JP5639261B2 - ピラゾリルキノキサリンキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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nは、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−4アルケニル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、シアノC1−4アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6で置換されたC1−6アルキル、R6で置換されたヒドロキシC1−6アルキル、−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキル、−P(=O)(OH)2で置換されたC1−6アルキルまたは−P(=O)(OC1−6アルキル)2で置換されたC1−6アルキルを表し;
各R1aは独立に、水素、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、アミノまたはモノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたは−NH(C3−8シクロアルキル)で置換されたC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、および1個以上のフルオロ原子で置換されたC1−4アルキルから選択され;
各R2は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、ヒドロキシハロC1−4アルキル、ヒドロキシハロC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル(ここで、各C1−4アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ヒドロキシハロC1−4アルコキシC1−4アルキル、R13、R13で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−R13で置換されたC1−4アルキル、R13で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−R13で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−R13、−NR7R8で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−NR7R8で置換されたC1−4アルキル、−NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、−NR7R8および−C(=O)−NR7R8から選択され;あるいは2個のR2基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒になって式:
−O−(C(R17)2)p−O−;
−X−CH=CH−;または
−X−CH=N−
(ここで、R17は水素またはフッ素を表し、pは1または2を表し、XはOまたはSを表す)
の基を形成してもよく;
R3は、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−NR10R11で置換されたC1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいハロC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−O−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1もしくは2個のヒドロキシル基で、または−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよい)、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルケニル、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルキニル、R9で置換されておりかつ−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいC1−6アルキル、−C(=O)−R9で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1−6アルキル、R9で置換されたC2−6アルケニル、R9で置換されたC2−6アルキニル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC2−6アルケニル、−NR10R11で置換されたC2−6アルキニル、ヒドロキシルと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、1個または2個のハロゲンと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−C1−6アルキル−C(R12)=N−O−R12、−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13、−P(=O)(OH)2で置換されたC1−6アルキルまたは−P(=O)(OC1−6アルキル)2で置換されたC1−6アルキルを表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13またはR13で置換されたC1−6アルキルを表し;
R6は、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクリルを表し;前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、4〜7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロゲン、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキル−O−C(=O)−、−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキルまたは−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキルから選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシC1−6アルキルを表し;
R9は、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む3〜12員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または3〜12員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、=O、C1−4アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノ、シアノC1−4アルキル、C1−4アルキル−O−C(=O)−、C1−4アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−4アルキル、C1−4アルキル−C(=O)−、C1−4アルコキシC1−4アルキル(ここで、各C1−4アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシハロC1−4アルキル、−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−S(=O)2−C1−4アルキル、−S(=O)2−ハロC1−4アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−C1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、R13、−C(=O)−R13、R13で置換されたC1−4アルキル、R16で置換されていてもよいフェニル、フェニルC1−6アルキル(ここで、前記フェニルはR16で置換されていてもよい)、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5または6員芳香族単環式ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルはR16で置換されていてもよい)から選択され;
あるいはR9の2個の置換基が同じ原子に結合している場合には、それらは一緒になってN、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4〜7員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく;
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素、カルボキシル、C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6、−C(=O)−C1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシC1−6アルキル、−C(=O)−ハロC1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシハロC1−6アルキル、−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキルまたは−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキルを表し;
R12は、水素、またはC1−4アルコキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し;
R13は、C3−8シクロアルキル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む飽和4員〜6員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C3−8シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、各々独立にハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは−NR14R15から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R14およびR15はそれぞれ独立に、水素、またはハロC1−4アルキル、あるいはヒドロキシル、C1−4アルコキシ、アミノまたはモノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノから選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し;
R16は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NR14R15または−C(=O)NR14R15を表す]
で示される化合物(その任意の互変異性形または立体化学的異性形を含む)、そのN−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物が提供される。
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−4アルケニル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6で置換されたC1−6アルキル、R6で置換されたヒドロキシC1−6アルキル、−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキル、−P(=O)(OH)2で置換されたC1−6アルキルまたは−P(=O)(OC1−6アルキル)2で置換されたC1−6アルキルを表し;
各R2は独立に、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、ヒドロキシハロC1−4アルキル、ヒドロキシハロC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル(ここで、各C1−4アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ヒドロキシハロC1−4アルコキシC1−4アルキル、R13、R13で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−R13で置換されたC1−4アルキル、R13で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−R13で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−R13、−NR7R8で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−NR7R8で置換されたC1−4アルキル、−NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、−NR7R8または−C(=O)−NR7R8から選択され;
R3は、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−NR10R11で置換されたC1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−O−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルケニル、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルキニル、R9で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R9で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1−6アルキル、R9で置換されたC2−6アルケニル、R9で置換されたC2−6アルキニル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC2−6アルケニル、−NR10R11で置換されたC2−6アルキニル、ヒドロキシルと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、1個または2個のハロゲンと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−C1−6アルキル−C(R12)=N−O−R12、−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13、−P(=O)(OH)2で置換されたC1−6アルキルまたは−P(=O)(OC1−6アルキル)2で置換されたC1−6アルキルを表し;
R4およびR5は独立に、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13またはR13で置換されたC1−6アルキルを表し;
R6は、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクリルを表し;前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、4〜7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロゲン、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキル−O−C(=O)−、−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキルまたは−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキルから選択され;
R7およびR8は独立に、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシC1−6アルキルを表し;
R9は、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む3〜12員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または3〜12員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、=O、C1−4アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノ、シアノC1−4アルキル、C1−4アルキル−O−C(=O)−、C1−4アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−4アルキル、C1−4アルキル−C(=O)−、C1−4アルコキシC1−4アルキル(ここで、各C1−4アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシハロC1−4アルキル、−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−S(=O)2−C1−4アルキル、−S(=O)2−ハロC1−4アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−C1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、R13、−C(=O)−R13、R13で置換されたC1−4アルキル、R16で置換されていてもよいフェニル、フェニルC1−6アルキル(ここで、前記フェニルはR16で置換されていてもよい)、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5または6員芳香族単環式ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルはR16で置換されていてもよい)から選択される;
あるいはR9の2個の置換基が同じ原子に結合している場合には、それらは一緒になってN、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4〜7員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく;
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6、−C(=O)−C1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシC1−6アルキル、−C(=O)−ハロC1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシハロC1−6アルキル、−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキルまたは−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキルを表し;
R12は、水素、またはC1−4アルコキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し;
R13は、C3−8シクロアルキル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む飽和4〜6員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C3−8シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、各々独立にハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは−NR14R15から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R14およびR15はそれぞれ独立に、水素、またはハロC1−4アルキル、あるいはヒドロキシル、C1−4アルコキシ、アミノまたはモノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノから選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し;
R16は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NR14R15または−C(=O)NR14R15を表す]
で示される化合物(その任意の立体化学的異性形を含む)、そのN−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物が提供される。
a)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環と縮合したベンゼン環;
b)0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環と縮合したピリジン環;
c)0、1個または2個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環と縮合したピリミジン環;
d)0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環と縮合したピロール環;
e)0、1個または2個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環と縮合したピラゾール環;
f)0、1個または2個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環と縮合したイミダゾール環;
g)0、1個または2個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環と縮合したオキサゾール環;
h)0、1個または2個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環と縮合したイソキサゾール環;
i)0、1個または2個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環と縮合したチアゾール環;
j)0、1個または2個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環と縮合したイソチアゾール環;
k)0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環と縮合したチオフェン環;
l)0、1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環と縮合したフラン環;
m)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環と縮合したシクロヘキシル環;および
n)1、2または3個の環ヘテロ原子を含む5員環または6員環と縮合したシクロペンチル環
から選択される基であり得る。
一つの実施態様において、R1がR6を表す場合、R6はテトラヒドロフラニル、例えば、3−テトラヒドロフラニルを表す。
(i)一方のR1aは水素を表し、他方のR1aはC1−4アルキル、例えば、−CH3、−CH2CH3を表し;
(ii)一方のR1aは水素を表し、他方のR1aはヒドロキシC1−4アルキル、例えば、−CH2OH、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OHを表し;
(iii)一方のR1aは水素を表し、他方のR1aは1個以上のフルオロ原子で置換されたC1−4アルキル、例えば、−CF3を表し;または
(iv)各R1aは独立にC1−4アルキルを表し、例えば、各R1aは−CH3を表す。
一つの実施態様では、R1はメチルであり、R1aは水素またはメチルである。
(i)ハロC1−4アルコキシ、例えば、−O−CHF2;
(ii)C1−4アルコキシ、例えば、CH3O−もしくは(CH3)2CHO−;
(iii)シアノ;または
(iv)−NR7R8、例えば、−NHCH3
を表し得る。
(i)各R2はC1−4アルコキシを表してよく、例えば、各R2はCH3O−であってもよいし、または3位のR2は(CH3)2CHO−であって5位のR2はCH3O−であってもよいし、または3位のR2はCH3O−であって5位のR2はCD3O−であってもよく;
(ii)3位のR2はハロゲン、例えば、フッ素、塩素または臭素であってよく、5位のR2はC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−、CD3O−またはCH3CH2O−であってよく;
(iii)3位のR2はC1−4アルキル、例えば、−CH3であってよく、5位のR2はC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−であってよく;
(iv)3位のR2はシアノを表してよく、5位のR2はC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−を表してよく;
(v)3位のR2はNR7R8で置換されたC1−4アルキル、例えば、−CH2NH2または−CH2N(CH3)2または−CH2N(CH2CH3)2または−CH2N(CH2CH3)(CH3)を表してよく、5位のR2はC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−を表してよく;
(vi)3位のR2はC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−を表してよく、5位のR2は−C(=O)−NR7R8、例えば、−C(=O)NHCH3または−C(=O)NH2を表してよく;
(vii)3位のR2はヒドロキシC1−4アルコキシ、例えば、−OCH2CH2OHを表してよく、5位のR2はC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−を表してよく;
(viii)3位のR2は−C(=O)−R13、例えば、−C(=O)−(ピロリジン−1−イル)を表してよく、5位のR2はC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−を表してよく;
(ix)3位のR2はR13で置換されたC1−4アルコキシ、例えば、−OCH2C3H5を表してよく、5位のR2はC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−を表してよく;
(x)3位のR2はC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−を表してよく、5位のR2はNR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、例えば、−OCH2CH2NHCH3または−OCH2CH2NH2を表してよく;
(xi)3位のR2はC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−を表してよく、5位のR2はC2−4アルケニル、例えば、−CH=CH2を表してよく;
(xii)3位のR2はC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−を表してよく、5位のR2はC1−4アルコキシC1−4アルキル、例えば、−CH2CH2OCH3を表してもよいし;または3位のR2はCH3O−であってよく、5位のR2はCH3OCH2−であってよく;
(xiii)3位のR2はR13、例えば、2−ジオキソラニルを表してよく、5位のR2はC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−を表してよく;
(xiv)3位のR2はヒドロキシC1−4アルコキシ、例えば、−OCH2CH2OHを表してよく、5位のR2はハロゲン、例えば、フッ素を表してよく;
(xv)3位のR2はハロC1−4アルコキシ、例えば、−OCH2CH2Fを表してよく、5位のR2はC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−を表してよく;
(xvi)3位のR2はハロゲン、例えば、フッ素を表してよく、5位のR2は−C(=O)−NR7R8、例えば、−C(=O)NHCH3を表してよく;
(xvii)3位のR2はC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−を表してよく、5位のR2はハロゲン、例えば、フッ素を表してよく;または
(xviii)3位のR2はヒドロキシC1−6アルキル、例えば、−CH2OHを表してよく、5位のR2はC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−を表してよい。
(i)3位のR2はヒドロキシルを表してよく、5位のR2はC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−を表してよく;
(ii)各R2はハロゲン、例えば、塩素を表してよく;
(iii)3位のR2はC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−を表してよく、5位のR2は−NR7R8(ここで、R7およびR8はそれぞれ独立にC1−6アルキルを表す)で置換されたC1−4アルキル、例えば、−CH2N(CH2CH3)2を表してよく;
(iv)3位のR2はC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−を表してよく、5位のR2はハロC1−4アルコキシ、例えば、−OCHF2を表してよく;
(v)3位のR2はC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−を表してよく、5位のR2はハロC1−4アルキル、例えば、−CHF2を表してよく;または
(vi)各R2はヒドロキシルを表してよい。
(i)各R2はC1−4アルコキシを表してよく、例えば、各R2はCH3O−であってよく;または
(ii)2位のR2はハロゲン、例えば、塩素であってよく、5位のR2はC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−を表してよい。
(i)2位のR2はハロゲン、例えば、塩素を表してよく、3位と5位のR2はそれぞれC1−4アルコキシを表してよく、例えば、これらの各R2はCH3O−であってよく;または
(ii)2位のR2はC1−4アルキル、例えば、−CH3を表してよく、3位と5位のR2はそれぞれC1−4アルコキシを表してよく、例えば、これらの各R2はCH3O−であってよい。
(i)3位のR2はC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−を表してよく、4位と5位のR2はそれぞれハロゲン、例えば、フッ素を表してよく;または
(ii)3位のR2はC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−を表してよく、4位と5位のR2は一緒になって式−O−(C(R17)2)p−O−(式中、R17は水素を表し、pは1を表す)の基を形成してもよい。
(i)2位のR2はハロゲン、例えば、フッ素を表してよく、3位と5位のR2はそれぞれC1−4アルコキシ、例えば、CH3O−を表してよい。
(i)1個のC1−4アルキル、例えば、−CH3(R3は、4位において−CH3で置換された6−ピリジニルで置換されたプロピルを表し得る);または
(ii)1個のC1−4アルコキシ、例えば、−OCH3(R3は、3位において−OCH3で置換された2−ピリジニルで置換されたプロピルを表し得る。R3は、6位において−OCH3で置換された2−ピリジニルで置換されたメチルを表し得る);
(iii)−NR14R15で置換された1個のC1−4アルキル(一つの実施態様では、R14およびR15はそれぞれ水素を表す。R3は、2位において−CH2NH2で置換された6−ピリジニルで置換されたメチルを表し得る);または
(iv)1個の−NR14R15(一つの実施態様では、R14およびR15の一方は水素を表し、他方はC1−4アルキル、例えば、−CH3を表す。R3は、2位において−NHCH3で置換された6−ピリジニルで置換されたメチルを表し得る)
で置換されたピリジニルを表す。
(i)1個または2個のC1−4アルコキシ基s、例えば、−OCH3(R3は、4位において−OCH3で置換された2−ピリミジニルで置換されたプロピルを表し得る。R3は、4位と6位において−OCH3で置換された2−ピリミジニルで置換されたメチルを表し得る);
(ii)1個のヒドロキシル基、例えば、−OH(R3は、4位において−OHで置換された2−ピリミジニルで置換されたプロピルを表し得る)
で置換されたピリミジニルを表す。
a)1個または2個のハロゲン、例えば、フッ素(R3は、3位において2個のフッ素で置換された1−ピロリジニルまたは3位において1個のフッ素で置換された1−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る);
b)1個のハロC1−4アルキル、例えば、−CH2Cl(R3は、2位において−CH2Clで置換された1−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る);
c)1個のヒドロキシル基(R3は、3位において−OHで置換された1−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る);
d)1個の=O基(R3は、エチルまたは2位において=Oで置換された1−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る);
e)1個の−S(=O)2−C1−4アルキル基(このC1−4アルキルは−CH3であり得る。R3は、3位において−S(=O)2−CH3で置換された1−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る);
f)1個の−NR14R15基(一つの実施態様では、R14およびR15はそれぞれ水素を表す。R3は、3位において−NH2で置換された1−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る。別の実施態様では、R14およびR15はそれぞれ独立に、ヒドロキシルで置換されていてもよいC1−4アルキル、例えば、−CH3を表す。R3は、3位において−N(CH3)2で置換され1−ピロリジニルで置換されたエチルを表し得る。別の実施態様では、R14およびR15の一方は水素であり、他方はヒドロキシルで置換されていてもよいC1−4アルキル、例えば、−CH3である。R3は、3位において−NHCH3で置換された1−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る);
g)1個または2個のC1−4アルキル基、例えば、−CH3または−CH(CH3)2(R3は、2位において−CH3で置換された1−ピロリジニル、2位と5位において−CH3で置換された1−ピロリジニルまたは2位において2個の−CH3で置換された1−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る);
h)1個のカルボキシル基(R3は、2位において−C(=O)OHで置換された1−ピロリジニルで置換されたエチルを表し得る);
i)1個のヒドロキシC1−4アルキル、例えば、−CH2OH、−C(CH3)2OHまたは−CH2CH2OH(R3は、2位において−CH2OHで置換された1−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る);
j)R13(一つの実施態様では、R13は、1個の窒素ヘテロ原子を含む飽和6員単環式ヘテロシクリルを表す。別の実施態様では、R13は、1個の窒素ヘテロ原子と1個の酸素ヘテロ原子を含む飽和6員単環式ヘテロシクリルを表す。さらなる実施態様では、R13は、1個の窒素ヘテロ原子と1個の酸素ヘテロ原子を含む飽和6員単環式ヘテロシクリルを表し、ヘテロシクリルは置換されており、例えば、2個のC1−6アルキル基、例えば、2個の−CH3基で置換されている。R3は、3位において1−ピペリジニルで置換された1−ピロリジニルで置換されたプロピル、または2位と6位において−CH3で置換された4−モルホリニルで3位において置換された1−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る);
k)1個のシアノ基(R3は、3位において−CNで置換された1−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る);
l)1個のシアノC1−4アルキル、例えば、−CH2CN(R3は、2位において−CH2CNで置換された1−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る。R3は、2位において−CH2CNで置換された1−ピロリジニルで置換されたエチルを表し得る);
m)−NH−S(=O)2−ハロC1−4アルキルで置換された1個のC1−4アルキル、例えば、−CH2NH−S(=O)2−CF3(R3は、2位において−CH2NH−S(=O)2−CF3で置換された1−ピロリジニルで置換されたプロピルを表し得る);または
n)1個のC1−6アルキル−O−C(=O)−、例えば、(CH3)3C−O−C(=O)−またはCH3−O−C(=O)−(R3は、1位において(CH3)3C−O−C(=O)−で置換された2−ピロリジニルで置換された、または2位においてCH3−O−C(=O)−で置換された1−ピロリジニルで置換されたメチルまたはエチルを表し得る)
で置換されている。
a)1個または2個のハロゲン、例えば、フッ素(R3は、4位において2個のフッ素で置換された1−ピペリジニルで置換されたエチルを表し得る);
b)1個のヒドロキシル基(R3は、4位において1個の−OHで置換された1−ピペリジニルまたは4位において1個の−OHで置換された4−ピペリジニルで置換されたメチルまたはエチルを表し得る);
c)1個の−NR14R15基(一つの実施態様では、R14およびR15はそれぞれ水素を表す。R3は、3位または4位において−NH2で置換された1−ピペリジニルで置換されたエチルを表し得る。別の実施態様では、R14およびR15はそれぞれ独立に、ヒドロキシルで置換されていてもよいC1−4アルキル、例えば、−CH3を表す。R3は、4位において−N(CH3)2で置換された1−ピペリジニルで置換されたエチルを表し得る);
d)1個または2個のC1−4アルキル基、例えば、−CH3または−CH(CH3)2(R3は、2位において−CH3で置換された1−ピペリジニル、2位と6位において−CH3で置換された1−ピペリジニル、1位において−CH(CH3)2で置換された4−ピペリジニル、1位において−CH3で置換された4−ピペリジニル、3位と5位において−CH3で置換された1−ピペリジニルで置換されたメチル、エチルまたはプロピルを表し得る);
e)1個のヒドロキシC1−4アルキル、例えば、−CH2OH、−C(CH3)2OHまたは−CH2CH2OH(R3は、4位において−C(CH3)2OHで置換された1−ピペリジニル、4位において−CH2CH2OHで置換された1−ピペリジニル;4位において−CH2OHで置換された1−ピペリジニルで置換されたエチルを表し得る);
f)1個のシアノ基(R3は、3位において−CNで置換された1−ピペリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る);
g)1個のC1−6アルキル−O−C(=O)−、例えば、CH3CH2−O−C(=O)−、(CH3)3C−O−C(=O)−またはCH3−O−C(=O)−(R3は、4位においてCH3CH2−O−C(=O)−で置換された1−ピペリジニル、4−ピペリジニル、1位において(CH3)3C−O−C(=O)−で置換されたで置換されたメチルまたはエチルを表し得る);
h)1個のC1−6アルキル−O−C(=O)−、例えば、(CH3)3C−O−C(=O)−と1個のヒドロキシル基(R3は、4位において−OHでかつ1位において(CH3)3C−O−C(=O)−で置換された4−ピペリジニルで置換されたメチルを表し得る);
i)1個のC1−6アルキル−O−C(=O)−、例えば、(CH3)3C−O−C(=O)−と1個のC1−4アルコキシ基、例えば、−OCH3(R3は、4位において−OCH3でかつ1位において(CH3)3C−O−C(=O)−で置換された4−ピペリジニルで置換されたメチルを表し得る);
j)1個のC1−4アルコキシ基、例えば、−OCH3(R3は、4位において−OCH3で置換された1−ピペリジニルまたは4位において−OCH3で置換された4−ピペリジニルで置換されたメチルまたはエチルを表し得る);
k)1個のハロC1−4アルキル基、例えば、−CF3(R3は、4位において−CF3で置換された1−ピペリジニルで置換されたプロピルを表し得る);または
l)1個の−C(=O)−NR14R15(ここで、R14およびR15は双方とも水素を表す)(R3は、3位において−C(=O)−NH2で置換された1−ピペリジニルで置換されたエチルを表し得る。R3は、2位において−C(=O)−NH2で置換された1−ピペリジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る)
で置換されている。
a)1個の=O(R3は、4位において=Oで置換された1−ピペリジニルで置換されたエチル、または2位において=Oで置換された1−ピペリジニルで置換されたプロピルを表し得る);
b)−NR14R15(ここで、R14およびR15は双方とも水素を表す)で置換された1個のC1−6アルキル(R3は、4位において−CH2NH2で置換された1−ピペリジニルで置換されたエチルを表し得る)
で置換されている。
a)1個のC1−4アルキル−C(=O)−、例えば、CH3−C(=O)−(R3は、4位においてCH3−C(=O)−で置換された1−ピペラジニルで置換されたエチルを表し得る);
b)1個のヒドロキシC1−4アルキル、例えば、−CH2CH2OH(R3は、4位において−CH2CH2OHで置換された1−ピペラジニルで置換されたエチルを表し得る);
c)1個または2個のC1−4アルキル、例えば、−CH3(R3は、3位と5位において−CH3で置換された1−ピペラジニルまたは4位において−CH3で置換された1−ピペラジニルで置換されたエチルまたはプロピルを表し得る);
d)1個の=O(R3は、3位において=Oで置換された1−ピペラジニルで置換されたエチルを表し得る);または
e)1個の−C(=O)−R13(R13は、C3−8シクロアルキル、例えば、シクロプロピルであり得る。R3は、4位において−C(=O)−C3H5で置換された1−ピペラジニルで置換されたエチルを表し得る)
で置換されている。
a)1個のヒドロキシC1−4アルキル基、例えば、−CH2CH2OH(R3は、1位において−CH2CH2OHで置換された4−(1,2,3−トリアゾリル)または2位において−CH2OHで置換された4−(1,2,3−トリアゾリル)で置換されたメチルを表し得る);または
b)C1−6アルキル−O−C(=O)−基で置換された1個のC1−4アルキル、例えば、−CH2−C(=O)−OCH2CH3(R3は、1位において−CH2−C(=O)−OCH2CH3で置換された4−(1,2,3−トリアゾリル)で置換されたメチルを表し得る)
で置換されている。
p)R10およびR11の一方はC1−6アルキルを表し、他方はR6で置換されたC1−6アルキルを表す。R6は、フェニルを表し得る。R6は、−NR14R15で置換されたフェニルを表してよく、ここで、R14およびR15はそれぞれ水素を表す。一つの実施態様では、R10およびR11の一方は−CH3を表し、他方は−CH2−C6H5を表す。R3は、−CH2CH2N(CH3)CH2−C6H5を表し得る。一つの実施態様では、R10およびR11の一方は−CH(CH3)2を表し、他方は−CH2−C6H5を表し、ここで、フェニルは4位において−NH2で置換されている。
e)R10およびR11の一方は水素を表し、他方はヒドロキシハロC1−6アルキル、例えば、−CH2CHOHCF3を表す。R3は、−CH2CH2NHCH2CHOHCF3を表し得る。
f)R10およびR11の一方は水素を表し、他方は−NR14R15で置換されたC1−6アルキルを表し、ここで、R14およびR15は双方とも水素である。R3は、−CH2C(=O)−NHCH2CH2NH2を表し得る。
a)2個のハロ、例えば、2個のフッ素(R3は、−OHおよび1−ピロリジニルで置換されたプロピルを表してよく、ここで、1−ピロリジニルは3位において2個のフッ素で置換されている);または
b)シアノ基(R3は、−OHおよび1−ピロリジニルで置換されたプロピルを表してよく、ここで、1−ピロリジニルは3位においてシアノ基で置換されている)
で置換されている。
a)1個のヒドロキシC1−4アルキル[R3は、2位または4位において−CH2OHで置換された−CH2−C≡C−(6−ピリジニル)を表し得る];
b)1個のC1−4アルコキシ、例えば、−OCH3、−OCH2CH3[R3は、6位において−OCH3で置換された−CH2−C≡C−(4−ピリジニル)、3位または5位において−OCH3で置換された−CH2−C≡C−(2−ピリジニル)、4位または6位において−OCH3で置換された−CH2−C≡C−(2−ピリミジニル)、2位、4位または5位において−OCH3で置換された−CH2−C≡C−(6−ピリジニル)、4位において−OCH3で置換された−CH2−C≡C−(6−ピリミジニル)、6位において−OCH3で置換された−CH2−C≡C−(5−ピラジニル)、6位において−OCH2CH3で置換された−CH2−C≡C−(2−ピリミジニル)、4位において−OCH3で置換された−C(CH3)2−C≡C−(2−ピリミジニル)、4位において−OCH(CH3)2で置換された−CH2−C≡C−(2−ピリミジニル)を表し得る];
c)1個のシアノ[R3は、2位または4位においてシアノで置換された−CH2−C≡C−(6−ピリジニル)、5位または6位においてシアノで置換された−CH2−C≡C−(4−ピリジニル)を表し得る];
d)1個の−NR14R15[R3は、2位または4位において−NH2で置換された−CH2−C≡C−(6−ピリジニル)、2位において−NH2で置換された−CH2−C≡C−(6−ピリミジニル)、3位において−NH2で置換された−CH2−C≡C−(2−ピリジニル)、6位において−NH2で置換された−CH2−C≡C−(3−ピラジニル)、5位において−NHCH3で置換された−CH2−C≡C−(6−ピリジニル)を表し得る];
e)1個のC1−4アルキル、例えば、−CH3または−CH2CH3[R3は、3位または4位において−CH3で置換された−CH2−C≡C−(6−ピリジニル)、3位において−CH3で置換された−CH2−C≡C−(2−ピリジニル)、4位において−CH3で置換された−CH2−C≡C−(2−ピリミジニル)、6位において−CH2CH3で置換された−CH2−C≡C−(2−ピリミジニル)を表し得る];
f)1個のC1−4アルキル、例えば、−CH3と1個の−NR14R15、例えば、−NH2[R3は、2位において−CH3で、かつ、4位において−NH2で置換された−CH2−C≡C−(6−ピリミジニル)を表し得る];
g)1個のハロゲン、例えば、−Clと1個の−NR14R15、例えば、−NH2[R3は、2位において−NH2で、かつ、4位において−Clで置換された−CH2−C≡C−(6−ピリミジニル)を表し得る];
h)1個のハロゲン、例えば、−Br、−Clまたは−F[R3は、3位において−Clで置換された−CH2−C≡C−(2−ピラジニル)、5位において−Clで置換された−CH2−C≡C−(3−ピラジニル)、3位において−Fで置換された−CH2−C≡C−(2−ピリジニル)、6位において−Brで置換された−CH2−C≡C−(5−ピリジニル)を表し得る];
i)1個の−C(=O)−NR14R15[R3は、4位において−C(=O)−NH2で置換された−CH2−C≡C−(6−ピリジニル)を表し得る];
j)1個のC1−4アルキル−O−C(=O)−[R3は、5位においてCH3−O−C(=O)−で置換された−CH2−C≡C−(6−ピリジニル)、6位においてCH3−O−C(=O)−で置換された−CH2−C≡C−(2−ピリミジニル)を表し得る];
k)1個のハロC1−4アルキル[R3は、3位において−CF3で置換された−CH2−C≡C−(2−ピリジニル)を表し得る]
で置換されている。
a)1個のヒドロキシルと1個のC1−4アルキル−O−C(=O)−[R3は、1位において(CH3)3C−O−C(=O)−で、かつ、3位において−OHで置換された−CH2−C≡C−(3−アゼチジニル)を表し得る];
b)1個のヒドロキシル[R3は、3位において−OHで置換された−CH2−C≡C−(3−アゼチジニル)を表し得る]
で置換されていてもよい。
a)1個のヒドロキシルと1個のC1−4アルキル−O−C(=O)−[R3は、1位において(CH3)3C−O−C(=O)−で、かつ、3位において−OHで置換された−CH2−C≡C−(3−ピロリジニル)を表し得る];
b)1個のヒドロキシル[R3は、3位において−OHで置換された−CH2−C≡C−(3−ピロリジニル)を表し得る]
で置換されていてもよい。
a)1個のヒドロキシル[R3は、4位におい−OHで置換された−CH2−C≡C−(4−ピペリジニル)を表し得る];
b)1個のC1−4アルキル−O−C(=O)−[R3は、1位において(CH3)3C−O−C(=O)−で置換された−CH2−C≡C−(4−ピペリジニル)を表し得る]
で置換されていてもよい。
置換されていてもよい芳香族5員または6員単環式ヘテロシクリル、例えば、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニル;
置換されていてもよい飽和4員、5員または6員単環式ヘテロシクリル、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル;
置換されていてもよい6〜8員架橋ヘテロシクリル基、例えば、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル;
C3−8シクロアルキル、例えば、シクロヘキシル
を表す。
2個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族5員単環式複素環、例えば、イミダゾリル;
1個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族6員単環式複素環、例えば、ピリジニル;
1個または2個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族6員単環式複素環、例えば、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニル;
1個の窒素ヘテロ原子と1個の硫黄ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい芳香族5員単環式ヘテロシクリル、例えば、チアゾリル;
1個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和4員単環式複素環、例えば、アゼチジニル;
1個の窒素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和5員単環式複素環、例えば、ピロリジニル;
1個の酸素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和5員単環式複素環、例えば、テトラヒドロフラニル;
1個の酸素ヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和6員単環式複素環、例えば、テトラヒドロピラニル;
C3−8シクロアルキル、例えば、シクロヘキシル;または
6〜8員架橋ヘテロシクリル基、例えば、2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル
を表す。
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]エタン−1,2−ジアミン(化合物84)、
3−{4−[3−(4−{7−[(シクロプロピルメチル)(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]キノキサリン−2−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)プロピル]ピペラジン−1−イル}プロパン−1−オールまたはそのHCl塩(化合物130)、
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N’−(1−メチルエチル)−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]エタン−1,2−ジアミン(化合物4)、
2−[4−(7−{(シクロプロピルメチル)[3−(2−ヒドロキシエトキシ)−5−メトキシフェニル]アミノ}キノキサリン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]エタノールまたはそのHCl塩(化合物131)、
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)プロプ−2−イン−1−イル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−アミン(化合物300)、
1−(3−{(3,5−ジメトキシフェニル)[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]アミノ}プロピル)ピロリジン−2−オン(化合物132)、
(3S)−1−(2−{(3,5−ジメトキシフェニル)[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]アミノ}エチル)ピロリジン−3−カルボニトリル(化合物133)、
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]−N’−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン−1,3−ジアミン(化合物5)、
2−(4−{7−[(3,5−ジメトキシフェニル){2−[(1−メチルエチル)アミノ]エチル}アミノ]キノキサリン−2−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアセトアミドまたはそのHCl塩(化合物134)、
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[3−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]−N’−(1−メチルエチル)エタン−1,2−ジアミンまたはそのHCl塩(化合物135)、
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N’−(1−メチルエチル)−N−{3−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]キノキサリン−6−イル}エタン−1,2−ジアミンまたはそのHCl塩(化合物136)、
(2S)−3−{(3,5−ジメトキシフェニル)[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]アミノ}プロパン−1,2−ジオール(化合物98)、
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N’−(1−メチルエチル)−N−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]エタン−1,2−ジアミンまたはそのHCl塩(化合物137)、
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−アミン(化合物99)、
3−{(シクロプロピルメチル)[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]アミノ}−5−フルオロ−N−メチルベンズアミド(化合物138)、
1−{(3,5−ジメトキシフェニル)[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]アミノ}−3−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]プロパン−2−オール(化合物139)、
3−[(2−{(3,5−ジメトキシフェニル)[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]アミノ}エチル)アミノ]プロパンニトリル(化合物140)、
4−{(3,5−ジメトキシフェニル)[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]アミノ}−2−メチルブタン−2−オール(化合物141)、
(2S)−1−{(3,5−ジメトキシフェニル)[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]アミノ}−3−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]プロパン−2−オール(化合物142)、
N−[2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)エチル]−N−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−アミン(化合物143)、
4−(2−{(3,5−ジメトキシフェニル)[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]アミノ}エチル)ピペラジン−2−オン(化合物144)、
(2S)−1−{(3,5−ジメトキシフェニル)[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]アミノ}−3−[(1−メチルエチル)アミノ]プロパン−2−オールまたはそのHCl塩(化合物145)、
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(ピラジン−2−イルメチル)キノキサリン−6−アミン(化合物146)、
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−{3−[1−(1−メチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]キノキサリン−6−イル}−N’−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン−1,3−ジアミンまたはそのHCl塩(化合物147)、
(2R*)−3−{(3,5−ジメトキシフェニル)[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]アミノ}−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(相対立体化学)(化合物148)、
(2S*)−3−{(3,5−ジメトキシフェニル)[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]アミノ}−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(相対立体化学)(化合物149)、
そのN−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物。
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]−N’−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン−1,3−ジアミン(化合物5)、
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N’−(1−メチルエチル)−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]エタン−1,2−ジアミン(化合物4)、
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]エタン−1,2−ジアミン(化合物84)、
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−{3−[1−(1−メチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]キノキサリン−6−イル}−N’−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン−1,3−ジアミンまたはそのHCl塩(化合物147)、
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N’−(1−メチルエチル)−N−[3−(1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]エタン−1,2−ジアミンまたはそのHCl塩(化合物137)、
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N’−(1−メチルエチル)−N−{3−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]キノキサリン−6−イル}エタン−1,2−ジアミンまたはそのHCl塩(化合物136)、
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[3−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]−N’−(1−メチルエチル)エタン−1,2−ジアミンまたはそのHCl塩(化合物135)、
2−(4−{7−[(3,5−ジメトキシフェニル){2−[(1−メチルエチル)アミノ]エチル}アミノ]キノキサリン−2−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)−N−メチルアセトアミドまたはそのHCl塩(化合物134)、
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[3−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)プロプ−2−イン−1−イル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−アミン(化合物300)、
そのN−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物。
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]−N’−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン−1,3−ジアミン(化合物5)、
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N’−(1−メチルエチル)−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]エタン−1,2−ジアミン(化合物4)、
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]エタン−1,2−ジアミン(化合物84)、
そのN−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物。
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]プロパン−1,3−ジアミン(化合物93)、
2−(4−{7−[(3,5−ジメトキシフェニル){2−[(1−メチルエチル)アミノ]エチル}アミノ]キノキサリン−2−イル}−1H−ピラゾール−1−イル)エタノール(化合物691)、
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N’−(1−メチルエチル)−N−(3−{1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}キノキサリン−6−イル)エタン−1,2−ジアミン(化合物678)、
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(3−ピリジン−2−イルプロプ−2−イン−1−イル)キノキサリン−6−アミン(化合物691)、
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[3−(3−メトキシピリジン−2−イル)プロプ−2−イン−1−イル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−アミン(化合物652)、
N−{3,5−ビス[(2H3)メチルオキシ]フェニル}−N’−(1−メチルエチル)−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル](2H4)エタン−1,2−ジアミン(化合物618)、
N−[3−(6−アミノピリジン−2−イル)プロプ−2−イン−1−イル]−N−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−アミン(化合物689)、
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[3−(4−メトキシピリミジン−2−イル)プロプ−2−イン−1−イル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−アミン(化合物688)、
N−{3,5−ビス[(2H3)メチルオキシ]フェニル}−3−[1−(1−メチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−N−(3−ピリジン−4−イルプロプ−2−イン−1−イル)キノキサリン−6−アミン(化合物653)、
1−[(3,5−ジメトキシフェニル){3−[1−(1−メチルエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]キノキサリン−6−イル}アミノ]−3−メトキシプロパン−2−オールまたはその塩酸塩(化合物657)、
N−(3,5−ジメトキシフェニル)−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−[3−(4−メチルピリジン−2−イル)プロプ−2−イン−1−イル]キノキサリン−6−アミン(化合物634)、
3−[{3−[1−(3−アミノプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル]キノキサリン−6−イル}(3,5−ジメトキシフェニル)アミノ]−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オールまたはその鏡像異性体(化合物660および661)、
N−(2,6−ジフルオロ−3,5−ジメトキシフェニル)−N’−(1−メチルエチル)−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]エタン−1,2−ジアミン(化合物687)、
そのN−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物。
nは、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−4アルケニル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、シアノC1−4アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6で置換されたC1−6アルキル、R6で置換されたヒドロキシC1−6アルキル、または−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキルを表し;
各R1aは独立に、水素、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノで置換されたC1−4アルキル、および1個以上のフルオロ原子で置換されたC1−4アルキルから選択され;
各R2は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、R13、R13で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−R13、NR7R8で置換されたC1−4アルキル、NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、−NR7R8および−C(=O)−NR7R8から選択され;あるいは2個のR2基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒になって式−O−(C(R17)2)p−O−(ここで、R17は水素またはフッ素を表し、pは1または2を表す)の基を形成してもよく;
R3は、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、ヒドロキシC2−6アルキニル、ハロC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいハロC1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で、または−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよい)、R9で置換されたC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシルと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、1個または2個のハロゲンと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−O−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R9で置換されておりかつ−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいC1−6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1−6アルキル、−C1−6アルキル−C(R12)=N−O−R12、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R9で置換されたC1−6アルキル、R9で置換されたC2−6アルケニル、R9で置換されたC2−6アルキニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、R13またはC1−6アルコキシC1−6アルキル−C(=O)−で置換されたC1−6アルキルまたは−P(=O)(OC1−6アルキル)2で置換されたC1−6アルキルを表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13またはR13で置換されたC1−6アルキルを表し;
R6は、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクリルを表し;前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、4〜7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立にシアノ、C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロゲン、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキル−O−C(=O)−、−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキルまたは−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキルから選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシC1−6アルキルを表し;
R9は、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む3〜12員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または3〜12員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に=O、C1−4アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノ、シアノC1−4アルキル、C1−4アルキル−O−C(=O)−、C1−4アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−4アルキル、C1−4アルキル−C(=O)−、C1−4アルコキシC1−4アルキル(ここで、各C1−4アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシハロC1−4アルキル、−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−S(=O)2−C1−4アルキル、−S(=O)2−ハロC1−4アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−C1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、R13、−C(=O)−R13、R13で置換されたC1−4アルキル、R16で置換されていてもよいフェニル、フェニルC1−6アルキル(ここで、フェニルはR16で置換されていてもよい)、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5員または6員芳香族単環式ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルはR16で置換されていてもよい)から選択され;
あるいはR9の2個の置換基が同じ原子に結合している場合には、それらは一緒になってN、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4〜7員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく;
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6、−C(=O)−C1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシC1−6アルキル、−C(=O)−ハロC1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシハロC1−6アルキル、−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキルまたは−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキルを表し;
R12は、水素、またはC1−4アルコキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し;
R13は、C3−8シクロアルキル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む飽和4〜6員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C3−8シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、各々独立にハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは−NR14R15から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R14およびR15はそれぞれ独立に、水素、またはハロC1−4アルキル、あるいはヒドロキシル、C1−4アルコキシ、アミノまたはモノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノから選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し;
R16は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NR14R15または−C(=O)NR14R15を表す]
で示される化合物(その任意の互変異性形または立体化学的異性形を含む)、そのN−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物が提供される。
nは、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−4アルケニル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6で置換されたC1−6アルキル、R6で置換されたヒドロキシC1−6アルキル、または−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキルを表し;
各R2は独立に、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、R13、R13で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−R13、NR7R8で置換されたC1−4アルキル、NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、−NR7R8または−C(=O)−NR7R8から選択され;
R3は、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシ基で置換されていてもよい)、R9で置換されたC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシルと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、1個または2個のハロゲンと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−O−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1−6アルキル、−C1−6アルキル−C(R12)=N−O−R12、−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R9で置換されたC1−6アルキル、R9で置換されたC2−6アルキニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、R13、またはC1−6アルコキシC1−6アルキル−C(=O)−で置換されたC1−6アルキルを表し;
R4およびR5は独立に、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13またはR13で置換されたC1−6アルキルを表し;
R6は、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4、5、6または7員単環式ヘテロシクリルを表し;前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、4、5、6または7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロゲン、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキル−O−C(=O)−、−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキルまたは−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキルから選択され;
R7およびR8は独立に、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシC1−6アルキルを表し;
R9は、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む3〜12員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、アリールまたは3〜12員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に1〜5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、=O、C1−4アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノ、シアノC1−4アルキル、C1−4アルキル−O−C(=O)−、C1−6アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−4アルキル、C1−4アルキル−C(=O)−、C1−4アルコキシC1−4アルキル(ここで、各C1−4アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシハロC1−4アルキル、−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−S(=O)2−C1−4アルキル、−S(=O)2−ハロC1−4アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−C1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、R13、−C(=O)−R13、R13で置換されたC1−4アルキル、R16で置換されていてもよいフェニル、フェニルC1−6アルキル(ここで、フェニルはR16で置換されていてもよい)、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5または6員芳香族単環式ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルはR16で置換されていてもよい)から選択され;
あるいはR9の2個の置換基が同じ原子に結合している場合には、それらは一緒になってN、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4、5、6または7員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく;
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6、−C(=O)−C1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシC1−6アルキル、−C(=O)−ハロC1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシハロC1−6アルキル、−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキルまたは−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキルを表し;
R12は、水素、またはC1−4アルコキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し;
R13は、C3−8シクロアルキル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む飽和4〜6員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C3−8シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、各々独立にハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−(C=O)−C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは−NR14R15から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R14およびR15はそれぞれ独立に、水素、またはハロC1−4アルキル、またはヒドロキシル、C1−4アルコキシ、アミノまたはモノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノから選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し;
R16は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NR14R15または−C(=O)NR14R15を表す]
で示される化合物(その任意の立体化学的異性形を含む)、そのN−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物が提供される。
nは、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;
R1は、水素、
C1−6アルキル、例えば、−CH3、−CD3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、
C2−4アルケニル、例えば、−CH2−CH=CH2、
ヒドロキシC1−6アルキル、例えば、−CH2CH2OH、−CH2C(CH3)2OHまたはCH2CHOHCH2OH、
ハロC1−6アルキル、例えば、−CH2CH2F、CH2CH2CH2ClまたはCH2CH2Br、
C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、例えば、−CH2CH2OCH3、
−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2CH2NH2または−CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2NHS(=O)2N(CH3)2、−CH2CH2NHS(=O)2CH3、
−C(=O)−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2C(=O)N(CH3)2、−CH2C(=O)NHCH3または−C(CH3)2C(=O)NHCH3、−C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OHまたは−CH2C(=O)NHCH2CH2OH、−CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3または−C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OCH3、−CH2−C(=O)−NH−CH2−CH2−(ピロリジン−1−イル)、−CH2CH2CH2NHCH2CH2−S(=O)2−CH3、
−S(=O)2−C1−6アルキル、例えば、−S(=O)2−CH3、
−S(=O)2−NR14R15、例えば、−S(=O)2−N(CH3)2、
−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2CH2S(=O)2−CH3、
−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2CH2NHS(=O)2−CH3、
R6、例えば、4−ピペリジニル、2−テトラヒドロピラニルまたは4−テトラヒドロピラニル、4−テトラヒドロフラニル、1位において−CH2CH2OHで置換された3−アゼチジニル、窒素原子において(CH3)3C−O−C(=O)−で置換された4−ピペリジニル、窒素原子において−S(=O)2CH3で置換された4−ピペリジニル、窒素原子において−CH3で置換された4−ピペリジニル、
R6で置換されたC1−6アルキル、例えば、それぞれ4−ピペリジニル、4−ピペラジニル、1−ピロリジニルまたは4−テトラヒドロピラニルで置換されたメチルまたはエチル;モルホリニルで置換されたプロピル(ここで、モルホリニルはNヘテロ原子を介してプロピルに連結されている);窒素原子において(CH3)3C−O−C(=O)−で置換された4−ピペリジニル、窒素原子において−CH3で置換された4−ピペリジニル、窒素原子において(CH3)3C−O−C(=O)−で置換された4−ピペラジニル、窒素原子において−CH2CH2OHで置換された4−ピペラジニル、窒素原子において−CH2CH2CH2OHで置換された4−ピペラジニル、1位において−OHで置換された1−ピペリジニル、1位において−O−CH3で置換された1−ピペリジニルでそれぞれ置換されたメチル、エチルまたはプロピル;5位において塩素で置換された2−チオフェニルで置換されたメチル;窒素原子において(CH3)3C−O−C(=O)−で、かつ、4位において−OHで置換された4−ピペリジニルで置換されたメチル、
−C(=O)−R6で置換されたC1−6アルキル、例えば、−C(CH3)2−C(=O)−(ピペラジン−4−イル)、1位の窒素原子において(CH3)3C−O−C(=O)−で置換された−C(CH3)2−C(=O)−(ピペラジン−4−イル)、3位において−OHで置換された−CH2−C(=O)−(ピロリジン−1−イル)、
R6で置換されたヒドロキシC1−6アルキル、例えば、1−ピペリジニルで置換された−CH2CHOHCH2−、
−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2Si(CH3)3、または
シアノC1−4アルキル、例えば、−CH2CH2CN
を表し;
各R2は、
ヒドロキシル、
ハロゲン、例えば、フッ素、塩素または臭素、
シアノ、
C1−4アルキル、例えば、−CH3、
C2−4アルケニル、例えば、−CH=CH2、
C1−4アルコキシ、例えば、CH3O−、(CH3)2CHO−、CH3CH2O−、CD3O−、
ヒドロキシC1−4アルキル、例えば、−CH2OH、
ヒドロキシC1−4アルコキシ、例えば、−OCH2CH2OH、
ハロC1−4アルキル、例えば、−CF3、
ハロC1−4アルコキシ、例えば、−OCH2CH2F、CHF2O−または−OCF3、
C1−4アルコキシC1−4アルキル、例えば、−CH2CH2OCH3、
R13、例えば、2−ジオキソラニル、
R13で置換されたC1−4アルコキシ、例えば、−OCH2C3H5、
−C(=O)−R13、例えば、−C(=O)−(1−ピロリジニル)、
NR7R8で置換されたC1−4アルキル、例えば、−CH2N(CH2CH3)2、−CH2N(CH3)2または−CH2N(CH2CH3)(CH3)、
NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、例えば、−OCH2CH2NH2、
−NR7R8、例えば、−NHCH3または−N(CH3)2、
−C(=O)−NR7R8、例えば、−C(=O)−NHCH3
から独立に選択され、あるいは
2個のR2基は隣接する炭素原子と結合し、一緒になって式−O−(C(R17)2)p−O−(ここで、R17は水素を表し、pは1を表す)の基を形成し;
R3は、
C1−6アルキル、例えば、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3または−CH2CH(CH3)2、
ヒドロキシC1−6アルキル、例えば、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2CHOHCH3、−CH2CHOHCH2CH3、−CH2CHOHCH(CH3)2、−CH2CH2C(OH)(CH3)2、−CH2CHOHCH2OH、−CH2C(CH3)2OH、−CD2CD2OH、−CD2CD2CD2OHまたは−CH(CH3)CH2OH、
ヒドロキシハロC1−6アルキル、例えば、−CH2CHOHCF3、
ハロC1−6アルキル、例えば、−CH2CH2CH2Cl、−CH2CH2CH2CH2Cl、−CH2CH2Fまたは−CH2CH2I、
−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいハロC1−6アルキル、例えば、−CH2CH(CF3)−O−C(=O)CH3、ヒドロキシC2−6アルキニル、例えば、−CH2−C≡C−CH2OHまたは−CH2−C≡C−C(CH3)2OH、
−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、例えば、CH3−C(=O)−CH2−、(CH3)2CH−C(=O)−CH2−、
C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシ基で置換されていてもよい)、例えば、−CH2CH2OCH3、−CH2CH2OCH2CH3または−CH2CHOHCH2OCH3、
C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で、または−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよい)、例えば、−CH2CH(−O−C(=O)CH3)CH2OCH3、
R9で置換されたC1−6アルキル、例えば、
−CH2−C3H5または−CH2C5H9、
−CH2OH、CH3CH2−O−C(=O)−4−ピリジニルで置換されたシクロプロピルで置換されたC1−6アルキル、
3位において−CH3で置換された5−イソキサゾリルで置換された、または5位において−CH3で置換された3−イソキサゾリルで置換された、メチル
4−モルホリニルで置換されたエチルまたはプロピル、3−モルホリニルで置換されたメチル、6−モルホリニルで置換されたメチル、
2位と6位において−CH3で置換された4−モルホリニルで置換されたエチルまたはプロピル、
4位において−CH2−C6H5で置換された2−モルホリニルで置換されたメチル、5位において2個の−CH3で置換された3−モルホリニルで置換されたメチル、4位において−CH(CH3)2で置換された6−モルホリニルで置換されたメチル、3位において=Oで、かつ、4位において−CH(CH3)2で置換された6−モルホリニルで置換されたメチル、4位において−CH2−C6H5で置換された2−モルホリニルで置換されたメチル、2−テトラヒドロフラニル、2−ジオキソラン、エチレンオキシド、2−フラニルまたは4−テトラヒドロピラニルで置換されたメチル、
3位において−CH3で置換された3−オキセタニルで置換されたメチル、3位において−CH2NHCH(CH3)2で置換された3−オキセタニルで置換されたメチル、
4−ピリジニルで置換された3−ピリジニルまたは2−ピラジニルまたはプロピルで置換されたメチル、
2−ピリミジニルで置換されたメチルまたはプロピル、
6位において塩素で置換された3−ピリジニルで置換されたメチル、または6位において臭素で置換された2−ピリジニルで置換されたメチル、
4位において−CH3で置換された6−ピリジニルで置換されたプロピル、3位において−OCH3で置換された6−ピリジニルで置換されたプロピル、6位において−OCH3で置換された2−ピリジニルで置換されたメチル、2位において−CH2NH2で置換された6−ピリジニルで置換されたメチル、2位において−NHCH3で置換された6−ピリジニルで置換されたメチル、
4位において−OCH3で置換された2−ピリミジニルで置換されたプロピル、4位と6位において−OCH3で置換された2−ピリミジニルで置換されたメチル、4位において−OHで置換された2−ピリミジニルで置換されたプロピル、
3−ピペラジニルで置換されたメチル、
1位において−C(=O)−CH3で置換された4−ピペリジニルで4位において置換された1−ピペラジニルで置換されたエチル、4位において−CH2C(=O)NHCH(CH3)2で置換された1−ピペラジニルで置換されたエチル、
1,2,3,6−テトラヒドロピリジンで置換されたエチルまたはプロピル、
アゼチジニルで置換されたC1−6アルキル、
3位において2個のフッ素で置換された1−アゼチジニルで置換されたプロピル、
3位において1個の−OHで置換された1−アゼチジニルで置換されたプロピル、
1−ピロリジニルまたは2−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
3位において2個のフッ素で置換された1−ピロリジニルで置換されたプロピル、または3位において1個のフッ素で置換された1−ピロリジニルで置換されたプロピル、
2位において−CH2Clで置換された1−ピロリジニルで置換されたプロピル、
3位において−OHで置換された1−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
2位において=Oで置換された1−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
3位において−S(=O)2−CH3で置換された1−ピロリジニルで置換されたプロピル、
3位において−NH2で置換された1−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
3位において−N(CH3)2で置換された1−ピロリジニルで置換されたエチル、3位において−NHCH3で置換された1−ピロリジニルで置換されたプロピル、
a)2位において−CH3で置換された1−ピロリジニルで;b)2位と5位において−CH3で置換された1−ピロリジニルで;またはc)2位において2個の−CH3で置換された1−ピロリジニルで、置換されたエチルまたはプロピル、
2位において−C(=O)OHで置換された1−ピロリジニルで置換されたエチル、
2位において−CH2OHで置換された1−ピロリジニル、または−C(CH3)2OHもしくは−CH2CH2OHで置換されたピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
a)3位において1−ピペリジニルで置換された1−ピロリジニルで、またはb)2位と6位において−CH3で置換された4−モルホリニルで3位において置換された1−ピロリジニルで、置換されたプロピル、
3位において−CNで置換された1−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
2位において−CH2CNで置換された1−ピロリジニルで置換されたプロピル、または2位において−CH2CNで置換された1−ピロリジニルで置換されたエチル、
2位において−CH2NH−S(=O)2−CF3で置換された1−ピロリジニルで置換されたプロピル、
a)1位において(CH3)3C−O−C(=O)−で置換された2−ピロリジニルで、またはb)2位においてCH3−O−C(=O)−で置換された1−ピロリジニルで、置換されたメチルまたはエチル、3位において−OCH3で置換された2−ピリジニルで1位において置換された3−ピロリジニルで置換されたメチル、または4位において−OCH3で置換された2−ピリミジニルで1位において置換された3−ピロリジニルで置換されたメチル、
4−ピペリジニルまたは1−ピペリジニルで置換されたメチル、エチルまたはプロピル、
4位において2個のフッ素で置換された1−ピペリジニルで置換されたエチル、
a)4位において1個の−OHで置換された1−ピペリジニルで、またはb)4位において1個の−OHで置換された4−ピペリジニルで、置換されたメチルまたはエチル、
3位または4位において−NH2で置換された1−ピペリジニルで置換されたエチル、
4位において−N(CH3)2で置換された1−ピペリジニルで置換されたエチル、
a)2位において−CH3で置換された1−ピペリジニルで、b)2位と6位において−CH3で置換された1−ピペリジニルで、c)1位において−CH(CH3)2で置換された4−ピペリジニルで、d)1位において−CH3で置換された4−ピペリジニルで、e)3位と5位において−CH3で置換された1−ピペリジニルで、置換されたメチル、エチルまたはプロピル、
a)4位において−C(CH3)2OHで置換された1−ピペリジニルで、b)4位において−CH2CH2OHで置換された1−ピペリジニルで、c)4位において−CH2OHで置換された1−ピペリジニルで、置換されたエチル、
3位において−CNで置換された1−ピペリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
a)4位においてCH3CH2−O−C(=O)−で置換された1−ピペリジニルで、またはb)1位において(CH3)3C−O−C(=O)−で置換された4−ピペリジニルで、置換されたメチルまたはエチル、
4位において−OHで、かつ、1位において(CH3)3C−O−C(=O)−で置換された4−ピペリジニルで置換されたメチル、
4位において−OCH3で、かつ、1位において(CH3)3C−O−C(=O)−で置換された4−ピペリジニルで置換されたメチル、
a)4位において−OCH3で置換された1−ピペリジニルで、またはb)4位において−OCH3で置換された4−ピペリジニルで、置換されたメチルまたはエチル、
4位において−CF3で置換された1−ピペリジニルで置換されたプロピル、
3位において−C(=O)−NH2で置換された1−ピペリジニルで置換されたエチル、2位において−C(=O)−NH2で置換された1−ピペリジニルで置換されたエチルもしくはプロピル、4位において=Oで置換された1−ピペリジニルで置換されたエチル、または2位において=Oで置換された1−ピペリジニルで置換されたプロピル、
4位において−CH2NH2で置換された1−ピペリジニルで置換されたエチル、
4位において−OCH3で置換された2−ピリミジニルで1位において置換された4−ピペリジニルで置換されたメチル、
イソインドール−1、3−ジオンで置換されたエチル、プロピルまたはブチル、イソインドリル−1,3,−ジオンで置換された−CH(CH3)CH2−、
2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3.]ヘプタンで置換されたエチル、
1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカンで置換されたエチル、
2−チオフェニルで置換されたメチル、
5位において塩素で置換された2−チオフェニルで置換されたメチル、
2位において−CH3で置換された4−チアゾリルで置換されたメチル、
1−ピペラジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
4位においてCH3−C(=O)−で置換された1−ピペラジニルで置換されたエチル、
4位において−CH2CH2OHで置換された1−ピペラジニルで置換されたエチル、
a)3位と5位において−CH3で置換された1−ピペラジニルで、またはb)4位において−CH3で置換された1−ピペラジニルで、置換されたエチルまたはプロピル、
3位において=Oで置換された1−ピペラジニルで置換されたエチル、
4位において−C(=O)−C3H5で置換された1−ピペラジニルで置換されたエチル、
1位と4位においてメチルフェニル(ここで、フェニルは4位においてCH3O−で置換されている)で置換された2−ピペラジニルで置換されたメチル、5−テトラゾリルで置換されたエチル、
a)5位において−NH2で置換された2−(1,3,4−オキサジアゾリル(oxariazolyl))で、またはb)5位において−NH−CH2CH2OHで置換された2−(1,3,4−オキサジアゾリル)で、置換されたメチル、
1−ピラゾリルまたは2−イミダゾリルで置換されたメチル、エチルまたはプロピル、3−ピラゾリルまたは5−ピラゾリルで置換されたメチル、a)2位において−CH3で置換された1−イミダゾリルで、b)1位と5位において−CH3で置換された3−ピラゾリルで、c)2位と5位において−CH3で置換された1−イミダゾリルで、d)2位と4位において−CH3で置換された1−イミダゾリル、e)1位において−CH3で置換された2−イミダゾリルで、またはf)1位において−CH2CH3で置換された2−イミダゾリルで、置換されたメチル、エチルまたはプロピル、5位において−CH3で置換された2−イミダゾリルで置換されたメチル、3位において−CH3で置換された1−ピラゾリルで置換されたエチル、
1位において−CH3で置換された4−ピラゾリルで置換されたメチル、3位において−S(=O)2−N(CH3)2で、かつ、5位において−CH3で置換された2−イミダゾリルで置換されたメチル、2位において2−テトラヒドロピランで置換された5−ピラゾリルで置換されたメチル、または1位において2−テトラヒドロピランで置換された3−ピラゾリルで置換されたメチル、1位において−S(=O)2−N(CH3)2で置換された2−イミダゾリルで置換されたメチル、
4−(1,2,3−トリアゾリル)で置換されたメチル、
a)1位において−CH2CH2OHで置換された4−(1,2,3−トリアゾリル)で、またはb)2位において−CH2OHで置換された4−(1,2,3−トリアゾリル)で、置換されたメチル、
1位において−CH2C(=O)−OCH2CH3で置換された4−(1,2,3−トリアゾリル)で置換されたメチル、
1−(1,2,4−トリアゾリルで置換されたエチル、
3位において−CH3で置換された1−(1,2,4−トリアゾリル)で置換されたエチルまたはプロピル、
3位において−CH3で置換された2−(1,2,4−トリアゾリル)で置換されたエチルまたはプロピル、
2位において=Oで置換された3−オキサゾリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、2位において=Oで置換された5−オキサゾリジニルで置換されたメチル、2位において=Oで、かつ、3位において−CH(CH3)2で置換された5−オキサゾリジニルで置換されたメチル、
1位において2個の=O基で置換された4−チオモルホリニル,で置換されたプロピル、
1−ホモピペラジニルで置換されたエチル、
ホモモルホリニルで置換されたエチル、
−CH2−C6H5、
2位、3位または4位において塩素、シアノC1−6アルキルで置換されたフェニルで置換されたメチル、例えば、−CH2CH2CNまたは−CH2CH2CH2CN、
−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2CH2NH2、−CH2CH(CH3)NH2、−CH(CH3)CH2NH2、
−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2CH2NHCH3、−CH2CH2NHCH2CH3、−CH2CH2NHCH(CH3)2、−CD2−CD2−NHCH(CH3)2、−CH2CH2CH2NHCH(CH3)2、−CH(CH3)CH2NHCH(CH3)2、
−CH2CH2N(CH2CH3)2、−CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2)、
−CH2CH2N(CH3)2または−CH2CH2N(CH3)CH(CH3)2、
−CH2CH2CH2NHCH2CF3、−CH2CH2NHCH2CHF2または−CH2CH2NHCH2CH2F、−CH(CH3)CH2NHCH2CF3、−CH2CH(CH3)NHCH2CF3、−CH2CH2NHCH2CF3、−CH2CH2CH2NHCH2CHF2、−CH2CH2NHCH2CH2CF3、−CH2CH2CH2NHCH2CHF2、−CH2CH2CH2NHC(CH3)2CH2F、−CD2−CD2−CD2−NHCH2CF3、
−CH2CH2NH−C(=O)−CH3、
−CH2CH2NH−S(=O)2−CH3、−CH2CH2CH2NH−S(=O)2−CH3、−CH2CH2NH−S(=O)2−CH2CH3または−CH2CH2NH−S(=O)2−CH(CH3)2、
−CH2CH2NH−S(=O)2−N(CH3)2または−CH2CH2CH2NH−S(=O)2−N(CH3)2、
−CH2CH2NHCH2CH2OH、
−CH2CH2CH2NH−C(=O)−C(OH)(CH3)CF3または−CH2CH2NH−C(=O)−C(OH)(CH3)CF3、
−CH2CH2NH−C(=O)−C3H5、
−CH2CH2NH−C(=O)−(ピペリジン−3−イル)(ここで、ピペリジニルは1位において−CH3で置換されている)、
−CH2CH2NHCH2CH2CN、−CH2CH2CH2NHCH2CH2CN、
−CH2CH2NHC3H5、−CH2CH2NHC5H9または−CH2CH2NH−(2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−イル)
−CH2CH2NH−(ピペリジン−4−イル)(ここで、ピペリジニルは1位において−S(=O)2NH2で置換されている)、
−CH2CH2NHCH2C3H5、−CH2CH2NHCH2−(テトラヒドロフラン−2−イル)、−CH2CH2NHCH2−(ピリジン−6−イル)、
−CH2CH2NHC(=O)−CF3または−CH2CH2CH2NHC(=O)−CF3;
−CH2CH2NHCH2Si(CH3)3、
−CH2CH2N(CH3)CH2−C6H5、
{R10およびR11の一方は−CH(CH3)2を表し、他方は−CH2−C6H5(ここで、フェニルは4位において−NH2で置換されている)
−CH2CH2N(CH(CH3)2)CH2CH2CH2NH2、
−CH2CH2CH2NHCH2C(=O)NH2または−CH2CH2NHCH2C(=O)NH2、
−CH2CH2CH2N(CH3)−OCH3、
−CH2CH2NH−OCH3、または
−CH2CH2NHCH2CHOHCF3;
−CH2CH2CH2NHCOOH
を表す}
ヒドロキシルと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2CHOHCH2NH2、−CH2CHOHCH2NHCH3または−CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2、−CH2CHOHCH2NHCH2CF3、−CH2CHOHCH2N(CH(CH3)2)−C(=O)CH2Cl、
1個または2個のハロゲンと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2CHFCH2NH2、
−C(=O)−O−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2−C(=O)−O−CH2CH3または−CH2CH2−C(=O)−O−CH2CH3、−CH(CH3)C(=O)−O−CH2CH3、
C1−6アルコキシC1−6アルキル−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル(例えば、メチル)、例えば、−CH2−C(=O)−CH2OCH3、
−O−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2−C(=O)NH2、−CH2−C(=O)NHCH3、−CH2C(=O)NHCH(CH3)2または−CH2CH2C(=O)NHCH(CH3)2、−CH2−C(=O)−NHCH2CH2OCH3、−CH2−C(=O)−NH−CH2CH2−(ピロリジン−1−イル)または−CH2−C(=O)−NH−CH2CH2−(イミダゾール−2−イル)、−CH2−C(=O)−NHCH2CH2OH、−CH2−C(=O)−NHCH2CH2NH2、−CH2CH2C(=O)−NHCH2CF3、−CH2CH2C(=O)N(CH3)−OCH3、−CH2C(=O)NH−(ピリジン−2−イル)(ここで、ピリジン−2−イルは3位において−OCH3で置換されている)、−CH2C(=O)NH−(ピリジン−6−イル)(ここで、ピリジン−6−イルは4位において−CH3で置換されている)または−CH2C(=O)NH−(ピリミジン−2−イル)(ここで、ピリミジン−2−イルは4位において−OCH3で置換されている)、−CH2C(=O)NH−(ピリジン−3−イル)、−CH2C(=O)NH−(ピリジン−6−イル)または−CH2C(=O)NH−(ピリジン−4−イル)、
カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2C(=O)OHまたは−CH2CH2C(=O)OH、
−O−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2CH2−O−C(=O)−NHCH3、
−NR12−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2CH2NH−S(=O)2−CH3、−CH2CH2CH2NH−S(=O)2−CH3、−CH2CH2NH−S(=O)2−CH(CH3)2または−CH2CH2NH−S(=O)2−CH2CH3、
−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2CH2NH−S(=O)2−N(CH3)2または−CH2CH2CH2NH−S(=O)2−N(CH3)2、
R9で置換されており、かつ、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいC1−6アルキル(R9は、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニル、1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジニルまたはフロ[3,2−b]ピリジニルを表す)、
ヒドロキシルとR9で置換されたC1−6アルキル{例えば、
−OHと1−ピロリジニルで置換されたプロピル、
−OHと1−ピロリジニルで置換されたプロピル(ここで、1−ピロリジニルは3位において2個のフッ素で置換されている)、
−OHと1−ピロリジニルで置換されたプロピル(ここで、1−ピロリジニルは3位においてシアノ基で置換されている)、
−OHと4−モルホリニルで置換されたプロピル、
−OHと1−ピペリジニルで置換されたプロピル、
−OHと、3位において−CH3で置換された2−(1,2,4−トリアゾリル)とで置換されたプロピル、
−OHと、2位において−CH3で置換された1−イミダゾリルとで置換されたプロピル、
−OHとイソインドール−1,3−ジオンで置換されたプロピル}、
−C1−6アルキル−C(R12)=N−O−R12、例えば、−CH2C(CH3)=N−O−H、−CH2C(CH2OCH3)=N−O−Hまたは−CH2C(CH(CH3)2)=N−O−H−S(=O)2−NR14R15、例えば、−S(=O)2−N(CH3)2、
−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2CH2−S(=O)2−CH3、
−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル{例えば、
−CH2C(=O)NH2、
−CH2C(=O)NHCH3、
−CH2C(=O)−NHCH2CH2OCH3、
−CH2C(=O)−NH−CH2CH2−(ピロリジン−1−イル)または−CH2C(=O)−NH−CH2CH2−(イミダゾール−2−イル)、−CH2C(=O)−NHCH2CH2OH、−CH2C(=O)−NHCH2CH2NH2}、
−C(=O)−R9で置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2C(=O)−R9(R9は1−ピロリジニルである)、
R9で置換されたC2−6アルケニル、例えば、−CH2CH=CH−(2−ピリミジニル)、−CH2CH=CH−(2−ピリミジニル)(ここで、2−ピリミジニルは4位において−OCH3で置換されている)、−CH2CH=CH−(2−ピリジニル)(ここで、2−ピリジニルは4位において−CH3で置換されている)または−CH2CH=CH−(2−ピリジニル)(ここで、2−ピリジニルは3位において−OCH3で置換されている)、
R9で置換されたC2−6アルキニル、例えば、−CH2−C≡C−(2−イミダゾリル)(ここで、2−イミダゾリルは1位において−CH3で置換されている)または−CH2−C≡C−(5−イミダゾリル)(ここで、5−イミダゾリルは1位において−CH3で置換されている)、−CH2−C≡C−(4−ピリジニル)、−CH2−C≡C−(3−ピリジニル)、−CH2−C≡C−(2−ピリジニル)、−CH2−C≡C−(2−ピリミジニル)、−CH2−C≡C−(6−ピラジニル)、2位または4位において−CH2OHで置換された−CH2−C≡C−(6−ピリジニル)、6位において−OCH3で置換された−CH2−C≡C−(4−ピリジニル)、3位または5位において−OCH3で置換された−CH2−C≡C−(2−ピリジニル)、4位または6位において−OCH3で置換された−CH2−C≡C−(2−ピリミジニル)、2位、4位または5位において−OCH3で置換された−CH2−C≡C−(6−ピリジニル)、4位において−OCH3で置換された−CH2−C≡C−(6−ピリミジニル)、6位において−OCH3で置換された−CH2−C≡C−(5−ピラジニル)、6位において−OCH2CH3で置換された−CH2−C≡C−(2−ピリミジニル)、4位において−OCH3で置換された−C(CH3)2−C≡C−(2−ピリミジニル)、4位において−OCH(CH3)2で置換された−CH2−C≡C−(2−ピリミジニル)、2位または4位においてシアノで置換された−CH2−C≡C−(6−ピリジニル)、5位または6位においてシアノで置換された−CH2−C≡C−(4−ピリジニル)、2位または4位において−NH2で置換された−CH2−C≡C−(6−ピリジニル)、2位において−NH2で置換された−CH2−C≡C−(6−ピリミジニル)、3位において−NH2で置換された−CH2−C≡C−(2−ピリジニル)、6位において−NH2で置換された−CH2−C≡C−(3−ピラジニル)、5位において−NHCH3で置換された−CH2−C≡C−(6−ピリジニル)、3位または4位において−CH3で置換された−CH2−C≡C−(6−ピリジニル)、3位において−CH3で置換された−CH2−C≡C−(2−ピリジニル)、4位において−CH3で置換された−CH2−C≡C−(2−ピリミジニル)、6位において−CH2CH3で置換された−CH2−C≡C−(2−ピリミジニル)、2位において−CH3で、かつ、4位において−NH2で置換された−CH2−C≡C−(6−ピリミジニル)、2位において−NH2で、かつ、4位において−Clで置換された−CH2−C≡C−(6−ピリミジニル)、3位において−Clで置換された−CH2−C≡C−(2−ピラジニル)、5位において−Clで置換された−CH2−C≡C−(3−ピラジニル)、3位において−Fで置換された−CH2−C≡C−(2−ピリジニル)、6位において−Brで置換された−CH2−C≡C−(5−ピリジニル)、4位において−C(=O)−NH2で置換された−CH2−C≡C−(6−ピリジニル)、5位においてCH3−O−C(=O)−で置換された−CH2−C≡C−(6−ピリジニル)、6位においてCH3−O−C(=O)−で置換された−CH2−C≡C−(2−ピリミジニル)、3位において−CF3で置換された−CH2−C≡C−(2−ピリジニル)、−CH2−C≡C−(5−チアゾリル)、−CH2−C≡C−(フェニル)、−CH2−C≡C−(フェニル)(ここで、フェニルは5位において−OCH3で置換されている)、1位においてC(CH3)3−O−C(=O)−で、かつ、3位において−OHで置換された−CH2−C≡C−(3−アゼチジニル)、3位において−OHで置換された−CH2−C≡C−(3−アゼチジニル)、1位においてC(CH3)3−O−C(=O)−で、かつ、3位において−OHで置換された−CH2−C≡C−(3−ピロリジニル)、3位において−OHで置換された−CH2−C≡C−(3−ピロリジニル)、−CH2−C≡C−(4−ピペリジニル)、4位において−OHで置換された−CH2−C≡C−(4−ピペリジニル)、1位においてC(CH3)3−O−C(=O)−で置換された−CH2−C≡C−(4−ピペリジニル)、3位において−OHで置換された−CH2−C≡C−(4−テトラヒドロフラニル)、4位において−OHで置換された−CH2−C≡C−(4−テトラヒドロピラニル)、−CH2−C≡C−(シクロヘキシル)、
R9で置換されたC1−6アルキル(R9は6〜8員架橋ヘテロシクリル基を表す)、例えば、−C(=O)−O−C4アルキルで置換されていてもよい2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、例えば、−CH2CHOHCH2OCH3、
C2−6アルケニル、例えば、−CH2−CH=CH2、
C2−6アルキニル、例えば、−CH2−C≡C−Hまたは−C(CH3)2−C≡C−H、
C1−6アルコキシC1−6アルキル−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2−C(=O)−CH2OCH3、または
R13、例えば、3−オキセタニル、4位において−NH−CH(CH3)2で置換されたシクロヘキサニル、
R9で置換されたC1−6アルキル(ここで、R9はR13で置換された飽和ヘテロシクリルであり、R13は、置換されていてもよい、例えば、−C(=O)−C1−6アルキルで置換された飽和ヘテロシクリルである。一つの実施態様では、R9はR13で置換されたピペラジニルであり、ここで、R13は−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたピペリジニルである)、
R9で置換されたC1−6アルキル(ここで、R9はR13で置換された飽和ヘテロシクリルであり、R13は、置換されていてもよい、例えば、−C(=O)−C1−6アルキルで置換された飽和ヘテロシクリルである。一つの実施態様では、R9はR13で置換されたピペラジニルであり、ここで、R13は−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたピペリジニルである)
を表す]
で示される化合物(その任意の立体化学的異性形を含む)、そのN−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物が提供される。
nは、0、1、2または3に等しい整数を表し;
R1は、水素、
C1−6アルキル、例えば、−CH3、−CD3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH2CH(CH3)2、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、
C2−4アルケニル、例えば、−CH2−CH=CH2、
ヒドロキシC1−6アルキル、例えば、−CH2CH2OH、−CH2C(CH3)2OHまたはCH2CHOHCH2OH、
ハロC1−6アルキル、例えば、−CH2CH2F、CH2CH2CH2ClまたはCH2CH2Br、
C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、例えば、−CH2CH2OCH3、
−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2CH2NH2または−CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2NHS(=O)2N(CH3)2、−CH2CH2NHS(=O)2N(CH3)2、
−C(=O)−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2C(=O)N(CH3)2、−CH2C(=O)NHCH3または−C(CH3)2C(=O)NHCH3−C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OHまたは−CH2C(=O)NHCH2CH2OH、−CH2C(=O)NHCH2CH2OCH3または−C(CH3)2C(=O)NHCH2CH2OCH3、−CH2−C(=O)−NH−CH2−CH2−(ピロリジン−1−イル)、−CH2CH2CH2NHCH2CH2−S(=O)2−CH3、
−S(=O)2−C1−6アルキル、例えば、−S(=O)2−CH3、
−S(=O)2−NR14R15、例えば、−S(=O)2−N(CH3)2、
−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2CH2S(=O)2−CH3、
−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2CH2NHS(=O)2−CH3、
R6、例えば、2−テトラヒドロピラニル、1位において−CH2CH2OHで置換された3−アゼチジニル、窒素原子において(CH3)3C−O−C(=O)−で置換された4−ピペリジニル、窒素原子において−S(=O)2CH3で置換された4−ピペリジニル、
R6で置換されたC1−6アルキル、例えば、それぞれ4−ピペリジニル、4−ピペラジニル、1−ピロリジニまたは4−テトラヒドロピラニルで置換された、メチルまたはエチル;モルホリニルで置換されたプロピル(ここで、モルホリニルはNヘテロ原子を介してプロピルに連結されている);窒素原子において(CH3)3C−O−C(=O)−で置換された4−ピペリジニル、窒素原子において−CH3で置換された4−ピペリジニル、窒素原子において(CH3)3C−O−C(=O)−で置換された4−ピペラジニル、窒素原子において−CH2CH2OHで置換された4−ピペラジニル、窒素原子において−CH2CH2CH2OHで置換された4−ピペラジニル、1位において−OHで置換された1−ピペリジニル、1位において−O−CH3で置換された1−ピペリジニルでそれぞれ置換されたメチル、エチルまたはプロピル;5位において塩素で置換された2−チオフェニルで置換されたメチル;窒素原子において(CH3)3C−O−C(=O)−で、かつ、4位において−OHで置換された4−ピペリジニルで置換されたメチル、
−C(=O)−R6で置換されたC1−6アルキル、例えば、−C(CH3)2−C(=O)−(ピペラジン−4−イル)、1位の窒素原子においてC(CH3)3−O−C(=O)−で置換された−C(CH3)2−C(=O)−(ピペラジン−4−イル)、3位において−OHで置換された−CH2−C(=O)−(ピロリジン−1−イル)、
R6で置換されたヒドロキシC1−6アルキル、例えば、1−ピペリジニルで置換された−CH2CHOHCH2−;または
−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2Si(CH3)3を表し;
各R2は独立に、
ハロゲン、例えば、フッ素、塩素または臭素、
シアノ、
C1−4アルキル、例えば、−CH3、
C2−4アルケニル、例えば、−CH=CH2、
C1−4アルコキシ、例えば、CH3O−、(CH3)2CHO−、CH3CH2O−、CD3O−、
ヒドロキシC1−4アルキル、例えば、−CH2OH、
ヒドロキシC1−4アルコキシ、例えば、−OCH2CH2OH、
ハロC1−4アルコキシ、例えば、−OCH2CH2FまたはCHF2O−、
C1−4アルコキシC1−4アルキル、例えば、−CH2CH2OCH3、
R13、例えば、2−ジオキソラニル、
R13で置換されたC1−4アルコキシ、例えば、−OCH2C3H5、
−C(=O)−R13、例えば、−C(=O)−(1−ピロリジニル)、
NR7R8で置換されたC1−4アルキル、例えば、−CH2N(CH2CH3)2、−CH2N(CH3)2または−CH2N(CH2CH3)(CH3)、
NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、例えば、−OCH2CH2NH2、
−NR7R8、例えば、−NHCH3、または
−C(=O)−NR7R8、例えば、−C(=O)−NHCH3
から選択され;
R3は、
C1−6アルキル、例えば、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3または−CH2CH(CH3)2、
ヒドロキシC1−6アルキル、例えば、−CH2CH2OH、−CH2CH2CH2OH、−CH2CHOHCH3、−CH2CHOHCH2CH3、−CH2CHOHCH(CH3)2、−CH2CH2C(OH)(CH3)2、−CH2CHOHCH2OHまたは−CH2C(CH3)2OH、
ヒドロキシハロC1−6アルキル、例えば、−CH2CHOHCF3、
ハロC1−6アルキル、例えば、−CH2CH2CH2Clまたは−CH2CH2CH2CH2Cl、
−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、例えば、CH3−C(=O)−CH2−、(CH3)2CH−C(=O)−CH2−、
C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシ基で置換されていてもよい)、例えば、−CH2CH2OCH3、−CH2CH2OCH2CH3または−CH2CHOHCH2OCH3、
R9で置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2−C3H5または−CH2C5H9、
−CH2OHで置換されたシクロプロピルまたはCH3CH2−O−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、
3位において−CH3で置換された5−イソキサゾリルで置換された、または5位において−CH3で置換された3−イソキサゾリルで置換された、メチル、
4−モルホリニルで置換されたエチルまたはプロピル、
2位と6位において−CH3で置換された4−モルホリニルで置換されたエチルまたはプロピル、
4位において−CH2−C6H5で置換された2−モルホリニルで置換されたメチル、
2−テトラヒドロフラニル、2−ジオキソラン、エチレンオキシド、2−フラニルまたは4−テトラヒドロピラニルで置換されたメチル、
3位において−CH3で置換された3−オキセタニルで置換されたメチル、
3−ピリジニルまたは2−ピラジニルで置換されたメチル、
6位において塩素で置換された3−ピリジニルで置換されたメチル、または6位において臭素で置換された2−ピリジニルで置換されたメチル、
1位において−C(=O)−CH3で置換された4−ピペリジニルで4位において置換された1−ピペラジニルで置換されたエチル、
1,2,3、6−テトラヒドロピリジンで置換されたエチルまたはプロピル、
アゼチジニルで置換されたC1−6アルキル、
3位において2個のフッ素で置換された1−アゼチジニルで置換されたプロピル、3位において1個の−OHで置換された1−アゼチジニルで置換されたプロピル、
1−ピロリジニルまたは2−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
3位において2個のフッ素で置換された1−ピロリジニルで置換されたプロピル、または3位において1個のフッ素で置換された1−ピロリジニルで置換されたプロピル、
2位において−CH2Clで置換された1−ピロリジニルで置換されたプロピル、
3位において−OHで置換された1−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
2位において=Oで置換された1−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
3位において−S(=O)2−CH3で置換された1−ピロリジニルで置換されたプロピル、
3位において−NH2で置換された1−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、3位において−N(CH3)2で置換された1−ピロリジニルで置換されたエチル、3位において−NHCH3で置換された1−ピロリジニルで置換されたプロピル、
a)2位において−CH3で置換された1−ピロリジニルで、b)2位と5位において−CH3で置換された1−ピロリジニルで、またはc)2位において2個の−CH3で置換された1−ピロリジニルで、置換されたエチルまたはプロピル、
2位において−C(=O)OHで置換された1−ピロリジニルで置換されたエチル、
2位において−CH2OHで置換された1−ピロリジニルで、または−C(CH3)2OHもしくは−CH2CH2OHで置換されたピロリジニルで、置換されたエチルまたはプロピル、
a)3位において1−ピペリジニルで置換された1−ピロリジニルで、またはb)2位と6位において−CH3で置換された4−モルホリニルで3位において置換された1−ピロリジニルで、置換されたプロピル、
3位において−CNで置換された1−ピロリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、2位において−CH2CNで置換された1−ピロリジニルで置換されたプロピル、
2位において−CH2NH−S(=O)2−CF3で置換された1−ピロリジニルで置換されたプロピル、
a)1位において(CH3)3C−O−C(=O)−で置換された2−ピロリジニルで、またはb)2位においてCH3−O−C(=O)−で置換された1−ピロリジニルで、置換されたメチルまたはエチル、
4−ピペリジニルまたは1−ピペリジニルで置換されたメチル、エチルまたはプロピル、
4位において2個のフッ素で置換された1−ピペリジニルで置換されたエチル、
a)4位において1個の−OHで置換された1−ピペリジニルで、またはb)4位において1個の−OHで置換された4−ピペリジニルで、置換されたメチルまたはエチル、
3位または4位において−NH2で置換された1−ピペリジニルで置換されたエチル、
4位において−N(CH3)2で置換された1−ピペリジニルで置換されたエチル、
a)2位において−CH3で置換された1−ピペリジニルで、b)2位と6位において−CH3で置換された1−ピペリジニルで、c)1位において−CH(CH3)2で置換された4−ピペリジニル、d)1位において−CH3で置換された4−ピペリジニル、e)3位と5位において−CH3で置換された1−ピペリジニルで、置換されたメチル、エチルまたはプロピル、
a)4位において−C(CH3)2OHで置換された1−ピペリジニルで、b)4位において−CH2CH2OHで置換された1−ピペリジニルで、c)4位において−CH2OHで置換された1−ピペリジニルで、置換されたエチル、
3位において−CNで置換された1−ピペリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
a)4位においてCH3CH2−O−C(=O)−で置換された1−ピペリジニルで、またはb)1位において(CH3)3C−O−C(=O)−で置換された4−ピペリジニルで、置換されたメチルまたはエチル、
4位において−OHで、かつ、1位において(CH3)3C−O−C(=O)−で置換された4−ピペリジニルで置換されたメチル、
4位において−OCH3で、かつ、1位において(CH3)3C−O−C(=O)−で置換された4−ピペリジニルで置換されたメチル、
a)4位において−OCH3で置換された1−ピペリジニルで、またはb)4位において−OCH3で置換された4−ピペリジニルで、置換されたメチルまたはエチル、
4位において−CF3で置換された1−ピペリジニルで置換されたプロピル、
3位において−C(=O)−NH2で置換された1−ピペリジニルで置換されたエチル、
イソインドール−1,3−ジオンで置換されたエチル、プロピルまたはブチル、
2−オキサ−6−アザ−スピロ[3.3.]ヘプタンで置換されたエチル、
1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカンで置換されたエチル、
2−チオフェニルで置換されたメチル、
5位において塩素で置換された2−チオフェニルで置換されたメチル、2位において−CH3で置換された4−チアゾリルで置換されたメチル、
1−ピペラジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
4位においてCH3−C(=O)−で置換された1−ピペラジニルで置換されたエチル、
4位において−CH2CH2OHで置換された1−ピペラジニルで置換されたエチル、
a)3位と5位において−CH3で置換された1−ピペラジニルで、またはb)4位において−CH3で置換された1−ピペラジニルで、置換されたエチルまたはプロピル、
3位において=Oで置換された1−ピペラジニルで置換されたエチル、
4位において−C(=O)−C3H5で置換された1−ピペラジニルで置換されたエチル、
5−テトラゾリルで置換されたエチル、
a)5位において−NH2で置換された2−(1,3,4−オキサジアゾリル(oxadiazoyl))で、またはb)5位において−NH−CH2CH2OHで置換された2−(1,3,4−オキサジアゾリル(oxadiazoyl))で、置換されたメチル、
1−ピラゾリル(pyrazoyl)または2−イミダゾリル(imidazoyl)で置換されたメチル、エチルまたはプロピル、
a)2位において−CH3で置換された1−イミダゾリル(imidazoyl)で、b)1位と5位において−CH3で置換された3−ピラゾリル、c)2位と5位において−CH3で置換された1−イミダゾリルで、d)2位と4位において−CH3で置換された1−イミダゾリルで、e)1位において−CH3で置換された2−イミダゾリルで、またはf)1位において−CH2CH3で置換された2−イミダゾリルで、置換されたメチル、エチルまたはプロピル、1位において−S(=O)2−N(CH3)2で置換された2−イミダゾリルで置換されたメチル、
4−(1,2,3−トリアゾリル)で置換されたメチル、
a)1位において−CH2CH2OHで置換された4−(1,2,3−トリアゾリル)で、またはb)2位において−CH2OHで置換された4−(1,2,3−トリアゾリル)で、置換されたメチル、
1位において−CH2C(=O)−OCH2CH3で置換された4−(1,2,3−トリアゾリル)で置換されたメチル、
2位において=Oで置換された3−オキサゾリジニルで置換されたエチルまたはプロピル、
1位において2個の=O基で置換された4−チオモルホリニルで置換されたプロピル、
1−ホモピペラジニルで置換されたエチル、
−CH2−C6H5、
2位、3位または4位において塩素で置換されたフェニルで置換されたメチル、
−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2CH2NH2、−CH2CH2CH2NH2または−CH2CH2CH2CH2NH2、−CH2CH2NHCH3、−CH2CH2CH2NHCH3、−CH2CH2NHCH2CH3、−CH2CH2NHCH(CH3)2または−CH2CH2CH2NHCH(CH3)2、−CH2CH2N(CH2CH3)2、−CH2CH2N(CH2CH3)(CH(CH3)2)、−CH2CH2CH2NHCH2CF3、−CH2CH2NHCH2CHF2または−CH2CH2NHCH2CH2F、−CH2CH2NH−C(=O)−CH3、−CH2CH2NH−S(=O)2−CH3、−CH2CH2CH2NH−S(=O)2−CH3、−CH2CH2NH−S(=O)2−CH2CH3または−CH2CH2NH−S(=O)2−CH(CH3)2−CH2CH2NH−S(=O)2−N(CH3)2または−CH2CH2CH2NH−S(=O)2−N(CH3)2−CH2CH2NHCH2CH2OH、−CH2CH2CH2NH−C(=O)−C(OH)(CH3)CF3または−CH2CH2NH−C(=O)−C(OH)(CH3)CF3−CH2CH2NH−C(=O)−C3H5−CH2CH2NH−C(=O)−(ピペリジン−3−イル)(ここで、ピペリジニルは1位において−CH3で置換されている);−CH2CH2NHCH2CH2CN−CH2CH2NHC3H5、−CH2CH2NHC5H9または−CH2CH2NH−(2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン−4−イル)、−CH2CH2NHCH2C3H5、−CH2CH2NHCH2−(テトラヒドロフラン−2−イル)、−CH2CH2NHC(=O)−CF3または−CH2CH2CH2NHC(=O)−CF3、−CH2CH2NHCH2Si(CH3)3、CH2CH2N(CH3)CH2−C6H5、−CH2CH2NH−(ピペリジン−4−イル)(ここで、ピペリジニルは1位において−S(=O)2NH2で置換されている)、
ヒドロキシルと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2CHOHCH2NH2、−CH2CHOHCH2NHCH3または−CH2CHOHCH2NHCH(CH3)2、−CH2CHOHCH2NHCH2CF3、
1個または2個のハロゲンと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2CHFCH2NH2、
−C(=O)−O−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、例えば、CH2−C(=O)−O−CH2CH3または−CH2CH2−C(=O)−O−CH2CH3、
−O−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2−C(=O)NH2、−CH2−C(=O)NHCH3、−CH2−C(=O)−NHCH2CH2OCH3、−CH2−C(=O)−NH−CH2CH2−(ピロリジン−1−イル)または−CH2−C(=O)−NH−CH2CH2−(イミダゾール−2−イル)、−CH2−C(=O)−NHCH2CH2OH、−CH2−C(=O)−NHCH2CH2NH2、
カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2C(=O)OHまたは−CH2CH2C(=O)OH、
−O−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2CH2−O−C(=O)−NHCH3、
−NR12−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2CH2NH−S(=O)2−CH3、−CH2CH2CH2NH−S(=O)2−CH3、−CH2CH2NH−S(=O)2−CH(CH3)2または−CH2CH2NH−S(=O)2−CH2CH3、
−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2CH2NH−S(=O)2−N(CH3)2または−CH2CH2CH2NH−S(=O)2−N(CH3)2、
ヒドロキシルとR9で置換されたC1−6アルキル{例えば、
−OHと1−ピロリジニルで置換されたプロピル、
−OHと1−ピロリジニルで置換されたプロピル(ここで、1−ピロリジニルは3位において2個のフッ素で置換されている)、
−OHと1−ピロリジニルで置換されたプロピル(ここで、1−ピロリジニルは3位においてシアノ基で置換されている)、
−OHと4−モルホリニルで置換されたプロピル、
−OHと1−ピペリジニルで置換されたプロピル、
−OHとイソインドール−1,3−ジオンで置換されたプロピル}
−C1−6アルキル−C(R12)=N−O−R12、例えば、−CH2C(CH3)=N−O−H、−CH2C(CH2OCH3)=N−O−Hまたは−CH2C(CH(CH3)2)=N−O−H、
−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル{例えば、
−CH2C(=O)NH2、
−CH2C(=O)NHCH3、
−CH2C(=O)−NHCH2CH2OCH3、
−CH2C(=O)−NH−CH2CH2−(ピロリジン−1−イル)または−CH2C(=O)−NH−CH2CH2−(イミダゾール−2−イル)、−CH2C(=O)−NHCH2CH2OH、−CH2C(=O)−NHCH2CH2NH2}、
−C(=O)−R9で置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2C(=O)−R9(R9は1−ピロリジニルである)、
R9で置換されたC2−6アルキニル、例えば、−CH2−C≡C−(2−イミダゾリル)(ここで、2−イミダゾリルは1位において−CH3で置換されている)または−CH2−C≡C−(5−イミダゾリル)(ここで、5−イミダゾリルは1位において−CH3で置換されている)、
C2−6アルケニル、例えば、−CH2−CH=CH2、
C2−6アルキニル、例えば、−CH2−C≡C−H、
C1−6アルコキシC1−6アルキル−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、例えば、−CH2−C(=O)−CH2OCH3、または
R13.
を表す]
で示される化合物(その任意の立体化学的異性形を含む)が提供される。
の化合物(その任意の立体化学的異性形を含む)、そのN−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物である。
の化合物(その任意の立体化学的異性形を含む)、そのN−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物である。
の化合物(その任意の立体化学的異性形を含む)、そのN−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物である。
の化合物(その任意の立体化学的異性形を含む)、そのN−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物である。
の化合物(その任意の立体化学的異性形を含む)、そのN−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物である。
の化合物(その任意の立体化学的異性形を含む)、そのN−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物である。
この節では、本出願の他の総ての節と同様に、特に断りのない限り、式(I)という場合には、本明細書に定義される他の総てのサブグループおよびその例も含む。
(i)式(XXX):
の化合物を、好適な酸、例えば、HClまたはトリフルオロ酢酸の存在下で脱保護すること;または
(ii)式(IX)もしくは(IX’):
(iii)式(VI):
(iv)式(VI):
(v)式(XXXVI):
(vi)式(IX−1)の化合物と式(X)の中間体
とを、好適な溶媒、例えば、アセトニトリルの存在下で反応させること;
(vii)式(VI):
(viii)式(VIII’):
の化合物と好適な酸、例えば、トリフルオロ酢酸とを、好適な溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下で反応させること;
(viii)式(XXXXII):
(ix)式(VI):
(x)式(XXXXI):
(xi)式(XIX)の化合物と式(III)の化合物
(xii)式(XX)の化合物と式(XIV)の化合物
とを、好適な触媒、例えば、酢酸パラジウム(II)またはPd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0))、好適なリガンド、例えば、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−トリス−イソプロピル−ビフェニルまたは1,1’−[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[1,1−ジフェニルホスフィン]、好適な塩基、例えば、ナトリウムtert−ブトキシド、および好適な溶媒、例えば、エチレングリコールジメチルエーテルの存在下で反応させること;
(xiii)式(XXXI):
(xiv)式(XXXV):
(xv)式(XXVI):
の化合物を、好適な酸、例えば、HClまたはトリフルオロ酢酸、または好適な脱シリル化剤、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム、および好適な溶媒、アルコール、例えば、メタノール、またはテトラヒドロフランの存在下で脱保護すること;
(xvi)式(XXIX)の化合物と式(XXI)の化合物
(xvii)式(XXIX):
(xviii)下記化合物:
(xviii)下記化合物:
(ここで、R1、R1a、R2、R10およびnは本明細書に定義される通り);および場合により、その後、式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物に変換すること
を含んでなる。
2)式(IV)の化合物と式(V)の中間体とを、好適な触媒、例えば、酢酸パラジウム(II)、好適な塩基、例えば、ナトリウムtert−ブトキシドまたはCs2CO3、好適なリガンド、例えば、1,1’−[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[1,1−ジフェニルホスフィン]、および好適な溶媒または溶媒混合物、例えば、ジオキサンまたはエチレングリコールジメチルエーテルおよび水の存在下で反応させ{ここで、場合により、W1がクロロであり、W2がブロモである式(II)の中間体は、好適な溶媒、例えば、トルエン中で、7−ブロモ−2(1H)−キノキサリノンをオキシ塩化リンと、あるいはまた塩化チオニルおよびN,N−ジメチルホルムアミドと反応させることによって製造されるか、
またはその逆であり、式(II)の化合物を、まず、式(V)の中間体と反応させ、その後、上記の方法を用いて式(III)の中間体と反応させる)。
この節では、本出願の他の総ての節と同様に、特に断りのない限り、式(I)という場合には、本明細書に定義される他の総てのそのサブグループ、選択肢、実施態様および例に対する言及を含む。
本明細書に記載される本発明の化合物は、ある特定のチロシンキナーゼの活性を阻害または調整し、従って、これらの化合物はチロシンキナーゼ、特に、FGFRにより媒介される病態または症状の治療または予防、特に、治療に有用である。
線維芽細胞増殖因子(FGF)ファミリーのタンパク質チロシンキナーゼ(PTK)受容体は、有糸分裂、創傷治癒、細胞分化および血管新生、ならびに発生を含む、多様な一連の生理学的機能を調節する。正常および悪性双方の細胞成長ならびに増殖は、自己分泌因子ならびにパラ分泌因子として働く細胞外シグナル伝達分子であるFGFの局部的濃度の変化によって影響を受ける。自己分泌FGFシグナル伝達は、ステロイドホルモン依存性癌からホルモン非依存性状態への進行において特に重要である可能性がある。FGFおよびそれらの受容体はいくつかの組織および細胞系統において高レベルで発現され、過剰発現が悪性表現型に関与するものと考えられている。さらに、いくつかの癌遺伝子は、増殖因子受容体をコードする遺伝子のホモログであり、ヒト膵臓癌においてFGF依存性シグナル伝達が異常に活性化されている可能性がある(Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651))。
慢性増殖性疾患は、炎症状態および/もしくは増殖状態に寄与または維持することができる、あるいは血管の侵入的増殖により組織破壊をもたらす顕著な血管新生を伴う場合が多い。
悪性腫瘍は、制御を欠いた細胞増殖の産物である。細胞成長は、成長促進因子と成長阻害因子の間の微妙なバランスによって制御されている。正常な組織では、これらの因子の生産および活性が、制御および調節された様式で成長する分化細胞を生じ、器官の正常な健全性および機能が維持される。悪性細胞はこの制御を逃れ、本来のバランスが乱れ(種々の機構による)、調節を欠いた異常な細胞増殖が起こる。腫瘍発生において重要な増殖因子は血小板由来増殖因子(PDGF)であり、これには、細胞表面チロシンキナーゼ受容体(PDGFR)を介してシグナルを伝達し、成長、増殖および分化を含む種々の細胞機能を刺激するペプチド増殖因子ファミリーが含まれる。
示差的選択性特性を備えたFGFRキナーゼ阻害剤の開発は、疾患がFGFRの脱調節により引き起こされる患者群においてこれらの標的化薬を使用する新たな機会を提供する。他のキナー、特にVEGFR2およびPDGFR−βに対して低い阻害作用を示す化合物は示差的な副作用または毒性特性を得る機会を与え、従って、これらの適応症のより効果的な治療を見込める。VEGFR2およびPDGFR−βの阻害剤は、それぞれ高血圧または浮腫などの毒性に関連している。VEGFR2阻害剤の場合、この高血圧作用は用量を制限する場合が多く、ある特定の患者集団においては禁忌となる場合があり、臨床管理を必要とする。
本発明の化合物およびそのサブグループは、線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)阻害または調整活性、および/または血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)阻害または調整活性、および/または血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)阻害または調整活性を持ち、本明細書に記載の病態または症状の予防または治療に有用となる。さらに、本発明の化合物およびそのサブグループは、キナーゼにより媒介される疾患または症状の予防または治療に有用となる。癌などの病態または症状の予防または治療という場合には、それらの範囲内に癌の緩和またはその罹患率の低減も含む。
薬剤耐性キナーゼ突然変異は、キナーゼ阻害剤で処置された患者集団において生じ得る。これらは、1つには、療法に用いた特定の阻害剤と結合または相互作用するタンパク質領域において起こる。このような突然変異は、問題のキナーゼと結合し、阻害する阻害剤の能力を低減または増強する。これは、阻害剤と相互作用するか、または該阻害剤と標的との結合を補助するのに重要なアミノ酸残基のいずれかで起こり得る。突然変異アミノ酸残基と相互作用する必要なく標的キナーゼと結合する阻害剤は、おそらく、その突然変異によって影響を受けず、依然としてその酵素の有効な阻害剤であるであろう。
式(I)の化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾病または症状が、FGFRおよび/またはVEGFRに対して活性を有する化合物による処置に感受性があるものかどうかを判定するために患者をスクリーニングすることができる。
それらの有用な薬理学的特性からして、対象化合物は投与目的で種々の医薬形に処方することができる。
・白金配位化合物、例えば、シスプラチン(場合により、アミフォスチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンと組み合わせてもよい);
・タキサン化合物、例えば、パクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(アブラキサン(商標))またはドセタキセル;
・トポイソメラーゼI阻害剤、例えば、カンプトテシン化合物、例えば、イリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカンhcl;
・トポイソメラーゼII阻害剤、例えば、抗腫瘍性エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えば、エトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド;
・抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン;
・抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば、5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン;
・アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素、例えば、シクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イフォスファミド(場合により、メスナ、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド(telozolomide)、ウラシルと組み合わせてもよい);
・抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン(場合により、デクスラゾキサン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシンhcl、バルルビシンと組み合わせてもよい);
・IGF−1受容体を標的とする分子、例えば、ピクロポドフィリン(picropodophilin);
・テトラカルシン誘導体、例えば、テトロカルシンA;
・グルココルチコイド(glucocorticoiden)、例えば、プレドニゾン;
・抗体、例えば、トラスツズマブ(HER2抗体)、リツキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ノフェツモマブ(nofetumomab)、パニツムマブ、トシツモマブ、CNTO 328;
・エストロゲン受容体アンタゴニストまたは選択的エストロゲン受容体調整剤またはエストロゲン合成阻害剤、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェンまたはレトロゾール;
・アロマターゼ阻害剤、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール(etrazole)、テストラクトンおよびボロゾール;
・分化誘導薬、例えば、レチノイド、ビタミンDまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断薬(RAMBA)、例えば、アキュテイン;
・DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、アザシチジンまたはデシタビン;
・葉酸拮抗薬、例えば、プレメトレキセド(premetrexed)二ナトリウム;
・抗生物質、例えば、アンチノマイシン(antinomycin)D、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン、ミトラマイシン;
・代謝拮抗物質、例えば、クロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン;
・アポトーシス誘導薬および抗血管新生薬、例えば、Bcl−2阻害剤、例えば、YC 137、BH 312、ABT 737、ゴシポール、HA 14−1、TW 37またはデカン酸;
・チューブリン結合剤、例えば、コンブレスタチン、コルヒチンまたはノコダゾール;
・キナーゼ阻害剤(例えば、EGFR(上皮増殖因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチターゲットキナーゼ阻害剤)、mTOR阻害剤)、例えば、フラボペリドール(flavoperidol)、メシル酸イマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、二トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、テムシロリムス;
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ;
・ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば、酪酸ナトリウム、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド(SAHA)、デプシペプチド(FR 901228)、NVP−LAQ824、R306465、JNJ−26481585、トリコスタチンA、ボリノスタット;
・ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えば、PS−341、MLN.41またはボルテゾミブ;
・ヨンデリス;
・テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン;
・マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、バチマスタット、マリマスタット、プリノスタットまたはメタスタット;
・組換えインターロイキン、例えば、アルデスロイキン、デニロイキンディフチトクス、インターフェロンα2a、インターフェロンα2b、ペグインターフェロンα2b;
・MAPK阻害剤;
・レチノイド、例えば、アリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン;
・三酸化ヒ素;
・アスパラギナーゼ;
・ステロイド、例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドロロン(デカノエート、フェンプロピオネート)、デキサメタゾン;
・ゴナドトロピン放出ホルモン作用薬または拮抗薬、例えば、アバレリクス、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド;
・サリドマイド、レナリドマイド;
・メルカプトプリン、ミトタン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ラスブリカーゼ;
・BH3ミメティクス、例えば、ABT−737;
・MEK阻害剤、例えば、PD98059、AZD6244、CI−1040;
・コロニー刺激因子類似体、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム;エリスロポエチンまたはその類似体(例えば、ダルベポエチンα);インターロイキン11;オプレルベキン;ゾレドロネート、ゾレンドロン酸;フェンタニル;ビスホスホネート;パリフェルミン;
・ステロイド系シトクロムP450 17α−ヒドロキシラーゼ−17,20−リアーゼ阻害剤(CYP17)、例えば、アビラテロン、酢酸アビラテロン。
以下、実施例により本発明を説明するが、これらは単に例であって、特許請求の範囲を何ら限定するものではない。
以下、「CH3CN」はアセトニトリルを意味し、「DCM」はジクロロメタンを意味し、「TBAF」はテトラブチルフッ化アンモニウムを意味し、「K2CO3」は炭酸カリウムを意味し、「MgSO4」は硫酸マグネシウムを意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「Et3N」はトリエチルアミンを意味し、「HOBt」は1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールを意味し、「DPPP」は1,3−プロパンジイルビス[ジフェニルホスフィンを意味し、「DIPE」はジイソプロピルエーテルを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「NH4Cl」は塩化アンモニウムを意味し、「Pd(PPh3)4」はテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを意味し、「DIPEA」はN−エチル−N−(1−メチルエチル)−2−プロピルアミンを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「NaH」は水素化ナトリウムを意味し、「Pd2(dba)3」はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)を意味し、「HOAc」は酢酸を意味し、「PPh3」はトリフェニルホスフィンを意味し、「NH4OH」は水酸化アンモニウムを意味し、「TBDMSCl」はtert−ブチルジメチルシリルクロリドを意味し、「S−Phos」はジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシ[1,1’−ビフェニル]−2−イル)−ホスフィンを意味し、「X−Phos」はジシクロヘキシル[2’,4’,6’−トリス(1−メチルエチル)[1,1’−ビフェニル]−2−イル]−ホスフィンを意味し、「Na2SO4」は硫酸ナトリウムを意味し、「i−PrOH」は2−プロパノールを意味し、「t−BuOH」は2−メチル−2−プロパノールを意味し、「K3PO4」はリン酸カリウムを意味し、MPは融点を意味する。
N2下、エチレングリコールジメチルエーテル(200mL)中、中間体1(20g;82.1mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(17.1g;82.1mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(41.1mL;82.1mmol)を、15分間窒素をバブリングさせることにより脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.95g;0.82mmol)を加え、15時間、還流下で加熱した。この反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると29.9gとなった。この粗化合物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Irregular SiOH、20〜45μm、1000g MATREX;移動相0.1%NH4OH/98%DCM/2%CH3OH)により精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで濃縮して19.5g(82%)の中間体2を得た。MP=172℃。
a−2)中間体4の製造
中間体9の製造
中間体10の製造
a−1)中間体11の製造
a−2)中間体12の製造
b−2−b)室温にて、ジオキサン(500mL)中、PPh3(22.05g、84.08mmol)の懸濁液に、N−クロロスクシンイミド(11.23g;84.08mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を30分間撹拌した。中間体12(5g;16.8mmol)を加え、この反応混合物を5時間還流させた後、室温まで冷却し、撹拌下、Et3N(10mL)で塩基性とした。この懸濁液を一晩撹拌し、不溶性材料を濾去した。濾液を濃縮し、残渣(35g)をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Irregular SiOH、15〜40μm、400g;移動相100%DCM)により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させて2g(37%)の中間体13を得た。
a)中間体15の製造
a−1)中間体17の製造
a−2)5℃にて、DMF(47mL)中、中間体3(4.5g;12.47mmol)および中間体69(5.02g;14.96mmol)の溶液に、NaH(1g;24.94mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を60℃で1時間加熱した後、室温まで冷却し、氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層をデカントし、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発乾固させた。残渣を同様に調製した生成物画分(1.4gの中間体3を使用)と合わせた後、シリカゲルでのクロマトグラフィー(Irregular SiOH、15/40μm)移動相勾配99%DCM/1%CH3OHから97%DCM/3%MeOH)により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させて5.8g(77%)の中間体17を得た。MP=113℃。
a)中間体18の製造
a)中間体19の製造
a−1)中間体21の製造
中間体24の製造
中間体25の製造
a)中間体26の製造
a)中間体28の製造
a)中間体29の製造
a)中間体30の製造
a)中間体32の製造
中間体35の製造
a)中間体36のの製造
中間体37の製造
中間体38の製造
中間体39の製造
中間体42の製造
中間体43の製造
中間体44の製造
中間体45の製造
中間体46の製造
中間体136の製造
a)中間体66の合成
中間体74の製造
a)中間体75の製造
中間体77の製造
a)中間体78の製造
a)中間体83の製造
中間体86の製造
中間体87の製造
中間体88の製造
a)中間体125の製造
a)中間体129の製造
中間体89の製造
中間体91の製造
中間体92の製造
中間体93の製造
中間体94の製造
a)中間体95の製造
a)中間体101の製造
中間体107の製造
中間体106の製造
中間体109の製造
中間体110の製造
a)中間体113の製造
a)中間体114の製造
a)中間体119の製造
中間体124の製造
a)中間体133の製造
a)中間体137の製造
DCM(350mL)中、3,5−ジメトキシボロン酸(18.5g;101.5mmol)、1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピペリジンメタンアミン(16.6g;61.7mmol)、酢酸銅(II)(18.5g;101.5mmol)およびトリエチルアミン(59.8mL;425mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を乾固するまで蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(移動相勾配89%石油エーテル/11%酢酸エチルから45%石油エーテル/55%酢酸エチル)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて3.8g(19%)の化合物を得た。
中間体142の製造
実施例B1
化合物1の製造
a)化合物3の製造
化合物4の製造
化合物6の製造
化合物580の製造
化合物666および665の製造
化合物677の製造
化合物923(遊離塩基)および化合物886(HCl塩)の製造
アセトニトリル(aetonitrile)(4mL)中、中間体10(1.0g;2.07mmol)および3−ピロリン(628μL、8.3mmol)の混合物を、マイクロ波バイオタージ装置にて90℃で90分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、この混合物を乾固するまで蒸発させた。DCMおよび水を加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(5μm、移動相:勾配NH4OH0.2%/DCM98%/MeOH2%からNH4OH0.8%/DCM92%/MeOH8%)に付した。溶出画分を蒸発させ、残渣をDCMに溶解させ、曝気下、室温で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させて黄色泡沫を得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー(SiOH 10μm 60g、移動相0.1%NH4OH/98%DCM/2%MeOH)に付した。目的生成物画分を蒸発させて100mg(11%)の化合物923を得た。この化合物をMeOH中でHCl塩に変換した。沈殿を濾別し、MeOHで洗浄し、乾燥させて41mg(4%)の化合物886を得た。
化合物891および894の製造
化合物891
化合物894
ならびに化合物924および925の製造
化合物924
化合物925
a)化合物5の製造
化合物7
室温にて、乾燥CH3CN(40mL)中、中間体10(2g、4.1mmol)、K2CO3(2.86g、20.7mmol)の懸濁液に、無水エチルアルコール中のメチルアミン溶液(5.15mL、33%w/w、41.4mmol)を滴下した。この混合物を密閉容器にて80℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。EtOAcを加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣(1.85g)をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Irregular SiOH、15〜40μm、300g MERCK;移動相勾配0.1%NH4OH/95%DCM/5%MeOHから0.1%NH4OH/90%DCM/10%MeOH)により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させて0.30gの画分I(15%)および1.25gの画分II(72%)を得た。画分Iをジエチルエーテルから結晶化させ、濾過し、真空下で乾燥させて0.240g(12%)の化合物7を得た。MP=160〜162℃。画分IIをDCMおよびK2CO3(10%)水溶液に取った。この混合物を1時間撹拌した後、有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をジエチルエーテル/CH3CNから結晶化させ、濾過し、真空下60℃で乾燥させて1.05g(59%)の化合物8を得た。MP=180〜182℃(コフラー)。
化合物679の製造
化合物694の製造
N2流下、5℃にて、N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中、2−ピロリジノン(0.46mL;5.9mmol)に、NaH(0.24g;5.9mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を5℃で1時間撹拌した後、A5に従って製造した中間体
化合物9の製造
化合物14
の製造
N2流下、5℃にて、DMF(25mL)中、中間体8(2.5g、6.4mmol)の溶液に、NaH(513.5mg、12.8mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を5℃で1時間撹拌した後、N2流下、5℃にて、グリシジルメチルエーテル(1.1mL、12.8mmol)を滴下した。この反応混合物を5℃で1時間撹拌し、室温まで温めた。この反応物を80℃で5時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ、EtOAcを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Irregular SiOH、15〜40μm、300g MERCK;移動相0.1%NH4OH/97.5%DCM/2.5%MeOH)により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて0.66g(21.5%)の化合物14を得、これをMeOH中のHCl/2−プロパノール(5〜6N)でそのHCl塩に変換した。この混合物を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル中で摩砕し、濾過し、乾燥させて0.488g(15%)の化合物14a(0.95当量HCl)(mp=110℃、コフラー)を得た。
化合物15の製造
化合物16の製造
a)化合物17の製造
化合物18の製造
化合物19の製造
化合物20の製造
化合物22の製造
化合物23の製造
化合物691の製造
化合物24の製造
化合物25の製造
ピロリジン(30mL)中、中間体16(1.37g、2.5mmol)の混合物を80℃で3時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、乾固するまで蒸発させた。残渣をDCMおよびH2Oに取った。有機層をDCMで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発乾固させた。残渣(3g)をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Irregular SiOH、15〜40μm、90g MERCK;移動相勾配98%DCM/2%MeOHから95%DCM/5%MeOH)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて遊離塩基を得た。残渣をi−PrOHに溶解させた後、5℃にて1.04mLの5N HCl/I−PrOH(4当量)を滴下した。この塩を濾過し、DIPEで洗浄し、真空下60℃で乾燥させて0.53g(40%)の化合物25を得た。MP=259℃(DSC)。
化合物26の製造
化合物27の製造
化合物28の製造
化合物29の製造
化合物30の製造
化合物31の製造
化合物32の製造
化合物33の製造
化合物34の製造
化合物35の製造
化合物36の製造
化合物920の製造
化合物37の製造
化合物38の製造
化合物39
の製造
3,5−ジメチルピペリジン(5mL)中、中間体10(365mg、0.75mmol)を一晩80℃に加熱した。その後、この溶液に5mLの3,5−ジメチルピペリジンを加え、80℃で5時間加熱した。この溶液を蒸発乾固させた後、残渣をH2Oに注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣(853mg)をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Sunfire Silica 5μm 150×30.0mm;移動相勾配0.1%NH4OH/99%DCM/1%MeOHから0.8%NH4OH/92%DCM/8%MeOH)により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて41.8mg(11%)の画分Iと115.7mg(31%)の化合物39を得た。MP=80℃(コフラー)(ガム質)。画分Iをイソプロピルアルコールに溶解させた。この混合物を0℃で撹拌した後、この混合物に5Nイソプロピルアルコール中HCl 67μL(4当量)を滴下した。この溶液にジエチルエーテルを加え、0℃で1時間撹拌した。沈殿を濾過し、乾燥させて38.3mg(10%)の化合物40を得た。MP=80℃(コフラー)(ガム質)。
化合物41の製造
化合物33
CH3CN(6mL)中、中間体31(270mg、0.59mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(312mg、1.48mmol)およびイソプロピルアミン(100μl、1.2mmol)を室温で24時間撹拌した。イソプロピルアミン(500μl、5.8mmol)を加え、この反応混合物を室温で12時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(312mg、1.5mmol)を加え、この混合物を24時間撹拌した。10%K2CO3水溶液を加えた。この反応混合物をDCMで2回抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。残渣(437mg)をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Sunfire Silica 5μm 150×30.0mm;移動相勾配0.2%NH4OH/98%DCM/2%MeOHから0.8%NH4OH/92%DCM/8%MeOH)により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて113mg(38%)の化合物33と42mg(14%)の化合物43を得た。
化合物604の製造
化合物605の製造
化合物607(鏡像異性体混合物)の製造
化合物313の製造
化合物615の製造
化合物616の製造
化合物617の製造
化合物618の製造
化合物619の製造
EtOH(20mL)中、中間体87(1.26g;0.99mmol)、ヒドラジン一水和物(0.22mL;7.0mmol)の混合物を80℃で3時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残渣(0.566g)をシリカゲルでのクロマトグラフィー(SiOH、5μm、150×30mm;移動相勾配0.2%NH4OH/98%DCM/2%MeOHから1.2%NH4OH/88%DCM/12%MeOH)により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣(0.385g、77%)をイソプロピルアルコールに溶解させた。この反応混合物を0℃で撹拌した後、この溶液に5Nイソプロピルアルコール中のHCl 0.6mLを滴下した。この溶液にジエチルエーテルを加え、0℃で1時間撹拌した。沈殿を濾別し、真空乾燥させて0.42g(69%)の化合物619を得た。MP:210℃(コフラー)。
a)化合物620の製造
5℃にて、CH3OH(10mL)中、化合物620(0.35g、0.6mmol)の溶液に、i−PrOH中5N HCl溶液(0.48mL、2.4mmol)を滴下した後、この混合物を室温で3日間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、沈殿を濾別し、真空下で乾燥させて0.33g(94%)の化合物621を得た。MP:>260℃(コフラー)。
化合物622の製造
化合物623の製造
アセトニトリル(2mL)中、中間体89(0.26g;0.43mmol)およびイソプロピルアミン(5mL)の混合物を、密閉容器にて90℃で18時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却した。この反応混合物を氷水に注ぎ、DCMを加えた。有機層を分離し、洗浄、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣(0.28g)をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Irregular SiOH、15〜40μm、30g;移動相0.4%NH4OH/96%DCM/4%MeOH)により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣(0.156g、77%)をCH3CNに溶解させた。この溶液にイソプロピルアルコール中5N HClを滴下した。溶媒を蒸発させ、真空乾燥させて0.162g(70%)の化合物623を得た。MP:133℃(コフラー)。
化合物630の製造
化合物632の製造
化合物638の製造
化合物919の製造
化合物641の製造
化合物137の製造
化合物2の製造
化合物644の製造
MeOH(1.1mL)中、中間体100(0.09g;0.14mmol)およびK2CO3(0.058g;0.42mmol)の混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、DCMを加えた。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣(0.2g)をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Irregular SiOH 15〜40μm、30g;移動相0.5%NH4OH/93%DCM/7%MeOH)により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣をEtOH/CH3CNに溶解させ、HCl/i−PrOH 5Nで酸性化した。沈殿を濾別し、乾燥させて0.053g(46%)の化合物644をクロルヒドレートとして得た。
化合物93の製造の別法
化合物645の製造
化合物646の製造
化合物647の製造
10℃にて、CH3OH(20mL)中、中間体
化合物655の製造
化合物658の製造
化合物659の製造
化合物660および661の製造
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の中間体118(0.95g;2.4mmol)に、NaH(0.19g;4.7mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を5℃で1時間撹拌した。次に、N2流下、5℃にて、1,2−エポキシ−3,3,3−トリフルオロプロパン(0.4mL;4.7mmol)を滴下した。この反応混合物を5℃で1時間撹拌した後、室温まで昇温して18時間撹拌し、さらに60℃で3時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、EtOAcを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣(1.44g)をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Irregular、SiOH 20〜45μm、450g、移動相勾配0.5%NH4OH/98%DCM/2%MeOHから1%NH4OH/88%DCM/12%MeOH)により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発させて1.44gの残渣を得た。これらの鏡像異性体をキラル超臨界流体クロマトグラフィー(CHIRALPAK AD−H 5μm 250×20mm;移動相0.3%2−プロピルアミン/55%CO2/45%MeOH)により分離した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。第一の溶出鏡像異性体(0.15g)をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて0.11g(9%)の化合物660(R*、MP=154℃(DSC))を得た。第二の溶出鏡像異性体(0.15g)をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて0.116g(10%)の化合物661(S*、MP=151℃(DSC))を得た。
化合物926(遊離塩基)および892(HCl)の製造
化合物926
下記の反応を2回行った:N2流下、5℃にて、DMF(140mL)中、中間体3(9g、24.9mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(2.0g、49.8mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を5℃で1時間撹拌した後、N2流下、5℃にて、1.2−エポキシ−3−メチルブタン(5.3mL、49.8mmol)を滴下した。この反応混合物を5℃で1時間撹拌した後、80℃で3時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、EtOAcを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させて褐色油状物を得た。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(SiOH 20〜45μm、移動相(0.1%NH4OH/97.5%DCM/2.5%MeOH)により精製した。目的生成物画分を回収し、蒸発させて1.2g(11%)の化合物389と3.36g(25%)の化合物926を得た。このうち後の画分をシリカゲルでのクロマトグラフィー(SiOH 20〜45μm 450g、移動相0.1%NH4OH/98%DCM/2%MeOH)により再精製した。この生成物画分を回収し、蒸発させて1.1g(8%)の化合物926を得た。画分(300mg)をMeOH中でHCl塩に変換した。固体を濾過し、Et2Oで洗浄し、乾燥させて159mgの赤色粉末の化合物892を得た。
化合物664の製造
化合物667および668の製造
1−メチル−2−ピロリジノン(35mL)中、中間体10(1g;2mmol)、3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(0.35g、4.2mmol)およびK2CO3(0.72g;5.2mmol)の溶液を135℃で18時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾固するまで蒸発させた。残渣(1.8g)をシリカゲルでのクロマトグラフィー(SiOH 20〜45μm、450g;移動相0.1%NH4OH/97%DCM/3%MeOH)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣(0.72g)をキラル超臨界流体クロマトグラフィー(CHIRALPAK AD−H 5μm 250×20mm;移動相0.3%2−プロピルアミン/50%CO2/50%イソプロパノール)により分離した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。第一の生成物をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥させて0.25g(26%)の化合物667を得た。MP:181℃(DSC)。
化合物693の製造
DCM(60mL)中、B3Bに記載のプロトコールに従って製造された
化合物846の製造
変換1
化合物44a
の製造
CH3OH(70mL)中、化合物6(3.2g;5.53mmol)の溶液に、HCl(5.53mL;27.65mmol)を加え、8時間60℃に加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、H2Oに注ぎ、K2CO3で塩基性とし、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Irregular SiOH、15〜40μm 30g MERCK;移動相勾配100%DCMから90%DCM/10%MeOH/0.1%NH4OH)により精製した。目的画分を回収し、溶媒を蒸発させた。化合物44a 1.95g(71%)をジイソプロピルアルコールおよびHCl(アルコール中5〜6N)(3mL)に溶解させ、30分間撹拌し、蒸発乾固させた。残渣をジエチルエーテルに結晶化させて1.537g(47%)の化合物44を得た。MP=215.29℃(DSC)。
化合物45の製造
化合物344の製造
CH3CN(50mL)中、化合物310(0.93g;2.1mmol)、ピロリジン(0.52mL;6.4mL)、K2CO3(0.3g;2.2mmol)の溶液を80℃で24時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣(0.9g)をシリカゲルでのクロマトグラフィー(SiOH、5μm;移動相勾配0.2%NH4OH/98%DCM/2%MeOHから1.3%NH4OH/87%DCM/13%MeOH)により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣(0.52g)をMeOHに溶解し、HCl/2−プロパノールで塩酸塩に変換した。Et2Oを加え、沈殿を30分間撹拌し、濾別し、乾燥させて0.55g(47%)の化合物344を得た。MP:162℃(DSC)。
化合物692および563の製造
N2流下、5℃にて、N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中、2,4−ジメチルイミダゾール(0.3g;3mmol)に、NaH(0.13g;3.3mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を5℃で30分間撹拌した後、N2流下、5℃にて化合物236(1g;2.4mmol)を加えた。この反応混合物を室温まで温め、18時間撹拌した。この反応物を氷水に注いだ。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣(1.8g)をシリカゲルでのクロマトグラフィー(SiOH、15〜40μm、300g;移動相0.5%NH4OH/95%DCM/5%MeOH)により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣(1g)をアキラル超臨界流体クロマトグラフィー(AMINO 6μm;移動相0.3%イソプロピルアミン/15%MeOH/85%CO2)により精製した。純粋な画分を回収し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。第一の画分(0.44g)をさらにシリカゲルでのクロマトグラフィー(SiOH、5μm;移動相勾配0.4%NH4OH/96%DCM/4%MeOHから1.5%NH4OH/85%DCM/15%MeOH)により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣(0.38g)をアセトンに溶解させた後、ジオキサン中4NのHClを滴下した。ジエチルエーテルを加え、沈殿を濾過し、乾燥させて0.39g(27%)の化合物692を得た。MP:157℃(DSC)。
化合物46の製造
化合物48の製造
a)化合物50の製造
化合物61の製造
化合物62の製造
化合物64の製造
化合物66の製造
化合物68の製造
アンモニアおよびMeOH(7N溶液4mL)中、化合物66(0.1g、0.24mmol)およびニッケル(0.1g、1.70mmol)の溶液を、触媒としてニッケルを用い、室温にて3時間2気圧のH2下で水素化した。触媒をセライトで濾過することにより除去し、DCMで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣(0.1g)をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Irregular SiOH、15〜40μm、30g MERCK;移動相勾配98%DCM/2%MeOHから94%DCM/6%MeOH)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣(0.075g、74%)をiPrOHに溶解させ、5℃にて0.11mLのHCl 5N/iPrOHを滴下した。この塩を濾過し、DIPEで洗浄し、真空下60℃で乾燥させて0.032g(29%)の化合物68を得た。
化合物69の製造
化合物70の製造
イソプロピルアルコール(20mL)中、化合物71(277mg;0.50mmol)の溶液に、HCl(0.496mL;2.5mmol)を滴下した。この反応混合物を50℃で4時間、次いで70℃で4時間加熱した。この混合物をH2Oに注ぎ、K2CO3で塩基性とした後、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Irregular SiOH、15〜40μm、MERCK;移動相勾配100%DCMから80%DCM/20%MeOH/0.1%NH4OH)により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣(110mg)をジイソプロピルアルコールに溶解させ、HCl(イソプロピルアルコール中5〜6N 0.2mL)を加えた。この混合物を30分間撹拌し、蒸発乾固させた。その後、残渣をジエチルエーテル中で結晶化させて110mg(39%)の化合物70を得た。M.P=163℃(DSC)。
化合物72の製造
化合物74の製造
化合物75の製造
化合物75の製造
化合物78の製造
化合物79a
の製造
DMF(8mL)中、化合物76(0.505g;1.21mmol)および2M THF中メチルアミン(6.05mL、12.1mmol)の混合物を、密閉容器にて100℃で15時間加熱し、室温まで冷却し、H2OおよびK2CO3に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Irregular SiOH、15〜40μm 30g MERCK;移動相勾配100%DCMから90%DCM/10%MeOH/0.1%NH4OH)により精製した。純粋な画分を蒸発させて0.406g(75%)の化合物79aを得、これをジイソプロピルアルコールに溶解させた。HCl(5〜6N)を加えた。この混合物を30分間撹拌し、蒸発乾固させた。その後、残渣をEt2O中で結晶化させて0.4g(62%)の化合物79を得た。MP=224℃(DSC)。
化合物80
および化合物81
の製造
室温にて、EtOH(4mL)中、化合物82(0.13g、0.31mmol)およびピリジン(0.13mL)の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(0.043g、0.62mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、EtOAcを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Spherical SiOH、10μm、60g PharmPrep MERCK;移動相0.1%NH4OH/98%DCM/2%MeOH)により精製した。2種類の異なる残渣を回収し、それぞれについて溶媒を蒸発させた。第一の残渣をDIPE/CH3CN(90/10)から結晶化させた。沈殿を濾過し、真空下で乾燥させて0.087g(64%)の化合物80(E−異性体)を得た。MP=144℃(コフラー)。
化合物83の製造
化合物85の製造
化合物86の製造
化合物87の製造
化合物89の製造
化合物91の製造
化合物92の製造
化合物300の製造
化合物94の製造
化合物95a
の製造
DCM(4mL)中、化合物93(0.15g、0.36mmol)、3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルプロパン酸(0.085g、0.54mmol)、N3−(エチルカルボンイミドイル)−N1,N1−ジメチル−1,3−プロパンジアミン塩酸塩(1:1)(0.083g、0.54mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.073g、0.54mmol)、Et3N(0.075mL、0.54mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、DCMを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣(0.250g)をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Spherical SiOH、10μm、60g PharmPrep MERCK;移動相0.1%NH4OH/98%DCM/2%MeOH)により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。化合物95aをCH3CNに溶解させ、5℃に冷却し、5N HCl/iPrOHの溶液(0.3mL)を滴下した。この混合物を室温で乾固するまで蒸発させた。この混合物をジエチルエーテルに取り、その後、沈殿を濾別し、真空下60℃で乾燥させて0.172g(80%)の化合物95を得た。
化合物96の製造
化合物97
の製造
化合物75の鏡像異性体(5.4g)をキラル超臨界流体クロマトグラフィー(CHIRALPAK AD−H 5μm 250×20mm;移動相0.3%2−プロピルアミン/40%CO2/60%MeOH)により分離した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。第一の溶出鏡像異性体(2.1g)をジエチルエーテル中で結晶化して1.965g(36%)の化合物97(R*、MP=188℃(DSC))を得た。第二の鏡像異性体(2.1g)をジエチルエーテル中で結晶化して2g(37%)の化合物98(S*、MP=186℃(DSC))を得た。
化合物99の製造
化合物101の製造
化合物102の製造
化合物103の製造
室温にて、EtOH(10mL)およびH2O(3mL)中、化合物104(0.5g、0.96mmol)の溶液に、シアン化ナトリウム(0.094g、1.92mmol)を少量ずつ加えた。この反応混合物を60℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。EtOAcを加え、溶液をK2CO3(10%)水溶液で塩基性とした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣(0.63g)をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Spherical SiOH、10μm 60g PharmPrep MERCK;移動相0.1%NH4OH/98%DCM/2%MeOH)により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて0.37gの化合物(75%)を得た。この化合物をさらにキラル超臨界流体クロマトグラフィー(CHIRALPAK AD−H 5μm 250×20mm;移動相0.3%2−プロピルアミン/60%EtOH/40%CO2)により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣(0.240g、49%)をCH3CNに溶解させ、5℃に冷却した。5℃にて、5N HCl/i−PrOHの溶液(0.28mL)を滴下した。この溶液を乾固するまで蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、真空下60℃で乾燥させて0.250g(42%)の化合物103を得た。
a−1)中間体63
N2流下、5℃にて、DCM(10mL)中、化合物108(580mg;1.15mmol)、Et3N(0.4mL;2.88mmol)の溶液に、塩化メタンスルホニル(0.18mL;2.31mmol)を滴下した。この反応混合物を5℃で2時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、DCMを加えた。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させて0.65g(97%)の中間体63および化合物126を得た。
化合物109の製造
化合物110の製造
化合物82の製造
化合物114の製造
化合物116の製造
a)化合物118の製造
化合物120の製造
化合物124の製造
化合物125の製造
化合物606の製造
化合物608、609、610、611の製造
EtOH(240mL)中、化合物607(7.4g;6.74mmol)、ヒドラジン一水和物(2.52mL;80.94mmol)を80℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。DCMを加え、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残渣(5.1g)をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Irregular;SiOH 20〜45μm;450g;移動相0.5%NH4OH/93%DCM/7%MeOH)により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて1.1gの画分I=化合物896(鏡像異性体混合物)と1.1gの画分II=化合物897(鏡像異性体混合物)を得た。
a)化合物612の製造
化合物625の製造
a)化合物626の製造
化合物628および629の製造
化合物631の製造
DCM(7mL)中、化合物630(0.4g;0.7mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.52mL;6.9mmol)を加えた。この反応物を室温で24時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注ぎ、DCMを加え、K2CO3で塩基性とした。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣(0.5g)をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Irregular SiOH、15〜40μm、30g;移動相0.5%NH4OH/97%DCM/3%MeOH)により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。この残渣(0.41g)にイソプロピルアルコール中5NのHClを滴下した。アセトンおよびジエチルエーテルを加えた。沈殿を濾別し、真空乾燥させて0.383g(98%)の化合物631を得た。MP:189℃(コフラー)。
化合物633の製造
化合物635の製造
化合物637および636の製造
化合物640の製造
化合物642の製造
化合物643の製造
N2流下、THF(14mL)中、化合物137(0.5g;1.16mmol)の溶液に、3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(0.19mL;2.3mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.61;2.3mmol)を加えた。この反応混合物を室温で10分間撹拌した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.46mL;2.3mmol)を加え、この反応混合物を24時間撹拌した。この反応物を氷水に注ぎ、EtOAcを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣(2g)をシリカゲルでのクロマトグラフィー(SiOH5μm、150*30mm;移動相0.5%NH4OH/95%DCM/5%MeOH)により精製した。純粋な画分を回収し、濃縮した。残渣(0.19g)をMeOHに溶解させ、2.3mLのHCl i−PrOHを加えた後、このクロルヒドレートをジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾別し、乾燥させて0.178g(25%)の化合物643を得た。MP:160℃(コフラー)。
化合物648の製造
化合物651の製造
化合物652の製造
化合物656および657の製造
化合物14a(3.4g)をシリカゲルでのクロマトグラフィー(Irregular SiOH、15〜40μm、300g;移動相0.1%NH4OH/98%DCM/2%MeOH)により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣(1g)をキラル超臨界流体クロマトグラフィー(CHIRALPAK AD−H 5μm 250×20mm;移動相40%2−プロピルアミン/60%CO2)により分離した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。第一の溶出鏡像異性体(0.5g)をジエチルエーテルに溶解させ、i−PrOH中5当量のHClを加え、室温で18時間撹拌した。沈殿を濾過し、乾燥させて0.29g(8%)の化合物656(R*、MP=95℃(コフラー))を得た。第二の鏡像異性体(0.55g)をアキラルSFC(AMINO 6μm 150*21.2mm、移動相90%CO2/10%MeOH)により精製した。目的生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣(0.47g)をジエチルエーテルに溶解させ、i−PrOH中5当量のHClを加え、室温で18時間撹拌した。沈殿を濾過し、乾燥させて0.36g(11%)の化合物657(S*、MP=110℃(コフラー))を得た。
化合物663の製造
化合物670の製造
化合物671および672の製造
化合物673の製造
a)化合物674の製造
a)化合物680の製造
a)化合物682の製造
a)化合物683の製造
化合物685の製造
5℃にて、CH3OH(3mL)中、化合物686(0.9g;1.7mmol)の溶液に、5/6N i−PrOH中5NのHCl溶液(2.4mL;12mmol)を加えた。この反応混合物を5℃にて2時間、次いで室温で15時間撹拌した。沈殿を濾別し、真空下で乾燥させて0.425g(52%)の化合物685を得た。MP=203℃(コフラー)。
化合物696の製造
CH3CN(37mL)中、化合物695(1.9g;3.4mmol)の溶液に、塩化水素(ジオキサン中4M)(6.8mL;27.2mmol)を加え、50℃で18時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注いだ。沈殿を濾過し、乾燥させて0.3g(15%)の化合物696を得た。MP:188℃(コフラー)。
化合物902の製造
無水DCM(4ml)中、化合物669(200mg、0.38mmol)およびブロモトリメチルシラン(3.16ml、23.975mmol)の混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をMeOH−水(1:1、10ml)で希釈し、20分間撹拌した。沈殿を濾過し、AcOEtで洗浄し、乾燥させて149mg(82%)の化合物902を得た。
化合物906の製造
化合物918の製造
化合物757の製造
LC/GC/NMR
一般手順A
HPLC測定は、脱気装置を備えた四連ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(特に断りのない限り40℃に設定)、ダイオードアレイデテクター(DAD)および下記の個々の方法において指定されたカラムを備えたを含むAlliance HT 2790(Waters)システムを用いて行った。このカラムからの流れをMS分光計に分割導入した。MSデテクターはエレクトロスプレーイオン化源で構成された。質量スペクトルは、滞留時間0.1秒を用い、1秒に100〜1000回のスキャンを行うことにより取得した。キャピラリーニードル電圧を3kVとし、イオン源温度を140℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データの取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて行った。
一般手順Aに加え、逆相HPLCを、Xterra MS C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)にて流速1.6ml/分で行った。3種類の移動相(移動相A:95%25mM酢酸アンモニウム+5%アセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を用いて、100%Aから6.5分で1%A、49%Bおよび50%Cへ、1分で1%Aおよび99%Bへの勾配条件とし、これらの条件を1分間保持し、100%Aで1.5分間、再平衡化した。10μlの注入量を用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードの場合には10V、ネガティブイオン化モードの場合には20Vとした。
一般手順Aに加え、カラムヒーターを45℃に設定した。逆相HPLCを、Atlantis C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)にて流速1.6ml/分で行った。2種類の移動相(移動相A:70%メタノール+30%H2O;移動相B:H2O/メタノール95/5中0.1%ギ酸)を用いて、100%Bから9分で5%B+95%Aへの勾配条件とし、これらの条件を3分間保持した。10μlの注入量を用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードの場合には10V、ネガティブイオン化モードの場合には20Vとした。
一般手順Aに加え、逆相HPLCを、Xterra MS C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)にて流速1.6ml/分で行った。3種類の移動相(移動相A:95%25mM酢酸アンモニウム+5%アセトニトリル;移動相B:アセトニトリル;移動相C:メタノール)を用いて、100%Aから6.5分で50%Cへ、1分で100%Bへの勾配条件とし、100%Aで1.5分間、再平衡化した。10μlの注入量を用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードの場合には10V、ネガティブイオン化モードの場合には20Vとした。
一般手順Aに加え、逆相HPLCを、Waters Xterra−RP C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)にて流速0.8ml/分で行った。2種類の移動相(移動相A:100%7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル)を用いて、80%Aおよび20%B(0.5分間保持)から4.5分で90%Bへ、4分間90%Bの勾配条件とし、最初の条件で3分間再平衡化した。5mlの注入量を用いた。コーン電圧は、ポジティブおよびネガティブイオン化モードで20Vとした。質量スペクトルは、スキャン間隔(interscan delay)0.3秒を用い、0.4秒に100〜1000回のスキャンを行うことにより取得した。
一般手順Aに加え、逆相HPLCを、Xterra−RP C18カラム(3.5μm、4.6×100mm)にて流速0.8ml/分で行った。2種類の移動相(移動相A:100%7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル)を用いて、80%A、20%B(0.5分間保持)から4.5分で80%A、20%Bへの勾配条件とし、4分間10%Aおよび90%Bで保持し、最初の条件で3分間再平衡化した。10mlの注入量を用いた。コーン電圧は、ポジティブおよびネガティブイオン化モードで20Vとした。質量スペクトルは、スキャン間隔0.3秒を用い、0.4秒に100〜1000回のスキャンを行うことにより取得した。
LC測定は、二連ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレイデテクター(DAD)および下記の個々の方法において指定されたカラムを含むAcquity UPLC(Waters)を用いて行った。このカラムからの流れをMS分光計に分割導入した。MSデテクターはエレクトロスプレーイオン化源で構成された。質量スペクトルは、滞留時間0.02秒を用い、0.18秒に100〜1000回のスキャンを行うことにより取得した。キャピラリーニードル電圧を3.5kVとし、イオン源温度を140℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データの取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて行った。
一般手順Bに加え、逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィー:Ultra Performance Liquid Chromatography)を、架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)にて流速0.8ml/分で行った。2種類の移動相(移動相A:H2O/メタノール95/5中0.1%ギ酸;移動相B:メタノール)を用いて、1.3分で95%Aおよび5%Bから5%Aおよび95%Bへの勾配条件とし、0.2分間保持した。0.5μlの注入量を用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードの場合には10V、ネガティブイオン化モードの場合には20Vとした。
一般手順Bに加え、逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)を、架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)にて流速0.8ml/分で行った。2種類の移動相(H2O/アセトニトリル95/5中25mM酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル)を用いて、1.3分で95%Aおよび5%Bから5%Aおよび95%Bへの勾配条件とし、0.3間保持した。0.5μlの注入量を用いた。コーン電圧は、ポジティブイオン化モードの場合には30V、ネガティブイオン化モードの場合にも30Vとした。
LC測定は、脱気装置を備えた二連ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイデテクター(DAD)および下記の個々の方法において指定されたカラムを含むUPLC(超高速液体クロマトグラフィー)Acquity(Waters)システムを用いて行い、カラムは40℃の温度に保持する。このカラムからの流れをMSデテクターに導入した。MSデテクターはエレクトロスプレーイオン化源で構成された。質量スペクトルは、滞留時間0.02秒を用い、0.18秒に100〜1000回のスキャンを行うことにより取得した。キャピラリーニードル電圧を3kVとし、イオン源温度をQuattro(Waters製の三連四重極式質量分析計)において130℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データの取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて行った。
一般手順Cに加え、逆相UPLCを、Waters Acquity BEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1×100mm)にて流速0.35ml/分で行った。2種類の移動相(移動相A:95%7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を用いて、3.5分で90%Aおよび10%B(0.5分間保持)から8%Aおよび92%Bへの勾配条件とし、2分間保持し、0.5分で最初の条件に戻し、1.5分間保持した。2μlの注入量を用いた。コーン電圧は、ポジティブおよびネガティブイオン化モードで20Vとした。質量スペクトルは、スキャン間隔0.1秒を用い、0.2秒に100〜1000回のスキャンを行うことにより取得した。
一般手順Cに加え、逆相UPLCを、Waters Acquity BEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1×100mm)にて流速0.343ml/分で行った。2種類の移動相(移動相A:95%7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を用いて、2.18分で84.2%Aおよび15.8%B(0.49分間保持)から10.5%Aおよび89.5%Bへの勾配条件とし、0.73分で最初の条件に戻し、0.73分間保持した。2mlの注入量を用いた。コーン電圧は、ポジティブおよびネガティブイオン化モードで20Vとした。質量スペクトルは、スキャン間隔0.1秒を用い、0.2秒に100〜1000回のスキャンを行うことにより取得した。
HPLC測定は、脱気装置を備えた四連ポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイデテクター(DAD)および下記の個々の方法において指定されたカラムを含むAlliance HT 2795(Water(水))システムを用いて行い、カラムは30℃の温度に保持する。このカラムからの流れをMSデテクターに導入した。MSデテクターはエレクトロスプレーイオン化源で構成された。キャピラリーニードル電圧を3kVとし、イオン源温度をLCT(Waters製のTime of Flight Zspray質量分析計)において100℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データの取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて行った。
一般手順Dに加え、逆相HPLCを、Supelco Ascentis Express C18カラム(2.7μm、3.0×50mm)にて流速0.7ml/分で行った。2種類の移動相(移動相A:100%7mM酢酸アンモニウム;移動相B:100%アセトニトリル)を用いて、2.5分で80%Aおよび20%B(0.5分間保持)から5%Aおよび95%Bへの勾配条件とし、4.5分間保持し、1.5分で最初の条件に戻し、1分間保持した。5lの注入量を用いた。コーン電圧は、ポジティブおよびネガティブイオン化モードで20Vとした。質量スペクトルは、スキャン間隔0.3秒を用い、0.4秒に100〜1000回のスキャンを行うことにより取得した。
ある化合物に対して物理化学データを複数回得た場合には、全てのデータを示す。
下記のNMR実験は、周囲温度にて、内部重水素ロックを用い、500MHzの場合には逆三重共鳴(1H、13C、15N TXI)プローブヘッド、また400MHzの場合には逆二重共鳴(1H、13C、SEI)プローブヘッドを備えたBruker Avance 500およびBruker Avance DRX 400分光計を用い手行った。化学シフト(δ)は100万分の1(ppm)で報告する。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.01 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.38 - 6.49 (m, 3H), 4.82 (br. s., 2H), 4.23 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.71 - 3.75 (m, 5H), 3.69 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.05 - 1.26 (m, 1H), 0.42 - 0.51 (m, 2H), 0.16 - 0.25 (m, 2H)
化合物149
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.80 (br. s., 1H), 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.42 (br. s., 1H), 4.15 - 4.31 (m, 2H), 3.89 - 4.00 (m, 4H), 3.74 (s, 6H)
化合物148
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.80 (br. s., 1H), 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.42 (br. s., 1H), 4.15 - 4.31 (m, 2H), 3.89 - 4.00 (m, 4H), 3.74 (s, 6H)
化合物147
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.76 (br. s., 1H), 9.01 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.8, 9.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.36 - 6.51 (m, 3H), 4.58 (spt, J = 6.6 Hz, 1H), 4.03 - 4.19 (m, 2H), 3.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.09 - 3.20 (m, 2H), 2.08 (td, J = 7.3, 14.5 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
化合物146
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.65 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.51 - 8.56 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.37 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.72 (s, 6H)
化合物145
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.98 (br. s., 2H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.6, 9.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.17 (br. s., 1H), 3.88 - 3.99 (m, 6H), 3.75 (s, 6H), 3.30 (td, J = 6.3, 11.9 Hz, 1H), 3.02 - 3.16 (m, 1H), 2.96 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
化合物144
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.27 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.38 - 6.41 (m, 1H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.14 (br. s., 2H), 3.01 (s, 2H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H)
化合物143
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.32 - 6.42 (m, 1H), 3.98 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.35 - 3.43 (m, 4H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H)
化合物142
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.38 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.83 - 4.00 (m, 5H), 3.69 - 3.78 (m, 7H), 3.19 - 3.31 (m, 2H), 2.68 - 2.78 (m, 1H), 2.66 (td, J = 6.1, 12.1 Hz, 1H), 2.30 - 2.40 (m, 1H)
化合物141
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.34 - 6.44 (m, 3H), 4.49 (s, 1H), 3.84 - 3.99 (m, 5H), 3.74 (s, 6H), 1.66 - 1.86 (m, 2H), 1.16 (s, 6H)
化合物140
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.41 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.83 - 3.96 (m, 5H), 3.74 (s, 6H), 2.82 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.22 (br. s., 1H)
化合物139
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.38 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.83 - 4.00 (m, 5H), 3.69 - 3.78 (m, 7H), 3.19 - 3.31 (m, 2H), 2.68 - 2.78 (m, 1H), 2.66 (td, J = 6.1, 12.1 Hz, 1H), 2.30 - 2.40 (m, 1H)
化合物137
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.10 (br.s., 3H), 8.49 (s, 2H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.7, 9.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.35 (m, 1H), 3.15 (br. s., 2H), 1.25 (d, J=6.1 Hz, 6H)
化合物番号98
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.95 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.37 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.79 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 3.6, 14.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (br. s., 1H), 3.73 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 8.1, 14.9 Hz, 1H), 3.36 - 3.48 (m, 2H)
化合物136
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.03 (br.s., 2H), 8.58 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 4.19 - 4.21 (m, 2H), 4.10 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 2.8, 11.7 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.31 - 3.38 (td, J = 6.1, 11.7, 1H), 3.27 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.14 - 3.18 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.43 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.18 - 1.37 (m, 8H)
化合物135
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.03 (br.s., 2H), 8.62 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 4.12 - 4.27 (m, 4H), 3.30 - 3.43 (m, 1H), 3.07 - 3.19 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
化合物134
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.05 (s, 1H), 8.93 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.46 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.29 - 3.42 (m, 1H), 3.16 (br. s., 2H), 2.64 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
化合物番号5
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.40 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.11 - 3.28 (m, 2H), 2.68 - 2.72 (m,, 2H), 2.39 - 2.48 (m, 1H), 1.78 (quin, J = 7.1 Hz, 2H)
化合物133
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.97 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.5, 9.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.29 - 6.49 (m, 3H), 3.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.19 - 3.29 (m, 1H), 2.70 - 2.85 (m, 5H), 2.42 - 2.46 (m, 1H), 2.10 - 2.24 (m, 1H), 1.88 - 1.98 (m, 1H)
化合物132
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.8, 9.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 3.23 - 3.32 (m, 4H), 2.23 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.84 (m,2H)
化合物番号300
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.05 (s, 1H), 8.54 - 8.63 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.42 - 6.47 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.53 (s, 3H)
化合物番号4
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 2.8, 9.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.40 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 2.79 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70 (m, 1H), 1.69 (br. s., 1H), 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
化合物番号84
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.94 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.5, 9.30 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.38 - 6.42 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 6H), 2.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.55 (br. s., 2H)
化合物130
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.00 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.7, 9.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.38 - 6.47 (m, 3H), 5.55 (br.s., 1H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.62 - 3.91 (m, 12H), 3.36 - 3.55 (m, 6H), 3.09 - 3.31 (m, 4H), 2.28 - 2.38 (m, 2H), 1.75 - 1.97 (m, 2H), 1.10 - 1.23 (m, 1H), 0.43 - 0.52 (m, 2H), 0.15 - 0.24 (m, 2H)
下記のNMR実験は、内部重水素ロックを用い、4核(1H、13C、19F、31P)プローブヘッドを備えたBruker Avance AV400分光計を用いて行った。化学シフト(δ)は100万分の1(ppm)で報告する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.07 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.56-8.47 (1H, m), 8.27-8.21 (1H, m), 7.87 (1H, d), 7.54-7.47 (1H, m), 7.43-7.32 (3H, m), 7.27-7.18 (1H, m), 3.98-3.89 (3H, m), 3.83 (2H, d), 2.76 (3H, d), 1.23-1.13 (1H, m), 0.50-0.41 (2H, m), 0.22-0.14 (2H, m).
化合物番号99
1H NMR (400 MHz, Me-d3-OD): 8.89 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.79 (1H, d), 7.41 (1H, dd), 7.30 (1H, d), 7.01 (2H, s), 6.53 (2H, s), 6.47-6.40 (1H, m), 4.57 (2H, s), 4.01 (3H, s), 3.77 (7H, s).
化合物200
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.25 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 6.46-6.36 (3H, m), 3.99-3.82 (5H, m), 3.75 (6H, s), 1.23 (3H, t).
化合物201
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):: 8.92 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.76 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 6.81 (2H, dd), 6.64 (1H, d), 3.92 (6H, d), 3.88-3.73 (5H, m), 1.24 (3H, t).
化合物11
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 6.43 (2H, d), 6.40 (1H, t), 3.94 (3H, s), 3.74 (6H, s), 3.41 (3H, s).
化合物202
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.26 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 6.42 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.82-3.70 (8H, m), 1.24-1.12 (1H, m), 0.53-0.43 (2H, m), 0.26-0.16 (2H, m).
化合物12
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.26 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 6.41 (3H, dd), 3.93 (3H, s), 3.79 (2H, t), 3.75 (6H, s), 1.73-1.63 (2H, m), 0.96 (3H, t)
化合物204
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.00-8.94 (1H, m), 8.59-8.53 (1H, m), 8.25-8.18 (1H, m), 7.77 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 6.44 (2H, d), 6.40 (1H, t), 4.03 (2H, t), 3.94 (3H, s), 3.74 (6H, s), 3.60 (2H, t), 3.29 (3H, s).
化合物13
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.97 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 6.41 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.74 (6H, s), 3.69 (2H, d), 2.09-1.97 (1H, m), 0.98 (6H, d).
化合物205
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (1H, s), 8.60-8.54 (1H, m), 8.22 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.36 (1H, dd), 7.24 (1H, d), 6.48 (2H, d), 6.40 (1H, t), 6.32 (1H, s), 5.25 (2H, s), 3.97-3.89 (3H, m), 3.78-3.69 (7H, m), 3.29 (3H, s), 2.18 (3H, s).
薬理学の部
生物学的アッセイA
FGFR1(酵素アッセイ)
最終反応容量30μLで、FGFR1(h)(25ng/ml)を、化合物の存在下、50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01%トリトン−X−100、500nM Btn−Flt3および5μM ATPとともにインキュベートした(最終1%DMSO)。室温で60分間インキュベーションを行った後、反応を2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665および0.02%BSA(室温で60分間与えた)を用いて停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm、Em620nm、em655nm)を測定し、結果をRFU(相対蛍光単位)で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度(10μM〜0.1nMの範囲)の阻害効果を測定し、IC50(M)およびpIC50(−logIC50)値の算出に用いた。
最終反応容量30μLで、FGFR2(h)(150ng/ml)を、化合物の存在下、50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01%トリトン−X−100、500nM Btn−Flt3および0.4μM ATPとともにインキュベートした(最終1%DMSO)。室温で60分間インキュベーションを行った後、反応を2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665および0.02%BSA(室温で60分間与えた)を用いて停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm、Em620nm、em655nm)を測定し、結果を(相対蛍光単位)で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度(10μM〜0.1nMの範囲)の阻害効果を測定し、IC50(M)およびpIC50(−logIC50)値の算出に用いた。
最終反応容量30μLで、FGFR3(h)(40ng/ml)を、化合物の存在下、50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01%トリトン−X−100、500nM Btn−Flt3および25μM ATPとともにインキュベートした(最終1%DMSO)。室温で60分間インキュベーションを行った後、反応を2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665および0.02%BSA(室温で60分間与えた)を用いて停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm、Em620nm、em655nm)を測定し、結果を(相対蛍光単位)で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度(10μM〜0.1nMの範囲)の阻害効果を測定し、IC50(M)およびpIC50(−logIC50)値の算出に用いた。
最終反応容量30μLで、FGFR4(h)(60ng/ml)を、化合物の存在下、50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01%トリトン−X−100、500nM Btn−Flt3および5μM ATPとともにインキュベートした(最終1%DMSO)。室温で60分間インキュベーションを行った後、反応を2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665および0.02%BSA(室温で60分間与えた)を用いて停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm、Em620nm、em655nm)を測定し、結果をRFU(相対蛍光単位)で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度(10μM〜0.1nMの範囲)の阻害効果を測定し、IC50(M)およびpIC50(−logIC50)値の算出に用いた。
最終反応容量30μLで、KDR(h)(150ng/ml)を、化合物の存在下、50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.1mM Na3VO4、0.01%トリトン−X−100、500nM Btn−Flt3および3μM ATPとともにインキュベートした(最終1%DMSO)。室温で120分間インキュベーションを行った後、反応を2.27nM EU−抗P−Tyr、7mM EDTA、31.25nM SA−XL−665および0.02%BSA(室温で60分間与えた)を用いて停止させた。その後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)シグナル(ex340nm、Em620nm、em655nm)を測定し、結果をRFU(相対蛍光単位)で表す。このアッセイでは、種々の化合物濃度(10μM〜0.1nMの範囲)の阻害効果を測定し、IC50(M)およびpIC50(−logIC50)値の算出に用いた。
384ウェルプレートにて、DMSO中の化合物希釈液100nlを噴霧した後、20000細胞/ウェルのBa/F3−FGFR1トランスフェクト細胞を含有する50μlの細胞培養培地(フェノールレッド不含RPMI−1640、10%FBS、2mM L−グルタミンおよび50μg/mlゲンタマイシン)を加えた。細胞を37℃および5%CO2のインキュベーターに入れた。24時間後、これらのウェルに10μlのアラマーブルー溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mMレサズリンおよび100mMリン酸バッファー)を加え、37℃および5%CO2で4時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーにてRFU(相対蛍光単位)(ex.540nm、em.590nm)を測定した。
384ウェルプレートにて、DMSO中の化合物希釈液100nlを噴霧した後、20000細胞/ウェルのBa/F3−FGFR3トランスフェクト細胞を含有する50μlの細胞培養培地(フェノールレッド不含RPMI−1640、10%FBS、2mM L−グルタミンおよび50μg/mlゲンタマイシン)を加えた。細胞を37℃および5%CO2のインキュベーターに入れた。24時間後、これらのウェルに10μlのアラマーブルー溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mMレサズリンおよび100mMリン酸バッファー)を加え、37℃および5%CO2で4時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーにてRFU(相対蛍光単位)(ex.540nm、em.590nm)を測定した。
384ウェルプレートにて、DMSO中の化合物希釈液100nlを噴霧した後、20000細胞/ウェルのBa/F3−KDRトランスフェクト細胞を含有する50μlの細胞培養培地(フェノールレッド不含RPMI−1640、10%FBS、2mM L−グルタミンおよび50μg/mlゲンタマイシン)を加えた。細胞を37℃および5%CO2のインキュベーターに入れた。24時間後、これらのウェルに10μlのアラマーブルー溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mMレサズリンおよび100mMリン酸バッファー)を加え、37℃および5%CO2で4時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーにてRFU(相対蛍光単位)(ex.540nm、em.590nm)を測定した。
384ウェルプレートにて、DMSO中の化合物希釈液100nlを噴霧した後、20000細胞/ウェルのBa/F3−Flt3トランスフェクト細胞を含有する50μlの細胞培養培地(フェノールレッド不含RPMI−1640、10%FBS、2mM L−グルタミンおよび50μg/mlゲンタマイシン)を加えた。細胞を37℃および5%CO2のインキュベーターに入れた。24時間後、これらのウェルに10μlのアラマーブルー溶液(0.5mM K3Fe(CN)6、0.5mM K4Fe(CN)6、0.15mMレサズリンおよび100mMリン酸バッファー)を加え、37℃および5%CO2で4時間インキュベートした後、蛍光プレートリーダーにてRFU(相対蛍光単位)(ex.540nm、em.590nm)を測定した。
FGFR3、VEGFR2およびPDGFRのin vitroキナーゼ阻害活性アッセイ
終濃度の2倍に調製した酵素(Upstateから入手)を、適当なアッセイバッファー中、試験化合物、ビオチン化Flt3基質(ビオチン−VASSDNEYFYVDF)(Cell Signalling Technology Inc.)およびATPとともにインキュベートした(表1)。反応を、700rpmのプレートシェーカー上、室温で、3時間(FGFR3)、1時間(VEGFR2、PDGFR−β)行った後、35mM EDTA、pH8(FGFR3、VEGFR2)または55mM EDTA、pH8(PDGFR−β)で停止させた。その後、5倍検出混合物(FGFR3の場合には、50mM HEPES pH7.5、0.1%BSA、11.34nM Eu−抗pY(PY20)(PerkinElmer)、74nM SA−XL665(Cisbio)、VEGFR2の場合には、50mM HEPES、pH7.5、0.1%BSA、11.34nM Eu−抗pY(PY20)、187.5nM SA−XL665、およびPDGFR−βの場合には、50mM HEPES、pH7.5、0.1%BSA、11.34nM Eu−抗pY(PT66)(PerkinElmer)、375nM SA−XL665(Cisbio)を各ウェルに加え、プレートを密閉し、700rpmのプレートシェーカー上、室温で1時間インキュベートした。次に、このプレートをPackard FusionプレートリーダーまたはBMG Pherastar(いずれもTRFモード)で読み取った。
B:50mM HEPES pH7.5、6mM MnCl2、1mM DTT、0.01%トリトンX−100、0.1mMオルトバナジウム酸ナトリウム
C:20mM HEPES pH7.5、10mM MnCl2、0.01%トリトンX−100、1mM DTT、0.1mMオルトバナジウム酸ナトリウム
上記のアッセイにおける本発明の化合物のFGFR3およびVEGFR2データを表A2に示す。
安定トランスフェクトされたBa/F3−TEL−FGFR3細胞を、底が透明な黒い96ウェル組織培養プレートの、10%FBSおよび0.25mg/ml G418を含有するRPMI培地に、5×103細胞/ウェル(200μl/ウェル)の密度で入れた。親の野生型Ba/F3細胞(DSMZ番号:ACC300)を、底が透明な黒い96ウェル組織培養プレートの、10%FBSおよび2ng/mlマウスIL−3(R&D Sysems)を含有するRPMI培地に、2.5×103細胞/ウェル(200μl/ウェル)の密度で入れた。プレートをインキュベーターに一晩入れた後、翌日、化合物を加えた。化合物の希釈液を10mMで始めてDMSOで作製し、ウェル中でアッセイにおけるDMSO終濃度が0.1%となるように希釈した。化合物を細胞上に72時間放置した後、プレートをインキュベーターから取り出し、20μlのアラマーブルー(商標)(Biosource)を各ウェルに加えた。プレートを4〜6時間インキュベーターに入れた後、Fusionプレートリーダー(Packard)にて535nm(励起)/590nm(発光)でプレートを読み取った。阻害が高ければ、IC50を決定することができる。
Claims (44)
- 式(I)で示される化合物(その任意の互変異性形または立体化学的異性形を含む)、そのN−オキシド、その薬学上許容される塩またはその溶媒和物:
nは、0、1、2、3または4に等しい整数を表し;
R1は、水素、C1−6アルキル、C2−4アルケニル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、シアノC1−4アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6で置換されたC1−6アルキル、R6で置換されたヒドロキシC1−6アルキル、−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキル、−P(=O)(OH)2で置換されたC1−6アルキルまたは−P(=O)(OC1−6アルキル)2で置換されたC1−6アルキルを表し;
各R1aは独立に、水素、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキル、アミノまたはモノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノまたは−NH(C3−8シクロアルキル)で置換されたC1−4アルキル、シアノC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル、および1個以上のフルオロ原子で置換されたC1−4アルキルから選択され;
各R2は独立に、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルコキシ、ハロC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシ、ヒドロキシハロC1−4アルキル、ヒドロキシハロC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アルコキシC1−4アルキル(ここで、各C1−4アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ヒドロキシハロC1−4アルコキシC1−4アルキル、R13、R13で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−R13で置換されたC1−4アルキル、R13で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−R13で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−R13、−NR7R8で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−NR7R8で置換されたC1−4アルキル、−NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、−C(=O)−NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、−NR7R8および−C(=O)−NR7R8から選択され;あるいは2個のR2基が隣接する炭素原子と結合している場合には、それらは一緒になって式:
−O−(C(R17)2)p−O−;
−X−CH=CH−;または
−X−CH=N−
(ここで、R17は水素またはフッ素を表し、pは1または2を表し、XはOまたはSを表す)
の基を形成してもよく;
R3は、ヒドロキシル、C1−6アルコキシ、ヒドロキシC1−6アルコキシ、−NR10R11で置換されたC1−6アルコキシ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいハロC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−O−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル−C(=O)−で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1もしくは2個のヒドロキシル基で、または−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよい)、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルケニル、C1−6アルコキシで置換されたC2−6アルキニル、R9で置換されておりかつ−O−C(=O)−C1−6アルキルで置換されていてもよいC1−6アルキル、−C(=O)−R9で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1−6アルキル、R9で置換されたC2−6アルケニル、R9で置換されたC2−6アルキニル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC2−6アルケニル、−NR10R11で置換されたC2−6アルキニル、ヒドロキシルと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、1個または2個のハロゲンと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−C1−6アルキル−C(R12)=N−O−R12、−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13、−P(=O)(OH)2で置換されたC1−6アルキルまたは−P(=O)(OC1−6アルキル)2で置換されたC1−6アルキルを表し;
R4およびR5はそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、R13またはR13で置換されたC1−6アルキルを表し;
R6は、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクリルを表し;前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、4〜7員単環式ヘテロシクリルは、それぞれ独立に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、シアノ、C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロゲン、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル、C1−6アルキル−O−C(=O)−、−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキルまたは−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキルから選択され;
R7およびR8はそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキルまたはC1−6アルコキシC1−6アルキルを表し;
R9は、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む3〜12員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルを表し、前記C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルケニル、フェニル、ナフチル、または3〜12員の単環式もしくは二環式ヘテロシクリルはそれぞれ独立に1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立に、=O、C1−4アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノ、シアノC1−4アルキル、C1−4アルキル−O−C(=O)−、C1−4アルキル−O−C(=O)−で置換されたC1−4アルキル、C1−4アルキル−C(=O)−、C1−4アルコキシC1−4アルキル(ここで、各C1−4アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、ハロゲン、ハロC1−4アルキル、ヒドロキシハロC1−4アルキル、−NR14R15、−C(=O)−NR14R15、−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−S(=O)2−C1−4アルキル、−S(=O)2−ハロC1−4アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−C1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−4アルキルで置換されたC1−4アルキル、−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−4アルキル、R13、−C(=O)−R13、R13で置換されたC1−4アルキル、R16で置換されていてもよいフェニル、フェニルC1−6アルキル(ここで、前記フェニルはR16で置換されていてもよい)、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む5または6員芳香族単環式ヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルはR16で置換されていてもよい)から選択され;
あるいはR9の2個の置換基が同じ原子に結合している場合には、それらは一緒になってN、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む4〜7員飽和単環式ヘテロシクリルを形成してもよく;
R10およびR11はそれぞれ独立に、水素、カルボキシル、C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6、−C(=O)−C1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシC1−6アルキル、−C(=O)−ハロC1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシハロC1−6アルキル、−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキルまたは−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキルを表し;
R12は、水素、またはC1−4アルコキシで置換されていてもよいC1−4アルキルを表し;
R13は、C3−8シクロアルキル、またはN、OもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む飽和4員〜6員単環式ヘテロシクリルを表し、ここで、前記C3−8シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリルは、各々独立にハロゲン、ヒドロキシル、C1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキル、C1−6アルコキシまたは−NR14R15から選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R14およびR15はそれぞれ独立に、水素、またはハロC1−4アルキル、またはヒドロキシル、C1−4アルコキシ、アミノまたはモノもしくはジ(C1−4アルキル)アミノから選択される置換基で置換されていてもよいC1−4アルキルを表し;
R16は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、−NR14R15または−C(=O)NR14R15を表す]。 - R1が水素、C1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR4R5で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6で置換されたC1−6アルキル、R6で置換されたヒドロキシC1−6アルキル、または−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキルを表し;各R1aが水素であり;R10およびR11がそれぞれ独立に、水素、C1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R6、−C(=O)−C1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシC1−6アルキル、−C(=O)−ハロC1−6アルキル,−C(=O)−ヒドロキシハロC1−6アルキル、−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NH−S(=O)2−ハロC1−6アルキルで置換されたC1−6アルキルまたは−NH−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキルを表す、請求項1に記載の化合物。
- 各R1aが水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1がC1−6アルキルを表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がCH3−またはCD3−を表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が独立にハロゲン、シアノ、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルコキシ、ハロC1−4アルコキシ、C1−4アルコキシC1−4アルキル、R13、R13、−C(=O)−R13で置換されたC1−4アルコキシ、NR7R8で置換されたC1−4アルキル、NR7R8で置換されたC1−4アルコキシ、−NR7R8および−C(=O)−NR7R8から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がC 1−4 アルコキシを表す、請求項6に記載の化合物。
- R2がCH3O−またはCD3O−を表す、請求項6または7に記載の化合物。
- R3がC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシハロC1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、C1−6アルコキシC1−6アルキル(ここで、各C1−6アルキルは1個または2個のヒドロキシル基で置換されていてもよい)、R9で置換されたC1−6アルキル、−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシルと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、1個または2個のハロゲンと−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−O−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−O−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、カルボキシルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−C1−6アルキルで置換されたC1−6アルキル、−NR12−S(=O)2−NR14R15で置換されたC1−6アルキル、ヒドロキシルとR9で置換されたC1−6アルキル、−C1−6アルキル−C(R12)=N−O−R12、−C(=O)−NR10R11で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−R9で置換されたC1−6アルキル、R9で置換されたC2−6アルキニル、ヒドロキシC1−6アルコキシ、C2−6アルケニル、C2−6アルキニルまたはR13を表す、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がC1−6アルキルを表し、各R1aが水素であり、nが2に等しい整数を表し、各R2がC1−4アルコキシを表し、R3が−NR10R11で置換されたC1−6アルキルを表す、請求項1に記載の化合物。
- R10が水素またはC1−6アルキルを表し、R11が水素、C1−6アルキル、ハロC1−6アルキル、−C(=O)−C1−6アルキル、−S(=O)2−C1−6アルキル、−S(=O)2−NR14R15、ヒドロキシC1−6アルキル、−C(=O)−ヒドロキシハロC1−6アルキル、−C(=O)−R6、シアノC1−6アルキル、R6、R6で置換されたC1−6アルキル、−C(=O)−ハロC1−6アルキル、または−Si(CH3)3で置換されたC1−6アルキルを表す、請求項10に記載の化合物。
- R10が水素、−CH3、−CH2CH3または−CH(CH3)2を表し、R11が水素、−CH3、−CH2CH3もしくは−CH(CH3)2、−CH2CF3、−CH2CHF2もしくは−CH2CH2F、−C(=O)−CH3、−S(=O)2−CH3、−S(=O)2−CH2CH3、−S(=O)2−CH(CH3)2、−S(=O)2−N(CH3)2、−CH2CH2OH、−C(=O)−C(OH)(CH3)CF3、−C(=O)−シクロプロピル、−CH2CH2CN、シクロプロパン、シクロペンタン、2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジン、−CH2C3H5、−CH2−テトラヒドロフラン、−C(=O)−(1−メチル−ピペリジン−3−イル)、−C(=O)−CF3、−CH2Si(CH3)3、または−CH2−C6H5を表す、請求項10に記載の化合物。
- R1が−CH3を表し、各R1aが水素であり、nが2に等しい整数を表し、各R2がCH3O−を表し、R3が−CH2CH2NHCH(CH3)2を表す、請求項10に記載の化合物。
- R1が−CH3を表し、各R1aが水素であり、nが2に等しい整数を表し、各R2がCH3O−を表し、R3が−CH2CH2−CH2−NHCH2CF3を表す、請求項10に記載の化合物。
- R1が−CH3を表し、各R1aが水素であり、nが2に等しい整数を表し、各R2がCH3O−を表し、R3が−CH2CH2NH2を表す、請求項10に記載の化合物。
- N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]−N’−(2,2,2−トリフルオロエチル)プロパン−1,3−ジアミンである、請求項1に記載の化合物。
- N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N’−(1−メチルエチル)−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]エタン−1,2−ジアミンである、請求項1に記載の化合物。
- N−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−[3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)キノキサリン−6−イル]エタン−1,2−ジアミンである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜18のいずれか一項に定義される化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物と、1以上の抗癌薬との、組み合わせ物。
- 前記1以上の抗癌薬がキナーゼ阻害剤を含む、請求項20に記載の組み合わせ物。
- 癌に罹患している患者の処置において、同時、個別または逐次使用するための組合せ製剤としての、第1の有効成分としての請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物と、さらなる有効成分としての1以上の抗癌薬とを含有する、製品。
- 前記1以上の抗癌薬がキナーゼ阻害剤を含む、請求項22に記載の製品。
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、
(i)式(XXX):
の化合物を好適な酸の存在下で脱保護すること、または
(ii)式(IX)または(IX’):
(iii)式(VI):
(iv)式(VI):
(v)式(XXXVI):
(vi)式(IX−1)の化合物と式(X)の中間体:
(vii)式(VI):
(viii)式(VIII’):
の化合物と好適な酸とを、好適な溶媒の存在下で反応させること;
(viii)式(XXXXII):
(ix)式(VI):
(x)式(XXXXI):
の化合物を、好適な塩基および好適な溶媒の存在下で脱保護すること;
(xi)式(XIX)の化合物と式(III)の化合物:
を、好適な触媒、好適なリガンド、好適な塩基、および好適な溶媒の存在下で反応させること;
(xii)式(XX)(式中、R3aは置換されていてもよいC1−6アルキルを表す)の化合物と式(XIV)(式中、W 5 は好適な脱離基を表す)の化合物:
(xiii)式(XXXI):
(xiv)式(XXXV):
(xv)式(XXVI):
(xvi)式(XXIX)の化合物と式(XXI)の化合物:
(xvii)式(XXIX):
(xviii)下記化合物:
(xviii)下記化合物:
(なお、R1、R1a、R2、R3、R 4 、R 5 、R 7 、R 8 、R10 、R 11 およびnは請求項1に定義される通り);および
その後、場合により、式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換すること
を含んでなる、方法。 - 請求項1〜19のいずれか一項に定義される式(I)の化合物を含んでなる、医薬組成物。
- FGFRキナーゼにより媒介される病態または症状の予防または治療に用いるための、請求項26に記載の医薬組成物。
- 癌の予防または治療に用いるための、請求項26に記載の医薬組成物。
- 癌が、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、および口腔扁平上皮癌から選択される、請求項28に記載の医薬組成物。
- 癌が、肺癌、扁平上皮癌、肝臓癌、腎臓癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、および前立腺癌から選択される、請求項28に記載の医薬組成物。
- 肺癌がNSCLCである、請求項30に記載の医薬組成物。
- 癌が多発性骨髄腫である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 癌がt(4;14)転座陽性多発性骨髄腫である、請求項32に記載の医薬組成物。
- 癌が膀胱癌である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 癌がFGFR3染色体転座を有する膀胱癌である、請求項34に記載の医薬組成物。
- 癌がFGFR3点突然変異を有する膀胱癌である、請求項34に記載の医薬組成物。
- 癌が、FGFR1、FGFR2またはFGFR3またはFGFR4の突然変異体を伴う腫瘍である、請求項28に記載の医薬組成物。
- 癌が、FGFR2またはFGFR3の機能獲得型突然変異体を伴う腫瘍である、請求項28に記載の医薬組成物。
- 癌が、FGFR1の過剰発現を伴う腫瘍である、請求項28に記載の医薬組成物。
- 癌が尿路上皮癌である、請求項28に記載の医薬組成物。
- 癌腫の予防または治療に用いるための請求項26に記載の医薬組成物であって、癌腫が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、食道癌、頭頚部癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、消化管癌(胃癌としても知られる)、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌、リンパ系の造血系腫瘍、骨髄系の造血系腫瘍、多発性骨髄腫、甲状腺瀘胞癌、間葉由来の腫瘍、中枢または末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮種、奇形癌、骨肉種、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、またはカポジ肉腫である、医薬組成物。
- 多形性膠芽腫の治療のための、請求項41に記載の医薬組成物。
- 1以上の抗癌薬とともに用いられる、癌の治療に用いるための請求項26に記載の医薬組成物。
- 1以上の抗癌薬とともに用いられ、該1以上の抗癌薬がキナーゼ阻害剤を含む、癌の治療に用いるための請求項26に記載の医薬組成物。
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