ΡНЕNОМЕNЕX® К1пе1ех С‘8 2,‘*50 мм (градиент ‘,5 мин); растворитель А=10% МеСЧ 90% Н2О, 0,1% ТРА; растворитель В=90% МеСЧ ‘0% Н2О, 0,1% ТРА. М8 (Е+) т/ζ: 445,3 (М+Н).
Пример 229.
Раствор трет-бутил-5-(7-карбамоил-5-циано-2,3-диметил-‘Н-индол-4-ил)-3,4-дигидроизохинолин2(‘Н)-карбоксилата (‘0 мг, 0,022 ммоль) в трифторуксусной кислоте (0,5 мл, 6,49 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ‘0 мин и затем концентрировали в вакууме с удалением ТРА. Дополнительно сушили на вакуумном насосе. Полученную в результате смесь растворяли в тетрагидрофуране (‘ мл) и к раствору добавляли Э1ЕА (0,0‘2 мл, 0,067 ммоль), ВОР (‘‘,9 мг, 0,027 ммоль) и бут-2иновую кислоту (2,27 мг, 0,027 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще ‘0 мин. Очисткой методом препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получали 4-(2-акрилоил-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-циано-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамид (6,4 мг, выход 71%) в виде белого твердого вещества. Время удержания продукта при СВЭЖХ=0,980 мин. - Колонка: РНЕЧОМЕЧЕХ® К1пе1ех С‘8 2,‘*50 мм (градиент ‘,5 мин); растворитель А=‘0% МеСЧ, 90% Н2О, 0,‘% ТРА; растворитель В=90% МеСЧ, ‘0% Н2О, 0,1% ТРА. М8 (Е+) т/ζ: 399,3 (М+Н).
‘Н ЯМР (400 МГц, теШапоМ4) δ 7.82 (к, 1Н), 7.43-7.27 (т, 2Н), 7.09-7.01 (т, 1Н), 6.78 (άά, 1=16.8, ‘0.6 Гц, 1Н), 6.28 (т, 1Н), 5.89-5.69 (т, 1Н), 4.95-4.89 (т, 1Н), 3.78 (ц, 1=6.2 Гц, 2Н), 2.55-2.27 (т, 6Н) и ‘.44-1.32 (т, 3Н).
Пример 230. 4-((‘-Акрилоилпиперидин-4-ил)метил)-5-фтор-3-метил-2-(трифторметил)-‘Н-индол-7карбоксамид
О (230)
Промежуточное соединение 230А: трет-Бутил-4-((7-карбамоил-5-фтор-3-метил-2-(трифторметил)‘ Н-индол-4-ил)метилен)пиперидин- ‘ -карбоксилат
Смесь 4-бром-5-фтор-3-метил-2-(трифторметил)-‘Н-индол-7-карбоксамида (‘00 мг, 0,295 ммоль), трет-бутил-4-метиленпиперидин-‘-карбоксилата (‘‘6 мг, 0,590 ммоль), ‘,‘'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлорида (‘9,22 мг, 0,029 ммоль), Ν,Ν-дициклогексилметиламина (0,094 мл, 0,442 ммоль) и тетрабутиламмонийхлорида (8,20 мг, 0,029 ммоль) в дегазированной ЭМА (2,0 мл) в атмосфере азота перемешивали в закупоренном сосуде при 80°С в течение ‘8 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс (‘5 мл) и промывали раствором водного насыщенного бикарбоната натрия (2*15 мл). Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом преп. ВЭЖХ (ΡНЕNОМЕNЕX®, Рипа 5 мк, 30*250 мм, скорость потока = 30 мл/мин., градиент = 20%А ‘00%В за 30 мин., А=Н2О/МеОН/ТРА(90:‘0:0,‘), В= Н2О/МеОН/ТРА(‘0:90:0,‘)). Получали трет-бутил-4((7-карбамоил-5-фтор-3-метил-2-(трифторметил)-1Н-индол-4-ил)метилен)пиперидин-1-карбоксилат (108 мг, 0,225 ммоль, выход 76%) в виде белого твердого вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, те1йапо1Щ4) δ 7.75-7.65 (т, 1Н), 6.89-6.72 (т, 1Н), 3.86-3.70 (т, 1Н), 3.51-3.39 (т, 1Н), 3.25-3.03 (т, 2Н), 2.61 (ά, 1=‘.6 Гц, 4Н), 2.49-2.39 (т, 1Н), 1.96-1.81 (т, 1Н), ‘.76-1.60 (т, 1Н), 1.51 (к, 9Н). ЖХМС: 1,21 мин, М+Н 456.
Пример 230.
К раствору трет-бутил-4-((7-карбамоил-5-фтор-3-метил-2-(трифторметил)-‘Н-индол-4-ил)метилен)пиперидин-‘-карбоксилата (‘5 мг, 0,033 ммоль) и триэтилсилана (0,263 мл, ‘,647 ммоль) в 1)СМ (‘,0 мл) добавляли ТРА (0,254 мл, 3,29 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали с получением неочищенного 5-фтор-3-метил-4-(пиперидин-4-илметил)-2(трифторметил)-1Н-индол-7-карбоксамида, ТРА соли.
К раствору 5-фтор-3-метил-4-(пиперидин-4-илметил)-2-(трифторметил)-‘Н-индол-7-карбоксамида, ТРА соли, и ТЕА (0,023 мл, 0,‘65 ммоль) в ЭМР (0,3 мл) и 1)СМ (‘,0 мл) добавляли раствор акрилоилхлорида (2,68 мкл, 0,033 ммоль) в ЭСМ (0,3 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом преп. ВЭЖХ (РНЕ
- 114 032277
НОМЕНЕХ®, Рипа 5 мк, 30*250 мм, скорость потока = 30 мл/мин., градиент = 20%А - 100%В за 30 мин., А=Н2О/МеОН/ТРА(90:10:0,1), Β=Н2О/МеОН/ТРА(10:90:0,1)). Получали 4-((1-акрилоилпиперидин-4ил)метил)-5-фтор-3-метил-2-(трифторметил)-1И-индол-7-карбоксамид (3,8 мг, 8,78 мкмоль, выход 26,6%).
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О^6) δ 11.12 (Ьг. 8., 1Н), 8.27 (Ьг. 8., 1Н), 7.81 (ά, 1=10.9 Гц, 1Н), 7.70 (Ьг. 8., 1Н), 6.79 (άά, 1=16.7, 10.5 Гц, 1Н), 6.08 (άά, 1=16.7, 2.2 Гц, 1Н), 5.65 (άά, 1=10.5, 2.2 Гц, 1Н), 4.40 (ά, 1=13.5 Гц, 1Н), 4.02 (ά, 1=12.7 Гц, 1Н), 3.06-2.86 (т, 3Н), 1.84 (Ьг. 8., 1Н), 1.64 (ά, 1=12.5 Гц, 2Н), 1.32-1.10 (т, 3Н). ЖХМС: 0,93 мин, М+Н 412.
Примеры 231 и 232 (атропоизомеры).
4-(2-Акрилоил-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -ил)-5 -фтор-2,3-диметил-1 Н-индол-7 карбоксамид
Промежуточное соединение 231А: Этил-2-(2-хлор-6-метилфенил)-2,2-дифторацетат
К суспензии меди (1,057 г, 16,63 ммоль) и 1-хлор-2-йод-3-метилбензола (1,50 г, 5,94 ммоль) в ЭМ8О (5,0 мл) добавляли этил-2-бром-2,2-дифторацетат (1,206 г, 5,94 ммоль), смесь перемешивали при 55°С в течение 18 ч. Смесь выливали в холодный раствор насыщенного НН4С1 в воде (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (70 мл). ЕЮАс затем промывали раствором 1,0 н водного НС1 (2*50 мл). Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали методу 18СО флеш-хроматографии (силикагель/гексан-ЕЮАс, градиент 100:0 - 70:30). Получали этил-2-(2-хлор-6метилфенил)-2,2-дифторацетат (1,26 г, 4,81 ммоль, выход 81%) в виде прозрачного масла.
'и ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.33-7.24 (т, 2Н), 7.23-7.11 (т, 1Н), 4.39 (ς, 1=7.2 Гц, 2Н), 2.58 (I, 1=5.9 Гц, 3Н), 1.41-1.30 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 231В: Этил-2-(2-(бромметил)-6-хлорфенил)-2,2-дифторацетат
Смесь этил-2-(2-хлор-6-метилфенил)-2,2-дифторацетата (1,26 г, 5,07 ммоль), НВ8 (0,947 г, 5,32 ммоль) и бензоилпероксида (0,123 г, 0,507 ммоль) в СС14 (15 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Получали неочищенный этил-2-(2-(бромметил)-6-хлорфенил)-2,2-дифторацетат (1,81 г, 4,42 ммоль, выход 87%) в виде светло-коричневого смолистого вещества.
ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.45-7.39 (т, 2Н), 7.33-7.26 (т, 1Н), 4.74 (I, 1=2.1 Гц, 2Н), 4.434.37 (т, 2Н), 1.37-1.33 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 231С: Этил-2-(2-(азидометил)-6-хлорфенил)-2,2-дифторацетат
Смесь этил-2-(2-(бромметил)-6-хлорфенил)-2,2-дифторацетата (1,81 г, 5,53 ммоль) и азида натрия (0,718 г, 11,05 ммоль) в 1)М1; (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс (35 мл) и промывали раствором водного насыщенного бикарбоната натрия (2*35 мл) и водным 1,0 М НС1 (35 мл). Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали методу 18СО флеш-хроматографии (силикагель/гексан-ЕЮАс, градиент 100:0 - 0:100). Получали этил-2-(2-(азидометил)-6-хлорфенил)-2,2-дифторацетат (1,36 г, 4,46 ммоль, выход 81%) в виде прозрачного смолистого вещества.
ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.51-7.41 (т, 3Н), 4.69 (I, 1=3.1 Гц, 2Н), 4.44-4.34 (т, 2Н), 1.39-
1.30 (т, 3Н).
- 115 032277
Промежуточное соединение 231Ό: 5-Хлор-4,4-дифтор-1,2-дигидроизохинолин-3(4Н)-он
Смесь этил-2-(2-(азидометил)-6-хлорфенил)-2,2-дифторацетата (1,25 г, 4,32 ммоль) и оксида платины (IV) (0,098 г, 0,432 ммоль) в МеОН (10 мл) гидрировали при 1 атм водорода в течение 2 ч. Платину отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Получали 5-хлор-4,4-дифтор-1,2-дигидроизохинолин3(4Н)-он (950 мг, 4,15 ммоль, выход 96%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-64) δ 7.59-7.52 (т, 2Н), 7.35 (6, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.70 (ΐ, 1=3.5 Гц, 2Н). Промежуточное соединение 231Е: трет-Бутил-5-хлор-4,4-дифтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат
К раствору 5-хлор-4,4-дифтор-1,2-дигидроизохинолин-3(4Н)-она (950 мг, 4,37 ммоль) в ТНТ (5,0 мл) добавляли 1,0М комплекс борана и тетрагидрофурана в ТНТ (24,01 мл, 24,01 ммоль), смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и смесь гасили раствором 1,0М водной НС1 (17,46 мл, 17,46 ммоль). Смесь перемешивали с обратным холодильником в течение 2 ч и охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали. Смесь промывали этиловым эфиром (2*80 мл). Добавляли раствор водного 10н ШО11 до значения рН 10 и экстрагировали ЕЮАс (2*50 мл). Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 5-хлор-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.
К раствору 5-хлор-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина в ТНТ (15 мл) добавляли ВОС2О (1,014 мл, 4,37 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь концентрировали. Неочищенный продукт подвергали методу 18СО флеш-хроматографии (силикагель/гексан-ЕЮАс, градиент 100:0-0:100). Получали трет-бутил-5-хлор-4,4-дифтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (960 мг, 3,00 ммоль, выход 68,8%) в виде прозрачного смолистого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ 7.36 (6, 1=12.8 Гц, 2Н), 7.17-7.07 (т, 1Н), 4.68 (Ьг. 5., 2Н), 4.06 (ΐ, 1=12.0 Гц, 2Н), 1.51 (5, 9Н).
Промежуточное соединение 231Т: трет-Бутил-4,4-дифтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1 Н)-карбоксилат
Смесь бис(пинаколато)диборона (881 мг, 3,47 ммоль), трет-бутил-5-хлор-4,4-дифтор-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (527 мг, 1,735 ммоль), ацетата калия (511 мг, 5,21 ммоль) и 1,1'бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлорида (56,5 мг, 0,087 ммоль) в диоксане (6,0 мл) в атмосфере азота перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс (15 мл) и промывали раствором водного насыщенного бикарбоната натрия (15 мл). Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали методу 18СО флеш-хроматографии (силикагель/гексан-ЕЮАс, градиент 100:0 - 70:30). Получали трет-бутил-4,4-дифтор-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (160 мг, 0,385 ммоль, выход 22,16%) в виде светло-коричневого смолистого вещества.
Промежуточное соединение 231Θ: трет-Бутил-5-(7-карбамоил-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)-
4,4-дифтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат
Смесь трет-бутил-4,4-дифтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (160 мг, 0,405 ммоль), 4-бром-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида
- 116 032277 (115 мг, 0,405 ммоль), 1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладия дихлорида (13,19 мг, 0,020 ммоль) и трехосновного фосфата калия (258 мг, 1,214 ммоль) в ТНЕ (3,0 мл) и воде (1,500 мл) перемешивали при 50°С в закупоренном сосуде в атмосфере азота в течение 4 ч. ЕЮАс (5,0 мл) добавляли для экстракции продукта. Слой ЕЮАс сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали методу 18СО флеш-хроматографии (силикагель/гексан-10% МеОН/Е1ОАс, градиент 100:0 - 50:50). Получали трет-бутил-5-(7-карбамоил-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-4-ил)-4,4-дифтор-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат (125 мг, 0,238 ммоль, выход 58,7%) в виде светло-коричневой пены. Масс-спектр т/ζ 474 (М+Н)+.
Примеры 231 и 232.
Смесь трет-бутил-5-(7-карбамоил-5-фтор-2,3 -диметил-1 Н-индол-4-ил)-4,4-дифтор-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (125 мг, 0,264 ммоль) в ОСМ (1,0 мл) и ТЕА (1,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь затем концентрировали с получением 4-(4,4-дифтор-
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида.
К раствору 4-(4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамида и ТЕА (0,110 мл, 0,792 ммоль) в ОСМ (3,0 мл) при 0°С добавляли раствор акрилоилхлорида (23,89 мг, 0,264 ммоль) в ОСМ (0,30 мл), смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смесь разбавляли ОСМ (5 мл) и промывали раствором водного насыщенного бикарбоната натрия (5 мл). Слой ОСМ сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали методу 18СО флеш-хроматографии (силикагель/гексан-10% МеОН/ЕЮАс, градиент 100:0 - 0:100). Получали 4-(2-акрилоил-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамид (76 мг, 0,169 ммоль, выход 64,0%) в виде светло-коричневого смолистого вещества.
4-(2-Акрилоил-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -ил)-5 -фтор-2,3-диметил-1 Н-индол-7 карбоксамид отделяли методом хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (СНIЯЛ^СЕ^® О1 (3x25 см, 5 мкм); подвижная фаза: 20% МеОН в СО2 при 120 мл/мин; 100 бар, 30°С; подготовка проб: 76 мг в 7 мл МеОН. Из фракций первого пика, элюируемого из колонки, получали один энантиомер 4-(2-акрилоил-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-5 -ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Ниндол-7-карбоксамида [промежуточное соединение 1] в виде белого порошка (33 мг). Из фракций второго пика, элюируемого из колонки, получали другой энантиомер 4-(2-акрилоил-4,4-дифтор-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида в виде белого порошка (30 мг).
Дополнительные примеры, которые получали процедурами, описанными выше или подобными процедурами, известными специалисту настоящей области техники, с применением соответствующих исходных веществ, показаны в табл. 10.
Таблица 10
№ примера Структура Название Исходное вещество Массспектр
233 Ογ/ΝΗ2 н 1 /ММ СНзЧД 1 /Т^Г СН3 ± а^СН2 О 4-( 1 -акрилоил-1,4,5,6тетрагидропир идин-3 ил)-5 -фтор-2,3 -диметил1Н-ИНДОЛ-7карбоксамид 108 т/ζ 342 (М+Н)+
234 Ογ/ΝΗ2 Н Т снАХХ /ут СН3 1 га о сн2 4-( 1 -акрилоил-2,5 дигидро-1 Н-пиррол-3 ил)-5 -фтор-2,3 -диметил1Н-ИНДОЛ-7карбоксамид 2 т/ζ 328 (М+Н)+
235 Ογ/ΝΗ2 н 1 СНз5ЛА СНз Л /‘“СН2 см 4-( 1 -акрилоил-2,5 дигидро-1 Н-пиррол-2ил)-5 -фтор-2,3 -диметил1Н-ИНДОЛ-7карбоксамид 2 т/ζ 328 (М+Н)+
236 Ογ/ΝΗ2 Н Т СНзАТГ 1 Мут сн3 1 оД^сн2 4-( 1 -акрилоил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4ил)-5 -фтор-2,3 -диметил1Н-ИНДОЛ-7карбоксамид 2 т/ζ 342 (М+Н)+
- 117 032277
237 сумн2 н X срзЧХд сн3 1 с/сн2 4-( 1 -акрилоил-2,5 дигидро-1 Н-пиррол-3 ил)-5 -фтор-3 -метил-2 (трифторметил)-1Нинд ол-7-карбоксамид 91 т/ζ 382 (М+Н)+
238 θγΝΗ2 н X снзЧХ X /Ут сН3 1 Му^СН3 0 4-( 1 -(бут-2-иноил)-2,5 дигидро-1 Н-пиррол-3 ил)-5-фтор-2,3-диметил- 1 Н-инд ол-7карбоксамид 2 т/ζ 340 (М+Н)+
239 ОуМН2 н 1 /Уу СНзХX X ΚγΌΙ СНз Ху УуСН2 0 4- (2-акрилоил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин- 5- ил)-5-хлор-2,3- д иметил-1 Н-инд ол-7 карбоксамид, рацемат 3 т/ζ 408, 410 (М+Н)+
240 сумн2 н X сн’ЧХХ /уУ СНз Ху 0 4- (2-акрилоил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин- 5- ил)-5-хлор-2,3- д иметил-1 Н-инд ол-7 карбоксамид, атропоизомер А 3 т/ζ 408, 410 (М+Н)+
241 Сумн2 Н 1 /уу СНз уО СНз СОусн, 0 4-(2-акрилоил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин5 -ил)-2,3 -диметил-1Нинд ол-7-карбоксамид 1 т/ζ 374 (М+Н)+
242 Оу,МН2 н 1 /УС СНзХХХ\ (8)-5-фтор-2,3-диметил- 4-(3- пропиоламидопипериди и-1 -ил)-1 Н-инд ол-7карбоксамид 16 т/ζ 357 (М+Н)+
243 СуЫН2 н 1 /Ус СНзХДХ ΌΥ (К)-4-(3-(бут-2инамидо)пиперидин-1 ил)-5 -фтор-2,3 -диметил- 1 Н-инд ол-7карбоксамид 12 т/ζ 371 (М+Н)+
244 X и/ 1 ° X о 4-(6-акрилоил-3,6диазабицикло[3.2.0] гептан-3 -ил)-5 -фтор-2,3 диметил-1 Н-инд ол-7 карбоксамид 12 т/ζ 357 (М+Н)+
245 оун2 СНзХХХ сф Т Р Ц^^СНз 0 4-(6-(бут-2-иноил)-3,6диазабицикло[3.2.0] гептан-3 -ил)-5 -фтор-2,3 диметил-1 Н-инд ол-7 карбоксамид 12 т/ζ 369 (М+Н)+
- 118 032277
246 сх Η Ν^χ СНзАД СН3 ^ΝΗ2 Ί γΑ Υ <Д^СН2 4-(7-акрилоил-2,7- д иазаспиро [4.4] нонан-2ил)-5-фтор-2,3-диметил1Н-ИНД0Л-7карбоксамид 107 т/ζ 385 (М+Н)+
о< ^ΝΗ2
н 4-(7-(бут-2-иноил)-2,7-
снАа Ί γΛρ д иазаспиро [4.4] нонан-2- т/ζ 397
247 СН3 ,Ν / СНо ил)-5-фтор-2,3-диметил- 107 (М+Н)+
\ / . ΥΗ3 1Н-ИНД0Л-7-
/л Ζ
Л карбоксамид
о< ^ΝΗ2
н снзАд Ί 5 -фтор-2,3 -д иметил-4- (2-винилпир идин-3 -ил)- т/ζ 310
248 Υ^ρ 2
τ н 1Н-ИНД0Л-7- (М+Н)+
0 ^Чх^Ч
II карбоксамид
4/Ν
,ΝΗ2 5 -фтор-3 -метил-2-
н 0Ρ3ΥΛ Ч (трифторметил)-4-((6- т/ζ 378
249 А винилпиридин-3 - 91
СН3 А ил)метил)-1 Н-индол-7- (М+Н)
кЛ/СН2 карбоксамид
СЦ _АН2
Н СРзАД. Ί 441- акр илоилпирролидин-3 - т/ζ 3 84
X
250 СНз т н ил)-5 -фтор-3 -метил-2 - 91 (М+Н)+
—N (трифторметил)-1Н-
А>сн О СН2 инд ол-7-карбоксамид
0 <ухМН2 441-
251 Н СНз^Д акр илоилпирролидин-2- ил)-5 -фтор-2,3 -диметил- 2 т/ζ 330
(М+Н)+
СНз Л<СН2 1Н-ИИД0Л-7-
карбоксамид
0. у-МН2
Н 441-
А
снз^Д χΥ\ρ акр илоилпирролидин-3 - т/ζ 330
252 СН3 т н ил)-5 -фтор-2,3 -диметил- 2 (М+Н)+
1Н-ИИД0Л-7-
*—N__
карбоксамид
0 ΥΗ2
0. ухМН2 5 -фтор-2,3 -д иметил-4-
Н СНАА[ А (З-винил-5,6- т/ζ 362
253 А дигидроизохинолин-8- 2 (М+Н)+
СН3 ил)-1Н-индол-7-
А>
ΥΥυη2 карбоксамид
0. 4^νη2
О Τ1 А Ύ 4-( 1 -(бут-2-иноил)-2,5 дигидро-1 Н-пиррол-3 - т/ζ 394
\Υ-.^
254 СА3 1 ил)-5 -фтор-3 -метил-2 - 109 (М+Н)+
1—Ν (трифторметил)-1Н-
Υ-^^СНз инд ол-7-карбоксамид
0; ^хИНг 441-
Н «г- __/ АГ Ί акр илоилоктагидро-бН-
СРз~уД χΥχρ пирроло[3,4-Ь]пиридин- т/ζ 439
255 СНз < 109
-% 6-ил)-5 -фтор-3 -метил-2- (М+Н)+
) Υ /=СН2 Ν— (трифторметил)-1Н-
\ —/ 0 инд ол-7-карбоксамид
- 119 032277
256
4-(1-(бут-2-иноил) октагидро-бН-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-5фтор-3 -метил-2 (трифторметил)- 1Нинд ол-7-карбоксамид
109 т/ζ 451 (М+Н)+
Дополнительные примеры, которые получали процедурами, описанными выше или подобными процедурами, известными специалисту настоящей области техники, с применением соответствующих исходных веществ, показаны в табл. 11.
Таблица 11
№ примера Структура Название Масс- спектр
257 ο^νη2 н 1 СН3А 1 1 /ТР СНз Ех. X 4-((1 -акрилоил пипер идин-4илиден)метил)-5 -фтор-2,3 диметил-1 Н-индол-7-карбоксамид т/ζ 356 (М+Н)+
258 о^мн2 н 1 СН3А 1 1 /ур СНз ^Т^СН2 4-((1 -акрилоилпиперидин-4ил)метил)-5 -фтор-2,3 -д иметил1 Н-инд ол-7-карбоксамид т/ζ 358 (М+Н)+
259 οκ,νη2 Н 1 СНз νΧΛ /γρ СНз /-СН2 хх о 4-(( 1 -акрилоилпирролидин-3 ил)метил)-5 -фтор-2,3 -д иметил1 Н-инд ол-7-карбоксамид т/ζ 344 (М+Н)+
260 ΟγΝΗ2 н Т СНзА ХХ /Т Р СНз 1 ΤΊ ^СНз О 4-((1 -(бут-2-иноил)пиперидин-4ил)метил)-5 -фтор-2,3 -д иметил- 1 Н-инд ол-7-карбоксамид т/ζ 370 (М+Н)+
261 ΟγΝΗ2 н Т СН3 Αχ XX /Т Р С^З к тА ^СНз О 4-((1 -(бут-2-иноил)пиперидин-4илиден)метил)-5 -фтор-2,3 диметил-1 Н-инд ол-7-карбоксамид т/ζ 368 (М+Н)+
262 о^мн, н Т СНзА ΤΊ /СНз ГЛ / | N-4 Хх о 4-(( 1 -(бут-2-иноил)пирролид ин-3 ил)метил)-5 -фтор-2,3 -д иметил- 1 Н-инд ол-7-карбоксамид т/ζ 356 (М+Н)+
263 ο^νη2 Н 1 СНз Αχ] 1 /ух СН3 Λ.Ε ОА 5 -фтор-4-(3 -фтор-2- винилпирид ин-4-ил)-2,3 -д иметил- 1 Н-инд ол-7-карбоксамид т/ζ 328 (М+Н)+
- 120 032277
264 оумн2 Н У снзЧ11 44^01 СН3 4^4 О 4-(2-акрилоил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5 -ил)-5 хлор-2,3 -диметил-1 Н-индол-7 карбоксамид, атропоизомер В т/ζ 408 (М+Н)+
265 Ο^,ΝΗ, н I снзЧ 1 1 /4^С1 4 У γΤΥ ^СНз 4 4-(2-(бут-2-иноил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-5 -ил)-5 хлор-2,3 -диметил-1 Н-индол-7 карбоксамид т/ζ 420 (М+Н)+
Биологические анализы
Фармакологические свойства соединений в соответствии с настоящим изобретением могут быть подтверждены рядом биологических анализов. Типичные биологические анализы, которые следуют далее, выполняли с соединениями в соответствии с настоящим изобретением.
Анализ человеческого рекомбинантного фермента Б!к
В У-образные 384-луночные планшеты добавляли тестируемые соединения, человеческую рекомбинантную В!к (1 нМ, 1пуйгодеп Согрогайоп), меченный флуоресцеином пептид (1,5 мкМ), АТФ (20 мкМ) и аналитический буфер (20 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 10 мМ МдС12, 0,015% поверхностно-активного вещества Вгц 35 и 4 мМ БТТ в 1,6% БМ8О) при конечном объеме 30 мкл. После инкубации при комнатной температуре в течение 60 мин реакцию останавливали путем добавления 45 мкл 35 мМ ЕБТА в каждый образец. Реакционную смесь анализировали на Сайрег БАВСН1Р® 3000 (Сайрег, Норкт!оп, МА) с помощью электрофоретического разделения флуоресцентного субстрата и фосфорилированного продукта. Данные ингибирования вычисляли путем сравнения с контрольными реакциями без фермента (для 100% ингибирования) и контролями без ингибитора (для 0% ингибирования). Строили кривые ответа на дозу для определения концентрации, необходимой для ингибирования на 50% активности В!к (1С50). Соединения растворяли при 10 мМ в БМ8О и оценивали при одиннадцати концентрациях.
Анализ Катоз с помощью ЕЫРК
В-клетки Като8 КА1 (АТСС СКЬ-1596) при плотности 2*106 клеток/мл в КРМ1 без фенолового красного (1пуйгодеп 11835-030) и 50 мМ НЕРЕ8 (1пуйгодеп 15630-130), содержащий 0,1% В8А (81дта А8577), добавляли в половину объема кальциевого загрузочного буфера (набор ВБ Ви1к для анализов чувствительности к пробенециду, № 640177) и инкубировали при комнатной температуре в темноте в течение 1 ч. Загруженные красителем клетки осаждали центрифугированием (Весктапп О8-СКК, 1200 оборотов в минуту, комнатная температура, 5 минут) и ресуспендировали при комнатной температуре в КРМ1 без фенолового красного с 50 мМ НЕРЕ8 и 10% ЕВ8 до плотности 1*106 клеток/мл. Аликвоты по 150 мкл (150000 клеток/лунка) высевали в 96-луночные покрытые поли-Б-лизином аналитические планшеты (ВБ 35 4640) и недолго центрифугировали (Весктапп О8-СКК, 800 оборотов в минуту, 5 мин, без торможения). Затем 50 мкл разбавлений соединения в 0,4% БМ8О/КРМ1 без фенолового красного + 50 мМ НЕРЕ8 + 10% ЕВ8 добавляли в лунки и планшет инкубировали при комнатной температуре в темноте в течение 1 ч. Аналитический планшет недолго центрифугировали, как описано выше, перед измерением уровней кальция. С использованием ЕЫРКд (Мо1еси1аг Беуюе8) клетки стимулировали путем добавления антитела козы против человеческого 1дМ (1пуйго§еп АН10601) до 2,5 мкг/мл. Изменения внутриклеточных концентраций кальция измеряли в течение 180 с и процентное ингибирование определяли относительно пиковых уровней кальция, наблюдаемых при наличии только стимуляции.
В табл. 12 ниже приводятся значения 1С50 для В!к и Като8 для следующих примеров в соответствии с настоящим изобретением, измеряемые в анализе человеческого рекомбинантного фермента В!к и в анализе Като8 с помощью ЕБ1РК. Соединения в соответствии с настоящим изобретением, как иллюстрируется следующими примерами, демонстрировали значения 1С50 для В!к менее 700 нМ.
- 121 032277
Таблица 12
- 122 032277
31 0,30 16
32 0,42 81
33 0,12 98
34 0,14 23
35 17 380
36 49 4100
37 87 4300
38 0,66 42
39 16 30
40 0,25 66
41 5,0 580
42 2,2 480
43 1,7 24
44 640 >300
45 1,1 57
46 3,3 450
47 29 500
48 14 910
49 12 890
50 15 450
51 48 860
52 400
53 310
54 220
55 250
56 390
57 300
58 170
59 92 >2000
60 81 >2000
- 123 032277
61 120 >2000
62 130 >2000
63 34 (35% при 2000)
64 150 >2000
65 160 >2000
66 100 (26% при 2000)
67 13 250
68 15 410
69 550 -
70 И >300
71 74 900
72 19 1500
73 92 1200
74 38 >2000
75 260 >2000
76 29 (22% при 2000)
77 0,38 24
78 1,8 81
79 3,3 43
80 1,1 54
81 20 310
82 4,2 270
83 3,3 100
84 53 320
85 9,9 360
86 4,6 13
87 8,4 >300
88 3,3 5,2
89 1,0 29
90 12 130
- 124 032277
91 59 >300
92 1,7 22
93 3,5 20
94 1,2 46
95 0,13 23
96 ι,ο 20
97 0,12 77
98 1,6 220
99 0,19 22
100 ι,ο 120
101 13 >300
102 0,17 14
103 2,4 9,4
104 33 (32% при 300)
105 0,64 26
106 29 >300
107 260 >300
108 3,1 160
109 0,95 63
110 0,39 3,9
111 8,8 (48% при 300)
112 1,1 24
ИЗ 1,1 17
114 0,85 16
115 0,14 5,4
116 0,52 40
117 1,4 26
118 5,6 70
119 6,5 7,2
120 4,5 36
- 125 032277
- 126 032277
151 560 >300
152 76 (21% при 300)
153 5,0 230
154 0,10 4,7
155 0,15 0,20
156 3,1 3,1
157 620 -
158 49 -
159 0,09 3,7
160 0,10 13
161 3,3 -
162 280 >300
163 720 >300
164 2,6 25% при 300
165 0,17 90
166 8,8 >300
167 0,37 58
168 0,04 3,3
169 61 >300
170 0,080 6,1
171 2,2 150
172 0,74 17
173 0,66 130
174 0,09 74
175 110 >300
176 15 >300
177 2,8 >300
178 1,9 290
179 92 >300
180 20 13% при 300
- 127 032277
- ‘28 032277
211 0,20 41
212 0,50 40
213 0,29 51
214 29 >300
215 0,76 55
216 0,20 1,9
217 0,19 И
218 5,8 (40% при 300)
219 0,052 4,8
220 39 (28% при 300)
221 И >300
222 2,6 >300
223 ο,ιι И
224 0,2 нет данных
225 0,6 53
226 0,4 84
227 о,з 34
228 1181,4 нет данных
229 0,9 нет данных
230 51,4 нет данных
231 3,4 78
232 ο,ι 1
233 ο,ι 4
234 0,2 18
235 о,з 14
236 о,з 45% при 0,3 мкМ
237 0,9 81
238 3,5 0
239 0,5 44
240 0,2 6
- 129 032277
241 0,6 нет данных
242 0,1 нет данных
243 0,2 4
244 о,з нет данных
245 0,7 37
246 0,4 нет данных
247 о,з нет данных
248 3,6 нет данных
249 5,2 нет данных
250 8,5 нет данных
251 2,0 нет данных
252 2,7 нет данных
253 2,7 277
254 35,6 нет данных
255 не завершено нет данных
256 не завершено нет данных
257 0,4 нет данных
258 5,6 нет данных
259 2,3 40% Каток при 0,3 мкМ
260 233,0 нет данных
261 46,9 нет данных
262 14,2 нет данных
263 146,0 нет данных
264 43,2 нет данных
Соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают активностью в качестве ингибиторов В1к и поэтому могут быть использованы в лечении заболеваний, ассоциированных с активностью ВЛ.
Индуцированный коллагеном артрит у мышей
Самцов мышей 1)ВА/1 (возрастом 8-10 недель; Наг1ап) иммунизировали подкожно в основании хвоста в день 0, а затем в день 21 с помощью 200 мкг бычьего коллагена II типа, смешанного с ресуспендированной 81§та Ад|цуап1 8у8ΐет (8А8; 81§та-АИпсй). Сразу же начинали ежесуточное пероральное (РО) введение дозы соединения из примера 223 или метотрексата (1 мг/кг) в РЕ0400:вода (80:20) и продолжали до конца исследования (38 суток).
После бустерной иммунизации мышей контролировали три раза в неделю на предмет развития и тяжести воспаления лапы. Каждую лапу визуально оценивали по следующей схеме: +0 = нормальная; +1 = один (или несколько) сустав на пальцах воспален; +2 = слабое - умеренное воспаление подошвенной поверхности лапы, а толщина лапы немного увеличена; +3 = умеренное - тяжелое воспаление подошвенной поверхности лапы, а толщина лапы существенно увеличена; +4 = анкилоз голеностопного сустава (существенно снижена подвижность сустава при сгибании/разгибании). Клинические показатели лапы для всех четырех лап суммировали для каждой мыши и вычисляли среднее для каждой получавшей обработку группы.
Результаты
Обработка с помощью соединения из примера 223 обеспечивала зависимое от дозы ингибирование клинически выраженного заболевания с 21, 83 и 93% ингибированием средних клинических показателей в конце исследования при дозах 0,1, 0,5 и 2,5 мг/кг перорально ΡΏ, соответственно. Напротив, обработка с помощью метотрексата при 1 мг/кг, стандарта медицинской помощи при ревматоидном артрите, демонстрировала только 58% ингибирование клинических показателей.
Мыши ΝΖΒ/^ Ьириз-Ргопе
Самки мышей Ν/В/ШЕ] возрастом 24 недели, которым вводили дозы с помощью перорального зонда, один раз в сутки, в течение 16 недель, были разделены на следующие получавшие обработку группы: соединение из примера 223 при 0,2, 0,5 и 1,5 мг/кг в среде (80:20 РЕ0400:вода), только среда или преднизолон при 10 мг/кг. Протеинурию измеряли с помощью колориметрического анализа для альбумина (81етеп8 А1Ьи8Йх Кеацеп! 8ΐΓΪρ8 Юг игта1у818).
В конце исследования собирали почки в 10% нейтральном буферном формалине для гистологического оценивания. Фиксированные ткани почек обрабатывали по стандартной методике и заливали па
- 130 032277 рафином. Срезы почек окрашивали йодной кислотой 8сЫ££ и гематоксилином (РА8Н), а также гематоксилином и эозином (Н&Е) для оценивания тяжести нефрита. В группе, получавшей обработку в слепом режиме, оценивали тяжесть нефрита с использованием следующих критериев. Для гломерулярного повреждения: 1 - утолщение мезангиального матрикса и/или пролиферация мезангиальных клеток; 2 - образование полумесяцев - клеточные отложения/цилиндры в боуменовой капсуле; 3- клеточный инфильтрат - состоит из мононуклеарных клеток в почечных клубочках; 4 - фиброз боуменовой капсулы. Для канальцевого повреждения: 1 - инфильтрация мононуклеарных клеток; 2 - тяжесть повреждения канальцевых эпителиальных клеток; 3- белковые цилиндры. Для тубулоинтерстициального повреждения: 1 - фиброз; 2 инфильтрат мононуклеарных клеток. Каждую подкатегорию оценивали баллом от 0 до 4. Общий балл для каждой мыши равнялся сумме более 9 подкатегорий.
Результаты
Обработка с помощью соединения из примера 223 демонстрировала зависимое от дозы ингибирование тяжелой протеинурии, меры лежащего в основе нефрита, в конце исследования, при этом 42%, 17% и 8% мышей демонстрировали тяжелую протеинурию (>300 мг/дл) при дозах 0,2, 0,5 и 1,5 мг/кг, соответственно. Для сравнения, тяжелую протеинурию демонстрировали 75% получавших среду контрольных животных. Гистологическое оценивание почек получавших среду контрольных мышей показывало запущенный нефрит с мезангиальной гипертрофией клубочка, выраженные клеточные цилиндры/полумесяцы и фиброз капсул. Канальцевые эпителиальные клетки зачастую повреждались, и белковые цилиндры были многочисленными. Кроме того, наблюдали выраженный инфильтрат мононуклеарных клеток, присутствующий в интерстициальной ткани во многих исследуемых почках. Результаты данного исследования показывают, что общие баллы гистологической тяжести нефрита для трех групп мышей, обрабатываемых с помощью 0,2, 0,5 и 1,5 мг/кг соединения из примера 223, составляли 6,4, 7,5 и 5,0 соответственно. Для сравнения, группы мышей, обрабатываемых либо преднизолоном, либо только средой, характеризовались общими баллами гистологической тяжести нефрита 7,8 и 21,0, соответственно. В итоге, результаты данного исследования указывают на то, что лечение соединением из примера 223 при всех дозах обеспечивало защиту от тубулоинтерстициального и гломерулярного нефрита, а также воспалительной инфильтрации.
Таблица 13. Эффект соединения из примера 223 на нефрит у мышей Ν/В/^ Ьирик-Ргопе
Обработка Балл тяжести гломерулярного нефрита (среднее по группе) Балл тяжести тубулоинтерстициа льного нефрита (среднее по группе) Общий балл гистологической тяжести нефрита (среднее по группе)
Отсутствует (среда) 9,0 12,0 21,0
0,2 мг/кг соединения из примера 223 2,4 4,0 6,4
0,5 мг/кг соединения из примера 223 3,7 3,8 7,5
1,5 мг/кг соединения из примера 223 2,2 2,8 5,0
10 мг/кг преднизолона 4,5 з,з 7,8

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (1а) или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой
    - 131 032277 (νΐ) -СНК8(пиридинил), где каждый пиридинил замещен К6 и К9;
    К’ представляет собой Н, -СН3, -СГ3 или фенил, возможно замещенный одним К12;
    К2 представляет собой Н, -СН3, циклопропил или фенил, возможно замещенный одним К12, при условии, что только один из К’ и К2 представляет собой фенил, возможно замещенный одним К12 и дополнительно при условии, что по меньшей мере один из К’ и К2 представляет собой -СН3;
    К3 представляет собой Г или С1;
    Кд представляет собой Н, Г, -ОН, -О(С1-2алкил), -ОСН2СН2ОСН3, -О(СН2)(фенил), -О(СН2)(метоксифенил) или -ОСН2 СН2(морфолинил);
    К5 представляет собой Н, Г или -СН3;
    К6 представляет собой Н или Г;
    К7 представляет собой Н или С1-3алкил;
    К8 представляет собой Н или -СН3;
    К9 представляет собой -СН=СН2 или -С=ССН3;
    01 представляет собой -П(СНэ)С(О)СН=СН2, -П(СНэ)8(О)2СН=СН2, -С(О)ПНСН2СП, -С(СН3ЖН8(О)2СН=СН2, -СНЛНС(О)С11 С1К -СН2ПН8(О)2СН=СН2, -ПНС(О)СН2СП,
    -ПНС(О)СН2СН3, -ПНС(О)СН=СН2, -ПНС(О)С(СН3)=СН2, -ПНС(О)СН=С(СН3)2, -ПНС(О)СН=СНСН3, -ПНС(О)СН=СНСНП(СН3)2, -ПНС(О)(циклогексенил), -ПНС(О)(циклопропил), -ПНС(О)(цианоциклопропил), -ПН8(О)2СН=СН2, -8(О)2СН=СН2, -СН=С(СП)8(О)2СН3, -ПН(дихлортриазинил),
    -ПН(фторхиназолин-4-ил), 3-метиленпирролидин-2-он-1-ил или циклическую группу, выбранную из 1Нпиррол-2(5Н)-он-1-ила, изоиндолин-1-он-2-ила, хиназолин-4(3Н)-он-3-ила и хиназолин-2,4(1Н,3Н)-дион-
    3-ила, где каждая циклическая группа возможно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из Г, С1, -СН3, -СП и -ОСН3; и 02 представляет собой -СП, -С(О)СН=СН2, -8(О)2СН=СН2, -С(О)СН=СНСНП(СН3)2, -С(О)С СН, -С(О)С ССН;, -С(О)С ССН>СН;, -С(О)С^ССН2СН2СН3, -С(О)С С(СН3)2ОН, -С(О)С С8|(СН;);, -С(О)С С(циклопропил) или -С(О)С=С(фенил);
    К12 представляет собой Г, С1, -СП, -СГ3 или С1-3алкокси.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К3 представляет собой Г.
  3. 3. Соединение по любому из пп.1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой
    - 132 032277 <ллг σν\τ
  4. 4. Соединение по любому из пп.1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой:
  5. 5. Соединение собой:
  6. 6. Соединение собой:
  7. 7. Соединение собой σνν' по по по о
    Ν ρβ-ΝI/ °2 ИЛИ°2 .
    любому из пп.1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где любому из пп.1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где любому из пп.1, 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где представляет представляет представляет
  8. 8. Соединение по любому из пп.1 и 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой -СНК8(пиридинил), где каждый пиридинил замещен Кб и К9.
  9. 9. Соединение по п.1, характеризующееся структурой
  10. 10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение выби рают из
    5-фтор-2,3-диметил-4-(3-А-метилакриламидо)фенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (3); 5-фтор-2,3-диметил-4-(3-А-метилвинилсульфонамидо)фенил)-1Н-индол-7-карбоксамида (26);
    5 -хлор-2,3-диметил-4-(3 -(Ν-метилвинилсульфонамидо)фенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (27);
    5 -фтор-2,3-диметил-4-(3 -(3-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1 Н-пиррол-1 -ил)фенил)-1 Н-индол-7-карбоксамида (37);
    (8)-4-(( 1 -акрилоилпирролидин-3-ил)амино)-5 -фтор-2,3-диметил-1 Н-индол-7-карбоксамида (88);
    (8)-4-(3-акриламидопиперидин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (89);
    4-((1-акрилоилпиперидин-4-ил)амино)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (92);
    (8)-4-((1-акрилоилпирролидин-3-ил)(метил)амино)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (96);
    цис-4-(5-акрилоилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2(1Н)-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7
    - 133 032277 карбоксамида(98);
    (8)-4-(3 -акриламидопирролидин-1 -ил)-5 -фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7 -карбоксамида (100);
    4-(2-акрилоилизоиндолин-5-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (101);
    (В8)-4-(4-акрилоил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-8-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамида (102);
    4-(( 1 -(бут-2-иноил)пиперидин-4-ил)амино)-5 -фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (122);
    (8)-4-(3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (123);
    (8)-5-фтор-2,3-диметил-4-(3 -(К-метилбут-2-инамидо)пиперидин-1 -ил)-1Н-индол-7 -карбоксамида (125);
    (8)-5-фтор-2,3-диметил-4-(3 -(пент-2-инамидо)пиперидин-1 -ил)-1Н-индол-7-карбоксамида (126);
    (8)-5-фтор-2,3-диметил-4-(3-(К-метилпент-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-1Н-индол-7-карбоксамида (127);
    (8)-5-фтор-4-(3-(гекс-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (128);
    (8)-4-(3 -(К-этилбут-2-инамидо)пиперидин-1 -ил)-5 -фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7 -карбоксамида (130);
    (В8)-4-(2-акрилоилизоиндолин-4-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (132); (В8)-4-(2-(бут-2-иноил)изоиндолин-4-ил)-5 -фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7 -карбоксамида (133); (8)-4-(3 -(бут-2-инамидо)пирролидин-1 -ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (135); (8)-4-(3-(3-циклопропилпропиоламидо)пиперидин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (136);
    4-(2-(бут-2-иноил)изоиндолин-5-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (137);
    (8)-5-фтор-2,3-диметил-4-(3 -(винилсульфонамидо)пиперидин-1-ил)-1Н-индол-7-карбоксамида (146);
    (8)-4-((1-цианопирролидин-3-ил)амино)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (147);
    (8)-4-(3 -цианамидопиперидин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (150);
    4-(( 1 -цианопиперидин-4-ил)амино)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (151);
    4-(4-акрилоил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-8-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида, простые энантиомеры (155 и 156);
    цис-4-( 1 -акрилоилгексагидро-1Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол7-карбоксамида, простые энантиомеры (159 и 160);
    4-(5-акрилоилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида, простые энантиомеры (165 и 166);
    4-(1-акрилоилгексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида, простые энантиомеры (167 и 168);
    цис-4-(1-(бут-2-иноил)гексагидро-1Н-пирроло[3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Ниндол-7-карбоксамида, простые энантиомеры (173 и 174);
    4-(5-(бут-2-иноил)гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1(2Н)-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамида, простые энантиомеры (175 и 176);
    4- (1-(бут-2-иноил)гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамида, простые энантиомеры (177 и 178);
    цис-4-( 1 -цианогексагидро-1Н-пирроло [3,4-Ь]пиридин-6(2Н)-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7 карбоксамида, простые энантиомеры (179 и 180);
    5- фтор-2,3-диметил-4-((6-винилпиридин-3 -ил)метил)-1Н-индол-7-карбоксамида (181);
    5-фтор-2,3-диметил-4-((6-(проп-1 -ин-1 -ил)пиридин-3 -ил)метил)-1Н-индол-7-карбоксамида (182);
    5-фтор-2,3-диметил-4-( 1 -(6-винилпиридин-3 -ил)этил)-1Н-индол-7-карбоксамида, простые энантиомеры (183 и 184);
    5-фтор-2,3-диметил-4-((2-винилпиридин-4-ил)метил)-1Н-индол-7-карбоксамида (185); (В8)-4-(5-акрилоил-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-9-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамида (186);
    4-(5-акрилоил-2,3,4,5-тетрагидробензо[Ь][1,4]оксазепин-9-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамида, простые энантиомеры (187 и 188);
    (В8)-4-( 1 -акрилоилиндолин-4-ил)-5 -фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7 -карбоксамида (193);
    (В8)-4-(4-акрилоил-3,4-дигидро-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]тиазин-8-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7карбоксамида (194);
    4-(4-акрилоил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]тиазин-8-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида, простые энантиомеры (195 и 196);
    (8)-4-(3-(К-циклопропилбут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (200);
    4-(4-(бут-2-иноил)пиперазин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (201);
    4-(4-акрилоилпиперазин-1 -ил)-5 -фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (202);
    4-(1 -акрилоилиндолин-6-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (207);
    4-(1-акрилоил-1,2,5,6-тетрагидропиридин-3-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (216);
    - 134 032277 (Я8)-4-(1-акрилоилпиперидин-3-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (217);
    4- (1-акрилоилпиперидин-3-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида, простые энантиомеры (218 и 219);
    (Я8)-4-( 1 -(бут-2-иноил)пиперидин-3 -ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (220);
    5- фтор-2,3-диметил-4-((6-винилпиридин-2-ил)метил)-1Н-индол-7-карбоксамида (221); 5-фтор-4-((5-фтор-6-винилпиридин-3-ил)метил)-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (222); (8)-4-(3-(бут-2-инамидо)пиперидин-1-ил)-5-фтор-2,3-диметил-1Н-индол-7-карбоксамида (223).
  11. 11. Фармацевтическая композиция для лечения аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания, содержащая соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли при изготовлении лекарственного препарата для лечения аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемой соли в терапии при лечении аутоиммунного заболевания или хронического воспалительного заболевания.
  14. 14. Применение по п.13, при этом указанное аутоиммунное заболевание или хроническое воспалительное заболевание выбрано из системной красной волчанки (8ЬЕ), ревматоидного артрита, множественного склероза (М8) и синдрома Шегрена.
    4^)
EA201790740A 2014-10-24 2015-10-23 Индолкарбоксамидные соединения EA032277B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462068225P 2014-10-24 2014-10-24
PCT/US2015/057055 WO2016065226A1 (en) 2014-10-24 2015-10-23 Indole carboxamides compounds useful as kinase inhobitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790740A1 EA201790740A1 (ru) 2017-08-31
EA032277B1 true EA032277B1 (ru) 2019-05-31

Family

ID=54427877

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790740A EA032277B1 (ru) 2014-10-24 2015-10-23 Индолкарбоксамидные соединения
EA201892207A EA034931B1 (ru) 2014-10-24 2015-10-23 Индолкарбоксамидные соединения

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201892207A EA034931B1 (ru) 2014-10-24 2015-10-23 Индолкарбоксамидные соединения

Country Status (34)

Country Link
US (8) US9688629B2 (ru)
EP (2) EP3209656B1 (ru)
JP (1) JP6517928B2 (ru)
KR (2) KR102001745B1 (ru)
CN (2) CN110511209B (ru)
AR (2) AR102426A1 (ru)
AU (2) AU2015335694B2 (ru)
CA (1) CA2965517C (ru)
CL (1) CL2017000992A1 (ru)
CO (1) CO2017004481A2 (ru)
CY (2) CY1123401T1 (ru)
DK (2) DK3461821T3 (ru)
EA (2) EA032277B1 (ru)
ES (2) ES2795366T3 (ru)
HR (2) HRP20200819T1 (ru)
HU (2) HUE050706T2 (ru)
IL (2) IL251797B (ru)
LT (2) LT3461821T (ru)
MA (2) MA40301B1 (ru)
ME (2) ME03807B (ru)
MX (2) MX2020008024A (ru)
MY (2) MY195561A (ru)
PE (2) PE20170695A1 (ru)
PH (2) PH12017500725B1 (ru)
PL (2) PL3461821T3 (ru)
PT (2) PT3209656T (ru)
RS (2) RS60312B1 (ru)
SG (3) SG11201703188QA (ru)
SI (2) SI3209656T1 (ru)
TN (2) TN2018000218A1 (ru)
TW (2) TWI743401B (ru)
UY (1) UY36371A (ru)
WO (1) WO2016065226A1 (ru)
ZA (1) ZA201804893B (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6243003B2 (ja) 2013-03-15 2017-12-06 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｂｅｔタンパク質阻害剤としての三環式複素環
US10947488B2 (en) 2014-01-10 2021-03-16 Lost Spirits Technology Llc Method for rapid maturation of distilled spirits using light and heat processes
US10508259B2 (en) 2014-01-10 2019-12-17 Lost Spirits Technology Llc Method for rapid maturation of distilled spirits using light, heat, and negative pressure processes
ES2784846T3 (es) 2014-04-23 2020-10-01 Incyte Corp 1H-pirrolo[2,3-C]piridin-7(6H)-onas y pirazolo[3,4-C]piridin-7(6H)-onas como inhibidores de proteínas BET
EP3209652B1 (en) 2014-10-24 2020-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic atropisomer compounds
LT3209651T (lt) 2014-10-24 2020-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Karbazolo dariniai
MX2017004629A (es) 2014-10-24 2017-06-30 Takeda Pharmaceuticals Co Compuesto heterociclico.
MA43753A (fr) 2016-03-24 2018-11-28 Mission Therapeutics Ltd Dérivés 1-cyano-pyrrolidine comme inhibiteurs de dbu
MX2018016281A (es) 2016-06-20 2019-08-22 Incyte Corp Formas solidas cristalinas de inhibidor de bromodominio y extra-terminal (bet).
US11220489B2 (en) * 2016-09-02 2022-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing indole carboxamide compounds
GB201616511D0 (en) * 2016-09-29 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
GB201616627D0 (en) * 2016-09-30 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
CN109963570A (zh) 2017-01-21 2019-07-02 宁波知明生物科技有限公司 芍药苷-6’-o-苯磺酸酯在治疗干燥综合征的应用
EP3694528A4 (en) 2017-10-13 2021-07-28 The Regents of the University of California MTORC1 MODULATORS
SI3752501T1 (sl) 2018-02-13 2023-08-31 Gilead Sciences, Inc. Inhibitorji pd-1/pd-l1
JP7331843B2 (ja) 2018-04-27 2023-08-23 小野薬品工業株式会社 Ｂｔｋ阻害活性を有する化合物を有効成分として含む自己免疫疾患の予防および／または治療剤
TWI809427B (zh) * 2018-07-13 2023-07-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
EP3827008B1 (en) 2018-07-25 2024-07-31 Novartis AG Nlrp3 inflammasome inhibitors
EP3829543A1 (en) 2018-07-31 2021-06-09 Loxo Oncology, Inc. Spray-dried dispersions and formulations of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoro propan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
CA3161742A1 (en) * 2019-12-04 2021-06-10 Aptinyx Inc. Methods of treating cognitive impairment associated with neurodegenerative disease
US20230219923A1 (en) * 2020-06-02 2023-07-13 Gb005, Inc. Kinase inhibitors
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2022035799A1 (en) * 2020-08-10 2022-02-17 Prelude Therapeutics Incorporated Heterocycle cdk inhibitors and their use thereof
CA3185469A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Novartis Ag Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
WO2022089620A1 (zh) * 2020-10-30 2022-05-05 苏州晶云药物科技股份有限公司 吲哚基甲酰胺类化合物的新晶型及其制备方法
AU2022209175A1 (en) * 2021-01-12 2023-07-27 Gb005, Inc. Indole derivatives as kinase inhibitors
CN114853723B (zh) * 2021-02-03 2023-11-24 药雅科技(上海)有限公司 吲哚类化合物btk抑制剂的制备及其应用
CN114957241B (zh) * 2021-02-23 2023-08-22 药雅科技(上海)有限公司 杂环类化合物作为激酶抑制剂的制备及其应用
CN115141176B (zh) * 2021-03-31 2023-08-22 药雅科技(上海)有限公司 炔代吲哚类fgfr抑制剂及其制备方法和用途
WO2022228302A1 (en) * 2021-04-25 2022-11-03 Bionova Pharmaceuticals (Shanghai) Limited Heteroaromatic carboxamide compounds and its use
CN115368310A (zh) 2021-05-18 2022-11-22 奥库菲尔医药公司 合成甲磺酸酚妥拉明的方法
JP2024534191A (ja) 2021-08-30 2024-09-18 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ブルトン型チロシンキナーゼのｐｅｔ画像化に有用な化合物
WO2023227080A1 (zh) * 2022-05-25 2023-11-30 百极弘烨(南通)医药科技有限公司 一种protac化合物、含其的药物组合物及其制备方法和应用
TW202406550A (zh) 2022-08-03 2024-02-16 瑞士商諾華公司 Ｎｌｒｐ３炎性小體抑制劑
CN115010665A (zh) * 2022-08-05 2022-09-06 山东省食品药品检验研究院 一种硫酸特布他林杂质b的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008144253A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
WO2013157022A1 (en) * 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Substituted hetero-bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
WO2014210255A1 (en) * 2013-06-26 2014-12-31 Abbvie Inc. Primary carboxamides as btk inhibitors

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200750A (en) 1977-01-07 1980-04-29 Westwood Pharmaceuticals Inc. 4-Substituted imidazo [1,2-a]quinoxalines
CA2140722A1 (en) 1994-01-24 1995-07-25 Joseph A. Jakubowski Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
US7393848B2 (en) 2003-06-30 2008-07-01 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005047290A2 (en) 2003-11-11 2005-05-26 Cellular Genomics Inc. Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors
CN101060842A (zh) * 2004-09-21 2007-10-24 葛兰素集团有限公司 化合物
TW200626142A (en) 2004-09-21 2006-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7713973B2 (en) 2004-10-15 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
NZ555681A (en) 2004-11-10 2009-08-28 Cgi Pharmaceuticals Inc Imidazo[1, 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
KR101317119B1 (ko) 2004-12-17 2013-10-11 그렌마크 파머수티칼스 에스. 아. 염증성 및 알레르기성 장애의 치료에 유용한 신규한헤테로사이클릭 화합물
CN101223141A (zh) 2005-03-10 2008-07-16 Cgi药品股份有限公司 特定取代的酰胺，其制备方法和使用方法
BRPI0608659A2 (pt) * 2005-04-06 2010-11-30 Astrazeneca Ab composto, métodos para limitar a proliferação celular, de tratamento de um ser humano ou animal sofrendo de uma doença, e de tratamento de profilaxia do cáncer, para tratar cáncer, de tratamento de infecções associadas com cáncer, e de profilaxia de infecções associadas com cáncer, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para inibir chk1 cinase, e um pak cinase, e para limitar a tumorigênese em um ser humano ou animal, e, processo para a preparação de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
BRPI0611674A2 (pt) * 2005-06-30 2009-04-28 Smithkline Beecham Corp compostos quÍmicos
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7723336B2 (en) 2005-09-22 2010-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US8518964B2 (en) 2005-11-22 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds useful as inhibitors of kinases
TWI387585B (zh) 2006-09-01 2013-03-01 Dow Agrosciences Llc 殺蟲性之ｎ-取代（雜芳基）烷基烴基硫亞胺
JP2010502751A (ja) 2006-09-11 2010-01-28 シージーアイ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド キナーゼ阻害物質、およびキナーゼ阻害物質の使用および同定方法
SG174810A1 (en) 2006-09-11 2011-10-28 Matrix Lab Ltd Dibenzofuran derivatives as inhibitors of pde-4 and pde-10
MX347525B (es) 2006-09-22 2017-04-27 Pharmacyclics Llc Inhibidores de tirosina cinasa de bruton.
WO2008116064A2 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful for the treatment of proliferative, allergic, autoimmune or inflammatory diseases
US20100226917A1 (en) 2007-04-27 2010-09-09 Astrazeneca Ab Methods for the treatment of hematologic malignancies
US20090062251A1 (en) 2007-08-17 2009-03-05 Astrazeneca Ab Novel Compounds 002
JP5489296B2 (ja) 2007-12-13 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤
HRP20220401T3 (hr) 2008-02-14 2022-05-27 Eli Lilly And Company Nova vizualizacijska sredstva za detektiranje neurološke disfunkcije
GB0809360D0 (en) 2008-05-22 2008-07-02 Isis Innovation Calcium modulation
CN102164604A (zh) 2008-07-24 2011-08-24 百时美施贵宝公司 用作激酶调节剂的稠合杂环化合物
EP2151441A1 (en) 2008-08-06 2010-02-10 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Beta-carbolin-derivates as substrates for an enzyme
BRPI0922565A2 (pt) * 2008-12-19 2015-12-15 Bristol Myers Squibb Co compostos de carbazol carboxamida úteis como inibidores de cinase
CN101475571B (zh) 2009-01-21 2011-06-22 中国药科大学 β-咔啉类细胞周期蛋白依赖性激酶2抑制剂及其用途
WO2010093949A2 (en) 2009-02-13 2010-08-19 Nextivity, Inc. Remote control for booster
WO2010144647A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
EP2789615B1 (en) 2009-08-11 2017-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as Btk kinase modulators and use thereof
UY33288A (es) * 2010-03-25 2011-10-31 Glaxosmithkline Llc Derivados de indolina inhibidores de la proteina quinasa r del reticulo endoplasmatico
WO2011159857A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
EP2455378A1 (en) 2010-11-03 2012-05-23 Philip Morris Products S.A. Carbazole and carboline derivatives, and preparation and therapeutic applications thereof
CN105330675A (zh) 2010-11-15 2016-02-17 Viiv保健英国有限公司 Hiv复制的抑制剂
WO2012149236A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Bristol-Myers Squibb Company Novel bicyclic nitrogen containing heteroaryl tgr5 receptor modulators
KR101585753B1 (ko) 2011-05-17 2016-01-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 브루톤 티로신 키나아제의 억제제
CA2841111A1 (en) * 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag Novel pyrrolo pyrimidine derivatives
AR091273A1 (es) * 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
BR112015004666B1 (pt) * 2012-09-07 2022-04-26 Novartis Ag Derivados de indol carboxamida, seu uso, e composição farmacêutica
AR096721A1 (es) 2013-06-25 2016-01-27 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de tetrahidrocarbazol y carbazol carboxamida sustituidos
SG11201510028PA (en) 2013-06-25 2016-01-28 Bristol Myers Squibb Co Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008144253A1 (en) * 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
WO2013157022A1 (en) * 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Substituted hetero-bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
WO2014210255A1 (en) * 2013-06-26 2014-12-31 Abbvie Inc. Primary carboxamides as btk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MY188048A (en) 2021-11-12
MX2020008024A (es) 2022-06-10
EA201790740A1 (ru) 2017-08-31
CN107108583A (zh) 2017-08-29
IL251797B (en) 2020-07-30
US20170260160A1 (en) 2017-09-14
CA2965517C (en) 2023-05-02
RS60629B1 (sr) 2020-09-30
EA201892207A1 (ru) 2019-02-28
DK3209656T3 (da) 2020-07-13
MA40301A1 (fr) 2019-03-29
CY1123395T1 (el) 2021-12-31
EA034931B1 (ru) 2020-04-08
CN110511209A (zh) 2019-11-29
AU2019283921B2 (en) 2021-01-07
AR120317A2 (es) 2022-02-09
US11623921B2 (en) 2023-04-11
US20230192645A1 (en) 2023-06-22
NZ731946A (en) 2021-02-26
KR20170061175A (ko) 2017-06-02
AU2019283921A1 (en) 2020-01-16
PT3461821T (pt) 2020-08-05
TW201630880A (zh) 2016-09-01
HUE050592T2 (hu) 2020-12-28
LT3461821T (lt) 2020-08-10
PL3461821T3 (pl) 2020-10-19
JP6517928B2 (ja) 2019-05-22
ME03740B (me) 2021-01-20
US9688629B2 (en) 2017-06-27
CN110511209B (zh) 2022-07-05
US9920031B2 (en) 2018-03-20
IL262206B (en) 2020-07-30
ZA201804893B (en) 2020-07-29
EP3461821B1 (en) 2020-05-13
KR102001745B1 (ko) 2019-07-18
MX2017005259A (es) 2017-07-26
HRP20200819T1 (hr) 2020-08-07
US20190248760A1 (en) 2019-08-15
US20160115126A1 (en) 2016-04-28
SG10201903579SA (en) 2019-05-30
EP3209656B1 (en) 2020-04-01
TW201900612A (zh) 2019-01-01
EP3209656A1 (en) 2017-08-30
HRP20201146T1 (hr) 2020-10-30
KR102030305B1 (ko) 2019-10-08
MA47043A1 (fr) 2021-03-31
CN107108583B (zh) 2020-11-13
HUE050706T2 (hu) 2020-12-28
MY195561A (en) 2023-02-02
US20210107891A1 (en) 2021-04-15
ES2809974T3 (es) 2021-03-08
WO2016065226A8 (en) 2017-04-27
US20190119245A1 (en) 2019-04-25
PE20190710A1 (es) 2019-05-17
AU2015335694B2 (en) 2020-04-02
US10604504B2 (en) 2020-03-31
TN2018000218A1 (en) 2019-10-04
CL2017000992A1 (es) 2017-11-17
US20200165222A1 (en) 2020-05-28
ES2795366T3 (es) 2020-11-23
TWI744218B (zh) 2021-11-01
BR112017007956A2 (pt) 2017-12-19
AR102426A1 (es) 2017-03-01
TWI743401B (zh) 2021-10-21
AU2015335694A1 (en) 2017-06-08
PH12020500265A1 (en) 2021-02-22
PT3209656T (pt) 2020-06-08
UY36371A (es) 2016-04-29
IL251797A0 (en) 2017-06-29
DK3461821T3 (da) 2020-08-17
LT3209656T (lt) 2020-07-27
CA2965517A1 (en) 2016-04-28
CO2017004481A2 (es) 2017-08-10
CY1123401T1 (el) 2021-12-31
MA40301B1 (fr) 2019-12-31
SG11201703188QA (en) 2017-05-30
MA47043B1 (fr) 2021-09-30
US9802915B2 (en) 2017-10-31
ME03807B (me) 2021-04-20
NZ754113A (en) 2021-02-26
PH12017500725A1 (en) 2017-10-09
PH12017500725B1 (en) 2017-10-09
IL262206A (en) 2018-11-29
SI3209656T1 (sl) 2020-07-31
RS60312B1 (sr) 2020-07-31
JP2017531679A (ja) 2017-10-26
TN2017000119A1 (en) 2018-07-04
PL3209656T3 (pl) 2020-12-14
US20170066740A1 (en) 2017-03-09
KR20180132167A (ko) 2018-12-11
US10329274B2 (en) 2019-06-25
PE20170695A1 (es) 2017-05-26
SG10201903578VA (en) 2019-05-30
EP3461821A1 (en) 2019-04-03
WO2016065226A1 (en) 2016-04-28
SI3461821T1 (sl) 2020-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032277B1 (ru) Индолкарбоксамидные соединения
JP7168773B2 (ja) イソインドリン化合物、その調製方法、医薬組成物および使用
JP6346862B2 (ja) オレキシンレセプターアンタゴニストとしての置換プロリン／ピペリジン
CN112778276A (zh) 作为shp2抑制剂的化合物及其应用
EA032361B1 (ru) Трициклические соединения
BR112014029851B1 (pt) Composto, inibidores da atividade da enzima ros1 quinase e da enzima ntrk quinase, composição farmacêutica, agente antitumor, agente terapêutico para um tumor, agente para tratamento de um tumor, e uso do referido composto
TW201444821A (zh) 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途
WO2022083741A1 (zh) 吡唑并吡啶类化合物或其盐及其制备方法和用途
BR122018071494B1 (pt) Composto de indol carboxamida útil como inibidor de cinase, seu uso e composição farmacêutica compreendendo o mesmo
BR112017007956B1 (pt) Composto de indol carboxamida útil como inibidor de cinase, seu uso e composição farmacêutica compreendendo o mesmo
NZ754113B2 (en) Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM