BR112014029851B1 - Composto, inibidores da atividade da enzima ros1 quinase e da enzima ntrk quinase, composição farmacêutica, agente antitumor, agente terapêutico para um tumor, agente para tratamento de um tumor, e uso do referido composto - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO, INIBIDORES DA ATIVIDADE DA ENZIMA ROS1 QUINASE E DA ENZIMA NTRK QUINASE, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, AGENTE ANTITUMOR, AGENTE TERAPÊUTICO PARA UM TUMOR, AGENTE PARA TRATAMENTO DE UM TUMOR, E USO DO REFERIDO COMPOSTO. A presente invenção provê um composto útil no tratamento de tumores por meio de ação inibitória da atividade da enzima ROS1 quinase e de ação inibitória da enzima NTRK quinase, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Um composto tendo uma estrutura imidazo[1,2-b]piridazina, representado pela fórmula geral (I), um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composições farmacêuticas que compreendem tais compostos. (Na fórmula, R1, G, T, Y1, Y2, Y3, e Y4 são tais como definidos na presente descrição).
Description
[001] A presente invenção refere-se a compostos tendo uma estrutura química particular ou a sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos, que possuem um efeito inibitório potente para a ROS1 quinase e a NTRK quinase.
[002] O gene ROS1 codifica um receptor de tirosina quinase, descoberto como um ortólogo humano do produto do gene do câncer v-ros de um vírus de sarcoma aviário (vírus de tumor 2 da Universidade de Rochester) (Referência Não Patente 1). O gene de fusão ROS1, que resulta a partir do rearranjo cromossômico contendo o gene ROS1 e a fusão subsequente do gene ROS1 a um outro gene foi descoberta na linhagem celular de lioblastoma U118MG. Nas células de U118MG, um gene, que codifica uma proteína Golgi FIG (fundida em glioblastoma) é fundido com o gene ROS1, de um modo a formar um gene, que codifica a proteína de fusão FIG-ROS1 (Referência Não Patente 2). A fusão entre FIG e ROS1 causa uma alteração estrutural, que ativa constitutivamente a atividade da enzima quinase ROS1, e a proteína de fusão FIG-ROS1 possui uma atividade de transformação celular e tumorigênica mediada pela ativação da via de sinalização de ROS1, que envolve STAT3, ERK, e SHP2 (Referências Não Patente 3 e 4).
[003] A translocação cromossômica do gene ROS1 foi também identificada em uma linhagem celular de câncer de pulmão de célula não pequena HCC78 e em amostras clínicas de cânceres de pulmão. O gene de fusão do gene SLC34A2 e do gene ROS1 foi relatado nas células HCC78, embora a presença do gene de fusão CD74-ROS1, que codifica a proteína da transmembrana do gene CD74 e do gene ROS1, tenha sido relatada em amostras de paciente de câncer de pulmão de célula não pequena (Referência Não Patente 5). O gene de fusão do gene FIG e do gene ROS1 foi encontrado em 2 de 23 amostras de paciente de câncer do duto da bile (Referência Não Patente 6).
[004] A triagem em grande escala de amostras de pacientes usando FISH (hibridização in situ fluorescente) tem identificado os genes de fusão do gene ROS1 com SDC, CD74, EZR, SLC34A2, LRIG3, ou TPM3. Qualquer dos genes de fusão ROS1: SDC-ROS1, CD74-ROS1, EZR-ROS1, SLC34A2- ROS1, LRIG3-ROS1, e TPM3-ROS1 foram detectados em 13 de 1476 mostras de paciente de câncer de pulmão de célula não pequena (Referência Não Patente 7).
[005] De um modo similar, a triagem em grande escala de amostras de paciente de câncer de pulmão de célula não pequena usando FISH foi encontrada no gene de fusão ROS1 em 18 de 1073 casos (Referência Não Patente 8). De um modo adicional, a análise usando amostras de paciente demonstrou que o gene ROS1 é altamente expressado no tumor cerebral (Referências Não Patente 1 e 9).
[006] ROS1 tem sido demonstrado como sendo ativado em câncer que expresse o gene de fusão ROS1 (por exemplo, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer do duto da bile, ou tumor cerebral) (Referências Não Patente 5 e 6). Deste modo, uma droga, que inibe a atividade de ROS1 quinase pode bloquear a jusante da via de ROS1, isto é, STAT3, ERK, SHP2, que contribuem para o crescimento do tumor e para a sobrevivência da célula do tumor. Deste modo, é ainda esperado que ROS1 seja útil como uma droga terapêutica para o câncer (Referências Não Patente 1, 6, e 8). Compostos, tais como crizotinibe (Referência Não Patente 8), TAE684 (Referência Não Patente 6), derivados de pirazol (Referências Não Patente 10 e 11), e derivados de aminopirazina (Referência de Patente 1) foram ainda relatados como tendo um efeito inibitório da atividade da enzima ROS1 quinase. Estes compostos, no entanto, diferem em sua estrutura dos compostos da presente invenção.
[007] O receptor de tirosina quinase neurotrófico, também denominado de quinase relacionada a tropomiosina (Trk), é um receptor de alta afinidade, que é ativado por um fator de crescimento solúvel, denominado de neutrotrofina (NT). A família do receptor NTRK possui três membros: NTRK1 (também denominado TrkA), NTRK2 (também denominado TrkB), e NTRK3 (também denominado TrkC).
[008] NT inclui uma pluralidade de proteínas, tal como se segue: um fator de crescimento do nervo (NGF) que ativa NTRK1, um fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e NT-4/5, que ativam NTRK2, e NT3, que ativa NTRK3. Cada receptor de NTRK contém um domínio extracelular (sítio de ligação de ligante), um domínio de transmembrana, e um domínio intracelular (contendo um domínio quinase). Quando da ligação a um ligante, cada quinase catalisa a autofosforilação e ativa então a via de transdução de sinal a jusante.
[009] O NTRK é amplamente expressado em tecidos de nervo durante o seu período de desenvolvimento e desempenha uma importante função para a manutenção e a sobrevivência destas células. O estudo anterior mostra que o NTRK desempenha uma função importante, tanto no desenvolvimento, como na função do sistema nervoso (Referência Não Patente 12).
[0010] Um grande número de referência estabelece que a transdução do sinal de NTRK está associada com o câncer. Por exemplo, o NTRK existe em um baixo nível de expressão, em outras regiões que o sistema nervoso em humanos adultos, enquanto que a expressão de NTRK é aumentada no último estágio do câncer da próstata. Em tecidos de próstata normais e no tumor de próstata dependente de andrógeno no estado precoce, o NTRK1 é apenas expressado em um baixo nível ou em um nível não detectável, mas nem NTRK2, nem NTRK3 é expressado. No câncer da próstata independente de andrógeno no último estágio, no entanto, todas as isoformas dos receptores NTRK e de seus ligantes são superexpressadas. A evidência mostra que estas células de câncer da próstata de último estágio dependem de NTRK para a sua sobrevivência de tumor. Deste modo, os inibidores de NTRK podem ainda induzir a apoptose para o câncer de próstata independente de andrógeno (Referência Não Patente 13). De um modo adicional, as referência recentes também mostram que a superexpressão, ativação, amplificação, formação de gene de fusão, ou mutação de NTRK está relacionada ao neuroblastoma (Referência Não Patente 14), câncer de mama secretório (Referência Não Patente 15), câncer colorretal (Referência Não Patente 16), câncer de ovário (Referência Não Patente 17), câncer da cabeça e do pescoço (Referência Não Patente 18), câncer pancreático (Referência Não Patente 19) e melanoma (Referência Não Patente 20).
[0011] Inibidores de NTRK tirosina quinase seletivos foram relatados, incluindo CEP-751, CEP-701 (Referência Não Patente 21), compostos de indolcarbazol (Referência de Patente 2), compostos de oxoindol (Referências de Patente 3 e 4), compostos de anel condensado pirazolila (Referência de Patente 5), compostos de isotiazol (Referência Não Patente 22), e vários outros compostos (Referências de Patente 6, 7, 8, 9, e 10). Estes compostos, no entanto, diferem em estrutura a partir do composto da presente invenção.
[0012] Inibidores de Lck (Referência de Patente 11), inibidores de PKC (Referências de Patente 12 e 13), e inibidores de NTRK (Referências de Patente 14 e15) são conhecidos como compostos, que possuem um esqueleto imidazopiridazina. No entanto, nenhum dos compostos conhecidos, tendo um esqueleto imidazopiridazina, exibem atividade inibitória da enzima ROS1 quinase e atividade inibitória de NTRK.
[0013] Referências de Patente Referência de Patente 1: WO2012/005299 Referência de Patente 2: WO01/14380 Referência de Patente 3: WO02/20479 Referência de Patente 4: WO02/20513 Referência de Patente 5: Patente Japonesa exposta a exame No. 15-231687 Referência de Patente 6: WO2005/049033 Referência de Patente 7: WO2005/103010 Referência de Patente 8: WO2006/082392 Referência de Patente 9: WO2006/087530 Referência de Patente 10: WO2006/087538 Referência de Patente 11: WO2007/013673 Referência de Patente 12: WO2007/025540 Referência de Patente 13: WO2007/147646 Referência de Patente 14: WO2008/052734 Referência de Patente 15: WO2012/125667
[0014] Referências de Não Patente Referência de Não Patente 1: Biochim. Biophys. Acta, 1795, 37-52 (2009) Referência de Não Patente 2: Genes Chromosomes Cancer, 37, 58-71 (2003) Referência de Não Patente 3: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, 916-921 (2003) Referência de Não Patente 4: Cancer Res., 66, 7473-7481 (2006) Referência de Não Patente 5: Cell, 131, 1190-1203 (2007) Referência de Não Patente 6: PLoS One, 6 (1), e15640 (2011) Referência de Não Patente 7: Nat. Medicine, 2658 (2012) Referência de Não Patente 8: J. Clin. Oncol., 2011. 39. 4197 (2012) Referência de Não Patente 9: Cancer Res., 69, 2180-2184 (2009) Referência de Não Patente 10: Bioorg. Med. Chem. Lett., 19, 4720-4723 (2009) Referência de Não Patente 11: Bioorg. Med. Chem. Lett., 19, 5622-5626 (2009) Referência de Não Patente 12: Current Opinion in Neurobiology, 11, 272-280 (2001) Referência de Não Patente 13: The Prostate, 45, 140-148 (2000) Referência de Não Patente 14: Pediatr Blood Cancer, 59, 226-232 (2012) Referência de Não Patente 15: Cancer Cell, 2, 367-376 (2002) Referência de Não Patente 16: Science, 300, 949-949 (2003) Referência de Não Patente 17: Clinical Cancer Research, 9, 2248-2259 (2003) Referência de Não Patente 18: PLos ONE 7 (1), e30246 (2012) Referência de Não Patente 21: Cancer Research, 59, 2395-2341 (1999) Referência de Não Patente 22: Bioorg. Med. Chem. Lett., 16, 3444-3448 (2006)
[0015] Um objeto da presente invenção é o de prover um novo composto de baixo peso molecular, que possui um efeito inibitório da atividade da enzima ROS1 quinase e da atividade inibitória da enzima NTRK quinase e que exibe um efeito antitumor.
[0016] A presente invenção refere-se aos seguintes (1) a (47): (1) Um composto representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo: [Fórmula 1]
em que R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1 C6, um grupo fluoroalquila C1-C6, ou um grupo hidroxialquila C1-C6; Q representa um átomo de oxigênio ou RaN, em que Ra representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6; G representa um grupo fenila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros tendo, no anel, de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre, em que o grupo heteroarila de 5 membros possui, de um modo opcional, 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo dialoalquila C1-C6, e um grupo trialoalquila C1-C6, e o grupo fenila e o grupo heteroarila de 6 membros possuem, cada qual opcionalmente, de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros tendo, no anel, de 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, e um grupo trialoalquila C1-C6; T representa um átomo de nitrogênio ou CRb, em que Rb representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, ou um grupo ciano; Y1 e Y2, cada qual independentemente, representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, ou um grupo ciano; e Y3 e Y4, cada qual independentemente, representa um átomo de hidrogênio, um grupo selecionado a partir do grupo A abaixo descrito, ou um grupo representado pela fórmula (II) que se segue: [Fórmula 2] 
W representa um átomo de oxigênio ou CRcRd, em que Rc e Rd, cada qual independentemente, representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C6, ou um grupo amino, ou Rc e Rd formam opcionalmente um grupo cicloalquila C3-C6 junto com o átomo de carbono ligado a Rc e Rd; n representa 0, 1, ou 2; R2 e R3, cada qual independentemente, representa um átomo de hidrogênio, um grupo amino, um grupo alquila C1-C6, um grupo aminoalquila C1-C6, um grupo alquilamino C1-C6, ou um grupo dialquilamino C1-C6 (contanto que qualquer um de Y3 e Y4 represente inevitavelmente um átomo de hidrogênio, e o outro grupo representa um grupo que não um átomo de hidrogênio); grupo A: -O-M, -S-M, e -NH-M (M representa um grupo alquila C1-C6 tendo 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo B abaixo descrito, um grupo aminocicloalquila C3-C6, um grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 membros tendo um átomo de nitrogênio no anel, ou um grupo heterocíclico alifático de 5 ou 6 membros tendo 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo D abaixo descrito e tendo um átomo de nitrogênio no anel), grupo B: um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo alquilamino C1-C6, um grupo dialquilamino C1-C6, um grupo cicloalquilamino C3-C6, um grupo aminocicloalquila C3-C6, um grupohidroxialquilamino C1-C6, um grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 membros tendo um átomo de nitrogênio no anel, e um grupo heterocíclico alifático de 6 membros tendo um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio no anel; (o grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 membros tendo um átomo de nitrogênio no anel e o grupo heterocíclico alifático de 6 membros tendo um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio no anel, cada qual opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo C abaixo descrito, grupo C: um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, e um grupo hidroxialquila C1-C6, e grupo D: um grupo amino e um átomo de halogênio. (2) Um composto de acordo com (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que na fórmula (I), Q representa um átomo de oxigênio. (3) Um composto de acordo com (1) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que na fórmula (I), Q representa RaN, em que Ra representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1- C6. (4) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (3) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que na fórmula (I), Y3 representa um átomo de hidrogênio, (5) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (4) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que na fórmula (I), G é representado pela fórmula (III) que se segue: [Fórmula 3] 
em que V representa Cre ou um átomo de nitrogênio; e R4, R5, R6, e Re representam independentemente, cada qual, um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros, no anel, 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e de um átomo de enxofre (contanto que V represente CRe, pelo menos um de R4, R5, R6, e Re represente um átomo de hidrogênio). (6) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (4) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula (I), G é representado pela fórmula (IV) que se segue: [Fórmula 4] 
em que U representa um átomo de nitrogênio ou CH; R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1 C6; e R8 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1 C6, ou um átomo de halogênio. (7) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (4) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que, na fórmula (I), G é qualquer um de Ga a Ge que se seguem: [Fórmula 5] 
cicloalquilamino C3-C6, um grupo aminoacicloalquila C3-C6, um grupo hidroxialquilamino C1-C6, e um grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 membros tendo um átomo de nitrogênio no anel, (8) grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 membros tendo um átomo de nitrogênio no anel opcionalmente tendo 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo C1 abaixo descrito), e grupo C1: um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, e um grupo hidroxialquila C1-C6. (9) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (7) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que na fórmula (I), Y4 representa -O-M2, em que M2é qualquer um de M2a a M2l que se seguem: [Fórmula 6] 
(10) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (7) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que na fórmula (I), Y4é representado pela fórmula (V) que se segue: [Fórmula 7] 
em que n representa 1 ou 2; e R21 e R31, cada qual independentemente, representa um átomo de hidrogênio, um grupo amino, um grupo alquila C1-C6, um grupo aminoalquila C1-C6, ou um grupo alquilamino C1-C6. (11) Um composto de acordo com qualquer um de (1) a (7) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, em que na fórmula (I), Y4é o Ya ou Yb, que se segue: [Fórmula 8] 
(12) Qualquer composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo, selecionado a partir do grupo que se segue: N-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]-3-[4-[[(2S)-pirrolidin-2- il]metóxi]fenil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina, N-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]-3-[4-[2-(metilamino)etóxi]fenil]imidazo[1,2- b]piridazin-6-amina, 3-[4-[[(2S)-azetidin-2-il]metóxi]fenil]-N-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina, 3-[4-[(2R)-2-aminopropóxi]fenil]-N-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]imidazo[1,2- b]piridazin-6-amina, 3-[4-[(2S)-2-aminopropóxi]fenil]-N-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]imidazo[1,2- b]piridazin-6-amina, (4S)-4-amino-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]pirrolidin-2-ona, (4S)-4-amino-1-[4-[6-[[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]amino]imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona, (4S)-4-amino-1-[5-[6-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]-2-piridil]pirrolidin-2-ona, (4S)-4-amino-1-[4-[6-[(3-fluorofenil)metil-metilamino]imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona, e (4S)-4-amino-1-[4-[6-[(3-fluorophenil)metil-metilamino]imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]-3-metoxifenil]pirrolidin-2-ona. (13) N-[(1R)-1-(3-Fluorofenil)etil]-3-[4-[[(2S)-pirrolidin-2- il]metóxi]fenil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina. (14) 3-[4-[(2R)-2-Aminopropóxi]fenil]-N-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina. (15) (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona. (16) (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(3-fluorofenil)metil- metilamino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona. (17) Maleato de N-[(1R)-1-(3-Fluorofenil)etil]-3-[4-[[(2S)- pirrolidin-2-il]metóxi]fenil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina. (18) Adipato de N-[(1R)-1-(3-Fluorofenil)etil]-3-[4-[[(2S)- pirrolidin-2-il]metóxi]fenil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina. (19) Metanossulfonato de 3-[4-[(2R)-2-Aminopropóxi]fenil]- N-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina. (20) Adipato de 3-[4-[(2R)-2-Aminopropóxi]fenil]-N-[(1R)-1- (3-fluorofenil)etil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina. (21) Benzenossulfonato de (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona. (22) Hidrocloreto de (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona. (23) Adipato de (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona. (24) Lactato de (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona. (25) Benzoato de (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona. (26) Benzenossulfonato de (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(3- fluorofenil)metil-metilamino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2- ona. (27) Adipato de (4S)-4-amino-1-[4-[6-[(3-fluorofenil)metil- metilamino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona. (28) Canforato de (4S)-4-amino-1-[4-[6-[(3-fluorofenil)metil- metilamino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona. (29) Um inibidor da atividade da enzima ROS1 quinase, que compreende um composto de acordo com qualquer um de (1) a (28) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. (30) Um inibidor da atividade da enzima NTRK quinase, que compreende um composto de acordo com qualquer um de (1) a (28) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. (31) Uma composição farmacêutica, que compreende um composto de acordo com qualquer um de (1) a (28) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. (32) Um agente antitumor, que compreende um composto de acordo com qualquer um de (1) a (28), ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. (33) Um agente antitumor de acordo com (32), em que o tumor é um tumor hematológico maligno (leucemia, linfoma, ou mieloma múltiplo), tumor cerebral, câncer da cabeça e do pescoço, câncer esofágico, câncer gástrico, câncer do apêndice, câncer de cólon, câncer anal, câncer da vesícula biliar, câncer do duto da bile, câncer pancreático, tumor estromal gastrointestinal, câncer pulmonar, câncer do fígado, mesotelioma, câncer da tireoide, câncer renal, câncer da próstata, tumor neuroendócrino, melanoma, câncer da mama, câncer do corpo uterino, câncer cervical uterino, câncer ovariano, osteossarcoma, sarcoma do tecido mole, sarcoma de Kaposi, miossarcoma, câncer renal, câncer da vesícula, ou câncer testicular. (34) Um agente terapêutico para um tumor, que apresenta um aumento detectável no nível de expressão do gene ROS1, que compreende um composto de acordo com qualquer um de (1) a (28) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. (35) Um agente terapêutico para um tumor, que apresenta um aumento detectável no nível de expressão do gene NTRK, que compreende um composto de acordo com qualquer um de (1) a (28) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. (36) Um agente terapêutico para um tumor, que apresenta uma expressão detectável do gene de fusão ROS1, que compreende um composto de acordo com um de (1) a (28) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. (37) Um agente terapêutico para um tumor, que apresenta uma expressão detectável do gene de fusão NTRK, que compreende um composto de acordo com qualquer um de (1) a (28) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. (38) Um agente terapêutico para um tumor, que possa ser tratado através da inibição da atividade da enzima ROS1 quinase, que compreende um composto de acordo com qualquer um de (1) a (28) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. (39) Um agente terapêutico para um tumor, que possa ser tratado através da inibição da atividade da enzima NTRK quinase, que compreende um composto de acordo com qualquer um de (1) a (28) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. (40) Um método para o tratamento de um tumor, que compreende administrar um composto, de acordo com qualquer um de (1) a (28) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. (41) Um método para o tratamento de um tumor de acordo com (40), em que o tumor é um tumor hematológico maligno (leucemia, linfoma, ou mieloma múltiplo), tumor cerebral, câncer da cabeça e do pescoço, câncer esofágico, câncer gástrico, câncer do apêndice, câncer do cólon, câncer anal, câncer da vesícula biliar, câncer do duto da bile, câncer pancreático, tumor estromal gastrointestinal, câncer pulmonar, câncer do fígado, mesotelioma, câncer da tireoide, câncer da próstata, tumor neuroendócrino, melanoma, câncer da mama, câncer do corpo uterino, câncer cervical uterino, câncer ovariano, osteossarcoma, sarcoma do tecido mole, sarcoma de Kaposi, miossarcoma, câncer renal, câncer da vesícula urinária, ou câncer testicular. (42) Método para o tratamento de um tumor, que apresenta um aumento detectável no nível de expressão do gene ROS1, que compreende administrar um composto de acordo com qualquer um de (1) a (28) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. (43) Um agente para o tratamento de um tumor, que apresenta um aumento detectável no nível de expressão do gene NTRK, que compreende um composto de acordo com (1) a (28) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo. (44) Um método para o tratamento de um tumor, que apresenta uma expressão detectável do gene de fusão ROS1, que compreende administrar um composto de acordo com qualquer um de (1) a (28) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. (45) Um método para o tratamento de um tumor, que apresenta uma expressão detectável do gene de fusão NTRK, que compreende administrar um composto de acordo com qualquer um de (1) a (28), ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. (46) Um método para o tratamento de um tumor, que possa ser tratado por meio da inibição da atividade da enzima de ROS1 quinase, que compreende administrar um composto de acordo com qualquer um de (1) a (28) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. (47) Um método para o tratamento de um tumor, que possa ser tratado por meio da inibição da atividade da enzima NTRK quinase, que compreende um composto de acordo com qualquer um de (1) a (28) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
[0017] Os compostos da presente invenção ou os sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos possuem um efeito inibitório da atividade de enzima de ROS1 quinase e da atividade inibitória da enzima NTRK quinase potente, e suprimem o crescimento celular. Deste modo, os compostos da presente invenção ou os sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos são úteis como agentes antitumor, e de um modo particular como agentes terapêuticos para um tumor, tal como um tumor maligno hematológico (leucemia, linfoma, ou mieloma múltiplo), tumor cerebral, câncer da cabeça e do pescoço, câncer de cólon, câncer anal, câncer da vesícula biliar, câncer do duto da bile, câncer pancreático, tumor estromal gastrointestinal, câncer pulmonar, câncer do fígado, mesotelioma, câncer da tireoide, câncer da próstata, tumor neuroendócrino, melanoma, câncer de mama, câncer do corpo uterino, câncer cervical uterino, câncer ovariano, osteossarcoma, sarcoma do tecido mole, sarcoma de Kaposi, miossarcoma, câncer renal, câncer da vesícula urinária, e câncer testicular. Os compostos da presente invenção ou os sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos são efetivos como drogas terapêuticas para tumores, que apresentam um aumento detectável no nível de expressão do gene ROS1 e/ ou que apresentam uma expressão detectável do gene de fusão ROS1, ou tumores, que apresentam um aumento detectável no nível de expressão do gene NTRK, e/ ou que apresentam uma expressão detectável do gene de fusão NTRK, dentre estes tumores.
[0018] Na presente invenção, “átomo de halogênio” refere-se a um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
[0019] Na presente invenção, “grupo alquila CI-CÓ”refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos dos mesmos incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo isobutila, um grupo s-butila, um grupo t-butila, um grupo pentila, um grupo isopentila, um grupo 2-metilbutila, um grupo neopentila, um grupo 1-etil propila, um grupo hexila, um grupo isoexila, e um grupo 4-metil pentila.
[0020] Na presente invenção, “grupo alcóxi C1-C6” refere-se a um grupo alcóxi C1-C6, formado a partir do grupo alquila C1-C6 acima descrito. Exemplos dos mesmos incluem um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo n-propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo s-butóxi, um grupo t-butóxi, um grupo pentóxi, um grupo isopentóxi, um grupo 2-metilbutóxi, hexilóxi, e um grupo isoexilóxi.
[0021] Na presente invenção, “grupo aminoalquila C1-C6” compreende o grupo alquila C1-C6 acima descrito, substituído por um grupo amino. Exemplos dos mesmos incluem um grupo aminometila, um grupo 1- aminoetila, um grupo 2-aminoetila, um grupo 1-aminopropila, um grupo 2- aminopropila, um grupo 3-aminopropila, um grupo 1-aminobutila, um grupo 2-aminobutila, um grupo 3-aminobutila, e um grupo 4-aminobutila.
[0022] Na presente invenção, “grupo haloalquila C1-C6” compreende o grupo alquila C1-C6 acima descrito, substituído por um átomo de halogênio acima descrito. Exemplos dos mesmos incluem um grupo fluorometila, um grupo clorometila, um grupo bromometila, um grupo 2-fluoroetila, um grupo 2-cloroetila, um grupo 3-fluoropropila, e um grupo 3-cloropropila.
[0023] Na presente invenção, “itwrq fluoroalquila C1-C6” compreende o grupo alquila C1-C6 acima descrito substituído por um átomo de cloro. Exemplos dos mesmos incluem um grupo fluorometila, um grupo 2- fluoroetila, e um grupo 3-fluoropropila.
[0024] Na presente invenção, “grupo dialoalquila CI-CÓ” compreende o grupo alquila C1-C6 substituído por dois átomos de halogênio idênticos ou diferentes acima descritos. Exemplos dos mesmos incluem um grupo difluorometila, um grupo diclorometila, um grupo dibromometila, um grupo 2,2-difluoroetila, um grupo 2,2-dicloroetila, um grupo 3,3-difluoropropila, e um grupo 3,3-dicloropropila.
[0025] Na presente invenção, “grupo trialoalquila CI-CÓ” compreende o grupo alquila C1-C6 acima descrito, substituído por três átomos de halogênio acima descritos, idênticos ou diferentes. Exemplos dos mesmos incluem um grupo trifluorometila, um grupo triclorometila, um grupo tribromometila, um grupo 2,2,2-trifluoroetila, um grupo 2,2,2-tricloroetila, um grupo 3,3,3- trifluoropropila, e um grupo 3,3,3-tricloropropila.
[0026] Na presente invenção, exemplos de um “grupo cicloalquila C3- Có” incluem um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, e um grupo cicloexila.
[0027] Na presente invenção, “grupo alquilamino C1-Có” compreende um grupo amino substituído por um grupo alquila C1-Có acima descrito. Exemplos dos mesmos incluem um grupo metilamino, um grupo etilamino, um grupo propilamino, um grupo isopropilamino, um grupo butilamino, um grupo isobutilamino, um grupo s-butilamino, um grupo t-butilamino, um grupo pentilamino, um grupo isopentilamino, um grupo 2-metilbutilamino, um grupo neopentilamino, um grupo 1-etilpropilamino, um grupo hexilamino, e um grupo isoexilamino.
[0028] Pc rtgugpVg kpxgp>«q, “grupo dialquilamino CI-CÓ” compreende um grupo amino, substituído por dois grupos alquila C1-Có acima descritos, idênticos ou diferentes. Exemplos dos mesmos incluem um grupo dimetilamino, um grupo dietilamino, um grupo dipropilamino, um grupo diisopropilamino, um grupo dibutilamino, um grupo diisobutilamino, um grupo dipentilamino, um grupo dineopentilamino, um grupo diexilamino, um grupo N-etil-N-metilamino, um grupo N-metil-N-propilamino, um grupo N- isopropil-N-metilamino, um grupo N-butil-N-metilamino, um grupo N- isobutil-N-metilamino, um grupo N-etil-N-propilamino, um grupo N-etil-N- isopropilamino, a N-butil-N-etilamino, e um grupo N-etil-N-isopentilamino.
[0029] Na presente invenção, “grupo cicloalquilamino C3-C6” compreende um grupo amino substituído por um grupo cicloalquila C3-C6 acima descrito. Exemplos do mesmo incluem um grupo ciclopropilamino, um grupo ciclobutilamino, um grupo ciclopentilamino, e um grupo cicloexilamino.
[0030] Na presente invenção, “grupo aminocicloalquila C3-C6” compreende um grupo cicloalquila C3-C6 acima descrito, substituído por um grupo amino. Exemplos do mesmo incluem um grupo 1-aminociclopropila, um grupo 2-aminociclopropila, um grupo 1-aminociclobutila, um grupo 2- aminociclobutila, um grupo 3-aminociclobutila, um grupo 1- aminociclopentila, um grupo 2-aminociclopentila, um grupo - aminociclopentila, um grupo 1-aminocicloexila, um grupo 2-aminocicloexila, um grupo 3-aminocicloexila, e um grupo 4-aminocicloexila.
[0031] Na presente invenção, “grupo hidróxialquila C1-C6” compreende o grupo alquila C1-C6 acima descrito, substituído por um grupo hidróxi. Exemplos do mesmo incluem um grupo hidroximetila, um grupo 1- hidroxietila, um grupo 2-hidroxietila, um grupo 1-hidroxipropila, um grupo 2- hidroxipropila, um grupo 3-hidroxipropila, um grupo 1-hidróxi-1-metil-etila, um grupo 2-hidroxi-metil-etila, um grupo 1-hidroxibutila, um grupo 2- hidroxibutila, um grupo 3-hidroxibutila, um grupo 4-hidroxibutila, um grupo 1-hidróxi-2-metil-propila, um grupo 2-hidróxi-2-metil-propila, um grupo 3- hidróxi-2-metil-propila, um grupo 1-hidróxi-1-metil-propila, um grupo 1- (hidroximetil)propila, um grupo 2-hidroxi-1-metil-propila, um grupo 3- hidróxi-1-metil-propila, um grupo 1-hidroxipentila, um grupo 2- hidroxipentila, um grupo 3-hidroxipentila, um grupo 4-hudroxipentila, e um grupo 5-hidroxipentila.
[0032] Na presente invenção, “grupo hidróxialquilamino CI-CÔ” compreende um grupo amino, substituído por um grupo hidroxialquila C1-C6. Exemplos do mesmo incluem um grupo hidroximetilamino, um grupo 2- hidroxietilamino, e um grupo 3-hidroxipropilamino.
[0033] Na presente invenção, “grupo heteroarila” compreende um grupo derivado a partir de um composto aromático monocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 4 átomos, cada qual independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e de um átomo de enxofre como átomos de constituição do anel, outros que o carbono. Exemplos do mesmo incluem um grupo furila, um grupo tienila, um grupo pirrolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo imidazolila, um grupo pirazolila, um grupo piridila, um grupo pirazila, um grupo pirimidinila, e um grupo piridazinila.
[0034] Na presente invenção, “grupo heteroarileno” compreende um grupo divalente, derivado a partir do grupo heteroarila cima descrito. Exemplos do mesmo incluem um grupo tienileno, um grupo pirrolileno, um grupo tiazolileno, um grupo imidazolileno, um grupo pirazolileno, um grupo piridileno, um grupo pirazileno, um grupo pirimidileno, e um grupo piridazileno.
[0035] Na presente invenção, “grupo heterocíclico alifático” compreende um grupo derivado a partir de um composto cíclico alifático contendo 1 ou 4 átomos de carbono, cada qual independentemente selecionado a partir do grupo, que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e de um composto de enxofre como átomos de constituição do anel, outros que o carbono. Exemplos dos mesmos incluem um grupo oxiranila, um grupo aziridinila, um grupo tiiranila, um grupo oxetanila, um grupo azetidinila, um grupo tietanila, um grupo tetraidrofuranila, um grupo pirrolidinila, um grupo tetraidrotiofenila, um grupo tetraidropiranila, um grupo tetraidrotiopiranila, um grupo morfolino, um grupo morfolinila, e um grupo piperazinila.
[0036] Na presente invenção, o termo “tumor” não está limitado a um tumor maligno e inclui qualquer tipo de tumor, por exemplo, carcinoma, sarcoma, e tumor benigno. De um modo particular, um tumor maligno pode ser expressado como “câncer”.
[0037] Na presente invenção, “aumento no nível de expressão do gene TQU3” compreende que o nível de expressão de mRNA ou do nível de expressão de proteína do gene ROS1 foi aumentado pela atividade de transcrição genética aumentada, translação promovida, proteólise suprimida, estabilização de proteína melhorada, etc.
[0038] Na presente invenção, “expressão do gene de fusão ROS1” significa que o gene de fusão ROS1 foi formado e expressado como um resultado da fusão entre o gene ROS1 e um outro gene (por exemplo, gene FIG, gene SLC34A2, ou gene CD74).
[0039] Na presente invenção, “translocação cromossômica do gene ROS1” refere-se a uma mutação posicional em um cromossoma contendo o gene ROS1.
[0040] Na presente invenção, “via de ROS1” refere-se a uma via, através da qual o ROS1 e subsequentemente STAT3, ERK, SHP2, e os similares são fosforilados, conduzindo ao crescimento, sobrevivência, etc. de células de câncer.
[0041] Na presente invenção, “efeito inibitório da atividade da enzima ROS1 quinase” é indicado pela inibição de ROS1 quinase e/ou a inibição da atividade de autofosforilação de ROS1.
[0042] Na presente invenção, “aumento no nível de expressão do gene NTRK” significa que o nível de expressão de mRNA ou o nível de expressão de proteína do gene NTRK foi aumentado pela atividade de transcrição do gene aumentada, translação promovida, proteólise suprimida, estabilização de proteína melhorada, etc.
[0043] Na presente invenção, “expressão do gene de fusão NTRK” significa que o gene de fusão NTRK foi formado e expressado como um resultado da fusão entre o gene NTRK e um outro gene (por exemplo, gene TPM3, gene TPR, ou gene ETV6).
[0044] Na presente invenção, “efeito inibitório da atividade da enzima NRRK quinase” é indicado por um efeito inibitório da atividade de autofosforilação de NTRK.
[0045] A seguir, cada substituinte na fórmula geral (I) será descrito.
[0046] R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1 C6.
[0047] De um modo preferido, R1 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.
[0048] Q representa um átomo de oxigênio ou RaN.
[0049] Neste contexto, Ra representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6.
[0050] De um modo preferido, Ra é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila.
[0051] G representa um grupo fenila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros tendo, no anel, 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e de um átomo de enxofre. O grupo fenila e o grupo heteroarila de 6 membros pode ter de 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, e um grupo trialoalquila C1-C6. O grupo heteroarila de 5 membros pode ter 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo monoaloalquila C1-C6, um grupo dialoalquila C1-C6, e um grupo trialoalquila C1-C6.
[0052] Em ainda um aspecto, G é um grupo fenila, um grupo piridila, ou um grupo pirazila. O grupo fenila, o grupo piridila, ou o grupo pirazila é não substituído ou pode ter de 1 a 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, e um grupo trialoalquila C1-C6.
[0053] De um modo preferido, G é um grupo fenila, um grupo piridila ou um grupo pirazila. O grupo fenila, o grupo piridila ou o grupo pirazila é não substituído ou substituído por um átomo de flúor, dois átomos de flúor, um átomo de cloro, um átomo de flúor e um átomo de cloro, um átomo de flúor e um grupo metila, um grupo ciano, um grupo metila, ou um grupo trifluorometila.
[0054] Em ainda um outro aspecto, G é um grupo tiazolila, ou um grupo pirazila. O grupo tiazolila ou o grupo pirazolila é não substituído ou pode ter 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um gruo monoaloalquila C1-C6, um grupo dialoalquila C1-C6, e um grupo trialoalquila C1-C6.
[0055] De um modo preferido, G é um grupo pirazolila. O grupo pirazolila é substituído por um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo metila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, dois grupos metila, um, grupo de cloro e um grupo etila, um grupo metila e um grupo difluorometila, ou um grupo metila e um grupo trifluorometila.
[0056] Em um aspecto mais preferido, G é qualquer um dos seguintes Ga a Ge: [Fórmula 9]
T representa um átomo de nitrogênio ou CRb.
[0057] Neste contexto, Rb representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, ou um grupo ciano.
[0058] De um modo preferido, T é CRb, e Rbé um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor.
[0059] Y1 e Y2, cada qual independentemente, representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, ou um grupo ciano.
[0060] De um modo preferido, Y1 e Y2são, cada qual independentemente, um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor.
[0061] Y3 e Y4, cada qual independentemente, representa um átomo de hidrogênio, um grupo selecionado a partir do grupo A acima descrito, ou um grupo representado pela fórmula (II) acima descrita, contanto que qualquer um de Y3 e Y4 represente inevitavelmente um átomo de hidrogênio, e o outro grupo representa um grupo, outro que um átomo de hidrogênio.
[0062] Em ainda um aspecto preferido, por exemplo, Y3 representa um átomo de hidrogênio, e Y4 representa -O-M2. Neste contexto, M2é qualquer um de M2a a M2l que se seguem: [Fórmula 10]
[0063] Em ainda um aspecto mais preferido, por exemplo, Y3 representa um átomo de hidrogênio, e Y4 representa -O-M3. Neste contexto, M3é qualquer um de M3a a M3q que se seguem: [Fórmula 11]
[0064] Em ainda um outro aspecto preferido, Y3 representa um átomo de hidrogênio, e Y4é um de Ya ou Yb que se seguem: [Fórmula 12]
[0065] Em ainda um outro aspecto preferido, Y3 representa um átomo de hidrogênio, e Y4é o Yc ou Yd que se segue: [Fórmula 13]
[0066] De acordo ainda com um aspecto preferido, o composto representado pela fórmula geral (I) é qualquer composto selecionado a partir do grupo que se segue ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo: N-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]-3-[4-[[(2S)-pirrolidin-2- il]metóxi]fenil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina, N-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]-3-[4-[2-(metilamino)etóxi]fenil]imidazo[1,2- b]piridazin-6-amina, 3-[4-[[(2S)-azetidin-2-il]metóxi]fenil]-N-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina, 3-[4-[(2R)-2-aminopropoxi]fenil]-N-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]imidazo[1,2- b]piridazin-6-amina, 3-[4-[(2S)-2-aminopropoxi]fenil]-N-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]imidazo[1,2- b]piridazin-6-amina, (4S)-4-amino-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]pirrolidin-2-ona, (4S)-4-amino-1-[4-[6-[[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]amino]imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona, (4S)-4-amino-1-[5-[6-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]-2-piridil]pirrolidin-2-ona, (4S)-4-amino-1-[4-[6-[(3-fluorofenil)metil-metilamino]imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona, e (4S)-4-amino-1-[4-[6-[(3-fluorofenil)metil-metilamino]imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]-3-metóxifenil]pirrolidin-2-ona.
[0067] Os compostos representados pela fórmula geral (I) da presente invenção podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis, se desejado. O termo sal farmaceuticamente aceitável refere-se a um sal, que não apresenta toxicidade significativa e que pode ser usado como um medicamento. Um composto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção pode ser convertido a um sal através da reação com um ácido, quando tiver um grupo básico.
[0068] Exemplos do sal baseado no grupo básico podem ainda incluir: sais de ácido inorgânico, tais como os hidroalogenetos (por exemplo, hidrofluoreto, hidrocloreto, hidrobrometo, e hidroiodeto), nitrato, perclorato, sulfato, e fosfato: ácidos orgânicos, tais como os sulfonatos de alquila C1-C6 (por exemplo, metanossulfonato, trifluorometanossulfonato, e etano sulfonato), aril sulfonatos (por exemplo, sulfonato de benzeno, sulfonato de p- tolueno), acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, ascorbato, tartarato, oxalato, adipato, e maleato; e os sais de aminoácido, tais como o sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, glutamato, e aspartato.
[0069] Os compostos representados pela fórmula geral (I) da presente invenção ou os sais dos mesmos, quando deixados na atmosfera ou recristalizados, podem ainda formar um hidrato através da absorção de moléculas de água. Tais hidratos estão também incluídos nos sais da presente invenção.
[0070] Os compostos representados pela fórmula geral (I) da presente invenção ou os sais dos mesmos, quando deixados em um solvente ou recristalizados, podem ainda formar um solvato através da absorção de um certo tipo de solvente. Tais solvatos estão também incluídos nos sais da presente invenção.
[0071] Os compostos representados pela fórmula geral (I) da presente invenção ou os sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos abrangem todos os isômeros (diastereômeros, isômeros ópticos, isômeros geométricos, isômeros rotacionais, etc.).
[0072] Estes isômeros dos compostos da presente invenção e as misturas destes isômeros são todos representados por uma única fórmula, isto é, a fórmula geral (I). Deste modo, a presente invenção abrange todos estes isômeros e até mesmo misturas destes isômeros em qualquer razão.
[0073] Os compostos da presente invenção podem ainda conter isótopo(s) de um ou mais átomos, que constituem tais compostos, em uma razão não natural. Exemplos do isótopo incluem deutério (2H), trítio (3H), iodo-125 (125I), e carbono-14 (14C). De um modo alternativo, os compostos podem ser radiorrotulados com um radioisótopo, por exemplo trítio (3H), iodo-125 (125I), ou carbono-14 (14C). Tais compostos radiorrotulados são úteis como agentes terapêuticos ou profiláticos, reagentes de pesquisa, por exemplo, reagentes de ensaio, e agentes diagnósticos, por exemplos, agentes de formação de imagem de diagnóstico in vivo. Todas tais variantes isotópicas dos compostos da presente invenção recaem dentro do escopo da presente invenção, independentemente de serem radiorreativas ou não.
[0074] O efeito inibitório da atividade da enzima ROS1 quinase dos compostos da presente invenção pode ser testado pelos métodos do Exemplo de Teste 1 ou 2. O efeito inibitório da atividade de NTRK dos compostos da presente invenção pode ser testado pelo método de Teste do Exemplo 3.
[0075] A atividade inibitória do crescimento celular dos compostos da presente invenção pode ser ainda examinada por meio do uso de um método de teste de inibição de crescimento, usualmente usado por aqueles versados na técnica. A atividade inibitória do crescimento celular pode ser determinada, por exemplo, tal como descrito abaixo no Exemplo de Teste 4, por meio da comparação do grau de crescimento celular, na presença de, e na ausência de um composto de teste. O grau de crescimento pode ser ainda examinado por meio do uso, por exemplo, de um sistema de teste para o teste de células vivas. Exemplos do método para o teste de células vivas inclui um teste de absorção de [3H]-timidina, um método de BrdU, e um teste de MTT.
[0076] Além disso, a atividade antitumor in vivo dos compostos da presente invenção pode ser ainda examinada por meio do uso de um método de teste antitumor, usualmente usado por aqueles versados na técnica. Por exemplo, várias células de tumor são transplantadas a camundongos, ratos, ou os similares. Após a confirmação de um enxerto bem sucedido das células transplantadas, o composto da presente invenção é administrado, por exemplo, por via oral ou intravenosa, aos animais. Alguns dias a algumas semanas após, o crescimento do tumor em um grupo sem a administração de droga pode ser comparado com o crescimento de tumor no grupo que recebeu a administração do composto, de um modo que seja confirmada a atividade antitumor in vivo do composto da presente invenção.
[0077] Os compostos da presente invenção podem ser usados no tratamento de um tumor, por exemplo, de um tumor maligno hematológico (leucemia, linfoma, ou mieloma múltiplo), tumor cerebral, câncer da cabeça e do pescoço, câncer esofágico, câncer gástrico, câncer do apêndice, câncer do cólon, câncer anal, câncer da vesícula biliar, câncer do duto da bile, câncer pancreático, tumor estromal gastrointestinal, câncer pulmonar, câncer do fígado, mesotelioma, câncer da tireoide, câncer renal, câncer ovariano, osteossarcoma, sarcoma do tecido mole, sarcoma de Kaposi, miossarcoma, câncer renal, câncer da vesícula urinária, ou câncer testicular. De um modo preferido, os compostos da presente invenção são usados no tratamento do câncer pulmonar de célula não pequena, câncer do duto da bile, ou tumor cerebral.
[0078] Foi ainda sugerido que a via de ROS1 está envolvida no crescimento, sobrevivência, etc. do câncer. Deste modo, os compostos da presente invenção são usados, de um modo preferido, para um tumor com uma via de ROS1 ativada.
[0079] Exemplos de um tumor com uma via de ROS1 ativada incluem um tumor tendo um aumento no nível de expressão do gene ROS1, um tumor, no qual a translocação cromossômica de ROS1 ocorreu, e um tumor, no qual o gene de fusão ROS1 foi formado e ativado como um resultado da fusão entre o gene ROS1 e um outro gene (por exemplo, gene FIG, gene SLC34A2, ou gene CD74). O câncer de pulmão de célula não pequena, o câncer do duto a bile, e o tumor cerebral são conhecidos como tumores, que são ativados pela via de ROS1.
[0080] Foi também sugerido que a superexpressão, o gene de fusão, e a ativação, etc. de NTRK estão envolvidos no crescimento, sobrevivência, etc. do câncer. Deste modo, os compostos da presente invenção são, de um modo preferido, usados para um tumor com NTRK ativado.
[0081] Exemplos de um tumor com NTRK ativado incluem um tumor, tendo um aumento no nível de expressão do gene NTRK. O câncer da próstata e os similares são conhecidos como tumores com NTRK ativado.
[0082] A via de ROS1 ativada pode ser confirmada com base na amplificação ou mutação de gene /proteína de ROS1, gene de fusão de ROS1, ou os similares, fosforilação de ROS1, fosforilação de STAT3, fosforilação de ERK, fosforilação de SHP2, fosforilação de AKT, ou os similares nos tecidos de teste (coletados por, por exemplo, coleta de sangue ou biópsia) de pacientes, ou o NTRK ativado pode ser confirmado com base na amplificação de gene/proteína, etc. de NTRK ou do gene de fusão de NTRK nos tecidos de teste (coletados por, por exemplo, coleta de sangue ou biópsia) de pacientes, usando os métodos conhecidos na técnica, tais como Southern blot, Northern blot, Western blot, ELISA, chips de DNA, ensaio de FISH, imunomanchamento histológico, e análise usando outros métodos de análise de gene conhecidos na técnica {por exemplo, PCR, LCR (reação de cadeia de ligase), SDA (amplificação de deslocamento de filamento), NASBA (amplificação baseada em sequência de ácido nucleico), ICAN (amplificação iniciada por base quimérica e isotérmica), e LAMP (amplificação isotérmica mediada por circuito)}, ou abordagens patológicas.
[0083] Os compostos da presente invenção podem ser ainda usados em combinação com um agente antitumor adicional. Exemplos dos mesmos incluem antibióticos antitumor, constituintes de planta antitumor, BRMs (modificadores de resposta biológica), hormônios, vitaminas, anticorpos antitumor, drogas com alvo molecular, e ainda outros agentes antitumor.
[0084] De um modo ainda mais específico, os exemplos de agentes de alquilação incluem: agentes de alquilação, tais como mostarda de nitrogênio, N-óxido de mostarda de nitrogênio, e clorambucila; os agentes de alquilação aziridina, tais como carboquona e tiotepa; agentes de alquilação epóxido, tais como dibromomanitol e dibromodulcitol; agentes de alquilação nitrosoureia, tais como carmustina, lomustina, semustina, hidrocloreto de nimustina, estreptozocina, clorozotocina, e ranimustina; e ainda outros agentes, tais como bussulfano, tosilato de improssulfano, e dacarbazina.
[0085] Exemplos de vários antagonistas metabólicos incluem: antagonistas metabólicos purina, tais como 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, e tioinosina; antagonistas metabólicos pirimidina, fluorouracila, tegafur, tegafur-uracila, carmofur, doxifluridina, broxuridina, citarabina, e enocitarabina; e antagonistas de ácido fólico, tais como metotrexato e trimetrexato.
[0086] Exemplos de antibióticos antitumor incluem: antibióticos de antraciclina antitumor, tais como mitomicina C, bleomicina, peplomicina, daunorubicina, aclarubicina, doxorubicina, pirarubicina, THP-adriamicina, 4''- epidoxorubicina, e epirubicina; e outros antibióticos, tais como cromomicina A3 e actinomicina D.
[0087] Exemplos de constituintes de planta antitumor incluem: vinca alcaloides, tais como vindesina, vincristina, e vinblastina; taxanos, tais como paclitaxel e docetaxel; e epipodofilotoxinas, tais como etoposídeo e teniposídeo.
[0088] Exemplos de BRMs incluem fatores de necrose de tumor e indometacina.
[0089] Exemplos de hormônios incluem hidrocortisona, dexametasona, metilprednisolona, prednisolona, prasterona, betametasona, triamcinolona, oximetolona, nandrolona, metenolona, fosfestrol, etinilestradiol, clormadinona, e medroxiprogesterona.
[0090] Exemplos de vitaminas incluem a vitamina C e a vitamina A.
[0091] Exemplos de anticorpos antitumor e de drogas com alvo molecular incluem trastuzumab, rituximab, cetuximab, nimotuzumab, denosumab, bevacizumab, infliximab, mesilato de imatinib, gefitinib, erlotinib, sunitinib, lapatinib, e sorafenib.
[0092] Exemplos de outros agentes antitumor incluem cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, tamoxifeno, camptotecina, ifosfamida, ciclofosfamida, melfalano, L-asparaginase, aceglatona, sizofirano, picibanila, procarbazina, pipobromano, neocarzinostatina, hidroxiureia, ubenimex, e crestina.
[0093] A seguir, um método típico para a produção dos compostos representados pela fórmula (I) será descrito. Os compostos da presente invenção podem ser produzidos através de vários métodos de produção. O método de produção abaixo mostrado é fornecido para propósitos ilustrativos. Deve ser ainda entendido que a presente invenção não está limitada por este exemplo. Os compostos representados pela fórmula geral (I) e os intermediários para a produção dos mesmos podem ser produzidos através do uso de várias reações conhecidas na técnica, tal como abaixo descrito. A este respeito, os grupos funcionais nos materiais de partida ou intermediários podem ser protegidos com os grupos de proteção apropriados. Exemplos de tais grupos funcionais podem ainda incluir um grupo hidróxi, um grupo carbóxi, e um grupo amino. Quanto aos tipos de grupos de proteção e condições para a introdução e a remoção destes grupos de proteção, vide, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). [Método de Produção] [Fórmula 14]
[0094] No esquema de reaÁ„o, Ra, G, Q, T, Y1, e Y2 s„o como acima definidos. No esquema de reação, BA representa o ácido borônico ou o éster do ácido borônico, estanho orgânico, ou os similares.
[0095] No esquema de reação, R11 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo fluoroalquila C1-C6, ou R12. Neste contexto, R12 representa um grupo alquila C1-C6 tendo um grupo hidróxi protegido com um grupo protetor. Exemplos do grupo protetor incluem um grupo terc-butil dimetil silila, um grupo benzila, e um grupo acetila.
[0096] No esquema de reação, Y31 representa Y3 acima mencionado, ou quando Y3 possui um grupo amino e/ou um grupo hidróxi, Y31 representa um grupo amino opcionalmente protegido e/ou um grupo hidróxi em Y3. No esquema de reação, Y41 representa Y4 acima mencionado, ou quando Y4 tiver um grupo amino e/ou um grupo hidróxi, Y41 representa um grupo amino opcionalmente protegido e/ou um grupo hidróxi em Y4. Exemplos do grupo protetor para o grupo amino incluem um grupo benziloxicarbonila, um grupo terc-butóxi carbonila, e um grupo tritila. Exemplos do grupo protetor para o grupo hidróxi incluem um grupo terc-butil dimetilsilila, um grupo benzila, e um grupo acetila.
[0097] A conversão do composto (1) para o composto (4) é executada através de uma reação de substituição nucleofílica entre o composto (1) e o álcool (2) ou amina (3). O álcool (2) ou a amina (3), usado nesta reação, está comercialmente disponível ou pode ser ainda produzido através de um método conhecido na técnica.
[0098] Para a reação de substituição usando o álcool (2), o composto (1) pode ser ainda tratado com uma quantidade estequiométrica do álcool (2), na presença de uma base, para que seja obtido o composto (4).
[0099] Exemplos da base usada podem ainda incluir as bases inorgânicas (hidreto de sódio, etc.). A quantidade da base usada pode ser de 1 para equivalentes molares com relação ao composto (1) e é, de um modo preferido, de 1 a 2 equivalentes molares. A quantidade do álcool (2) usada pode ser de 1 para equivalentes molares com relação ao composto (1) e é, de um modo preferido, de 1 a 1,5 equivalentes molares.
[00100] O solvente usado na reação é um solvente apropriado, que não possui efeito adverso sobre a reação (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N- metil-2-pirrolidona, tetraidrofurano, ou sulfóxido de dimetila) ou um solvente misto dos mesmos. A temperatura da reação é, de um modo preferido, de 0°C a 100°C, e de um modo ainda mais preferido de 0°C até a temperatura ambiente. O período de tempo de reação é usualmente, de um modo preferido, de 1 minuto a 24 horas, e de um modo ainda mais preferido de 10 minutos a 2 horas.
[00101] Para a reação acima descrita usando a amina (3), o composto (1) pode ser tratado com uma quantidade estequiométrica da amina (3), na presença de uma base ou por meio do uso de uma quantidade excessiva da amina (3), de um modo que seja obtido o composto 4.
[00102] Exemplos da base usada podem ainda incluir as bases orgânicas (por exemplo, trietilamina e diisopropiletilamina) e as bases inorgânicas (fluoreto de potássio, etc.). A quantidade da base está, de um modo preferido, em uma faixa de a partir de 2 a 10 equivalentes molares com relação ao composto (1). A quantidade da amina (3) usada pode ser de 1 a 2 equivalentes molares, na presença de uma base, e está, de um modo preferido, em uma faixa de 2 a 30 equivalentes molares, com relação ao composto (1), na ausência da base.
[00103] O solvente usado na reação é um solvente apropriado, que não possui efeito adverso sobre a reação (por exemplo, N,N-dimetilformamida, N- metil-2-pirrolidona, ou sulfóxido de dimetila) ou um solvente misto dos mesmos. A temperatura da reação é, de um modo preferido, de 80 a 160°C. A reação pode ser executada através de tratamento em um tubo vedado ou sob irradiação de micro-ondas. O período de tempo de reação é usualmente, de um modo preferido, de aproximadamente 1 a 24 horas.
[00104] A conversão do composto (4) para o composto (6) é executada através de uma reação de acoplamento entre o composto (4) e o composto (5) por meio do uso de uma abordagem de química orgânica conhecida na técnica.
[00105] A reação de acoplamento é executada na presença de um ácido borônico orgânico apropriado, estanho orgânico, ou derivado de magnésio orgânico, ou os similares (por exemplo, composto (5)) e um catalisador de metal de transição apropriado (o catalisador de metal de transição é, de um modo preferido, um catalisador de paládio, e os exemplos dos mesmos incluem um complexo de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)- diclorometano, diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II), e tetraquis(trifenilfosfinapaládio(0)) através da adição de, se necessário, uma base inorgânica ou uma base orgânica (exemplos dos mesmos incluem carbonato de sódio, carbonato de potássio, fosfato de tripotássio, carbonato de césio, e diisopropiletilamina), um ligante (exemplos dos mesmos incluem os compostos de fósforo orgânicos, tais como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf) e trifenil fosfina), e um aditivo de promoção de reação conhecido na técnica (exemplos dos mesmos incluem o cloreto de lítio e o iodeto de cobre) ao composto (4). O derivado de ácido borônico orgânico (5) está comercialmente disponível ou pode ser produzido através de um método conhecido na técnica. Exemplos de referências para o método para a produção do derivado do ácido borônico orgânico (5) e para a reação de acoplamento podem incluir “Chemical Reviews, 1995, 95, 2457-2483”.
[00106] O solvente usado na reação de acoplamento é um solvente apropriado, que não possui um efeito adverso sobre a reação (por exemplo, N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano, tolueno, 1,4-dioxano, ou água) ou um solvente misto dos mesmos. A temperatura da reação é, de um modo preferido, de 0°C a 300°C, e de um modo ainda mais preferido a partir da temperatura ambiente a até 200°C (temperatura ótima: 80°C a 100°C). A reação de acoplamento pode ser ainda executada através de tratamento em um tubo vedado ou sob irradiação de micro-ondas. O ácido borônico orgânico ou os similares e a base são, cada qual preferivelmente, usados em 1 a equivalentes molares em excesso com relação ao composto (4). O ácido borônico orgânico ou o similar é, de um modo preferido, usado em de 1 a 1,5 equivalentes molares, e a base é, de um modo mais preferido, usada em de 1 a 5 equivalentes molares. O período de tempo de reação é, de um modo preferido, de 1 minuto a 60 horas, e ainda mais preferivelmente de 5 minutos a 24 horas.
[00107] Quando os grupos Y31 e/ou Y41 no composto (6), obtido através deste método de produção, possuem grupos funcionais, tais como um grupo amino ou um grupo hidróxi e/ ou quando o composto (6) possui um grupo hidróxi no grupo R11, os grupos funcionais, tais como um grupo amino ou um grupo hidróxi, são, de um modo preferido, protegidos. Os grupos de proteção para os mesmos podem ser removidos por meio do uso de métodos geralmente usados, tal como acima mencionado. O grupo amino nos grupos Y31 ou/ e Y41 podem ser convertidos a um grupo amino substituído através de alquilação ou dos similares, através de um método geral.
[00108] Na presente invenção, os estereoisômeros dos compostos representados pela fórmula (I) podem ser obtidos por meio do uso de compostos de partida opticamente ativos ou através da síntese dos compostos de acordo com a presente invenção, por meio do uso de uma abordagem de indução assimétrica ou de síntese assimétrica. De um modo alternativo, os estereoisômeros podem ser ainda obtidos através do isolamento dos compostos de síntese de acordo com a presente invenção, por meio do uso de um método de isolamento ou de resolução óptica convencional, se desejado.
[00109] Na presente invenção, os compostos representados pela fórmula geral (I) abrangem os compostos rotulados com isótopos ou com radioisótopos. Tais compostos rotulados podem ser ainda produzidos, por exemplo, por meio do uso de materiais de partida rotulados com isótopos, em vez dos materiais de partida no método de produção da presente invenção.
[00110] Os compostos representados pela fórmula geral (I) da presente invenção podem ser convertidos a sais, através da reação com um ácido, quando for o caso de ter um grupo básico.
[00111] Os compostos representados pela fórmula geral (I) da presente invenção ou os sais dos mesmos, quando deixados na atmosfera ou recristalizados, podem ainda formar um hidrato através da absorção de moléculas de água.
[00112] Os compostos representados pela fórmula geral (I) da presente invenção, ou os sais dos mesmos, quando deixados em um solvente ou quando recristalizados em um solvente, podem ainda formar um solvato através da absorção de um certo tipo de solvente.
[00113] Os compostos da presente invenção ou os sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos podem ser administrados de várias formas. Exemplos das formas de dosagem podem ainda incluir comprimidos, cápsulas, grânulos, emulsões, pílulas, pós, e xaropes (soluções) para a administração oral e injeções (administração intravenosa, intramuscular, subcutânea, ou intraperitoneal), infusões de gotejamento, e supositórios (administração retal) para a administração parenteral. Estas várias preparações podem ser ainda formuladas de acordo com os métodos de rotina, por meio do uso de auxiliares, que podem ser convencionalmente usados no campo da técnica de formulação farmacêutica, tais como excipientes, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, corretores, solubiliza dores, agentes de suspensão e agentes de revestimento, em adição ao ingrediente ativo.
[00114] Para o uso como um comprimido, exemplos de veículos, que podem ser usados, incluem: excipientes, tais como lactose, sacarose, cloreto de sódio, glicose, ureia, amido, carbonato de cálcio, caulim, celulose cristalina, e ácido silícico; aglutinantes, tais como água, etanol, propanol, xarope simples, soluções de glicose, soluções de amido, soluções de gelatina, carboximetil celulose, shellac, metil celulose, fosfato de potássio e polivinil pirrolidona; agentes de desintegração, tais como amido seco, alginato de sódio, pó de ágar, pó de laminaram, bicarbonato de sódio, carbonato de cálcio, polioxietileno sorbitano, ésteres de ácido graxo, lauril sulfato de sódio, estearato de monoglicerídeo, amido e lactose; inibidores de desintegração, tais como sacarose, estearina, manteiga de cacau, e óleo hidrogenado; promotores de absorção, tais como sais de amônio quaternário e lauril sulfato de sódio; agentes de umectação, tais como glicerina e amido; absorventes, tais como amido, lactose, caulim, bentonita, e ácido silícico coloidal; e lubrificantes, tais como talco purificado, estearato, pó de ácido bórico, e polietileno glicol. De um modo alternativo, os comprimidos revestidos de um modo convencional, por exemplo, comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos revestidos com gelatina, comprimidos com revestimento entérico, comprimidos revestidos com filme, comprimidos de camada dupla e comprimidos em várias camadas, podem ser preparados, se necessário.
[00115] Para o uso como uma pílula, exemplos de veículos, que podem ser usados, incluem: excipientes, tais como glicose, lactose, manteiga de cacau, amido, óleo de planta hidrogenada, caulim, e talco; aglutinantes, tais como pó de goma arábica, tragacanto pulverizado, gelatina, e etanol; e agentes de desintegração, tais como laminaram e ágar.
[00116] Para o uso como um supositório, os veículos convencionais conhecidos na técnica, podem ser amplamente usados. Exemplos dos mesmos podem incluir polietileno glicol, manteiga de cacau, álcoois superiores, ésteres de álcoois superiores, gelatina, e glicerídeo semissintético.
[00117] Para o uso como uma injeção, soluções, emulsões, ou suspensões podem ser usadas. Estas soluções, emulsões, ou suspensão são, de um modo preferido, esterilizadas e ajustadas para serem isotônicas para o sangue. Qualquer solvente, que possa ser usado como um diluente, pode ser usado, sem limitação, na produção destas soluções, emulsões, ou suspensões. Exemplos dos mesmos incluem água, etanol, propileno glicol, álcool isoestearílico etoxilado, álcool isoestearílico polioxilado, e ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano. Neste caso, cada preparação pode ainda conter sal comum, glicose, ou glicerina, em uma quantidade suficiente para a preparação de uma solução isotônica. Além disso, cada preparação pode ainda conter um solubilizador, tampão, agentes de suavização convencional, e os similares.
[00118] Estas preparações podem também conter um colorante, um conservante, uma fragrância, um aromatizante, um adoçante, e os similares, se necessário, e podem também conter um produto farmacêutico adicional.
[00119] A quantidade de composto de ingrediente ativo, contido na preparação, não está particularmente limitada e é selecionada, de um modo apropriado, em uma ampla faixa. A composição contém, de um modo usual, de 0,5 a 70%, em peso, de um modo preferido de 1 a 30%, em peso, do composto, com relação ao peso total.
[00120] A quantidade do composto usado difere, dependendo dos sintomas, idade, etc. do paciente (animal de sangue quente, em particular, um humano). A dose diária para a administração oral a um humano adulto é de 2000 mg (preferivelmente 100 mg) como o limite superior e de 0,1 mg (preferivelmente 1 mg, mais preferivelmente 10 mg) como o limite inferior e é, de um modo desejável, administrada de uma a 6 vezes de acordo com os sintomas.
[00121] A seguir, a presente invenção será descrita, de um modo mais detalhado, com referência aos Exemplos de Referência, Exemplos e Exemplos de Teste. No entanto, o escopo da presente invenção não tem a intenção de estar limitado a estes Exemplos.
[00122] A eluição para a cromatografia de coluna nos Exemplos de Referência e nos Exemplos foi executada, sob observação, através de cromatografia de camada delgada (TLC). Na observação de TLC, sílica gel 60F254 ou sílica gel 60NH2F254S manufaturadas por Merck & Co., Inc. foram usadas como uma placa de TLC; o solvente usado como o solvente de eluição na cromatografia de coluna foi usado como um solvente de revelação e um detector de UV foi adotado como um método de detecção. Sílica gel SK-85 (malha 230 a 400) manufaturada por Merck & Co., Inc. ou Chromatorex NH (malha 200 a 350) manufaturada por Fuji Silysia Chemical Ltd. Foi usada como uma sílica gel para colunas. Em adição ao aparelho de cromatografia de coluna convencional, um aparelho de purificação automatizado (YFLC-5404- FC) manufaturado por Yamazen Corp. ou um aparelho de purificação automatizado (HORIZON, SP1 ou Isolera) manufaturado por Biotage AB, foi apropriadamente usado. Os solventes designados em cada Exemplo de Referência e Exemplo foram usados como solventes de eluição. As abreviações nos Exemplos de Referência e Exemplos possuem os significados que se seguem:
[00123] mg: miligrama, g: grama, μl: microlitro, ml: mililitro, L: litro, e MHz: megahertz.
[00124] Nos Exemplos abaixo, espectros de ressonância magnética nuclear (a seguir referidos como a RMN XH; 400 MHz) foram indicados por valores de desvio químico f (ppm) usando tetrametil silano como um padrão. Os padrões de fragmentação foram indicados por s para um singleto, d para um dubleto, t para um tripleto, q para um quadrupleto, m para um multípleto, e br para amplo. [Exemplo de Referência 1] (2S)-2-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula 15]
[Estágio 1] (2S)-2-[(4-bromofenóxi)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[00125] A uma solução de 4-bromofenol (1,73 g) e (2S)-2- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (4,0 g) em tetraidrofurano (50 ml), trifenilfosfina (3,1 g) e uma solução de azodicarboxilato de diisopropila (2,4 g) em tetraidrofurano (10 ml) foram adicionadas, e a mistura foi aquecida, até o refluxo, durante um período de 2 horas. Após o resfriamento, a solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado por meio de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano-acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (3,5 g). RMN 1 (CDCI3) f: 1,47 (9H, s), 1,81-2,06 (4H, m), 3,27-3,46 (2H, m), 3,70-3,94 (1H, m), 4,03-4,17 (2H, m), 6,81 (2H, br s), 7,35 (2H, d, J = 8,7 Hz). [Estágio 2] (2S)-2-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[00126] A uma solução do composto (3,5 g) obtida no exemplo anterior 1, em 1,4-dioxano (30 ml), bis(pinacolato)diborano (3,0 g), acetato de potássio (2,9 g), e um produto de adição de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (0,8 g) foram adicionados, e a mistura foi então agitada, a 80°C, durante um período de 4 horas, sob uma atmosfera de nitrogênio. Após o resfriamento, acetato de etila foi então adicionado à solução da reação, e o material insolúvel foi então filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Então, o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de n-hexano-etila), de um modo que fosse obtido o composto do título (3,4 g). RMN 1H (CDCl3) f: 1,33 (12H, s), 1,47 (9H, s), 1,79-2,08 (4H, m), 3,40 (2H, br s), 3,75-4,20 (3H, m), 6,91 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,3 Hz).
[00127] Os compostos que se seguem foram obtidos através dos mesmos procedimentos, tal como no Exemplo de Referência 1.
[Exemplo de Referência 25] 4-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi]metil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila [Fórmula 16] 
[Estágio 1] 4-(metilsulfoniloximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00128] A uma solução de 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,5 g) em diclorometano (40 ml), trietilamina (2,8 ml) e cloreto de metano sulfonila (1,2 ml) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 3 horas. Água foi então adicionada à solução da reação para separar duas camadas. Então, a camada aquosa foi submetida à extração com clorofórmio. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina saturada e então secadas com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano-acetato de etila) de um modo que seja obtido o composto do título (2,8 g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,16-1,29 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,74 (2H, d, J = 12,8 Hz), 1,86-1,97 (1H, m), 2,71 (2H, t, J = 12,4 Hz), 3,02 (3H, s), 4,07 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,05-4,22 (2H, m). [Estágio 2] 4-[(4-bromofenóxi)metil]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00129] A uma solução do composto (1,9 g), obtido no estágio 1 anterior, em N,N-dimetil formamida (30 ml), iodeto de sódio (0,97 g), carbonato de césio (4,2 g), e 4-bromofenol (0,75 g) foram adicionados, e a mistura foi então agitada a 70°C, durante um período de 2 horas. Após o resfriamento, água foi adicionada à solução da reação, seguido pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e solução salina saturada, nesta ordem, e então secado com sulfato de sódio anidro seco. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano-acetato de etila) de um modo que fosse então obtido um produto bruto do composto do título. O produto bruto do composto do título foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquosa 1 N e solução salina saturada, nesta ordem, e então secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, de um modo que fosse então obtido o composto do título (0.7 g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,20-1,32 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,80 (2H, d, J = 13,3 Hz), 1,89-1,98 (1H, m), 2,74 (2H, t, J = 11,7 Hz), 3,76 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,15 (2H, br s), 6,76 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz). [Estágio 3] 4-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi]metil]piperidina-1- carboxilato de terc-butila
[00130] O composto do título (0,9 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo de Referência 1 por meio do uso do composto (0,7 g) obtido no estágio anterior 2. RMN 'II (CDCI3) f: 1,21-1,30 (2H, m), 1,33 (12H, s), 1,46 (9H, s), 1,78-1,99 (3H, m), 2,68-2,80 (2H, m), 3,83 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,084,23 (2H, m), 6,87 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 7,8 Hz).
[00131] Os compostos que se seguem foram obtidos através dos mesmos procedimentos que no Exemplo de Referência 25.
[Exemplo de Referência 34] N-[cis-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]ciclopentil]carbamato de terc-butila [Fórmula 17] 
[Estágio 1] N-(trans-2-hidroxiciclopentil)carbamato de terc-butila
[00132] A uma solução mista de tetraidrofurano-água de hidrocloreto de trans-2-aminociclopentanol (5,0 g), dicarbonato de di-terc-butila (7,92 g) e carbonato de potássio (10 g) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente, durante um período de 45 minutos. Água foi adicionada à solução da reação obtida, seguida por extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e solução salina saturada, nesta ordem, e então secado com sulfato de sódio anidrido. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com n-hexano- acetato de etila, de um modo que fosse obtido o composto do título (7,21g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,28-1,40 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,59-1,81 (2H, m), 2,00-2,12 (2H, m), 3,59-3,66 (1H, m), 3,98 (1H, q, J = 6,5 Hz), 4,04 (1H, s), 4,70 (1H, br s). [Estágio 2] N-[cis-2-(4-bromofenóxi)ciclopentil]carbamato de terc-butila
[00133] O composto do título (1,35 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no Estágio 1 do Exemplo de Referência 1 com 4- bromofenol como o material de partida usando o composto (3,37 g), obtido no estágio anterior 1, em vez de (2S)-2- (hidroximetil) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. RMN 'II (CDCI3) f: 1,18-2,11 (6H, m), 1,46 (9H, s), 4,06 (1H, br s), 4,58 (1H, t, J = 4,5 Hz), 4,97 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,77 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,6 Hz). [Estágio 3] N-[cis-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]ciclopentil]carbamato de terc-butila
[00134] O composto do título (1,18 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo de Referência 1, por meio do uso do composto (1,35 g) obtido no estágio 2 anterior. RMN 'II (CDCI3) f: 1,17-2,08 (6H, m), 1,26 (12H, s), 1,42 (9H, s), 4,10 (1H, br s), 4,66-4,67 (1H, m), 5,03 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,6 Hz).
[00135] O composto que se segue foi obtido através dos mesmos procedimentos que no Exemplo de Referência 34. [Tabela 3]
[Exemplo de Referência 36] (2S,4S)-4-fluoro-2-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula 18] 
[Estágio 1] (2S,4S)-4-fluoro-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[00136] A uma solução do ácido (2S,4S)-1-terc-butóxicarbonil-4- fluoropirrolidina-2-carboxílico (4,7 g) em tetraidrofurano (40 ml), um complexo de borano-tetraidrofurano (solução 0,95 M em tetraidrofurano, 31,6 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 1 hora. Água gelada e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foram adicionadas à solução da reação, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução salina saturada e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano-acetato de etila) de um modo que fosse então obtido o composto do título (4,2 g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,46 (9H, s), 1,91-2,32 (2H, m), 3,44-3,87 (4H, m), 4,10-4,25 (1H, m), 5,03-5,23 (1H, m). [Estágio 2] (2S,4S)-4-fluoro-2-(metilsulfoniloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila
[00137] O composto do título (5,4 g) foi então obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo de Referência 25 com o composto (4,2 g) obtido no estágio anterior 1 como o material de partida. RMN 'II (CDCI3) f: 1,45 (9H, s), 2,02-2,44 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,44-3,73 (2H, m), 3,98-4,25 (2H, m), 4,45-4,51 (1H, m), 5,22 (1H, d, J = 53,2 Hz). [Estágio 3] (2S,4S)-2-[(4-bromofenóxi)metil]-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc- butila
[00138] O composto do título (2,0 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo de Referência 25 com o composto (5,4g) obtido no estágio 2 anterior como o material de partida.
[00139] RMN 'II (CDCI3) f: 1,45 (9H, s), 2,05-2,15 (1H, m), 2,38-2,49 (1H, m), 3,47-3,83 (3H, m), 4,12-4,35 (2H, m), 5,21 (1H, d, J = 52,4 Hz), 6,81 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,6 Hz). [Estágio 4] (2S,4S)-4-fluoro-2-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[00140] O composto do título (1,8 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo de Referência 1, usando o composto (1,9 g) obtido no estágio anterior 3. RMN 'II (CDCI3) f: 1,29 (12H, s), 1,46 (9H, s), 2,00-2,21 (2H, m), 2,39-2,53 (1H, m), 3,46-3,92 (2H, m), 4,14-4,42 (2H, m), 5,10-5,30 (1H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,71 (2H, d, J = 7,8 Hz). [Exemplo de Referência 37] N-ciclopropil-N-[2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]etil]carbamato de terc-butila [Fórmula 19]
[Estágio 1] 1-Bromo-4-(2-bromoetóxi)benzeno
[00141] O composto do título (2,7 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo de Referência 1, com 4- bromofenol como o material de partida usando 2-bromoetanol (1,9 g) em vez de (2S)-2-(hidroximetil)-pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. RMN 'II (CDCI3) f: 3,63 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,26 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,39 (2H, d, J = 9,1 Hz). [Estágio 2] N-[2-(4-bromofenóxi)etil]-N-ciclopropilcarbamato de terc-butila
[00142] A uma solução do composto (2,7 g), obtido no estágio anterior 1, em N,N-dimetilformamida (20 ml), ciclopropilamina (2,0 ml) foi adicionada, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 2,5 horas. Água foi então adicionada à solução da reação, seguido pela extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e solução salina saturada, nesta ordem, e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em etanol (30 ml). A esta solução, dicarbonato de di-terc-butila (2,2 g) foi adicionado, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 1,5 horas. A solução da reação foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano- acetato de etila), de um modo que o composto do título fosse obtido (1,0 g). RMN 1H (CDCI3) f: 0,62-0,78 (4H, m), 1,46 (9H, s), 2,56-2,63 (1H, m), 3,59 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4,06 (2H, t, J = 5,4 Hz), 6,77 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,5 Hz). [Estágio 3] N-ciclopropil-N-[2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]etil]carbamato de terc-butila
[00143] O composto do título (1,2 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo de Referência 1, por meio do uso do composto (1,0 g) obtido no estágio anterior 2. RMN 1H(CDCl3) f: 0,63-0,78 (4H, m), 1,33 (12H, s), 1,46 (9H, s), 2,56-2,65 (1H, m), 3,61 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,12 (3H, t, J = 6,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,74 (2H, d, J = 7,3 Hz). [Exemplo de Referência 38] N-metil-N-[1-metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]etil]carbamato de terc-butila [Fórmula 20]
[Estágio 1] N-[2-(4-bromofenóxi)-1-metil-etil]-N-metilcarbamato de terc-butila
[00144] A uma solução do composto (3,80 g), obtido no estágio 1 do Exemplo de Referência 12, através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo de Referência 1 em N,N-dimetil formamida (40 ml), hidreto de sódio (5% óleo, 0,57 g) foi adicionado, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 20 minutos. Então, iodeto de metila (2,83 g) foi adicionado a esta, e a mistura foi adicionalmente agitada, em temperatura ambiente, durante 40 minutos. Após o resfriamento com gelo, água foi então adicionada à solução da reação, seguido pela extração com acetato de etila. O extrato foi então lavado com água e solução salina saturada, nesta ordem, e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano-acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (3, 79 g). RMN 1H-(CDCl3) f: 1,23 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,46 (9H, s), 2,79 (3H, s), 3,87 (1H, br s), 3,93 (1H, dd, J = 9,7, 7,3 Hz), 4,41-4,57 (1H, m), 6,77 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,36 (2H, d, J = 9,1 Hz). [Estágio 2] N-metil-N-[1-metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]etil]carbamato de terc-butila
[00145] O composto do título (0,78 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo de Referência 1, por meio do uso do composto (1,29 g), obtido no estágio 1 anterior. RMN 'II (CDCI3) f: 1,24 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,33 (12H, s), 1,46 (9H, s), 2,80 (3H, s), 3,93 (1H, br s), 3,99 (1H, dd, J = 9,7, 6,7 Hz), 4,444,59 (1H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,5 Hz). [Exemplo de Referência 39] N-[1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]metil]ciclopropil]carbamato de terc-butila [Fórmula 21]
[Estágio 1] N-[1-(hidroximetil)ciclopropil]carbamato de terc-butila
[00146] Uma solução do ácido 1-(N-terc- butóxicarbonilamino)ciclopropano carboxílico (5 g) em tetraidrofurano foi resfriada a -20°C. Cloroformato de isobutila (3,24 ml) e N-metil morfolina (2,74 ml) foram adicionados a esta, e a mistura foi agitada, na mesma temperatura que acima, durante 20 minutos. Então, boroidreto de sódio (1,12 g) e água (1 ml) foram adicionados a esta, e a mistura foi adicionalmente agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 40 minutos. Água foi adicionada à solução da reação, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi então lavado com água e solução salina saturada, nesta ordem, e então secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano-acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (4,24 g).
[00147] RMN XH (CDCI3) f: 0,81-0,85 (4H, m), 1,44 (9H, s), 3,43 (1H, br s), 3,59 (2H, d, J = 4,8 Hz), 5,07 (1H, br s). [Estágio 2]
[00148] Metanossulfonato de [1-(terc- butóxicarbonilamino)ciclopropil]metila
[00149] O composto do título (3,93 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo de Referência 25, por meio do uso do composto (3,21 g) obtido no estágio 1 anterior.
[00150] RMN 'II (CDCI3) f: 0,92-0,96 (4H, m), 1,44 (9H, s), 3,03 (3H, s), 4,25 (2H, s), 5,06 (1H, br s). [Estágio 3] N-[1-[(4-bromofenóxi)metil]ciclopropil]carbamato de terc-butila
[00151] O composto do título (0,43 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo de Referência 25, por meio do uso do composto (2,05 g) obtido no estágio 2 anterior. RMN 'II (CDCI3) f: 0,89-0,92 (4H, m), 1,43 (9H, s), 3,94 (2H, s), 5,11 (1H, br s), 6,77 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,36 (2H, d, J = 9,1 Hz). [Estágio 4] N-[1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]metil]ciclopropil]carbamato de terc-butila
[00152] O composto do título (0,39 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo de Referência 1, por meio do uso do composto (0,43 g) obtido no estágio anterior 3. RMN 'II (CDCI3) f: 0,89-0,92 (4H, m), 1,33 (12H, s), 1,42 (9H, s), 3,99 (2H, s), 5,14 (1H, br s), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,5 Hz). [Exemplo de Referência 40] (2S,4S)-4-fluoro-2-[[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2- piridil]oximetil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula 22]
[Estágio 1] (2S,4S)-4-fluoro-2-[[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2- piridil]oximetil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[00153] O composto do título (1,0 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo de Referência 1 com o composto (1,25 g) obtido no estágio 1 do Exemplo de Referência 36 como o material de partida, por meio do uso de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2-ol (1,26 g) em vez de 4-bromofenol. RMN 'II (CDCI3) f: 1,33 (12H, s), 1,47 (9H, s), 2,06-2,24 (1H, m), 2,45 (1H, dd, J = 20,0, 14,5 Hz), 3,66-3,74 (2H, m), 4,18 (1H, br s), 4,32 (1H, br s), 4,66 (1H, br s), 5,23 (1H, d, J = 52,6 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,92 (1H, dd, J = 8,5, 1,2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1,2 Hz).
[00154] Os compostos que se seguem foram obtidos através dos mesmos procedimentos que no Exemplo de Referência 40.
[Exemplo de Referência 43] N-[(1R,2R)-2-hidróxi-1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]metil]propil]carbamato de terc-butila [Fórmula 23] 
[Estágio1] zN-[(1R,2R)-2-hidróxi-1-(hidroximetil)propil]carbamato de terc-butila
[00155] O composto do título (1,58 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo de Referência 39 com ácido (2S,3R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-hidroxibutírico (3,42 g) como o material de partida. RMN 'II (CDCI3) f: 1,23 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,46 (9H, s), 2,35 (1H, br s), 2,44 (1H, br s), 3,53 (1H, br s), 3,82-3,85 (2H, br m), 4,15 (2H, br s), 5,22 (1H, br s). [Estágio 2] N-[(1R,2R)-1-[(4-bromofenóxi)metil]-2-hidroxipropil]carbamato de terc- butila
[00156] O composto do título (1,09 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo de Referência 1, com 4- bromofenol (0,87 g) como o material de partida usando o composto (1,58 g), obtido no estágio de preparação 1, em vez de (2S)-2-(hidroximetil)pirrolidina- 1-carboxilato de terc-butila.
[00157] RMN 'II (CDCI3) f: 1,27 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,46 (9H, s), 2,30 (1H, br s), 3,81 (1H, br s), 4,07 (2H, d, J = 4,8 Hz), 4,18-4,21 (1H, m), 5,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 9,1 Hz). [Estágio 3] N-[(1R,2R)-2-hidróxi-1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]metil]propil]carbamato de terc-butila
[00158] O composto do título (1,07 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo de Referência 1, por meio do uso do composto (1,09 g) obtido no estágio anterior 2.
[00159] RMN XH (CDCI3) f: 1,26 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,33 (12H, s), 1,46 (9H, s), 3,83 (1H, br s), 4,14 (2H, br s), 4,21 (1H, br s), 5,18 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,8 Hz). [Exemplo de Referência 44] N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]metil]propil]carbamato de terc-butila. [Fórmula 24]
[Estágio 1] N-[(1S,2S)-2-hidróxi-1-(hidroximetil)propil]carbamato de terc-butila
[00160] O composto do título (2,24 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo de Referência 39, com ácido (2R,3S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-hidroxibutírico (4,28 g) como o material de partida. RMN XH (CDCI3) f: 1,23 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,46 (9H, s), 2,41 (1H, br s), 2,49 (1H, br s), 3,52 (1H, br s), 3,83 (2H, d, J = 3,0 Hz), 4,15 (2H, br s), 5,21 (1H, br s). [Estágio 2] N-[(1S,2S)-2-hidróxi-1-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]metil]propil]carbamato de terc-butila
[00161] O composto do título (0,97 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo de Referência 1, com 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1,54 g) como o material de partida, por meio do uso do composto (2,24 g), obtido no estágio 1 anterior em vez de (2S)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. RMN 'II (CDCI3) f: 1,27 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,33 (12H, s), 1,46 (9H, s), 2,44 (1H, br s), 3,82 (1H, br s), 4,13 (2H, br s), 4,19-4,23 (1H, m), 5,18 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,5 Hz). [Exemplo de Referência 45] N-[(1R)-1-[[terc-butildimetilsilil]oximetil]-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenóxi]etil]carbamato de terc-butila [Fórmula 25]
[Estágio 1] N-[(1R)-1-[[terc-butildimetilsilil]oximetil]-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenóxi]etil]carbamato de terc-butila
[00162] O composto do título (3,34 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo de Referência 1, com 4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (2,86 g) como o material de partida, por meio do uso de N-[(1R)-1-[[terc-butildimetilsilil]oximetil]-2- hidroxietil]carbamato de terc-butila (5,0 g) em vez de (2S)-2- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. RMN 'II (CDCI3) f: 0,02 (6H, s), 0,86 (9H, s), 1,33 (12H, s), 1,46 (9H, s), 3,69 (1H, dd, J = 10,3, 5,4 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 10,3, 3,3 Hz), 3,98 (2H, br s), 4,11 (1H, br s), 4,96 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,5 Hz).
[00163] Os compostos que se seguem foram obtidos através dos mesmos procedimentos que no Exemplo de Referência 45.
[Exemplo de Referência 51] (2S)-2-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]sulfanilmetil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila [Fórmula 26] 
[Estágio 1] (2S)-2-(metilsulfoniloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[00164] O composto do título (1,4 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo de Referência 25, com (2S)-2- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (1,0 g) como o material de partida. RMN XH (CDCI3) f: 1,46 (9H, br s), 1,79-2,09 (4H, m), 3,01 (3H, s), 3,31-3,46 (2H, m), 3,96-4,36 (3H, m). [Estágio 2] (2S)-2-[(4-bromofenil)sulfanilmetil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[00165] A uma solução do composto (1,4 g) obtido no estágio e anterior em N,N-dimetil formamida (20 ml), carbonato de potássio (1,1 g) r 4- bromobenzenotiol (0,76 g) foram adicionados, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 19 horas. Água foi então adicionada à solução da reação, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e solução salina saturada, nesta ordem, e então secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano-acetato de etila), de um modo que fosse obtido o composto do título (0,9 g). RMN XH (CDCI3) f: 1,45 (9H, s), 1,76-2,05 (4H, m), 2,61-2,83 (1H, m), 3,28-3,51 (3H, m), 3,87-4,06 (1H, m), 7,31 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8,5 Hz). [Estágio 3] (2S)-2-[[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]sulfanilmetil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[00166] O composto do título (0,7 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo de Referência 1, por meio do uso do composto (0,9 g), obtido no estágio 2 anterior. RMN XH (CDCI3) f: 1,33 (12H, s), 1,45 (9H, br s), 1,75-2,04 (4H, m), 2,61-2,87 (1H, m), 3,28-3,56 (3H, m), 3,90-4,08 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,69 (2H, d, J = 7,9 Hz). [Exemplo de Referência 52] (2R)-3-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi]-2- (tritilamino)propan-1-ol [Fórmula 27]
[Estágio 1] (2S)-3-(4-bromofenóxi)-2-(tritilamino)propanoato de metila
[00167] O composto do título (4,80 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo de Referência 1, com 4- bromofenol (3,46 g) como o material de partida, por meio do uso de (2S)-3- hidroxi-2-(tritilamino)propanoato de metila (7,26 g), em vez de (2S)-2- (hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. RMN XH (CDCI3) f: 2,87 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,23 (3H, s), 3,68-3,74 (1H, m), 3,97 (1H, dd, J = 9,7, 6,7 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 9,7, 4,8 Hz), 6,75 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,16-7,55 (17H, m). [Estágio 2] (2R)-3-(4-Bromofenóxi)-2-(tritilamino)propan-1-ol
[00168] A uma solução do composto (4,80 g), obtido no estágio anterior 1, em tetraidrofurano (50 ml), hidreto de alumínio e lítio (189 mg) foi adicionado, sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada a 0°C, durante 2 horas. Água foi então adicionada à solução da reação para separar duas camadas. Então, a camada aquosa foi submetida à extração com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina saturada, e então secadas com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano- acetato de etila) de um modo que fosse então obtido o composto do título (4,14 g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,79 (1H, t, J = 5,7 Hz), 2,42 (1H, br s), 3,02-3,12 (3H, m), 3,55-3,62 (2H, m), 6,55 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7,17-7,59 (17H, m). [Estágio 3] (2R)-3-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi]-2- (tritilamino)propan-1-ol
[00169] O composto do título (1,08 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo de Referência 1, por meio do uso do composto (1,18 g) obtido no estágio 2 anterior. RMN 'II (CDCI3) f: 1,33 (12H, s), 1,83 (1H, br s), 2,46 (1H, br s), 3,06 (2H, br s), 3,17 (1H, dd, J = 9,4, 6,0 Hz), 3,58-3,61 (1H, m), 3,65 (1H, dd, J = 9,4, 3,3 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18-7,20 (3H, m), 7,227,30 (6H, m), 7,52-7,62 (6H, m), 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz). [Exemplo de Referência 53] N-[3-cis-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenóxi]ciclobutil]carbamato de terc-butila [Fórmula 28]
[Estágio 1] 3-cis-formiloxiciclobutano carboxilato de benzila
[00170] A uma solução de 3-cis-hidroxiciclobutano carboxilato de benzila (7,40 g) e ácido fórmico (1,62 ml) em tetraidrofurano (80 ml), trifenil fosfina (11,28 g) e uma solução de azodicarboxilato de dietila em tolueno (40%, 19,5 ml) foram adicionados, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 2 horas. A solução da reação foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano- acetato de etila) de um modo que fosse então obtido o composto do título (8,59 g). RMN 1 H (CDCI3) f: 2,38-2,46 (2H, m), 2,69-2,75 (2H, m), 3,17-3,24 (1H, m), 5,15 (2H, s), 5,30-5,33 (1H, m), 7,32-7,40 (5H, m), 7,97 (1H, s). [Estágio 2] 3-trans-hidroxiciclobutano carboxilato de benzila
[00171] Ao composto (8,59 g), obtido no estágio 1 anterior, dimetil amina (solução 2 M em tetraidrofurano, 50 ml) foi adicionada, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 5 horas. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano- acetato de etila) de um modo que fosse então obtido o composto do título (5, 36 g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,81 (1H, d, J = 5,4 Hz), 2,19-2,27 (2H, m), 2,56-2,63 (2H, m), 3,05-3,11 (1H, m), 4,55-4,60 (1H, m), 5,13 (2H, s), 7,30-7,39 (5H, m). [Estágio 3] 3-cis-(4-bromofenóxi)ciclobutano carboxilato de benzila
[00172] O composto do título (6,03 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo de Referência 1, com 4- bromofenol (4,84 g) como o material de partida, por meio do uso do composto (5,36 g) obtido no estágio 2 anterior, em vez de com 4-bromofenol (4,84 g) como o material de partida, por meio do uso do composto (5,36 g) obtido no estágio 2 anterior, em vez de (2S)-2-(hidroximetil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila. RMN 'II (CDCI3) f: 2,41-2,50 (2H, m), 2,69-2,77 (2H, m), 2,81-2,88 (1H, m), 4,50-4,58 (1H, m), 5,14 (2H, s), 6,68 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,30-7,39 (7H, m). [Estágio 4]
[00173] Ácido 3-cis-(4-bromofenóxi)ciclobutano carboxílico
[00174] A uma solução do composto (6,03 g), obtido no estágio 3 anterior, em etanol (40 ml), uma solução de hidróxido de sódio aquosa 1 N (40 ml) foi adicionada, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 2,5 horas. Ácido clorídrico 1 N (60 ml) foi então adicionado à solução da reação. A camada aquosa foi então submetida à extração com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina saturada e então secadas com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, de um modo que fosse então obtido o composto do título (4,30 g). RMN 'II (CDCI3) f: 2,43-2,52 (2H, m), 2,73-2,80 (2H, m), 2,84-2,89 (1H, m), 4,53-4,60 (1H, m), 6,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,8 Hz). [Estágio 5] N-[3-cis-(4-bromofenóxi)ciclobutil]carbamato de terc-butila
[00175] A uma solução do composto (4,3 g), obtido no estágio 4 anterior, em tolueno (50 ml), trietil amina (2,40 g) e difenil fosforil azida (4,09 ml) foram adicionados, e a mistura foi então aquecida a 90°C durante uma hora. Terc-butanol (15 ml) foi então adicionado à mistura, e a mistura resultante foi adicionalmente agitada, na mesma temperatura que acima, durante 3 horas. Após o resfriamento, acetato de etila foi então adicionado à solução da reação. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina saturada, nesta ordem, e secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano- acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (2,11 g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,44 (9H, s), 1,95-2,05 (2H, m), 2,91-2,96 (2H, m), 3,91 (1H, br s), 4,29-4,36 (1H, m), 4,68 (1H, br s), 6,67 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,35 (2H, d, J = 9,1 Hz). [Estágio 6] N-[3-cis-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenoxi]ciclobutil]carbamato de terc-butila
[00176] O composto do título (0,84 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo de Referência 1, por meio do uso do composto (0,85 g), obtido no estágio 5 anterior. RMN 'II (CDCI3) f: 1,32 (12H, s), 1,44 (9H, s), 1,95-2,03 (2H, m), 2,95 (2H, br s), 3,91 (1H, br s), 4,38-4,45 (1H, m), 4,67-4,69 (1H, br m), 6,78 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,9 Hz). [Exemplo de Referência 54] (+)-1-(2,5-Difluoro-3-piridil)etanol [Fórmula 29]
[Estágio 1] 2,5-Difluoro-N-metóxi-N-metilpiridina-3-carboxamida
[00177] A uma solução do ácido 2,5-difluoropiridina-3-carboxílico (3,00 g), hidrocloreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (4,34 g), 1-hidroxibenzotriazol (127 mg), e hidrocloreto de N,O- dimetilidroxilamina (1,93 g) em N,N-dimetil formamida (30 ml), diisopropiletilamina (7,42 ml) foi adicionado, e a mistura foi então agitada durante a noite, em temperatura ambiente. Acetato de etila e água foram adicionados à solução da reação, de um modo a separar as camadas aquosas e orgânicas. A camada aquosa foi então submetida à extração com acetato de etila. As camadas orgânicas foram então combinadas, lavadas com solução salina saturada, secadas com sulfato de sódio anidro, e então concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (hexano- acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (2,42 g). RMN 1 H (CDCI3) f: 3,37 (3H, s), 3,59 (3H, s), 7,64 (1H, td, J = 6,7, 3,0 Hz), 8,11-8,13 (1H, m). ESI-MS (m/z): 203 (M+H)+. [Estágio 2] 1-(2,5-Difluoro-3-piridil)etanona
[00178] O composto (2,40 g), obtido no estágio 1 anterior, foi dissolvido em tetraidrofurano (50 ml). À solução, brometo de metil magnésio (solução 1 M em tetraidrofurano, 17,8 ml) foi adicionado, sob resfriamento com gelo, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 45 minutos. Brometo de metil magnésio (solução 1 M em tetraidrofurano, 5,9 ml) foi adicionalmente adicionado a este, e a mistura foi ainda agitada, em temperatura ambiente, durante 30 minutos, seguido pela adição de uma solução aquosa de cloreto de amônio. Acetato de etila foi então adicionado à solução da reação, de um modo que as camadas aquosa e orgânica fossem então separadas. A camada orgânica foi secada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano-acetato de etila), de um modo que o composto do título fosse obtido (1,36 g). RMN 'II (CDCI3) f: 2,70 (3H, d, J = 4,8 Hz), 8,05 (1H, td, J = 7,3, 3,9 Hz), 8,22-8,24 (1H, m). [Estágio 3] 1-(2,5-Difluoro-3-piridil)etanol (+)-B-Clorodiisopinocamfeilborano (solução 1,6 M em n-hexano, 7,7 ml) foi diluído com tetraidrofurano (25 ml). À diluição, uma solução do composto (878 mg), obtido no estágio 2 anterior, em tetraidrofurano (10 ml) foi adicionado sob resfriamento com gelo. Após a agitação a 0°C durante 5 horas, o solvente foi então destilado sob pressão reduzida, e éter dietílico (100 ml) foi então adicionado ao resíduo. Dietanolamina (1,29 g) foi adicionada a estes, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 2,5 horas. O sólido depositado foi coletado através de filtração. O sólido obtido foi então dissolvido em água, seguido por extração com acetato de etila. O extrato e o filtrado foram então combinados, secados com sulfato de sódio anidro, e então concentrados sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano- acetato de etila; e subsequentemente, sílica gel básica, n-hexano- acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (647 mg). RMN 'II (CDCI3) f: 1,53 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,03 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,09-5,15 (1H, m), 7,73 (1H, td, J = 7,9, 3,0 Hz), 7,91-7,93 (1H, m). [Estágio 4] 3-[1-[[(3aS,6aS)-3a-Alil-3,4,5,6-tetraidro-2H-ciclopenta[b]furan-6a- il]oxi]etil]-2,5-difluoropiridina
[00179] O composto (644 mg), obtido no estágio 3 anterior, e (3aS)-3a- alil-2,3,4,5-tetraidrociclopenta[b]furan (730 mg) foram dissolvidos em tolueno (20 ml). À solução, sal de piridina do ácido p-tolueno sulfônico (712 mg) foi então adicionado, e a mistura foi agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 3 dias. Acetato de etila e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados à solução da reação, de um modo a separar as camadas aquosa e orgânica. A camada orgânica foi então secada com sulfato de sódio anidro e então concentrada, sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano- acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (926 mg). RMN 'II (CDCI3) f: 1,40 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,49-1,74 (6H, m), 1,89-1,95 (1H, m), 2,19-2,25 (2H, m), 2,33 (1H, dd, J = 13,9, 7,9 Hz), 3,33 (1H, q, J = 7,9 Hz), 3,64 (1H, td, J = 8,5, 4,2 Hz), 5,02-5,15 (3H, m), 5,82-5,92 (1H, m), 7,62 (1H, td, J = 7,9, 3,0 Hz), 7,88-7,89 (1H, m). [Estágio 5] (+)-1-(2,5-Difluoro-3-piridil)etanol
[00180] O composto (902 mg), obtido no estágio 4 anterior, foi dissolvido em metanol (20 ml). À solução, foi então adicionado o monoidrato do ácido p-tolueno sulfônico (55 mg), e a mistura foi então agitada a 50°C, durante 1 hora. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etila foi adicionada à solução da reação, de um modo que as camadas aquosa e orgânica fossem então separadas. A camada aquosa foi então submetida à extração com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas com sulfato de sódio anidro, e então concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano-acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (375 mg). RMN XH (CDCI3) f: 1,52 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,21 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,08-5,15 (1H, m), 7,73 (1H, td, J = 7,9, 3,0 Hz), 7,91-7,92 (1H, m). [g]D +55,90° (c = 0,916, metanol, 25,0°C) [Exemplo de Referência 55] (+)-1-(5-Cloro-1-metilpirazol-3-il)etanol [Fórmula 30]
[Estágio 1] 5-Cloro-N-metóxi-N,1-dimetilpirazol-3-carboxamida
[00181] Ácido 5-Cloro-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (982 mg) foi adicionado a uma solução de hidrocloreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (2,39 g), 1-hidróxi benzotriazol (252 mg), e hidrocloreto de N,O-dimetilidroxilamina (1,21 g) em diclorometano (50 ml). Trietilamina (2,4 ml) foi adicionada, em gotas, à mistura, e a mistura resultante foi agitada durante a noite, em temperatura ambiente. A solução da reação foi então diluída com diclorometano (20 ml). Água (50 ml) foi então adicionada à diluição, de um modo que as camadas aquosa e orgânica fossem então separadas. A camada orgânica foi lavada com água (50 ml). A camada orgânica foi então secada com sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano- acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (1,14 g). RMN 'II (CDCI3) f: 3,37 (3H, s), 3,71-3,71 (3H, m), 3,87-3,88 (3H, m), 6,67 (1H, s). ESI-MS (m/z): 203 (M+H)+. [Estágio 2] 1-(5-Cloro-1-metilpirazol-3-il)etanona
[00182] Uma solução do composto (1,14 g), obtido no estágio 1 anterior, em tetraidrofurano (15 ml) foi resfriada em gelo, e brometo de metil magnésio (solução 0,99 M em tetraidrofurano, 12,5 ml) foi adicionado, em gotas, à mesma, durante 5 minutos. A solução da reação foi então agitada durante 2 horas, sob resfriamento com gelo, e então em temperatura ambiente, durante 30 minutos. A solução da reação foi então diluída com acetato de etila (30 ml). Após o resfriamento com gelo, ácido clorídrico 1 N (6,7 ml) foi adicionado, em gotas, à solução da reação. Então, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (12 ml) e uma solução de hidróxido de sódio aquosa (4 ml) foram ainda adicionadas à mistura, e a mistura resultante foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 30 minutos. O material insolúvel foi então filtrado através de celite, e o filtrado foi então separado em camadas orgânica e aquosa. A camada aquosa foi submetida à extração com acetato de etila (20 ml). A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (N-hexano-acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (752 mg). RMN 'II (CDCI3) f: 2,50 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,68 (1H, s). [Estágio 3] 1-(5-Cloro-1-metilpirazol-3-il)etanol
[00183] Uma solução do composto (741 mg), obtido no estágio 2 anterior, em metanol (12 ml), foi resfriada em gelo, e boroidreto de sódio (230 mg) foi então adicionado a esta. A mistura foi agitada durante 4 horas, sob resfriamento com gelo. Uma solução de cloreto de amônio saturada (0,8 ml) foi então adicionada, em gotas, à solução da reação, e a mistura foi então agitada, durante 5 minutos, e ainda adicionalmente agitada, em temperatura ambiente, durante 10 minutos. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com acetato de etila (50 ml). Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (15 ml) foi adicionada à diluição, de um modo que as camadas orgânica e aquosa fossem então separadas. A camada aquosa foi então submetida à extração com acetato de etila (20 ml). A camada orgânica foi então secada com sulfato de magnésio anidro. Após a filtração, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano: acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (685 mg). RMN 'II (CDCI3) f: 1,46 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,43 (1H, d, J = 4,3 Hz), 3,76 (3H, s), 4,81-4,83 (1H, m), 6,13 (1H, s). [Estágio 4] 3-[1-[[(3aR,6aR)-3a-Alil-3,4,5,6-tetraidro-2H-ciclopenta[b]furan-6a- il]oxi]etil]-5-cloro-1-metilpirazol
[00184] A uma solução do composto (1,355 g) obtido no estágio 3 anterior, em tolueno (36 ml), uma solução de (3aR)-3a-alil-2,3,4,5- tetraidrociclopenta[b]furan (1,52 g) em tolueno (6 ml) foi então adicionada. A esta solução, foi adicionado sal de piridina do ácido p-tolueno sulfônico (1,48 g), e a mistura foi então agitada durante um período de 3 horas. A solução da reação foi então fracionada com acetato de etila e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada e então secada com sulfato de magnésio anidro. Após a filtração do material insolúvel, o solvente no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano- acetato de etila), de um modo que fossem então obtidos o isômero fracamente polar A (1,108 g) e o isômero altamente polar B (1,017 g).
[00185] Isômero fracamente polar A (Rf = 0,60, n-hexano: acetato de etila = 3:1) RMN 1R (CDCI3) f: 1,38-1,59 (5H, m), 1,42 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,67-1,74 (1H, m), 1,94-2,03 (2H, m), 2,09 (1H, dd, J = 13,9, 7,3 Hz), 2,32 (1H, dd, J = 13,9, 7,3 Hz), 3,78 (3H, s), 3,81-3,90 (2H, m), 4,89 (1H, q, J = 6,7 Hz), 5,00-5,10 (2H, m), 5,81-5,91 (1H, m), 6,15 (1H, s).
[00186] Isômero altamente polar B (Rf = 0,51, n-hexano: acetato de etila = 3:1) RMN 1 H (CDCI3) f: 1,42 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,48-1,71 (6H, m), 1,88-1,94 (1H, m), 2,13 (1H, dd, J = 13,9, 7,3 Hz), 2,17-2,22 (1H, m), 2,28 (1H, dd, J = 13,9, 7,3 Hz), 3,58 (1H, q, J = 7,9 Hz), 3,72 (1H, td, J = 7,9, 4,2 Hz), 3,78 (3H, s), 4,87 (1H, q, J = 6,7 Hz), 5,01-5,10 (2H, m), 5,80-5,91 (1H, m), 6,16 (1H, s). [Estágio 5] (+)-1-(5-Cloro-1-metilpirazol-3-il)etanol
[00187] O isômero fracamente polar A (1,48 g), obtido no estágio anterior 4, foi dissolvido em metanol (45 ml). À solução, foi adicionado o monoidrato do ácido p-tolueno sulfônico (91 mg), em temperatura ambiente. Após a agitação em temperatura ambiente durante 3 horas, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Acetato de etila e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados ao resíduo, de um modo a separar as camadas aquosa e orgânica. A camada orgânica foi então secada com sulfato de sódio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano- acetato de etila), de um modo que seja obtido o composto do título. RMN 1H (CDCl3) f: 1,49 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,37 (1H, d, J = 3,6 Hz), 3,79 (3H, s), 4,84-4,89 (1H, m), 6,16 (1H, s). [g]D +16,7° (c = 1,08, clorofórmio, 25,0°C)
[00188] Os compostos que se seguem foram obtidos através dos mesmos procedimentos que no Exemplo de Referência 55.
[Exemplo de Referência 58] 1-[5-Fluoro-2-(triazol-2-il)fenil]etanol [Fórmula 31] 
[Estágio 1] 1-[5-Fluoro-2-(triazol-2-il)fenil]etanona 1-(2,5-Difluorofenil)etanona (3,00 g) e 1H-triazol (1,99 g) foram dissolvidos em N-metilpirrolidona (5 ml). À solução, carbonato de potássio (2,66 g) foi adicionado, e a mistura foi ainda agitada a 140°C durante um período de 4,5 horas. Após serem deixados resfriar, água e acetato de etila foram adicionados à solução da reação, de um modo a separar as camadas orgânica e aquosa. A camada aquosa foi então submetida à extração com acetato de etila. As camadas orgânicas foram então combinadas, lavadas três vezes com uma solução salina saturada, secadas com sulfato de sódio anidro, e então concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi ainda purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano- acetato de etila, de um modo que fosse então obtido o composto do título (1,05 g). RMN XH (CDCI3) f: 2,16 (3H, s), 7,22-7,31 (2H, m), 7,83-7,87 (3H, m). [Estágio 2] 1-[5-Fluoro-2-(triazol-2-il)fenil]etanol
[00189] O composto (310 mg), obtido no estágio 1 anterior, foi dissolvido em metanol (10 ml). À solução, boroidreto de sódio (86 mg) foi então adicionado, e a mistura foi agitada, em temperatura ambiente, durante 15 minutos. A solução da reação foi subitamente resfriada por meio da adição de acetona. Água e acetato de etila foram então adicionados à solução da reação, de um modo que as camadas orgânica e aquosa fossem então separadas. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, secada com sulfato de sódio anidro, e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano- acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (296 mg). RMN XH (CDCI3) f: 1,46 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,94 (1H, d, J = 4,2 Hz), 4,83-4,89 (1H, m), 7,09-7,14 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J = 9,7, 3,0 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 9,1, 5,4 Hz), 788 (2H, s). [Exemplo de Referência 59] 1-[1-(Difluorometil)triazol-4-il]etanol [Fórmula 32]
[Estágio 1] 1-[1-(Difluorometil)triazol-4-il]etanol
[00190] Terc-butanol (17,4 ml), água (17,4 ml), e uma solução de sulfato de cobre(II) aquosa 1M (4,64 ml) foram adicionados a clorodifluoroacetato de sódio (3,54 g), but-3-in-2-ol (2,00 ml), sódio azida (1,66 g), carbonato de césio (11,3 g), e cobre (1,18 g), e a mistura foram então reagidos durante 30 minutos, por meio do uso de um aparelho de reação de micro-ondas (300 W, 125°C). A solução da reação foi então diluída com acetato de etila. Enquanto estava sendo lavada, a diluição foi filtrada, de um modo que a camada aquosa fosse então removida. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e então filtrada. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (N-hexano- acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (196 mg). RMN XH (CDCI3) f: 1,64 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,35-2,39 (1H, m), 5,11-5,19 (1H, m), 7,54 (1H, t, J = 59,2 Hz), 7,90 (1H, s). [Exemplo de Referência 60] (+)-5-(1-Hidroxietil)-2-metilpirazol-3-carbonitrila [Fórmula 33]
[Estágio 1] 5-acetil-2-metilpirazol-3-carboxilato de etila 3-acetil-1H-pirazol-5-carboxilato (Chem. Commun., 2004, 394-395) (4,82 g) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (80 ml). À solução, carbonato de potássio (4,39 g) e iodometano (1,98 ml) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 3 horas e 50 minutos. A solução da reação foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada, água, e solução salina saturada, nesta ordem, e então secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano- acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título. 1H-NMR (CDCl3) f: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,58 (3H, s), 4,24 (3H, s), 4,36 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,32 (1H, s). [Estágio 2] 5-Acetil-2-metilpirazol-3-carbonitrila
[00191] O composto (3,38 g), obtido no estágio 1 anterior, foi dissolvido em tetraidrofurano (170 ml). À solução, uma solução aquosa (35 ml) de monoidrato de hidróxido de lítio (1,45 g) foi adicionada, sob resfriamento com gelo, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 2 horas e 45 minutos. A solução da reação foi tornada ácida através da adição de ácido clorídrico 1 N, sob resfriamento com gelo, seguido por extração com diclorometano. O extrato foi secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em N,N-dimetil formamida (60 ml). A esta solução, foi adicionado 1-hidroxibenzotriazol (3,49 g). Subsequentemente, hidrocloreto de 1-etil-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (4,95 g) e uma solução de amônia aquosa (28%, 2,79 ml) foram adicionados à mistura, sob resfriamento com gelo, e a mistura resultante foi então agitada, durante a noite, em temperatura ambiente. Acetato de etila e a solução salina saturada foram adicionados à solução da reação, de um modo a separar as duas camadas. Então, a camada aquosa foi submetida à extração com acetato de etila. As camadas orgânicas foram então combinadas e secadas com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então dissolvido em tetraidrofurano (70 ml). À esta solução, foram adicionados trietilamina (6,24 ml) e uma solução de anidrido trifluoroacético em tetraidrofurano (22 ml), a -5°C, sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi então agitada durante um período de 3 horas e 40 minutos, sob resfriamento com gelo. Água foi então adicionada à solução da reação, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução salina saturada e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano- acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (2,36 g). RMN 'II (CDCI3) f: 2,59 (3H, s), 4,13 (3H, s), 7,26 (1H, s). [Estágio 3] 5-(1-Hidroxietil)-2-metilpirazol-3-carbonitrila
[00192] O composto (2,36 g), obtido no estágio 2 anterior, foi dissolvido em metanol (170 ml). A esta solução, boroidreto de sódio (658 mg) foi adicionado, e a mistura foi então agitada durante um período de 50 minutos. A solução da reação foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano- acetato de etila), de um modo que o composto do título fosse então obtido (1, 75 g). RMN 'II (CDCI3) f:1,53 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,15 (1H, d, J = 4,3 Hz), 4,03 (3H, s), 4,92-4,99 (1H, m), 6,74 (1H, s). [Estágio 4] 5-[1-[[(3aR,6aR)-3a-Alil-3,4,5,6-tetraidro-2H-ciclopenta[b]furan-6a- il]oxi]etil]-2-metilpirazol-3-carbonitrila
[00193] O composto (1,75 g), obtido no estágio 3 anterior, foi dissolvido em diclorometano (60 ml). À solução, sal de piridina do ácido p- tolueno sulfônico (232 mg) foi adicionado, sob resfriamento com gelo. Uma solução de (3aR)-3a-alil-2,3,4,5-tetraidrociclopenta[b]furan (2,09 g) em diclorometano (35 ml) foi ainda adicionada à mistura, e a mistura resultante foi agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 2 horas e 20 minutos. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi então adicionada à solução da reação, seguido por extração com diclorometano. O extrato foi então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano-acetato de etila), de um modo que fosse obtido um isômero fracamente polar A (1,56 g) e um isômero altamente polar B (1,62 g).
[00194] Isômero fracamente polar A (Rf = 0.70, n-hexano: acetato de etila = 7:3) RMN 'II (CDCI3) f: 1,26-1,37 (1H, m), 1,44 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,47-1,62 (4H, m), 1,68-1,76 (1H, m), 1,93-2,11 (3H, m), 2,28-2,35 (1H, m), 3,80-3,91 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,97-5,10 (3H, m), 5,79-5,90 (1H, m), 7,26 (1H, s).
[00195] Isômero altamente polar B (Rf = 0,63, n-hexano: acetato de etila = 7:3) 1H-NMR (CDCl3) f: 1,43 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,47-1,73 (6H, m), 1,88-1,94 (1H, m), 2,10-2,31 (3H, m), 3,46-3,55 (1H, m), 3,67-3,74 (1H, m), 4,00 (3H, s), 4,96 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5,02-5,11 (2H, m), 5,80-5,90 (1H, m), 6,73 (1H, s). [Estágio 5] (+)-5-(1-Hidroxietil)-2-metilpirazol-3-carbonitrila
[00196] O isômero fracamente polar A (1,56 g) obtido no estágio anterior 4, foi dissolvido em metanol (52 ml). A esta solução, foi então adicionado o monoidrato do ácido p-tolueno sulfônico (1,48 g), em temperatura ambiente. Após a agitação a 50°C durante um período de 2 horas, o solvente foi então destilado sob pressão reduzida. Diclorometano e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foram então adicionados ao resíduo, de um modo que as camadas aquosa e orgânica fossem então separadas. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano- acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (709 mg). RMN 1 H (CDCI3) f : 1,53 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,15 (1H, d, J = 4,3 Hz), 4,03 (3H, s), 4,92-4,99 (1H, m), 6,74 (1H, s). [g]D +19,0° (c = 1,05, clorofórmio, 25,0°C) [Exemplo de Referência 61] N-[5-oxo-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidin-3- il]carbamato de terc-butila [Fórmula 34]
[Estágio 1] Ácido 1-(4-bromofenil)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
[00197] Uma mistura de 4-bromoanilina (8,6 g) e ácido itacônico (6,5 g) foi agitada a 130°C, durante 50 minutos. Após o resfriamento, uma solução mista de n-hexano-acetato de etila foi então adicionada ao sólido resultante. O composto foi então coletado através de filtração, de um modo que fosse obtido o composto do título (13,5 g). RMN 1H (CDCl3) f: 2,89-3,03 (2H, m), 3,38-3,47 (1H, m), 4,02-4,16 (2H, m), 7,49 (4H, s). [Estágio 2] N-[1-(4-bromofenil)-5-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00198] A uma solução do composto (2,8 g), obtido no estágio anterior 1, em terc-butanol (40 ml), trietilamina (2,1 ml) e difenilfosforil azida (2,6 ml) foram adicionadas, e a mistura foi então agitada a 80°C, durante um período de 3 horas. Após o resfriamento, a solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi então adicionada ao resíduo, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi então lavado com uma solução salina saturada e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio), de um modo que fosse então obtido o composto do título (2,0 g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,45 (9H, s), 2,48 (1H, dd, J = 17,2, 4,6 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 17,2, 8,0 Hz), 3,70 (1H, d, J = 10,9 Hz), 4,14 (1H, t, J = 8,0 Hz), 4,41 (1H, br s), 4,85 (1H, br s), 7,46-7,52 (4H, m). [Estágio 3] N-[5-oxo-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidin-3- il]carbamato de terc-butila
[00199] A uma solução do composto (0,9 g), obtida no estágio 2 anterior, em 1,4-dioxano (20 ml), bis(pinacolato)diborano (0,77 g), acetato de potássio (0,75 g), e um produto de adição de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (0,21 g) foram adicionados, e a mistura foi então agitada a 80°C, durante um período de 6 horas, sob uma atmosfera de nitrogênio. Após o resfriamento, acetato de etila foi então adicionado à solução da reação, e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi então concentrado sob pressão reduzida. Então, o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano- acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (1,0 g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,34 (12H, s), 1,45 (9H, s), 2,49 (1H, dd, J = 17,8, 4,6 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 17,2, 8,0 Hz), 3,74 (1H, d, J = 6,9 Hz), 4,15-4,21 (1H, m), 4,37-4,47 (1H, m), 4,85 (1H, br s), 7,61 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,6 Hz). [Exemplo de Referência 62] N-[(3R)-5-oxo-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 35]
[Estágio 1] N-[(3R)-1-(4-bromofenil)-5-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00200] 1,4-Dioxano (8 ml) foi adicionado a 1,4-dibromobenzeno (176 mg), N-[(3R)-5-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila (100 mg), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (23 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9- dimetilxanteno (29 mg), e carbonato de césio (244 mg), e a mistura foi agitada a 90°C, durante 1 hora, sob uma atmosfera de argônio, e foi então adicionalmente aquecida, até o refluxo, durante 1 hora. Diclorometano e água foram então adicionados à solução da reação, de um modo que as camadas aquosa e orgânica fossem então separadas. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e então concentrada, sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano-acetato de etila), de um modo que fosse obtido o composto do título (24 mg). RMN XH (CDCI3) f: 1,45 (9H, s), 2,49 (1H, dd, J = 17,2, 4,6 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 17,2, 8,0 Hz), 3,69 (1H, dd, J = 10,0, 3,2 Hz), 4,12 (1H, dd, J = 10,0, 7,2 Hz), 4,41 (1H, br s), 4,96 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,46-7,50 (4H, m). ESI-MS (m/z): 355, 357 (M+H)+. [Exemplo de Referência 63] N-[[5 -oxo-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidin-3- il]metil]carbamato de terc-butila [Fórmula 36]
[Estágio 1] 1-(4-Bromofenil)-4-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona
[00201] A uma solução do composto (2,8 g), obtido no estágio 1 do Exemplo de Referência 61 em tetraidrofurano (30 ml), um complexo de borano-tetraidrofurano (solução em tetraidrofurano 0,98 M, 20,4 ml) foi adicionado, sob resfriamento com gelo, e a mistura foi então agitada, na mesma temperatura que acima, durante 1 hora. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi então adicionada à solução da reação, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi então lavado com uma solução salina saturada e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n- hexano- acetato de etila), de um modo que o composto do título fosse então obtido (1,3 g). RMN XH (CDCI3) f: 1,67 (1H, br s), 2,39-2,49 (1H, m), 2,652,77 (2H, m), 3,67-3,81 (3H, m), 3,93 (1H, dd, J = 9,6, 7,8 Hz), 7,47 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,7 Hz). [Estágio 2] Metanossulfonato de [1-(4-Bromofenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]metila
[00202] A uma solução do composto (1,3 g), obtido no estágio 1 anterior, em diclorometano (30 ml), trietilamina (1,3 ml) e cloreto de metano sulfonila (0,56 ml) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 4 horas. Água foi então adicionada à solução da reação, de um modo a separar duas camadas, Então, a camada aquosa foi submetida à extração com clorofórmio. As camadas orgânicas foram então combinadas, lavadas com solução salina saturada, e então secadas com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado, sob pressão reduzida, de um modo que fosse então obtido o composto do título (1,6 g). RMN 'II (CDCI3) f: 2,46 (1H, dd, J = 17,8, 6,9 Hz), 2,82 (1H, dd, J = 17,2, 9,2 Hz), 2,91-3,00 (1H, m), 3,06 (3H, s), 3,73 (1H, dd, J = 10,3, 5,7 Hz), 4,00 (1H, dd, J = 9,7, 8,0 Hz), 4,26 (1H, dd, J = 10,0, 7,7 Hz), 4,34 (1H, dd, J = 10,3, 5,7 Hz), 7,46-7,53 (4H, m). [Estágio 3] 2-[[1-(4-Bromofenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]metil]isoindolina-1,3-diona
[00203] A uma solução do composto (0,5 g), obtido no estágio anterior 2, em N,N-dimetil formamida (20 ml), iodeto de sódio (0,26 g) e potássio ftalimida (0,32 g) foram adicionados, e a mistura foi então agitada a 70T°C, durante 4 horas. Após o resfriamento, água foi então adicionada à solução da reação, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e solução salina saturada, nesta ordem, e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com um solvente misto de acetato de etila- éter dietílico, de um modo que fosse então obtido o composto do título (0,38 g). RMN 'II (CDCI3) f: 2,50 (1H, dd, J = 17,0, 7,3 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 17,0, 8,7 Hz), 2,88-3,01 (1H, m), 3,73 (1H, dd, J = 10,1, 6,0 Hz), 3,823,91 (3H, m), 7,43-7,51 (4H, m), 7,74-7,79 (2H, m), 7,85-7,91 (2H, m). [Estágio 4] N-[[1-(4-bromofenil)-5-oxopirrolidin-3-il]metil]carbamato de terc-butila
[00204] A uma solução do composto (0,38 g), obtido no estágio anterior 3, em etanol (20 ml), hidrato de hidrazina (0,11 ml) foi adicionado, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 24 horas. A solução da reação foi então concentrada, sob pressão reduzida. Então, clorofórmio foi adicionado ao resíduo, e o material insolúvel foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Etanol (10 ml) e dicarbonato de di-terc-butila (0,33 g) foram então adicionados ao resíduo obtido, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 1 hora. A solução da reação foi então concentrada sob pressão reduzida. Então, o resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano- acetato de etila), de um modo que o composto do título fosse então obtido (0,31 g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,44 (9H, s), 2,34-2,40 (1H, m), 2,65-2,76 (2H, m), 3,27 (2H, br s), 3,60 (1H, dd, J = 10,3, 5,7 Hz), 3,90 (1H, dd, J = 9,7, 6,9 Hz), 4,75 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,51 (2H, d, J = 9,2 Hz). [Estágio 5] N-[[5 -oxo-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidin-3- il]metil]carbamato de terc-butila O composto do título (0,33 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 3 do Exemplo de Referência 61, por meio do uso do composto (0,31 g) obtido no estágio anterior 4. RMN 'II (CDCI3) f: 1,24 (12H, s), 1,44 (9H, s), 2,39 (1H, dd, J = 16,0, 5,7 Hz), 2,67-2,78 (2H, m), 3,27 (2H, br s), 3,63 (1H, dd, J = 9,7, 5,7 Hz), 3,94 (1H, dd, J = 9,7, 8,0 Hz), 4,75 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,0 Hz). [Exemplo de Referência 64] N-[2-oxo-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidin-3- il]carbamato de terc-butila [Fórmula 37]
[Estágio 1] 2,4-Dibromo-N-(4-bromofenil)butanamida
[00205] A uma solução de 4-bromoanilina (1,73 g) em diclorometano (40 ml), trietilamina (2,8 ml) e uma solução de cloreto de 2,4-dibromobutirila (3,2 g) em diclorometano (10 ml) foram adicionados sob resfriamento com gelo, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 5 horas. Após a adição de ácido clorídrico 1 N à solução da reação, a mistura foi então separada em duas camadas. A camada aquosa foi então submetida à extração com clorofórmio. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução salina saturada, nesta ordem, e então secadas com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida, de um modo que fosse obtido um produto bruto do composto do título, que foi então usado na reação seguinte, sem ser purificado. [Estágio 2] 3-Bromo-1-(4-bromofenil)pirrolidin-2-ona
[00206] A uma solução do composto, obtido no estágio 1 anterior, em N,N-dimetil formamida (30 ml), hidreto de sódio (55% de óleo, 0,65 g) foi adicionado, sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada , na mesma temperatura que acima, durante 1 hora. Uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio foi então adicionada à solução da reação, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e solução salina saturada, nesta ordem, e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano- acetato de etila) e então lavado com n-hexano, de um modo que fosse então obtido o composto do título (1,2 g). RMN 'II (CDCI3) f: 2,43-2,50 (1H, m), 2,69-2,77 (1H, m), 3,78-3,83 (1H, m), 4,00-4,06 (1H, m), 4,58 (1H, dd, J = 6,9, 2,9 Hz), 7,51 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,56 (2H, d, J = 9,2 Hz). [Estágio 3] 2-[1-(4-Bromofenil)-2-oxo-pirrolidin-3-il]isoindolina-1,3-diona
[00207] A uma solução do composto (0,7 g), obtido no estágio 2 anterior, em N,N- dimetil formamida (20 ml), foi adicionado potássio ftalimida (0,51 g), e a mistura foi então agitada, a 70°C, durante 1 hora. Após o resfriamento, água foi adicionada à solução da reação, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi então lavado com água e solução salina saturada, nesta ordem, e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então lavado com éter dietílico, de um modo que fosse então obtido o composto do título (0,35 g). RMN 'II (CDCI3) f: 2,53-2,67 (2H, m), 3,87-4,02 (2H, m), 5,14 (1H, t, J = 9,9 Hz), 7,51 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,59 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,73-7,78 (2H, m), 7,85-7,90 (2H, m). [Estágio 4] N-[1-(4-bromofenil)-2-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00208] O composto do título (0,39 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 4 do Exemplo de Referência 63, usando o composto (0,35 g) obtido no estágio 3 anterior. RMN 1H (CDCI3) f: 1,47 (9H, s), 1,96-2,07 (2H, m), 2,79 (1H, br s), 3,74-3,80 (1H, m), 4,34 (1H, br s), 5,20 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7,55 (2H, d, J = 9,7 Hz). [Estágio 5] N-[2-oxo-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidin-3- il]carbamato de terc-butila
[00209] O composto do título (0,52 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 3 do Exemplo de Referência 61, por meio do uso do composto (0,39g) obtido no estágio 4 anterior. RMN XH (CDCI3) f: 1,24 (12H, s), 1,47 (9H, s), 1,96-2,04 (1H, m), 2,80 (1H, br s), 3,80 (1H, d, J = 5,0 Hz), 3,83 (1H, d, J = 4,1 Hz), 4.36 (1H, br s), 5,22 (1H, br s), 7,66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7,82 (2H, d, J = 9,2 Hz). [Exemplo de Referência 65] N-[(3S)-5-oxo-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 38]
[Estágio 1] N-[(1S)-3-(4-bromoanilino)-1-(hidroximetil)-3-oxopropil]carbamato de terc- butila
[00210] 4-Bromoanilina (172 mg) foi dissolvido em diclorometano (5 ml). À solução, trimetil alumínio (solução 1.8 M em tolueno, 0,556 ml) foi adicionado, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 15 minutos. N-[(3S)-5-oxotetraidrofuran-3-il]carbamato de terc-butila (201 mg) foi adicionado à solução da reação, e a mistura foi então agitada durante a noite, em temperatura ambiente, e então agitada a 60°C durante 1 hora, e então adicionalmente aquecida, até o refluxo, durante uma hora.
[00211] Os mesmos procedimentos que acima foram executados por meio do uso de 4-bromoanilida (2,56 g), e dois lotes foram então combinados. Água foi então adicionada à solução da reação, seguido por extração a partir da camada aquosa com acetato de etila. A camada aquosa foi ainda filtrada através de celite. Após a extração a partir do filtrado com diclorometano, estas duas camadas orgânicas foram combinadas, secadas com sulfato de sódio anidro, e então concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano-acetato de etila), de um modo que o composto do título fosse então obtido (3, 82 g). RMN 'II (DMSO-d6) f: 1,34 (9H, s), 2,39 (1H, dd, J = 14,9, 7,4 Hz), 2,54 (1H, dd, J = 14,9, 5,7 Hz), 3,28-3,35 (1H, m), 3,36-3,41 (1H, m), 3,82-3,88 (1H, m), 4,70-4,78 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,45-7,48 (2H, m), 7,54-7,57 (2H, m), 9,97 (1H, s). ESI-MS (m/z): 373, 375 (M+H)+. [Estágio 2] N-[(3S)-1-(4-bromofenil)-5-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00212] O composto (100 mg), obtido no estágio 1 anterior, foi dissolvido em tetraidrofurano (5 ml). À solução, azodicarboxilato de di-terc- butila (74 mg) e tributil fosfina (80 μl) foram adicionados, e a mistura foi então agitada, a 60°C, durante 1 hora, e então aquecida, até o refluxo, durante 2 horas. Azodicarboxilato de di-terc-butila (148 mg) e tributil fosfina (160 μl) foram ainda adicionados a esta, e a mistura foi então adicionalmente aquecida, até o refluxo, durante 1,5 horas.
[00213] Os mesmos procedimentos que acima foram executados por meio do uso do composto (3,09 g), obtido no estágio 1 anterior, e dois lotes foram então combinados. A solução da reação foi então concentrada, sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano-acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (1, 78 g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,45 (9H, s), 2,49 (1H, dd, J = 17,5, 4,6 Hz), 2,97 (1H, dd, J = 17,5, 8,0 Hz), 3,70 (1H, dd, J = 10,3, 3,4 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 10,3, 6,9 Hz), 4,42 (1H, br s), 4,87 (1H, br s), 7,46-7,51 (4H, m). ESI-MS (m/z): 355, 357 (M+H)+. [Estágio 3] N-[(3S)-5-oxo-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00214] O composto do título (0,148 g) foi então obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 3 do Exemplo de Referência 61, por meio do uso do composto (0,200 g), obtido no estágio 2 anterior. RMN 'II (CDCI3) f: 1,34 (12H, s), 1,45 (9H, s), 2,49 (1H, dd, J = 17,2, 4,6 Hz), 2,98 (1H, dd, J = 17,2, 8,0 Hz), 3,73 (1H, dd, J = 10,3, 3,4 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 10,3, 6,3 Hz), 4,42 (1H, br s), 4,85 (1H, br s), 7,59-7,62 (2H, m), 7,80-7,82 (2H, m). ESI-MS (m/z): 403 (M+H)+.
[00215] Os compostos que se seguem foram obtidos através dos mesmos procedimentos que no Exemplo de Referência 65.
[Exemplo de Refrência 70] N-[(3S)-5-oxo-1-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2- piridil]pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 39] 
[Estágio 1] N-[(1S)-3-[(5-bromo-2-piridil)amino]-1-(hidroximetil)-3- oxopropil]carbamato de terc-butila
[00216] O composto do título (0,53 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo de Referência 65, por meio do uso de 2-amino-5-bromopiridina (0,66 g) em vez de 4-bromoanilina. RMN 1H (CDCI3) f: 1,42 (9H, s), 2,76-2,80 (2H, m), 3,56 (1H, br s), 3,72-3,78 (1H, m), 3,80-3,87 (1H, m), 4,02-4,10 (1H, m), 5,64-5,67 (1H, m), 7,79 (1H, dd, J = 9,0, 2,6 Hz), 8,12 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,87 (1H, s). ESI-MS (m/z): 374, 376 (M+H)+. [Estágio 2] N-[(3S)-1-(5-bromo-2-piridil)-5-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00217] O composto do título (0,59 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no Estágio 2 do Exemplo de Referência 65, por meio do uso do composto (0,53 g) obtido no estágio anterior 1. RMN XH (CDCI3) f: 1,43 (9H, s), 2,55 (1H, dd, J = 17,6, 4,3 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 17,6, 7,8 Hz), 3,91-3,97 (1H, m), 4,28 (1H, dd, J = 11,9, 6,8 Hz), 4,37 (1H, br s), 4,81 (1H, br s), 7,76 (1H, dd, J = 9,0, 2,3 Hz), 8,29 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,35 (1H, d, J = 2,3 Hz). ESI-MS (m/z): 356, 358 (M+H)+. [Exemplo de Referência 71] N-metil-N-[(3S)-5-oxo-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 40]
[Estágio 1] N-metil-N-[(3S)-5-oxo-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00218] A uma solução do composto (500 mg), obtido no estágio 3 do Exemplo de Referência 65 em N,N-dimetil formamida (10 ml), carbonato de césio (405 mg) e iodometano (77 μl) foram adicionados, e a mistura foi ainda agitada em temperatura ambiente, durante 1 hora. Acetato de etila e água foram então adicionados à solução da reação, de um modo que as camadas aquosa e orgânica fossem separadas. A camada aquosa foi então submetida à extração com acetato de etila. As camadas orgânicas foram então combinadas, secadas com sulfato de sódio anidro, e então concentradas, sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano-acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título. RMN XH (CDCI3) f: 1,34 (12H, s), 1,47 (9H, s), 2,68 (1H, dd, J = 17,5, 5,4 Hz), 2,85 (3H, s), 2,89-2,96 (1H, m), 3,73-3,79 (1H, m), 4,104,15 (1H, m), 4,41-4,83 (1H, m), 7,64 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,5 Hz). ESI-MS (m/z): 417 (M+H)+. [Exemplo de Referência 72] N-[(3S)-1-[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-5- oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 41]
[Estágio 1] N-[(3S)-1-(4-bromo-3-metilfenil)-5-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc- butila
[00219] Uma suspensão de 2-bromo-5-iodotolueno (1,5 g), ((S)-5- oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila (2,7 g), iodeto de cobre (95 mg), fluoreto de césio (1,9 g), e N,N-dimetiletilenodiamina (0,11 ml) em acetonitrila (20 ml) foi agitada a 100°C, durante 3 horas, sob uma atmosfera de nitrogênio. Após o resfriamento, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi então adicionada à solução da reação, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução de tiossulfato de sódio aquosa a 10% e com solução salina saturada, nesta ordem, e então secado com sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio-metanol), de um modo que fosse então obtido o composto do título (1,8 g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,45 (9H, s), 2,40 (3H, s), 2,47 (1H, dd, J = 17,2, 4,5 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 17,2, 8,2 Hz), 3,69 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 9,7, 6,7 Hz), 4,41 (1H, br s), 4,83 (1H, br s), 7,29 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,47-7,52 (2H, m). [Estágio 2] N-[(3S)-1-[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-5- oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00220] O composto do título (1,5 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 3 do Exemplo de Referência 61, por meio do uso do composto (1,0 g) obtido no estágio 1 anterior. RMN 'II (CDCI3) f: 1,33 (12H, s), 1,45 (9H, s), 2,48 (1H, dd, J = 17,2, 4,5 Hz), 2,54 (3H, s), 2,97 (1H, dd, J = 17,2, 8,2 Hz), 3,71 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,10-4,18 (1H, m), 4,42 (1H, br s), 4,85 (1H, br s), 7,34-7,44 (2H, m), 7,76 (1H, d, J = 8,5 Hz).
[00221] Os exemplos que se seguem foram obtidos através dos mesmos procedimentos que no Exemplo de Referência 72.
[Exemplo de Referência 75] N-[3-metil-5-oxo-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 42] 
[Estágio 1] 1-[(4-metóxifenil)metil]-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila
[00222] Uma mistura de (4-metoxifenil)metanamina (6,9 g) e etaconato de dimetila (7,9 g) foi agitada a 120°C durante um período de 2 horas. Após o resfriamento, acetato de etila foi então adicionado à solução da reação. A camada orgânica foi então lavada com ácido clorídrico 1 N, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, e uma solução salina saturada, nesta ordem, e então secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida, de um modo que fosse obtido o composto do título. RMN 'II (CDCI3) f: 2,62-2,77 (2H, m), 3,10-3,20 (1H, m), 3,41 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,67 (3H, s), 3,75 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,76 (3H, s), 4,32 (1H, d, J = 15,2 Hz), 4,40 (1H, d, J = 15,6 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,7 Hz). [Estágio 2] 1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de metila
[00223] A uma solução do composto (9.8 g) obtido no estágio 1 anterior em N,N-dimetil formamida (100 ml), iodeto de metila (23,2 ml) e hidreto de sódio (55% de óleo, 6,5 g) foram adicionados, e a mistura foi ainda agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 7,5 horas. Água foi então adicionada à solução da reação, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi então lavado com água e com solução salina saturada, nesta ordem, e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida, de um modo que fosse obtido um produto bruto do composto do título, que foi usado diretamente na reação seguinte. [Estágio 3] Ácido 1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
[00224] A uma solução mista de metanol (50 ml)-tetraidrofurano (50 ml) do composto obtido no estágio anterior 2, uma solução de hidróxido de sódio aquosa 1 N (50 ml) foi adicionada, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 3,5 horas. A solução da reação foi então concentrada sob pressão reduzida. Então, o resíduo foi tornado ácido através da adição de ácido clorídrico concentrado, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução salina saturada e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com uma solução mista de n-hexano- éter dietílico, de um modo que fosse então obtido o composto do título (7,3 g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,38 (3H, s), 2,38 (1H, d, J = 17,1 Hz), 3,02 (1H, d, J = 17,1 Hz), 3,02 (1H, d, J = 9,8 Hz), 3,66 (1H, d, J = 10,4 Hz), 3,80 (3H, s), 4,31 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,49 (1H, d, J = 14,6 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz). [Estágio 4] 4-Amino-1-[(4-metoxifenil)metil]-4-metilpirrolidin-2-ona
[00225] A uma solução do composto (4,5 g) obtido no estágio 3 anterior em tolueno (50 ml), trietilamina (4,8 ml) e difenilfosforil azida (4,4 ml) foram adicionados, e a mistura foi então aquecida, até o refluxo, durante 3 horas. Após o resfriamento, a solução da reação foi então concentrada sob pressão reduzida. 1,4-Dioxano (40 ml), água (20 ml) e ácido clorídrico concentrado (20 ml) foram então adicionados ao resíduo obtido, e a mistura foi então agitada a 50°C, durante um período de 5 horas. Após o resfriamento, água foi então adicionada à solução da reação, e a camada aquosa foi então lavada com acetato de etila. A camada aquosa foi tornada alcalina através da adição de uma solução de hidróxido de sódio aquosa 10 N, seguido por extração com clorofórmio. O extrato foi lavado com solução salina saturada e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado, sob pressão reduzida, de um modo que fosse então obtido um produto bruto do composto do título (4,0 g), que foi usado diretamente na reação seguinte. RMN 'II (CDCI3) f: 1,28 (3H, s), 1,57 (2H, br s), 2,39 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,46 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,04 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,12 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,80 (3H, s), 4,35 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,43 (1H, d, J = 15,1 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,17 (2H, d, J = 9,1 Hz). [Estágio 5] N-[1-[(4-metoxifenil)metil]-3-metil-5-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc- butila
[00226] A uma solução do composto (4,0 g) obtido no estágio anterior 4 em etanol (50 ml), dicarbonato de di-terc-butila (5,6 g) foi adicionado, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 2 horas. A solução da reação foi então concentrada, sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano- acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (2,8 g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,39 (3H, s), 1,40 (9H, s), 2,40 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,78 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,15 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,57 (1H, d, J = 10,9 Hz), 3,79 (3H, s), 4,31 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,48 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,61 (1H, br s), 6,85 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,5 Hz). [Estágio 6] N-(3-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila
[00227] A uma solução do composto (0,55 g) obtido no estágio anterior 5 em tolueno (20 ml), ácido metano sulfônico (0,43 ml) foi adicionado, e a mistura foi então aquecida, até o refluxo, durante 5 horas. Após o resfriamento, a solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então dissolvido em 1,4- dioxano (10 ml). A esta solução, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada, de um modo a tornar a solução alcalina. Então, dicarbonato de di-terc-butila (0,53 g) foi adicionado à mistura, e a mistura resultante foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 22 horas. A solução da reação foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio-metanol), de um modo que fosse então obtido o composto do título (0,2 g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,44 (9H, s), 1,50 (3H, s), 2,28 (1H, d, J = 16,3 Hz), 2,75 (1H, d, J = 16,3 Hz), 3,30 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,74 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,70 (1H, br s), 5,47 (1H, br s). [Estágio 7] N-[1-(4-bromofenil)-3-metil-5-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00228] O composto do título (0,65 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo de Referência 72, usando o composto (0,9 g) obtido no estágio anterior 6. RMN XH (CDCI3) f: 1,44 (9H, s), 1,56 (3H, s), 2,56 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,00 (1H, d, J = 16,3 Hz), 3,72 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,22 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,75 (1H, br s), 7,47 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,51 (2H, d, J = 9,1 Hz). [Estágio 8] N-[3-metil-5-oxo-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00229] Um produto bruto do composto do título (1,0 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 3 do Exemplo de Referência 61, usando o composto (0,65 g) obtido no estágio anterior 7. RMN XH (CDCI3) f: 1,34 (12H, s), 1,44 (9H, s), 1,56 (3H, s), 2,58 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3,00 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,78 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,23 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,76 (1H, br s), 7,62 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,5 Hz). [Exemplo de Referência 76] N-[(3S)-1-(4-bromo-2-cianofenil)-5-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc- butila [Fórmula 43]
[Estágio 1] N-[(3S)-1-(4-bromo-2-cianofenil)-5-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc- butila
[00230] A uma solução de ((S)-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc- butila (2,0 g) em N,N-dimetil formamida (50 ml), hidreto de sódio (55% de óleo, 0,65 g) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada na mesma temperatura que acima, durante 10 minutos. 5-Bromo-2- fluorobenzonitrila (3,0 g) foi adicionado à solução da reação, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente, durante 1 hora. Água gelada e uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foram adicionadas à solução da reação, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com água e solução salina saturada, nesta ordem, e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (N- hexano- acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (1,5 g). RMN XH (CDCI3) f: 1,46 (9H, s), 2,52 (1H, dd, J = 17,5, 4,8 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 17,5, 7,9 Hz), 3,81 (1H, d, J = 6,7 Hz), 4,19 (1H, dd, J = 10,0, 6,3 Hz), 4,49 (1H, br s), 4,98 (1H, br s), 7,32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,4 Hz). [Exemplo de Referência 77] 1-[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]-3-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de terc- butila [Fórmula 44]
[Estágio 1] Ácido 1-[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
[00231] Uma mistura de (1S)-1-(4-metoxifenil)etanamina (7,6 g) e de ácido itacônico (6,5 g) foi agitada a 130°C durante 1 hora. Após o resfriamento, clorofórmio foi então adicionado à solução da reação. A camada orgânica foi então lavada com ácido clorídrico 1 N e com uma solução salina saturada, nesta ordem, e então secada com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida, de um modo que fosse então obtida uma mistura estereoisomérica (12,7 g) em relação à posição 3 do composto do título. [Estágio 2] 1-[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de terc-butila
[00232] A uma solução mista de tetraidrofurano (50 ml) - terc-butanol (50 ml) do composto (12,7 g) obtido no estágio anterior 1, dicarbonato de di- terc-butila (16, 4 g) e 4-dimetilaminopiridina (1,2g) foram adicionados, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 4 horas. A solução da reação foi então concentrada, sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel, de um modo que fosse então obtida uma mistura estereoisomérica (13,9 g), em relação à posição 3 do composto do título. [Estágio 3] 1-[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]-3-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de terc- butila
[00233] A uma solução do composto (13,9 g), obtido no estágio 2 anterior, em N,N-dimetil formamida (100 ml), iodeto de metila (27,1 ml) e hidreto de sódio (55% de óleo, 7,6 g) foram adicionados, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 19 horas. Água foi então adicionada à solução da reação sob resfriamento com gelo, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi então lavado com água e solução salina saturada, nesta ordem, e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano-acetato de etila), de um modo que fosse então obtido um isômero fracamente polar A (3,9 g) e um isômero altamente polar B (5,0 g)
[00234] Isômero fracamente polar A (Rf = 0,45, n-hexano: acetato de etila = 1:1). RMN 1 H (CDCI3) f: 1,17 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,49 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,24 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,66 (1H, d, J = 9,7 Hz), 2,90 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,61 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,81 (3H, s), 5,46 (1H, q, J = 7,1 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,5 Hz).
[00235] Isômero altamente polar B (Rf = 0,35, n-hexano: acetato de etila = 1:1) 1H-NMR (CDCl3) f: 1,34 (3H, s), 1,35 (9H, s), 1,49 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,26 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,90 (1H, d, J = 16,3 Hz), 3,02 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,29 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,79 (3H, s), 5,45 (1H, q, J = 7,3 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,5 Hz). [Exemplo de Referência 78] N-[3-metil-5-oxo-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 45]
[Estágio 1] Ácido 1-[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]-3-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
[00236] A uma solução do isômero fracamente polar A (3,8 g), obtido no estágio 3 do Exemplo de Referência 77 em diclorometano (50 ml), ácido trifluoroacético (10 ml) foi adicionado, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 24 horas. Água foi então adicionada à solução da reação, de um modo a separar duas camadas. Então, a camada aquosa foi submetida à extração com clorofórmio. As camadas orgânicas foram então combinadas, lavadas com solução salina saturada e então secadas com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com n-hexano, de um modo que fosse então obtido o composto do título (2,7 g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,25 (3H, s), 1,50 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,36 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,74 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,01 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,72 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,81 (3H, s), 5,47 (1H, q, J = 7,1 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,5 Hz). [Estágio 2] 4-Amino-1-[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]-4-metilpirrolidin-2-ona
[00237] A uma solução do composto (2,7 g), obtido no estágio 1 anterior, em tolueno (30 ml), trietilamina (2,7 ml) e difenil fosforil azida (2,5 ml) foram adicionados, e a mistura foi então aquecida, até o refluxo, durante 3 horas. Após o resfriamento, a solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida. 1,4-Dioxano (10 ml), água (5 ml), e ácido clorídrico concentrado (5 ml) foram adicionados ao resíduo obtido, e a mistura foi então agitada a 50°C, durante 2,5 horas. Após o resfriamento, água foi adicionada à solução da reação, e a camada aquosa foi então lavada com acetato de etila. A camada aquosa foi tornada alcalina por meio da adição de uma solução de hidróxido de sódio aquosa 10 N, seguido por extração com clorofórmio. O extrato foi então lavado com solução salina saturada, e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, de um modo que fosse então obtido um produto bruto do composto do título, que foi então diretamente usado na reação seguinte. RMN 'II (CDCI3) f: 1,17 (3H, s), 1,50 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,64 (2H, br s), 2,37 (1H, d, J = 16,3 Hz), 2,42 (1H, d, J = 16,3 Hz), 2,82 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,07 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,80 (3H, s), 5,50 (1H, q, J = 7,1 Hz), 6,87 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (2H, d, J = 7,9 Hz). [Estágio 3] N-[1-[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]-3-metil-5-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00238] A uma solução de um composto, obtido no estágio 2 anterior, em etanol (30 ml), dicarbonato de di-terc-butila (3,3 g) foi adicionado, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 16 horas. A solução da reação foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano-acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (1,2 g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,25 (3H, s), 1,43 (9H, s), 1,49 (3H, d, J = 7,9 Hz), 2,34 (1H, d, J = 16,3 Hz), 2,76 (1H, d, J = 16,3 Hz), 2,88 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,65 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,80 (3H, s), 4,62 (1H, br s), 5,49 (1H, q, J = 7,1 Hz), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,5 Hz). [Estágio 4] N-(3-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila
[00239] Ácido trifluoroacético (10 ml) foi adicionado ao composto (1,2 g), obtido no estágio 3 anterior, e a mistura foi então agitada a 80°C, durante 7 horas. Após o resfriamento, a solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então dissolvido em 1,4-dioxano (20 ml). A esta solução, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi então adicionada, de um modo a tornar a solução alcalina. Então, dicarbonato de di- terc-butila (1,1g) foi adicionado à mistura, e a mistura resultante foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 23 horas. A solução da reação foi então concentrada, sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (clorofórmio-metanol), de um modo que fosse então obtido o composto do título (0,65 g). RMN 1H (CDCI3) f: 1,44 (9H, s), 1,50 (3H, s), 2,28 (1H, d, J = 16,3 Hz), 2,75 (1H, d, J = 16,3 Hz), 3,30 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,74 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,71 (1H, br s), 5,52 (1H, br s). [Estágio 5] N-[1-(4-bromofenil)-3-metil-5-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00240] O composto do título (0,8 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo de Referência 72, por meio do uso do composto (0,65 g) obtido no estágio 4 anterior. RMN 'II (CDCI3) f: 1,44 (9H, s), 1,56 (3H, s), 2,56 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,00 (1H, d, J = 16,3 Hz), 3,72 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,22 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,73 (1H, br s), 7,47 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,51 (2H, d, J = 9,1 Hz). [Estágio 6] N-[3-metil-5-oxo-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00241] O composto do título (0,65 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 3 do Exemplo de Referência 61, por meio do uso do composto (0,8 g), obtido no estágio 5 anterior. RMN 'II (CDCI3) f: 1,34 (12H, s), 1,56 (3H, s), 1,44 (9H, s), 2,58 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,00 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,78 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,23 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,74 (1H, br s), 7,62 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,5 Hz). [Exemplo de Referência 79] N-[3-metil-5-oxo-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila [Fórmula 46]
[Estágio 1] Ácido 1-[(1S)-1-(4-Metoxifenil)etil]-3-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxílico
[00242] O composto do título (2,7 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo de Referência 78, por meio do uso do isômero altamente polar B (5,0 g), obtido no estágio 3 do Exemplo de Referência 77. RMN XH (CDCI3) f: 1,42 (3H, s), 1,50 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,36 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,96 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,07 (1H, d, J = 10,3 Hz), 3,33 (1H, d, J = 10,9 Hz), 3,78 (3H, s), 5,46 (1H, q, J = 7,1 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,5 Hz). [Estágio 2] 4-Amino-1-[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]-4-metil-pirrolidin-2-ona
[00243] Um produto bruto do composto do título foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo de Referência 78, por meio do uso do composto (2,7 g), obtido no estágio 1 anterior, e usado diretamente na reação seguinte. RMN XH (CDCI3) f: 1,31 (3H, s), 1,48 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,32 (1H, d, J = 16,9 Hz), 2,47 (1H, d, J = 16,3 Hz), 2,74 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,18 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,80 (3H, s), 5,49 (1H, q, J = 7,1 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,24 (2H, d, J = 9,1 Hz). [Estágio 3] N-[1-[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]-3-metil-5-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00244] O composto do título (1,0 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 3 do Exemplo de Referência 78, por meio do uso do composto obtido no estágio 2 anterior.
[00245] RMN 'II (CDCI3) f: 1,35 (9H, s), 1,47 (3H, s), 1,48 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,42 (1H, d, J = 16,3 Hz), 2,64 (1H, d, J = 16,3 Hz), 3,18-3,30 (2H, m), 3,79 (3H, s), 4,54 (1H, br s), 5,47 (1H, q, J = 6,7 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,5 Hz). [Estágio 4] N-(3-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de terc-butila
[00246] O composto do título (0,4 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 4 do Exemplo 78, por meio do uso do composto (1,0 g), obtido no estágio 3 anterior. 1H-NMR (CDCl3) f: 1,44 (9H, s), 1,50 (3H, s), 2,28 (1H, d, J = 16,3 Hz), 2,75 (1H, d, J = 16,3 Hz), 3,30 (1H, d, J = 9,7 Hz), 3,74 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,70 (1H, br s), 5,46 (1H, br s). [Estágio 5] N-[1-(4-bromofenil)-3-metil-5-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00247] O composto do título (0,4 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo de Referência 72, por meio do uso do composto (0,4 g), obtido no estágio 4 anterior. 1H-NMR (CDCl3) f: 1,44 (9H, s), 1,56 (3H, s), 2,56 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,00 (1H, d, J = 16,3 Hz), 3,72 (1H, d, J = 9,7 Hz), 4,22 (1H, d, J = 9,1 Hz), 4,73 (1H, br s), 7,47 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,51 (2H, d, J = 9,1 Hz). [Estágio 6] N-[3-metil-5-oxo-1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00248] O composto do título (0,35 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 3 do Exemplo de Referência 61, por meio do uso do composto (0,4 g), obtido no estágio 5 anterior. RMN 'II (CDCI3) f: 1,34 (12H, s), 1,44 (9H, s), 1,56 (3H, s), 2,58 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,00 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,78 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,23 (1H, d, J = 10,3 Hz), 4,73 (1H, br s), 7,62 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,5 Hz).
[00249] A presente invenção será ainda descrita, de um modo mais específico, com referência aos Exemplos apresentados abaixo. No entanto, estes Exemplos não são nem intencionados para limitar a presente invenção, nem devem ser construídos como estando limitados em qualquer sentido. No presente relatório, reagentes, solventes, e materiais de partida podem ser ainda facilmente obtidos a partir de fontes de suprimento comercialmente disponíveis, ou podem ser ainda produzidos através de métodos conhecidos na técnica, a não ser que especificado de um outro modo. [Exemplo 1] N-Benzil-3-[4-[[(2S)-pirrolidin-2-il]metoxi]fenil]imidazo[1,2-b]piridazin-6- amina [Fórmula 47]
[Estágio 1] N-Benzil-3-bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-amina 3-Bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (20,0 g), fenilmetanamina (11,3 ml), e fluoreto de potássio (12,0 g) foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (400 ml), e a solução foi então agitada, a 130°C, durante 24 horas. Após ser deixada resfriar à temperatura ambiente, a solução da reação foi então despejada em água gelada (2,0 L). O sólido resultante foi então coletado através de filtração e secado sob pressão reduzida. O sólido obtido foi então dissolvido em acetato de etila quente, e o material insolúvel foi filtrado, sob aquecimento. Após a destilação do solvente, o sólido foi então recristalizado a partir de acetato de etila, de um modo que fosse então obtido o composto do título (21,0 g). RMN XH (CDCI3) f: 4,61 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,75 (1H, br s), 6,45 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,31 (1H, td, J = 6,4, 2,9 Hz), 7,36-7,39 (2H, m), 7,45 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,49 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 9,7 Hz). [Estágio 2] (2S)-2-[[4-[6-(Benzilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenoxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila 1,4-Dioxano (10 ml) e água (5 ml) foram adicionados ao composto, obtido no estágio 1 anterior, o composto (170 mg) obtido no estágio 2 do Exemplo de Referência 1, carbonato de sódio (56 mg), e o produto de adição [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (29 mg), e a mistura foi então aquecida, até o refluxo, durante 1 hora, sob uma atmosfera de nitrogênio. Após o resfriamento, água foi então adicionada à solução da reação, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução salina saturada e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (65 mg). RMN 'II (CDCI3) f: 1,48 (9H, s), 1,81-2,13 (4H, m), 3,29-3,51 (2H, m), 3,75-4,02 (1H, m), 4,09-4,26 (2H, m), 4,59 (2H, d, J = 5,0 Hz), 6,46 (1H, d, J = 10,1, Hz), 6,98 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,28-7,44 (5H, m), 7,65-7,73 (2H, m), 7,88 (2H, br s). [Estágio 3] N-Benzil-3-[4-[[(2S)-pirrolidin-2-il]metoxi]fenil]imidazo[1,2-b]piridazin-6- amina
[00250] A uma solução do composto (65 mg), obtido no estágio 2 anterior, em diclorometano (5 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml), e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 2,5 horas. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada à solução da reação, seguido por extração com clorofórmio. O extrato foi então lavado com uma solução salina saturada e secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (sílica gel básica, clorofórmio-metanol), de um modo que fosse então obtido o composto do título (40 mg). RMN 'II (CDCI3) f: 1,70-2,02 (3H, m), 2,91-3,09 (2H, m), 3,48-3,59 (1H, m), 3,87-4,00 (2H, m), 4,59 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,69 (1H, br s), 6,46 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,95 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,29-7,44 (5H, m), 7,68 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,71 (1H, s), 7,87 (2H, d, J = 7,8 Hz).
[00251] Os compostos que se seguem foram obtidos através dos mesmos procedimentos que no Exemplo 1, com o composto obtido no estágio 1 do Exemplo 1 como o material de partida, por meio do uso dos compostos obtidos nos Exemplos de Referência (o “Exemplo de Referência” da coluna representa o Exemplo de Referência N° de cada composto usado na síntese do composto do Exemplo correspondente).
[Exemplo 6] N-Benzil-3-[4-[2-[(2S)-pirrolidin-2-il]etóxi]fenil]imidazo[1,2-b]piridazin-6- amina [Fórmula 48] 
[Estágio 1] N-Benzil-3-[4-[terc-butildimetilsilil]oxifenil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
[00252] O composto do título (634 mg) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio2 do Exemplo 1, com o composto (606 mg), obtido no estágio 1 do Exemplo 1, como oi material de partida, usando o ácido [4-[t-butildimetilsilil]oxifenil]borônico (327 mg). RMN 1 H (CDCI3) f: 0,24 (6H, s), 1,01 (9H, s), 4,59 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,70 (1H, t, J = 5,2 Hz), 6,46 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,86-6,89 (2H, m), 7,29-7,33 (1H, m), 7,36-7,39 (2H, m), 7,40-7,43 (2H, m), 7,68 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,72 (1H, s), 7,83-7,86 (2H, m). ESI-MS (m/z): 431 (M+H)+. [Estágio 2] 4-[6-(Benzilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenol
[00253] O composto (634 mg), obtido no estágio 1 anterior, foi dissolvido em tetraidrofurano (5 ml). À solução, foi adicionado fluoreto de tetrabutil amônio (solução 1,0 M em tetraidrofurano, 1,5 ml), e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 30 minutos. Acetato de etila e água foram então adicionados à solução da reação, de um modo que as camadas orgânica e aquosa fossem separadas. A camada orgânica foi então lavada com uma solução salina saturada, secada com sulfato de sódio anidro, e então concentrada sob pressão reduzida. Acetato de etila e n- hexano foram então adicionados ao resíduo obtido, e o sólido foi coletado através de filtração, de um modo que fosse então obtido o composto do título (439 mg). RMN 'II (DMSO-d6) f: 4,47 (2H, d, J = 5,5 Hz), 6,73 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,75-6,79 (2H, m), 7,23-7,27 (1H, m), 7,33-7,37 (2H, m), 7,397,43 (2H, m), 7,61 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,67 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,75-7,78 (2H, m), 9,54 (1H, s). ESI-MS (m/z): 317 (M+H)+. [Estágio 3] (2S)-2-[2-[4-[6-(Benzilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenóxi]etil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[00254] Diisopropiletilamina (575 μl) foi adicionado a uma solução do ácido 2-[(2S)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il]acético (688 mg) em tetraidrofurano i(15 ml, e a mistura foi resfriada a -20°C. Cloroformato de isobutila (428 μl) foi então adicionado a esta, e a mistura foi então agitada a - 20°C durante 45 minutos. O sólido resultante foi filtrado, e o sólido foi lavado com tetraidrofurano. Boroidreto de sódio (227 mg) foi então adicionado a este filtrado, e a mistura foi agitada, em temperatura ambiente, durante 5 minutos. Então, metanol (5 ml) foi adicionado a esta, e a mistura foi agitada, em temperatura ambiente, durante 5 minutos. Acetato de etila e água foram então adicionados à solução da reação, de um modo que as camadas orgânica e aquosa fossem separadas. A camada aquosa foi submetida à extração com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas com sulfato de sódio anidro, e então concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano- acetato de etila), de um modo que fosse obtido (2S)-2-(2- hidroxietil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (606 mg).
[00255] O composto (150 mg), obtido no estágio 2 anterior, (2S)-2-(2- hidroxietil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (153 mg), and cianometileno tributil fosforano (172 mg) foram então suspensos em tolueno (8 ml), e a suspensão foi aquecida, até o refluxo, durante 45 minutos. Cianometileno tributil fosforano (86 mg) foi ainda adicionado a esta, e a mistura foi adicionalmente aquecida, até o refluxo, durante 1 hora. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (diclorometano-metanol), de um modo que fosse então obtido o composto do título como um produto bruto, que foi usado diretamente na reação seguinte. ESI-MS (m/z): 514 (M+H)+. [Estágio 4] N-Benzil-3-[4-[2-[(2S)-pirrolidin-2-il]etoxi]fenil]imidazo[1,2-b]piridazin-6- amina
[00256] O produto bruto, obtido no estágio 3 anterior, foi dissolvido em diclorometano (5 ml). À solução, uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano (5 ml) foi então adicionada, e a mistura foi agitada, em temperatura ambiente, durante 1 hora. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e diclorometano foi adicionada ao resíduo, de um modo que as camadas orgânica e aquosa fossem então separadas. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (sílica gel básica, diclorometano-metanol). Éter dietílico foi adicionado ao resíduo, e o sólido foi então coletado, através de filtração, de um modo que fosse então obtido o composto do título (110 mg). RMN 'II (CDCI3) f: 1,33-1,41 (1H, m), 1,71-1,83 (2H, m), 1,91-2,01 (3H, m), 2,86-2,91 (1H, m), 3,00-3,05 (1H, m), 3,21-3,27 (1H, m), 4,12 (2H, td, J = 6,3, 1,7 Hz), 4,59 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,74 (1H, t, J = 5,4 Hz), 6,46 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,92-6,96 (2H, m), 7,30-7,33 (1H, m), 7,36-7,42 (4H, m), 7,68 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,71 (1H, s), 7,86-7,89 (2H, m). ESI-MS (m/z): 414 (M+H)+. [Exemplo 7] 2-[(2S)-2-[[3-[6-(Benzilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenoxi]metil]pirrolidin-1-il]etanol [Fórmula 49]
[Estágio 1] 2-[(2S)-2-[[3-[6-(Benzilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenóxi]metil]pirrolidin-1-il]etanol
[00257] A uma solução do composto (100 mg), obtido no Exemplo 2, em diclorometano (5 ml), trietilamina (0,97 ml) e 2-iodoetanol (0,024 ml) foram adicionados, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 4 horas, e então aquecida, até o refluxo, durante 7 horas. Trietilamina (0,07 ml) e 2-iodoetanol (0,024 ml) foram ainda adicionados à solução da reação, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi então lavado com uma solução salina saturada e secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (sílica gel básica, clorofórmio-metanol), de um modo que fosse então obtido o composto do título (55 mg). RMN XH (CDCI3) f: 1,62-1,81 (3H, m), 1,94-2,05 (1H, m), 2,34 (1H, q, J = 8,3 Hz), 2,60 (1H, dt, J = 12,7, 3,6 Hz), 2,80 (1H, br s), 2,973,18 (3H, m), 3,52-3,65 (2H, m), 3,86 (1H, dd, J = 8,9, 6,2 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 8,7, 5,5 Hz), 4,61 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,74 (1H, br s), 6,48 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,87 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,27-7,44 (5H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 9,4, 1,1 Hz), 7,80 (1H, br s), 7,82 (1H, s). ESI-MS (m/z): 444 (M+H)+. [Exemplo 8] N-Benzil-3-[3-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]fenil]imidazo[1,2- b]piridazin-6-amina [Fórmula 50]
[Estágio 1] N-Benzil-3-[3-[[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi]fenil]imidazo[1,2- b]piridazin-6-amina
[00258] A uma solução do composto (90 mg), obtido no Exemplo 2, em tetraidrofurano (10 ml), uma solução de formaldeído aquosa a 35% (1 ml) e triacetóxi boroidreto de sódio (72 mg), foram então adicionados, e a mistura foi agitada, em temperatura ambiente, durante 2,5 horas. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi então adicionada à solução da reação, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução salina saturada e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (sílica gel básica, clorofórmio-metanol), de um modo que fosse então obtido o composto do título (65 mg). 1H-NMR (CDCl3) f: 1,64-1,83 (3H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,27 (1H, td, J = 9,6, 7,3 Hz), 2,44 (3H, s), 2,60-2,67 (1H, m), 3,07 (1H, t, J = 8,9 Hz), 3,94 (1H, dd, J = 9,2, 5,7 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 9,2, 5,7 Hz), 4,61 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,68 (1H, t, J = 5,2 Hz), 6,47 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 8,0, 3,4 Hz), 7,29-7,33 (2H, m), 7,37 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,42 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 6,9, 1,7 Hz), 7,69 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,76 (1H, t, J = 2,0 Hz), 7,81 (1H, s). ESI-MS (m/z): 414 (M+H)+. [Exemplo 9] N-[(3-Fluorofenil)metil]-N-metil-3-[4-[(3R)-pirrolidin-3- il]oxifenil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina [Fórmula 51]
[Estágio 1] 3-Bromo-N-[(3-fluorofenil)metil]-N-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
[00259] O composto do título (4,04 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo 1, por meio do uso de 1-(3- fluorofenil)-N-metil-metanamina, em vez de fenil metanamina. RMN XH (CDCI3) f: 3,20 (3H, s), 4,76 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,95-7,00 (1H, m), 7,03-7,06 (1H, m), 7,10-7,11 (1H, m), 7,28-7,34 (1H, m), 7,53 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 9,7 Hz). [Estágio 2] (3R)-3-[4-[6-[(3-fluorofenil)metil-metilamino]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenóxi]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[00260] O composto do título (276 mg) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo 1, por meio do uso do composto (250 mg), obtido no estágio anterior 1 e do composto (371 mg), obtido no exemplo de referência 3. RMN XH (CDCI3) f: 1,47 (9H, s), 2,10-2,23 (2H, m), 3,49-3,67 (4H, m), 4,74 (2H, s), 4,93 (1H, br s), 6,75 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,95-7,01 (2H, m), 7,04-7,06 (1H, m), 7,29-7,34 (1H, m), 7,75 (2H, d, J = 10,3 Hz), 7,87-7,91 (2H, m). [Estágio 3] N-[(3-Fluorofenil)metil]-N-metil-3-[4-[(3R)-pirrolidin-3- il]oxifenil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
[00261] O composto do título (241 mg) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 3 do Exemplo 1 com o composto ( 276 mg) obtido no estágio anterior 2 como o material de partida. RMN 'II (CDCI3) f: 1,94-2,06 (1H, m), 2,09-2,16 (1H, m), 2,74-2,95 (2H, m), 3,02-3,22 (2H, m), 3,23 (3H, s), 4,74 (2H, s), 4,83-4,89 (1H, m), 6,72-6,75 (1H, m), 6,86-6,90 (2H, m), 6,95-6,99 (2H, m), 7,04-7,06 (1H, m), 7,27-7,33 (1H, m), 7,74-7,76 (2H, m), 7,88 (2H, d, J = 9,2 Hz).
[00262] O composto que se segue foi obtido através dos mesmos procedimentos que no Exemplo 9 com o composto obtido no estágio 1 do Exemplo 9 como o material de partida, usando o composto obtido no Exemplo de Referência.
[Exemplo 11] 6-[(3-Fluorofenil)metóxi]-3-[4-[[(2R)-pirrolidin-2- il]metóxi]fenil]imidazo[1,2-b]piridazina [Fórmula 52] 
[Estágio 1] 3-Bromo-6-[(3-fluorofenil)metóxi]imidazo[1,2-b]piridazina
[00263] A uma solução do álcool 3-fluorobenzílico (0,59 g) em N,N- dimetil formamida (20 ml), hidreto de sódio, 55% de óleo, 0,26 g) foi adicionado sob resfriamento com gelo, e a mistura foi então agitada, na mesma temperatura que acima, durante 10 minutos. 3-Bromo-6- cloroimidazo[1,2-b]piridazina (1 g) foi então adicionado à solução da reação, e a mistura foi agitada, na mesma temperatura que acima, durante um período de 1 hora. Uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio foi então adicionada à solução da reação, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi ainda lavado com água e com uma solução salina saturada, nesta ordem, e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com n-hexano, de um modo que fosse então obtido o composto do título (1,2 g). 1H-NMR (CDCl3) f: 5,45 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,02-7,08 (1H, m), 7,25-7,40 (3H, m), 7,61 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 9,6 Hz). [Estágio 2] (2R)-2-[[4-[6-[(3-fluorofenil)metoxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenóxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila 1,4-Dioxano (10 ml) e água (5 ml) foram adicionados ao composto (0,26 g), obtido no estágio 1 anterior, o composto (0,4g) obtido no Exemplo de Referência 6, carbonato de sódio (0,13 g), e o produto de adição de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (68 mg), e a mistura foi então aquecida até o refluxo, durante 1,5 horas, sob uma atmosfera de nitrogênio. Após o resfriamento, água foi então adicionada à solução da reação, e a mistura foi submetida à extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução salina saturada e secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano- acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (0,35 g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,49 (9H, s), 1,85-2,13 (4H, m), 3,32-3,49 (2H, br m), 3,83-4,03 (1H, br m), 4,14-4,29 (2H, m), 5,40 (2H, s), 6,77 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,00-7,06 (3H, m), 7,19 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,34-7,41 (1H, m), 7,79-7,89 (4H, m). [Estágio 3] 6-[(3-Fluorofenil)metóxi]-3-[4-[[(2R)-pirrolidin-2- il]metóxi]fenil]imidazo[1,2-b]piridazina
[00264] A uma solução do composto (0,35 g), obtido no estágio 2 anterior, em diclorometano (10 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (3 ml), e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 5 horas. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi então adicionada à solução da reação, seguido por extração com clorofórmio. O extrato foi lavado com uma solução salina saturada e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo obtido, e os depósitos foram coletados através de filtração, de um modo que fosse obtido o composto do título (65 mg). RMN 'II (CDCI3) f: 1,83-2,21 (5H, m), 3,23-3,36 (2H, m), 3,84-3,92 (1H, m), 4,21-4,25 (2H, m), 5,35 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,00-7,06 (3H, m), 7,17 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,37 (1H, td, J = 7,9, 5,8 Hz), 7,76 (1H, s), 7,81 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,86 (1H, d, J = 9,6 Hz).
[00265] Os compostos que se seguem foram obtidos através dos mesmos procedimentos que no Exemplo 11, com o composto obtido no estágio 1 do Exemplo 11 como o material de partida, usando os compostos obtidos nos Exemplos de Referência.
[Exemplo 15] 6-[(1R)-1-(3-Fluorofenil)etóxi]-3-[4-(4-piperidilóxi)fenil]imidazo[1,2- b]piridazina [Fórmula 53] 
[Estágio 1] 3-Bromo-6-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazina
[00266] O composto do título (3,3 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo 11, usando (1R)-1-(3- fluorofenil)etanol (1,54 g), em vez do álcool 3-fluorobenzílico 1H-NMR (CDCl3) f: 1,72 (3H, d, J = 6,4 Hz), 6,12 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,73 (1H, d, J = 10,1 Hz), 6,93-7,01 (1H, m), 7,22-7,34 (3H, m), 7,55 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 9,2 Hz). [Estágio 2] 4-[4-[6-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenóxi]piperidina-1-carboxilato de terc-butila 1,4-Dioxano (10 ml) e água (5 ml) foram adicionados ao composto (200 mg), obtido no estágio 1 anterior, o composto (290 mg) obtido no Exemplo de Referência 8, carbonato de sódio (73 mg), um produto de adição de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (49 mg), e a mistura foi então aquecida, até o refluxo, durante 1 hora, sob uma atmosfera de nitrogênio. Após o resfriamento, água foi então adicionada à solução da reação, e a mistura foi então submetida à extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução salina saturada e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel, (n-hexano-acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (240 mg). 1H-NMR (CDCl3) f: 1,49 (9H, s), 1,68 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,76-1,88 (2H, br m), 1,94-2,04 (2H, m), 3,35-3,43 (2H, m), 3,72-3,80 (2H, m), 4,53-4,59 (1H, m), 5,92 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,76 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,95-7,02 (3H, m), 7,13 (1H, dt, J = 9,6, 1,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,34 (1H, td, J = 7,8, 6,0 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,74 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 9,6 Hz). [Estágio 3] 6-[(1R)-1-(3-Fluorofenil)etóxi]-3-[4-(4-piperidilóxi)fenil]imidazo[1,2- b]piridazina
[00267] A uma solução do composto (240 mg), obtido no estágio 2 anterior, em diclorometano (10 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (2 ml), e a mistura foi agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 4 horas. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi então adicionada à solução da reação, seguida por extração com clorofórmio. O extrato foi lavado com uma solução salina saturada e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo obtido, e os depósitos foram coletados, através de filtração, de um modo que fosse então obtido o composto do título (20 mg). RMN 'II (CDCI3) f: 1,68 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,85 (1H, br s), 2,08-2,18 (2H, br m), 2,25-2,35 (2H, br m), 3,19-3,28 (2H, m), 3,40 (2H, t, J = 10,3 Hz), 4,70 (1H, br s), 5,91 (1H, q, J = 6,9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 10,1 Hz), 6,94-7,02 (3H, m), 7,12 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,31-7,39 (1H, m), 7,63 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 9,6 Hz).
[00268] Os compostos que se seguem foram obtidos através dos mesmos procedimentos que no Exemplo 15, com o composto obtido no estágio 1 do Exemplo 15 como o material de partida, usando os compostos obtidos nos Exemplos de Referência.
[Exemplo 18] Hidrocloreto de 3-[4-[[(2S)-Azetidin-2-il]metóxi]fenil]-6-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazina [Fórmula 54]
[Estágio 1] (2S)-2-[[4-[6-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenóxi]metil]azetidina-1-carboxilato de terc-butila 1,4-Dioxano (20 ml) e água (10 ml) foram adicionados ao composto (0,8 g) obtido no estágio 1 do Exemplo 15, ao composto (1,1 g) obtido no Exemplo de Referência 26, a carbonato de sódio (0,38 g), e ao produto de adição de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (0,19 g), e a mistura foi então aquecida, até o refluxo, durante 40 minutos, sob uma atmosfera de nitrogênio. Após o resfriamento, água foi então adicionada à solução da reação, e a mistura foi então submetida à extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução salina saturada, e foi então secado com sulfato de sódio anidro. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (N-hexano- acetato de etila) de um modo que fosse obtido o composto do título (0,85 g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,45 (9H, s), 1,68 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,89-3,99 (2H, m), 3,89-3,99 (2H, m), 4,20 (1H, dd, J = 10,0, 2,7 Hz), 4,34 (1H, br s), 4,52-4,61 (1H, m), 5,94 (1H, q, J = 6,7 Hz), 6,76 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,95-7,03 (3H, m), 7,14 (1H, dt, J = 9,7, 2,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,35 (1H, td, J = 8,0, 5,8 Hz), 7,64 (2H, d, J = 9,7 Hz), 7,75 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 9,7 Hz). [Estágio 2] Hidrocloreto de 3-[4-[[(2S)-Azetidin-2-il]metóxi]fenil]-6-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazina
[00269] A uma solução do composto (0,85 g), obtido no estágio anterior 1, em diclorometano (10 ml), foi adicionado o ácido trifluoroacético (3 ml), e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 2 horas. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi então adicionada à solução da reação, seguido por extração com clorofórmio. O extrato foi lavado com uma solução salina saturada e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Uma solução do ácido clorídrico 2 N em etanol (5 ml) foi então adicionada ao resíduo resultante, e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em etanol. À solução, foi adicionado acetato de etila, e os depósitos foram então coletados, através de filtração, de um modo que fosse então obtido o composto do título (0, 61 g). RMN XH (DMSO-d6) f: 1,68 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,37-2,60 (2H, m), 3,88-4,01 (3H, m), 4,35 (1H, dd, J = 10,9, 3.6 Hz), 4,45-4,54 (1H, m), 4,77 (1H, br s), 6,04 (1H, q, J = 6,4 Hz), 7,11-7,17 (3H, m), 7,34 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,40 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,43-7,50 (1H, m), 7,85 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,32 (1H, d, J = 10,3 Hz), 8,38 (1H, s), 9,34 (1H, br s), 9,52 (1H, br s). ESI-MS (m/z): 419 (M+H)+. [Exemplo 19] N-[(1R)-1-feniletil]-3-[4-[[(2S)-pirrolidin-2-il]metóxi]fenil]imidazo[1,2- b]piridazin-6-amina [Fórmula 55]
[Estágio 1] 3-Bromo-N-[(1R)-1-feniletil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
[00270] O composto do título (1,07 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo 1 usando (1R)-1-feniletanamina (0,71 ml) em vez de fenil metanamina. RMN XH (CDCI3) f: 1,62 (3H, s), 4,83 (1H, d, J = 6,3 Hz), 5,01-5,07 (1H, m), 6,40 (1H, t, J = 4,6 Hz), 7,27 (1H, tt, J = 7,4, 1,6 Hz), 7,35 (2H, td, J = 7,7, 3,2 Hz), 7,45 (3H, td, J = 4,6, 2,1 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9,7 Hz). [Estágio 2] (2S)-2-[[4-[6-[[(1R)-1-feniletil]amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenóxi]metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila 1,4-Dioxano (20 ml) e água (10 ml) foram adicionados ao composto (),72 g) obtido no estágio 1 anterior, ao composto (1,1g) obtido no estágio 2 do Exemplo de Referência 1, a carbonato de sódio (0, 36 g), e a um produto de adição de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (185 mg), e a mistura foi então aquecida, até o refluxo, durante 2 horas, sob uma atmosfera de nitrogênio. Após o resfriamento, água foi então adicionada à solução da reação, e a mistura foi então submetida à extração com clorofórmio. O extrato foi lavado com uma solução salina saturada e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (n-hexano-acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (0,85 g). 1H-NMR (CDCl3) f: 1,0 (9H, s), 1,59 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,87-2,12 (4H, m), 3,42-3,45 (2H, m), 3,78-4,27 (3H, m), 4,68 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,96 (1H, q, J = 6,3 Hz), 6,45 (1H, d, J = 10,3 Hz), 6,89-6,98 (2H, m), 7,22-7,44 (5H, m), 7,62-7,71 (4H, m). [Estágio 3] N-[(1R)-1-feniletil]-3-[4-[[(2S)-pirrolidin-2-il]metóxi]fenil]imidazo[1,2- b]piridazin-6-amina
[00271] A uma solução do composto (0,85 g), obtido no estágio anterior 2, em diclorometano (10 ml), foi adicionado ácido trifluoroacético (3 ml), e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 1,5 horas. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi então adicionada à solução da reação, seguido por extração com clorofórmio. O extrato foi lavado com uma solução salina saturada e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Clorofórmio foi então adicionado ao resíduo obtido, e os depósitos foram então coletados, através de filtração, de um modo que fosse então obtido o composto do título (0,3 g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,49 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,74-1,83 (1H, m), 1,88-2,05 (2H, m), 2,12-2,20 (1H, m), 3,17-3,35 (3H, m), 3,88-3,98 (1H, m), 4,18 (1H, br s), 4,32 (1H, dd, J = 10,9, 3,6 Hz), 4,80-4,88 (1H, m), 6,78 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,99 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,21 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,43 (2H, d, J = 6,7 Hz), 7,65 (1H, br s), 7,74 (2H, t, J = 4,8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 9,1 Hz). ESI-MS (m/z): 414 (M+H)+.
[00272] O composto que se segue foi então obtido através dos mesmos procedimentos que no Exemplo 19, com o composto obtido no estágio 1 do Exemplo 19 como o material de partida, usando o composto obtido no Exemplo de Referência. [Tabela 13]
[Exemplo 21] 3-[4-[(2R)-2-Aminopropóxi]fenil]-N-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]imidazo[1,2- b]piridazin-6-amina [Fórmula 56] 
[Estágio 1] 3-Bromo-N-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
[00273] O composto do título (0,59 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo 1 usando (1R)-1-(3- fluorofenil)etanamina (0,39 g) em vez de fenilmetanamina. RMN XH (CDCI3) f: 1,61 (3H, d, J = 6,9 Hz), 4,83 (1H, d, J = 6,3 Hz), 5,01-5,06 (1H, m), 6,42 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,93-6,97 (1H, m), 7,17 (1H, dt, J = 9,9, 2,1 Hz), 7,24 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,30 (1H, td, J = 7,9, 5,9 Hz), 7,46 (1H, s), 7,57 (1H, t, J = 4,6 Hz). [Estágio 2] N-[(1R)-2-[4-[6-[[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenóxi]-1-metiletil]carbamato de terc-butila 1,4-Dioxano (25 ml) e água (5 ml) foram adicionados ao composto (0,34 g) obtido no estágio 1 anterior, o composto (0,39 g) obtido no Exemplo de Referência 15, carbonato de potássio (0,55 g) e o produto de adição de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (81 mg), e a mistura foi então aquecida, até o refluxo, durante 1,5 horas, sob uma atmosfera de nitrogênio. Após o resfriamento, água foi adicionada à solução da reação, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi então lavado com uma solução salina saturada, e então secado com sulfato de magnésio anidro. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de metila- metanol), de um modo que fosse então obtido o composto do título (0,39 g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,33 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,48 (9H, s), 1,57 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3,99 (2H, d, J = 3,6 Hz), 4,10-4,13 (1H, m), 4,68 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,83 (1H, br s), 4,92 (1H, dq, J = 4,8, 6,7 Hz), 6,47 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,97 (1H, td, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,117,14 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,36 (1H, td, J = 7,9, 6,0 Hz), 7,617,62 (2H, m), 7,67 (2H, d, J = 9,7 Hz). [Estágio 3] 3-[4-[(2R)-2-Aminopropóxi]fenil]-N-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]imidazo[1,2- b]piridazin-6-amina
[00274] A uma solução do composto (0,39 g),obtido no estágio 1 anterior, em metanol (3 ml), foi adicionada uma solução do ácido 4N- clorídrico em 1,4-dioxano (8 ml), e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 40 minutos. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de hidróxido de sódio aquosa 1 N foi adicionada ao resíduo obtido, seguido por extração com clorofórmio- metanol. O extrato foi lavado com uma solução salina saturada, e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (sílica gel básica, clorofórmio-metanol), de um modo que fosse então obtido o composto do título (0,09 g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,21 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,57 (3H, d, J = 6,7 Hz), 3,37-3,41 (1H, m), 3,75 (1H, dd, J = 9,1, 7,9 Hz), 3,93 (1H, dd, J = 9,1, 4,2 Hz), 4,67 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,92 (1H, dq, J = 4,8, 6,7 Hz), 6,47 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,89-6,92 (2H, m), 6,97 (1H, td, J = 8,5, 3,2 Hz), 7,11-7,14 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,30-7,37 (1H, m), 7,60-7,63 (2H, m), 7,67 (2H, d, J = 8,5 Hz). RMN 'II (DMSO-d6) f: 1,08 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,48 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,65 (2H, br s), 3,12-3,21 (1H, m), 4,19-4,19 (2H, m), 4,80-4,89 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,03 (1H, td, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,22-7,29 (2H, m), 7,37-7,44 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,70-7,77 (4H, m). ESI-MS (m/z): 406 (M+H)+.
[00275] Os compostos que se seguem foram obtidos através dos mesmos procedimentos que no Exemplo 21, com o composto obtido no estágio 1 do Exemplo 21 como o material de partida, usando os compostos obtidos nos Exemplos de Referência.
[Exemplo 69] 3-[4-(2-Dimetilaminoetóxi)fenil]-N-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]imidazo[1,2- b]piridazin-6-amina [Fórmula 57] 
[Estágio 1] 3-[4-(2-Dimetilaminoetóxi)fenil]-N-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]imidazo[1,2- b]piridazin-6-amina
[00276] O composto do título (0,24 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo 8, por meio do uso do composto (0,28 g) obtido no Exemplo 29. RMN XH (CDCI3) f: 1,56 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,37 (6H, s), 2,77 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,13 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,70 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,92 (1H, dq, J = 5,1, 7,0 Hz), 6,47 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,91-6,98 (3H, m), 7,12 (1H, dt, J = 9,5, 2,1 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,34 (1H, td, J = 8,0, 5,9 Hz), 7,61 (2H, dt, J = 9,5, 2,5 Hz), 7,66-7,68 (2H, m). ESI-MS (m/z): 420 (M+H)+. [Exemplo 70] 3-[4-[3-(Dimetilamino)propóxi]fenil]-N-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina [Fórmula 58]
[Estágio 1] 3-[4-[3-(Dimetilamino)propóxi]fenil]-N-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
[00277] O composto do título (0,26 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo 8, por meio do uso do composto (0,28 g) obtido no Exemplo 31. RMN XH (CDCI3) f : 1,57 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,98-2,02 (2H, m), 2,29 (6H, s), 2,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,08 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,67 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,90-4,96 (1H, m), 6,46 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,94-6,99 (1H, m), 7,12 (1H, dt, J = 9,9, 2,1 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,34 (1H, td, J = 8,0, 5,9 Hz), 7,62 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,67 (2H, d, J = 9,0 Hz). ESI-MS (m/z): 434 (M+H)+. [Exemplo 71] 3-[6-(2-Dimetilaminoetóxi)-3-piridil]-N-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina [Fórmula 59]
[Estágio 1] 3-[6-(2-Dimetilaminoetóxi)-3-piridil]-N-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
[00278] O composto do título (0,10 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo 8, por meio do uso do composto obtido no Exemplo 46. RMN XH (CDCI3) f: 1,57 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,37 (6H, s), 2,76 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,48 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,70 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,87-4,93 (1H, m), 6,49 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 9,1 Hz), 6,95 (1H, td, J = 8,3, 2,6 Hz), 7,07-7,11 (1H, m), 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,33 (1H, td, J = 8,0, 5,6 Hz), 7,68 (2H, d, J = 10,9 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 85, 2,4 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz). [Exemplo 72] 4-Amino-1-[4-[6-(benzilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin- 2-ona [Fórmula 60]
[Estágio 1] N-[1-[4-[6-(benzilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]-5-oxopirrolidin- 3-il]carbamato de terc-butila 1,4-Dioxano (10 ml) e água (5 ml) foram adicionados ao composto (100 mg) obtido no estágio 1 do Exemplo 1, o composto (160 mg) obtido no estágio 3 do Exemplo de Referência 61, carbonato de sódio (52 mg), e um produto de adição de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (27 mg), e a mistura foi então aquecida, até o refluxo, durante 40 minutos, sob uma atmosfera de nitrogênio. Após o resfriamento, água foi então adicionada à solução da reação, e a mistura foi então submetida à extração com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução salina saturada, e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com uma solução mista de acetato de etila-éter dietílico, de um modo que fosse então obtido o composto do título (125 mg). RMN XH (CDCI3) f: 1,46 (9H, s), 2,51 (1H, dd, J = 17,2, 4,4 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 17,4, 7,8 Hz), 3,77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4,16-4,25 (1H, m), 4,44 (1H, br s), 4,59 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,76 (1H, t, J = 5,0 Hz), 4,90 (1H, br s), 6,49 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,29-7,43 (5H, m), 7,64 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,69 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,78 (1H, s), 8,00 (2H, d, J = 8,7 Hz). [Estágio 2] 4-Amino-1-[4-[6-(benzilamino)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin- 2-ona
[00279] A uma solução do composto (125 mg) obtido no estágio 1 anterior, em diclorometano (10 ml), foi então adicionado ácido trifluoroacético (2 ml), e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 3 horas. Uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi então adicionada à solução da reação, seguido por extração com clorofórmio. O extrato foi então lavado com uma solução salina saturada e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (sílica gel básica, clorofórmio) de um modo que fosse então obtido o composto do título. 1H-NMR (CDCl3) f: 2,43 (1H, dd, J = 17,0, 5,0 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 17,0, 7,3 Hz), 3,59 (1H, dd, J = 10,1, 4,1 Hz), 3,81-3,89 (1H, m), 4,11 (1H, dd, J = 9,9, 6,6 Hz), 4,59 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,75 (1H, s), 6,49 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,28-7,44 (5H, m), 7,66 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,69 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,78 (1H, s), 7,99 (2H, d, J = 8,7 Hz). [Exemplo 73] 4-Amino-1-[4-[6-[(3-fluorofenil)metoxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]pirrolidin-2-ona [Fórmula 61]
[Estágio 1] N-[1-[4-[6-[(3-fluorofenil)metóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]-5- oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00280] O composto do título (100 mg) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo 72, por meio do uso do composto (100 mg) obtido no estágio 1 do Exemplo 11 e do composto (140 mg) obtido no estágio 3 do Exemplo 61. RMN XH (CDCI3) f: 1,47 (9H, s), 2,53 (1H, dd, J = 17,2, 4,6 Hz), 3,02 (1H, dd, J = 17,8, 8,0 Hz), 3,80 (1H, dd, J = 9,7, 2,9 Hz), 4,20-4,27 (1H, m), 4,46 (1H, br s), 4,88 (1H, br s), 5,40 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,05 (1H, td, J = 8,3, 3,1 Hz), 7,20 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,39 (1H, td, J = 8,0, 5,7 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,88 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8,6 Hz). [Estágio 2] 4-Amino-1-[4-[6-[(3-fluorofenil)metóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]pirrolidin-2-ona
[00281] O composto do título (35 mg) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo 72, com o composto (100 mg) obtido no estágio 1 anterior como o material de partida. RMN XH (CDCI3) f: 2,44 (1H, dd, J = 16,7, 3,4 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 17,0, 6,9 Hz), 3,62 (1H, dd, J = 9,9, 2,5 Hz), 3,84-3,92 (1H, m), 4,10- 4,16 (1H, m), 5,40 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,05 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,17-7,28 (2H, m), 7,35-7,42 (1H, m), 7,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,87-7,90 (2H, m), 7,95 (2H, d, J = 9,2 Hz).
[00282] Os compostos que se seguem foram obtidos através dos mesmos procedimentos que no Exemplo 73, com o composto obtido no estágio 1 do Exemplo 11 como o material de partida, usando os compostos obtidos nos Exemplos de Referência.
[Exemplo 78] I I I azaespiro[2,4]heptan-4-ona | (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,95 (2H, d, J = 9,1 Hz)~| [Exemplo 78] (4R)-4-Amino-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il]fenil]pirrolidin-2-ona [Fórmula 62] 
[Estágio 1] N-[(3R)-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]-5-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila 1,4-Dioxano foi adicionado ao composto (91 mg) obtido no estágio 1 do Exemplo de Referência 62, a um produto de adição de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (10 mg), bis(pinacolato)diborano (65 mg), e acetato de potássio (50 mg), e a mistura foi então agitada a 90°C, durante 1 hora, sob uma atmosfera de argônio, e então aquecida, até o refluxo, durante 1 hora.
[00283] A solução da reação foi temporariamente conduzida de volta à temperatura ambiente. O composto (86 mg), obtido no estágio 1 do Exemplo 15, um produto de adição de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (10 mg), fosfato tripotássico (109 mg), e água (0,5 ml) foram então adicionados a esta, e a mistura foi então aquecida, até o refluxo, durante 1 hora, sob uma atmosfera de argônio. Acetato de etila e água foram adicionados à solução da reação, de um modo que as camadas aquosa e orgânica fossem separadas. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (sílica gel básica, n-hexano- acetato de etila diclorometano-metanol), de um modo que fosse então obtido o composto do título (31 mg). RMN 'II (CDCI3) f: 1,48 (9H, s), 1,68 (3H, d, J = 6,9 Hz), 2,55 (1H, dd, J = 17,2, 4,6 Hz), 3,03 (1H, dd, J = 17,2, 8,0 Hz), 3,80 (1H, dd, J = 10,0, 3,4 Hz), 4,24 (1H, dd, J = 10,0, 6,3 Hz), 4,45-4,51 (1H, m), 5,035,07 (1H, m), 5,93 (1H, q, J = 6,9 Hz), 6,79 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,96-7,01 (1H, m), 7,12-7,15 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,33-7,38 (1H, m), 7,667,69 (2H, m), 7,72-7,75 (2H, m), 7,79 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 9,7 Hz). ESI-MS (m/z): 532 (M+H)+. [Estágio 2] (4R)-4-Amino-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin- 3-il]fenil]pirrolidin-2-ona
[00284] O composto (31 mg), obtido no estágio anterior 1, foi dissolvido em diclorometano (3 ml). À solução, uma solução de ácido clorídrico 4 N em dioxano (3 ml) foi adicionada, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 1 hora. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. Diclorometano e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foram adicionados ao resíduo, de um modo que as camadas aquosa e orgânica fossem então separadas. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (sílica gel básica, diclorometano-etanol), de um modo que fosse então obtido o composto do título (23 mg). RMN 'II (CDCI3) f: 1,69 (3H, d, J = 6,4 Hz), 2,46 (1H, dd, J = 17,2, 5,2 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 17,2, 7,4 Hz), 3,63 (1H, dd, J = 10,0, 4,0 Hz), 3,87-3,92 (1H, m), 4,15 (1H, dd, J = 10,0, 6,6 Hz), 5,93 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,99 (1H, td, J = 8,4, 2,3 Hz), 7,13-7,16 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,34-7,38 (1H, m), 7,69-7,75 (4H, m), 7,80 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 9,7 Hz). ESI-MS (m/z): 432 (M+H)+. [Exemplo 79] (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etoxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]pirrolidin-2-ona [Fórmula 63]
[Estágio 1] N-[(3S)-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]-5-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00285] Um solvente misto de 1,4-dioxano (8 ml) e água (0,8 ml) foi adicionado ao composto (501 mg), obtido no estágio 1 do Exemplo 15, ao composto (600 mg) obtido no estágio 3 do Exemplo de Referência 65, a um produto de adição de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)- diclorometano (122 mg), e a fosfato tripotássico (633 mg), e a mistura foi então aquecida, até o refluxo, durante 1,5 horas, sob uma atmosfera de argônio. Então, um produto de adição de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (122 mg) foi ainda adicionado a esta, e a mistura foi então aquecida, até o refluxo, durante 1 hora. Após ter sido deixada resfriar, acetato de etila e água foram adicionados à solução da reação, de um modo que as camadas aquosa e orgânica fossem separadas. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (sílica gel básica, diclorometano-metanol), de um modo que fosse então obtido o composto do título (607 mg). 1H-NMR (CDCl3) f: 1,48 (9H, s), 1,67 (3H, d, J = 6,3 Hz), 2,58 (1H, dd, J = 17,8, 4,0 Hz), 3,02 (1H, dd, J = 17,8, 8,6 Hz), 3,80 (1H, dd, J = 10,3, 3,4 Hz), 4,20-4,25 (1H, m), 4,43-4,50 (1H, m), 5,41 (1H, d, J = 6,9 Hz), 5,90 (1H, q, J = 6,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,97 (1H, td, J = 8,0, 2,9 Hz), 7,13 (1H, dt, J = 9,7, 2,3 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,35 (1H, td, J = 7,9, 5,9 Hz), 7,64-7,67 (2H, m), 7,70-7,72 (2H, m), 7,77 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 9,7 Hz). ESI-MS (m/z): 532 (M+H)+. [Estágio 2] (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]pirrolidin-2-ona
[00286] O composto (13,90 g), obtido no estágio 1 anterior, foi dissolvido em diclorometano (200 ml). À solução, foi então adicionada uma solução de ácido clorídrico 4 N, em 1,4-dioxano (133 ml), sob resfriamento com gelo, e a mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. Diclorometano e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foram então adicionados ao resíduo, de um modo que as camadas aquosa e orgânica fossem separadas. A camada aquosa foi submetida à extração com diclorometano. As camadas orgânicas foram então combinadas, secadas com sulfato de sódio anidro, e então concentradas sob pressão reduzida.
[00287] Os mesmos procedimentos que acima foram executados usando o composto (12,42 g) obtido no estágio 1 anterior. Os produtos brutos obtidos foram combinados e purificados por cromatografia de coluna em sílica gel (sílica gel básica, diclorometano-metanol; e subsequentemente sílica gel, diclorometano-metanol), de um modo que fosse então obtido o composto do título. RMN 1R (CDCI3) f: 1,69 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,46 (1H, dd, J = 17,0, 4,8 Hz), 2,96 (1H, dd, J = 17,0, 7,6 Hz), 3,64 (1H, dd, J = 9,7, 4,2 Hz), 3,86-3,92 (1H, m), 4,15 (1H, dd, J = 9,7, 6,0 Hz), 5,93 (1H, q, J = 6,7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,99 (1H, td, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,12-7,17 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 (1H, td, J = 8,0, 5,8 Hz), 7,68-7,75 (4H, m), 7,80 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 9,7 Hz). RMN 1R (DMSO-d6) f: 1,66 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,93 (2H, br s), 2,25 (1H, dd, J = 16,9, 4,2 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 16,6, 7,0 Hz), 3,51 (1H, dd, J = 9,7, 3,0 Hz), 3,65-3,71 (1H, m), 4,02 (1H, dd, J = 9,7, 6,7 Hz), 6,04 (1H, q, J = 6,4 Hz), 7,01 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,10 (1H, td, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,31-7,36 (2H, m), 7,39-7,45 (1H, m), 7,75 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,03 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 9,7 Hz).
[00288] O composto que se segue foi obtido através dos mesmos procedimentos que no Exemplo 79 com o composto obtido no estágio 1 do Exemplo 15 como o material de partida e usando o composto obtido no Exemplo de Referência.
[Exemplo 81] (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(3-fluorofenil)metil-metilamino]imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona [Fórmula 64] 
[Estágio 1] N-[(3S)-1-[4-[6-[(3-fluorofenil)metil-metilamino]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]-5-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00289] O composto do título (0,22 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo 72, com o composto (0,25 g) obtido no estágio 1 do Exemplo 9 e o composto (0,36 g), obtido no estágio 3 do Exemplo de Referência 65, como materiais de partida. RMN XH (CDCI3) f: 1,48 (9H, s), 2,53 (1H, dd, J = 17,4, 4,5 Hz), 3,02 (1H, dd, J = 17,2, 8,2 Hz), 3,25 (3H, s), 3,76-3,81 (1H, m), 4,23 (1H, dd, J = 9,8, 6,7 Hz), 4,47 (1H, br s), 4,77 (2H, s), 4,89 (1H, br s), 6,78 (1H, d, J = 10,2 Hz), 6,97-7,03 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,31-7,37 (1H, m), 7,67 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,78 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,85 (1H, s), 8,04 (2H, d, J = 9,0 Hz). [Estágio 2] (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(3-fluorofenil)metil-metilamino]imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona
[00290] O composto do título (0,15 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo 72, com o composto (0,22 g), obtido no estágio 1 anterior, como o material de partida. RMN XH (CDCI3) f: 2,45 (1H, dd, J = 17,0, 4,9 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 16,8, 7,4 Hz), 3,25 (3H, s), 3,61 (1H, dd, J = 9,8, 3,9 Hz), 3,85-3,91 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 9,8, 6,3 Hz), 4,77 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 9,8 Hz), 6,98-7,01 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,31-7,37 (1H, m), 7,68 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,78 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,85 (1H, s), 8,04 (2H, d, J = 9,0 Hz). RMN 'II (DMSO-d6) f: 1,89 (2H, br s), 2,22 (1H, dd, J = 16,3, 4,2 Hz), 2,74 (1H, dd, J = 16,9, 7,3 Hz), 3,24 (3H, s), 3,47 (1H, dd, J = 9,7, 3,6 Hz), 3,62-3,68 (1H, m), 3,98 (1H, dd, J = 9,7, 6,0 Hz), 4,83 (2H, s), 7,057,14 (4H, m), 7,35-7,42 (1H, m), 7,69 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,94 (1H, s), 8,07 (2H, d, J = 9,1 Hz).
[00291] Os compostos que se seguem foram obtidos através dos mesmos procedimentos que no Exemplo 81, com o composto obtido no estágio 1 do Exemplo 9 como o material de partida, usando os compostos obtidos nos Exemplos de Referência.
[Exemplo 88] (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[[(1R)-1-feniletil]amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]pirrolidin-2-ona [Fórmula 65] 
[Estágio 1] N-[(3S)-5-oxo-1-[4-[6-[[(1R)-1-feniletil]amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00292] O composto do título (0,42 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo 72 com o composto (0,31 g), obtido no estágio 1 do Exemplo 19 como o material de partida, usando o composto (0,47 g obtido no estágio 3 do Exemplo de Referência 65. RMN 'II (CDCI3) f: 1,44 (9H, s), 1,56 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,49 (1H, dd, J = 17,4, 4,5 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 17,6, 7,8 Hz), 3,74 (1H, dd, J = 10,6, 3,9 Hz), 4,14-4,23 (1H, m), 4,44 (1H, br s), 4,66 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,85 (1H, br s), 4,88-4,97 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,22-7,40 (5H, m), 7,57 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7,63 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,69 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 9,0 Hz). [Estágio 2] (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[[(1R)-1-feniletil]amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]pirrolidin-2-ona
[00293] O composto do título (0,17 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo 72 com o composto (0,42 g) obtido no estágio anterior como o material de partida. RMN 'II (CDCI3) f: 1,53 (2H, br s), 1,56 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,41 (1H, dd, J = 17,0, 4,9 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 17,0, 7,2 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 9,8, 3,9 Hz), 3,81-3,86 (1H, m), 4,09 (1H, dd, J = 10,2, 6,3 Hz), 4,67 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,89-4,96 (1H, m), 6,44 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,24-7,41 (5H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,63 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,69 (1H, s), 7,75 (2H, d, J = 9,0 Hz).
[00294] O composto que se segue foi obtido através dos mesmos procedimentos como no Exemplo 88 com o composto obtido no estágio 1 do Exemplo 19 como o material de partida, usando o composto obtido no Exemplo de Referência.
[Exemplo 90] (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]amino]imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona [Fórmula 66] 
[Estágio 1] N-[(3S)-1-[4-[6-[[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]-5-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila 1,4-Dioxano (10 ml) e água foram adicionados (3 ml) ao composto (0,31 g) obtido no estágio 1 do Exemplo 21, ao composto (0,31g) obtido no estágio 3 do Exemplo de Referência 65, a carbonato de potássio (0,43 g), e a um produto de adição de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)- diclorometano (89 mg), e a mistura foi então aquecida, até o refluxo, durante 1 hora, sob uma atmosfera de nitrogênio. Após ter sido resfriada, água foi então adicionada à solução de reação, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi então lavado com uma solução salina saturada e então secado com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi ainda purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (acetato de etila-metanol), de um modo que fosse então obtido o composto do título (0,31 g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,48 (9H, s), 1,58 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,53 (1H, dd, J = 17,3, 4,3 Hz), 3,02 (1H, dd, J = 17,3, 8,0 Hz), 3,78 (1H, dd, J = 10,6, 3,5 Hz), 4,20-4,25 (1H, m), 4,47 (1H, br s), 4,71 (1H, br s), 4,894,94 (1H, m), 6,50 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,97 (1H, td, J = 8,6, 2,7 Hz), 7,117,14 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,34-7,40 (1H, m), 7,60 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,68-7,74 (4H, m). [Estágio 2] (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]amino]imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona
[00295] A uma solução do composto (0,31 g) obtido no estágio 1 anterior, em metanol (3 ml), uma solução do ácido clorídrico 4 N em 1,4- dioxano (5 ml) foi adicionada, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 1 hora. A solução da reação foi então concentrada sob pressão reduzida. Uma solução de hidróxido de sódio aquosa 1 N foi então adicionada ao resíduo obtido, seguido por extração com clorofórmio-metanol. O extrato foi então lavado com uma solução salina saturada e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (sílica gel básica, clorofórmio-metanol), de um modo que fosse obtido o composto do título (0,16 g). RMN 'II (DMSO-d6) f: 1,49 (3H, d, J = 7,0 Hz), 2,23 (1H, dd, J = 16,8, 4,3 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 16,8, 7,2 Hz), 3,17 (1H, d, J = 5,1 Hz), 3,49 (1H, dd, J = 9,6, 3,9 Hz), 3,66-3,68 (1H, m), 4,00 (1H, dd, J = 9,6, 6,1 Hz), 4,87 (1H, dq, J = 5,1, 7,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,01-7,06 (1H, m), 7,23-7,29 (2H, m), 7,36-7,42 (1H, m), 7,65 (2H, dd, J = 5,5, 3,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,81-7,86 (3H, m).
[00296] Os compostos que se seguem foram obtidos através dos mesmos procedimentos que no Exemplo 90 com o composto obtido no estágio 1 do Exemplo 21 como o material de partida, usando os compostos obtidos nos Exemplos de Referência.
[Exemplo 94] (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[benzil(metil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]pirrolidin-2-ona 
[Estágio 1] N-Benzil-3-bromo-N-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
[00297] O composto do título (0,43 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo 1 usando N-metil-1-fenil- metanamina, em vez de fenil metanamina. RMN XH (CDCI3) f: 3,20 (3H, s), 4,76 (2H, s), 6,73 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,27-7,36 (5H, m), 7,51 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 9,7 Hz). [Estágio 2] N-[(3S)-1-[4-[6-[benzil(metil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]-5- oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00298] O composto do título (0,36 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo 72 com o composto (0,22g) obtido no estágio 1 anterior e o composto (0,33 g) obtido no estágio 3 do Exemplo de Referência 65 como materiais de partida. RMN 'II (CDCI3) f: 1,46 (9H, s), 2,51 (1H, dd, J = 17,2, 4,5 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 17,5, 7,9 Hz), 3,22 (3H, s), 3,76 (1H, dd, J = 10,3, 3,0 Hz), 4,13-4,23 (1H, m), 4,44 (1H, br s), 4,76 (2H, s), 4,88 (1H, br s), 6,77 (1H, d, J = 10,3 Hz), 7,22-7,30 (3H, m), 7,32-7,38 (2H, m), 7,65 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,83 (1H, s), 8,05-8,09 (2H, m). [Estágio 3] (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[benzil(metil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]pirrolidin-2-ona
[00299] O composto do título (0,18 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo 72 com o composto (0,36 g) obtido no estágio anterior 2 como o material de partida. RMN 'II (CDCI3) f: 2,43 (1H, dd, J = 16,9, 4,8 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 17,2, 7,6 Hz), 3,22 (3H, s), 3,59 (1H, dd, J = 9,7, 4,2 Hz), 3,82-3,88 (1H, m), 4,10 (1H, dd, J = 10,0, 6,3 Hz), 4,76 (2H, s), 6,77 (1H, d, J = 10,3 Hz), 7,25-7,31 (3H, m), 7,34-7,37 (2H, m), 7,67 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,73 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,83 (1H, s), 8,07 (2H, d, J = 8,5 Hz).
[00300] O composto que se segue foi obtido através dos mesmos procedimentos que no Exemplo 94.
[Exemplo 96] 4-Amino-1-[4-[6-[(3-clorofenil)metil-metilamino]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]pirrolidin-2-ona [Fórmula 68] 
[Estágio 1] 1-(3-Clorofenil)-N-metilmetanamina
[00301] A uma solução de metilamina (solução 2,0 M em tetraidrofurano, 30 ml) em N,N- dimetil formamida (30 ml), foi adicionado cloreto de 3-clorobenzila (2,5 ml), e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 4,5 horas. Água foi então adicionada à solução da reação, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi então lavado com água e solução salina saturada, nesta ordem, e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, de um modo que fosse então obtido um produto bruto do composto do título, que foi então usado na reação seguinte, sem ser purificado. RMN XH (CDCI3) f: 2,42 (3H, s), 3,69 (2H, s), 7,14-7,36 (4H, m). [Estágio 2] 3-Bromo-N-[(3-clorofenil)metil]-N-metilimidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
[00302] O composto do título (1,7 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo 1, usando o composto obtido no estágio 1 anterior, em vez de fenil metanamina. RMN 'II (CDCI3) f: 3,17 (3H, s), 4,71 (2H, s), 6,69 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,16-7,32 (4H, m), 7,49 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 9,8 Hz). [Estágio 3] N-[1-[4-[6-[(3-clorofenil)metil-metilamino]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]-5-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00303] O composto do título (0,26 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo 72 com o composto (0,20g) obtido no estágio 2 anterior e o composto (0,30 g) obtido no estágio 3 do Exemplo de Referência 61 como materiais de partida. RMN 'II (CDCI3) f: 1,47 (9H, s), 2,52 (1H, dd, J = 17,4, 4,5 Hz), 3,01 (1H, dd, J = 17,4, 8,0 Hz), 3,23 (3H, s), 3,75-3,81(1H, m), 4,18-4,25 (1H, m), 4,45 (1H, br s), 4,73 (2H, s), 4,95 (1H, br s), 6,76 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,13-7,17 (1H, m), 7,26-7,33 (3H, m), 7,65 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,77 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,83 (1H, s), 8,00 (2H, d, J = 9,0 Hz). [Estágio 4] 4-Amino-1-[4-[6-[(3-clorofenil)metil-metilamino]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]pirrolidin-2-ona
[00304] O composto do título (0,16 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo 72 com o composto (0,26 g) obtido no estágio 3 anterior como o material de partida. RMN 'II (CDCI3) f: 2,39 (1H, dd, J = 17,2, 5,1 Hz), 2,89 (1H, dd, J = 17,2, 7,4 Hz), 3,20 (3H, s), 3,56 (1H, dd, J = 9,8, 4,3 Hz), 3,79-3,85 (1H, m), 4,05-4,09 (1H, m), 4,69 (2H, s), 6,72 (1H, d, J = 10,2 Hz), 7,11-7,13 (1H, m), 7,20-7,27 (3H, m), 7,63 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,73 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,79 (1H, s), 7,96 (2H, d, J = 9,0 Hz).
[00305] Os compostos que se seguem foram obtidos através dos mesmos procedimentos que no Exemplo 96.
[Exemplo 101] 3-[[3-[4-[(4S)-4-Amino-2-oxopirrolidin-1-il]fenil]imidazo[1,2-b]piridazin-6- il]oximetil]benzonitrila [Fórmula 69] 
[Estágio 1] 3-[(3-Bromoimidazo[1,2-b]piridazin-6-il)oximetil]benzonitrila
[00306] O composto do título (1,75 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo 11, usando 3-(hidroximetil) benzonitrila (1,50 g) em vez do álcool 3-fluorobenzílico. RMN XH (CDCI3) f: 5,45 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,59 (1H, s), 7,62 (1H, dt, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,75-7,79 (2H, m), 7,87 (1H, t, J = 1,4 Hz). ESI-MS (m/z): 329, 331 (M+H)+. [Estágio 2] N-[(3S)-1-[4-[6-[(3-cianofenil)metoxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]-5- oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00307] O composto do título (286 mg) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo 72, por meio do uso do composto (250 mg), obtido no estágio 1 anterior, e do composto (306 mg), obtido no estágio 3 do Exemplo de Referência 65. RMN XH (CDCI3) f: 1,47 (9H, s), 2,55 (1H, dd, J = 17,6, 4,3 Hz), 3,02 (1H, dd, J = 17,6, 7,8 Hz), 3,82 (1H, dd, J = 10,4, 3,3 Hz), 4,26 (1H, dd, J = 10,4, 6,8 Hz), 4,44-4,49 (1H, m), 4,98-5,02 (1H, m), 5,43 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,52 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,61-7,64 (1H, m), 7,70-7,72 (1H, m), 7,75-7,78 (3H, m), 7,87 (1H, s), 7,88-7,93 (3H, m). ESI-MS (m/z): 525 (M+H)+. [Estágio 3] 3-[[3-[4-[(4S)-4-Amino-2-oxopirrolidin-1-il]fenil]imidazo[1,2-b]piridazin-6- il]oximetil]benzonitrila
[00308] O composto do título (194 mg) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo 79, por meio do uso do composto (286 mg), obtido no estágio 2 anterior. RMN 'II (CDCI3) f: 1,48-1,63 (2H, m), 2,45 (1H, dd, J = 16,8, 4,7 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 16,8, 7,4 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 9,8, 3,9 Hz), 3,853,91 (1H, m), 4,16 (1H, dd, J = 9,8, 6,7 Hz), 5,43 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,53 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,64 (1H, dt, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,72 (1H, dt, J = 7,8, 1,4 Hz), 7,75-7,79 (3H, m), 7,86-7,91 (4H, m). ESI-MS (m/z): 425 (M+H)+.
[00309] Os exemplos que se seguem foram obtidos através dos mesmos procedimentos que no Exemplo 101.
[Exemplo 106] (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(1-(2,5-difluoro-3-piridil)etoxi]imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona [Fórmula 70] 
[Estágio 1] 3-Bromo-6-[1-(2,5-difluoro-3-piridil)etoxi]imidazo[1,2-b]piridazina
[00310] O composto do título (0,74 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo 11, usando o composto (0,35 g) obtido no estágio 5 do Exemplo de Referência 54, em vez do álcool 3- fluorobenzílico. RMN XH (CDCI3) f: 1,76 (3H, d, J = 6,7 Hz), 6,23 (1H, q, J = 6,7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,58 (1H, s), 7,65 (1H, td, J = 7,9, 3,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,96-7,98 (1H, m). [Estágio 2] N-[(3S)-1-[4-[6-[1-(2,5-difluoro-3-piridil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]-5-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00311] O composto do título (154 mg) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo 72 com o composto (290 mg) obtido no estágio anterior 1 como o material de partida, usando o composto (329 mg) obtido no estágio 3 do Exemplo de Referência 65. RMN XH (CDCI3) f: 1,48 (9H, s), 1,72 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,58 (1H, dd, J = 17,5, 4,8 Hz), 3,01 (1H, dd, J = 17,5, 8,5 Hz), 3,81 (1H, dd, J = 10,3, 4,2 Hz), 4,19-4,28 (1H, m), 4,43-4,53 (1H, m), 5,41 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,13 (1H, q, J = 6,7 Hz), 6,80 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,58 (1H, td, J = 7,3, 3,0 Hz), 7,65-7,73 (4H, m), 7,84 (1H, s), 7,89 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,93-7,95 (1H, m). ESI-MS (m/z): 551 (M+H)+. [Estágio 3] (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[1-(2,5-difluoro-3-piridil)etóxi]imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona
[00312] O composto do título (81 mg) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo 79, usando o composto (154 mg) obtido no estágio anterior 2. RMN 'II (CDCI3) f: 1,73 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,45 (1H, dd, J = 16,9, 5,1 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 16,9, 7,3 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 10,0, 3,9 Hz), 3,85-3,91 (1H, m), 4,16 (1H, dd, J = 10,0, 6,3 Hz), 6,16 (1H, q, J = 6,7 Hz), 6,81 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,58 (1H, td, J = 7,3, 3,0 Hz), 7,69-7,75 (4H, m), 7,86 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,95-7,96 (1H, m). ESI-MS (m/z): 451 (M+H)+.
[00313] Os compostos que se seguem foram obtidos através dos mesmos procedimentos que no Exemplo 106.
[Exemplo 117] (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[metil(3-piridilmetil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]pirrolidin-2-ona [Fórmula 71] 
[Estágio 1] N-Metil-1-(3-piridil)metanamina
[00314] A uma solução de 3-piridina-carboxaldeído (0,24 g) em metanol, metilamina (solução em tetraidrofurano 2,0 M, 6 ml) foi adicionada, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 23 horas. Então, boroidreto de sódio (0,22 g) foi adicionado a esta, e a mistura foi então agitada durante 1 hora. A solução da reação foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi parcialmente purificado em uma coluna de sílica gel de fase reversa. Um produto bruto foi então obtido, através de decantação, e diretamente usado na reação seguinte. RMN XH (CD3OD) f: 3,75 (3H, s), 4,87 (2H, s), 7,33-7,46 (1H, m), 7,78-7,89 (1H, m), 8,44-8,59 (2H, m). [Estágio 2] 3-Bromo-N-metil-N-(3-piridilmetil)imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
[00315] O composto do título (0,07 g) foi então obtido, através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo 1, usando o composto obtido no estágio 1 anterior, em vez de fenil metanamina. ESI-MS (m/z): 318 (M+H)+. [Estágio 3] N-[(3S)-1-[4-[6-[metil(3-piridilmetil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]-5-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00316] O composto do título (0,06 g) foi então obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo 72, com o composto (0,07 g) obtido no estágio 2 anterior e o composto (0,11 g), obtido no estágio 3 do Exemplo de Referência 65 como materiais de partida. ESI-MS (m/z): 514 (M+H)+. [Estágio 4] (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[metil(3-piridilmetil)amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]pirrolidin-2-ona
[00317] O composto do título (0,037 g) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo 72, com o composto (0,06 g) obtido no estágio 3 anterior, como o material de partida.
[00318] RMN 1H (CDCI3) f: 2,42 (1H, dd, J = 16,9, 4,8 Hz), 2,92 (1H, dd, J = 16,9, 7,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,59 (1H, dd, J = 9,7, 4,2 Hz), 3,82-3,88 (1H, m), 4,10 (1H, dd, J = 9,7, 6,7 Hz), 4,79 (2H, s), 6,79 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,27-7,30 (1H, m), 7,59-7,62(1H, m), 7,65 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 10,3 Hz), 7,83 (1H, s), 7,98 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,53-8,59 (2H, m).
[00319] Os exemplos que se seguem foram obtidos através dos mesmos procedimentos que no Exemplo 117.
[Exemplo 126] (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(4-cloro-5-fluoro-3-piridil)metilmetilamino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona [FÛrmula 72] 
[Estágio 1] 4-Cloro-5-fluoropiridina-3-carboxaldeído 4-Cloro-3-fluoropiridina (1 g) foi dissolvido em tetraidrofurano (15 ml), e a solução foi então resfriada a -78°C. Uma solução de lítio diisopropilamida (solução em tetraidrofurano 1,1 M e n-hexano, 7,6 ml) foi então adicionada a esta, em gotas, e a mistura foi então agitada, na mesma temperatura que acima, durante um período de 5 horas. Então, N,N-dimetilformamida (1 ml) foi então adicionado a esta, e a mistura foi então agitada, durante 30 minutos, ao mesmo tempo em que era aquecida à temperatura ambiente. Uma solução salina saturada foi então adicionada à solução da reação, seguido por extração com acetato de etila. O extrato foi então lavado com água e com uma solução salina saturada, nesta ordem, e então secado com sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado através de cromatografia em sílica gel (N-hexano-acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (521 mg). RMN 'II (CDCI3) f: 8,70 (1H, s), 8,88 (1H, s), 10,47 (1H, s). [Estágio 2] 1-(4-Cloro-5-fluoro-3-piridil)-N-metil-metanamina
[00320] O composto do título (258 mg) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no exemplo 1 do Exemplo 117, usando o composto (521 mg), obtido no estágio anterior 1, em vez de 3-piridina-carboxaldeído. ESI-MS (m/z): 175 (M+H)+. [Estágio 3] 3-Bromo-N-[(4-cloro-5-fluoro-3-piridil)metil]-N-metilimidazo[1,2- b]piridazin-6-amina
[00321] O composto do título (140 mg) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo 1, usando o composto (258 mg), obtido no estágio anterior 2, em vez de fenil metanamina. RMN 'II (CDCI3) f: 3,30 (3H, s), 4,90 (2H, s), 6,76 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,54 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 9,7 Hz), 8,44 (1H, s), 8,52 (1H, s). [Estágio 4] N-[(3S)-1-[4-[6-[(4-cloro-5-fluoro-3-piridil)metil-metilamino]imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]fenil]-5-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila
[00322] O composto do título (187 mg) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 1 do Exemplo 72, com o composto (140 mg), obtido no estágio 3 anterior como o material de partida, usando o composto (210 mg), obtido no estágio 3 do Exemplo de Referência 65. RMN 'II (CDCI3) f: 1,47 (9H, s), 2,51 (1H, dd, J = 17,2, 4,5 Hz), 3,01 (1H, dd, J = 17,5, 7,9 Hz), 3,30 (3H, s), 3,74-3,79 (1H, m), 4,184,23 (1H, m), 4,44 (1H, br s), 4,83-4,90 (3H, m), 6,79 (1H, d, J = 10,3 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,81-7,84 (2H, m), 7,90 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,25 (1H, s), 8,44 (1H, s). [Estágio 5] (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(4-cloro-5-fluoro-3-piridil)metil- metilamino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona
[00323] O composto do título (73 mg) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo 72, com o composto (185 mg) obtido no estágio 4 anterior como o material de partida. RMN XH (DMSO-d6) f: 2,22 (1H, dd, J = 16,6, 4,5 Hz), 2,73 (1H, dd, J = 16,6, 7,0 Hz), 3,32 (3H, s), 3,45 (1H, dd, J = 9,7, 3,6 Hz), 3,63-3,68 (1H, m), 3,96 (1H, dd, J = 9,7, 6,0 Hz), 4,93 (2H, s), 7,16 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,62 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,89-7,97 (4H, m), 8,26 (1H, s), 8,64 (1H, s). [Exemplo 127] (4S)-4-Amino-1-[5-[6-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etoxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]-2-piridil]pirrolidin-2-ona [Fórmula 73]
[Estágio 1] N-[(3S)-1-[5-[6-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etoxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-2- piridil]-5-oxopirrolidin-3-il]carbamato de terc-butila 1,4-Dioxano (15 ml) foi então adicionado ao composto (1,12 g) obtido no estágio 2 do Exemplo de Referência 70, bis(pinacolato)diborano (0,838 g), um produto de adição de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)- diclorometano (0,257 g), e acetato de potássio (0,617 g), e a mistura foi então agitada, a 90°C, durante 1 hora, e então a 100°C durante 1,5 horas, sob uma atmosfera de nitrogênio.
[00324] A solução da reação foi reconduzida à temperatura ambiente. O composto (1,06 g) obtido no estágio 1 do Exemplo 15, fosfato tripotássio (1,33 g), um produto de adição de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II)-diclorometano (0,257 g), e água (1,5 ml) foram adicionados a este (1,5 ml), e a mistura foi então aquecida a 100°C, durante 1,5 horas, sob uma atmosfera de nitrogênio, e então aquecida, até o refluxo, durante 1 hora. A solução da reação foi então diluída com acetato de etila e água, de um modo que as camadas orgânica e aquosa fossem então separadas. A camada aquosa foi submetida à extração com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução salina saturada, secadas com sulfato de sódio anidro, e então concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (sílica gel básica, n-hexano- acetato de etila), de um modo que fosse então obtido o composto do título (0,839 g). RMN 'II (CDCI3) f: 1,47 (9H, br s), 1,69 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,64 (1H, dd, J = 17,5, 3,6 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 17,5, 7,9 Hz), 4,08-4,12 (1H, m), 4,40-4,48 (2H, m), 4,90 (1H, br s), 5,92 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,82 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,98 (1H, td, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,33-7,39 (1H, m), 7,83 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 9,7 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 8,45 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,75 (1H, d, J = 2,4 Hz). ESI-MS (m/z): 533 (M+H)+. [Estágio 2] (4S)-4-Amino-1-[5-[6-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]-2-piridil]pirrolidin-2-ona
[00325] O composto do título (430 mg) foi obtido através dos mesmos procedimentos que no estágio 2 do Exemplo 79, usando o composto (804 mg) obtido no estágio 1 anterior. RMN 'II (CDCI3) f: 1,69 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,50 (1H, dd, J = 17,0, 4,2 Hz), 3,00 (1H, dd, J = 17,0, 7,0 Hz), 3,85-3,90 (1H, m), 3,93 (1H, dd, J = 11,5, 4,2 Hz), 4,35 (1H, dd, J = 11,5, 6,0 Hz), 5,93 (1H, q, J = 6,7 Hz), 6,81 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,98 (1H, td, J = 8,3, 2,6 Hz), 7,12-7,16 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,36 (1H, td, J = 8,0, 5,6 Hz), 7,83 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 9,7 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 9,1, 2,4 Hz), 8,49 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,74 (1H, d, J = 2,4 Hz). ESI-MS (m/z): 433 (M+H)+.
[00326] Os exemplos que se seguem foram obtidos através dos mesmos procedimentos que no Exemplo 127.
[Exemplo 133] Hidrocloreto de (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona
[00327] O composto (15,65 g) obtido no estágio 2 do Exemplo 79, foi dissolvido em um solvente misto de etanol (400 ml) e metanol (10 ml). À solução, uma solução de ácido clorídrico 1 N em etanol (74,4 ml) foi adicionada e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 10 minutos. Então, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Éter dietílico foi adicionado ao resíduo, e o sólido foi então coletado, através de filtração, de um modo que fosse então obtido o composto do título (17, 16 g). 1H-NMR (DMSO-d6) f: 1,68 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,67 (1H, dd, J = 17,5, 3,0 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 17,5, 8,5 Hz), 3,94 (1H, dd, J = 11,5, 2,4 Hz), 4,07-4,14 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J = 11,5, 7,0 Hz), 6,07 (1H, q, J = 6,7 Hz), 7,12 (1H, td, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,33-7,37 (2H, m), 7,43 (1H, td, J = 8,3, 6,0 Hz), 7,78-7,82 (2H, m), 7,93-7,97 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 9,7 Hz), 8,34 (1H, s), 8,58-8,68 (3H, m). ESI-MS(m/z) : 432 (M+H)+. [Exemplo 134] Hidrocloreto de (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(1-(2,5-difluoro-3- piridil)etoxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona
[00328] O composto (567 mg), obtido no estágio 3 do Exemplo 106, foi dissolvido em diclorometano. À solução, foi adicionada uma solução de ácido clorídrico 1 N em etanol (2,77 ml). O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. Éter dietílico foi então adicionado ao resíduo, e o sólido foi coletado, através de filtração, de um modo que fosse então obtido o composto do título (643 mg). RMN 'II (DMSO-d6) f : 1,72 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,64 (1H, dd, J = 17,5, 3,0 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 17,5, 8,5 Hz), 3,91 (1H, dd, J = 10,9, 2,4 Hz), 4,06-4,13 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J = 10,9, 7,0 Hz), 6,16 (1H, q, J = 6,7 Hz), 7,29 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,75-7,79 (2H, m), 7,89-7,92 (2H, m), 8,08 (1H, td, J = 7,6, 3,0 Hz), 8,20-8,22 (1H, m), 8,28 (1H, d, J = 9,7 Hz), 8,32 (1H, s), 8,52 (3H, br s). ESI-MS(m/z) : 451 (M+H)+. [Exemplo 135] (4S)-4-(Dimetilamino)-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etoxi]imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona [Fórmula 74]
[Estágio 1] (4S)-4-(Dimetilamino)-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etoxi]imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona
[00329] O composto (127 mg), obtido no Exemplo 131, foi suspenso em diclorometano (5 ml). À suspensão, uma solução de formaldeído aquosa a 35% (47 μl), trietilamina (82 μl), e triacetoxiboroidreto de sódio (149 mg) foram adicionados, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 1,5 horas. Diclorometano e água foram então adicionados a esta, de um modo que as camadas orgânica e aquosa fossem então separadas. A camada aquosa foi então submetida à extração com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas com sulfato de sódio anidro, e foram então concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi então purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel (sílica gel básica, acetato de etila). Após a adição de n-hexano, o sólido foi coletado, através de filtração, de um modo que o composto do título fosse então obtido (86 mg). RMN (CDCl3) f: 1,69 (3H, d, J = 6,6 Hz), 2,33 (6H, s), 2,67 (1H, dd, J = 16,8, 8,6 Hz), 2,79 (1H, dd, J = 16,8, 7,8 Hz), 3,12-3,19 (1H, m), 3,81 (1H, dd, J = 9,5, 6,8 Hz), 3,99 (1H, dd, J = 9,5, 7,4 Hz), 5,93 (1H, q, J = 6,5 Hz), 6,79 (1H, d, J = 9,4 Hz), 6,96-7,01 (1H, m), 7,15 (1H, dt, J = 9,8, 2,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,36 (1H, td, J = 8,0, 5,9 Hz), 7,68-7,75 (4H, m), 7,81 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 9,4 Hz). ESI-MS (m/z): 460 (M+H)+. [Exemplo 136] Monomaleato de N-[(1R)-1-(3-Fluorofenil)etil]-3-[4-[[(2S)-pirrolidin-2- il]metoxi]fenil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina [Formula 75]
N-[(1R)-1-(3-fluorofenil)ethil]-3-[4-[[(2S)-pirrolidin-2- il]metoxi]fenil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina (105 mg), obtido no Exemplo 24, água (1,8 ml) e uma solução de ácido maleico aquosa a 1 mol/l (242 μl) foram adicionados, em temperatura ambiente. Então, a mistura foi agitada a 40°C durante 20 horas e adicionalmente agitada, em temperatura ambiente, durante 0,5 horas. Então, o sólido depositado foi coletado, através de filtração, de um modo que fosse então obtido o composto do título (112 mg). RMN 'II (DMSO-d6) f: 1,49 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,71-1,81 (1H, m), 1,87-2,04 (2H, m), 2,10-2,21 (1H, m), 3,19-3,28 (2H, m), 3,89-3,98 (1H, m), 4,12 (1H, t, J = 9,7 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 10,6, 3,3 Hz), 4,80-4,89 (1H, m), 6,02 (2H, s), 6,78 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,7 Hz), 7,04 (1H, td, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,22-7,29 (2H, m), 7,36-7,43 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,75-7,84 (4H, m), 8,84 (1H, br s).
[00330] Anal. Calcd. para C25H26FN5OfC4H4O4: C, 63,61; H, 5,52; F, 3,47; N, 12,79. Encontrado: C, 62,26; H, 5,45; F, 4,25; N, 12,54. [Exemplo 137] Monoidrato de monoadipato de N-[(1R)-1-(3-Fluorofenil)etil]-3-[4-[[(2S)- pirrolidin-2-il]metóxi]fenil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina [Fórmula 76]
[00331] Ao composto (104 mg) obtido no Exemplo 24, foram adicionados ácido adípico (38 mg) e água (2 ml), em temperatura ambiente. Então, a mistura foi agitada a 40°C, durante 20 horas, e então agitada adicionalmente, em temperatura ambiente, durante 0,5 horas. Então, o sólido depositado foi coletado através de filtração, de um modo que o composto do título fosse então obtido (125 mg). RMN 'II (DMSO-d6) f: 1,46-1,55 (5H, m), 1,48 (3H, d, J = 7,3 Hz), 1,63-1,81 (2H, m), 1,86-1,95 (1H, m), 2,16-2,21 (4H, m), 2,82-2,93 (2H, m), 3,43-3,51 (1H, m), 3,89 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,80-4,88 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,03 (1H, td, J = 8,3, 2,4 Hz), 7,227,29 (2H, m), 7,36-7,43 (1H, m), 7,63 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,71-7,77 (4H, m).
[00332] Anal. Calcd. para C25H26FN5OfC6H10O4fH2O: C, 62,51; H, 6,43; F, 5,32; N, 11,76. Encontrado: C, 61,01; H, 6,16; F, 5,32; N, 11,45. [Exemplo 138] Monobenzenossulfonato de (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(3-fluorofenil)metil- metilamino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona
[00333] Ao composto (102 mg) obtido no estágio 2 do Exemplo 81, acetona (1,8 ml), água (146 μl), e uma solução de ácido benzenossulfônico aquosa (59 μl) foram adicionados, em temperatura ambiente. Então, a mistura foi agitada, em temperatura ambiente, durante 3 horas. Então, o sólido depositado foi coletado, através de filtração, de um modo que fosse então obtido o composto do título (121 mg). RMN 'II (DMSO-d6) f: 2,54 (1H, dd, J = 17,5, 3,0 Hz), 3,06 (1H, dd, J = 17,5, 8,5 Hz), 3,24 (3H, s), 3,79 (1H, dd, J = 11,2, 2,1 Hz), 4,044,10 (1H, m), 4,26 (1H, dd, J = 10,9, 7,3 Hz), 4,84 (2H, s), 7,05-7,15 (4H, m), 7,27-7,41 (4H, m), 7,58-7,61 (2H, m), 7,70 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,92 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,97 (1H, s), 8,11 (3H, br s), 8,12 (2H, d, J = 9,1 Hz).
[00334] Anal. Calcd. para C24H23FN6OfC6H6O3S: C, 61,21; H, 4,97; F, 3,23; N, 14,28, S; 5,45. Encontrado: C, 60,84; H, 5,04; F, 3,40; N, 14,13, S; 5,40. [Exemplo 139] Monoadipato de (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(3-fluorofenil)metil- metilamino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona [Fórmula 78]
[00335] Ao composto (105 mg) obtido no estágio 2 do Exemplo 81, foram adicionados ácido adípico (39 mg) e acetona (1 ml), em temperatura ambiente. A mistura foi então agitada a 40°C durante 20 horas. Então, acetato de etila (3,2 ml) foi adicionado a esta, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante 0,5 horas. O sólido depositado foi então coletado através de filtração, de um modo que o composto do título fosse então obtido (124 mg). RMN 'II (DMSO-d6) f: 1,46-1,53 (4H, m), 2,17-2,26 (5H, m), 2,75 (1H, dd, J = 16,6, 7,0 Hz), 3,24 (3H, s), 3,48 (1H, dd, J = 9,7, 3,6 Hz), 3,63-3,70 (1H, m), 3,99 (1H, dd, J = 9,7, 6,7 Hz), 4,83 (2H, s), 7,05-7,15 (4H, m), 7,35-7,42 (1H, m), 7,69 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,90 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,94 (1H, s), 8,08 (2H, d, J = 9,1 Hz).
[00336] Anal. Calcd. para C24H23FN6OfC6H10O4: C, 62,49; H, 5,77; F, 3,29; N, 14,57. Encontrado: C, 62,08; H, 5,70; F, 3,76; N, 14,32. [Exemplo 140] Monoidrato de monocanforato de (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(3-fluorofenil)metil- metilamino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona [Fórmula 79]
[00337] Ao composto (100 mg), obtido no estágio 2 do Exemplo 81, foram adicionados ácido canfórico (39 mg), acetona (1,8 ml) e água (200 μl), em temperatura ambiente. A mistura foi então agitada, a 40°C, durante um período de 20 horas, e então adicionalmente agitada, em temperatura ambiente, durante 0,5 horas. O sólido depositado foi coletado através de filtração, de um modo que o composto do título fosse então obtido (93 mg). RMN 'II (DMSO-d6) f: 0,77 (3H, s), 1,12 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,33-1,40 (1H, m), 1,66-1,77 (1H, m), 1,93-2,02 (1H, m), 2,24 (1H, dd, J = 16,3, 4,2 Hz), 2,29-2,39 (1H, m), 2,69-2,79 (2H, m), 3,24 (3H, s), 3,49 (1H, dd, J = 9,7, 3,6 Hz), 3,64-3,70 (1H, m), 4,00 (1H, dd, J = 9,7, 6,0 Hz), 4,83 (2H, s), 7,05-7,15 (4H, m), 7,35-7,42 (1H, m), 7,69 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,95 (1H, s), 8,07 (2H, d, J = 8,5 Hz).
[00338] Anal. Calcd. para C24H23FN6OfC10H16O4fH2O: C, 62,95; H, 6,37; F, 2,93; N, 12,95.
[00339] Encontrado: C, 62,44; H, 6,25; F, 3,37; N, 13,01. [Exemplo 141] Monoidrato de monobenzenossulfonato de (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etoxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona [Fórmula 80]
[00340] Ao composto (101 mg), obtido no estágio 2 do Exemplo 79, foram adicionados acetona (202 μl), água (574 μl), e uma solução de ácido benzeno sulfônico aquosa a 1 mol/l (233 μl), em temperatura ambiente. A mistura foi então agitada a 40°C, durante um período de 20 horas, e adicionalmente agitada, em temperatura ambiente, durante 0,5 horas. O sólido depositado foi então coletado, através de filtração, de um modo que fosse então obtido o composto do título (131 mg). RMN 'II (DMSO-d6) f: 1,67 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,57 (1H, dd, J = 17,8, 2,7 Hz), 3,09 (1H, dd, J = 18,1, 8,5 Hz), 3,83 (1H, dd, J = 11,2, 2,1 Hz), 4,07-4,14 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J = 11,2, 7,0 Hz), 6,05 (1H, q, J = 6,4 Hz), 7,03 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,10 (1H, td, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,29-7,44 (6H, m), 7,58-7,61 (2H, m), 7,77 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,96 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,07 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 10,9 Hz), 8,16 (3H, br s).
[00341] Anal. Calcd. para C24H22FN5O2fC6H7O3SfH2O: C, 59,30; H, 4,98; F, 3,13; N, 11,53; S, 5,28. Encontrado: C, 59,10; H, 5,01; F, 3,25; N, 11,37; S, 5,15. [Exemplo 142] Monoadipato de (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etoxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona [Fórmula 81]
[00342] Ao composto (101 mg), obtido no estágio 2 do Exemplo 79, foram adicionados ácido adípico (37 mg) e 1,2-metoxietano (1 ml), em temperatura ambiente. A mistura foi então agitada a 40°C durante 3 horas. Então, acetato de etila (1 ml) foi adicionado a esta, e a mistura foi então agitada, em temperatura ambiente, durante um período de 3 horas. O sólido depositado foi coletado através de filtração, de um modo que fosse então obtido o composto do título (126 mg). RMN 'II (DMSO-d6) f: 1,46-1,52 (4H, m), 1,66 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,17-2,22 (4H, m), 2,26 (1H, dd, J = 16,9, 3,0 Hz), 2,77 (1H, dd, J = 16,6, 7,0 Hz), 3,53 (1H, dd, J = 9,7, 3,6 Hz), 3,66-3,73 (1H, m), 4,03 (1H, dd, J = 9,7, 6,0 Hz), 6,04 (1H, q, J = 6,4 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,11 (1H, td, J = 8,5, 3,0 Hz), 7,31-7,36 (2H, m), 7,39-7,46 (1H, m), 7,75 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,90 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,03 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 9,7 Hz).
[00343] Anal. Calcd. Para C24H22FN5O2fC6H10O4: C, 62,38; H, 5,58; F, 3,29; N, 12,12. Encontrado: C, 62,25; H, 5,57; F, 3,38; N, 12,05. [Exemplo 143] Monoidrato de monolactato de (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etoxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona [Fórmula 82]
[00344] Ao composto (103 mg), obtido no estágio 2 do Exemplo 79, foram adicionadas acetona (924 μl), água (43 μl), e uma solução de ácido láctico aquosa a 1 mol/l (59 μl), em temperatura ambiente. A mistura foi então agitada, a 40°C, durante um período de 20 horas, e adicionalmente agitada, em temperatura ambiente, durante 0,5 horas. O sólido depositado foi então coletado por meio de filtração, de um modo que fosse então obtido o composto do título (95 mg). RMN 'II (DMSO-d6) f: 1,19 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,67 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,34 (1H, dd, J = 16,9, 4,2 Hz), 2,84 (1H, dd, J = 16,9, 7,3 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 10,0, 3,3 Hz), 3,76-3,82 (1H, m), 3,91 (1H, q, J = 6,9 Hz), 4,09 (1H, dd, J = 10,0, 6,3 Hz), 6,04 (1H, q, J = 6,4 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,10 (1H, td, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,31-7,36 (2H, m), 7,39-7,45 (1H, m), 7,75 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,91 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,04 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 9,7 Hz).
[00345] Anal. Calcd. para C24H22FN5O2fC3H6O3 f H2O: C, 60,10; H, 5,60; F, 3,52; N, 12,98.
[00346] Encontrado: C, 59,71; H, 5,57; F, 3,81; N, 12,85. [Exemplo 144] Monoidrato de monobenzoato de (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etoxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona [Fórmula 83]
[00347] Ao composto (101,01 mg) obtido no estágio 2 do Exemplo 79, foram adicionados ácido benzoico (31 mg), acetona (916 μl), e água (102 μl), em temperatura ambiente. A mistura foi ainda agitada a 40°C, durante 24 horas, e então adicionalmente agitada, em temperatura ambiente, durante 0,5 horas. O sólido depositado foi então coletado, através de filtração, de um modo que fosse então obtido o composto do título (119 mg). RMN 'II (DMSO-d6) f: 1,66 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,30 (1H, dd, J = 16,6, 3,9 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 16,9, 7,3 Hz), 3,57 (1H, dd, J = 9,7, 3,6 Hz), 3,71-3,77 (1H, m), 4,06 (1H, dd, J = 9,7, 6,0 Hz), 6,04 (1H, q, J = 6,4 Hz), 7,02 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,10 (1H, td, J = 8,5, 2,3 Hz), 7,31-7,36 (2H, m), 7,39-7,45 (1H, m), 7,47 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,58 (1H, tt, J = 7,3, 1,6 Hz), 7,75 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,91 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,04 (1H, s), 8,09 (1H, d, J = 9,7 Hz).
[00348] Anal. Calcd. para C24H22FN5O2 f C7H6O2 f H2O: C, 65,14; H, 5,29; F, 3,32; N, 12,25.
[00349] Encontrado: C, 64,91; H, 5,29; F, 3,62; N, 12,16. [Exemplo 145] Dimetanossulfonato de 3-[4-[(2R)-2-Aminopropoxi]fenil]-N-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina
[00350] Ao composto (503 mg) obtido no estágio 3 do Exemplo 21, foram adicionados ácido metano sulfônico (169 μl) e 1-propanol (5 ml), em temperatura ambiente. A mistura foi então agitada a 40°C, durante um período de 24 horas, e adicionalmente agitada, em temperatura ambiente, durante 0,5 horas. O sólido depositado foi então coletado, através de filtração, de um modo que fosse então obtido o composto do título (642 mg). RMN 'II (DMSO-d6) f : 1,32 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,51 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,32 (6H, s), 3,63-3,74 (1H, m), 4,05 (1H, dd, J = 10,3, 7,3 Hz), 4,21 (1H, dd, J = 10,0, 3,9 Hz), 4,81-4,89 (1H, m), 7,04-7,10 (3H, m), 7,227,29 (3H, m), 7,38-7,44 (1H, m), 7,78 (2H, d, J = 9,1 Hz), 8,03 (3H, br s), 8,06 (1H, d, J = 10,3 Hz), 8,29 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 6,0 Hz).
[00351] Anal. Calcd. para C23H24FN5O f2CH4O3S: C, 50,24; H, 5,40; N, 11,72. Encontrado: C, 49,68; H, 5,30; N, 11,55. [Exemplo 146] Monoadipato de 3-[4-[(2R)-2-Aminopropoxi]fenil]-N-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina [Fórmula 85]
[00352] Ao composto (500 mg), obtido no estágio 3 do Exemplo 21, foram adicionados ácido adípico (181 mg) e 1-propanol (5 ml), em temperatura ambiente. A mistura foi então agitada a 40°C, durante um período de 24 horas, e então adicionalmente agitada, em temperatura ambiente, durante 0,5 horas. O sólido depositado foi então coletado, através de filtração, de um modo que fosse então obtido o composto do título (622 mg). RMN 'II (DMSO-d6) f: 1,11 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,46-1,51 (4H, m), 1,48 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,15-2,21 (4H, m), 3,18-3,27 (1H, m), 3,773,86 (2H, m), 4,80-4,88 (1H, m), 6,77 (1H, d, J = 9,7 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,03 (1H, td, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,22-7,29 (2H, m), 7,36-7,43 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,70-7,77 (4H, m).
[00353] Anal. Calcd. para C23H24FN5O f C6H10O4: C, 63,14; H, 6,21; N, 12,70. Encontrado: C, 62,97; H, 6,29; N, 12,59.
[00354] Avaliação da atividade inibitória de ROS1 quinase
[00355] HEPES (pH 7.4) 100 mM, 0,003% de Brij-35, 0,004% de Tween-20, DTT 1 mM, ROS1 (Carna Biosciences #08-163, concentração final: 25 pg/μL), e MgCl (concentração final: 10 mM) foram misturados, de um modo que fosse preparada uma solução de ROS1 quinase.
[00356] A seguir, uma solução de reação do substrato foi então preparada. A composição é tal como se segue: HEPES 100 mM (pH 7,4), 0,003% de Brij-35, 0,004% de Tween-20, DTT 1 mM, FL-Peptídeo 22 (Caliper Life Sciences #760366, concentração final: 1,5 μM), e ATP (concentração final: Km = 55 μM ou 1 mM). Uma solução de interrupção da reação é então preparada. A composição é a que se segue: HEPES 100 mM (pH 7,4), 0,015% de Brij-35, EDTA 40 mM, e 0,1% de Reagente de Revestimento 3 (Caliper Life Sciences #760050).
[00357] A solução de ROS1 quinase foi então adicionada em uma concentração de 19 μL/reservat0rio, a uma placa de 96 reservatórios. Cada composto para a avaliação, foi dissolvido em DMSO, de um modo que cada concentração final fosse então alcançada na placa, misturado usando um misturador de placa, e então pré-incubado, em temperatura ambiente, durante 20 minutos. A solução da reação do substrato foi ainda adicionada a esta, em uma concentração de 5 μL/reservat0rio, de um modo que fosse então causada uma reação enzimática (28° C durante 90 minutos, sob a condição de ATP = Km ou durante 45 minutos, sob a condição de ATP 1 mM). Então, a solução de interrupção da reação foi adicionada a esta, em uma concentração de 40 μL/reservat0rio. A intensidade de fosforilação do substrato foi então medida por meio do uso do EZ Reader II (Caliper Life Sciences). Os valores de IC50 foram então calculados através de ajuste de curva, por meio do uso de Microsoft Excel 2010, com base nos dados obtidos a partir de três medições separadas.
[00358] Os compostos dos Exemplos 16, 18, 21 a 24, 26, 28 a 30, 32 a 50, 52 a 56, 59, 62 a 63, 69 a 70, 72, 76 a 77, 79 a 82, 88, 90, 92 a 93, 104, 106 a 107, 114, 120, 127 a 128, e 133 exibiram atividade inibitória de ROS1 quinase, em uma IC50 inferior a 1 nM. Os compostos dos exemplos 1 a 15, 17, 19 a 20, 25, 27, 31, 51, 57 a 58, 60 a 61, 64 a 68, 71, 73 a 75, 78, 83 a 87, 91, 94 a 103, 108, 110 a 113, 117 a 119, 121 a 122, 124 a 126, 129, 131 a 132, e 134 a 135 exibiram atividade inibitória de ROS1 quinase em uma IC50 de 1 nM ou mais alta, e inferior a 10 nM. Os compostos dos Exemplos 89, 105, 109, 115 a 116, 123, e 130 exibiram atividade inibitória de ROS1 quinase em uma IC50 de 10 nM ou mais alta, e inferior a 60 nM. Isto sugeriu que os compostos da presente invenção podem suprimir o crescimento de células com a via de ROS1 ativada pela inibição da via de ROS1.
[00359] Avaliação da atividade inibitória de autofosforilação de ROS1
[00360] HEPES 50 mM (pH 7,5), MgCl2 10 mM, 0,01% de Brij-58, e 2,5 mM de DTT foram misturados, de um modo que fosse preparada uma solução de reação enzimática. Cada composto para a avaliação, dissolvido em DMSO para alcançar cada concentração final, foi adicionado à solução de reação enzimática contendo ROS1 inativo 200 nM, e a mistura foi então adicionada, em uma concentração de 2,5 μL/reservat0rio, a uma placa de 384 reservatórios (pequeno volume negro, Grainer #784900). ATP (concentração final: 1 mM) foi então adicionado a esta, em uma concentração de 2,5 μL/reservat0rio. A placa resultante foi então deixada em repouso, a 25°C, durante 1,5 horas, de um modo a causar a reação enzimática. Após ser completada a reação enzimática, o Reagente - 1 ADP-Glo (Promega, V9103) foi então adicionado a esta, em uma concentração de 2,5 μL/reservatório, e a placa foi então deixada em repouso, em temperatura ambiente, durante um período de 60 minutos. A quantidade de ADP gerada pela autofosforilação de ROS1 foi então medida por meio do uso de EnVision (PerkinElmer Japan). A quantidade de ADP gerada em quatro medições separadas foi definida como a intensidade de autofosforilação de ROS1. Os valores de IC50 foram calculados através de ajuste de curva por meio do uso de GraphPad Prism versão 4 (software GraphPad).
[00361] Os compostos dos Exemplos 19, 21 a 36, 38 a 56, 58 a 61, 63, 65 a 73, 76, 78 a 82, 85 a 86, 88, 90 a 93, 98, 100, 102, 104, 106 a107, 110, 112 a 114, 118 a 120, 124, 127 a 128, 131, e 133 a 134 exibiram atividade inibitória de autofosforilação de ROS1 em uma IC50 inferior a 20 nM. Os compostos dos exemplos 1 a 3, 5 a 6, 8, 10 a 12, 14 a 15, 17 a 18, 20, 37, 57, 62, 75, 77, 83 a 84, 87, 89, 94 a 97, 99, 101, 103, 105, 108, 111, 117, 121 a 122, 125 a 126, 129 a 130, 132, e 135 exibiram atividade inibitória de autofosforilação de ROS1 em uma IC50 de 20 nM ou mais alta e inferior a 100 nM. Os compostos dos Exemplos 4, 7, 9, 13, 64, 74, 109, 115 a 116, e 123 exibiram atividade inibitória de autofosforilação de ROS1 em uma IC50 de 100 nM ou mais alta e inferior a 150 nM. Isto sugeriu que os compostos da presente invenção podem suprimir o crescimento de células com a via de ROS1 ativada, através da inibição da via de ROS1.
[00362] Avaliação da atividade inibitória da enzima NTRK quinase
[00363] Soluções de NTRK1, NTRK2, e NTRK3 quinase foram, cada qual, preparadas. A composição é a que se segue: HEPES 100 mM (pH 7,4), 0,003 % de Brij-35, 0,004% de Tween-20, DTT 1 mM, NTRK (para NTRK1, Carna Biosciences #08-186, concentração final: 140 ng/mL; para NTRK2, Carna Biosciences #08-187, concentração final: 100 ng/mL; e para NTRK3, Carna Biosciences #08-197, concentração final: 50 ng/mL), e MgCl (concentração final: 10 mM).
[00364] A seguir, uma solução da reação do substrato foi então preparada. A composição é a que se segue: HEPES 100 mM (pH 7,4), 0,003 % de Brij-35, 0,004 % de Tween-20, DTT 1 mM, FL-Peptide 27 (Caliper Life Sciences #760424, concentração final: 1,5 μM), e ATP (para NTRK1, concentração final: Km = 33 μM; para NTRK2, concentração final: Km = 63 μM; e para NTRK3, concentração final: Km = 32 μM).
[00365] Subsequentemente, uma solução de interrupção da reação foi então preparada. A composição é a que se segue: 100 mM HEPES (pH 7,4), 0,015% Brij-35, EDTA 40 mM, e 0,1% de Reagente de Revestimento 3 (Caliper Life Sciences #760050).
[00366] As soluções de NTRK1, NTRK2, e NTRK3 quinase foram então, cada qual, adicionadas, em uma concentração de 19 μL/reservat0rio, a uma placa de 96 reservatórios. Cada composto para a avaliação, dissolvido em DMSO para alcançar a concentração final, foi adicionado à placa, misturado por meio do uso de um misturador de placa, e então pré-incubado, em temperatura ambiente, durante um período de 20 minutos. A solução da reação do substrato foi então adicionada a esta, em uma concentração de 5 μL/ reservatório, para causar a reação enzimática (28°C durante 90 minutos, sob a condição de ATP = Km ou durante 45 minutos, sob a condição de ATP 1 mM). Então, a solução de interrupção da reação foi adicionada a esta, em uma concentração de 40 μL/reservat0rio. A intensidade de fosforilação do substrato foi então medida por meio do uso do EZ Reader II (Caliper Life Sciences). Os valores de IC50 foram então calculados através de ajuste de curva, por meio do uso de Microsoft Excel 2010, com base nos dados obtidos a partir de três medições separadas.
[00367] Os compostos dos Exemplos 21, 24, 29, 30, 41, 79, 81, 85, e 90 exibiram atividade inibitória de NTRK1 em uma IC50 de menos do que 5 nM. O composto do Exemplo 127 exibiu uma atividade inibitória de NTRK1 em uma IC50 de 10 nM ou mais alta, e inferior a 15 nM. Os compostos dos Exemplos 21, 24, 29, 30, 41, 79, 81, 85, e 90 exibiram uma atividade inibitória de NTRK2 em uma IC50 de menos do que 10 nM. O composto do Exemplo 127 exibiu uma atividade inibitória de NTRK2 em uma IC50 de 20 nM ou mais alta, e inferior a 25 nM. Os compostos dos Exemplos 21, 24, 29, 30, 41, 79, 81, 85, e 90 exibiram uma atividade inibitória de NTRK3 em uma IC50 de menos do que 5 nM. O composto do Exemplo 127 exibiu uma atividade inibitória de NTRK3 em uma IC50 de 5 nM ou mais alta e inferior a 10 nM. Isto sugeriu que os compostos da presente invenção podem suprimir o crescimento de células com NTRK ativado, através da inibição de NTRK. [Exemplo de Teste 4]
[00368] Ensaio do crescimento da célula HCC78
[00369] Cada composto da presente invenção foi testado quando a seu efeito inibitório do crescimento celular por meio do uso de células HCC78 tendo o gene de fusão ROS1.
[00370] Células HCC78 (ATCC) foram suspensas em RPMI 1640 (Invitrogen, Cat No 11875-093) contendo 2% de FBS (HyClone, Cat No ANC18297) (a seguir, referido como um meio), de um modo que a sua concentração fosse ajustada para 3 x 104 células/mL. A suspensão foi então dispensada em uma concentração de 100 μL/reservat0rio a uma placa de cultura de 96 reservatórios (SUMITOMO BAKELITE, Cat. No. MS-0096S) (a seguir, referida como a uma placa de ensaio). Um meio contendo cada composto para a avaliação, em uma concentração final de 0, 0,15, 0,61, 2,4, 10, 39, 156, 625, ou 2.500 nM, foi então dispensado em uma concentração de 25 μL/reservat0rio, à placa de ensaio. Neste contexto, a concentração final de DMSO foi ajustada para 0,4%. Então, as células foram cultivadas, durante 72 horas, em um incubador de CO2.
[00371] O reagente de Ensaio de Viabilidade da Célula Luminescente CellTiter-Glo (Promega, Cat. No. G7571) foi dispensado em uma concentração de 100 μL/reservat0rio, à placa de ensaio. Os conteúdos, em cada reservatório, foram então reagidos, em temperatura ambiente, durante um período de 10 minutos, ao mesmo tempo em que eram agitados por meio do uso de um misturador de placa. Uma alíquota de 100 μL de cada solução da reação foi então dispensada, a cada reservatório de uma placa de ensaio de 96 reservatórios, preta (CORNING, Cat. No. 3650). A intensidade de luminescência de cada reservatório foi então medida, por meio do uso de EnVision. A intensidade de luminescência de cada reservatório, obtida em quatro medições separadas, foi definida como o número de células. Os valores de IC50 foram calculados através de ajuste de curva, por meio do uso de GraphPad Prism, versão 4.
[00372] Os compostos dos Exemplos 21, 26, 29 a 30, 35, 38, 40 a 49, 53 a 56, 59, 63, 69, 71 a 72, 79, 81, 88, 90, 92 a 93, 97, 106 a 107, 113, 118 a 120, 124 a 125, e 133 a 134 exibiram um efeito inibitório de crescimento sobre as células HCC78, tendo um gene de fusão ROS1, em uma IC50 de menos do que 20 nM. Os compostos dos Exemplos 3, 5 a 8, 16, 18, 22, 24 a 25, 28, 31 a 33, 37, 39, 50 a 52, 57 a 58, 60 a 62, 65 a 68, 70, 73, 76 a 78, 80, 82 a 87, 91, 98 a 100, 103 a 104, 108 a 112, 114, 117, 121 a 123, 126 a 129, e 131 a 132 exibiram um efeito inibitório do crescimento em células HCC78 tendo um gene de fusão ROS1 em uma IC50 de 20 nM ou mais alta e inferior a 100 nM. Os compostos dos Exemplos 2, 4, 9 a 15, 17, 19 a 20, 23, 27, 34, 36, 64, 74 a 75, 89, 94 a 96, 101 a 102, 105, 115 a 116, 130, e 135 exibiram um efeito inibitório do crescimento sobre células HCC78 tendo um gene de fusão ROS1 em uma IC50 de 100 nM ou mais alta e inferior a 600 nM. Isto sugeriu que os compostos da presente invenção são eficazes para um tumor tendo um gene de fusão ROS1.
[00373] O composto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo possui um excelente efeito inibitório da enzima ROS1 quinase e da enzima NTRK quinase e como tal, ele é útil como uma droga terapêutica para um tumor com a via de ROS1 ativada e para um tumor com a via de NTRK ativada.
Claims (47)
1. Composto, caracterizadopelo fato de que é representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo:
em que R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo fluoroalquila C1-C6, ou um grupo hidroxialquila C1-C6; Q representa um átomo de oxigênio ou RaN, em que Ra representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1C6; G representa um grupo fenila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros tendo, no anel, 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre, em que o grupo heteroarila de 5 membros é não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo dialoalquila C1-C6, e um grupo trialoalquila C1-C6, e o grupo fenila e o grupo heteroarila de 6 membros é, cada qual, não substituído ou substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros tendo, no anel, 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio, e um átomo de enxofre, um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, e um grupo trialoalquila C1C6; T representa um átomo de nitrogênio ou CRb, em que Rb representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, ou um grupo ciano; Y1 e Y2, cada qual independentemente, representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6, ou um grupo ciano; e Y3 e Y4, cada qual independentemente, representa um átomo de halogênio, um grupo selecionado a partir do grupo A abaixo descrito, ou um grupo representado pela fórmula (II), que se segue: 
em que, W representa um átomo de oxigênio ou CRcRd, em que Rc e Rd, cada qual independentemente, representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C6, ou um grupo amino, ou Rc e Rd formam um grupo cicloalquila C3-C6 junto com o átomo de carbono ligado a Rc e Rd; n representa 0, 1, ou 2; R2 e R3, cada qual independentemente, representa um átomo de hidrogênio, um grupo amino, um grupo alquila C1-C6, um grupo aminoalquila C1-C6, um grupo alquilamino C1-C6, ou um grupo dialquilamino C1-C6; contanto que qualquer um de Y3 e Y4 represente inevitavelmente um átomo de hidrogênio, e o outro grupo represente um grupo que não seja um átomo de hidrogênio, grupo A: -O-M, -S-M, e -NH-M, M representa um grupo alquila C1-C6 tendo 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo B abaixo descrito, um grupo aminocicloalquila C3-C6, um grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 membros, tendo um átomo de nitrogênio no anel, ou um grupo heterocíclico alifático de 5 ou 6 membros, tendo 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo D abaixo descrito e tendo um átomo de nitrogênio no anel, grupo B: um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo alquilamino C1-C6, um grupo dialquilamino C1-C6, um grupo cicloalquilamino C3-C6, um grupo aminocicloalquila C3-C6, um grupo hidroxialquil C1-C6 amino, um grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 membros tendo um átomo de nitrogênio no anel, e um grupo heterocíclico alifático de 6 membros tendo um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio no anel, o grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 membros tendo um átomo de nitrogênio no anel e o grupo heterocíclico alifático de 6 membros tendo um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio no anel, e cada qual do grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 membros sendo não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo C abaixo descrito, grupo C: um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, e um grupo hidroxialquila C1-C6, e grupo D: um grupo amino e um átomo de halogênio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), Q representa um átomo de oxigênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), Q representa RaN, em que Ra representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1C6.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), Y3 representa um átomo de hidrogênio.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), G é representado pela fórmula (III), que se segue:
em que, V representa CRe ou um átomo de nitrogênio; e R4, R5, R6, e Re, cada qual independentemente, representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros, tendo, no anel, 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo, que consiste de um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, contanto que, quando V represente CRe, pelo menos um de R4, R5, R6, e Re represente um átomo de hidrogênio.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), G é representado pela fórmula (IV), que se segue:
em que U representa um átomo de nitrogênio ou CH; R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1C6; e R representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C6, ou um átomo de halogênio.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), G é qualquer um de Ga a Ge, que se seguem:
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), Y4 representa um grupo selecionado a partir do grupo A1: grupo A1: -O-M1, -S-M1, e -NH-M1 M1 representa um grupo alquila C1-C6 tendo 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo B1 abaixo descrito, um grupo aminocicloalquila C3-C6, um grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 membros tendo um átomo de nitrogênio no anel, ou um grupo heterocíclico alifático de 5 ou 6 membros, substituído por 1 ou 2 átomos de halogênio e tendo um átomo de nitrogênio no anel, grupo B1: um grupo amino, um grupo hidróxi, um grupo alquilamino C1-C6, um grupo dialquilamino C1-C6, um grupo cicloalquilamino C3-C6, um grupo aminocicloalquila C3-C6, um grupo hidroxialquilamino C1-C6, e um grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 membros tendo um átomo de nitrogênio no anel, o grupo heterocíclico alifático de 4 a 6 membros tendo um átomo de nitrogênio no anel e sendo não substituído ou substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo C1 abaixo descrito, e grupo C1: um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, e um grupo hidroxialquila C1-C6.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), Y4 representa -O-M2, em que M2 é qualquer um dos M2a a M2l, que se seguem:
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), Y4 é representado pela fórmula (V), que se segue:
em que n representa 1 ou 2; e R21 e R31, cada qual independentemente, representa um átomo de hidrogênio, um grupo amino, um grupo alquila C1-C6, um grupo aminoalquila C1-C6, ou um grupo alquilamino C1-C6.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que na fórmula (I), Y4 é Ya ou Yb, que se seguem:
12. Composto, caracterizadopelo fato de que é selecionado a partir do grupo que se segue ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo: N-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]-3-[4-[[(2S)-pirrolidin-2- il]metóxi]fenil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina, N-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]-3-[4-[2- (metilamino)etóxi]fenil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina, 3-[4-[[(2S)-azetidin-2-il]metóxi]fenil]-N-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina, 3-[4-[(2R)-2-aminopropóxi]fenil]-N-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina, 3-[4-[(2S)-2-aminopropóxi]fenil]-N-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina, (4S)-4-amino-1-[4-[6-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona, (4S)-4-amino-1-[4-[6-[[(1R)-1-(3- fluorofenil)etil]amino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona, (4S)-4-amino-1-[5-[6-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-piridil]pirrolidin-2-ona, (4S)-4-amino-1-[4-[6-[(3-fluorofenil)metil- metilamino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona, (4S)-4-amino-1-[4-[6-[(3-fluorofenil)metil- metilamino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-3-metoxifenil]pirrolidin-2-ona, (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[1-[5-fluoro-2-(triazol-2- il)fenil]etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona, e (4S)-4-Amino-1-[4-[6-[1-[1-(difluorometil)triazol-4- il]etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona.
13. Composto, caracterizadopelo fato de que é N-[(1R)-1-(3- Fluorofenil)etil]-3-[4-[[(2S)-pirrolidin-2-il]metoxi]fenil]imidazo[1,2- b]piridazin-6-amina.
14. Composto, caracterizadopelo fato de que é 3-[4-[(2R)-2- Aminopropóxi]fenil]-N-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]imidazo[1,2-b]piridazin-6- amina.
15. Composto, caracterizadopelo fato de que é (4S)-4-Amino- 1-[4-[6-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]pirrolidin-2-ona.
16. Composto, caracterizadopelo fato de que é (4S)-4-Amino- 1-[4-[6-[(3-fluorofenil)metil-metilamino]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]pirrolidin-2-ona.
17. Composto, caracterizadopelo fato de que é maleato de N- [(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]-3-[4-[[(2S)-pirrolidin-2- il]metóxi]fenil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina.
18. Composto, caracterizadopelo fato de que é adipato de N- [(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]-3-[4-[[(2S)-pirrolidin-2- il]metóxi]fenil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina.
19. Composto, caracterizadopelo fato de que é metanossulfonato de 3-[4-[(2R)-2-aminopropóxi]fenil]-N-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etil]imidazo[1,2-b]piridazin-6-amina.
20. Composto, caracterizadopelo fato de que é adipato de 3- [4-[(2R)-2-aminopropóxi]fenil]-N-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etil]imidazo[1,2- b]piridazin-6-amina.
21. Composto, caracterizadopelo fato de que é benzenossulfonato de (4S)-4-amino-1-[4-[6-[(1R)-1-(3- fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona.
22. Composto, caracterizadopelo fato de que é hidrocloreto de (4S)-4-amino-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]pirrolidin-2-ona.
23. Composto, caracterizadopelo fato de que é adipato de (4S)-4-amino-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]pirrolidin-2-ona.
24. Composto, caracterizadopelo fato de que é lactato de (4S)- 4-amino-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]pirrolidin-2-ona.
25. Composto, caracterizadopelo fato de que é benzoato de (4S)-4-amino-1-[4-[6-[(1R)-1-(3-fluorofenil)etóxi]imidazo[1,2-b]piridazin-3- il]fenil]pirrolidin-2-ona.
26. Composto, caracterizadopelo fato de que é Benzenossulfonato de (4S)-4-amino-1-[4-[6-[(3-fluorofenil)metil- metilamino]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona.
27. Composto, caracterizadopelo fato de que é adipato de (4S)-4-amino-1-[4-[6-[(3-fluorofenil)metil-metilamino]imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona.
28. Composto, caracterizadopelo fato de que é canforato de (4S)-4-amino-1-[4-[6-[(3-fluorofenil)metil-metilamino]imidazo[1,2- b]piridazin-3-il]fenil]pirrolidin-2-ona.
29. Inibidor da atividade da enzima ROS1 quinase, caracterizadopelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo.
30. Inibidor da atividade da enzima NTRK quinase, caracterizadopelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
31. Composição farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
32. Agente antitumor, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
33. Agente antitumor de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o tumor é um tumor maligno hematológico (leucemia, linfoma, ou mieloma múltiplo), tumor cerebral, câncer do pescoço e da cabeça, câncer esofágico, câncer gástrico, câncer do apêndice, câncer do cólon, câncer anal, câncer da vesícula biliar, câncer do duto da bile, câncer pancreático, tumor estromal gastrointestinal, câncer pulmonar, câncer do fígado, câncer da próstata, tumor neuroendócrino, melanoma, câncer da mama, câncer do corpo uterino, câncer cervical uterino, câncer ovariano, osteossarcoma, sarcoma do tecido mole, sarcoma de Kaposi, miossarcoma, câncer renal, câncer da vesícula urinária, ou câncer testicular.
34. Agente terapêutico para um tumor que tem um aumento detectável no nível de expressão do gene ROS1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
35. Agente terapêutico para um tumor que tem um aumento detectável no nível de expressão do gene NTRK, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
36. Agente terapêutico para um tumor que tem uma expressão detectável do gene de fusão ROS1, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
37. Agente terapêutico para um tumor que tem uma expressão detectável do gene de fusão NTRK, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
38. Agente terapêutico para um tumor de que é tratável através da inibição da atividade da enzima ROS1 quinase, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
39. Agente terapêutico para um tumor que é tratável através da inibição da atividade da enzima NTRK quinase, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, como um ingrediente ativo.
40. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28 ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratamento de um tumor.
41. Uso de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o tumor é um tumor maligno hematológico (leucemia, linfoma, ou mieloma múltiplo), tumor cerebral, câncer do pescoço e da cabeça, câncer esofágico, câncer gástrico, câncer do apêndice, câncer do cólon, câncer anal, câncer da vesícula biliar, câncer do duto da bile, câncer pancreático, tumor estromal gastrointestinal, câncer pulmonar, câncer do fígado, mesotelioma, câncer da tireoide, câncer da próstata, tumor neuroendócrino, melanoma, câncer da mama, câncer do corpo uterino, câncer cervical uterino, câncer ovariano, osteossarcoma, sarcoma do tecido mole, sarcoma de Kaposi, miossarcoma, câncer renal, câncer da vesícula urinária, ou câncer testicular.
42. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratamento de um tumor que tem um aumento detectável no nível de expressão do gene ROS1.
43. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratamento de um tumor, que tem um aumento detectável no nível de expressão do gene NTRK.
44. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratamento de um tumor, que tem uma expressão detectável do gene de fusão ROS1.
45. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratamento de um tumor que tem uma expressão detectável do gene de fusão NTRK.
46. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratamento de um tumor que é tratável através da inibição da atividade da enzima ROS1 quinase.
47. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 28, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratamento de um tumor que é tratável através da inibição da atividade da enzima NTRK quinase.
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