EA028599B1 - Пиразолилхиноксалиновые ингибиторы киназы - Google Patents

Пиразолилхиноксалиновые ингибиторы киназы Download PDF

Info

Publication number
EA028599B1
EA028599B1 EA201500278A EA201500278A EA028599B1 EA 028599 B1 EA028599 B1 EA 028599B1 EA 201500278 A EA201500278 A EA 201500278A EA 201500278 A EA201500278 A EA 201500278A EA 028599 B1 EA028599 B1 EA 028599B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
substituted
alkyl
group
alkoxy
halogen
Prior art date
Application number
EA201500278A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500278A1 (ru
Inventor
Гордон Саксти
Кристофер Уилльям Мюррей
Валерио Бердини
Гилберт Эбай Безонг
Кристофер Чарльз Фредерик Хамлетт
Кристофер Норберт Джонсон
Стивен Джон Вудхэд
Майкл Ридер
Дэвид Чарльз Рис
Лоранс Анн Мевеллек
Патрик Рене Анжибо
Эдди Жан Эдгар Фрейн
Том Корнелис Хортенсе Говартс
Йохан Эрвин Эдмонд Вертс
Тимоти Пьетро Сурен Перера
Роналдус Арнодус Хендрика Йозеф Гилиссен
Бертольд Вробловски
Жан Фернан Арман Лакрамп
Александра Папаникос
Оливье Алексис Жорж Керолль
Элизабет Тереза Жанна Паскье
Изабелль Нелль Констанс Пийят
Паскаль Гислен Андре Бонне
Вернер Констант Йохан Эмбрехтс
Рхалид Аккари
Ливен Мерпул
Original Assignee
Астекс Терапьютикс Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астекс Терапьютикс Лимитед filed Critical Астекс Терапьютикс Лимитед
Publication of EA201500278A1 publication Critical patent/EA201500278A1/ru
Publication of EA028599B1 publication Critical patent/EA028599B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы (VI)где n представляет собой целое число, имеющее значение 0, 1 или 2; Rпредставляет собой Cалкил, гидрокси-Cалкил, Cалкил, замещенный группой -NRR, Cалкил, замещенный группой R; каждый Rпредставляет собой водород; каждый Rнезависимо выбран из гидроксила, Cалкокси, Cалкила, замещенного группой -NRR; Rи R, каждый независимо, представляют собой водород; Rпредставляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, O или S; Rи R, каждый независимо, представляют собой водород или Cалкил, или их фармацевтически приемлемой соли. Заявленные соединения обладают активностью ингибирования или модуляции FGFR и могут быть полезными для профилактики или лечения заболеваний или состояний, опосредованных FGFR киназами, например рака.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, представляющим собой хиноксалиновые производные, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к способам получения указанных соединений и к применению указанных соединений в лечении заболеваний, например рака.
Краткое описание изобретения
В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения обеспечиваются соединения формулы (I)
включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где η представляет собой целое число, имеющее значение 0, 1, 2, 3 или 4;
К1 представляет собой водород, С1-6алкил, С2-4алкенил, гидрокси-С1-6алкил, галоген-С1-6алкил, гидроксигалоген-С1-6алкил, циано-С1-4алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, С1-6алкил, замещенный группой -ЫК4К5, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-ЫК4К5, -5(=О)2-С1-6алкил, -5(=О)2-галоген-С1-6алкил, -δ(=Θ)2-ΝΚ14Κ15, С1-6алкил, замещенный группой ^(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой ^(=О)2-галоген-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -δ(=О)2-NΡ14К15, С1-6алкил, замещенный группой -NΗ-δ(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -NΗ-δ(=О)2-галоген-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -NΡ12-δ(=О)2-NΡ14К15, К6, С1-6алкил, замещенный группой К6, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-К6, гидрокси-С1-6алкил, замещенный группой К6, С1-6алкил, замещенный группой ^1(СН3)3, С1-6алкил, замещенный группой -Р(=О)(ОН)2, или С1-6алкил, замещенный группой -Р(=О)(ОС1-6алкил)2;
каждый К1а независимо выбран из водорода, С1-4алкила, гидрокси-С1-4алкила, С1-4алкила, замещенного группой амино или моно- или ди(С1-4алкил)амино или -NН(С3-8циклоалкил), циано-С1-4алкила, С1-4алкокси-С1-4алкила и С1-4алкила, замещенного одним или несколькими атомами фтора;
каждый К2 независимо выбран из гидроксила, галогена, циано, С1-4алкила, С2-4алкенила, С2-4алкинила, С1-4алкокси, гидрокси-С1-4алкила, гидрокси-С1-4алкокси, галоген-С1-4алкила, галоген-С1-4алкокси, гидроксигалоген-С1-4алкила, гидроксигалоген-С1-4алкокси, С1-4алкокси-С1-4алкила, галоген-С1-4алкокси-С1-4алкила, С1-4алкокси-С1-4алкила, где каждый С1-4алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, гидроксигалоген-С1-4алкокси-С1-4алкила, К13, С1-4алкила, замещенного группой К13, С1-4алкила, замещенного группой -С(О=)-К13, С1-4алкокси, замещенного группой К13, С1-4алкокси, замещенного группой -С(О=)-К13, -С(О=)-К13, С1-4алкила, замещенного группой -ЫК7К8, С1-4алкила, замещенного группой -С(О=)-ЫК7К8, С1-4алкокси, замещенного группой -ЫК7К8, С1-4алкокси, замещенного группой -С(О=)-ЫК7К8, -ЫК7К8 и -С(О=)-ЫК7К8; или когда две К2 группы связаны со смежными атомами углерода, они могут быть взяты вместе с образованием радикала формулы
-О-(С(К17)2)р-О-;
-Х-СН=СН- или
-Х-СН=Ы-;
где К17 представляет собой водород или фтор, р имеет значение 1 или 2 и X представляет собой О или δ;
К3 представляет собой гидроксил, С1-6алкокси, гидрокси-С1-6алкокси, С1-6алкокси, замещенный группой -ЫК^К11, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген-С1-6алкил, необязательно, замещенный группой -О-С(О=)-С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, необязательно, замещенный группой -О-С(О=)-С1-6алкил, гидрокси-С2-6алкенил, гидрокси-С2-6алкинил, гидроксигалоген-С1-6алкил, циано-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный карбоксилом, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-О-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой С1-6алкокси-С1-6алкил-О-С(=О)-, С1-6алкил, замещенный группой С1-6алкокси-С1-6алкил-С(О=)-, С1-6алкил, замещенный группой -О-С(О=)-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или группой -О-С(=О)-С1-6алкил, С2-6алкенил, замещенный группой С1-6алкокси, С2-6алкинил, замещенный группой С1-6алкокси, С1-6алкил, замещенный группой К9 и, необязательно, замещенный группой -О-С(О=)-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-К9, С1-6алкил, замещенный гидроксилом и К9, С2-6алкенил, замещенный группой К9, С2-6алкинил, замещенный группой К9, С1-6алкил, замещенный группой -ЫК10К11, С2-6алкенил, замещенный группой -ЫК10К11, С2-6алкинил, замещенный группой ЫК10К11, С1-6алкил, замещенный гид- 1 028599 роксилом и -ΝΚ10Κπ. С^балкил, замещенный одним или двумя атомами галогена и -ΝΚ/'Κ.11. -С1-балкил-С(К12)=№О-К12. С1-балкил, замещенный группой ^(Θ=)-ΝΚ10Κπ. С1-балкил, замещенный группой -Θ-^ΘΑ-ΝΚ^Κ11. -§(=О)2-С1-6алкил, -8(=О)2-галоген-С1-балкил, -δ(=Θ)2-ΝΚ14Κ15. С1-балкил, замещенный группой ^(=О)2-С1-балкил. С1-балкил. замещенный группой ^(=О)2-галоген-С1-балкил. С1-балкил. замещенный группой -δ(=О)2-NΚ14Κ15. С1-балкил. замещенный группой -NΚ12-δ(=О)2-С1-балкил. С1-балкил. замещенный группой -NΗ-δ(=О)2-галоген-С1-балкил. С1-балкил. замещенный группой -NΚ12-δ(=О)2-NΚ14Κ15. Κ13. С1-балкил. замещенный группой -Р(=О)(ОН)2. или С1-балкил. замещенный группой -Р(=О)(ОС1-балкил)2;
Κ4 и Κ5. каждый независимо. представляют собой водород. С1-балкил. гидрокси-С1-балкил. галоген-С1-балкил. гидроксигалоген-С1-балкил. С1-балкокси-С1-балкил. где каждый С1-балкил. необязательно. может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами. ^(=О)2-С1-балкил.
^(=О)2-галоген-С1-балкил. -δ(=О)2-NΚ14Κ15. С1-балкил. замещенный группой ^(=О)2-С1-балкил. С1-балкил. замещенный группой ^(=О)2-галоген-С1-балкил. С1-балкил. замещенный группой -δ(=О)2-NΚ14Κ15. С1-балкил. замещенный группой -NН-δ(=О)2-С1-балкил. С1-балкил. замещенный группой -NН-δ(=О)2-галоген-С1-балкил. С1-балкил. замещенный группой -NН-δ(=О)2-NΚ14Κ15. Κ13 или С1-балкил. замещенный группой Κ13;
Кб представляет собой С3-8циклоалкил. С3-8циклоалкенил. фенил. 4-7-членный моноциклический гетероциклил. содержащий по меньшей мере один гетероатом. выбранный из Ν. О или δ; при этом указанные С3-8циклоалкил. С3-8циклоалкенил. фенил. 4-7-членный моноциклический гетероциклил. необязательно и каждый независимо. замещены 1. 2. 3. 4 или 5 заместителями. где каждый заместитель независимо выбран из циано. С1-балкила. циано-С1-балкила. гидроксила. карбоксила. гидрокси-С1-балкила. галогена. галоген-С1-балкила. гидроксигалоген-С1-балкила. С1-балкокси. С1-балкокси-С1-балкила. С1-балкил-О-С(О=)-. -ΝΚ14Κ15. -С(О=)-NΚ14Κ15. С1-балкила. замещенного группой -ΝΚ14Κ15. С1-балкила. замещенного группой -С(О=)-NΚ14Κ15. ^(=О)2-С1-балкила. ^(=О)2-галоген-С1-балкила. 4(=О)24К|4К15. С1-балкила. замещенного группой ^(=О)2-С1-балкил. С1-балкила. замещенного группой ^(=О)2-галогенС1-балкил. С1-балкила. замещенного группой ^(=О)2^К14К15. С1-балкила. замещенного группой -NН-δ(=О)2-С1-балкил. С1-балкила. замещенного группой -NН-δ(=О)2-галоген-С1-балкил. или С1-балкила. замещенного группой -NН-δ(=О)2-NΚ14Κ15;
Κ7 и Κ8. каждый независимо. представляют собой водород. С1-балкил. гидрокси-С1-балкил. галогенС1-балкил. гидроксигалоген-С1-балкил или С1-балкокси-С1-балкил;
Κ9 представляет собой С3-8циклоалкил. С3-8циклоалкенил. фенил. нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил. содержащий по меньшей мере один гетероатом. выбранный из Ν. О или δ. при этом указанные С3-8циклоалкил. С3-8циклоалкенил. фенил. нафтил или 3-12членный моноциклический или бициклический гетероциклил. каждый необязательно и каждый независимо. замещены 1. 2. 3. 4 или 5 заместителями. где каждый заместитель независимо выбран из =О. С1-4алкила. гидроксила. карбоксила. гидрокси-С1-4алкила. циано. циано-С1-4алкила. С1-4алкил-О-С(О=)-. С1-4алкила. замещенного группой С1-4алкил-О-С(О=)-. С1-4алкил-С(О=)-. С1-4алкокси-С1-4алкила. где каждый С1-4алкил. необязательно. может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами. галогена. галоген-С1-4алкила. гидроксигалоген-С1-4алкила. -ΝΚ14Κ15. -ΟΌ=)-ΝΚ14Κ15. С1-4алкила. замещенного группой -ΝΚ14Κ15. С1-4алкила. замещенного группой -С(О=>К14К15. С1-4алкокси. ^(=О)2-С1-4алкила. ^(=О)2-галоген-С1-4алкила. -δ(=О)2-NΚ14Κ15. С1-4алкила. замещенного группой -δ(=О)2-NΚ14Κ15.
С1-4алкила. замещенного группой -NН-δ(=О)2-С1-4алкил. С1-4алкила. замещенного группой -NН-δ(=О)2-галоген-С1-4алкил. С1-4алкила. замещенного группой -NН-δ(=О)2-NΚ14Κ15. Κ13. -С(О=)-К13. С1-4алкила. замещенного группой Κ13. фенила. необязательно. замещенного группой Κ16. фенил-С1-балкила. где фенил. необязательно. замещен группой Κ16. 5- или б-членного ароматического моноциклического гетероциклила. содержащего по меньшей мере один гетероатом. выбранный из Ν. О или δ. где указанный гетероциклил. необязательно. замещен группой Κ16; или когда два из заместителей Κ9 присоединены к одному и тому же атому. они могут быть взяты вместе с образованием 4-7-членного насыщенного моноциклического гетероциклила. содержащего по меньшей мере один гетероатом. выбранный из Ν. О или δ;
Κ10 и Κ11. каждый независимо. представляют собой водород. карбоксил. С1-балкил. циано-С1-балкил. С1-балкил. замещенный группой -ΝΚ14Κ15. С1-балкил. замещенный группой -С(О=)-NΚ14Κ15. галоген-С1-балкил. гидрокси-С1-балкил. гидроксигалоген-С1-балкил. С1-балкокси. С1-балкокси-С1-балкил. где каждый С1-балкил. необязательно. может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами. Κ6. С1-балкил. замещенный группой Κ6. -С(О=)-Кб. -С(О=)-С1-балкил. -С(О=)-гидрокси-С1-балкил. -С(О=)-галоген-С1-балкил. -С(О=)-гидроксигалоген-С1-балкил. С1-балкил. замещенный группой -δί(ΟΗ3)3. ^(=О)2-С1-6алкил. ^(=О)2-галоген-С1-6алкил. -δ(=О)2-NΚ14Κ15. С1-балкил. замещенный группой ^(=О)2-С1-6алкил. С1-балкил. замещенный группой ^(=О)2-галоген-С1-6алкил. С1-балкил. замещенный группой -δ(=О)2-NΚ14Κ15. С1-балкил. замещенный группой -NН-δ(=О)2-С1-балкил. С1-балкил. замещенный группой ^Н^(=О)2-галоген-С1-6алкил. или С1-балкил. замещенный группой -NН-δ(=О)2-NΚ14Κ15;
- 2 028599
К12 представляет собой водород или С1-4алкил, необязательно, замещенный группой С1-4алкокси;
К13 представляет собой С3-8циклоалкил или насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, где указанный С3-8циклоалкил или моноциклический гетероциклил, необязательно, замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидроксила, С1-6алкила, -С(О=)-С1-6алкила, С1-6алкокси или -ΝΚ14Κ15;
К14 и К15, каждый независимо, представляют собой водород, или галоген-С1-4алкил, или С1-4алкил, необязательно, замещенный заместителем, выбранным из гидроксила, С1-4алкокси, амино или моно- или ди(С1-4алкил)амино;
К16 представляет собой гидроксил, галоген, циано, С1-4алкил, С1-4алкокси, -ΝΚ14Κ15 или ^(Ο=)ΝΚ14Κ15;
их Ν-оксиды, их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.
В одном варианте воплощения обеспечиваются соединения формулы (I0)
включая их любую стереохимически изомерную форму, где η представляет собой целое число, имеющее значение 0, 1, 2, 3 или 4;
К1 представляет собой водород, С1-6алкил, С2-4алкенил, гидрокси-С1-6алкил, галоген-С1-6алкил, гидроксигалоген-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, С1-6алкил, замещенный группой -МК4К5, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-ЫК4К5, -З(=О)2-С1-6алкил, -З(=О)2-галоген-С1-6алкил, -8(=О)2-МК14К15,
С1-6алкил, замещенный группой -З(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -З(=О)2-галоген-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -8(=О)2-МК14К15, С1-6алкил, замещенный группой -ЫИ-3(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -МИ-3(=О)2-галоген-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -МК12-8(=О)2-МК14К15, К6, С1-6алкил, замещенный группой К6, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-К6, гидрокси-С1-6алкил, замещенный группой К6, С1-6алкил, замещенный группой -З1(СН3)3, С1-6алкил, замещенный группой -Р(=О)(ОН)2, или С1-6алкил, замещенный группой -Р(=О)(ОС1-6алкил)2;
каждый К2 независимо выбран из галогена, циано, С1-4алкила, С2-4алкенила, С2-4алкинила, С1-4алкокси, гидрокси-С1-4алкила, гидрокси-С1-4алкокси, галоген-С1-4алкила, галоген-С1-4алкокси, гидроксигалоген-С1-4алкила, гидроксигалоген-С1-4алкокси, С1-4алкокси-С1-4алкила, галоген-С1-4алкоксиС1-4алкила, С1-4алкокси-С1-4алкила, где каждый С1-4алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, гидроксигалоген-С1-4алкокси-С1-4алкила, К13, С1-4алкила, замещенного группой К13, С1-4алкила, замещенного группой -С(О=)-К13, Смалкокси, замещенного группой К13, С1-4алкокси, замещенного группой -С(О=)-К13, -С(О=)-К13, С1-4алкила, замещенного группой -МК7К8, С1-4алкила, замещенного группой -С(О=)-МК7К8, С1-4алкокси, замещенного группой -КК7К8, С1-4алкокси, замещенного группой -С(О=)-МК7К8, -ЫК7К8 или -С(О=)-ЫК7К8;
К3 представляет собой гидроксил, Сн,алкокси, гидрокси-С^алкокси, С^алкокси, замещенный группой -АК^К11, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, галоген-С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, гидроксиС2-6алкенил, гидрокси-С2-6алкинил, гидроксигалоген-С1-6алкил, циано-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный карбоксилом, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-О-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой С1-6алкокси-С1-6алкил-О-С(О=)-, С1-6алкил, замещенный группой С1-6алкокси-С1-6алкил-С(О=)-, С^алкил, замещенный группой -О-С(О=)-Сц6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, С2-6алкенил, замещенный группой С1-6алкокси, С2-6алкинил, замещенный группой С1-6алкокси, С1-6алкил, замещенный группой К9, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-К9, С1-6алкил, замещенный гидроксилом и К9, С2-6алкенил, замещенный группой К9, С2-6алкинил, замещенный группой К9, С1-6алкил, замещенный группой -ΝΕ?^11, С2-6алкенил, замещенный группой -ΝΕ1^11, С2-6алкинил, замещенный группой -ЫК^К11, С1-6алкил, замещенный гидроксилом и -АК^К11, С1-6алкил, замещенный одним или двумя атомами галогена и -АК^К11, С1-6алкил-С(К12)=АО-К12, С1-6алкил, замещенный группой -С(Ο=)-NΕ10К11, С1-6алкил, замещенный группой -Ο-С(Ο=)-NΕ10К11, -З(=О)2-С1-6алкил, -3(=О)2-галоген-С1-6алкил, -δ(=Ο)2-NΕ14К15, С^алкил, замещенный группой -З^О^-С^алкил, Сн, алкил, замещенный группой -З(=О)2-галоген-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -δ(=Ο)2-NΕ14К15, С1-6алкил, замещенный группой -NΕ12-δ(=Ο)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -NН-δ(=Ο)2-галоген-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -NΕ12-δ(=Ο)2-NΕ14К15, К13, С1-6алкил, замещенный группой -Р(=О)(ОН)2, или С1-6алкил, замещенный группой -Р(=О)(ОСц6алкил)2;
К4 и К5 независимо представляют собой водород, С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, галоген-С1-6алкил, гидроксигалоген-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть за- 3 028599 мещен одной или двумя гидроксильными группами, ^(=О)2-С1-6алкил, ^(=О)2-галоген-С1-6алкил, -δ(=Θ)2-ΝΚ14Κ15, С1-6алкил, замещенный группой -8(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -8(=О)2-галоген-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -δ(=Θ)2-ΝΚ14Κ15, С1-6алкил, замещенный группой -NΗ-δ(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -NΗ-δ(=О)2-галоген-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -NН-δ(=О)2-NК14К15, К13 или С1-6алкил, замещенный группой К13;
К6 представляет собой С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ; при этом указанные С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, необязательно и каждый независимо, замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из циано, С1-6алкила, циано-С1-6алкила, гидроксила, карбоксила, гидрокси-С1-6алкила, галогена, галоген-С1-6алкила, гидроксигалоген-С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкилО-С(О=)-, -ΝΚ14Κ15, -С(О=)-Ж14К15, С1-6алкила, замещенного группой -ΝΚ14Κ15, С1-6алкила, замещенного группой -С(О=)-ЫК14К15, ^(=О)2-С1-6алкила, ^(=О)2-галоген-С1-6алкила, δ(=О)2-NК14К15, С1-6алкила, замещенного группой ^(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкила, замещенного группой ^(=О)2-галоген-С1-6алкил, С1-6алкила, замещенного группой ^(=О)2-Ж14К15, С1-6алкила, замещенного группой -Ж^(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкила, замещенного группой -Ж^(=О)2-галоген-С1-6алкил, или С1-6алкила, замещенного группой -МН^(=О)2-ЫК14К15;
К7 и К8 независимо представляют собой водород, С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, галоген-С1-6алкил, гидроксигалоген-С1-6алкил или С1-6алкокси-С1-6алкил;
К9 представляет собой С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, при этом указанные С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12членный моноциклический или бициклический гетероциклил, каждый необязательно и каждый независимо, замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из =О, С1-4алкила, гидроксила, карбоксила, гидрокси-С1-4алкила, циано, циано-С1-4алкила, С1-4алкил-О-С(О=)-, С1-4алкила, замещенного группой С1-4алкил-О-С(О=)-, С1-4алкил-С(О=)-, С1-4алкокси-С1-4алкила, где каждый С1-4алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, галогена, галоген-С1-4алкила, гидроксигалоген-С1-4алкила, -Ж14К15, -С(О=)-ЫК14К15, С1-4алкила, замещенного группой -Ж|4К15. С1-4алкила, замещенного группой -С(О=)-ИК14К15, С1-4алкокси, ^(=О)2-С1-4алкила, ^(=О)2-галоген-С1-4алкила, ^(=О)2-Ж14К15, С1-4алкила, замещенного группой ^(=О)2-Ж14К15,
С1-4алкила, замещенного группой -Ж^(=О)2-С1-4алкил, С1-4алкила, замещенного группой -Ж^(=О)2-галоген-С1-4алкил, С1-4алкила, замещенного группой -Ж^(=О)2-Ж14К15, К13, -С(О=)-К13, С1-4алкила, замещенного группой К13, фенила, необязательно, замещенного группой К16, фенил-С1-6алкила, где фенил, необязательно, замещен группой К16, 5- или 6-членного ароматического моноциклического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, где указанный гетероциклил, необязательно, замещен группой К16; или когда два из заместителей К9 присоединены к одному и тому же атому, они могут быть взяты вместе с образованием 4-7-членного насыщенного моноциклического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ;
К10 и К11, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил, циано-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -Ж14К15, галоген-С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, гидроксигалоген-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, К6, С1-6алкил, замещенный группой К6, -С(О=)-К6, -С(О=)-С1-6алкил, С(О=)-гидрокси-С1-6алкил, -С(О=)-галоген-С1-6алкил, -С(О=)-гидроксигалоген-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -δί(ΟΗ 3)3, ^(=О)2-С1-6алкил, ^(=О)2-галоген-С1-6алкил, ^(=О)2-Ж14К15, С1-6алкил, замещенный группой ^(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой ^(=О)2-галоген-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой ^(=О)2-Ж14К15, С1-6алкил, замещенный группой -Ж^(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -МН^(=О)2-галоген-С1-6алкил, или С1-6алкил, замещенный группой -Ж^(=О)2-Ж14К15;
К12 представляет собой водород или С1-4алкил, необязательно, замещенный группой С1-4алкокси;
К13 представляет собой С3-8циклоалкил или насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, где указанный С3-8циклоалкил или моноциклический гетероциклил, необязательно, замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидроксила, С1-6алкила, -С(О=)-С1-6алкила, С1-6алкокси или -Ж14К15;
К14 и К15, каждый независимо, представляют собой водород, или галоген-С1-4алкил, или С1-4алкил, необязательно, замещенный заместителем, выбранным из гидроксила, С1-4алкокси, амино или моно- или ди(С1-4алкил)амино;
К16 представляет собой гидроксил, галоген, циано, С1-4алкил, С1-4алкокси, -Ж14К15 или -С(О=)ЯК14К15;
их Ν-оксиды, их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.
- 4 028599 \\Ό 2006/092430, \\Ό 2008/003702, \\Ό 01/68047, \\Ό 2005/007099, \\Ό 2004/098494, \Ο 2009/141386, \Ο 2004/030635, \Ο 2008/141065, \Ο 2011/026579, \Ο 2011/028947 и \Ο 00/42026, каждый из которых раскрывает ряд гетероциклильных производных.
Подробное описание изобретения
Если в контексте не указано иное, ссылки на формулу (I) во всех разделах настоящего документа (включая применения, способы и другие аспекты настоящего изобретения) включают ссылки на все другие подгруппы формул (например, I', I, I''', I0, I0, I0, I0), подгруппы, предпочтения, варианты воплощения и примеры, определенные в настоящем описании.
Префикс Сх-У (где х и у представляют собой целые числа), как он используется в настоящем описании, относится к количеству атомов углерода в данной группе. Таким образом, С1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, С3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, С1-4алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода и т.д.
Термин гало или галоген, как он используется в настоящем описании, относится к атому фтора, хлора, брома или йода.
Термин С1-4алкил или С1-6алкил, как он используется в настоящем описании, в качестве группы или части группы относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 или от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил и подобные.
Термин С2-4алкенил или С2-6алкенил, как он используется в настоящем описании, в качестве группы или части группы относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь.
Термин С2-4алкинил или С2-6алкинил, как он используется в настоящем описании, в качестве группы или части группы относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную тройную связь.
Термин С1-4алкокси или С1-6алкокси, как он используется в настоящем описании, в качестве группы или части группы относится к -Ο-С1-4алкильной группе или Ю-С^алкильной группе, где С1-4алкил и С1-6алкил имеют значения, определенные в настоящем описании. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и подобные.
Термин С1-4алкокси-С1-4алкил или С1-6алкокси-С1-6алкил, как он используется в настоящем описании, в качестве группы или части группы относится к С1-4алкил-Ο-С1-4алкильной группе или С1-6алкилΟ-С1-6алкильной группе, где С1-4алкил и С1-6алкил имеют значения, определенные в настоящем описании. Примеры таких групп включают метоксиэтил, этоксиэтил, пропоксиметил, бутоксипропил и подобные.
Термин Сз-8циклоалкил, как он используется в настоящем описании, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, включающему от 3 до 8 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и подобные.
Термин С3-8циклоалкенил, как он используется в настоящем описании, относится к моноциклическому углеводородному кольцу, включающему от 3 до 8 атомов углерода, содержащему углеродуглеродную двойную связь.
Термин гидрокси-С1-4алкил или гидрокси-С1-6алкил, как он используется в настоящем описании, в качестве группы или части группы относится к С1-4алкильной или С1-6алкильной группе, определенной в настоящем описании, где один или более чем один атом водорода замещен гидроксильной группой. Термины гидрокси-С1-4алкил или гидрокси-С1-6алкил поэтому включают моногидрокси-С1-4алкил, моногидрокси-С1-6алкил, а также полигидрокси-С1-4алкил и полигидрокси-С1-6алкил. Один, два, три или более атомов водорода могут быть замещены гидроксильной группой, таким образом, гидрокси-С1-4алкил или гидрокси-С1-6алкил могут содержать одну, две, три или более гидроксильных групп. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и подобные.
Термин галоген-С1-4алкил или галоген-С1-6алкил, как он используется в настоящем описании, в качестве группы или части группы относится к С1-4алкильной или С1-6алкильной группе, определенной в настоящем описании, где один или более чем один атом водорода замещен атомом галогена. Термин галоген-С1-4алкил или галоген-С1-6алкил поэтому включает моногалоген-С1-4алкил, моногалоген-С1-6алкил, а также полигалоген-С1-4алкил и полигалоген-С1-6алкил. Один, два, три или более атомов водорода могут быть замещены атомом галогена, таким образом, галоген-С1-4алкил или галогенС1-6алкил могут содержать один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, трифторметил или трифторэтил и подобные.
Термин гидроксигалоген-С1-4алкил или гидроксигалоген-С1-6алкил, как он используется в настоящем описании, в качестве группы или части группы относится к С1-4алкильной или С1-6алкильной группе, определенной в настоящем описании, где один или более чем один атом водорода замещен гидроксильной группой и один или более чем один атом водорода замещен атомом галогена. Термин гидроксигалоген-С1-4алкил или гидроксигалоген-С1-6алкил поэтому относится к С1-4алкильной или С1-6алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода замещены гидроксильной группой и
- 5 028599 один, два, три или более атомов водорода замещены атомом галогена.
Термин гидрокси-С1-4алкокси или гидрокси-С1_6алкокси, как он используется в настоящем описании, в качестве группы или части группы относится к -О-С1-4алкильной группе или -О-С1-6алкильной группе, где С1-4алкильная и С1-6алкильная группа имеет значение, определенное выше и один или более чем один атом водорода С1-4алкильной или С1-6алкильной группы замещен гидроксильной группой. Термин гидрокси-С1-4алкокси или гидрокси-С1-6алкокси поэтому включают моногидрокси-С1-4алкокси, моногидрокси-С1-6алкокси, а также полигидрокси-С1-4алкокси и полигидрокси-С1-6алкокси. Один, два, три или более атомов водорода могут быть замещены гидроксильной группой, таким образом, гидроксиС1-4алкокси или гидрокси-С1-6алкокси могут содержать одну, две, три или более гидроксильных групп. Примеры таких групп включают гидроксиметокси, гидроксиэтокси, гидроксипропокси и подобные.
Термин галоген-С1-4алкокси или галоген-С1-6алкокси, как он используется в настоящем описании, в качестве группы или части группы относится к -О-С1-4алкильной группе или -О-С1-6алкильной группе, определенной в настоящем описании, где один или более чем один атом водорода замещен атомом галогена. Термины галоген-С1-4алкокси или галоген-С1-6алкокси поэтому включают моногалоген-С1-4алкокси, моногалоген-С1-6алкокси, а также полигалоген-С1-4алкокси и полигалоген-С1-6алкокси. Один, два, три или более атомов водорода могут быть замещены атомом галогена, таким образом, галоген-С1-4алкокси или галоген-С1-6алкокси могут содержать один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтилокси, дифторметокси или трифторметокси и подобные.
Термин гидроксигалоген-С1-4алкокси, как он используется в настоящем описании, в качестве группы или части группы относится к -О-С1-4алкильной группе, где С1-4алкильная группа имеет значение, определенное в настоящем описании, и где один или более чем один атом водорода замещен гидроксильной группой и один или более чем один атом водорода замещен атомом галогена. Термин гидроксигалоген-С1-4алкокси поэтому относится к -О-С1-4алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода замещены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода замещены атомом галогена.
Термин галоген-С1-4алкокси-С1-4алкил, как он используется в настоящем описании, в качестве группы или части группы относится к С1-4алкил-О-С1-4алкильной группе, где С1-4алкил имеет значение, определенное в настоящем описании, и где в одной или в обеих С1-4алкильных группах один или более чем один атом водорода замещен атомом галогена. Термин галоген-С1-4алкокси-С1-4алкил поэтому относится к С1-4алкил-О-С1-4алкильной группе, где в одной или в обеих С1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода замещены атомом галогена и где С1-4алкил имеет значение, определенное в настоящем описании. Предпочтительно в одной из С1-4алкильных групп один или более чем один атом водорода замещен атомом галогена. Предпочтительно галоген-С1-4алкокси-С1-4алкил означает С1-4алкил, замещенный группой галоген-С1-4алкокси.
Термин гидроксигалоген-С1-4алкокси-С1-4алкил, как он используется в настоящем описании, относится к С1-4алкил-О-С1-4алкильной группе, где С1-4алкил имеет значение, определенное в настоящем описании, и где в одной или в обеих С1-4алкильных группах один или более чем один атом водорода замещен гидроксильной группой и один или более чем один атом водорода замещен атомом галогена. Термины гидроксигалоген-С1-4алкокси-С1-4алкил поэтому относятся к С1-4алкил-О-С1-4алкильной группе, где в одной или в обеих С1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода замещены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода замещены атомом галогена и где С1-4алкил имеет значение, определенное в настоящем описании.
Термин гидрокси-С2-6алкенил, как он используется в настоящем описании, относится к С2-6алкенильной группе, где один или более чем один атом водорода замещен гидроксильной группой и где С2-6алкенил имеет значение, определенное в настоящем описании.
Термин гидрокси-С2-6алкинил, как он используется в настоящем описании, относится к С2-6алкинильной группе, где один или более чем один атом водорода замещен гидроксильной группой и где С2-6алкинил имеет значение, определенное в настоящем описании.
Термин фенил-С1-6алкил, как он используется в настоящем описании, относится к С1-6алкильной группе, определенной в настоящем описании, которая замещена одной фенильной группой.
Термин циано-С1-4алкил или циано-С1-6алкил, как он используется в настоящем описании, относится к С1-4алкильной или С1-6алкильной группе, определенной в настоящем описании, которая замещена одной цианогруппой.
Термин гетероциклил, как он используется в настоящем описании, включает, если в контексте не указано иное, как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таким образом, например, термин гетероциклильная группа включает в пределах охватываемого объема ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклические кольцевые системы. Как правило, если в контексте не указано иное, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими и могут содержать, например, от 3 до 12 кольцевых членов, в большинстве случаев от 5 до 10 кольцевых членов. Ссылки на 4-7 кольцевых членов включают 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, и ссылки на 4-6 кольцевых членов включают 4, 5 или 6 атомов в кольце. Примеры моноциклических групп включают группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 кольцевых членов, в большинстве случаев от 3
- 6 028599 до 7 и предпочтительно 5, 6 или 7 кольцевых членов, более предпочтительно 5 или 6 кольцевых членов. Примерами бициклических групп являются группы, содержащие 8, 9, 10, 11 и 12 кольцевых членов и в большинстве случаев 9 или 10 кольцевых членов. Когда в настоящем документе делается ссылка на гетероциклильные группы, гетероциклическое кольцо может быть, если в контексте не указано иное, необязательно, замещенным (т.е. незамещенным или замещенным) одним или несколькими заместителями, которые обсуждаются в настоящем описании.
Гетероциклильные группы могут представлять собой гетероарильные группы, содержащие от 5 до 12 кольцевых членов, в большинстве случаев от 5 до 10 кольцевых членов. Термин гетероарил используется в настоящем описании для обозначения гетероциклильной группы ароматического типа. Термин гетероарил охватывает полициклические (например, бициклические) кольцевые системы, где одно или несколько колец являются неароматическими, при условии что по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах группа может быть присоединена посредством ароматического кольца или посредством неароматического кольца.
Примерами гетероарильных групп являются моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати кольцевых членов и в большинстве случаев от пяти до десяти кольцевых членов. Гетероарильная группа может представлять собой, например, 5- или 6-членное моноциклическое кольцо или бициклическую структуру, образованную из конденсированных 5- и 6-членных колец, или двух конденсированных 6-членных колец, или двух конденсированных 5-членных колец. Каждое кольцо может содержать до около пяти гетероатомов, типично выбранных из азота, серы и кислорода. Типично гетероарильное кольцо содержит до 4 гетероатомов, более типично до 3 гетероатомов, в большинстве случаев до 2, например один, гетероатом. В одном варианте воплощения гетероарильное кольцо содержит по меньшей мере один кольцевой атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу неосновными, как в случае азота индола или пиррола. Как правило, количество основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые аминозаместители в кольце, должно быть меньше пяти.
Примеры 5-членных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиррольную, фурановую, тиофеновую, имидазольную, фуразановую, оксазольную, оксадиазольную, оксатриазольную, изоксазольную, тиазольную, тиадиазольную, изотиазольную, пиразольную, триазольную и тетразольную группы.
Примеры 6-членных гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и триазин.
Бициклическая гетероарильная группа может, например, представлять собой группу, выбранную из следующих:
a) бензольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;
b) пиридиновое кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;
c) пиримидиновое кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 кольцевых гетероатома;
ά) пиррольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;
е) пиразольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 кольцевых гетероатома;
1) имидазольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 кольцевых гетероатома;
д) оксазольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 кольцевых гетероатома;
Ιι) изоксазольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 кольцевых гетероатома;
ί) тиазольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 кольцевых гетероатома;
_() изотиазольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 кольцевых гетероатома;
k) тиофеновое кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;
l) фурановое кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома;
т) циклогексильное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома; апй
п) циклопентильное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома.
- 7 028599
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих 5-членное кольцо, конденсированное с другим 5-членным кольцом, включают, но не ограничиваются этим, имидазотиазол (например, имидазо[2,1-Ъ]тиазол) и имидазоимидазол (например, имидазо[1,2-а]имидазол).
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих 6-членное кольцо, конденсированное с 5-членным кольцом, включают, но не ограничиваются этим, бензофурановую, бензотиофеновую, бензимидазольную, бензоксазольную, изобензоксазольную, бензизоксазольную, бензтиазольную, бензизотиазольную, изобензофурановую, индольную, изоиндольную, индолизиновую, индолиновую, изоиндолиновую, пуриновую (например, адениновую, гуаниновую), индазольную, пиразолопиримидиновую (например, пиразоло[1,5-а]пиримидиновую), триазолопиримидиновую (например, [1.2.4] триазоло[1,5-а]пиримидиновую), бензодиоксольную, имидазопиридиновую и пиразолопиридиновую (например, пиразоло[1,5-а]пиридиновую) группы.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных 6-членных кольца, включают, но не ограничиваются этим, хинолиновую, изохинолиновую, хромановую, тиохромановую, хроменовую, изохроменовую, хромановую, изохромановую, бензодиоксановую, хинолизиновую, бензоксазиновую, бензодиазиновую, пиридопиридиновую, хиноксалиновую, хиназолиновую, циннолиновую, фталазиновую, нафтиридиновую и птеридиновую группы.
Примеры полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают, тетрагидроизохинолиновую, тетрагидрохинолиновую, дигидробензтиеновую, дигидробензфурановую, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксиновую, бензо [1,3] диоксольную, 4,5,6,7тетрагидробензофурановую, тетрагидротриазолопиразиновую (например, 5,6,7,8-тетрагидро[1.2.4] триазоло[4,3-а]пиразиновую), индолиновую и индановую группы.
Азотсодержащее гетероарильное кольцо должно содержать по меньшей мере один кольцевой атом азота. Каждое кольцо может, кроме того, содержать вплоть до около четырех других гетероатомов, типично выбранных из азота, серы и кислорода. Типично, гетероарильное кольцо содержит вплоть до 3 гетероатомов, например 1, 2 или 3, в большинстве случаев вплоть до 2 атомов азота, например один атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу неосновными, как в случае азота индола или пиррола. Как правило, количество основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые аминозаместители в кольце, должно быть меньше пяти.
Примеры азотсодержащих гетероарильных групп включают, но не ограничиваются этим, пиридил, пирролил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуразанил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил (например, 1, 2, 3-триазолил, 1, 2, 4-триазолил), тетразолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазол, бензтиазолил и бензизотиазол, индолил, ЗН-индолил, изоиндолил, индолизинил, изоиндолинил, пуринил (например, аденин [6-аминопурин], гуанин [2-амино-6гидроксипурин]), индазолил, хинолизинил, бензоксазинил, бензодиазинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.
Примеры азотсодержащих полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил и индолинил.
Термин неароматическая группа охватывает, если в контексте не указано иное, ненасыщенные кольцевые системы, не имеющие ароматического характера, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклические кольцевые системы.
Термины ненасыщенный и частично насыщенный относятся к кольцам, где кольцевая структура(структуры) содержит атомы, совместно имеющие более чем одну валентную связь, т.е. кольцо содержит по меньшей мере одну множественную связь, например С=С, С=С или N=0 связь. Термин полностью насыщенный относится к кольцам, где отсутствуют какие-либо множественные связи между кольцевыми атомами. Насыщенные гетероциклильные группы включают пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин. Частично насыщенные гетероциклильные группы включают пиразолины, например,
2-пиразолин и 3-пиразолин.
Примеры неароматических гетероциклильных группы включают группы, содержащие от 3 до 12 кольцевых членов, в большинстве случаев от 5 до 10 кольцевых членов. Такие группы могут быть, например, моноциклическими или бициклическими и типично содержат от 1 до 5 гетероатомов в качестве кольцевых членов (в большинстве случаев 1, 2, 3 или 4 гетероатома в качестве кольцевых членов), обычно выбранных из азота, кислорода и серы. Гетероциклильные группы могут содержать, например, циклические эфирные части (например, как в тетрагидрофуране и диоксане), циклические тиоэфирные части (например, как в тетрагидротиофене и дитиане), циклические аминовые части (например, как в пирролидине), циклические амидные части (например, как в пирролидоне), циклические тиоамиды, циклические тиоэфиры, циклические мочевины (например, как в имидазолидин-2-оне) циклические сложноэфирные части (например, как в бутиролактоне), циклические сульфоны (например, как в сульфолане и сульфолене), циклические сульфоксиды, циклические сульфонамиды и их сочетания (например, тиоморфолин).
Конкретные примеры включают морфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил,
- 8 028599
3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пиперидон, пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, азетидин, пиран (2Н-пиран или 4Н-пиран), дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран, дигидротиазол, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, диоксан, тетрагидропиран (например, 4-тетрагидропиранил), имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазон, пиперазин и Ν-алкилпиперазины, такие как Ν-метилпиперазин. Как правило, предпочтительные неароматические гетероциклильные группы включают насыщенные группы, такие как пиперидин, пирролидин, азетидин, морфолин, пиперазин и Ν-алкилпиперазины.
В азотсодержащем неароматическом гетероциклическом кольце кольцо должно содержать по меньшей мере один кольцевой атом азота. Гетероциклические группы могут содержать, например, циклические аминовые части (например, как в пирролидине), циклические амиды (такие как пирролидинон, пиперидон или капролактам), циклические сульфонамиды (такие как изотиазолидин 1,1-диоксид, [1,2]тиазинан 1,1-диоксид или [1,2]тиазепан 1,1-диоксид) и их сочетания. Конкретные примеры азотсодержащих неароматических гетероциклильных группх включают азиридин, морфолин, тиоморфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, дигидротиазол, имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 6Н-1,2,5-тиадиазин, 2-пиразолин, 3-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и Ν-алкилпиперазины, такие как Ν-метилпиперазин.
Гетероциклильные группы могут представлять собой полициклические конденсированные кольцевые системы или связанные мостиковой связью кольцевые системы, такие как окса- и аза аналоги бициклоалканов, трициклоалканов (например, адамантан и окса-адамантан). Объяснение разницы между конденсированными и связанными мостиковой связью кольцевыми системами см. в Абуапсеб Огдашс СНстЩгу. Ьу .Тепу МатсЬ, 4* Εάίίίοη, \¥Пеу Шетвшепсе, радев 131-133, 1992.
Гетероциклильные группы, каждая, могут быть незамещенными или замещены одной или несколькими группами заместителей. Например, гетероциклильные группы могут быть незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями. Когда гетероциклильная группа является моноциклической или бициклической, она типично является незамещенной или содержит 1, 2 или 3 заместителя.
Термин арил, как он используется в настоящем описании, относится к карбоциклическим ароматическим группам, включающим фенильную, нафтильную, инденильную и тетрагидронафтильную группы.
В одном варианте воплощения К1 представляет собой водород, С1-6алкил, С2-4алкенил, гидрокси-С1-6алкил, галоген-С1-6алкил, гидроксигалоген-С1-6алкил, циано-С1-4алкил,
С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, С1-6алкил, замещенный группой -ΝΚ4Κ5, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-ИК4К5, -§(=О)2-С1-6алкил, -8(=О)2-галоген-С1-6алкил, -δ(=Ο)2-ΝΚ14Κ15, С1-6алкил, замещенный группой -§(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -§(=О)2-галоген-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -§(=О)2-МК14К15, С1-6алкил, замещенный группой -МН-§(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -МН-§(=О)2-галоген-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -МК12-§(=О)2-МК?4К15, К6, С1-6алкил, замещенный группой К6, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-К6, гидрокси-С1-6алкил, замещенный группой К6, С1-6алкил, замещенный группой -§1(СН3)3, С1-6алкил, замещенный группой -Р(=О)(ОН)2, или С1-6алкил, замещенный группой -Р(=О)(ОС1-6алкил)2.
В одном варианте воплощения К1 представляет собой водород, С1-6алкил, С2-4алкенил, гидрокси-С1-6алкил, галоген-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, С1-6алкил, замещенный группой -ΝΚ4Κ5, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-МК4К5, -§(=О)2-С1-6алкил, -8(=О)2-ЫК14К15, С1-6алкил, замещенный группой -§(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -МН-§(=О)2-С1-6алкил, К6, С1-6алкил, замещенный группой К6, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-К6, гидрокси-С1-6алкил, замещенный группой К6, или С1-6алкил, замещенный группой -§1(СН3)3.
В одном варианте воплощения К1 представляет собой водород.
В одном варианте воплощения К1 представляет собой С1-6алкил. К1 может представлять собой -СН3, -СТ, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2. В одном варианте воплощения К1 представляет собой -СН3. В другом варианте воплощения К1 представляет собой -СЭ3.
В одном варианте воплощения К1 представляет собой С2-4алкенил. К1 может представлять собой СН2-СН=СН2.
В одном варианте воплощения К1 представляет собой гидрокси-С1-6алкил. К1 может представлять собой -СН2СН2ОН, СН2С(СН3)2ОН или СН2СНОНСН2ОН.
В одном варианте воплощения К1 представляет собой галоген-С1-6алкил. К1 может представлять собой -СН2СН2Р, СН2СН2СН2С1 или СН2СН2Вг.
В одном варианте воплощения К1 представляет собой С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами. К1 может представлять собой -СН2СН2ОСН3.
- 9 028599
В одном варианте воплощения К1 представляет собой С1-6алкил. замещенный группой -ΝΚ4Κ5.
В одном варианте воплощения. когда К1 представляет собой С1-6алкил. замещенный группой -ΝΚ4Κ5. тогда К4 и К5. каждый. представляют собой водород. К1 может представлять собой -СН2СН2ЯН2 или -СН2СН2СН2Б1Н2.
В другом варианте воплощения. когда К1 представляет собой С1-6алкил. замещенный группой -ΝΕ1®. один из К4 и К5 представляет собой водород. а другой представляет собой С1-6алкил. например. -СН3. К1 может представлять собой -СН2СН2МНСН3.
В другом варианте воплощения. когда К1 представляет собой С1-6алкил. замещенный группой -Ν+υ5. один из К4 и К5 представляет собой водород. а другой представляет собой 8(=О)2-МК14К15. где К14 и К15. каждый. представляют собой С1-4алкил. необязательно. замещенный гидроксилом. например -СН3. К1 может представлять собой -СН2СН2МН§(=О)^(СН3)2.
В другом варианте воплощения. когда К1 представляет собой С1-6алкил. замещенный группой -МК4К5. один из К4 и К5 представляет собой водород. а другой представляет собой §(=О)2-С1-6алкил. К1 может представлять собой -СН2СН^Н§(=О)2СН3.
В одном варианте воплощения К1 представляет собой С1-6алкил. замещенный группой -С(=О)^К4К5.
В одном варианте воплощения. когда К1 представляет собой С1-6алкил. замещенный группой -С(О=)-МК4К5. тогда К4 и К5. каждый. представляют собой С1-6алкил. например -СН3. К1 может представлять собой -СН2С(О=)ЖСН3)2. В другом варианте воплощения. когда К1 представляет собой С1-6алкил. замещенный группой -С(О=)-МК4К5. один из К4 и К5 представляет собой водород. а другой представляет собой С1-6алкил. например -СН3. К1 может представлять собой -СН2С(О=)ЯНСН3 или -С(СЩ)2С(О=)МНСН3.
В другом варианте воплощения. когда К1 представляет собой С1-6алкил. замещенный группой -С(О=)^К4К5. один из К4 и К5 представляет собой водород. а другой представляет собой гидрокси-С1-6алкил. например -СН2СН2ОН. К1 может представлять собой -С(СН3)2С(=О)МНСН2СН2ОН или -СН2С(=О)МНСН2СН2ОН.
В другом варианте воплощения. когда К1 представляет собой С1-6алкил. замещенный группой -С(О=)^К4К5. один из К4 и К5 представляет собой водород. а другой представляет собой С1-6алкокси-С1-6алкил. где каждый С1-6алкил. необязательно. может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами. например -СН2СН2ОСН3. К1 может представлять собой -СЩС+О^СЩСЩОСЩ или -СССНэШ^^СЩСНОСНэ.
В другом варианте воплощения. когда К1 представляет собой С1-6алкил. замещенный группой -С(О=)^К4К5. один из К4 и К5 представляет собой водород. а другой представляет собой С1-6алкил. замещенный группой К13. К13 может представлять собой насыщенный 5-членный моноциклический гетероциклил. содержащий по меньшей мере один гетероатом азота. например пирролидин. К1 может представлять собой -СН2-С(О=)-МН-СН2-СН2-(пирролидин-1-ил).
В другом варианте воплощения. когда К1 представляет собой С1-6алкил. замещенный группой -С(О=)^К4К5. один из К4 и К5 представляет собой водород. а другой представляет собой С1-6алкил. замещенный группой -§(=О)2-С1-6алкил. К1 может представлять собой -СН2СН2СН2МНСН2СН2-§(=О)2-СН3.
В одном варианте воплощения К1 представляет собой -§(=О)2-С1-6алкил. К1 может представлять собой -5(=О)2-СНэ.
В одном варианте воплощения К1 представляет собой -§(=О)2-МК14К15. К14 и К15 могут представлять собой. каждый. С1-4алкил. необязательно. замещенный гидроксилом. например. К14 и К15. оба. могут представлять собой -СН3. К1 может представлять собой -§(=О)2-^СН3)2.
В одном варианте воплощения К1 представляет собой С1-6алкил. замещенный группой
-8(=О)2-С1-6алкил. К1 может представлять собой -СН2СН2§(=О)2-СН3.
В одном варианте воплощения К1 представляет собой С1-6алкил. замещенный группой
-МН-§(=О)2-С1-6алкил. К1 может представлять собой -СН2СН2МН§(=О)2-СН3.
В одном варианте воплощения К1 представляет собой К6. К6 может представлять собой насыщенный 4. 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил. содержащий по меньшей мере один гетероатом. выбранный из Ν. О или §. который. необязательно. может быть замещен.
В одном варианте воплощения. когда К1 представляет собой К6. К6 представляет собой пиперидинил. например 4-пиперидинил.
В одном варианте воплощения. когда К1 представляет собой К6. К6 представляет собой тетрагидропиранил. например 2-тетрагидропиранил или 4-тетрагидропиранил.
В одном варианте воплощения. когда К1 представляет собой К6. К6 представляет собой тетрагидрофуранил. например 3-тетрагидрофуранил.
В другом варианте воплощения. когда К1 представляет собой К6. К6 представляет собой азетидинил. замещенный одной гидрокси-С1-6алкильной группой. Гидрокси-С1-6алкильная группа может представ- 10 028599 иП г
лять собой -СН2СН2ОН. К может представлять собой
В другом варианте воплощения, когда К1 представляет собой К6, К6 представляет собой пиперидинил, замещенный одной С1-6алкил-О-С(О=)-группой. Группа С1-6алкил-О-С(О=)- может представлять собой (СН3)3С-О-С(=О)-. К6 может представлять собой 4-пиперидинил, замещенный по атому азота группой (СН3)3С-О-С(=О)-. В другом варианте воплощения, когда К1 представляет собой К6, К6 представляет собой пиперидинил, замещенный одной -8(=О)2-С1-6алкильной группой. -8(=О)2-С1-6алкильная группа может представлять собой -8(=О)2СН3. К6 может представлять собой 4-пиперидинил, замещенный по атому азота группой -8(=О)2СН3. В другом варианте воплощения, когда К1 представляет собой К6, К6 представляет собой пиперидинил, замещенный одной С1-6алкильной группой. С1-6алкильная группа может представлять собой -СН3. К6 может представлять собой 4-пиперидинил, замещенный по атому азота группой -СН3.
В одном варианте воплощения К1 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К6. К6 может представлять собой насыщенный 4-, 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, который, необязательно, может быть замещен. К6 может представлять собой пирролидинил, тиофенил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил. К1 может представлять собой метил или этил, каждый из которых замещен
4-пиперидинилом, 4-пиперазинилом, 1-пирролидинилом или 4-тетрагидропиранилом. К1 может представлять собой пропил, замещенный морфолинилом, где морфолинил связан с пропилом через Ν гетероатом. В другом варианте воплощения гетероциклил может быть замещен одним заместителем, выбранным из галогена, С1-6алкила, гидроксила, гидрокси-С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкил-О-С(=О)-. Заместитель может представлять собой -С1, -СН3, -ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -ОСН3, (СН3)3С-ОС(О=К)-1. может представлять собой метил, этил или пропил, каждый из которых замещен 4-пиперидинилом, замещенным по атому азота группой (СН3)3С-О-С(=О)-, 4-пиперидинилом, замещенным по атому азота группой -СН3, 4-пиперазинилом, замещенным по атому азота (Ν1) группой (СН3)3С-О-С(=О)-, 4-пиперазинилом, замещенным по атому азота (Ν1) группой -СН2СН2ОН,
4-пиперазинилом, замещенным по атому азота (Ν1) группой -СН2СН2СН2ОН, 4-пиперидинилом, замещенным в 4 положении группой -ОН, или 4-пиперидинилом, замещенным в 4 положении группой -О-СН3. К1 может представлять собой метил, замещенный 2-тиофенилом, замещенным в 5 положении хлором. В другом варианте воплощения гетероциклил может быть замещен двумя заместителями, выбранными из гидроксила, С1-6алкокси, С1-6алкил-О-С(=О)-. Заместитель может представлять собой -ОН, -ОСН3, (СН3)3С-О-С(=О)-. К1 может представлять собой метил, замещенный 4-пиперидинилом, замещенным по атому азота группой (СН3)3С-О-С(=О)- и в 4 положении группой -ОН.
В одном варианте воплощения К1 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-К6. К6 может представлять собой насыщенный 4, 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, который, необязательно, может быть замещен. К6 может представлять собой пиперазинил или пирролидинил.
В одном варианте воплощения, когда К1 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-К6, К6 представляет собой пиперазинил. К1 может представлять собой -С(СН3)2-С(=О)-(пиперазин-4-ил).
В другом варианте воплощения, когда К1 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-К6, К6 представляет собой пиперазинил, замещенный одной группой С1-6алкил-О-С(О=)-, например С(СН3)3-О-С(=О)-. К1 может представлять собой -С(СН3)2-С(=О)-(пиперазин-4-ил), замещенный по атому азота в 1 положении группой С(СН3)3-О-С(О=)-.
В другом варианте воплощения, когда К1 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-К6, К6 представляет собой пирролидинил, замещенный одной гидроксильной группой. К1 может представлять собой -СН2-С(=О)-(пирролидин-1-ил), замещенный в 3 положении группой -ОН.
В одном варианте воплощения К1 представляет собой гидрокси-С1-6алкил, замещенный группой К6, К6 может представлять собой насыщенный 4, 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8, который, необязательно, может быть замещен. К6 может представлять собой пиперидинил, например 1-пиперидинил. К1 может представлять собой -СН2СНОНСН2-пиперидин-1-ил.
В одном варианте воплощения К1 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -8фСН3)3. К1 может представлять собой -СН28фСН3)3.
В одном варианте воплощения К1 представляет собой циано-С1-4алкил. К1 может представлять собой -СН2СН2СК
В одном варианте воплощения каждый К1а независимо выбран из водорода, С1-4алкила, гидроксиС1-4алкила, С1-4алкила, замещенного группой амино или моно- или ди(С1-4алкил)амино, или -NН(С3-8Циклоалкил), циано-С1-4алкила, С1-4алкокси-С1-4алкила и С1-4алкила, замещенного одним или несколькими атомами фтора.
- 11 028599
В одном варианте воплощения каждый К1а независимо выбран из водорода, С|-4алкила. гидроксиС1_4алкила, С1-4алкила, замещенного группой ди(С1-4алкил)амино, и С1-4алкила, замещенного одним или несколькими атомами фтора.
В одном варианте воплощения один или два К1а представляют собой водород. В одном варианте воплощения каждый К1а представляет собой водород.
В одном варианте воплощения один или два К1а представляют собой С1-4алкил, например -СН3, -СН2СН3. В одном варианте воплощения каждый К1а представляет собой С1-4алкил, например -СН3.
В одном варианте воплощения один или два К1а представляют собой гидрокси-С1-4алкил, например -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН.
В одном варианте воплощения один или два К1а представляют собой С1-4алкил, замещенный группой ди(С1-4алкил)амино, например -СН2Ы(СН3)2. В одном варианте воплощения один или два К1а представляют собой С1-4алкил, замещенный одним или несколькими атомами фтора, например -СР3.
В одном варианте воплощения:
(ί) один К1а представляет собой водород, а другой К1а представляет собой С1-4алкил, например -СН2, -СН2СН3;
(ΐΐ) один К1а представляет собой водород, а другой К1а представляет собой гидрокси-С1-4алкил, например -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН;
(ΐΐΐ) один К1а представляет собой водород, а другой К1а представляет собой С1-4алкил, замещенный одним или несколькими атомами фтора, например -СР3; или (ίν) каждый К1а независимо представляет собой С1-4алкил, например каждый К1а представляет собой
-СН3.
В одном варианте воплощения К1 представляет собой метил и К1а представляет собой водород или метил.
В одном варианте воплощения каждый К2 независимо выбран из гидроксила, галогена, циано, С1-4алкила, С2-4алкенила, С1-4алкокси, гидрокси-С1-4алкила, гидрокси-С1-4алкокси, галоген-С1-4алкила, галоген-С1-4алкокси, С1-4алкокси-С1-4алкила, К13, С1-4алкокси, замещенного группой К13, -С(О=)-К13, С1-4алкила, замещенного группой ΝΚ7Κ8, С1-4алкокси, замещенного группой ΝΚ7Κ8, -ΝΚ7Κ8 и -С(О=)-ЫК7К8; или когда две К2 группы связаны со смежными атомами углерода, они могут быть взяты вместе с образованием радикала формулы -О-(С(К17)2)Р-О-, где К17 представляет собой водород или фтор и р имеет значение 1 или 2.
В одном варианте воплощения каждый К2 независимо выбран из галогена, циано, С1-4алкила, С2-4алкенила, С1-4алкокси, гидрокси-С1-4алкила, гидрокси-С1-4алкокси, галоген-С1-4алкокси, С1-4алкоксиС1-4алкила, К13, С1-4алкокси, замещенного группой К13, -С(О=)-К13, С1-4алкила, замещенного группой ΝΕΑ8, С1-4алкокси, замещенного группой ΝΒΥ8, -ΝΕΥ8 или -ί'.’(Ό=)-ΝΕΥ8;
В одном варианте воплощения один или несколько К2 представляет собой гидроксил.
В одном варианте воплощения один или несколько К2 представляют собой галоген, например фтор, хлор или бром.
В одном варианте воплощения один или несколько К2 представляют собой циано.
В одном варианте воплощения один или несколько К2 представляют собой С1-4алкил, например
-СН3.
В одном варианте воплощения один или несколько К2 представляют собой С2-4алкенил, например -СН=СН2.
В одном варианте воплощения один или несколько К2 представляют собой С1-4алкокси, например СН3О-, (СН3)2СНО-, СН3СН2О- или СП3О-.
В одном варианте воплощения один или несколько К2 представляют собой гидрокси-С1-4алкил, например -СН2ОН.
В одном варианте воплощения один или несколько К2 представляют собой гидрокси-С1-4алкокси, например -ОСН2СН2ОН.
В одном варианте воплощения один или несколько К2 представляют собой галоген-С1-4алкил, например -СР3.
В одном варианте воплощения один или несколько К2 представляют собой галоген-С1-4алкокси, например -ОСН2СН2Р или -О-СНР2-. В одном варианте воплощения один или несколько К2 представляют собой -ОСН2СН2Р или -О-СНР2 или -ОСР3.
В одном варианте воплощения один или несколько К2 представляют собой С1-4алкокси-С1-4алкил, например -СН2СН2ОСН3.
В одном варианте воплощения один или несколько К2 представляют собой К13. К13 может представлять собой насыщенный 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два кислородных гетероатома, например, диоксоланил, в частности 2-диоксоланил.
В одном варианте воплощения один или несколько К2 представляют собой С1-4алкокси, замещенный группой К13. К13 может представлять собой С3-8циклоалкил, например, циклопропил. Один или несколько К2 могут представлять собой -ОСН2С3Н5.
- 12 028599
В одном варианте воплощения один или несколько К2 представляют собой -С(О=)-К13. К13 может представлять собой насыщенный 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота, например пирролидинил. К2 может представлять собой -С(=О)-(1-пирролидинил).
В одном варианте воплощения один или несколько К2 представляют собой С1-4алкил, замещенный группой -ΝΚ7Κ8. В одном варианте воплощения К7 и К8, каждый, представляют собой водород. Один или несколько К2 могут представлять собой -ί'.Ή2ΝΗ2. В другом варианте воплощения К7 и К8, каждый независимо, может представлять собой С1-6алкил, например -СН2СН3 или -СН3. Один или несколько К2 могут представлять собой -ОЖОСНА, -С113\(С1 Ь)3 или -СНЖСЩСЩ) (СН3).
В одном варианте воплощения один или несколько К2 представляют собой С1-4алкокси, замещенный группой -Ν». В одном варианте воплощения один из К7 и К8 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-6алкил, например -СН3. Один или несколько К2 могут представлять собой -ОСН2СН>НСН3. В одном варианте воплощения К7 и К8, каждый, представляют собой водород. Один или несколько К2 могут представлять собой ОСН2СН2МН2.
В одном варианте воплощения один или несколько К2 представляют собой -Ν». В одном варианте воплощения один из К7 и К8 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-6алкил, например -СН3. В одном варианте воплощения каждый из К7 и К8 представляет собой С1-6алкил, например СН3.
В одном варианте воплощения один или несколько К2 представляют собой -С(=О)-МК7К8. В одном варианте воплощения один из К7 и К8 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-6алкил, например -СН3. В одном варианте воплощения, когда две К2 группы связаны со смежными атомами углерода, они могут быть взяты вместе с образованием радикала формулы -О-(С(К17)2)Р-О-, где К17 представляет собой водород и р имеет значение 1.
В одном варианте воплощения η имеет значение 0. В одном варианте воплощения η имеет значение 1. В одном варианте воплощения η имеет значение 2. В одном варианте воплощения η имеет значение 3. В одном варианте воплощения η имеет значение 4.
В одном варианте воплощения η имеет значение 1. К2 может находиться в 3-положении. К2 может представлять собой:
(ί) галоген-С1-4алкокси, например -О-СНР2;
(ίί) С1-4алкокси, например СН3О- или (СН3)2СНО-;
(ίίί) циано или (ίν) -Ν», например -№СН3.
В одном варианте воплощения η имеет значение 1. К2 может находиться в 3-положении. К2 может представлять собой галоген-С1-4алкокси, например -ОСР3.
В одном варианте воплощения η имеет значение 1. К2 может находиться в 3-положении. К2 может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-. В одном варианте воплощения η имеет значение 1. К может находиться в 3-положении. К может представлять собой -ΝΒ К , где К и К , каждый независимо, представляют собой С1-6алкил, например -Ы(СН3)2.
В одном варианте воплощения η имеет значение 2. Один К2 может находиться в 3-положении, а другой может находиться в 5-положении:
(ί) каждый К2 может представлять собой С1-4алкокси, например каждый К2 может представлять собой СН3О-, или К2 в 3 положении может представлять собой (СН3)2СНО-, а К2 в 5 положении может представлять собой СН3О-, или К2 в 3 положении может представлять собой СН3О-, а К2 в 5 положении может представлять собой СЭ3О-;
(ίί) К2 в 3 положении может представлять собой галоген, например фтор, хлор или бром, и К2 в 5 положении может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-, СЭ3О- или СН3СН2О-;
(ίίί) К2 в 3 положении может представлять собой С1-4алкил, например -СН3, а К2 в 5 положении может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-;
(ίν) К2 в 3 положении может представлять собой циано, а К2 в 5 положении может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-;
(ν) К2 в 3 положении может представлять собой С1-4алкил, замещенный группой Ν», например -СН2ЯН2 или -СН2Ы(СН3)2 или -СН2Ы(СН2СН3)2 или -СН2Ы(СН2СН3)(СН3), а К2 в 5 положении может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-;
(νί) К2 в 3 положении может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-, а К2 в 5 положении может представлять собой -С(О=)-МК7К8, например -С(О=)ЯНСН3 или -С(О=)ЯН2;
(νίί) К2 в 3 положении может представлять собой гидрокси-С1-4алкокси, например -ОСН2СН2ОН, а К2 в 5 положении может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-;
(νίίί) К2 в 3 положении может представлять собой -С(=О)-К13, например -С(=О)-(пирролидин-1-ил), а К2 в 5 положении может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-;
(ίχ) К2 в 3 положении может представлять собой С1-4алкокси, замещенный группой К13, например -ОСН2С3Н5, а К2 в 5 положении может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-;
(х) К2 в 3 положении может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-, а К2 в 5 положении может представлять собой С1-4алкокси, замещенный группой Ν», например -ОСН2СН2МНСН3 или
- 13 028599
-ΟΟΗ2ΟΗ2ΝΗ2;
(χί) К2 в 3 положении может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-, а К2 в 5 положении может представлять собой С2-4алкенил, например -СН=СН2;
(χίί) К2 в 3 положении может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-, а К2 в 5 положении может представлять собой С1-4алкокси-С1-4алкил, например -СН2СН2ОСН3; или К2 в 3 положении может представлять собой СН3О-, а К2 в 5 положении может представлять собой СН3ОСН2-;
(χίίί) К2 в 3 положении может представлять собой К13, например, 2-диоксоланил, а К2 в 5 положении может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-;
(χίν) К2 в 3 положении может представлять собой гидрокси-С1-4алкокси, например -ОСН2СН2ОН, а К2 в 5 положении может представлять собой галоген, например фтор;
(χν) К2 в 3 положении может представлять собой галоген-С1-4алкокси, например -ОСН2СН2Р, а К2 в 5 положении может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-;
(χνί) К2 в 3 положении может представлять собой галоген, например фтор, а К2 в 5 положении может представлять собой -С(Ο=)-NК7К8, например -С(Ο=)NΗСΗ3;
(χνίί) К2 в 3 положении может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-, а К2 в 5 положении может представлять собой галоген, например фтор; или (χνίίί) К2 в 3 положении может представлять собой гидрокси-С1-6алкил, например -СН2ОН, а К2 в 5 положении может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-.
В одном варианте воплощения п имеет значение 2. Один К2 может находиться в 3-положении, а другой может находиться в 5-положении:
(ί) К2 в 3 положении может представлять собой гидроксил, а К2 в 5 положении может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-;
(ίί) каждый К2 может представлять собой галоген, например хлор;
(ίίί) К2 в 3 положении может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-, а К2 в 5 положении может представлять собой С1-4алкил, замещенный группой -ΝΕ/β8. где К7 и К8, каждый независимо, могут представлять собой С1-6алкил, например -СН^(СН2СН3)2;
(ΐν) К2 в 3 положении может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-, а К2 в 5 положении может представлять собой галоген-С1-4алкокси, например -ОСНР2;
(ν) К2 в 3 положении может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-, а К2 в 5 положении может представлять собой галоген-С1-4алкил, например -СНР2; или (νί) каждый К2 может представлять собой гидроксил.
В одном варианте воплощения п имеет значение 2. Один К2 может находиться в 3-положении, а другой может находиться в 5-положении. Каждый К2 может представлять собой С1-4алкокси, например каждый К2 может представлять собой СН3О-, (СН3)2СНО-, СН3СН2О-, СЭ3О-. В одном варианте воплощения оба К2 представляют собой, например СН3О- или СЭ3О-. В одном варианте воплощения оба К2 представляют собой СН3О-.
В одном варианте воплощения п имеет значение 2. Один К2 может находиться в 4-положении, а другой может находиться в 5-положении. Каждый К2 может представлять собой С1-4алкокси, например каждый К2 может представлять собой СН3О-.
В одном варианте воплощения п имеет значение 2. Один К2 может находиться в 5-положении, а другой может находиться в 6-положении. Каждый К2 может представлять собой С1-4алкокси, например каждый К2 может представлять собой СН3О-.
В одном варианте воплощения п имеет значение 2. Один К2 может находиться во 2-положении, а другой может находиться в 5-положении:
(ί) каждый К2 может представлять собой С1-4алкокси, например каждый К2 может представлять собой СН3О-; или (ίί) К2 во 2 положении может представлять собой галоген, например хлор, а К2 в 5 положении может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-.
В одном варианте воплощения п имеет значение 3. Один К2 может находиться во 2-положении, один может находиться в 3-положении, и один может находиться в 5-положении:
(ί) К2 во 2 положении может представлять собой галоген, например хлор, К2 в 3 положении и в 5 положении могут представлять собой, каждый, С1-4алкокси, например каждый из этих К2 может представлять собой СН3О-; или (ίί) К2 во 2 положении может представлять собой С1-4алкил, например -СН3, К2 в 3 положении и в 5 положении могут представлять собой, каждый, С1-4алкокси, например каждый из этих К2 может представлять собой СН3О-.
В одном варианте воплощения п имеет значение 3. Один К2 может находиться в 3-положении, один может находиться в 4-положении, и один может находиться в 5-положении:
(ί) К2 в 3 положении может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-, К2 в 4 положении и в 5 положении могут представлять собой, каждый, галоген, например фтор; или (ίί) К2 в 3 положении может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-, К2 в 4 положении и в 5 положении могут быть взяты вместе с образованием радикала формулы -О-(С(К17)2)Р-О-, где К17 пред- 14 028599 ставляет собой водород и р имеет значение 1.
В одном варианте воплощения η имеет значение 3. Один К2 может находиться во 2-положении, один может находиться в 3-положении, и один может находиться в 5-положении:
(ί) К2 во 2 положении может представлять собой галоген, например фтор, К2 в 3 положении и в 5 положении могут представлять собой, каждый, С1-4алкокси, например СН3О-.
В одном варианте воплощения η имеет значение 4. Один К2 может находиться во 2-положении, один может находиться в 3-положении, один может находиться в 5-положении, и один может находиться в
6-положении, К2 во 2 положении и в 6 положении могут представлять собой, каждый, галоген, например хлор или фтор, К2 в 3 положении и в 5 положении могут представлять собой, каждый, С1-4алкокси, например СН3О-.
К3 может представлять собой С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, гидроксигалоген-С1-6алкил, гидроксиС2-6алкинил, галоген-С1-6алкил, галоген-С1-6алкил, необязательно, замещенный (например, замещенный) группой -О-С(О=)-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или группой -О-С(О=)-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой К9, С1-6алкил, замещенный группой -№К.10К.п, С1-6алкил, замещенный гидроксилом и -ΝΕ.10^1, С1-6алкил, замещенный одним или двумя атомами галогена и -ΝΕ110^1, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-О-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)^К10Кп, С1-6алкил, замещенный карбоксилом, С1-6алкил, замещенный группой -О-С(О=)-NΕ10Ε11, С1-6алкил, замещенный группой -NΕ12-§(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -NΕ12-§(=О)2-NК14К15, С1-6алкил, замещенный группой К9 и, необязательно, замещенный группой -О-С(=О)-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный гидроксилом и К9, -С1-6алкил-С(К12)=^О-К12. -§(=О)2^К14К15, С1-6алкил, замещенный группой -§(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-NΕ10К11, С1-6алкил, замещенный группой -С(=О)-К9, С2-6алкенил, замещенный группой К9, С2-6алкинил, замещенный группой К9, гидрокси-С1-6алкокси, С2-6алкенил, С2-6алкинил, К13, С1-6алкил, замещенный группой С1-6алкокси-С1-6алкил-С(О=)-, или С1-6алкил, замещенный группой Р(=О)(ОС1-6алкил)2.
К3 может представлять собой С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, гидроксигалоген-С1-6алкил, галоген-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, С1-6алкил, замещенный группой К9, С1-6алкил, замещенный группой -NΕ10К11, С1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NΕ10К11, С1-6алкил, замещенный одним или двумя атомами галогена и -NΕ10К11, С1-6алкил, замещенный группой С(О=)-О-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-NК10К11, С1-6алкил, замещенный карбоксилом, С1-6алкил, замещенный группой -О-С(О=)-NΕ10К11, С1-6алкил, замещенный группой -NΕ12-§(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -NΕ12-§(=О)2-NΕ14К15, С1-6алкил, замещенный гидроксилом и К9, -С1-6алкилС(К12)=^О-К12, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-NΕ10К11, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-К9, С2-6алкинил, замещенный группой К9, гидрокси-С1-6алкокси, С2-6алкенил, С2-6алкинил, К13 или С1-6алкил, замещенный группой С1-6алкокси-С1-6алкил-С(О=)-.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-6алкил. К3 может представлять собой -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3 или -СН2СН(СН3)2.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой гидрокси-С1-6алкил. К3 может представлять собой -СН2СН2ОН, СН2СН2СН2ОН, -СН2СНОНСН3, -СН2СНОНСН2СН3, -СН2СНОНСН(СН3)2, СН2СН2С(ОН)(СН3)2, -СН2СНОНСН2ОН или -СН2С(СН3)2ОН. К3 может представлять собой -СР.-СР.-ОН или -СО2СП2СП2ОН. К3 может представлять собой -СН(СН3)СН2ОН.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой галоген-С1-6алкил. К3 может представлять собой -СН2СН2СН2С1 или -СН2СН2СН2СН2С1. К3 может представлять собой -СН2СН2Р или -СН2СН21.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой галоген-С1-6алкил, необязательно, замещенный группой -О-С(=О)-6алкил. К3 может представлять собой -СН2СН(СР3)-О-С(О=)СН3.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой гидроксигалоген-С1-6алкил, например К3 может представлять собой -СН2СНОНСР3.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой гидрокси-С2-6алкинил, например К3 может представлять собой -СН2-С=С-СН2ОН или -СН2-С=С-С(СН3)2ОН.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-С16алкил, например К3 может представлять собой СН3-С(О=)-СН2-, (СН3)2СН-С(О=)-СН2-.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами. К3 может представлять собой -СН2СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН2СН3 или -СН2СНОНСН2ОСН3.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или группой -О-С(О=)-С1-6алкил. К3 может представлять собой -СН2СН(-О-С(О=)СН3)СН2ОСН3.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9.
- 15 028599
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный С3-8циклоалкил, например циклопропил или циклопентил. К3 может представлять собой -СН2-С3Н5 или -СН2С5Н9.
В одном варианте воплощения, когда С3-8циклоалкил представляет собой циклопропил, он замещен одним гидрокси-С1-4алкилом, например -СН2ОН.
В одном варианте воплощения, когда С3-8циклоалкил представляет собой циклопропил, он замещен одним 6-членным ароматическим моноциклическим гетероциклилом, содержащим один гетероатом азота, например 4-пиридинилом.
В другом варианте воплощения, когда С3-8циклоалкил представляет собой циклопропил, он замещен одной группой С1-6алкил-О-С(=О)-, например СН3СН2-О-С(=О)-.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий гетероатом азота и кислорода, например изоксазолил/
В одном варианте воплощения гетероциклил замещен одной или двумя С1-4алкильными группами, например -СН3 группами. К3 может представлять собой метил, замещенный 5-изоксазоилом, замещенным в 3 положении группой -СН3, или метил, замещенный 3-изоксазоилом, замещенным в 5 положении группой -СН3.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий гетероатом азота и кислорода, например морфолинил. К3 может представлять собой этил или пропил, замещенный 4-морфолинилом. К3 может представлять собой метил, замещенный
3-морфолинилом. К3 может представлять собой метил, замещенный 6-морфолинилом.
В одном варианте воплощения гетероциклил замещен одной или двумя С1-4алкильными группами, например -СН3 группами. К3 может представлять собой этил или пропил, замещенный 4-морфолинилом, замещенным в 2 и 6 положениях группой -СН3. К3 может представлять собой метил, замещенный
3-морфолинилом, замещенным в 5 положении двумя -СН3. К3 может представлять собой метил, замещенный 6-морфолинилом, замещенным в 4 положении группой -СН(СН3)2. В одном варианте воплощения гетероциклил замещен одной С1-4алкильной группой, например -СН(СН3)2, и одной группой =О. К3 может представлять собой метил, замещенный 6-морфолинилом, замещенным в 3 положении группой =О и 4 положении группой -СН(СН3)2.
В другом варианте воплощения гетероциклил замещен группой фенил-С1-6алкил, где фенил, необязательно, замещен группой К16, например -СН2-С6Н5. К3 может представлять собой метил, замещенный
2-морфолинилом, замещенным в 4 положении группой -СН2-С6Н5.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой насыщенный или ароматический 3-, 4-, 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома кислорода, например этиленоксид (оксиранил), триметиленоксид (оксетанил), тетрагидрофуранил, диоксоланил, тетрагидропиранил или фуранил. К3 может представлять собой метил, замещенный 2-тетрагидрофуранилом, 2-диоксоланом, этиленоксидом, 2-фуранилом или 4-тетрагидропиранилом.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный 4-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом кислорода, например, оксетанил, и гетероциклил замещен одной С1-4алкильной группой, например -СН3. К3 может представлять собой метил, замещенный 3-оксетанилом, замещенным в 3 положении группой -СН3.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный 4-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом кислорода, например, оксетанил, и гетероциклил замещен одной С1-4алкильной группой, замещенной группой -кК14К15, где один из К14 и К15 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-4алкил, например -СН(СН3)2. К3 может представлять собой метил, замещенный 3-оксетанилом, замещенным в 3 положении группой -СН2МНСН(СН3)2.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный ароматический 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один или два гетероатома азота, например пиридинил или пиразинил. К3 может представлять собой метил, замещенный 3-пиридинилом или 2-пиразинилом. К3 может представлять собой пропил, замещенный 4-пиридинилом.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный ароматический 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий два гетероатома азота, например пиримидинил. К3 может представлять собой метил или пропил, замещенный 2-пиримидинилом.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный ароматический 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота, например пиридинил, замещенный одним галогеном, на- 16 028599 пример хлором или бромом. К3 может представлять собой метил, замещенный 3-пиридинилом, замещенным в 6 положении хлором, или 2-пиридинилом, замещенным в 6 положении бромом.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный ароматический 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота, например пиридинил, замещенный:
(ί) одной С1-4алкильной группой, например -СН3. К3 может представлять собой пропил, замещенный 6-пиридинилом, замещенным в 4 положении группой -СН3; или (ίί) одной С1-4алкоксигруппой, например -Οί'.Ή3. К3 может представлять собой пропил, замещенный 2-пиридинилом, замещенным в 3 положении группой -Οί'.Ή3. К3 может представлять собой метил, замещенный 2-пиридинилом, замещенным в 6 положении группой Οί'.Ή3;
(ίίί) одной С1-4алкильной группой, замещенной группой ЫК14К15. В одном варианте воплощения К14 и К15, каждый, представляют собой водород. К3 может представлять собой метил, замещенный 6-пиридинилом, замещенным во 2 положении группой -СН2ЫН2; или (ΐν) одной группой -МК14К15. В одном варианте воплощения один из К14 и К15 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-4алкил, например -СН3. К3 может представлять собой метил, замещенный 6-пиридинилом, замещенным во 2 положении группой -№НСН3.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный ароматический 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома азота, например пиримидинил, замещенный:
(ί) одной или двумя С1-4алкоксигруппами, например -Οί'.Ή3. К3 может представлять собой пропил, замещенный 2-пиримидинилом, замещенным в 4 положении группой -Οί'.Ή3. К3 может представлять собой метил, замещенный 2-пиримидинилом, замещенным в 4 и 6 положениях группой -Οί'.Ή3;
(ίί) одной гидроксильной группой, например -Ο4. К3 может представлять собой пропил, замещенный 2-пиримидинилом, замещенным в 4 положении группой -Ο4.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома азота, например пиперазинил. К3 может представлять собой метил, замещенный 3-пиперазинилом.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома азота, например пиперазинил, замещенный группой К13, например указанный К13, представляющий собой пиперидинил, является замещенным одной группой С^алкил-С^Л-, например -С(=О)-СН3. К3 может представлять собой этил, замещенный
1-пиперазинилом, замещенным в 4 положени 4-пиперидинилом, замещенным в 1 положении группой
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома азота, например пиперазинил, замещенный С1-4алкилом, замещенным группой ^^Ο^ΝΕ14^5. К3 может представлять собой этил, замещенный 1-пиперазинилом, замещенным в 4 положении группой СН2С(=Ο)NНСН(СН3)2.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой частично насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота, который, необязательно, может быть замещен. К3 может представлять собой этил или пропил, замещенный 1,2,3,6-тетрагидропиридином.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный насыщенный 4-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота, например азетидинил.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой насыщенный 4-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота, например азетидинил, и гетероциклил замещен одним или двумя атомами галогена, например фтора. К3 может представлять собой пропил, замещенный 1-азетидинилом, замещенным в 3 положеним двумя атомами фтора. В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой насыщенный 4-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота, например азетидинил, и гетероциклил замещен одной гидроксильной группой. К3 может представлять собой пропил, замещенный 1-азетидинилом, замещенным в 3 положении одной группой -Ο4.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой насыщенный 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота, например пирролидинил. К3 может представлять собой этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом или 2-пирролидинилом.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой насыщенный 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероа- 17 028599 том азота, например пирролидинил, и гетероциклил является замещенным. Например, гетероциклил замещен:
a) одним или двумя атомами галогена, например фтора. К3 может представлять собой пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 3 положении двумя атомами фтора, или 1-пирролидинилом, замещенным в 3 положении одним атомом фтора;
b) одним галоген-С1-4алкилом, например -СН2С1. К3 может представлять собой пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным во 2 положении группой -СН2С1;
c) одной гидроксильной группой. К3 может представлять собой этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 3 положении группой -ОН;
ά) одной =О группой. К3 может представлять собой этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным во 2 положении группой =О;
е) одной ^(=О)2-С1-4алкильной группой, и С1-4алкил может представлять собой -СН3. К3 может представлять собой пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 3 положении группой ^(=О)2-СН3;
ί) одной -ЫК14К15 группой. В одном варианте воплощения К14 и К15, каждый, представляют собой водород. К3 может представлять собой этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 3 положении группой -ЫН2. В другом варианте воплощения К14 и К15, каждый независимо, представляют собой С1-4алкил, необязательно, замещенный гидроксилом, например -СН3. К3 может представлять собой этил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 3 положении группой -Ы(СН3)2. В другом варианте воплощения один из К14 и К15 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-4алкил, необязательно, замещенный гидроксилом, например -СН3. К3 может представлять собой пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 3 положении группой -ЫНСН3;
д) одной или двумя С1-4алкильными группами, например -СН3 или -СН(СН3)2. К3 может представлять собой этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным во 2 положении группой -СН3, 1-пирролидинилом, замещенным во 2 и 5 положении группой -СН3, или 1-пирролидинилом, замещенным во 2 положении двумя -СН3;
1ι) одной карбоксильной группой. К3 может представлять собой этил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным во 2 положении группой -С(=О)ОН;
ί) одним гидрокси-С1-4алкилом, например -СН2ОН, -С(СН3)2ОН или -СН2СН2ОН. К3 может представлять собой этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным во 2 положении группой СН2ОН;
3) К13.
В одном варианте воплощения К13 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота. В другом варианте воплощения К13 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота и один кислорода. В следующем варианте воплощения К13 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота и один кислорода, и гетероциклил является замещенным, например, замещен двумя С1-6алкильными группами, например двумя -СН3 группами. К3 может представлять собой пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 3 положении 1-пиперидинилом, или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 3 положении
4-морфолинилом, замещенным в положениях 2 и 6 группой -СН3;
k) одной цианогруппой. К3 может представлять собой этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным в 3 положении группой -СЫ;
l) одним циано-С1-4алкилом, например -СН2СЫ. К3 может представлять собой пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным во 2 положении группой -СН2СЫ. К3 может представлять собой этил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным во 2 положении группой -СН2СЫ;
т) одним С1-4алкилом, замещенным группой -ЫН^(=О)2-галоген-С1-4алкил, например -СН2ЫН^(=О)2-СР3. К3 может представлять собой пропил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным во 2 положении группой -СН2ЫН^(=О)2-СР3; или
η) одной группой С1-6алкил-О-С(О=)-, например (СН3)3С-О-С(=О)- или СН3-О-С(=О)-. К3 может представлять собой метил или этил, замещенный 2-пирролидинилом, замещенным в 1 положении группой (СН3)3С-О-С(=О)-, или замещенный 1-пирролидинилом, замещенным во 2 положении группой СН3-О-С(=О)-.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой насыщенный 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота, например пирролидинил, и гетероциклил является замещенным. Например, гетероциклил замещен 6-членным ароматическим моноциклическим гетероциклилом, содержащим один или два гетероатома азота, например пиридинилом или пиримидинилом, и, необязательно, замещен группой К16. В одном варианте воплощения К16 представляет собой С1-4алкокси, например -ОСН3. К3 может представлять собой метил, замещенный 3-пирролидинилом, замещенным в 1 положении 2-пиридинилом, замещенным в 3 положении группой -ОСН3. К3 может представлять собой метил, замещенный
3-пирролидинилом, замещенным в 1 положении 2-пиримидинилом, замещенным в 4 положении группой
- 18 028599
-ОСНз.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота, например пиперидинил. К3 может представлять собой метил, этил или пропил, замещенный 4пиперидинилом или 1-пиперидинилом.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота, например пиперидинил, и гетероциклил является замещенным. Например, гетероциклил замещен:
a) одним или двумя атомами галогена, например фтора. К3 может представлять собой этил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 4 положении двумя атомами фтора;
b) одной гидроксильной группой. К3 может представлять собой метил или этил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 4 положении одной группой -ОН, или 4-пиперидинилом, замещенным в 4 положении одной группой -ОН;
c) одной -МК14К15 группой. В одном варианте воплощения К14 и К15, каждый, представляют собой водород. К3 может представлять собой этил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 3 положении или в 4 положении группой -ΝΗ2. В другом варианте воплощения К14 и К15, каждый независимо, представляют собой С1-4алкил, необязательно, замещенный гидроксилом, например -СН3. К3 может представлять собой этил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 4 положении группой -Ν(ί'.Ή3)2;
ά) одной или двумя С1-4алкильными группами, например -СН3 или -СН(СН3)2. К3 может представлять собой метил, этил или пропил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным во 2 положении группой -СН3, 1-пиперидинилом, замещенным в 2 и в 6 положении группой -СН3, 4-пиперидинилом, замещенным в 1 положении группой -СН(СН3)2, 4-пиперидинилом, замещенным в 1 положении группой -СН3, 1-пиперидинилом, замещенным в 3 и в 5 положении группой -СН3;
е) одним гидрокси-С1-4алкилом, например -СН2ОН, -С(СН3)2ОН или -СН2СН2ОН. К3 может представлять собой этил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 4 положении группой -С(СН3)2ОН, 1-пиперидинилом, замещенным в 4 положении группой -СН2СН2ОН; 1-пиперидинилом, замещенным в 4 положении группой -СН2ОН;
1) одной цианогруппой. К3 может представлять собой этил или пропил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 3 положении группой -ΟΝ;
д) одной группой С1-6алкил-О-С(О=)-, например СН3СН2-О-С(=О)-, (СН3)3С-О-С(О=)- или СН3-О-С(О=)-. К3 может представлять собой метил или этил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 4 положении группой СН3СН2-О-С(=О)-, 4-пиперидинилом замещенным в 1 положении группой (СН3)3С-О-С(О=)-;
1ι) одной группой-С1-6алкил-О-С(О=)-, например (СН3)3С-О-С(=О)-, и одной гидроксильной группой. К3 может представлять собой метил, замещенный 4-пиперидинилом, замещенным в 4 положении группой -ОН и в 1 положении группой (СН3)3С-О-С(О=)-;
ί) одной группой -С1-6алкил-О-С(О=)-, например (СН3)3С-О-С(=О)-, и одной С1-4алкоксигруппой, например -ОСН3. К3 может представлять собой метил, замещенный 4-пиперидинилом, замещенным в 4 положении группой -ОСН3 и в 1 положении группой (СН3)3С-О-С(=О)-;
_)) одной С1-4алкоксигруппой, например -ОСН3. К3 может представлять собой метил или этил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 4 положении группой -ОСН3, или 4-пиперидинилом, замещенным в 4 положении группой -ОСН3;
k) одной галоген-С1-4алкильной группой, например -СР3. К3 может представлять собой пропил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 4 положении группой -СР3; или
l) одной группой -С(О=)-ЯК14К15, где К14 и К15 оба представляют собой водород. К3 может представлять собой этил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 3 положении группой -С(О=)-NН2. К3 может представлять собой этил или пропил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным во 2 положении группой -С(=О)-ХН2.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота, например пиперидинил, и гетероциклил является замещенным. Например, гетероциклил замещен:
a) одной группой =О. К3 может представлять собой этил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 4 положении группой =О, или пропил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным во 2 положении группой =О;
b) одной С1-6алкильной группой, замещенной группой -ΝΕΑ5, где К14 и К15 оба представляют собой водород. К3 может представлять собой этил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 4 положении группой -СН2ХН2.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота, например пиперидинил, и гетероциклил является замещенным. Например, гетероциклил за- 19 028599 мещен 6-членным ароматическим моноциклическим гетероциклилом, содержащим два гетероатома азота, например пиримидинилом, и, необязательно, замещен группой К16. В одном варианте воплощения К16 представляет собой С1-4алкокси, например -ОСН3. К3 может представлять собой метил, замещенный
4- пиперидинилом, замещенным в 1 положении 2-пиримидинилом, замещенным в 4 положении группой -ОСН3.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой бициклический гетероциклил, содержащий бензольное кольцо, конденсированное с
5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 кольцевых гетероатома. В одном варианте воплощения бициклический гетероциклил содержит бензольное кольцо, конденсированное с 5-членным кольцом, содержащим 1 кольцевой гетероатом. В одном варианте воплощения кольцевой гетероатом представляет собой гетероатом азота. В одном варианте воплощения бициклический гетероциклил замещен двумя =О группами на 5-членном кольце, содержащем один кольцевой гетероатом. К3 может представлять собой этил, пропил или бутил, замещенный изоиндолил-1,3-дионом (например, изоиндол-2-ил-1,3-дионом, также известным как фталимидил). К3 может представлять собой -СН(СН3)СН2-, замещенный изоиндолил-1,3,-дионом.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил (например, этил или пропил), замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный моноциклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8. В одном варианте воплощения К9 представляет собой 4, 5- или 6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, замещенный двумя заместителями, которые присоединены к одному и тому же атому и которые взяты вместе с образованием 4-7-членного насыщенного моноциклического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8; и К3 представляет собой С1-6алкил (например, этил или пропил), замещенный 4, 5- или 6-членным моноциклическим насыщенным гетероциклом, замещенным двумя заместителями, которые присоединены к одному и тому же атому и которые взяты вместе с образованием 4-7-членного насыщенного моноциклического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8. Например, К3 может представлять собой этил, замещенный
2-окса-6-азаспиро[3.3]гептаном, или К3 может представлять собой этил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 4 положении 1,4-диоксоланом, например, с образованием 1,4-диокса-8азаспиро [4.5]декана.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом серы, например тиофен. К3 может представлять собой метил, замещенный 2-тиофенилом. В одном варианте воплощения ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом серы, замещен одним амтомом хлора. К3 может представлять собой метил, замещенный 2-тиофенилом, замещенным в 5 положении хлором.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом серы и один азота, например тиазол. 5-членный гетероциклил может быть замещен, например, одной С1-4алкильной группой, например -СН3. К3 может представлять собой метил, замещенн 4-тиазолилом, замещенным во 2 положении группой -СН3.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома азота, например пиперазинил. К3 может представлять собой этил или пропил, замещенный 1-пиперазинилом. В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома азота, например пиперазинил, и гетероциклил является замещенным. Например, гетероциклил замещен:
a) одной группой С1-4алкил-С(О=)-, например СН3-С(=О)-. К3 может представлять собой этил, замещенный 1-пиперазинилом, замещенным в 4 положении группой СН3-С(=О)-;
b) одним гидрокси-С1-4алкилом, например -СН2СН2ОН. К3 может представлять собой этил, замещенный 1-пиперазинилом, замещенным в 4 положении группой -СН2СН2ОН;
c) одной или двумя С1-4алкильными группами, например -СН3. К3 может представлять собой этил или пропил, замещенный 1-пиперазинилом, замещенным в 3 и 5 положениях группой -СН3, или 1-пиперазинилом, замещенным в 4 положении группой -СН3;
6) одной группой =О. К3 может представлять собой этил, замещенный 1-пиперазинилом, замещенным в 3 положении группой =О; или
е) одной группой -С(О=)-К13. К13 может представлять собой С3-8циклоалкил, например циклопропил. К3 может представлять собой этил, замещенный 1-пиперазинилом, замещенным в 4 положении группой -С(=О)-С3Н5.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома азота, например пиперазинил, и гетероциклил является замещенным. Например, гетероциклил за- 20 028599 мещен двумя фенил-С1-6алкильными группами, где фенил замещен группой К16. К16 может представлять собой С1-4алкокси, например СН3О-. К3 может представлять собой метил, замещенный 2-пиперазинилом, замещенным в 1 и 4 положении метилфенилом, где фенил замещен в 4 положении группой СН3О-.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий четыре гетероатома азота, например тетразолил. К3 может представлять собой этил, замещенный 5-тетразолилом.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом кислорода и два азота, например 1, 3,4-оксадиазолил. Гетероциклил может быть замещен. Например, гетероциклил может быть замещен одной -ΝΕ?Υ15 группой, где каждый из К14 и К15 представляет собой водород. Альтернативно, один из К14 и К15 может представлять собой водород, а другой может представлять собой С1-4алкил, необязательно, замещенный гидроксилом, например -СН2СН2ОН. К3 может представлять собой метил, замещенный группой 2-(1,3,4-оксадиазолил), замещенной в 5 положении -ЫН2, или группой 2-(1,3,4-оксадиазолил), замещенной в 5 положении -ΝΉ-СЩСЩОН.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома азота, например пиразолил или имидазолил. К3 может представлять собой метил, этил или пропил, замещенный 1-пиразолилом или 2-имидазоилом. К3 может представлять собой метил, замещенный 3-пиразолилом или 5-пиразолилом. Гетероциклил может быть замещен. Например, гетероциклил может быть замещен одной или двумя С1-4алкильными группами, например -СН3 или -СН2СН3. К3 может представлять собой метил, этил или пропил, замещенный 1-имидазолилом, замещенным во 2 положении группой -СН3, 3-пиразолилом, замещенным в 1 и 5 положениях группой -СН3, 1-имидазолилом, замещенным в 2 и 5 положениях группой -СН3, 1-имидазолилом, замещенным в 2 и 4 положениях группой -СН3, 2-имидазолилом, замещенным в 1 положении группой -СН3, или 2-имидазолилом, замещенным в 1 положении группой -СН2СН3. К3 может представлять собой метил, замещенный 2-имидазолилом, замещенным в 5 положении группой -СН3. К3 может представлять собой этил, замещенный 1-пиразолилом, замещенным в 3 положении группой -СН3. К3 может представлять собой метил, замещенный 4-пиразолилом, замещенным в 1 положении группой -СН3. В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома азота, например имидазолил. Гетероциклил может быть замещен. Например, гетероциклил замещен одной С1-4алкильной группой, например -СН3, и одной группой -§(=О)2-МК14К15. К14 и К15 могут представлять собой, каждый, С1-4алкил, например -СН3. К3 может представлять собой метил, замещенный 2-имидазолилом, замещенным в 3 положении группой -§(=О)2-Ы(СН3)2 и в 5 положении группой -СН3.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома азота, например пиразолил. Гетероциклил может быть замещен. Например, гетероциклил замещен группой К13. К13 может представлять собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом кислорода. К3 может представлять собой метил, замещенный 5-пиразолилом, замещенным во 2 положении 2-тетрагидропираном. К3 может представлять собой метил, замещенный 3-пиразолилом, замещенным в 1 положении 2-тетрагидропираном.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома азота, например имидазолил. Гетероциклил может быть замещен. Например, гетероциклил замещен группой -§(=О)2-МК14К15. К14 и К15 могут представлять собой, каждый, С1-4алкил, необязательно, замещенный заместителем, выбранным из гидроксила, С1-4алкокси, амино или моно- или ди(С1-4алкил)амино, например -СН3. К3 может представлять собой метил, замещенный 2-имидазолом, замещенным в 1 положении группой -§(=О)2-Ы(СН3)2.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий три гетероатома азота, например триазолил. К3 может представлять собой метил, замещенный группой 4-(1,2,3-триазолил). Гетероциклил может быть замещен. Например, гетероциклил замещен:
a) одной гидрокси-С1-4алкильной группой, например -СН2СН2ОН. К3 может представлять собой метил, замещенный группой 4-(1,2,3-триазолил), замещенной в 1 положении -СН2СН2ОН, или 4-(1,2,3триазолил), замещенной во 2 положении -СН2ОН; или
b) одной С1-4алкильной группой, замещенной С1-6алкил-О-С(=О)-группой, например -СН2-С(О=)-ОСН2СН3. К3 может представлять собой метил, замещенный группой 4-(1,2,3-триазолил), замещенной в 1 положении -СН2-С(О=)-ОСН2СН3.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетеро- 21 028599 циклил, содержащий три гетероатома азота, например триазолил. К3 может представлять собой этил, замещенный группой 1-(1,2,4-триазолил). Гетероциклил может быть замещен. Например, гетероциклил замещен одной С1-4алкильной группой, например -СН3. К3 может представлять собой этил или пропил, замещенный группой 1-(1,2,4-триазолил), замещенной в 3 положении -СН3. К3 может представлять собой этил или пропил, замещенный группой 2-(1,2,4-триазолил), замещенной в 3 положении -СН3.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой Сидлкил. замещенный группой К9, К9 представляет собой насыщенный 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота и один кислорода, например, оксазолидинил. Гетероциклил может быть замещен, например, замещен одной группой =0. К3 может представлять собой этил или пропил, замещенный
3- оксазолидинилом, замещенным во 2 положении =0. К3 может представлять собой метил, замещенный
5-оксазолидинилом, замещенным во 2 положении =0. Гетероциклил может быть замещенным, например замещен одним =0 и одним С1-балкилом. К3 может представлять собой метил, замещенный
5-оксазолидинилом, замещенным во 2 положении =0 и в 3 положении -СН(СН3)2.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота и один серы, например тиоморфолинил. Гетероциклил может быть замещенным, например замещен двумя =0 группами по гетероатому серы. К3 может представлять собой пропил, замещенный
4- тиоморфолинилом, замещенным в 1 положении двумя =0 группами.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-балкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой насыщенный 7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома азота, например гомопиперазинил. К3 может представлять собой этил, замещенный 1-гомопиперазинилом.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-балкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой насыщенный 7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота и один кислорода, например гомоморфолинил. К3 может представлять собой этил, замещенный гомоморфолинилом.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-балкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой фенил или нафтил, в частности фенил. К3 может представлять собой -СН2-СбН5. Когда К9 представляет собой фенил или нафтил, в частности фенил, фенильная или нафтильная группа может быть замещена, например, одним атомом хлора. К3 может представлять собой метил, замещенный фенилом, замещенным в 2, 3 или 4 положении хлором.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой циано-С1-балкил, например -СН2СН2СЫ или
-СЩСЩСЩСЫ.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-балкил, замещенный гидроксилом, галогеном или -ΝΕ.10^1. В следующем варианте воплощения К3 представляет собой С1-балкил, замещенный гидроксилом или -ЫК10К11. Еще в одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-балкил, замещенный группой -ΝΓ'Έ.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-балкил, замещенный гидроксилом, галогеном или -ΝΕ10^1, где С1-балкильная группа представляет собой линейную алкильную группу, например, 2-этил, н-пропил, н-бутил. В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный группой -NΕ10К11. В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный группой -NΕ10К11, где С1-4алкильная группа представляет собой линейную алкильную группу, например, 2-этил, н-пропил, н-бутил. В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный группой -NΕ10К11, где С1-4алкильная группа представляет собой этильную группу (-СН2СН2-).
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-балкил, замещенный группой -ЫК10К11, К10 и К11 имеют следующие значения:
а) каждый из К10 и К11 представляют собой водород. К3 может представлять собой -ΟΗ2ΟΗ2ΝΗ2, -СН2СН2СН2ЯН2 или -СН2СН2СН2СН2МН2. К3 может представлять собой -СН2СН(СН3)Г1Н2, -СН(СН3)СН2МН2;
b) один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-балкил, например -СН3, -СН2СН3 или СН(СН3)2. К3 может представлять собой -СН2СН2Г1НСН3, СН2СН2СН2Г1НСН3, -СН2СН2Г1НСН2СН3, -СН2СН2ЫНСН(СН3)2, -С1Г-С1Г-\11С11(С11;); или -СН2СН2СН2Г1НСН(СН3)2. К3 может представлять собой -СН(СН3)СН2ЫНСН(СН3)2;
c) каждый из К10 и К11 независимо представляют собой С1-балкил, например -СН2СН3 или -СН(СН3)2. К3 может представлять собой -СН2СН2Ы(СН2СН3)2, -СН2СН2Ы(СН2СН3)(СН(СН3)2). Каждый из К10 и К11 может независимо представлять собой С1-балкил, например -СН3. К3 может представлять собой -СН2СН2Ы(СН3)2 или -СН2СН2Ы(СН3)СН(СН3)2;
б) один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой галоген-С1-балкил, например -СН2СР3,
СН2СН2Г1НСН2СНР2 -С(СН3)2СН2Р. К3 -СН2СН2Г1НСН2СР3,
СН2СНР2 или -СН2СН2Р. К3 или -СН2СН2Г1НСН2СН2Р. может представлять собой может представлять собой -СН2СН2СН2ЫНСН2СР3, Галоген-С1-балкил может представлять собой
-СН(СН3)СН2Г1НСН2СР3, -СН2СН(СН3)ЫНСН2СР3,
СН2СН2СН2МНСН2СНР2-СН2СН2Г1НСН2СН2СР3
-СН2СН2СН2ЯНСН2СНР2
- 22 028599
СН2СН2СН2]\1НС(СН3)2СН2Р, -СП2-СП2-СП2-МНСН2СР3;
е) один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой -С(О=)-С1-6алкил, например -С(О=)-Ме. К3 может представлять собой -СН2СН2ЯН-С(О=)-СН3;
£) один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой -§(=О)2-С1-6алкил, например -8(=О)2-СН3, §(=О)2-СН2СН3 или -§(=О)2-СН(СН3)2. К3 может представлять собой -СН2СН2МН8(=О)2-СН3, -СЩСН2СН2МН-8(=О)2-СН3, -СШСДЕН-З^ОЬ-СШСД или -ϋ^ΟΗΝΗ-δ^^-ΤΗ^ΗΕ д) один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой -§(=О)2-ЫК14К15, где
К14 и К15, каждый, представляют собой С1-4алкил, необязательно, замещенный гидроксилом, например -СН3. К3 может представлять собой -СЩСН2МН-8(=О)2^(СН3)2 или -ΌΗϋΗϋΗΝΗ-δ^^-^ϋΗΕ
1ι) один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой гидрокси-С1-6алкил, например -СН2СН2ОН. К3 может представлять собой -СН2СН2ЯНСН2СН2ОН;
ί) один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой -С(=О)-гидроксигалоген-С1-6алкил, например С(О=)-С(ОН)(СН3)СР3. К3 может представлять собой -СН2СН2СН2МН-С(=О)-С(ОН)(СН3)СР3 или -СН2СН2МН-С(О=)-С(ОН)(СН3)СР3;
Э один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой -С(О=)-К6. К6 может представлять собой С3-8циклоалкил, например, циклопропил. К3 может представлять собой -СН2СН2МН-С(О=)-С3Н5. Альтернативно, К6 может представлять собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота, например пиперидинил. Гетероциклил может быть замещенным, например, замещен одной С1-6алкильной группой, например -СН3, с образованием Ν-метилпиперидинила. К3 может представлять собой -СН2СН2МН-С(О=)-(пиперидин-3-ил), где пиперидинил замещен в 1 положении группой -СН3;
к) один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой циано-С1-6алкил, например -СН2СН2СК К3 может представлять собой -СН2СН2ЯНСН2СН2СК К3 может представлять собой
-СН2СН2СН2ЯНСН2СН2СД
1) один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой К6. К6 может представлять собой С3-8циклоалкил, например, циклопропил или циклопентил, или К6 может представлять собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота, например пиперидинил. Гетероциклил может быть замещенным, например замещен четырьмя С1-6алкильными группами, например -СН3, с образованием, например, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидинила. К3 может представлять собой -СН2СН2МНС3Н5, -СН2СН2ЯНС5Н9 или -СН2СН2ЫН-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил). Например, гетероциклил может быть замещен одной группой -8(=О)2МК14К15, например -8(=О)2МН2. К3 может представлять собой -СН2СН2МН-(пиперидин-4-ил), где пиперидинил замещен в 1 положении группой -8(=О)2МН2;
т) один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К6. К6 может представлять собой С3-8циклоалкил, например циклопропил. К3 может представлять собой -СН2СН2МНСН2С3Н5. Альтернативно, К6 может представлять собой насыщенный 5членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом кислорода. К3 может представлять собой -СН2СН2МНСН2-(тетрагидрофуран-2-ил). Альтернативно, К6 может представлять собой ароматический 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота. К3 может представлять собой -СН2СН2МНСН2-(пиридин-6-ил);
п) один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой -С(=О)-галоген-С1-6алкил, например -С(=О)-СР3. К3 может представлять собой -СН2СН2МНС(О=)-СР3 или -СН2СН2СН2ЯНС(О=)-СР3;
о) один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -81(СН3)3. К3 может представлять собой -СН2СН2МНСН281(СН3)3; или
р) один из К10 и К11 представляет собой С1-6алкил, а другой представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К6. К6 может представлять собой фенил. К6 может представлять собой фенил, замещенный группой -ΝΚ14Κ15, где К14 и К15, каждый, представляют собой водород. В одном варианте воплощения один из К10 и К11 представляет собой -СН3, а другой представляет собой -СН2-С6Н5. К3 может представлять собой -СГССН^ДНДСГС-ДГС. В одном варианте воплощения один из К10 и К11 представляет собой СН(СН3)2, а другой представляет собой -СН2-С6Н5, где фенил замещен в 4 положении группой -ΝΗ2.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -ΝΚ10Κ11, К10 и К11 имеют следующие значения:
a) один из К10 и К11 представляет собой С1-6алкил, например -СН(СН3)2, а другой представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -ΝΚ14Κ15, где К14 и К15, каждый, представляют собой водород. К3 может представлять собой -СН2СН2К(СН(СН3)2)СН2СН2СН2ХН2;
b) один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-МК14К15, где К14 и К15, каждый, представляют собой водород. К3 может представлять собой -СН2СН2СН2МНСН2С(О=)МН2 или -СН2СН2Е1НСН2С(О=)-МН2;
с) один из К10 и К11 представляет собой С1-6алкил, например -СН3, а другой представляет собой С1-6алкокси, например -ОСН3. К3 может представлять собой -СН2СН2СН2К(СН3)-ОСН3;
- 23 028599
б) один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-6алкокси, например -ОСН3. К3 может представлять собой -СН2СН^Н-ОСН3; или
е) один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой гидроксигалоген-С1-6алкил, например СН2СНОНСР3. К3 может представлять собой -СН2СН2МНСН2СНОНСР3;
£) один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой карбоксил (т.е. -С(=О)-ОН); К3 может представлять собой -СН2СН2СН2МНСООН.
В одном варианте воплощения К10 представляет собой водород или С1-6алкил, например водород, -СН3, -СН2СН3 или -СН(СН3)2. В одном варианте воплощения К10 представляет собой водород.
В одном варианте воплощения К11 представляет собой водород, С1-6алкил, галоген-С1-6алкил, -С(О=)-С1-6алкил, -8(=О)2-С1-6алкил, -8(=О)2^К14К15, гидрокси-С1-6алкил,
-С(О=)-гидроксигалоген-С1-6алкил, -С(О=)-К6, циано-С1-6алкил, К6, -С(О=)-К6, С1-6алкил, замещенный группой К6, -С(О=)-галоген-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -81(СН3)3.
В одном варианте воплощения К11 представляет собой водород, -СН3, -СН2СН3 или -СН(СН3)2, -СН2СР3, -СН2СНР2 или -СН2СН2Р, -С(=О)-СН3, -8(=О)2-СН3, -8(=О)2-СН2СН3, -8(=О)2-СН(СН3)2, -8(=О)2-^СН3)2, -СН2СН2ОН, -С(О=)-С(ОН)(СН3)СР3, -С(О=)-циклопропил, -СН2СН2СК циклопропил, циклопентил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидинил, -СН2С3Н5, -СН2-тетрагидрофуранил, -С(=О)-(1-метилпиперидин-3-ил), -С(О=)-СР3, -СН281(СН3)3, -СН2-С6Н5.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой СН2СН^Н2.
-СН2СН2СН2МН2, -СН2СН2СН2СН2МН2, -СН2СН2МНСН3, -СН2СН2СН2МНСН3, -СН2СН2МНСН2СН3, -СЩСН2МНСН(СН3)2, -СЯзОДМСВДЬ, -СЩСН2МСН2СН3)2, -СН2СН2ЖСЩСН3)(СН(СН3)2), -СН2СН2СН2МНСН2СР3, -СН2СН^НСН2СНР2 или -СН2СН2МНСН2СН2Р, -СН2СН^Н-С(О=)-СН3, -СЩСН2МН-8(=О)2-СН3, -СН2СЩСН2МН-8(=О)2-СН3, -СЩСЩМН^^ОЬ-СЩСЩ, -СН2СН2]\1Н-8(=О)2СН(СН3)2, -СН2СЩМН-8(=О)2-ЖСН3)2, -СЩСтСНМИ^^ОЬ-ЖСЩЬ, -СЩСЩМНСЩСЩОН, СН2СН2СН2МН-С(О=)-С(ОН)(СН3)СР3, -СН2СЩМН-С(О=)-С(ОН)(СЩ)СР3, -СН2СЩНН-С(О=)-С3Щ, -СЩСЩкГНСЩСЩСЩ СЩСЩННС3Щ, -СН2СН2]\1НС5Н9, -СН2СЩ-ННСО-(пиперидин-3-ил), где пиперидин-3-ил замещен в 1 положении группой -СН3, -СЩСЩННСЩСзЩ, СЩСЩИНСЩ (тетрагидрофуран-2-ил), -СН2СЩННС(О=)-СР3, -СН2СН2СН2МНС(О=)-СР3, -СЩСЩМН-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил), -СЩСЩМНСЩ81(СЩ)3, -СН2СВДСН3)СЯ2-ед.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный гидроксилом и -№К?0КП.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный гидроксилом и -НК10К11, каждый из К10 и К11 представляет собой водород. К3 может представлять собой -СЩСНОНСЩкЩ.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный гидроксилом и ^К10КП, один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-6алкил, например -СН3, -СН(СН3)2. К3 может представлять собой -СЩСНОНСЩкТНСЩ или -СН2СНОНСЩМНСН(СЩ)2.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный гидроксилом и ^К10КП, один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой галоген-С1-6алкил, например -СН2СР3. К3 может представлять собой -СЩСНОНСЩННСЩСР3.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный гидроксилом и ^К10КП, один из К10 и К11 представляет собой С1-6алкил, например -СН(СН3)2, а другой представляет собой -С(=О)-галоген-С1-6алкил, например -С(=О)-СН2С1. К3 может представлять собой -СЩСНОНСЩЩСН(СЩ)2)-С(=О)СЩС1.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой гидрокси-С1-6алкил, где гидрокси-С1-6алкил включает -СП.-СП.-ОН, -СЩСЩСЩОН, -СП.-СП.-СП.-ОН, -СН2СНОНСН3, -СН2СНОНСН2СН3, -СН2СНОНСН(СН3)2, -СН2СН2С (ОН) (СН3)2, -СН2СНОНСН2ОН или -СН2С(СН3)2ОН.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный одним или двумя атомами галогена и -Νβ/Ύ11. В одном варианте воплощения каждый из К10 и К11 представляет собой водород. К3 может представлять собой -СН2СНРСН2МН2.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный -С(О=)-О-С1-6алкилом. К3 может представлять собой -СН2С(=О)-О-СН2СН3 или
-СН2СН2-С(О=)-О-СН2СН3. К3 может представлять собой -СН(СН3)С(=О)-О-СН2СН3.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-6алкил (например, метил), замещенный группой С1-6алкокси-С1-6алкил-С(О=)-. К3 может представлять собой -СН2-С(О=)-СН2ОСН3.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)^К10КП.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-НК14К15, С1-6алкильная группа представляет собой линейную алкильную группу, например н-этил, н-пропил, н-бутил. В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный группой -С(О=)-№К?4К15. В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-4алкил, замещенный группой -С(О=)-кК14К15, С1-4алкильная группа представляет собой линейную алкильную группу,
- 24 028599 например, н-этил, н-пропил, н-бутил. В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -С(Ο=)-NК14К15, С1-6алкильная группа представляет собой этильную группу (-СН2СН2-). 3
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-ХК.10К11, К10 и К11 имеют следующие значения:
a) К10 и К11, каждый, представляют собой водород. К3 может представлять собой -СΗ2С(Ο=)NΗ2;
b) один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-6алкил, например -СН3. К3 может представлять собой -СΗ2С(=Ο)NΗСΗ3; С1-6алкил может представлять собой -СН(СН3)2. К3 может представлять собой -СН2С(=О^НСН(СН3)2 или -СΗ2СΗ2С(=Ο)NΗСΗ(СΗ3)2;
c) один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, например -СН2СН2ОСН3. К3 может представлять собой -СΗ2С(=Ο)-NΗСΗ2СΗ2ΟСΗ3;
ά) один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К6. К6 может представлять собой насыщенный 5-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один гетероатом азота, например пирролидинил. Альтернативно, К6 может представлять собой ароматический 5-членный моноциклический гетероцикл, содержащий два гетероатома азота, например имидазолил. К3 может представлять собой -СΗ2С(=Ο)-NΗ-СΗ2СΗ2-(пирролидин-1-ил) или СΗ2С(Ο=)-NΗ-СΗ2СΗ2-(имидазол-2-ил);
е) один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой гидрокси-С1-6алкил, например -СН2СН2ОН. К3 может представлять собой -СΗ2С(Ο=)-NΗСΗ2СΗ2ΟΗ; или
1) один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -NК14К15, где К14 и К15 оба представляют собой водород. К3 может представлять собой -СН2С(О=)-МНСН2СН2]\1Н2.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-ХК.10К11, К10 и К11 имеют следующие значения:
a) один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой галоген-С1-6алкил, например -СН2СР3. К3 может представлять собой -СΗ2СΗ2С(=Ο)-NΗСΗ2СР3;
b) один из К10 и К11 представляет собой С1-6алкил, например -СН3, а другой представляет собой С1-6алкокси, например -ОСН3. К3 может представлять собой -СН2СН2С(=О)^СН3)-ОСН3.
c) один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой К6. К6 может представлять собой 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два атома азота и, необязательно, замещенный одной С1-6алкильной или С1-6алкокси группой. К3 может представлять собой -СΗ2С(Ο=)NΗ-(пиридин-2-ил), где пиридин-2-ил замещен в 3 положении группой -ОСН3, -СΗ2С(Ο=)NΗ-(пиридин-6-ил), где пиридин-6-ил замещен в 4 положении группой -СН3 или -СΗ2С(Ο=)NΗ-(пиримидин-2-ил), где пиримидин-2-ил замещен в 4 положении группой -ОСН3. К3 может представлять собой -СΗ2С(Ο=)NΗ-(пиридин-3-ил), -СΗ2С(Ο=)NΗ-(пиридин-6-ил) или
-СΗ2С(Ο=)NΗ-(пиридин-4-ил).
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный карбоксилом. К3 может представлять собой -СН2С(=О)ОН или -СН2СН2С(=О)ОН.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -Ο-С(Ο=)-NК10К11. В одном варианте воплощения один из К10 и К11 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-6алкил, например -СН3. К3 может представлять собой -СΗ2СΗ2-О-С(Ο=)-NΗСΗ3.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-6алкил, замещен группой -NК12-§(=Ο)2-С1-6алкил. В одном варианте воплощения К12 представляет собой водород. К3 может представлять собой -СЩСН2]\1Н-8(=О)2-СН3, -СН2СН2СЩ:МН-8(=О)2-СН3, -СЩСН2]\1Н-8(=О)2-СН(СН3)2 или -СЩСН2]\1Н-8(=О)2-СН2СН3.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -NК12-§(=Ο)2-NК14К15. В одном варианте воплощения К12 представляет собой водород, и К14 и К15, каждый, представляют собой -СН3. К3 может представлять собой -СΗ2СΗ2NΗ-§(=Ο)2-N(СΗ3)2 или -СΗ2СΗ2СΗ2NΗ-§(=Ο)2-N(СΗ3)2. В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, и, необязательно, замещенный -О-С(О=)-С1-6алкилом.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9 и, необязательно, замещенный -О-С(=О)-С1-6алкилом, К9 представляет собой 5-членное ненасыщенное кольцо, конденсированное с 6-членным ненасыщенным кольцом, например, фурановое кольцо, конденсированное с пиридиновым кольцом, или пиррольное кольцо, конденсированное с пиридиновым кольцом, где пиррольное кольцо, необязательно, замещено одной С1-4алкильной группой, например -СН3. В одном варианте воплощения К9 представляет собой 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридинил, 1-метил-1Нпирроло[3,2-Ь]пиридинил или фуро[3,2-Ь]пиридинил.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный гидроксилом и К9.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный гидроксилом и К9, К9 представляет собой насыщенный 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота, например пирролидинил. К3 может представлять собой пропил, замещенный -ОН и
- 25 028599
1-пирролидинилом.
В одном варианте воплощения. когда К3 представляет собой С1-6алкил. замещенный гидроксилом и К9. К9 представляет собой насыщенный 5-членный моноциклический гетероциклил. содержащий один гетероатом азота. например пирролидинил. и гетероциклил является замещенным. Например. гетероциклил замещен:
a) двумя галогенами. например. двумя атомами фтора. К3 может представлять собой пропил. замещенный -ОН и 1-пирролидинилом. где 1-пирролидинил замещен в 3 положении двумя атомами фтора; или
b) цианогруппой. К3 может представлять собой пропил. замещенный -ОН и 1-пирролидинилом. где 1-пирролидинил замещен в 3 положении цианогруппой.
В одном варианте воплощения. когда К3 представляет собой С1-6алкил. замещенный гидроксилом и К9. К9 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероцикл. содержащий один гетероатом азота и один кислорода. например. морфолинил. К3 может представлять собой пропил. замещенный -ОН и 4-морфолинилом.
В одном варианте воплощения. когда К3 представляет собой С1-6алкил. замещенный гидроксилом и К9. К9 представляет собой насыщенный 6-членный моноциклический гетероцикл. содержащий один гетероатом азота. например пиперидинил. К3 может представлять собой пропил. замещенный -ОН и
1- пиперидинилом.
В одном варианте воплощения. когда К3 представляет собой С1-6алкил. замещенный гидроксилом и К9. К9 представляет собой ароматический 5-членный моноциклический гетероцикл. содержащий три гетероатома азота. например 1.2.4-триазолил. Гетероцикл может быть замещен одной С1-4алкильной группой. например -СН3. К3 может представлять собой пропил. замещенный группой -ОН и группой
2- (1.2.4-триазолил). замещенной в 3 положении -СН3.
В одном варианте воплощения. когда К3 представляет собой С1-6алкил. замещенный гидроксилом и К9. К9 представляет собой ароматический 5-членный моноциклический гетероцикл. содержащий два гетероатома азота. например имидазолил. Гетероцикл может быть замещен одной С1-4алкильной группой. например -СН3. К3 может представлять собой пропил. замещенный -ОН и 1-имидазолилом. замещенным во 2 положении группой -СН3.
В одном варианте воплощения. когда К3 представляет собой С1-6алкил. замещенный гидроксилом и К9. К9 представляет собой. необязательно. замещенный бициклический гетероциклил. содержащий один гетероатом азота. при этом указанный бициклический гетероциклил может быть замещен например. двумя =О группами. К3 может представлять собой пропил. замещенный гидроксилом и изоиндол-1.3дионом.
-э 171717
В одном варианте воплощения К представляет собой -С1-6алкил-С(К )=^О-К . К может быть независимо выбран из водорода и С1-4алкила. необязательно. замещенного группой С1-4алкилокси. например -СН3 или -СН(СН3)2. К3 может представлять собой -СН2С(СН3)=^О-Н. -СН2С(СН2ОСН3)=^О-Н или СН2С(СН(СН3)2)=^О-Н.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой -§(=О)2-МК14К15. где К14 и К15. каждый. могут представлять собой С1-4алкил. К3 может представлять собой -§(=О)2-^СН3)2.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-6алкил. замещенный -§(=О)2-С1-6алкилом. К3 может представлять собой -СН2СН2-§(=О)2-СН3.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-6алкил. замещенный группой -С(О=)-К9. К9 может представлять собой насыщенный 5-членный моноциклический гетероцикл. содержащий один гетероатом азота. например пирролидинил. К3 может представлять собой -СН2-С(=О)-К9. и К9 представляет собой 1-пирролидинил.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С2-6алкенил. замещенный группой К9. К9 может представлять собой. необязательно. замещенный ароматический 6-членный моноциклический гетероцикл. содержащий один или два гетероатома азота. например пиридинил или пиримидинил. Гетероциклил может быть замещен. например. одним С1-4алкильным или одним С1-4алкокси заместителем. например -СН3 или -ОСН3. К3 может представлять собой -СН2СН=СН-(2-пиримидинил). -СН2СН=СН-(2-пиримидинил). где 2-пиримидинил замещен в 4 положении группой -ОСН3. -СН2СН=СН-(2-пиридинил). где 2-пиридинил замещен в 4 положении группой -СН3. или -СН2СН=СН-(2пиридинил). где 2-пиридинил замещен в 3 положении группой -ОСН3.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С2-6алкинил. замещенный группой К9. К9 может представлять собой. необязательно. замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероцикл. содержащий два гетероатома азота. например имидазолил. Гетероциклил может быть замещенным. например. замещен одним С1-4алкильным заместителем. например -СН3. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(2-имидазолил). где 2-имидазолил замещен в 1 положении группой -СН3. или -СН2-С^С-(5-имидазолил). где 5-имидазолил замещен в 1 положении группой -СН3.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С2-6алкинил. замещенный группой К9.
- 26 028599
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С2-6алкинил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный ароматический 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один или два гетероатома азота, например пиридинил, пиримидинил или пиразинил. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(4-пиридинил), -СН2-С^С-(3-пиридинил), -СН2-С^С-(2-пиридинил), -СН2-С^С-(2-пиримидинил), -СН2-С^С-(6-пиразинил).
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С2-6алкинил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный ароматический 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один или два гетероатома азота, например пиридинил, пиримидинил или пиразинил, и гетероциклил может быть замещенным, например, замещен:
a) одним гидрокси-С1-4алкилом. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(6-пиридинил), замещенный в 2 или 4 положении группой -СН2ОН;
b) одним С1-4алкокси, например -ОСН3, -ОСН2СН3. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(4пиридинил), замещенный в 6 положении группой -ОСН3, -СН2-С^С-(2-пиридинил), замещенный в 3- или 5 положении группой -ОСН3, -СН2-С^С-(2-пиримидинил), замещенный в 4 или 6 положении группой -ОСН3, -СН2-С^С-(6-пиридинил), замещенный во 2-, 4- или 5 положении группой -ОСН3, -СН2-С^С-(6-пиримидинил), замещенный в 4 положении группой -ОСН3, -СН2-С^С-(5-пиразинил), замещенный в 6 положении группой -ОСН3, -СН2-С^С-(2-пиримидинил), замещенный в 6 положении группой ОСН2СН3, -С(СН3)2-С^С-(2-пиримидинил), замещенный в 4 положении группой -ОСН3-СН2-С^С-(2-пиримидинил), замещенный в 4 положении группой -ОСН(СН3)2;
c) одной цианогруппой. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(6-пиридинил), замещенный в 2или 4 положении группой циано, -СН2-С^С-(4-пиридинил), замещенный в 5- или 6 положении группой циано;
ά) одним -МК14К15. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(6-пиридинил), замещенный в 2- или 4 положении группой -ΝΉ2, -СН2-С^С-(6-пиримидинил), замещенный во 2 положении группой -ΝΉ2, СН2-С^С-(2-пиридинил), замещенный в 3 положении группой -ΝΉ2, СН2-С^С-(3-пиразинил), замещенный в 6 положении группой -ΝΉ2, СН2-С^С-(6-пиридинил), замещенный в 5 положении группой -МНСН3;
е) одним С1-4алкилом, например -СН3 или -СН2СН3. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(6-пиридинил), замещенный в 3 или 4 положении группой -СН3, -СН2-С^С-(2-пиридинил), замещенный в 3 положении группой -СН3, -СН2-С^С-(2-пиримидинил), замещенный в 4 положении группой -СН3, -СН2-С^С-(2-пиримидинил), замещенный в 6 положении группой -СН2СН3;
1) одним С1-4алкилом, например -СН3, и одним -МК14К15, например -ΝΉ2. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(6-пиримидинил), замещенный во 2 положении группой -СН3 и в 4 положении группой -ΝΉ2;
д) одним галогеном, например -С1, и одним -МК14К15, например -ΝΉ2. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(6-пиримидинил), замещенный во 2 положении группой -ΝΉ2 и в 4 положении группой -С1;
1ι) одним галогеном, например -Вг, -С1 или -Р. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(2-пиразинил), замещенный в 3 положении группой -С1, -СН2-С^С-(3-пиразинил), замещенный в 5 положении группой -С1, -СН2-С^С-(2-пиридинил), замещенный в 3 положении группой -Р, -СН2-С^С-(5-пиридинил), замещенный в 6 положении группой -Вг;
ί) одним -С(О=)-МК14К15. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(6-пиридинил), замещенный в положении группой -С(=О)-МН2;
_)) одним С1-4алкил-О-С(О=)-. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(6-пиридинил), замещенный в положении группой СН3-О-С(=О)-, -СН2-С^С-(2-пиримидинил), замещенный в 6 положении группой СН3-О-С(=О)-;
к) одним галоген-С1-4алкилом. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(2-пиридинил), замещенный в 3 положении группой -СР3.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С2-6алкинил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота и один серы, например, тиазолил. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(5-тиазолил).
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С2-6алкинил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный фенил. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(фенил). Фенил может быть замещен, например, одним С1-4алкокси. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(фенил), где фенил замещен в 5 положении группой -ОСН3.
- 27 028599
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С2-6алкинил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный насыщенный 4-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один гетероатом азота, например азетидинил. Гетероциклил может быть замещен, например:
a) одним гидроксилом и одним С1-4алкил-О-С(О=)-. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(3-азетидинил), замещенный в 1 положении группой (СН3)3С-О-С(=О)- и в 3 положении группой -ОН;
b) одним гидроксилом. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(3-азетидинил), замещенный в 3 положении группой -ОН.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С2-6алкинил, замещенный группой К9, К9 представляет собой необязательно замещенный насыщенный 5-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один гетероатом азота, например пирролидинил. Гетероциклил может быть замещен, например:
a) одним гидроксилом и одним С1-4алкил-О-С(О=)-. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(3-пирролидинил), замещенный в 1 положении группой (СН3)3С-О-С(=О)- и в 3 положении группой -ОН;
b) одним гидроксилом. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(3-пирролидинил), замещенный в положении группой -ОН.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С2-6алкинил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный насыщенный 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один гетероатом азота, например пиперидинил. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(4-пиперидинил). Гетероциклил может быть замещен, например:
a) одним гидроксилом. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(4-пиперидинил), замещенный в положении группой -ОН;
b) одним С1-4алкил-О-С(О=)-. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(4-пиперидинил), замещенный в 1 положении группой (СН3)3С-О-С(О=)-.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С2-6алкинил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный насыщенный 5-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один гетероатом кислорода, например, тетрагидрофуранил. Гетероциклил может быть замещен, например, одним гидроксилом. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(4-тетрагидрофуранил), замещенный в 3 положении группой -ОН.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С2-6алкинил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенный насыщенный 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один гетероатом кислорода, например, тетрагидропиранил. Гетероциклил может быть замещен, например, одним гидроксилом. К3 может представлять собой -СН2-С^С-(4-тетрагидропиранил), замещенный в 4 положении группой -ОН.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С2-6алкинил, замещенный группой К9, К9 представляет собой С3-8циклоалкил, например, циклогексил. К3 может представлять собой -СН2-С^С-( циклогексил).
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С2-6алкинил (например -СН2-С^С-), замещенный группой К9, где К9 представляет собой С3-8циклоалкил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, при этом указанные С3-8циклоалкил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, каждый необязательно и каждый независимо, замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, определенными в настоящем описании.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С2-6алкинил (например -СН2-С^С-), замещеный группой К9, где К9 представляет собой, необязательно, замещенный 4-8-членный моноциклический или связанный мостиковой связью гетероциклил, например К9 представляет собой, необязательно, замещенный азетидинил, пирролидинил, имидазолил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С2-6алкинил (например -СН2-С^С-), замещенный группой К9, где К9 представляет собой необязательно замещенный ароматический 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, например, имидазолил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил;
необязательно замещенный насыщенный 4-, 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил.
необязательно замещенную 6-8-членную связанную мостиковой связью гетероциклильную группу, например, 2,5-диаза-бицикло [2.2.1]гептанил;
С3-8циклоалкил, например циклогексил.
- 28 028599
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С2-6алкинил (например -СН2-С^С-), замещенный группой К9, где К9 представляет собой необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероцикл, содержащий два гетероатома азота, например имидазолил;
необязательно замещенный ароматический 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один гетероатом азота, например пиридинил;
необязательно замещенный ароматический 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один или два гетероатома азота, например пиридинил, пиримидинил или пиразинил;
необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота и один серы, например тиазолил;
необязательно замещенный насыщенный 4-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один гетероатом азота, например азетидинил;
необязательно замещенный насыщенный 5-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один гетероатом азота, например пирролидинил;
необязательно замещенный насыщенный 5-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один гетероатом кислорода, например, тетрагидрофуранил;
необязательно замещенный насыщенный 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один гетероатом кислорода, например, тетрагидропиранил,
С3-8циклоалкил, например циклогексил; или
6-8-членную связанную мостиковой связью гетероциклильную группу, например
2,5-диазабицикло [2.2.1] гептанил.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой, необязательно, замещенную 6-8-членную связанную мостиковой связью гетероциклильную группу, например 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, необязательно, замещенный -С(=Ο)-Ο-С1-4алкилом.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С1-6алкилокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами. К3 может представлять собой -СН2СНΟНСН2ΟСН3.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С2-6алкенил. К3 может представлять собой -СН2-СН=СН2.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой С2-6алкинил. К3 может представлять собой -СН2-С^С-Н. К3 может представлять собой -С(СН3)2-С^С-Н.
В одном варианте воплощения К3 представляет собой К13.
В одном варианте воплощения, когда К3 представляет собой К13, К13 представляет собой насыщенный 4-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один гетероатом кислорода. К3 может представлять собой 3-оксетанил.
В другом варианте воплощения, когда К3 представляет собой К13, К13 представляет собой, необязательно, замещенный С3-8циклоалкил. Например, С3-8циклоалкил может быть замещен одной νΕΆ15 группой, где один из К14 и К15 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-4алкил, необязательно, замещенный гидроксилом, например -СН(СН3)2. К3 может представлять собой циклогексанил, замещенный в 4 положении группой -№Н-СН(СН3)2.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения К3 представляет собой С1-6алкил, замещен99 1313 ный группой К , где К представляет собой насыщенный гетероциклил, замещенный группой К , где К представляет собой насыщенный гетероциклил, который необязательно является замещенным, например, замещен -ЩЮуС^алкилом. В одном варианте воплощения К9 представляет собой пиперазинил, замещенный группой К13, где К13 представляет собой пиперидинил, замещенный СЮЩ-СиИлкилом.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой ^^ΧΟ^^κμΕ К3 может представлять собой
В одном варианте воплощения настоящего изобретения К1 представляет собой С1-6алкил, например -СН3, каждый К1а представляет собой водород, η представляет собой целое число, имеющее значение 2, и каждый К2 представляет собой С1-4алкокси, например СНЮ-. и К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -ΝΕ10^1, например -СН2СН2NНСН(СН3)2.
В следующем варианте воплощения настоящего изобретения К1 представляет собой С1-6алкил, например -СН3, каждый К1а представляет собой водород, η представляет собой целое число, имеющее значение 2, и каждый К2 представляет собой С1-4алкокси, например Ο43Ο-, К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой ^К10КП, например -СН2СН2-СН2-NНСН2СΡ3.
В следующем варианте воплощения настоящего изобретения К1 представляет собой С1-6алкил, например -СН3, каждый К1а представляет собой водород, η представляет собой целое число, имеющее значение 2, и каждый К2 представляет собой С1-4алкокси, например Ο43Ο-, К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой ^К10КП, например -СН2СН2NН2.
- 29 028599
В одном варианте воплощения настоящего изобретения К1 представляет собой С1-6алкил, например -СН3, каждый К1а представляет собой водород, η представляет собой целое число, имеющее значение 2, и каждый К2 представляет собой С1-4алкокси, например СН3О-, и К3 представляет собой С2-6алкинил, замещенный группой -К9, например -СН2-С^С-(2-пиридинил).
В одном варианте воплощения настоящего изобретения К1 представляет собой С1-6алкил, например -СН3, каждый К1а представляет собой водород, η представляет собой целое число, имеющее значение 2, и каждый К2 представляет собой С1-4алкокси, например СН3О-, и К3 представляет собой С2-6алкинил, замещенный группой -К9, например -СН2-С^С-(2-пиридинил), замещенный в 3 положении группой -ОСН3.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения К1 представляет собой С1-6алкил, например -СН3, каждый К1а представляет собой водород, η представляет собой целое число, имеющее значение 2, и каждый К2 представляет собой С1-4алкокси, например СО3О-, и К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -ЯК10К11, например, К3 может представлять собой -СО2-СЭ2-ННСН(СН3)2.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения К1 представляет собой С1-6алкил, например -СН3, каждый К1а представляет собой водород, η представляет собой целое число, имеющее значение 2, и каждый К2 представляет собой С1-4алкокси, например СН3О-, и К3 представляет собой С2-6алкинил, замещенный группой -К9, например -СН2-С^С-(6-пиридинил), замещенный во 2 положении группой -ΝΗ2.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения К1 представляет собой С1-6алкил, например -СН3, каждый К1а представляет собой водород, η представляет собой целое число, имеющее значение 2, и каждый К2 представляет собой С1-4алкокси, например СН3О-, и К3 представляет собой С2-6алкинил, замещенный группой -К9, например -СН2-С^С-(2-пиримидинил), замещенный в 4 положении группой -ОСН3.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения К1 представляет собой С1-6алкил, например -СН(СН3)2, каждый К1а представляет собой водород, η представляет собой целое число, имеющее значение 2, и каждый К2 представляет собой С1-4алкокси, например СО3О-, и К3 представляет собой С2-6алкинил, замещенный группой -К9, например -СН2-С^С-(4-пиридинил).
В одном варианте воплощения настоящего изобретения К1 представляет собой С1-6алкил, например -СН(СН3)2, каждый К1а представляет собой водород, η представляет собой целое число, имеющее значение 2, и каждый К2 представляет собой С1-4алкокси, например СН3О-, и К3 представляет собой С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -О-С(О=)-С1-6алкилом, например -СН2СНОНСН2ОСН3.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения К1 представляет собой С1-6алкил, например -СН3, каждый К1а представляет собой водород, η представляет собой целое число, имеющее значение 2, и каждый К2 представляет собой С1-4алкокси, например СН3О-, и К3 представляет собой С2-6алкинил, замещенный группой -К9, например -СН2-С^С-(6-пиридинил), замещенный в 4 положении группой -СН3.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения К1 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -ЯК4К5, например -СН2СН2СН2МН2, каждый К1а представляет собой водород, η представляет собой целое число, имеющее значение 2, и каждый К2 представляет собой С1-4алкокси, например СН3О-, и К3 представляет собой гидроксигалоген-С1-6алкил, например СН2СНОНСР3.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения К1 представляет собой С1-6алкил, например -СН3, каждый К1а представляет собой водород, η представляет собой целое число, имеющее значение 4, и два К2 представляют собой С1-4алкокси, например СН3О-, и два К2 представляют собой галоген, например Р, и К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -ИК^К11, например -СЩСН2МН(СН(СН3)2).
В одном варианте воплощения настоящего изобретения К1 представляет собой С1-6алкил, например -СН3, каждый К1а представляет собой водород, η представляет собой целое число, имеющее значение 2, и каждый К2 представляет собой С1-4алкокси, например СН3О-, и К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -МК10К11, например -СН2СН2СН2ЫН2.
- 30 028599
В следующем варианте воплощения соединение формулы (I), определенное в настоящем описании, выбрано из следующих соединений или представляет собой одно из следующих соединений:
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-Ν-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)хиноксалин-6-ил]этан-1,2-диамин (соединение 84)
3-{4- [3- (4-{7- [ (Циклопропилметил) (3,5диметоксифенил) амино]хиноксалин-2-ил}-1Н-пиразол-1ил)пропил]пиперазин-1-ил[пропан-1-ол или его НС1 соль (соединение 130)
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-Ν' -(1-метилэтил)-Ν-[3-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]этан-1,2-диамин (соединение 4)
2— [4— (7—{ (Циклопропилметил) [3-(2-гидроксиэтокси)-5метоксифенил]амино}хиноксалин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этанол или его НС1 соль (соединение 131)
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-Ν-[3-(1-метил-1Н-имидазол-2ил)проп-2-ин-1-ил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-амин (соединение 300)
1— (3—{ (3,5-Диметоксифенил) [3-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)хиноксалин-6-ил]амино}пропил)пирролидин-2-он (соединение
132) (33)-1- (2—{ (3,5-Диметоксифенил) [3-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)хиноксалин-6-ил]амино}этил)пирролидин-3-карбонитрил (соединение 133)
- 31 028599
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-Ν-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)хиноксалин-б-ил]-Ν' -(2,2,2-трифторэтил)пропан-1,3-диамин (соединение 5) — (4—{7—[ (3,5-Диметоксифенил) {2-[ (1метилэтил)амино]этил}амино]хиноксалин-2-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-Νметилацетамид или его НС1 соль (соединение 134)
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-Ν-[3-(1-этил-1Н-пиразол-4ил)хиноксалин-б-ил]-Ν'-(1-метилэтил)этан-1,2-диамин или его НС1 соль (соединение 135)
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-Ν'-(1-метилэтил)-Ν-{3-[1(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]хиноксалин-бил}этан-1,2-диамин или его НС1 соль (соединение 136) (23)-3-](3,5-Диметоксифенил)[3-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)хиноксалин-б-ил]амино}пропан-1,2-диол (соединение 98)
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-Ν'-(1-метилэтил)-Ν-[3-(1Н-пиразол4-ил)хиноксалин-б-ил]этан-1,2-диамин или его НС1 соль (соединение 137)
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-Ν-(1Н-имидазол-2-илметил)-3-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-амин (соединение 99)
3-{(Циклопропилметил)[3-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)хиноксалин-6-ил]амино}-5-фтор-Ы-метилбензамид (соединение
138)
1-{(3,5-Диметоксифенил)[3-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)хиноксалин-6-ил]амино}-3-[(2,2,2-трифторэтил)амино]пропан-гол (соединение 139)
3— [(2—{(3,5-Диметоксифенил)[3-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)хиноксалин-6-ил]амино}этил)амино]пропаннитрил (соединение
140)
4- {(3,5-Диметоксифенил)[3-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)хиноксалин-6-ил]амино}-2-метилбутан-2-ол (соединение 141) (23)-1-](3,5-Диметоксифенил)[3-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)хиноксалин-б-ил]амино}-3-[(2,2,2-трифторэтил)амино]пропан-гол (соединение 142)
Ν-[2-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)этил]-Ν-(3,5-диметоксифенил)3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-амин (соединение 143)
4-(2-] (3,5-Диметоксифенил) [3-(1-метил-1Н-пиразол-4- 32 028599 ил)хиноксалин-6-ил]амино}этил)пиперазин-2-он (соединение 144) (25)—1—{(3,5-Диметоксифенил)[3-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)хиноксалин-6-ил]амино}-3-[(1-метилэтил)амино]пропан-2-ол или его НС1 соль (соединение 145)
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-Ν(пиразин-2-илметил)хиноксалин-6-амин (соединение 146)
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-N-{3-[1-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-4ил]хиноксалин-6-ил}-Ν'-(2,2,2-трифторэтил)пропан-1,3-диамин или его НС1 соль (соединение 147) (2К*)-3-{(3,5-Диметоксифенил)[3-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)хиноксалин-6-ил]амино}-1,1,1-трифторпропан-2-ол (относительная стереохимия) (соединение 148) (23*)-3-{(3,5-Диметоксифенил)[3-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)хиноксалин-6-ил]амино}-1,1,1-трифторпропан-2-ол (относительная стереохимия) (соединение 149);
его Ν-оксид, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.
В следующем варианте воплощения соединение формулы (I), определенное в настоящем описании, выбрано из следующих соединений или представляет собой одно из следующих соединений:
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-Ν-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)хиноксалин-6-ил]-Ν' -(2,2,2-трифторэтил)пропан-1,3-диамин (соединение 5)
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-Ν'-(1-метилэтил)-Ν-[3-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)хиноксалин-6-ил]этан-1,2-диамин (соединение 4)
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-Ν-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)хиноксалин-6-ил]этан-1,2-диамин (соединение 84)
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-Ν-{3-[1-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-4ил]хиноксалин-6-ил]-Ν' -(2,2,2-трифторэтил)пропан-1,3-диамин или его НС1 соль (соединение 147)
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-Ν'-(1-метилэтил)-Ν-[3-(1Н-пиразол4-ил)хиноксалин-6-ил]этан-1,2-диамин или его НС1 соль (соединение 137)
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-Ν'-(1-метилэтил)-Ν-{3-[1(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]хиноксалин-6ил}этан-1,2-диамин или его НС1 соль (соединение 136)
Ν- (3,5-Диметоксифенил)-Ν-[3-(1-этил-1Н-пиразол-4ил)хиноксалин-6-ил]-Ν' -(1-метилэтил)этан-1,2-диамин или его НС1 соль (соединение 135)
2- (4-{7- [ (3,5-Диметоксифенил) {2-[ (1метилэтил)амино]этил]амино]хиноксалин-2-ил}-1Н-пиразол-1-ил)-Νметилацетамид или его НС1 соль (соединение 134)
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-Ν-[3-(1-метил-1Н-имидазол-2ил)проп-2-ин-1-ил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-амин (соединение 300);
его Ν-оксид, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.
В следующем варианте воплощения соединение формулы (I), определенное в настоящем описании, выбрано из следующих соединений или представляет собой одно из следующих соединений:
- 33 028599
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-Ν-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)хиноксалин-б-ил]-Ν' -(2,2,2-трифторэтил)пропан-1,3-диамин (соединение 5)
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-Ν' -(1-метилэтил)-Ν-[3-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)хиноксалин-б-ил]этан-1,2-диамин (соединение 4)
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-Ν-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)хиноксалин-б-ил]этан-1,2-диамин (соединение 84);
его Ν-оксид, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.
В следующем варианте воплощения соединение формулы (I), определенное в настоящем описании, выбрано из следующих соединений или представляет собой одно из следующих соединений:
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-Ν-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)хиноксалин-б-ил]пропан-1,3-диамин; (соединение 93)
2- (4—{7—[(3,5-Диметоксифенил){2-[(1метилэтил)амино]этил}амино]хиноксалин-2-ил}-1Н-пиразол-1ил)этанол; (соединение 691)
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-Ν' -(1-метилэтил)-Ν-(3-{1-[2(метилсульфонил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}хиноксалин-б-ил)этан-1,2диамин; (соединение 678)
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-Ν-(3пиридин-2-илпроп-2-ин-1-ил)хиноксалин-б-амин; (соединение 691)
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-Ν-[3-(З-метоксипиридин-2-ил)проп-2ин-1-ил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-амин;
(соединение 652)
Ν-{3,5-Бис[ (2Нз) метилокси]фенил}-Ν' -(1-метилэтил)-Ν-[3-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-б-ил](2Н4)этан-1,2-диамин;
(соединение 618)
Ν-[3-(б-Аминопиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил]-Ν-(3,5диметоксифенил) -3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-6-амин;
(соединение 689)
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-Ν-[3-(4-метоксипиримидин-2-ил)проп2-ин-1-ил]-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-б-амин;
(соединение 688)
Ν-{3,5-Бис[(2Нз)метилокси]фенил]-3-[1-(1-метилэтил)-1Нпиразол-4-ил]-Ν-(3-пиридин-4-илпроп-2-ин-1-ил)хиноксалин-бамин; (соединение 653)
1-[(3,5-Диметоксифенил){3-[1-(1-метилэтил)-1Н-пиразол-4ил]хиноксалин-б-ил}амино]-З-метоксипропан-2-ол; или его соль с хлористоводородной кислотой; (соединение 657)
Ν-(3,5-Диметоксифенил)-3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-Ν-[3(4-ме тилпиридин-2-ил)проп-2-ин-1-ил]хиноксалин-б-амин;
(соединение 634)
3— [{3—[1-(3-Аминопропил)-1Н-пиразол-4-ил]хиноксалин-бил] (3, 5-диметоксифенил) амино] -1, 1, 1-трифторпропан-2-ол; или его энантиомер; (соединение б60 и б61)
Ν-(2,б-Дифтор-3,5-диметоксифенил)-Ν'-(1-метилэтил)-Ν-[3(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-б-ил]этан-1,2-диамин (соединение 687);
его Ν-оксид, его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.
- 34 028599
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, обеспечиваются соединения формулы (I)
включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где η представляет собой целое число, имеющее значение 0, 1, 2, 3 или 4;
К1 представляет собой водород, С1-6алкил, С2-4алкенил, гидрокси-С1-6алкил, галоген-С1-6алкил, циано-С1-4алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, С1-6алкил, замещенный группой -ΝΕΕ5, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-кК4К5, -З(=О)2-С1-6алкил, -5(=О)2-кК14К15, С1-6алкил, замещенный группой
-З(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -кН-5(=О)2-С1-6алкил, К6, С1-6алкил, замещенный группой К6, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-К6, гидрокси-С1-6алкил, замещенный группой К6, или С1-6алкил, замещенный группой -З1(СН3)3;
каждый К1а независимо выбран из водорода, С1-4алкила, гидрокси-С1-4алкила, С1-4алкила, замещенного группой ди(С1-4алкил)амино, или С1-4алкила, замещенного одним или несколькими атомами фтора;
каждый К2 независимо выбран из гидроксила, галогена, циано, С1-4алкила, С2-4алкенила, С1-4алкокси, гидрокси-С1-4алкила, гидрокси-С1-4 алкокси, галоген-С1-4алкила, галоген-С1-4алкокси, С1-4алкокси-С1-4алкила, К13, С1-4алкокси, замещенного группой К13, С(=О)-К13, С1-4алкила, замещенного группой -\К К , С1-4алкокси, замещенного группой -\К К , -\К К и -С(О=)-ХК К ; или когда две К группы связаны со смежными атомами углерода, они могут быть взяты вместе с образованием радикала формулы О-(С(К17)2)р-О-, где К17 представляет собой водород или фтор, и р имеет значение 1 или 2;
К3 представляет собой С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, гидроксигалоген-С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкинил, галоген-С1-6алкил, галоген-С1-6алкил, необязательно, замещенный группой -О-С(О=)-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -О-С(О=)-С1-6алкилом, С1-6алкил, замещенный группой К9, С1-6алкил, замещенный группой -АК^К11, С1-6алкил, замещенный гидроксилом и -АК^К11, С1-6алкил, замещенный одним или двумя атомами галогена и -АК^К11, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-О-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -О-С^А-АК^К11, С1-6алкил, замещенный карбоксилом, С1-6алкил, замещенный группой -Ο-С(Ο=)-NК10К11, С1-6алкил, замещенный группой -ХК^-ЗАО^-С^алкил, С1-6алкил, замещенный группой -NК12-δ(=Ο)2-NК14К15, С1-6алкил, замещенный и К9 и, необязательно, замещенный -О-С(О=)-С1-6алкилом, С1-6алкил, замещенный гидроксилом и К9, -С1-6алкил-С (К12)=АО-К12, -δ(=Ο)2-NК14К15, С1-6алкил, замещенный группой -З(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -С(Ο=)-NК10К11, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-К9, С2-6алкенил, замещенный группой К9, С2-6алкинил, замещенный группой К9, гидрокси-С1-6алкокси, С2-6алкенил, С2-6алкинил, К13 или С1-6алкил, замещенный группой -С1-6алкокси-С1-6алкил-С(О=)-, или С1-6алкил, замещенный группой -Р(=О)(ОС1-6алкил)2;
К4 и К5, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксигалоген-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, -З(=О)2-С1-6алкил, -З(=О)2-галоген-С1-6алкил, -δ(=Ο)2-NК14К15, С1-6алкил, замещенный группой -З(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -З(=О)2-галоген-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -δ(=Ο)2-NК14К15, С1-6алкил, замещенный группой -NН-δ(=Ο)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -NН-δ(=Ο)2-галоген-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -NН-δ(=Ο)2-NК14К15, К13 или С1-6алкил, замещенный группой К13;
К6 представляет собой С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ; при этом указанные С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, фенил, 4-7-членный моноциклический гетероциклил, необязательно и каждый независимо, замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из циано, С1-6алкила, циано-С1-6алкила, гидроксила, карбоксила, гидрокси-С1-6алкила, галогена, галоген-С1-6алкила, гидроксигалоген-С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкил-О-С(О=)-, -Ν^4^5, -С(Ο=)-NК14К15, С1-6алкила, замещенного группой -^14^^ С1-6алкила, замещенного группой -С(Ο=)-NК14К15, -З(=О)2-С1-6алкила, -З(=О)2-галоген-С1-6алкила, δ(=Ο)2-NК14К15, С1-6алкила, замещенного группой -З(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкила, замещенного группой -З(=О)2-галогенС1-6алкил, С1-6алкила, замещенного группой -δ(=Ο)2-NК14К15, С1-6алкила, замещенного группой
- 35 028599
-КН-8(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкила, замещенного группой -ЫН-З^О^-галоген-Сйбалкил, или С1-6алкила, замещенного группой -ЫН-З(=О)2^К14К15;
К7 и К8, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксигалоген-С1-балкил или С1-балкокси-С1-6алкнл;
К9 представляет собой С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или З, при этом указанные С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3-12членный моноциклический или бициклический гетероциклил, каждый необязательно и каждый независимо, замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из =О, С1-4алкила, гидроксила, карбоксила, гидрокси-С^алкила, циано, циано-С^алкила, С1-4алкил-О-С(О=)-, С1-4алкила, замещенного группой С1-4алкил-О-С(О=)-, С1-4алкил-С(О=)-, С1-4алкокси-С1-4алкила, где каждый С1-4алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, галогена, галоген-С1-4алкила, гидроксигалоген-С1-4алкила, -ΝΕ14Ε15, -С(О=)-ЫК_14К15, С1-4алкила, замещенного группой -ΝΕ14Ε15, С1-4алкила, замещенного группой -С(О=)-ЫК_14К15, С1-4алкокси, -З(=О)2-С1-4алкила, -З(=О)2-галоген-С1-4алкила, -З(=О)2^К14К15, С1-4алкила, замещенного группой -З(=О)2^К14К15,
С1-4алкила, замещенного группой -ХН-З^О^-С^алкил, С1-4алкила, замещенного группой -ХН-З^О^-галоген-С^алкил, С1-4алкила, замещенного группой -НН-З^О^-ЫК/^К15, К13, -С(О=)-К13, С1-4алкила, замещенного группой К13, фенила, необязательно, замещенного группой К16, фенил-С1-6алкила, где фенил, необязательно, замещен группой К16, 5- или 6-членного ароматического моноциклического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или З, где указанный гетероциклил, необязательно, замещен группой К16; или когда два из заместителей К9 присоединены к одному и тому же атому, они могут быть взяты вместе с образованием 4-7-членного насыщенного моноциклического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или З;
К10 и К11, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил, циано-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -ΝΕ14Ε15, С1-6алкил, замещенный группой ^(Ό^-ΝΕ^Ε15, галоген-С1-6алкил, гидрокси-С^алкил, гндрокснгалоген-С1-6алкнл, С1-6алкокси, С^алкокси-С^алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, К6, С1-6алкил, замещенный группой Ε6, -С(О=)-Ε6, -С(О=)-С1-6алкил, С^^-гидрокси-С^алкил, -С(О Цгалоген-С/,,алкил, -С(О=)-гндрокснгалоген-С1-6алкнл, С1-6алкил, замещенный группой -З1(СН3)3, -З(=О)2-С1-6алкил,
-З( ОЦ-калокен-Сн,алкил, -З(=О)2-NΕ14Ε15, С1-6алкил, замещенный группой -З(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -З(=О)2-галоген-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -З(=О)2-NΕ14Ε15, -С1-6алкил, замещенный группой -NН-З(=О)2-С1-6алкнл, С1-6алкил, замещенный группой -NН-З(=О)2-галоген-С1-6алкнл, или С1-6алкил, замещенный группой -NН-З(=О)2-NΕ14Ε15;
Ε12 представляет собой водород или С1-4алкил, необязательно, замещенный группой С1-4алкокси;
К13 представляет собой С3-8циклоалкил или насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или З, где указанный С3-8циклоалкил или моноциклический гетероциклил, необязательно, замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидроксила, С1-6алкила, -С(О=)-С1-6алкила, С1-6алкокси или -ΝΕ14Ε15;
Ε14 и Ε15, каждый независимо, представляют собой водород или галоген-С1-4алкил или С1-4алкил, необязательно, замещенный заместителем, выбранным из гидроксила, С1-4алкокси, амино или моно- или дн(С1-4алкнл)амнно;
Ε16 представляет собой гидроксил, галоген, циано, С1-4алкил, С1-4алкокси, -ΝΕ14Ε15 или -Ο^ΝΕ^Ε15, их Ν-оксиды, их фармацевтически приемлемые соли или их сольваты.
В одном варианте воплощения обеспечивается соединение формулы (I0)
включая его любую стереохимически изомерную форму, где η представляет собой целое число, имеющее значение 0, 1, 2, 3 или 4;
Ε1 представляет собой водород, С1-6алкил, С2-4алкенил, гидрокси-С^алкил, галоген-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, С1-6алкил, замещенный группой -ΝΕ4Ε5, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-NΕ4Ε5, -З(=О)2-С1-6алкил, -З(=О)2-NΕ14Ε15, С1-6алкил, замещенный группой -З(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -NН-З(=О)2-С1-6алкнл, Ε6, С1-6алкил, замещенный группой Ε6, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-К6, гидрокси-С1-6алкил, замещенный группой Ε6, или С1-6алкил, замещен- 36 028599 ный группой -δί^'.Ή3)3;
каждый К2 независимо выбран из галогена, циано, С1-4алкила, С2-4алкенила, С1-4алкокси, гидроксиС1-4алкила, гидрокси-С1-4алкокси, галоген-С1-4алкокси, С1-4алкокси-С1-4алкила, К13, С1-4алкокси, замещенного группой К13, -С(О=)-К13, С1-4алкила, замещенного группой -ΝΕΑ8. С1-4алкокси, замещенного группой -МК’К8, -ΝΑη8 или -ЩО^-ХКУ8;
К3 представляет собой С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, гидроксигалоген-С1-6алкил, галоген-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, С1-6алкил, замещенный группой К9, С1-6алкил, замещенный группой -ИК.10^1, С1-6алкил, замещенный гидроксилом и -ИК^К11, С1-6алкил, замещенный одним или двумя атомами галогена и -Νβ.10^1, С1-6алкил, замещенный группой С(О=)-О-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -О-ЦО^-МК^К11, С1-6алкил, замещенный карбоксилом, С1-6алкил, замещенный группой -О-С(О=)-NК10К11, С1-6алкил, замещенный группой -NК12-δ(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -NК12-δ(=О)2-NК14К15, С1-6алкил, замещенный гидроксилом и К9, -С1-6алкил-С(К12)=N-О-К12, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-NК10Ρ11, С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-К9, С2-6алкинил, замещенный группой К9, гидрокси-С1-6алкокси, С2-6алкенил, С2-6алкинил, К13 или С1-6алкил, замещенный группой С1-6алкокси-С1-6алкил-С(О=)-;
К4 и К5 независимо представляют собой водород, С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, галоген-С1-6алкил, гидроксигалоген-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, ^(=О)2-С1-6алкил, ^(=О)2-галоген-С1-6алкил, -δ(=О)2-NК14К15, С1-6алкил, замещенный группой ^(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой ^(=О)2-галоген-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -δ(=О)2-NК14К15, С1-6алкил, замещенный группой -NΗ-δ(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -NΗ-δ(=О)2-галоген-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -NΗ-δ(=О)2-NК14К15, К13, или С1-6алкил, замещенный группой К13;
К6 представляет собой С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, фенил, 4, 5, 6 или 7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ; при этом указанные С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, фенил, 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероциклил, необязательно и каждый независимо, замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из циано, С1-6алкила, циано-С1-6алкила, гидроксила, карбоксила, гидрокси-С1-6алкила, галогена, галоген-С1-6алкила, гидроксигалоген-С1-6алкила, С1-6алкокси, С1-6алкокси-С1-6алкила, С1-6алкил-О-С(О=)-, -ИК^К15, -С(О=)-NК14К15, С1-6алкила, замещенного группой -ИК^К15, С1-6алкила, замещенного группой -С(О=)-NК14К15, ^(=О)2-С1-6алкила, ^(=О)2-галогенС1-6алкила, δ(=О)2-NК14К15, С1-6алкила, замещенного группой ^(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкила, замещенного группой ^(=О)2-галоген-С1-6алкил, С1-6алкила, замещенного группой -δ(=О)2-NК14К15, С1-6алкила, замещенного группой -NΗ-δ(=О)2-С1-6алкил, С1-6алкила, замещенного группой -NΗ-δ(=О)2-галоген-С1-6алкил, или С1-6алкила, замещенного группой -NΗ-δ(=О)2-NК14К15;
К7 и К8 независимо представляют собой водород, С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, галоген-С1-6алкил, гидроксигалоген-С1-6алкил или С1-6алкокси-С1-6алкил;
К9 представляет собой С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, фенил, или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, при этом указанные С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкенил, арил или 3-12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, каждый необязательно и каждый независимо, замещены 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из =О, С1-4алкила, гидроксила, карбоксила, гидрокси-С1-4алкила, циано, циано-С1-4алкила, С1-4алкил-О-С(О=)-, С1-4алкила, замещенного группой С1-4алкил-О-С(О=)-, С1-4алкил-С(О=)-, С1-4алкокси-С1-4алкила, где каждый С1-4алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, галогена, галоген-С1-4алкила, гидроксигалоген-С1-4алкила, -^1¾1^ -С(О=)-NК14К15, С1-4алкила, замещенного группой -НК^К15, С1-4алкила, замещенного группой -С(О=)-NК14К15, С1-4алкокси, ^(=О)2-С1-4алкила, ^(=О)2-галоген-С1-4алкила,
-δ(=О)2-NК14К15, С1-4алкила, замещенного группой -δ(=О)2-NК14К15, С1-4алкила, замещенного группой -NΗ-δ(=О)2-С1-4алкил, С1-4алкила, замещенного группой -NΗ-δ(=О)2-галоген-С1-4алкил, С1-4алкила, замещенного группой -NΗ-δ(=О)2-NК14К15, К13, -С(О=)-К13, С1-4алкила, замещенного группой К13, фенила, необязательно, замещенного группой К16, фенил-С1-6алкила, где фенил, необязательно, замещен группой К16, 5- или 6-членного ароматического моноциклического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ, где указанный гетероциклил, необязательно, замещен группой К16; или когда два из заместителей К9 присоединены к одному и тому же атому, они могут быть взяты вместе с образованием 4-, 5-, 6- или 7-членного насыщенного моноциклического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О или δ;
К10 и К11, каждый независимо, представляют собой водород, С1-6алкил, циано-С1-6алкил, С1-6алкил, замещенный группой -КК^К15, галоген-С1-6алкил, гидрокси-С1-6алкил, гидроксигалоген-С1-6алкил, С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, К6, С1-6алкил, замещенный группой К6, -С(О=)-К6, -С(О=)-С1-6алкил, С(О=)-гидрокси-С1-6алкил, -С(О=)-галоген-С1-6алкил, -С(О=)-гидроксигалоген-С1-6алкил, С1-6алкил, за- 37 028599 мещенный группой -81(СН3)3. -8(=О)2-С1-6алкил. -8(=О)2-галоген-С1-6алкил. -8(=О)2-+К14К15. С1-6алкил. замещенный группой -8(=О)2-С1-6алкил. С1-6алкил. замещенный группой -8(=О)2-галоген-С1-6алкил. С1-6алкил. замещенный группой -8(=О)2^К14К15. -С1-6алкил. замещенный группой -+Н-3(=О)2-С1-6алкил. С1-6алкил. замещенный группой -+Н-3(=О)2-галоген-С1-6алкил. или С1-6алкил. замещенный группой
-\11-8( Он-ХК^И ;
К12 представляет собой водород или С1-4алкил. необязательно. замещенный группой С1-4алкокси;
К13 представляет собой С3-8циклоалкил или насыщенный 4-6-членный моноциклический гетероциклил. содержащий по меньшей мере один гетероатом. выбранный из Ν. О или 8. где указанный С3-8циклоалкил или моноциклический гетероциклил. необязательно. замещен 1. 2 или 3 заместителями. каждый из которых независимо выбран из галогена. гидроксила. С1-6алкила. -С(О=)-С1-6алкила. С1-6алкокси или -№К?4К15;
К14 и К15. каждый независимо. представляют собой водород или галоген-С1-4алкил или С1-4алкил. необязательно. замещенный заместителем. выбранным из гидроксила. С1-4 алкокси. амино или моно- или ди(С 1-4 алкил )амино;
К16 представляет собой гидроксил. галоген. циано. С1-4алкил. С1-4алкокси. -+К14К15 или
-С(О=^К14К15;
его Ν-оксид. его фармацевтически приемлемая соль или его сольват.
В одном варианте воплощения обеспечивается соединение формулы (I0)
включая его любую стереохимически изомерную форму.
где η представляет собой целое число. имеющее значение 0. 1. 2. 3 или 4; К1 представляет собой водород.
С1-6алкил. например -СН3. -СП3. -СН2СН3. -СН2СН2СН3. -С^СЩСШЬ. -СНССН^ С^СЩСШЬ.
С2-4алкенил. например -СН2-СН=СН2.
гидрокси-С1-6алкил. например -СН2СН2ОН. -СН2С(СН3)2ОН или -СН2СНОНСН2ОН. галоген-С1-6алкил. например -СН2СН2Р. СН2СН2СН2С1 или -СН2СН2Вг.
С1-6алкокси-С1-6алкил. где каждый С1-6алкил. необязательно. может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами. например -СН2СН2ОСН3.
С1-6алкил. замещенный группой -КК4К5. например -СН2СН2МН2 или -СН2СН2СН2КН2. -СН2СН^СН3> -СΗ2СΗ2NΗ8(=О)2СΗ3,
С1-6алкил. замещенный группой -С(О=)-+К4К5. например -СН2С(О=^(СН3)2. -СН2С(О=^НСН3 или -С(СН3)2С(=О^НСН3. -С(СН3)2С(=О^НСН2СН2ОН или -СН2С(=О^НСН2СН2ОН.
-СН2С(О=)ЫНСН2СН2ОСН3 или -С(СШ)2С(=О^НСН2СН2ОСН3. -СН2-С(О=)^-СН2-СН2-(пирролидин1-ил). -СΗ2СΗ2СΗ2NΗСΗ2СΗ2-δ(=О)2-СΗз. -8(=О)2-С1-6алкил. например -8(=О)2-СН3. -3(=О)2-Ж14К15. например -3(=О)2^(СН3)2.
С1-6алкил. замещенный группой -8(=О)2-С1-6алкил. например -СН2СН28(=О)2-СН3.
С1-6алкил. замещенный группой ^Н-3(=О)2-С1-6алкил. например -СН2СН^НЗ(=О)2-СН3.
К6 представляет собой. например
4-пиперидинил. 2-тетрагидропиранил или 4-тетрагидропиранил. 4-тетрагидрофуранил.
3- азетидинил. замещенный в 1 положении группой -СН2СН2ОН. 4-пиперидинил. замещенный по атому азота группой (СН3)3С-О-С(=О)-. 4-пиперидинил. замещенный по атому азота группой -8(=О)2СН3.
4- пиперидинил. замещенный по атому азота группой -СН3.
С1-6алкил. замещенный группой К6. например метил или этил. каждый из которых замещен 4-пиперидинилом. 4-пиперазинилом. 1-пирролидинилом или 4-тетрагидропиранилом; пропил. замещенный морфолинилом. где морфолинил связан с пропилом через Ν гетероатом; метил. этил или пропил. каждый замещенный 4-пиперидинилом. замещенным по атому азота группой (СН3)3С-О-С(=О)-. 4-пиперидинилом. замещенным по атому азота группой -СН3. 4-пиперазинилом. замещенный по атому азота группой (СН3)3С-О-С(=О)-. 4-пиперазинилом. замещенный по атому азота группой -СН2СН2ОН. 4-пиперазинилом. замещенным по атому азота группой -СН2СН2СН2ОН. 1-пиперидинилом. замещенным в 1 положении группой -ОН. 1-пиперидинилом. замещенным в 1 положении группой -О-СН3; метил. замещенный 2-тиофенилом. замещенным в 5 положении хлором; метил. замещенный 4-пиперидинилом. замещенным по атому азота группой (СН3)3С-О-С(=О)- и в 4 положении группой -ОН.
С1-6алкил. замещенный группой -С(О=)-К6. например -С(СН3)2-С(=О)-(пиперазин-4-ил). -С(СН3)2-С(О=)-(пиперазин-4-ил). замещенный по атому азота в 1 положении группой (СН3)3С-О-С(О=)-. -СН2-С(=О)-(пирролидин-1-ил). замещенный в 3 положении группой -ОН.
гидрокси-С1-6алкил. замещенный группой К6. например СН2СНОНСН2-. замещенный
- 38 028599
1- пиперидинилом,
С1-6алкил, замещенный группой -§1(СН3)3, например СН2§1(СН3)3, или циано-С1-4алкил, например -СН2СН2СУ каждый К2 независимо выбран из гидроксила, галогена, например фтора, хлора или брома, циано,
С1-4алкила, например -СН3,
С2-4алкенила, например -СН=СН2,
С1-4алкокси, например СНЮ-, (СН3)2СНΟ-, СН3СНЮ-, СЭЮ-, гидрокси-С1-4алкила, например -СНЮН, гидрокси-С1-4алкокси, например галоген-С1-4алкила, например -СР3, галоген-С1-4алкокси, например СНРЮ- или ЮСР^
С1-4алкокси-С1-4алкила, например -СНЮНЮСЩ,
К13 представляет собой, например
2-диоксоланил,
С1-4алкокси, замещенный группой К13, например -Ο^^^, -^Ο^-Ε13, например
-С^ЛХ 1 -пирролидинил),
С1-4алкил, замещенный группой Ν^Λ например -СН^(СН2СН3)2, -СН^(СН3)2 или -СН2ЖСН2СН3)(СН3),
С1-4алкокси, замещенный группой NΕ7К8, например -ΟСН2СН2NН2, ^К7К8, например -NНСН3 или ^(СНэЬ ΛΟ^-ΝΕ®8; например -^Ο^-ΝΉ^, или две К2 группы связаны со смежными атомами углерода и вместе образуют радикал формулы -О-(С(К17)2)ρ-Ο-, где К17 представляет собой водород и р имеет значение 1;
К3 представляет собой
С1-6алкил, например -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3 или СН2СН(СН3)2, гидрокси-С1-6алкил, например -СНЮНЮН, -СНЮЮСНЮН, -СН2СНΟНСН3, -СН2СНΟНСН2СН3, -СН2СНΟНСН(СН3)2, -СН2СН2С(ΟН)(СНз)2, -СН2СНΟНСН2ΟН, -^^^ΧΟ^ -С^2С^2ΟН, -С^2С^2С^2ΟН или
-СН(СНз)СН2ΟН, гидроксигалоген-С1-6алкил, например -СН2СНΟНСΡ3, галоген-С1-6алкил, например -СН2СН2СН2С1, -СН2СН2СН2СН2С1, СН2СН2Р или -СЩСНД, галоген-С1-6алкил, необязательно, замещенный группой -О-С(=Ο)-С1-6алкил, например
-СН2СН(СΡз)-Ο-С(Ο=)СНз, гидрокси-С2-6алкинил, например-СЮ-С^С-СНЮН или -СН^С^С-ЩСНДЮН,
С1-6алкил, замещенный группой -С(Ο=)-С1-6алкил, например СЮ-С^Л-СН^, (СН3)2СН-С(Ο=)-СН2-,
С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксигруппами, например -СНЮНЮСЩ, -СНЮНЮСНЮН или -СН2СНΟНСН2ΟСН3,
С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или группой -Ο-С(Ο=)-С1-6алкил, например -СН2СН(-Ο-С(Ο=)СН3)СН2ΟСН3,
С1-6алкил, замещенный группой К9, например -СН2-С3Н5 или -СН2С5Н9,
С1-6алкил, замещенный циклопропилом, замещенным группой -СНЮН, СН3СН2-Ο-С(=Ο)-4пиридинил, метил, замещенный 5-изоксазолилом, который замещен в 3 положении группой -СН3, или замещенный 3-изоксазолилом, который замещен в 5 положении группой -СН3, этил или пропил, замещенный 4-морфолинилом, метил, замещенный 3-морфолинилом, метил, замещенный 6-морфолинилом, этил или пропил, замещенный 4-морфолинилом, который замещен в 2 и 6 положениях группой
-СН3, метил, замещенный 2-морфолинилом, который замещен в 4 положении группой -СН2-С6Н5, метил, замещенный 3-морфолинилом, замещенным в 5 положении двумя -СН3, метил, замещенный 6-морфолинилом, замещенным в 4 положении группой -СН(СН3)2, метил, замещенный 6-морфолинилом, замещенным в 3 положении группой =Ο и в 4 положении группой -СН(СН3)2, метил, замещенный
2- морфолинилом, замещенным в 4 положении группой -СН2-С6Н5, метил, замещенный 2-тетрагидрофуранилом, 2-диоксоланом, этиленоксидом, 2-фуранилом или 4-тетрагидропиранилом, метил, замещенный 3-оксетанилом, который замещен в 3 положении группой -СН3, метил, замещенный 3-оксетанилом, замещенным в 3 положении группой -СН2NНСН(СН3)2, метил, замещенный 3-пиридинилом или 2-пиразинилом или пропилом, замещенным 4-пиридинилом, метил или пропил, замещенный 2-пиримидинилом, метил, замещенный 3-пиридинилом, который замещен в 6 положении хлором, или метил, замещенный 2-пиридинилом, который замещен в 6 положении бромом,
- 39 028599 пропил, замещенный 6-пиридинилом, замещенным в 4 положении группой -СН3, пропил, замещенный 6-пиридинилом, замещенным в 3 положении группой -ОСН3, метил, замещенный 2-пиридинилом, замещенным в 6 положении группой -ОСН3, метил, замещенный 6-пиридинилом, замещенным во 2 положении группой -СН2МН2, метил, замещенный 6-пиридинилом, замещенным во 2 положении группой МНСН3, пропил, замещенный 2-пиримидинилом, замещенным в 4 положении группой -ОСН3, метил, замещенный 2-пиримидинилом, замещенным в 4 и 6 положениях группой -ОСН3, пропил, замещенный 2-пиримидинилом, замещенным в 4 положении группой -ОН, метил, замещенный 3-пиперазинилом, этил, замещенный 1-пиперазинилом, который замещен в 4 положении 4-пиперидинилом, замещенным в 1 положении группой -С(О=)-СН3, этил, замещенный 1-пиперазинилом, замещенным в 4 положении группой -СН2С(О=)МНСН(СН3)2, этил или пропил, замещенный 1,2,3,6-тетрагидропиридином,
С1-6алкил, замещенный азетидинилом, пропил, замещенный 1-азетидинилом, который замещен в 3 положении двумя атомами фтора, пропил, замещенный 1-азетидинилом, который замещен в 3 положении одним -ОН, этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом или 2-пирролидинилом, пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен в 3 положении двумя атомами фтора, или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен в 3 положении одним атомом фтора, пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен во 2 положении группой -СН2С1, этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен в 3 положении группой -ОН, этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен во 2 положении =О, пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен в 3 положении -§(=О)2-СН3, этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен в 3 положении -ИН2, этил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен в 3 положении -Ы(СН3)2, пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен в 3 положении -МНСН3, этил или пропил, замещенный а) 1-пирролидинилом, который замещен во 2 положении -СН3;
Ь) 1-пирролидинилом, который замещен в 2 и в 5 положении -СН3; или с) 1-пирролидинилом, который замещен во 2 положении двумя -СН3, этил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен во 2 положении -С(=О)ОН, этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен во 2 положении -СН2ОН, или пирролидинилом, который замещен -С(СН3)2ОН или -СН2СН2ОН, пропил, замещенный а) 1-пирролидинилом, который замещен в 3 положении 1-пиперидинилом, или
Ь) 1-пирролидинилом, который замещен в 3 положении 4-морфолинилом, замещенным в положениях 2 и 6 группой -СН3, этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен в 3 положении группой ΌΝ, пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен во 2 положении группой -СН2СН или этил, замещенный 1-пирролидинилом, замещенным во 2 положении группой -СН2С^ пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен во 2 положении группой
-СН2МН-8(=О)2-СР3, метил или этил, замещенный а)2-пирролидинилом, который замещен в 1 положении группой (СН3)3С-О-С(О=)-, или Ь) 1-пирролидинилом, который замещен во 2 положении группой СН3-О-С(=О)-, метил, замещенный 3-пирролидинилом, замещенным в 1 положении 2-пиридинилом, замещенным в 3 положении группой ОСН3, или метил, замещенный 3-пирролидинилом, замещенным в 1 положении 2-пиримидинилом, замещенным в 4 положении группой -ОСН3, метил, этил или пропил, замещенный 4-пиперидинилом или 1-пиперидинилом, этил, замещенный 1-пиперидинилом, который замещен в 4 положении двумя атомами фтора, метил или этил, замещенный а) 1-пиперидинилом, который замещен в 4 положении одним -ОН, или
b) 4-пиперидинилом, который замещен в 4 положении одним -ОН, этил, замещенный 1-пиперидинилом, который замещен в 3 положении или в 4 положении группой -ЯН2, этил, замещенный 1-пиперидинилом, который замещен в 4 положении группой -Ы(СН3)2, метил, этил или пропил, замещенный а) 1-пиперидинилом, который замещен во 2 положении группой -СН3, Ь) 1-пиперидинилом, который замещен в 2 и в 6 положении группой -СН3,
c) 4-пиперидинилом, который замещен в 1 положении группой -СН(СН3)2, ά) 4-пиперидинилом, который замещен в 1 положении группой -СН3, е) 1-пиперидинилом, который замещен в 3 и в 5 положении группой -СН3, этил, замещенный а) 1-пиперидинилом, который замещен в 4 положении группой -С(СН3)2ОН, Ь) 1-пиперидинилом, который замещен в 4 положении группой -СН2СН2ОН, с) 1-пиперидинилом, который замещен в 4 положении группой -СН2ОН, этил или пропил, замещенный 1-пиперидинилом, который замещен в 3 положении группой ΌΝ, метил или этил, замещенный а) 1-пиперидинилом, который замещен в 4 положении группой
- 40 028599
СН3СН2-О-С(О=)-, или Ь) 4-пиперидинилом, который замещен в 1 положении группой (СН3)3С-О-С(=О)-, метил, замещенный 4-пиперидинилом, который замещен в 4 положении группой -ОН и в 1 положении группой (СН3)3С-О-С(=О)-, метил, замещенный 4-пиперидинилом, который замещен в 4 положении группой -ОСН3 и в 1 положении группой (СН3)3С-О-С(О=)-, метил или этил, замещенный а) 1-пиперидинилом, который замещен в 4 положении группой -ОСН3, или Ь) 4-пиперидинилом, который замещен в 4 положении группой -ОСН3, пропил, замещенный 1-пиперидинилом, который замещен в 4 положении группой -СР3, этил, замещенный 1-пиперидинилом, который замещен в 3 положении группой -С(О=)-МН2, этил или пропил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным во 2 положении группой -С(О=)-МН2, этил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 4 положении группой =О, или пропил, замещенный
1- пиперидинилом, замещенным во 2 положении группой =О, этил, замещенный 1-пиперидинилом, замещенным в 4 положении группой -СН2ЫН2, метил, замещенный 4-пиперидинилом, замещенным в 1 положении 2-пиримидинилом, замещенным в 4 положении группой -ОСН3, этил, пропил или бутил, замещенный изоиндол-1,3-дионом, СН(СН3)СН2-, замещенный изоиндолил-1,3,-дионом, этил, замещенный 2-окса-6-азаспиро[3.3.]гептаном, этил, замещенный 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканом, метил, замещенный 2-тиофенилом, метил, замещенный 2-тиофенилом, который замещен в 5 положении хлором, метил, замещенный 4-тиазолилом, который замещен во 2 положении группой -СН3, этил или пропил, замещенный 1-пиперазинилом, этил, замещенный 1-пиперазинилом, который замещен в 4 положении группой СН3-С(=О)-, этил, замещенный 1-пиперазинилом, который замещен в 4 положении группой -СН2СН2ОН, этил или пропил, замещенный а) 1-пиперазинилом, который замещен в 3 и 5 положениях группой
-СН3, или Ь) 1-пиперазинилом, который замещен в 4 положении группой -СН3, этил, замещенный 1-пиперазинилом, который замещен в 3 положении группой =О, этил, замещенный 1-пиперазинилом, который замещен в 4 положении группой -С(=О)-С3Н5, метил, замещенный 2-пиперазинлом, замещенным в 1 и 4 положении метилфенилом, где фенил замещен в 4 положении группой СН3О-, этил, замещенный 5-тетразолилом, метил, замещенный а) группой 2-(1,3,4-оксадиазоил), которая замещена в 5 положении группой
-ΝΗ2, или Ь) группой 2-(1,3,4-оксадиазолил), которая замещена в 5 положении группой -ΝΗ-СЩСЩОН, метил, этил или пропил, замещенный 1-пиразолилом или 2-имидазолилом, метил, замещенный
3-пиразолилом или 5-пиразолилом, метил, этил или пропил, замещенный а) 1-имидазолилом, который замещен во 2 положении группой -СН3, Ь) 3-пиразолилом, который замещен в 1 и 5 положениях группой -СН3, с) 1-имидазолилом, который замещен в 2 и 5 положениях группой -СН3, б) 1-имидазолилом, который замещен в 2 и 4 положениях группой -СН3, е) 2-имидазолилом, который замещен в 1 положении группой -СН3, или ί) 2-имидазолилом, который замещен в 1 положении группой -СН2СН3, метил, замещенный 2имидазолилом, замещенным в 5 положении группой -СН3, этил, замещенный 1-пиразолилом, замещенным в 3 положении группой -СН3 метил, замещенный 4-пиразолилом, замещенным в 1 положении группой -СН3, метил, замещенный
2- имидазолилом, замещенным в 3 положении группой ^(=О)2-Ы(СН3)2 и в 5 положении группой -СН3, метил, замещенный 5-пиразолилом, замещенным во 2 положении 2-тетрагидропираном, или метил, замещенный 3-пиразолилом, замещенным в 1 положении 2-тетрагидропираном, метил, замещенный 2-имидазолилом, который замещен в 1 положении группой ^(=О)2-Ы(СН3)2, метил, замещенный группой 4-(1,2,3-триазолил), метил, замещенный а) группой 4-(1,2,3-триазолил), которая замещена в 1 положении -СН2СН2ОН, или Ь) группой 4-(1,2,3-триазолил), которая замещена во 2 положении -СН2ОН, метил, замещенный группой 4-(1,2,3-триазолил), которая замещена в 1 положении -СН2С(О=)-ОСН2СН3, этил, замещенный группой 1-(1,2,4-триазолил), этил или пропил, замещенный группой 1-(1,2,4-триазолил), замещенной в 3 положении группой
-СН3, этил или пропил, замещенный группой 2-(1,2,4-триазолил), замещенной в 3 положении группой
-СН3, этил или пропил, замещенный 3-оксазолидинилом, который замещен во 2 положении группой =О, метил, замещенный 5-оксазолидинилом, замещенным во 2 положении группой =О, метил, замещенный 5-оксазолидинилом, замещенным во 2 положении группой =О и в 3 положении группой -СН(СН3)2, пропил, замещенный 4-тиоморфолинилом, который замещен в 1 положении двумя =О группами,
- 41 028599 этил, замещенный 1-гомопиперазинилом, этил, замещенный гомоморфолинилом,
-СН2-С6Н5, метил, замещенный фенилом, который замещен в 2, 3 или 4 положении хлором, циано-С1-6алкил, например -СНгСЩС^ или СН2СН2СН2СК
С1-6алкил, замещенный группой -ΝΕ10^1, например -СН2СН2NН2, -СН2СН2СН2NН2, -СН2СН2СН2СН2]\1Н2, -СН2СН(СН3)]\1Н2, -СН(СН3)СН2]\1Н2, -СН2СН2:МНСН3, -СН2СН2СН2:МНСН3, -СН2СН2]\1НСН2СН3, -СН2СН2]\1НСН(СН3)2, -СП2-СП2-(МНСН(СН3)2, -СН2СН2СН2]\1НСН(СН3)2, -СН(СН3)СЩ:МНСН(СН3)2, -СЩСН^СНСНэЬ
-СЩСН2ЖСН2СН3)(СН(СН3)2), -СЩСН2ЖСЩ)2 или -СНСН^ОДОСНССЩЬ
-СН2СН2СН2:МНСН2СР3, -СН2СН2]\1НСН2СНР2 или -СН2СН2:МНСН2СН2Р, -СН(СН3)СН^НСН2СР3, -СН2СН(СН3)]\1НСН2СР3, -СН2СН2]\1НСН2СР3, -СН2СН2СН2]\1НСН2СНР2-СН2СН2]\1НСН2СН2СР3,
-СН2СН2СН2:МНСН2СНР2, -СН2СН2СН2]\1НС(СН3)2СН2Р, -С1)2-С1)2-С1)2-М1СН2СТ\
-СН2СН2:МН-С(О=)-СН3,
-СН2СН2:МН-8(=О)2-СН3, -СН2СН2СН2]\1Н-8(=О)2-СН3, -СН2СН2:МН-8(=О)2-СН2СН3 или
-СЩСН2]\1Н-8(=О)2-СН(СН3)2,
-СЩСЩ:МН-8(=О)2-ЖСН3)2 или -СН2СЩСН2]\1Н-8(=О)2-ЖСН3)2,
-сн2сн2:мнсн2сн2он,
-СН2СЩСН2]\1Н-С(О=)-С(ОН)(СН3)Ср3 или -СЩСН2]\1Н-С(О=)-С(ОН)(СН3)Ср3,
-сщсщ:мн-с(О=)-С3Н5,
-СН2СН2NН-С(О=)-(пиперидин-3-ил), где пиперидинил замещен в 1 положении группой -СН3,
-СН2СНЛНСН2СН2СЦ -СН2СН2СН2]\1НСН2СН2СН ^Η2ΟΉ2ΝΉ^Η5, ^Η^Η2Ν^5Η9 или -СН2СН2NН-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)СΗ2СΗ2NΗ-(пиперидин-4-ил), где пиперидинил замещен в 1 положении группой -8(=Ο)2ΝΉ2, ^Η2ΟΉ2ΝΉ^2^Η5, -СΗ2СΗ2NΗСΗ2-(тетрагидрофуран-2-ил), -СΗ2СΗ2NΉСΗ2-(пиридин-6-ил), ^Η2ΟΉ2ΝΉ^Ο=)^Ρ3 или ^Η^Η2ΟΉ2ΝΉ^Ο=)^Ρ3;
-СН2СН2:МНСН281(СН3)3,
-СЩСН2ЖСН3)СН2-С6Н5, один из К10 и К11 представляет собой -СН(СН3)2, а другой представляет собой -СН2-С6Н5, где фенил замещен в 4 положении группой -ΝΗ2,
-СН2СН2ЖСН(СН3)2)СЩСН2СН2]\1Н2,
-ί.’Ή2ί'.’Ή2ί.’Ή2ΝΉί.’Ή2ί.’(Ο=)ΝΉ2 или -СН2СН2:МНСН2С(О=)]\1Н2,
-СН2СЩСН2ЖСН3)-ОСН3,
-СН2СНЛН-ОСН3 или
-СН2СН2:МНСН2СНОНСР3;
-СН2СН2СН2]\1НСООН.
С1-6алкил, замещенный гидроксилом и -NΕ10К11, например -СН2СНОНСН^Н2, -СΗ2СΗΟΗСΗ2NΉСΗ3 или -СН2СНОНСН^НСН(СН3)2, -сн2снонсн2:мнсн2ср3,
-СЩСНОНСН2ЖСН(СЩ)2)-С(О=) СЩС1,
С1-6алкил, замещенный одним или двумя атомами галогена и -NΕ10Ε11, например ^Ή^ΗΡΌΉ2ΝΉ2,
С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-О-С1-6алкил, например -СН2-С(=О)-О-СН2СН3 или -СН2СН2-С(О=)-О-СН2СН3, -СН(СН3)С(О=)-О-СН2СН3,
С1-6алкил (например, метил), замещенный группой С1-6алкокси-С1-6алкил-С(О=)-, например -СН2-С(О=)-СН2ОСН3,
С1-6алкил, замещенный группой -Ο-С(Ο=)-NΕ10К11, например -ΟΉ2-^=Ο)ΝΉ2, <Ή2-^Ο=)ΝΉ^3, -СЩС(О=)]\1НСН(СН3)2 или -СЩСЩСС^^СНССНэЕ -СЩ-^О^-МНСЩСЩОСЩ, -СЩ-С(О=)-МНСН2СН2-(пирролидин-1-ил) или -СΗ2-С(Ο=)-NΗ-СΗ2СΗ2-(имидазол-2-ил), -СН2-С(О=)^НСН2СН2ОН, -СН2-С(О=)-МНСН2СН2]\1Н2, -СН2СН2С(О=)^НСН2СР3-СН2СН2С(О=ЖСН3)-ОСН3, -ΟΉ^(=Ο)ΝΉ(пиридин-2-ил), где пиридин-2-ил замещен в 3 положении группой -ОСН3, -СΗ2С(Ο=)NΉ-(пиридин-6ил), где пиридин-6-ил замещен в 4 положении группой -СН3, или -СΗ2С(Ο=)NΗ-(пиримидин-2-ил), где пиримидин-2-ил замещен в 4 положении группой -ОСН3, -СΗ2С(Ο=)NΗ-(пиридин-3-ил), -ΟΉ^(Ο=)ΝΉ(пиридин-6-ил) или -СΗ2С(Ο=)NΗ-(пиридин-4-ил),
С1-6алкил, замещенный карбоксилом, например -СН2С(О=)ОН или -СН2СН2С(=О)ОН,
С1-6алкил, замещенный группой -Ο-С(Ο=)-NΕ10К11, например -СΗ2СΗ2-О-С(Ο=)-NΗСΗ3,
С1-6алкил, замещенный группой ^К12-8(=О)2-С1-6алкил, например ^Ή^Ή2ΝΉ-8(=Ο)2^Ή3, -СН2СН2СЩ:МН-8(=О)2-СН3, -СЩСЩ:МН-8(=О)2-СН(СН3)2 или ^Η2^2ΝΉ-8(=Ο)2^Η2^3,
С1-6алкил, замещенный группой -NК12-8(=Ο)2-NΕ14К15, например -ί.’Ή2ί'.’Ή2ΝΉ-8(=Ο)2-Ν(ί.’Ή3)2 или СН2СЩСН2]\1Н-8(=О)2-ЖСН3)2,
С1-6алкил, замещенный группой К9 и, необязательно, замещенный -О-С(О=)-С1-6алкилом, К9 представляет собой 1Н-пирроло [3,2-Ъ]пиридинил, 1-метил-1Н-пирроло[3,2-Ъ]пиридинил или фуро[3,2Ъ]пиридинил,
- 42 028599
С1-балкил. замещенный гидроксилом и Κ9. например пропил. замещенный -ОН и 1-пирролидинилом.
пропил. замещенный -ОН и 1-пирролидинилом. где 1-пирролидинил замещен в 3 положении двумя атомами фтора.
пропил. замещенный -ОН и 1-пирролидинилом. где 1-пирролидинил замещен в 3 положении цианогруппой.
пропил. замещенный -ОН и 4-морфолинилом. пропил. замещенный -ОН и 1-пиперидинилом.
пропил. замещенный -ОН и 2-(1.2.4-триазолил)ом. замещенным в 3 положении группой -СН3. пропил. замещенный -ОН и 1-имидазолилом. замещенным во 2 положении группой -СН3. пропил. замещенный -ОН и изоиндол-1.3-дионом.
-С1-балкил-С(К12)=№О-К12. например -С1НС(СН;) Ν-О-Н. СН2С(СЩОСЩ)=№О-Н или
-С1 НС(С11(С1 НН) Ν-ОИ 1-δ( ОН-ΝΚ Κ ’. например ^(=О)2->СН3)2.
С1-балкил. замещенный группой ^(=О)2-С1-балкил. например -СН2СН2^(=О)2-СН3.
С1-балкил. замещенный группой -С(Θ=)-NΚ10Κ.11, например
-СН2С(О=)1\1Н2.
-СН2С(=О)1\1НСН3.
-СН2С(О=>НСЩСН2ОСН3.
-СН2С(О=)-NН-СН2СН2-(пирролидин-1 -ил) или -СН2С(О=)-NН-СН2СН2-(имидазол-2-ил).
-СН2С(О=>НСЩСН2ОН.
-СН2С(О=)-NНСН2СН2NН2.
С1-балкил. замещенный группой -С(О=)-К9. например -СН2С(О=)-К9 и Κ9 представляет собой 1-пирролидинил.
С2-балкенил. замещенный группой Κ9. например -СН2СН=СН-(2-пиримидинил). -СН2СН=СН-(2пиримидинил). где 2-пиримидинил замещен в 4 положении группой -ОСН3. -СН2СН=СН-(2-пиридинил). где 2-пиридинил замещен в 4 положении группой -СН3. или СН2СН=СН-(2-пиридинил). где 2-пиридинил замещен в 3 положении группой -ОСН3.
С2-балкинил. замещенный группой Κ9. например
-СН2-О-(2-имидазолил). где 2-имидазолил замещен в 1 положении группой -СН3. или -СН2-О(5-имидазолил). где 5-имидазолил замещен в 1 положении группой -СН3. -СН2-О-(4-пиридинил). -СН2-О-(3-пиридинил). -СН2-О-(2-пиридинил). СН2-О-(2-пиримидинил). -СН2-О-(6пиразинил). -СН2-О-(6-пиридинил). замещенный в 2 или 4 положении группой -СН2ОН. -СН2-О-(4пиридинил). замещенный в 6 положении группой -ОСН3.-СН2-О-(2-пиридинил). замещенный в 3 или 5 положении группой ОСН3.
-СН2-О-(2-пиримидинил). замещенный в 4 или 6 положении группой -ОСН3.
-СН2-О-(6-пиридинил). замещенный в 2. 4 или 5 положении группой -ОСН3.
-СН2-О-(6-пиримидинил). замещенный в 4 положении группой -ОСН3.
-СН2-О-(5-пиразинил). замещенный в 6 положении группой -ОСН3.
-СН2-О-(2-пиримидинил). замещенный в 6 положении группой -ОСН2СН3.
-С(СН3)2-О-(2-пиримидинил). замещенный в 4 положении группой -ОСН3.
-СН2-О-(2-пиримидинил). замещенный в 4 положении группой -ОСН(СН3)2.
-СН2-О-(6-пиридинил). замещенный в 2 или в 4 положении группой циано.
-СН2-О-(4-пиридинил). замещенный в 5 или в 6 положении группой циано.
-СН2-О-(6-пиридинил). замещенный в 2 или в 4 положении группой -Ν^.
-СН2-О-(6-пиримидинил). замещенный во 2 положении группой -Ν^. -СН2-О-(2-пиридинил). замещенный в 3 положении группой -№Н2. -СН2-О-(3-пиразинил). замещенный в 6 положении группой -Б1Н2. -СН2-О-(6-пиридинил). замещенный в 5 положении группой -NНСН3.
-СН2-О-(6-пиридинил). замещенный в 3 или 4 положении группой -СН3. -СН2-О-(2пиридинил). замещенный в 3 положении группой -СН3. -СН2-О-(2-пиримидинил). замещенный в 4 положении группой -СН3. -СН2-О-(2-пиримидинил). замещенный в 6 положении группой -СН2СН3.
-СН2-О-(6-пиримидинил). замещенный во 2 положении группой -СН3 и в 4 положении группой
-ΝΉ2.
-СН2-О-(6-пиримидинил). замещенный во 2 положении группой -Ν> и в 4 положении группой -С1.
-СН2-О-(2-пиразинил). замещенный в 3 положении группой -С1. -СН2-О-(3-пиразинил). замещенный в 5 положении группой -С1. -СН2-О-(2-пиридинил). замещенный в 3 положении группой -Р. -СН2-О-(5-пиридинил). замещенный в 6 положении группой -Вг;
-СН2-О-(6-пиридинил). замещенный в 4 положении группой -С(О=)-№Н2.
-СН2-О-(6-пиридинил). замещенный в 5 положении группой -СН3-О-С(=О)-.
-СН2-О-(2-пиримидинил). замещенный в 6 положении группой -СН3-О-С(=О)-.
- 43 028599
-СН2-С=С-(2-пиридинил), замещенный в 3 положении группой -СР3,
-СН2-С=С-(5-тиазолил),
-СН2-С=С-(фенил),
-СН2-С=С-(фенил), где фенил замещен в 5 положении группой -ОСН3,
-СН2-С=С-(3-азетидинил), замещенный в 1 положении группой С(СН3)3-О-С(О=)- и в 3 положении группой -ОН,
-СН2-С=С-(3-азетидинил), замещенный в 3 положении группой -ОН,
-СН2-С=С-(3-пирролидинил), замещенный в 1-положении группой С(СН3)3-О-С(=О)- и в 3 положении группой -ОН,
-СН2-С=С-(3-пирролидинил), замещенный в 3-положении группой -ОН,
-СН2-С=С-(4-пиперидинил),
-СН2-С=С-(4-пиперидинил), замещенный в 4 положении группой -ОН,
-СН2-С=С-(4-пиперидинил), замещенный в 1 положении группой С(СН3)3-О-С(О=)-,
-СН2-С=С-(4-тетрагидрофуранил), замещенный в 3 положении группой -ОН,
-СН2-С=С-(4-тетрагидропиранил), замещенный в 4 положении группой -ОН,
-СН2-С=С-(циклогексил),
С1-6алкил, замещенный группой К9, К9 представляет собой 6-8-членную связанную мостиковой связью гетероциклильную группу, например, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, необязательно замещенный -С(О=)-О-С4алкилом, С1-6алкилокси-С1-6алкилом, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, например -СН2СНОНСН2ОСН3,
С2-6алкенил, например -СН2-СН=СН2,
С2-6алкинил, например -СН2-С=С-Н или -С(СН3)2-С=С-Н,
С1-6алкил, замещенный группой С1-6алкокси-С1-6алкил-С(О=)-, например -СН2-С(О=)-СН2ОСН3, или
К13 представляет собой, например, 3-оксетанил, циклогексанил, замещенный в 4 положении группой -МН-СН(СН3)2,
С1-6алкил, замещенный группой К9, где К9 представляет собой насыщенный гетероциклил, замещенный группой К13, где К13 представляет собой насыщенный гетероциклил, который необязательно является замещенным, например, замещен группой -С(О=)-С1-6алкил.
В одном варианте воплощения К9 представляет собой пиперазинил, замещенный группой К13, где К13 представляет собой пиперидинил, замещенный группой -С(=О)-С1-6алкил.
В одном варианте воплощения К9 представляет С1-6алкил, замещенный группой К9, где К9 представляет собой насыщенный гетероциклил, замещенный группой К13, где К13 представляет собой насыщенный гетероциклил, который необязательно является замещенным, например, замещен группой -С(О=)-С1-балкил. В одном варианте воплощения К9 представляет собой пиперазинил, замещенный группой К13, где К13 представляет собой пиперидинил, замещенный группой -С(О=)-С1-балкил.
В одном варианте воплощения обеспечивается соединение формулы (I0)
включая его любую стереохимически изомерную форму, где п представляет собой целое число, имеющее значение 0, 1, 2 или 3;
К1 представляет собой водород,
С1-6алкил, например -СН3, -СО3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3, -СН2СН(СН3)2, -СН(СН3)2, -СН2СН(СН3)2, С2-4алкенил, например -СН2-СН=СН2, гидрокси-С1-6алкил, например -СН2СН2ОН, -СН2С(СН3)2ОН или СН2СНОНСН2ОН, галоген-С1-6алкил, например -СН2СН2Р, СН2СН2СН2С1 или СН2СН2Вг,
С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, например -СН2СН2ОСН3,
С1-6алкил, замещенный группой -МК4К5, например -СН2СН2МН2 или -СН2СН2СН2МН2,
-СН2СН2МНСН3, -СН2СН2МН5(=О)2МСН3)2, -СН2СН2МН5(=О)2МСН3)2,
С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-КК4К5, например СН2С(=О^(СН3)2, -СН2С(=О)КНСН3 или
-С(СН3)2С(О=) МНСН3-С(СН3)2С(=о)мНСН2СН2ОН или -СН2С(О=)МНСН2СН2ОН,
СН2С(О=)МНСН2СН2ОСН3 или -С(СН3)2С(О=)МНСН2СН2ОСН3, -СН2-С(О=)-КН-СН2-СН2-(пирролидин1-ил), -СН2СН2СН2МНСН2СН2-5(=О)2-СН3, -5(=О)2-С1-6алкил, например -5(=О)2-СН3, -5(=О)2-Ж14К15, например -5(=О)2Ж(СН3)2,
С1-6алкил, замещенный группой -5(=О)2-С1-6алкил, например -СН2СН25(=О)2-СН3,
С1-6алкил, замещенный группой ЖН-5(=О)2-С1-6алкил, например -СН2СНЖН5(=О)2-СН3,
- 44 028599
К6 представляет собой, например
2-тетрагидропиранил, 3-азетидинил, замещенный в 1 положении группой -СН2СН2ОН,
4-пиперидинил, замещенный по атому азота группой (СН3)3С-О-С(О=)-,
4-пиперидинил, замещенный по атому азота группой ^(=О)2СН3,
С1-6алкил, замещенный группой К6, например метил или этил, каждый из которых замещен 4-пиперидинилом, 4-пиперазинилом, 1-пирролидинилом или 4-тетрагидропиранилом; пропил, замещенный морфолинилом, где морфолинил связан с пропилом через Ν гетероатом; метил, этил или пропил, каждый из которых замещен 4-пиперидинилом, замещенным по атому азота группой (СН3)3С-О-С(=О)-, 4-пиперидинилом, замещенным по атому азота группой -СН3, 4-пиперазинилом, замещенный по атому азота группой (СН3)3С--О-С(=О)-, 4-пиперазинилом, замещенный по атому азота группой -СН2СН2ОН, 4-пиперазинилом, замещенный по атому азота группой -СН2СН2СН2ОН, 1-пиперидинилом, замещенным в 1 положении группой -ОН, 1-пиперидинилом, замещенным в 1 положении группой -О-СН3; метил, замещенный 2-тиофенилом, замещенным в 5 положении хлором; метил, замещенный 4-пиперидинилом, замещенный по атому азота группой (СН3)3С-О-С(=О)- и в 4 положении группой -ОН,
С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-К6, например -С(СН3)2-С(=О)-(пиперазин-4-ил), -С(СН3)2-С(О=)-(пиперазин-4-ил), замещенный по атому азота в 1 положении группой С(СН3)3-О-С(=О)-, -СН2-С(=О)-(пирролидин-1-ил), замещенный в 3 положении группой -ОН, гидрокси-С1-6алкил, замещенный группой К6, например -СН2СНОНСН2-, замещенный 1-пиперидинилом; или
С1-6алкил, замещенный группой -δί(ΟΗ3)3, например ίΉ2δί(ίΉ3)3; каждый К2 независимо выбран из галогена, например фтора, хлора или брома, циано,
С1-4алкила, например -СН3,
С2-4алкенила, например -СН=СН2,
С1-4алкокси, например СН3О-, (СН3)2СНО-, СН3СН2О-, СЭЮ-, гидрокси-С1-4алкила, например -СН2ОН, гидрокси-С1-4алкокси, например -ОСН2СН2ОН, галоген-С1-4алкокси, например -ОСН2СН2Р или СНР2О-,
С1-4алкокси-С1-4алкила, например -СН2СН2ОСН3,
К13, например 2-диоксоланила,
С1-4алкокси, замещенного группой К13, например -ОСН2С3Н5, -С(О=)-К13, например -С(О=)-(1пирролидинил),
С1-4алкила, замещенного группой МК7К8, например -СЩ^СЩСНЩ, -ί'Ή2Ν(ί'Ή3)2 или -СН2К(СН2СНэ)(СНэ),
С1-4алкокси, замещенного группой МК7К8, например -ОСН2СН2МН2, -МК7К8, например -ЯНСН3, или -С(О=)-ИК7К8; например -С(О=)^НСН3;
К3 представляет собой
С1-6алкил, например -СН3, -СН2СН3, -СН2СН2СН3 или СН2СН(СН3)2, гидрокси-С1-6алкил, например -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН, -СН2СНОНСН3, -СН2СНОНСН2СН3, -СН2СНОНСН(СН3)2, -СН2СН2С(ОН)(СН3)2, -СН2СНОНСН2ОН или -СН2С(СН3)2ОН, гидроксигалоген-С1-6алкил, например -СН2СНОНСР3, галоген-С1-6алкил, например -СН2СН2СН2С1 или -СН2СН2СН2СН2С1,
С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-С1-6алкил, например -СН3-С(О=)-СН2-, (СН3)2СН-С(О=)-СН2-,
С1-6алкокси-С1-6алкил, где каждый С1-6алкил, необязательно, может быть замещен одной или двумя гидроксигруппами, например -СН2СН2ОСН3, -СН2СН2ОСН2СН3 или -СН2СНОНСН2ОСН3,
С1-6алкил, замещенный группой К9, например -СН2СН3Н5 или -СН2С5Н9,
С1-6алкил, замещенный циклопропилом, замещенным группой -СН2ОН или СН3СН2-О-С(О=)-, метил, замещенный 5-изоксазоилом, который замещен в 3 положении группой -СН3, или замещенный 3-изоксазоилом, который замещен в 5 положении группой -СН3, этил или пропил, замещенный 4-морфолинилом этил или пропил, замещенный 4-морфолинилом, который замещен во 2 и 6 положениях группой
-СН3, метил, замещенный 2-морфолинилом, который замещен в 4 положении группой -СН2-С6Н5, метил, замещенный 2-тетрагидрофуранилом, 2-диоксоланом, этиленоксидом, 2-фуранилом или
4-тетрагидропиранилом, метил, замещенный 3-оксетанилом, который замещен в 3 положении группой -СН3, метил, замещенный 3-пиридинилом или 2-пиразинилом, метил, замещенный 3-пиридинилом, который замещен в 6 положении хлором, или метил, замещенный 2-пиридинилом, который замещен в 6 положении бромом, этил, замещенный 1-пиперазинилом, который замещен в 4 положении 4-пиперидинилом, замещенным в 1 положении группой -С(=О)-СН3,
- 45 028599 этил или пропил, замещений 1,2,3,6-тетрагидропиридином,
С1-6алкил, замещенный азетидинилом, пропил, замещенный 1-азетидинилом, который замещен в 3 положении двумя атомами фтора, пропил, замещенный 1-азетидинилом, который замещен в 3 положении одним -ОН, этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом или 2-пирролидинилом, пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен в 3 положении двумя атомами фтора, или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен в 3 положении одним атомом фтора, пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен во 2 положении группой -СН2С1, этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен в 3 положении группой -ОН, этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен во 2 положении группой =О, пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен в 3 положении группой -§(=О)2-СН3, этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен в 3 положении группой -ΝΗ2, этил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен в 3 положении группой -Ы(СН3)2, пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен в 3 положении группой -ЫНСН3, этил или пропил, замещенный а) 1-пирролидинилом, который замещен во 2 положении группой -СН3; Ь) 1-пирролидинилом, который замещен в 2 и в 5 положении группой -СН3; или с) 1-пирролидинилом, который замещен во 2 положении двумя -СН3, этил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен во 2 положении группой -С(=О)ОН, этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен во 2 положении группой
-СН2ОН, или пирролидинилом, который замещен группой -С(СН3)2ОН или -СН2СН2ОН, пропил, замещенный а) 1-пирролидинилом, который замещен в 3 положении 1-пиперидинилом, или
b) 1-пирролидинилом, который замещен в 3 положении 4-морфолинилом, замещенным в положениях 2 и 6 группой -СН3, этил или пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен в 3 положении группой -СЫ, пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен во 2 положении группой -СН2СН пропил, замещенный 1-пирролидинилом, который замещен во 2 положении группой -СН2НН-§(=О)2-СР3, метил или этил, замещенный а)2-пирролидинилом, который замещен в 1 положении группой (СН3)3С-О-С(О=)-, или Ь) 1-пирролидинилом, который замещен во 2 положении группой СН3-О-С(=О)-, метил, этил или пропил, замещенный 4-пиперидинилом или 1-пиперидинилом, этил, замещенный 1-пиперидинилом, который замещен в 4 положении двумя атомами фтора, метил или этил, замещенный а) 1-пиперидинилом, который замещен в 4 положении одним -ОН, или Ь) 4-пиперидинилом, который замещен в 4 положении одним -ОН, этил, замещенный 1-пиперидинилом, который замещен в 3 положении или в 4 положении группой νη2, этил, замещенный 1-пиперидинилом, который замещен в 4 положении группой -Ν(ΟΗ3)2, метил, этил или пропил, замещенный а) 1-пиперидинилом, который замещен во 2 положении группой -СН3, Ь) 1-пиперидинилом, который замещен в 2 и в 6 положении группой -СН3,
c) 4-пиперидинилом, который замещен в 1 положении группой -СН(СН3)2,
б) 4-пиперидинилом, который замещен в 1 положении группой -СН3, е) 1-пиперидинилом, который замещен в 3 и в 5 положении группой -СН3, этил, замещенный а) 1-пиперидинилом, который замещен в 4 положении группой -С(СН3)2ОН, Ь) 1-пиперидинилом, который замещен в 4 положении группой -СН2СН2ОН, с) 1-пиперидинилом, который замещен в 4 положении группой -СН2ОН, этил или пропил, замещенный 1-пиперидинилом, который замещен в 3 положении группой -СМ, метил или этил, замещенный а) 1-пиперидинилом, который замещен в 4 положении группой
СН3СН2-О-С(О=)-, или Ь) 4-пиперидинилом, который замещен в 1 положении группой (СН3)3С-О-С(=О)-, метил, замещенный 4-пиперидинилом, который замещен в 4 положении группой -ОН и в 1 положении группой (СН3)3С-О-С(=О)-, метил, замещенный 4-пиперидинилом, который замещен в 4 положении группой -ОСН3 и в 1 положении группой (СН3)3С-О-С(О=)-, метил или этил, замещенный а) 1-пиперидинилом, который замещен в 4 положении группой -ОСН3, или Ь) 4-пиперидинилом, который замещен в 4 положении группой -ОСН3, пропил, замещенный 1-пиперидинилом, который замещен в 4 положении группой -СР3, этил, замещенный 1-пиперидинилом, который замещен в 3 положении группой -ССО^-ХН^ этил, пропил или бутил, замещенный изоиндол-1,3-дионом, этил, замещенный 2-окса-6-азаспиро[3.3.]гептаном, этил, замещенный 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]деканом, метил, замещенный 2-тиофенилом, метил, замещенный 2-тиофенилом, который замещен в 5 положении хлором, метил, замещенный 4-тиазолилом, который замещен во 2 положении группой -СН3,
- 46 028599 этил или пропил, замещенный 1-пиперазинилом, этил, замещенный 1-пиперазинилом, который замещен в 4 положении группой СН3-С(=О)-, этил, замещенный 1-пиперазинилом, который замещен в 4 положении группой -СН2СН20Н, этил или пропил, замещенный а) 1-пиперазинилом, который замещен в 3 и 5 положениях группой
-СН3, или Ь) 1-пиперазинилом, который замещен в 4 положении группой -СН3, этил, замещенный 1-пиперазинилом, который замещен в 3 положении группой =0, этил, замещенный 1-пиперазинилом, который замещен в 4 положении группой -С(=0)-С3Н5, этил, замещенный 5-тетразолилом, метил, замещенный а) 2-(1,3,4-оксадиазоил)ом, который замещен в 5 положении группой -ΝΗ2, или
Ь)2-(1,3,4-оксадиазоил)ом, который замещен в 5 положении группой -ΝΗ-ΟΗ2ΟΗ20Η, метил, этил или пропил, замещенный 1-пиразоилом или 2-имидазоилом, метил, этил или пропил, замещенный а) 1-имидазоилом, который замещен во 2 положении группой
-СН3, Ь) 3-пиразолилом, который замещен в 1 и 5 положениях группой -СН3, с) 1-имидазолилом, который замещен в 2 и 5 положениях группой -СН3, б) 1-имидазолилом, который замещен в 2 и 4 положениях группой -СН3, е) 2-имидазолилом, который замещен в 1 положении группой -СН3, или
ί) 2-имидазолилом, который замещен в 1 положении группой -СН2СН3, метил, замещенный 2-имидазолилом, который замещен в 1 положении группой -δ(=0)2-Ν(0Η3)2, метил, замещенный группой 4-(1,2,3-триазолил), метил, замещенный группой а) 4-(1,2,3-триазолил), который замещен в 1 положении группой
-СН2СН20Н, или Ь) 4-(1,2,3-триазолил), который замещен во 2 положении группой -СН20Н, метил, замещенный группой 4-(1,2,3-триазолил), который замещен в 1 положении группой
-СЩС(0=)-0СН2СЩ, этил или пропил, замещенный 3-оксазолидинилом, который замещен во 2 положении группой =0, пропил, замещенный 4-тиоморфолинилом, который замещен в 1 положении двумя =0 группами, этил, замещенный 1-гомопиперазинилом,
-СН2-СбНб, метил, замещенный фенилом, который замещен в 2, 3 или 4 положении хлором,
С1-балкил, замещенный группой -ΝΕ10^1, например -СЩСНЯЩ, -СЩСЩСЩХН или
-СН2СН2СН2СН2ХН2, -СН2СН2МНСН3, -СН2СН2СН2МНСН3, -СН2СН2МНСН2СН3, -СН2СН2ЫНСН(СН3)2 или -СЩСЩСЩМНСЩСЩЪ, -СЩСЩЖСЩСЩЪ, -СН2СН2^СЩСН3)(СН(СН3)2),
-СН2СН2СН2МНСН2СР3, -СН2СН2ЫНСН2СНР2 или -СН2СН2МНСН2СН2Р, -СН2СН2ЫН-С(0=)-СН3, -СЩСН2МН-8(=0)2-СН3, -СН2СН2СЩМН-8(=0)2-СН3, -СН2СН2ГСН-8<;=0)2-СН2СН3 или
-СН2СН2МН-8(=0)2-СН(СН3)2-СН2СН2МН-8(=0)2-ЖСН3)2 или -^ΟΗϋΗΝΗ-δ^ζ-ΝΙϋΗΒ^СН2СН2МНСН2СЩ0Н, -СН2СН2СН2МН-С(0=)-С(0Н)(СН3)СР3 или -СН2СН2МН-С(0=)-С(0Н)(СЩ)СР3СΗ2СΗ2NΗ-С(0=)-С3Η5-СΗ2СΗ2NΗ-С(0=)-(пиперидин-3-ил), где пиперидинил замещен в 1 положении группой -СН3; -СЩСНХНСЩСШСН -СН2СН2МНС3Н5, -СН2СН2МНС5Н9 или -СН2СН2МН-(2,2,б,бтетраметил-пиперидин-4-ил), -СН2СН2МНСН2С3Н5, -СН2СН2МНСН2-(тетрагидрофуран-2-ил),
-СН2СН2МНС(0=)-СР3 или -СН2СН2СН2МНС(0=)-СР3, -С112С112\11С1Г8ЦС1 Ни -СН2СН2Ы(СН3)СН2СбН5, -СН2СН2МН-(пиперидин-4-ил), где пиперидинил замещен в 1 положении группой -8(=0)2ΝΗ2,
С1-балкил, замещенный гидроксилом и -МК^К11, например -СН2СН0НСН2ЫН2, -СН2СН0НСН2МНСН3 или -СН2СН0НСН2]ХНСН(СН3)2, -СН2СН0НСН2]ХНСН2СР3,
С1-балкил, замещенный одним или двумя атомами галогена и NΕ10К11, например -СЩСНРСНХЩ, С1-балкил, замещенный группой -С(0=)-0-С1-балкил, например СН2-С(0=)-О-СН2СН3 или
-СН2СН2-С(0=)-О-СЩСН3,
С1-балкил, замещенный группой -Ο-С(Ο=)-NΕ10К11, например 0Η2-^0=)ΝΗ2, -СН2-С (=0)ХНСН3, -СН2-С(0=)-КНСН2СН20СНз, -СΗ2-С(Ο=)-NΗ-СΗ2СΗ2-(пирролидин-1-ил) или -€Η2-ϋ(0=)-ΝΗ-€Η2€Η2(имидазол-2-ил), ^Η2^(0=)-ΝΗ^^Η20Η, ^Η2^(=0)-ΝΗ^^Η2ΝΗ2,
С1-балкил, замещенный карбоксилом, например -СН2С(=0)0Н или -СН2СН2С(0=)0Н,
С1-балкил, замещенный группой -Ο-С(Ο=)-NΕ10К11, например -^2^2-3-(:(0=)^(¾
С1-балкил, замещенный группой -ЫК12-8(=0)2-С1-балкил, например -СΗ2СΗ2NΗ-8(=0)2-СΗ3, -^2^2^2:^-8(=0)2-0¾ -^ΟΗΝΗ^^^-ΟΗΟΗ^ или -СΗ2СΗ2NΗ-δ(=0)2-СΗ2СΗз,
С1-балкил, замещенный группой -NΕ12-8(=0)2-NК14К15, например -СН2СН2ХН-8(=0)2-К(СН3)2 или
-^2^2^2:^-8(=0)2-^^3)2,
С1-балкил, замещенный гидроксилом и К9, например пропил, замещенный -0Η и 1-пирролидинилом, пропил, замещенный -0Η и 1-пирролидинилом, где 1-пирролидинил замещен в 3 положении двумя атомами фтора, пропил, замещенный -0Η и 1-пирролидинилом, где 1-пирролидинил замещен в 3 положении цианогруппой, пропил, замещенный -0Η и 4-морфолинилом, пропил, замещенный -0Η и 1-пиперидинилом, пропил, замещенный -0Η и изоиндол-1,3-дионом,
- 47 028599
-С|-(,а.1ки.1-С(К12)\-О-К12, например -СН2С(СН3)=^О-Н, -СН2С(СН2ОСН3)=№О-Н или -СН2С(СН(СН3)2)=К-О-Н,
С1-6алкил, замещенный группой -С(О )-\К1'1К11, например
-СН2С(О=ЯН2,
-СН2С(=ОЯНСН3,
-СН2С(О=)-тСН2СН2ОСН3,
-СН2С(О=)-КН-СН2СН2-(пирролидин-1-ил) или -СН2С(О=)-КН-СН2СН2-( имидазол-2-ил),
-СИ2С(О)-\ИСИ2СИ2ОИ, -СИ2С(О)-\ИСИ2СИ2\И2,
С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-К9, например -СН2С(=О)-К9, и К9 представляет собой 1-пирролидинил,
С2-6алкинил, замещенный группой К9, например -СН2-С=С-(2-имидазолил), где 2-имидазолил замещен в 1 положении группой СН3, или -СН2-С=С-(5-имидазолил), где 5-имидазолил замещен в 1 положении группой -СН3,
С2-6алкенил, например -СН2-СН=СН2,
С2-6алкинил, например -СН2-С=С-Н,
С1-6алкил, замещенный группой С1-6алкокси-С1-6алкил-С(О=)-, например -СН2-С(=О)-СН2ОСН3 или К 13.
В одном варианте воплощения соединение формулы (I) или формулы (I0) представляет собой соединение формулы (I0)
включая его любую стереохимически изомерную форму; и его Ν-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, где п, К2 и К3 имеют значения, определенные в настоящем описании.
В одном варианте воплощения соединение формулы (I) или формулы (I0) представляет собой соединение формулы (I0)
включая его любую стереохимически изомерную форму; и его Ν-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, где К2 и К3 имеют значения, определенные в настоящем описании.
В одном варианте воплощения соединение формулы (I) или формулы (I0) представляет собой соединение формулы (I0 ) /
включая его любую стереохимически изомерную форму; и его Ν-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, где К3 имеет значение, определенное в настоящем описании.
В одном варианте воплощения обеспечивается соединение формулы (I0 ), где К3 имеет значение, определенное в любом из вариантов воплощения, описанных выше, в частности, определенное на страницах с 86, строка 20 по 92, строка 17.
- 48 028599
В одном варианте воплощения соединение формулы (I) представляет собой соединение, где один К1а выбран из водорода, С1-4алкила, гидрокси-С1.4алкила, С1-4алкила, замещенного группой амино или моно- или ди(С1_4алкил)амино или -NН(С3.8циклоалкил), циано-С1.4алкила, С1.4алкокси-С1.4алкила и С1-4алкила, замещенного одним или несколькими атомами фтора; а другой К1а выбран из С1-4алкила, гидрокси-С1.4алкила, С1-4алкила, замещенного группой амино или моно- или ди(С1.4алкил)амино или -НАСз-щиклоалкил), циано-С1.4алкила, С1.4алкокси-С1.4алкила и С1-4алкила, замещенного одним или несколькими атомами фтора; и где η, К1, К2 и К3 имеют значения, определенные в настоящем описании.
В одном варианте воплощения соединение формулы (I) представляет собой соединение, где каждый К1а независимо выбран из С1-4алкила, гидрокси-С1.4алкила, С1-4алкила, замещенного группой амино или моно- или ди(С1.4алкил)амино или -NН(С3.8циклоалкил), циано-С1.4алкила, С1.4алкокси-С1.4алкила и С1-4алкила, замещенного одним или несколькими атомами фтора; а другой К1а выбран из С1-4алкила, гидрокси-С1.4алкила, С1-4алкила, замещенного группой амино или моно- или ди(С1.4алкил)амино или -NН(С3_8циклоалкил), циано-С1.4алкила, С1.4алкокси-С1.4алкила и С1-4алкила, замещенного одним или несколькими атомами фтора; и где η, К1, К2 и К3 имеют значения, определенные в настоящем описании.
В одном варианте воплощения соединение формулы (I) представляет собой соединение, где каждый К1а представляет собой водород и где η, К1, К2 и К3 имеют значения, определенные в настоящем описании.
В одном варианте воплощения каждая алкильная группа в определении К3 представляет собой С1-4алкильную группу.
В одном варианте воплощения каждая алкильная группа в определении К3 представляет собой линейную С1.6алкильную группу, в частности, линейную С1.4алкильную группу.
В одном варианте воплощения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I')
включая его любую стереохимически изомерную форму;
и его Ν-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, где η, К1а, К2 и К 3 имеют значения, определенные в настоящем описании.
В одном варианте воплощения соединение формулы формулы (I) (I) представляет собой соединение
включая его любую стереохимически изомерную форму; и его Ν-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, где К1а, К2 и К3 имеют значения, определенные в настоящем описании.
В одном варианте воплощения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (I''')
включая его любую стереохимически изомерную форму;
и его Ν-оксид, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват,
- 49 028599 где К1а и К3 имеет значение, определенное в настоящем описании.
В одном варианте воплощения обеспечивается соединение формул (I), (I'), (I), (I'''), (I0), (I0), (I0) или (I0 ), где каждая алкильная группа в определении К3 представляет собой линейную С1-6алкильную группу. В одном варианте воплощения обеспечивается соединение формулы (I), (I'), (I''), (I'''), (I0), (I0), (I0) или (I0 ), где каждая алкильная группа в определении К3 представляет собой С1-4алкильную группу В одном варианте воплощения обеспечивается соединение формулы (I), (I'), (I''), (I'''), (I0), (I0), (I0) или (I0 ), где каждая алкильная группа в определении К3 представляет собой линейную С1-4алкильную группу.
Во избежание каких-либо сомнений, должно быть понятно, что каждое общее и конкретное предпочтение, вариант воплощения и пример для одного заместителя можно использовать в сочетании с каждым общим и конкретным предпочтением, вариантом воплощения и примером для одного или нескольких, предпочтительно всех других заместителей, определенных в настоящем описании, и что все такие варианты воплощения охватываются настоящим документом.
Способы получения соединений формулы (I)
В этом разделе, как и во всех других разделах описания, если в контексте не указано иное, ссылки на формулу (I) также включают все другие подгруппы и примеры, определенные в настоящем описании.
Как правило, соединения формулы (I) можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 1.
На схеме 1, промежуточное соединение формулы (IV) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II), где Αχ и Α2, каждый независимо, представляют собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор или бром и подобные, с промежуточ- 50 028599 ным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) или ацетат палладия(П), подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, и подходящего растворителя или смеси растворителей, таких как, например, этиленгликоль-диметиловый эфир и вода.
Промежуточное соединение формулы (II), где \1 представляет собой хлор и \2 представляет собой бром, можно получить путем взаимодействия 7-бром-2(1Н)-хиноксалинона с оксихлоридом фосфора или, альтернативно, с тионилхлоридом и Ν,Ν-диметилформамидом в подходящем растворителе, таком как, например, толуол
Промежуточное соединение формулы (IV) также можно получить путем взаимодействия 7-бром-2(1Н-пиразол-4-ил)хиноксалина с промежуточным соединением \10-К1, где \10 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и подобные.
Промежуточное соединение формулы (IV), где К1 заместитель содержит подходящую защитную группу, можно получить в соответствии с таким же протоколом, но в котором 7-бром-2-(1Н-пиразол-4ил)хиноксалин подвергают взаимодействию с промежуточным соединением \10-К1-Р, где Р представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например -С(=Ο)-Ο-С(СН3)3.
Промежуточное соединение формулы (IV) затем подвергают дальнейшему взаимодействию на следующей стадии с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия(П), подходящего основания, такого как трет-бутоксид натрия или Сδ2СΟ3, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[1,1дифенилфосфин], и подходящего растворителя или смеси растворителей, таких как, например, диоксан или этиленгликоль-диметиловый эфир и вода с получением промежуточного соединения формулы (VI). Указанное промежуточное соединение формулы (VI) затем можно подвергнуть взаимодействию с промежуточным соединением формулы (VII), где \3 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например, бром, и где Кх и Ку представляют собой С1-4алкил и К2 представляют собой С1-4алкил или фенил, например, Кх и Ку представляют собой СН3 и К2 представляет собой С(СН3)3 или фенил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид или Ν,Ν-диметилацетамид, с получением промежуточного соединения формулы (VIII).
Промежуточные соединения формулы (VIII) или промежуточные соединения формулы (VIII), где К1 заместитель содержит подходящую защитную группу, также можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) или промежуточного соединения формулы (IV), где К1 заместитель содержит подходящую защитную группу, с промежуточным соединением формулы (XXIII'), где К3а представляют собой -С1-6алкил-Ο-δ^(Кx)(КУ)(К2), в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия(П), подходящего лиганда, такого как, например, рацемический 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, подходящего основания, такого как, например С82СΟ3, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,2-диметоксиэтан. Промежуточные соединения формулы (VIII) можно преобразовать в соединение формулы (I), где К3 представляет собой -С1-6алкил-ΟН, при этом указанные соединения представлены формулой (Жа), или соединения формулы (Жа), где К1 заместитель содержит подходящую защитную группу, путем взаимодействия с тетрабутиламмонийфторидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Реакцию такого типа также можно осуществить в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота или НС1, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или диоксан. Альтернативно, промежуточное соединение формулы (VI) можно подвергнуть взаимодействию с промежуточным соединением формулы (VII'), где \3 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и подобные, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид или Ν,Νдиметилацетамид, с получением промежуточного соединения формулы (XXV), которое затем можно подвргнуть процедуре удаления защиты в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, НС1, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол или изопропанол, с получением соединения формулы Л-а).
Соединения формулы И-а) или соединения формулы Л-а), где К1 заместитель содержит подходящую защитную группу, можно подвергнуть взаимодействию с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, диизопропилэтанамин или ИЮдиметил-4аминопиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или тетрагидрофуран, с получением промежуточного соединения формулы (IX) (мезилатное производное) или промежуточного соединения формулы (IX') (хлоридное производное) или промежуточных соединений формулы (IX) или (IX'), где К1 заместитель содержит подходящую защитную группу.
Промежуточные соединения формулы (IX) или (IX') затем можно подвергнуть взаимодействию с промежуточным соединением формулы (X) с получением соединения формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой ΝΕ11®11, при этом указанные соединения представлены формулой И-Ъ), или соединений формулы Л-Ъ), где К1 заместитель содержит подходящую защитную группу. Эту реакцию можно осуществить необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, напри- 51 028599 мер, триэтиламин, К2СО3, №-ьСО3 или гидрид натрия, и необязательно подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, 1-метил-пирролидинон, подходящего спирта, например 1-бутанола и подобных. Реакцию такого типа также можно осуществить с подходящей солью промежуточного соединения формулы (X), например, НС1 солью промежуточного соединения формулы (X), или можно осуществить в присутствии йодида калия. Таким путем могут быть получены соединения, где К3 представляет собой йодо-С1-6алкил. Соединения формулы (Ι-Ь), где К1 заместитель содержит подходящую защитную группу можно преобразовать в соединение формулы (1-Ь) путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Промежуточные соединения формулы (IX) также можно подвергнуть взаимодействию с подходящим азотсодержащим кольцом, охватываемым определением К9, при этом указанное кольцо представлено формулой (XXI), или подходящей солью промежуточного соединения формулы (XXI), в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, 1-метил-2-пирролидинон или спирт, например, 1-бутанол, необязательно в присутствии йодида калия или подходящего основания, такого как, например, №-ьСО3. К2СО3 или триэтиламин, с получением соединения формулы 0-6). Промежуточные соединения формулы (IX) также могут взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (Ха), где Р представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например -С(=О)-О-С(СН3)3, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилацетамид, с получением промежуточного соединения формулы (XXX), которое можно подвргнуть процедуре удаления защиты для получения соединения формулы (ГОЬ-1) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, НС1 или трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или спирт, например метанол.
Промежуточные соединения формулы (XXX) также можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы ^6-С1-6алкил-МК10Р, где \У6 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и подобные, или -О-8(=О)2-СН3 и Р имеет значение, определенное выше, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, например Ν,Ν-диметилформамида или Ν,Ν-диметилацетамида. Альтернативно, соединения формулы 0-6) или (1-Ь-1) также можно получить путем взаимодействия соответственно промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы ^6-С]-6алкил-Х-цикл или ^6-С1-6алкил-ХНК10, где \ν6 имеет значение, определенное выше.
Промежуточные соединения формулы (VI) можно подвергнуть взаимодействию с ν6-Ρ3ΕΙ, где ν6 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и подобные, или -О-8(=О)2-СН3, и К3а представляет собой, необязательно, замещенный С1-6алкил, такой как, например -СН2-С3Н5, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или С§2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид или ацетонитрил, с получением соединения формулы ^-е). Таким образом, соединения формулы (ГОе), где К3 представляет собой -8(=О)2-Л(СН3)2, также можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с диметилсульфамоилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, ΝαΠ и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид.
Соединения формулы 0>е), где К3а представляет собой -СН2-С(ОН)(К')(К''), где К' представляет собой, необязательно, замещенный С1-6алкил и К'' представляет собой водород или, необязательно, замещенный С1-4алкил, при этом указанные соединения представлены формулой (ГОс-1), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (XXII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, С§2СО3 или гидроксид калия, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, ацетонитрил или вода.
Промежуточные соединения формулы (IV) также могут взаимодействовать с промежуточным соединением формулы (XXIII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия(П) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0), подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис[1,1-дифенилфосфин] или 2-дициклогексилфосфино-2'-ЩЖдиметиламино)бифенил, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с получением соединения формулы ^-е).
Соединения формулы ^-Ь), где К11 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой амино, которые представлены формулой ^-0-2), также можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 1А.
- 52 028599
На схеме 1А соединение формулы (Ί-δ-1) подвергают взаимодействию с Ν-(3бромпропил)фталимидом в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением промежуточного соединения формулы (XXXVI), которое можно преобразовать в соединение формулы (Σ-δ-2) путем взаимодействия с гидразином в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол.
Соединения формулы (Σ-Ъ), где К1 представляет собой водород, и указанные соединения представлены формулой (Σ-Ъ-Э), можно получить в соответствии со схемой реакций 1А1.
На схеме 1А1 промежуточное соединение формулы ^-а-1) подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с получением промежуточного соединения формулы (IX-», где К представляет собой -О-§(=О)2-СН3, которое преобразовывают в соединение формулы ^-Ъ-3) путем взаимодействия с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
Считается, что специалист в данной области должен обладать необходимыми знаниями, чтобы определить, в каких условиях и для каких определений К1а в реакциях схемы 1а и схемы 1а1 защитная группа может быть подходящей для реакций, которые нужно осуществить. Например, гидроксильную группу, охватываемую определением К1а, можно защитить при помощи трет-бутилдиметилсилильной группы; ЫН группу, охватываемую определением К1а, можно защитить при помощи -С(О=)-О-С(СН3)3 группы.
Считается, что специалист в данной области также должен обладать необходимыми знаниями, чтобы определить подходящие реакции удаления защиты.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой, необязательно, замещенный С2-6алкинил, и указанные соединения представлены формулой ^-к), можно получить в соответствии со схемой реакций 1В.
На схеме 1В, промежуточное соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы А11-К3Ъ, где К3Ъ представляет собой, необязательно, замещенный С2-6алкинил, и Α11 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор, или -О-§(=О)2-СН3, в присутствии подходящего основания, такого как, например, №Н, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид. Промежуточное соединение
- 53 028599
У'п-Ц3’, где представляет собой -О-8(=О)2-СН3, можно получить путем взаимодействия соответствующего спиртового производного с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или 4-диметиламинопиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (Ι-к), где К3Ь представляет собой С2-6алкинил, замещенный гидроксилом, и указанные соединения представлены формулой (1-к-1), можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 1С.
На схеме 1С промежуточное соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (XXXVIII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, \а11, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (VIII'), которое преобразовывают в соединение формулы (ГСк-1) путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (ГСк), где К3Ь представляет собой С2-6алкинил, и указанные соединения представлены формулой (ГСк-2), можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 1Ώ.
На схеме 1ϋ соединение формулы (ГСк-2) получают, подвергая промежуточное соединение формулы (ХХХХП) процедуре удаления защиты в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол, и подобные. Указанное промежуточное соединение формулы (ХХХХП) можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с ^13-С2-6алкинил-81(СН3)3 в присутствии подходящего основания, такого как, например, \а1к и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид.
- 54 028599
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой этил, замещенный группой -Р(=О)(ОС1-6алкил)2, и указанные соединения представлены формулой (1-1), можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 1Е.
На схеме 1Е промежуточное соединение формулы (VI) подвергают взаимодействию с ди(С1-6алкил)винилфосфонатом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, три-Х-бутинфосфин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением соединения формулы (1-1).
Промежуточные соединения формулы (VI) также можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 2.
На схеме 2 промежуточное соединение формулы (XII) получают путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XI), где ^1 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и подобные, с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), подходящего основания, такого как, например, №2СО3, и подходящего растворителя или смеси растворителей, таких как, например, этиленгликоль-диметиловый эфир и вода. Промежуточное соединение формулы (XII) подвергают гидрированию на следующей стадии с получением промежуточного соединения формулы (XIII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, никель, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол или тетрагидрофуран, или их смеси.
Промежуточные соединения формулы (XIII) также можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с ΝΙ 1.|О11 в присутствии Си20. На следующей стадии промежуточное соединение формулы (XIII) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (XIV), где \\о представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и подобные, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия(П), подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя, такого как, например, этиленгликоль-диметиловый эфир или диоксан, с получением промежуточного соединения формулы (VI). Эту реакцию также можно осуществить в присутствии Рб2(бЬа)3 в качестве катализатора, КрИоз в качестве лиганда, подходящего основания, такого как, например Сз2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например бутанол. Промежуточные соедине- 55 028599 ния формулы (IV), где К1 представляет собой водород, можно преобразовать в промежуточное соединение формулы (IV), где К1 является отличным от водорода, при этом указанный К1 представлен как К1, путем взаимодействия с ^'14-К1, где ^14 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром, в присутствии подходящего основания, такого как, например, МаН, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид.
Промежуточные соединения формулы (VI), альтернативно, также можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 3.
На схеме 3, промежуточное соединение формулы (XV) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия(П), подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя, такого как, например, этиленгликоль-диметиловый эфир, с получением промежуточного соединения формулы (XVI). На следующей стадии промежуточное соединение формулы (XVI) подвергают взаимодействию с Р(=О)С13 или хлорсукцинимидом, необязательно в присутствии растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением промежуточного соединения формулы (XVII), которое преобразовывают в промежуточное соединение формулы (VI) путем взаимодействия с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0), подходящего основания, такого как, например, Иа2СО3 или К3РО4, необязательно в присутствии подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, и подходящего растворителя, такого как, например, этиленгликоль-диметиловый эфир. В описанной выше реакции, промежуточное соединение формулы (III) можно подвергнуть взаимодействию в его защищенной форме, такой как, например,
Полученное защищенное промежуточное соединение формулы (VI) можно преобразовать в -С1-6алкил-ОН промежуточное соединение, у которого удалена защита, путем взаимодействия с тетрабутиламмонийфторидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанный -С1-6алкил-ОН можно преобразовать в -С^алкил-П^ сначала путем взаимодействия -С1-6алкил-ОН с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с последующим взаимодействием полученного промежуточного соединения с ди-трет-бутил-иминокарбоксилатом в присутствии подходящего основания, такого как, например, ИаН, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид, с последующим взаимодействием с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан.
Промежуточные соединения формулы (VIII), альтернативно, также можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 4.
- 56 028599
На схеме 4 промежуточное соединение формулы (XVII) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (XVIII). Промежуточное соединение формулы (XVIII) затем можно подвергнуть взаимодействию с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Рб2(бЬа)3, подходящего основания, такого как, например, К3РО4, подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил или 8-РЙО8, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или вода, или их смеси.
Промежуточные соединения формулы (VIII') можно получить в соответствии со следующей схемой реакций 4А.
На схеме 4А промежуточное соединение формулы (XVIII) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (XXXVII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), и подходящего растворителя, такого как, например, толуол.
Промежуточные соединения формулы (VIII') можно подвергнуть дальнейшему взаимодействию в соответствии со следующей схемой реакций 4В.
- 57 028599
На схеме 4В промежуточные соединения формулы (VIII'). где К1 представляет собой водород. и указанные промежуточные соединения представлены формулой (νΉν^^ можно преобразовать в промежуточное соединение формулы (VIII'). где К1 представляет собой галоген-С1-6алкил. и указанные промежуточные соединения представлены формулой (νΉΓ^). путем взаимодействия с ^12-С1-6алкилгалогеном. где ^12 представляет собой подходящую удаляемую группу. такую как. например. галоген. например хлор. в присутствии подходящего основания. такого как. например. VII. и подходящего растворителя. такого как. например. Ν.Ν-диметилформамид. Указанные промежуточные соединения формулы (νΉΓ^) можно преобразовать в промежуточное соединение формулы (νΜ'-с). где К1 представляет собой. необязательно. замещенный К6. путем взаимодействия с. необязательно. замещенным К6 в присутствии подходящего основания. такого как. например. К2СО3. и подходящего растворителя. такого как. например. ацетонитрил. Когда в промежуточном соединении формулы (νΜ'-с) К6 содержит гидроксильную группу. как в промежуточном соединении формулы (νΉν^^). тогда указанную гидроксильную группу можно защитить при помощи подходящей защитной группы Р. такой как. например -О-С(=О)-С1-6алкил. путем взаимодействия с С1-6алкил-С(О=)-^12 в присутствии подходящего основания. такого как. например. триэтиламин. 4-диметиламинопиридин. и подходящего растворителя. такого как. например. дихлорметан. с получением промежуточного соединения формулы (νΜ'-ο-2). которое можно преобразовать в промежуточное соединение формулы (XXXIX) путем взаимодействия с тетрабутиламмонийфторидом в присутствии подходящего растворителя. такого как. например. тетрагидрофуран. Указанное промежуточное соединение формулы (XXXIX) можно преобразовать в промежуточное соединение формулы (ХХХХ) путем взаимодействия с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания. такого как. например. триэтиламин. и подходящего растворителя. такого как. например. дихлорметан. которое можно преобразовать в промежуточное соединение формулы (XXXXI) путем взаимодействия с промежуточным соединением формулы (X) в подходящем растворителе. таком как. например. ацетонитрил. Указанное промежуточное соединение формулы (XXXXI) затем можно подвргнуть процедуре удаления защиты с получением соединения формулы ^-Ь-4) в присутствии подходящего основания. такого как. например. К2СО3. и подходящего растворителя. такого как. например. спирт. например метанол. и подобные.
Промежуточные соединения формулы (XIII') также можно подвергнуть взаимодействию с получением соединений по настоящему изобретению в соответствии со схемами реакций. как представлено на схеме 1. Считается. что специалист в данной области должен обладать необходимыми знаниями. чтобы определить. в каких условиях и для каких определений К1а защитная группа может быть подходящей для реакций. которые нужно осуществить. Например. гидроксильную группу. охватываемую определением К1а. можно защитить при помощи трет-бутилдиметилсилильной группы; NΗ группу. охватываемую определением К1а. можно защитить при помощи -С(О=)-О-С(СН3)3 группы.
Считается. что специалист в данной области также должен обладать необходимыми знаниями. чтобы определить. подходящие реакции удаления защиты.
- 58 028599
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой, необязательно, замещенный Сцбалкил, и указанные соединения представлены формулой (Ι-е), также можно получить в соответствии с представленной ниже схемой реакций 5.
На схеме 5 промежуточное соединение формулы (XVII) подвергают взаимодействию с А6-К3а, где А6 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и подобные, и К3а представляет собой, необязательно, замещенный С^алкил, такой как, например -СН2-С3Н5, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N.N-диметилформамид. с получением промежуточного соединения формулы (XIX). На следующей стадии промежуточное соединение формулы (XIX) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис-(трифенил)фосфинпалладий или Рб2(бЬа)3 (трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), подходящего лиганда, такого как 2-дициклогексилфосфино-2'.6'-диметоксибифенил. подходящего основания, такого как, например, ЖСА или К3РО4, и подходящего растворителя, такого как, например, этиленгликоль-диметиловый эфир или диоксан или вода.
Соединения формулы 0-е), альтернативно, также можно получить в соответствии с представленной ниже схемой реакций 6.
На схеме 6 промежуточное соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с К3а-NΗ2 в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия(П), подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия, и подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[1,1-дифенилфосфин], с получением промежуточного соединения формулы (XX), которое подвергают взаимодействию на следующей стадии с промежуточным соединением формулы (XIV) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия(П) или Рб2(бЬа)3 (трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-трис-изопропил-бифенил или 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис[1,1-дифенилфосфин], подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, этиленгликоль-диметиловый эфир.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С1_балкил, замещенный 5-амино-1,3,4оксадиазолилом, можно получить в соответствии с представленной схемой реакций 7.
- 59 028599
На схеме 7, соединение формулы (^Н) подвергают взаимодействию с ΝΗ2-ΝΗ2 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, с получением промежуточного соединения формулы (XXXI), котор затем подвергают взаимодействию на следующей стадии с \У8-С\, где \Υ8 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например, бром, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NаΗСΟ3, и подходящего растворителя, такого как, например, вода или диоксан.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный 3,3-диметилморфолином, можно получить в соответствии с представленной ниже схемой реакций 7 А.
На схеме 7А соединение формулы (I-,'') подвергают взаимодействию с 2-амино-2-метил-1пропанолом в присутствии подходящего основания, такого как, например, №Н, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (XXXII), в котором ΝΗ2 группа защищена подходящей защитной группой Р, такой как, например -С(=О)-О-С(СН3)3, путем взаимодействия, например, с ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, и подходящего основания, такого как, например, NаΗСΟ3, с получением промежуточного соединения формулы (XXXIII). На следующей стадии указанное промежуточное соединение подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, и подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, с получением промежуточного соединения формулы (XXXIV), которое преобразовывают в промежуточное соединение формулы (XXXV) путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан. Промежуточное соединение формулы (XXXV) преобразовывают в соединение формулы (I-)') путем взаимодействия с подходящим основанием, таким как, например, Ν,Ν-диизопропилэтиламин и триэтиламин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол.
Как было показано выше, соединения формулы (I) или некоторые из описанных выше промежуточных соединений можно получить, подвергая соответствующие защищенные соединении процедуре удаления защиты. Другие реакции введения-удаления защиты показаны на следующей схеме реакций 8.
- 60 028599
На схеме 8 соединения формулы (I), где К1 представляет собой гидрокси-С1-6алкил, и указанные соединения представлены формулой 0>е), можно получить, подвергая промежуточное соединение формулы (XXVI) процедуре удаления защиты в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, НС1 или трифторуксусная кислота, или подходящего агента десилилирования, такого как, например, тетрабутиламмонийфторид, и подходящего растворителя, такого как спирт, например метанол, или тетрагидрофуран. Промежуточные соединения формулы (XXVI) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (I), где К1 представляет собой водород, и указанные соединения представлены формулой (I-!), с промежуточным соединением формулы (XXIV), где А9 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и подобные, и Р представляет собой подхо)—б • \ /—°— дящую защитную группу, такую как, например -О-81(СН3)2(С(СН3)3) или \—/ , в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид или ацетонитрил.
Соединения формулы (I), где К1 представляет собой С^алкил, замещенный группой -С(=О)-Кб, где К6 представляет собой подходящее азотсодержащее кольцо, связанное с С(=О) группой через атом азота, и указанные соединения представлены формулой (Ед), можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXIX) с промежуточным соединением формулы (XXI) в присутствии подходящих агентов пептидного связывания, таких как 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид НС1. Промежуточные соединения формулы (XXIX)
- 61 028599 можно получить путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXVШ) с ЬЮН в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или вода. Промежуточные соединения формулы (XXVШ) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (Ί-ί) с промежуточным соединением формулы (XXVΠ), где А9 имеет значение, определенное выше, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид.
Соединения формулы (Ί-ί) можно получить, исходя из промежуточного соединения формулы (XXIX), путем взаимодействия с NНК4К5 в присутствии подходящих агентов пептидного связывания, таких как 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид НС1, и подходящего основания, такого как триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Последующие реакции введения-удаления защиты также можно использовать, как показано ниже на схеме реакций 9.
А: в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид;
В: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия(П), подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя, такого как, на- 62 028599 пример, диоксан или этиленгликоль-диметиловый эфир;
С: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия(П), подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или этиленгликоль-диметиловый эфир;
Ό: в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан;
Е: в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, 1-метил-2-пирролидинон;
Р: в присутствии моногидрата гидразина и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол;
О: в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Считается, что специалист в данной области должен обладать необходимыми знаниями, чтобы определить, в каких условиях и в какой части молекулы защитная группа может быть подходящей. Например, защитную группу на К1 заместителе или на группе пиразола, или защитная группа на К3 заместителе или на К2 заместителе, или сочетания указанных защитных групп. Также считается, что специалист в данной области способен определить наиболее подходящую защитную группу, такую как, например, —( )
С(О=)-О-С1-4алкил, или '—', или О-§1(СН3)2(С(СН3)3), или -СН2-О-СН2СН2-О-СН3.
Настоящее изобретение также включает дейтерированные соединения. Эти дейтерированные соединения можно получить с использованием подходящих дейтерированных промежуточных соединений .7« в процессе синтеза. Например, промежуточное соединение формулы (Щ-а) 101 |)п
ГУможет быть преобразовано в промежуточное соединение формулы (Щ-Ь) И (Г) |;|Г| путем взаимодействия с йодметаном-О3 в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
Соединения формулы (I) также могут быть преобразованы одно в другое с использованием известных из уровня техники реакций или преобразований функциональных групп.
Например, соединения формулы (I), где К1 представляет собой тетрагидропиранил можно преобразовать в соединение формулы (I), где К1 представляет собой водород, путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, НС1 или трифторуксусной кислот, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, диоксан, или спирт, например метанол, изопропанол и подобные.
Соединения формулы (I), где К1 или К3 представляют собой моногалогеналкил, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К1 или К3 представляют собой С1-6алкил, замещенный кольцевой группой, определенной выше для промежуточного соединения формулы (ХХЦ и связанной с С1-6алкильной группой посредством атома азота, путем взаимодействия с промежуточным соединением формулы (ХХЦ, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или К2СО3 или гидрид натрия, и необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид или 1-метил-2-пирролидинон.
Соединения формулы (I), где К1 или К3 представляет собой С1-6алкил-ОН, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К1 или К3 представляют собой С1-6алкил-Р, путем взаимодействия с трифторидом диэтиламиносеры в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, и в присутствии каталитических количеств спирта, такого как, например, этанол. Подобным образом, соединение формулы (I), где К1 или К3 представляют собой С1-6алкил, замещенный группой К6 или К9, где указанный К6 или К9 замещен группой ОН, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К1 или К3 представляют собой С1-6алкил, замещенный группой К6 или К9, где указанный К6 или К9 замещен группой Р, путем взаимодействия с трифторидом диэтиламиносеры в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), где К1 или К3 представляют собой С1-6алкил, замещенный группой К6 или К9, где указанный К6 или К9 замещен группой -С(=О)-О-С1-6алкил, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К1 или К3 представляют собой С1-6алкил, замещенный группой К6 или К9, где указанный К6 или К9 замещен группой -СН2-ОН, путем взаимодействия с ЫА1Н4 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный 1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-илом, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой амино, путем взаимодействия с моногидратом гидразина в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол. Со- 63 028599 единения формулы (I), где К1 или К3 представляют собой С1-6алкил, замещенный группой амино, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К1 или К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный
-NН-§(=Ο)2-С1-6алкилом, путем взаимодействия с С1-δ(=Ο)2-С1-6алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), где К1 или К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный галогеном, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К1 или К3 представляют собой С1-6алкил, замещенный группой ΝΕ4^ или NΕ10К11, путем взаимодействия с N4^^ или Ν^Λ11, либо с использованием такого амино в большом избытке, либо в присутствии подходящего основания, такого как, например, К^СЮз, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, Ν,Ν-диметилацетамид или 1-метил-пирролидинон.
Соединения формулы (I), где К1 представляет собой водород, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К1 представляет собой полигалоген-С1-6алкил или полигидрокси-С1-6алкил или С1-6алкил или -§(=Ο)2-NΕ14К15 или -§(=Ο)2-С1-6алкил, путем взаимодействия с полигалоген-С1-6алкил-\ или полигидрокси-С1-6алкил-\ или С1-6алкил-\ или \-§(=Ο)2-NΕ14К15 или \-§(=Ο)2-С1-6алкил, где \ представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и подобные, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или Κ2СΟ3 или триэтиламин или 4-диметиламино-пиридин или диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид или ацетонитрил или дихлорметан. Соединения формулы (I), где К1 представляет собой водород, также можно преобразовать в соединение формулы (I), где К1 представляет собой С^алкилЮН, путем взаимодействия с \-С1-6алкил-Ο-δ^(СН3)2(С(СН3)3) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид. Соединения формулы (I), где К1 представляет собой водород, также можно преобразовать в соединение формулы (I), где К1 представляет собой этил, замещенный -§(=Ο)2-С1-6алкилом, путем взаимодействия с С1-6алкил-винилсульфоном в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол, или путем взаимодействия с С1-6алкил-2-бромэтилсульфоном в присутствии подходящего агента депротонирования, такого как, например, NаΉ, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид.
Соединения формулы (I), где К1 представляет собой водород, также можно преобразовать в соединение формулы (I), где К1 представляет собой -СН2-СНΟН-СН2 о<
путем взаимодействия с
в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего —А растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид, где представляет собой подходящее азотсодержащее кольцо, охватываемое определением К6.
Соединения формулы (I), где К1 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К6, где указанный К6 замещен группой -С(Ο=)-Ο-С1-6алкил или -§(=Ο)2-NΕ14К15, или где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, где указанный К9 замещен группой -С(Ο=)-Ο-С1-6алкил или -§(=Ο)2-NΕ14К15, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К6 или К9 является незамещенным, путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, НС1, и подходящим растворителем, таким как, например, диоксан, ацетонитрил или спирт, например, изопропилспирт. Соединения формулы (I), где К1 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К6, где указанный К6 представляет собой кольцевую группу, включающую атом азота, который замещен группой -СН2-ΟН, или где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, где указанный К9 представляет собой кольцевую группу, включающую атом азота, который замещен группой -СН2-ΟН, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К6 или К9 является незамещенным, путем взаимодействия с гидроксидом натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где К1 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К6, или К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, где указанный К6 или указанный К9 является незамещенным, можно преобразовать в соединение формулы (I), где указанный К6 или указанный К9 замещен С1-6алкилом, путем взаимодействия с \-С1-6алкилом, где \ имеет значение, определенное выше, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид.
Соединения формулы (I), где К1 или К3 представляют собой гидрокси-С1-6алкил, можно преобразовать в соответствующее карбонильное соединение путем взаимодействия с периодинаном 6с55-МагРп в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), где К1 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К6, или К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, где указанный К6 или указанный К9 замещен С1-6алкил-галогеном, можно преобразовать в соединение формулы (I), где указанный К6 или указанный
- 64 028599
К9 замещен группой С1-балкнл-СN, путем взаимодействия с цианидом натрия в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, вода или спирт, например этанол.
Соединения формулы (I), где К1 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К6, где указанный К6 является незамещенным, или где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой К9, где указанный К9 является незамещенным, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К6 или К9 замещен группой -СН3 или -СН(СН3)2, путем взаимодействия с формальдегидом или ацетоном и NаΒН3СN, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например метанол.
Соединения формулы (I), где К1 содержит К6 заместитель, замещенный группой ОН, или где К3 содержит К9 заместитель, замещенный группой ОН, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К6 или К9 заместитель замещен группой С1-6алкилокси, путем взаимодействия с А-С1-6алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид. Соединения формулы (I), где К1 содержит К6 заместитель, замещенный группой С1-6алкилокси, или где К3 содержит К9 заместитель, замещенный группой С1-6алкилокси, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К6 или К9 заместитель замещен группой -ОН, путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, хлористо-водородная кислота.
Соединения формулы (I), где К1 содержит К6 заместитель, замещенный галогеном, или где К3 содержит К9 заместитель, замещенный галогеном, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К6 или К9 заместитель замещен группой -ΝΕ14Ε15, путем взаимодействия с ΝΠΕ14Ε15 в подходящем растворителе, таком как, например, 1-метил-пирролидинон. Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-О-С1-6алкил, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой СООН, путем взаимодействия с ЫОН в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанные соединения формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой СООН, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-NН2 или -С(О=)-NНСН3 или -С(О=)NΕ10К11, путем взаимодействия с -NН(З^(СН3)3)2 или ΜβΝΉ^Ο- или ΝΉΕ10Ε11 в присутствии подходящих агентов пептидного связывания, таких как, например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид НС1 и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или Ν,Ν-диметилформамид. Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -С(О=)-О-С1-6алкил, также можно преобразовать в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный 2-имидазолилом, путем взаимодействия в атмосфере Ν2 с этилендиамином и триметилалюминием в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, толуол и гептан. Это соединение формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный 2-имидазолилом, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -С(=О)-NН-(СН2)2-NН2, путем взаимодействия с гидроксидом натрия. Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой СООН, также можно преобразовать в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -С^ОХ^СНДЮСНЭ, путем взаимодействия с диметилгидроксиламином в присутствии карбонилдиимидазола и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
°А>
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой ΙΎ можно преобразовать в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный 2 группами ОН, путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, и подходящим растворителем, таким как, например, диоксан или вода. Эти соединения формулы (I), где К3
Ск представляет собой С1-6алкил, замещенный группой , также можно преобразовать в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой ОН и ΝΕ10Ε11, путем взаимодействия с ΝΉ^Υ11, необязательно в солевой форме, такой как, например, NНК10К11+С1-, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, или ^гСО^ или триэтиламин, или ΚΣ, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид или спирт, например 1-бутанол или этанол.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С1-3алкил, замещенный группой -С(О=)-О-С1-6алкил, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С1-3алкил, замещенный группой -С(СН3)2-ОН, путем взаимодействия с йодметаном и Мд порошком в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран. Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С1-5алкил, замещенный группой -С(О=)-О-С1-6алкил, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -ОН, путем взаимодействия с ЫЛ1Н4 в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран.
- 65 028599
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С1-5алкил, замещенный группой -ОН, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С1-5алкил, замещенный группой
-О-С(=О)-С1-6алкил, путем взаимодействия с С1-С(О=)-С1-6алкил в присутствии подходящего основания, такого как, например, №Н, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой -СН2-СН=СН2, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К3 представляет собой -СН2-СНОН-СН2-ОН, путем взаимодействия с перманганатом калия и подходящим растворителем, таким как, например, ацетон или вода.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -С(=О)-С1-4алкил, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -С(С1-4алкил)=^ОН, путем взаимодействия с гидроксиламином в присутствии подходящего основания, такого как, например пиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой ΝΙ12, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой -ΝΙ 1-С((.)=)-К6 или группой -ΝΙ 1-С((.)=)-С1-6алкил или группой ^Н-С(О=)полигидрокси-С1-6алкил или группой ^Н-С(О=)полигалоген-С1-6алкил или группой ^Н-С(О=)полигидроксиполигалоген-С1-6алкил, путем взаимодействия с соответствующим СООН аналогом, например К6-СООН или СР3-С(СН3)(ОН)-СООН и подобным, в присутствии подходящих агентов пептидного связывания, таких как 1-гидроксибензотриазол и (1-(3-диметиламино)пропил)карбодиимид, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин. Указанные соединения формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой ΝΙ12, также можно преобразовать в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой КН-С(О=)-СР3, путем взаимодействия с трифторуксусным ангидридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанные соединения формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой ΝΙ12, также можно преобразовать в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой ^Н-полигалоген-С1-6алкил, например ^Н-СН2-СН2-Р, путем взаимодействия с полигалоген-С1-6алкилШ, где Ш определен выше, например йод-2-фторэтан, в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид или диоксан.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой циано, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный тетразолилом, путем взаимодействия с азидом натрия и NН+С1- в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой -СН2-С^СН, можно преобразовать в соедине-СН2—[Г ние формулы (I), где К3 представляет собой ν*ν ° путем взаимодействия с этилазидоацетатом в присутствии СШ и подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой -СН2-С^СН, можно преобразовать в соедине/^Ν
-СН2—| ЮН ние формулы (I), где К3 представляет собой ν^ν путем взаимодействия с азидом натрия и формальдегидом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например Си8О4 и к аскорбат натрия, подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан.
Соединения формулы (I), где К3 представляют собой С2-6алкинил, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С2-6алкинил, замещенный группой К9, путем взаимодействия с Ш-К9, где Ш имеет значение, определенное выше, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий, подходящего со-катализатора, так как СШ, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилсульфоксид.
Соединения формулы (I), где К3 включает К9, замещенный галогеном, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К3 включает К9, замещенный группой -КК14К15, путем взаимодействия с NНК14К15 в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 1-метил-2-пирролидинон.
Соединения формулы (I), где К3 включает С2-6алкинил, могут быть гидрированы с получением соединения формулы (I), где К3 включает С2-6алкил, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, и подходящего растворителя, такого как, например, этилацетат.
Соединения формулы (I), где К3 включает С2-6алкинил, могут быть гидрированы с получением соединения формулы (I), где К3 включает С2-6алкенил, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, катализатор Линдлара, и подходящего растворителя, такого как, например, этилацетат.
- 66 028599
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой
-Р(=О)(ОС1-6алкил)2, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К3 представляет собой
С1-6алкил, замещенный группой -Р(=О)(ОН)2, путем взаимодействия с бромтриметилсиланом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), где К9 заместитель замещен группой =О, можно преобразовать в соответствующий восстановленный К9 заместитель путем взаимодействия с подходящим восстановителем, таким как, например, ЫЛ1Н4 в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран.
Соединения формулы (I), где К3 включает -ΝΗΗ10, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К3 включает -NК10-(С=Ο)-необязательно замещенный С1-6алкил, путем взаимодействия с соответствующим соединением ^-(С=О)-необязательно замещенный С1-6алкил, где представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор и подобные, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
Соединения формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой ΝΗ10 (бензил), можно преобразовать в соединение формулы (I), где К3 представляет собой С1-6алкил, замещенный группой ΝΗΗ10, путем взаимодействия с 1-хлорэтилхлорформиатом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), где К1 представляет собой незамещенный пиперидин, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К1 представляет собой 1-метил-пиперидин, путем взаимодействия с йодметаном в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
Соединения формулы (I), где К1 представляет собой водород, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К1 представляет собой, необязательно, замещенный С1-6алкил, путем взаимодействия с, необязательно, замещенным С1-6алкил-^, где представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и подобные, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.
Соединения формулы (I), где К2 представляет собой галоген, например, бром, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К2 представляет собой циано, путем взаимодействия с цианидом цинка в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Рб2(бЬа)3, и подходящего лиганда, такого как, например, 1,1-бис-(дифенилфосфино)ферроцен, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид.
Указанный К2 заместитель, представляющий собой циано, можно преобразовать в -€Ή2-ΝΗ2 путем гидрирования в присутствии ΝΗ3 и никеля.
Соединения формулы (I), где К2 представляет собой -ОСН3, можно преобразовать в соединения формулы (I), где К2 представляет собой -ОН, путем взаимодействия с трибромидом бора в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
Соединения формулы (I), где К2 представляет собой -ОН, можно преобразовать в соединения формулы (I), где К2 представляет собой -ОСН3, путем взаимодействия с метилиодином в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид.
Соединения формулы (I), где К2 представляет собой водород, можно преобразовать в соединение формулы (I), где К2 представляет собой -СНОН-СР3, путем взаимодействия с трифторацетальдегидом метил гемикеталем.
Следующий аспект настоящего изобретения представляет собой способ получения соединения формулы (I), определенного в настоящем документе, который включает:
(ΐ) удаление защиты у соединения формулы (XXX), где Р представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, бутилоксикарбонильная группа (-СО2С(СН3)3), в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, НС1 или трифторуксусная кислота;
- 67 028599 (ΐΐ) взаимодействие соединения формулы (IX) или (IX')
(IX): Ки представляет собой -О-(3=О)2-СН3 (IX’) : Ги представляет собой С1 или его защищенной формы с подходяще замещенным амином или его реакционноспособным производным, таким как, например, ΝΗΚ'θΚ.11 (X), ΝΗΚ?°Ρ (Х-а) или Η—ΐΟ (XXI), например, в герметично закрытом сосуде, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и/или в присутствии или в отсутствие растворителя, такого как ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид или Ν,Ν-диметилацетамид; или (ΐΐΐ) взаимодействие соединения формулы (VI)
или его защищенной формы с соединением формулы \\/,-С1-(л.где Р представляет собой подходящую защитную группу и А, представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и подобные, или -О-8(=О)г-СН3, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, например Ν,Ν-диметилформамид или Ν,Ν-диметилацетамид, с последующим удалением Р и необязательным удалением какой-либо дополнительной присутствующей защитной группы; или (ίν) взаимодействие соединения формулы (VI)
или его защищенной формы с соединением формулы А6-С1-6алкил-NНК10, где А6 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например бром и подобные, или -О-8(=О)г-СН3, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, например, Ν,Ν-диметилформамид или Ν,Ν-диметилацетамид;
(ν) взаимодействие соединения формулы (XXXVI)
с гидразином в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол; (νί) взаимодействие соединения формулы (К-1), где Ки представляет собой -О-8(=О)г-СН3,
с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии подходящего растворителя, такого как, на- 68 028599 пример, ацетонитрил;
ный С2.6алкинил и А11 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор, или -(.')-δ( О)2-С113, в присутствии подходящего основания, такого как, например, АН, и подходящего растворителя, такого как, например, Ν,Ν-диметилформамид;
(νΐΐΐ) взаимодействие соединения формулы (VIII'), где Кх и Ку представляют собой С1-4алкил и К2 представляют собой С1-4алкил или фенил:
с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;
(νΐΐΐ) удаление защиты у соединения формулы (XXXXII)
в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол, и подобные;
(ΐχ) взаимодействие соединения формулы (VI)
с ди(С1-6алкил)винилфосфонатом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, три-Ν-бутилфосфин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил;
(х) удаление защиты у соединения формулы (XXXXI)
в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3, и подходящего растворителя,
- 69 028599 такого как, например, спирт, например метанол, и подобные;
(χΐ) взаимодействие соединения формулы (XIX) с соединением формулы (III)
в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий тетракис(трифенил)фосфин или Рб2(бЬа)3 (трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), подходящего лиганда, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, подходящего основания, такого как, например, \а2СО3 или К3РО4, и подходящего растворителя, такого как, например, этиленгликоль-диметиловый эфир или диоксан или вода;
(χΐΐ) взаимодействие соединения формулы (XX), где К3а представляет собой, необязательно, замещенный С1-6алкил, с соединением формулы (XIV)
в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия(П) или Рб2(бЬа)3 (трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0)), подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-трис-изопропил-бифенил или 1, '-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[1,1дифенилфосфин], подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, этиленгликоль-диметиловый эфир;
(χΐΐΐ) взаимодействие соединения формулы (XXXI)
с \\'8-С\, где \8 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например, бром, в присутствии подходящего основания, такого как, например, \а11СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, вода или диоксан;
(χΐν) взаимодействие соединения формулы (XXXV)
с подходящим основанием, таким как, например, Ν,Ν-диизопропилэтиламин и триэтиламин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол;
(χν) удаление защиты у соединения формулы (XXVI), где Р представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например -О-8фСН3)2(С(СН3)3) или
- 70 028599
в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, НС1 или трифторуксусная кислота, или подходящего агента де-силилирования, такого как, например, тетрабутиламмонийфторид, и подходящего растворителя, такого как спирт, например метанол или тетрагидрофуран;
(χνΐ) взаимодействие соединения формулы (XXIX) с соединением формулы (XXI)
в присутствии подходящих агентов пептидного связывания, таких как, 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид НС1;
(χνΐΐ) взаимодействие соединения формулы (XXIX)
с ΝΉ^Ε5 в присутствии подходящих агентов пептидного связывания, таких как 1-гидроксибензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид НС1, и подходящего основания, такого как триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан;
с Ν^β8 в присутствии подходящего основания, такого как, например, К2СО3, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;
(χνΐΐΐ) удаление защиты у представленного ниже соединения
в присутствии моногидрата гидразина и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол;
где К1, К1а, К2, К10 и η имеют значения, определенные в настоящем описании; и затем необязательно преобразование одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I).
- 71 028599
где 1) соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или ацетат палладия(П), подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, и подходящего растворителя или смеси растворителей, таких как, например, этиленгликоль-диметиловый эфир и вода;, где V) и ν2, каждый независимо, представляют собой подходящую удаляемую группу, такую как, например, галоген, например хлор или бром; и затем
2) соединение формулы (IV) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия(П), подходящего основания, такого как трет-бутоксид натрия или С82СО3, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя или смеси растворителей, таких как, например, диоксан или этиленгликоль-диметиловый эфир и вода;
где, необязательно, промежуточное соединение формулы (II), где V) представляет собой хлор и ν2 представляет собой бром, получают путем взаимодействия 7-бром-2(1Н)-хиноксалинона с оксихлоридом фосфора или, альтернативно, с тионилхлоридом и Ν,Ν-диметилформамидом в подходящем растворителе, таком как, например, толуол; или наоборот, где соединение формулы (II) сначала подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (V), а затем подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (III) с использованием способов, описанных выше.
В следующем варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает новое промежуточное соединение. В одном варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает новое промежуточное соединение формулы (II)-(XXXI). В другом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает новое промежуточное соединение формулы (VI) или (IX). В другом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы О-аУр)-!).
Фармацевтически приемлемые соли, сольваты или их производные
В этом разделе, как во всех других разделах настоящего описания, если в контексте не указано иное, ссылки на формулу (I) включают ссылки на все другие ее подгруппы, предпочтения, варианты воплощения и примеры, определенные в настоящем описании.
Если не указано иное, ссылки на конкретное соединение также включает его ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры, Ν-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и защищенные формы, например, обсуждаемые ниже; предпочтительно их ионные формы или соли, или таутомеры, или изомеры, или Ν-оксиды, или сольваты; и более предпочтительно их ионные формы или соли, или таутомеры, или сольваты, или защищенные формы, еще более предпочтительно их соли или таутомеры, или сольваты. Многие соединения формулы (I) могут существовать в форме солей, например кислотноаддитивных солей, или в некоторых случаях солей органических и неорганических оснований, таких как карбоксилатные, сульфонатные и фосфатные соли. Все такие соли охватываются объемом настоящего изобретения, и ссылки на соединения формулы (I) включают солевые формы соединений. Должно быть понятно, что ссылки на производные включают ссылки на их ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры, Ν-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и защищенные формы.
В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения обеспечивается соединение, определенное в настоящем описании, или его соль, таутомер, Ν-оксид или сольват. В соответствии со следующим аспектом настоящего изобретения обеспечивается соединение, определенное в настоящем описании, или его соль или сольват. Ссылки на соединения формулы (I) и их подгруппы, определенные в настоящем описании, включают в пределах своего объема соли или сольваты, или таутомеры, или Ν-оксиды соединений.
Солевые формы соединений по настоящему изобретению типично представляют собой фармацевтически приемлемые соли, и примеры фармацевтически приемлемых солей обсуждаются в Вегде е! а1. (1977), РйагшасеийсаПу Ассер!аЬ1е 8аЙ8, 1. Рйагш. 8с1., Vο1. 66, р. 1-19. Однако соли, которые не явля- 72 028599 ются фармацевтически приемлемыми. также могут быть получены в качестве промежуточных форм. которые затем можно преобразовать в фармацевтически приемлемые соли.
Такие не являющиеся фармацевтически приемлемыми солевые формы. которые могут быть полезными. например. в очистке или разделении соединений по настоящему изобретению. также составляют часть настоящего изобретения.
Соли по настоящему изобретению можно синтезировать из исходного соединения. которое содержит основную или кислотную группу. традиционными химическими способами. такими как способы. описанные в РЬагтасеи11са1 5а11ь: Ргорегйек. 8е1ес1юп апб Ике. Р. НетпсН §1аЫ (ЕбНог). СатШе О. АегтШН (ЕбНог). ΣδΒΝ: 3-90639-026-8. Нагбсоуег. 388 радек. Аидик! 2002. Как правило. такие соли можно получить путем взаимодействия формы свободной кислоты или основания этих соединений с подходящим основанием или кислотой в воде. или в органическом растворителе. или в смеси таких двух растворителей; как правило. используют неводную среду. такую как простой эфир. этилацетат. этанол. изопропанол или ацетонитрил. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде моноили дисолей в зависимости от рКа кислоты. из которой образована соль.
Кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с широким рядом различных кислот. как неорганических. так и органических. Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли. образованные с кислотой. выбранной из группы. состоящей из уксусной. 2.2-дихлоруксусной. адипиновой. альгиновой. аскорбиновой (например. Ь-аскорбиновой). Ь-аспарагиновой. бензолсульфоновой. бензойной. 4-ацетамидобензойной. бутановой. (+)камфорной. камфор-сульфоновой. (+)-(18)камфор-10сульфоновой. каприновой. капроновой. каприловой. коричной. лимонной. цикламиновой. додецилсерной. этан-1.2-дисульфоновой. этансульфоновой. 2-гидроксиэтансульфоновой. муравьиной. фумаровой. галактаровой. гентизиновой. глюкогептоновой. Ό-глюконовой. глюкуроновой (например. Ό-глюкуроновой). глутаминовой (например. Ь-глутаминовой). α-оксоглутаровой. гликолевой. гиппуровой. бромисто-водородной. хлористо-водородной. йодисто-водородной. изетионовой. молочной (например. (+)-Ь-молочной. (±)-ЭЬ-молочной). лактобионовой. малеиновой. яблочной. (-)-Ь-яблочной. малоновой. (±)-ЭЬ-миндальной. метансульфоновой. нафталинсульфоновой (например. нафталин-2сульфоновой). нафталин-1.5-дисульфоновой. 1-гидрокси-2-нафтойной. никотиновой. азотной. олеиновой или оротовой. щавелевой. пальмитиновой. памовой. фосфорной. пропионовой. Ь-пироглутаминовой. пирувиновой. салициловой. 4-аминосалициловой. себациновой. стеариновой. янтарной. серной. дубильной. (+)-Ь-винной. тиоциановой. толуолсульфоновой (например. п-толуолсульфоновой). ундециленовой и валериановой кислот. а также ацилированных аминокислот и катионообменных смол.
Одна конкретная группа солей состоит из солей. образованных из уксусной. хлористо-водородной. йодисто-водородной. фосфорной. азотной. серной. лимонной. молочной. янтарной. малеиновой. яблочной. изетионовой. фумаровой. бензолсульфоновой. толуолсульфоновой. метансульфоновой (мезилат). этансульфоновой. нафталинсульфоновой. валериановой. уксусной. пропановой. бутановой. малоновой. глюкуроновой и лактобионовой кислот. Другая группа кислотно-аддитивных солей включает соли. образованные из уксусной. адипиновой. аскорбиновой. аспарагиновой. лимонной. ПЬ-молочной. фумаровой. глюконовой. глюкуроновой. гиппуровой. хлористо-водородной. глутаминовой. ПЬ-яблочной. метансульфоновой. себациновой. стеариновой. янтарной и винной кислот.
Если соединение является анионным или содержит функциональную группу. которая может быть анионной (например -СООН может представлять собой -СОО-). тогда соль может быть образована с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают. но не ограничиваются этим. ионы щелочных металлов. такие как Ыа+ и К+. катионы щелочно-земельных металлов. такие как Са2+ и Мд2+ и другие катионы. такие как А13+. Примеры подходящих органических катионов включают. но не ограничиваются этим. ион аммония (т.е. МН4+) и замещенные аммониевые ионы (например. МН3К+. ЫН2К2+. МНК3+. \К ).
Примеры некоторых подходящих замещенных аммониевых ионов включают ионы. образованные из: этиламина. диэтиламина. дициклогексиламина. триэтиламина. бутиламина. этилендиамина. этаноламина. диэтаноламина. пиперазина. бензиламина. фенилбензиламина. холина. меглумина и трометамина. а также аминокислот. таких как лизин и аргинин. Примером традиционного четвертичного аммониевого иона является Ы(СН3)4+.
Когда соединения формулы (I) содержат функциональную группу амина. они могут образовывать четвертичные аммониевые соли. например. путем взаимодействия с алкилирующим агентом. в соответствии со способами. хорошо известными специалистам в данной области. Такие четвертичные аммониевые соединения охватываются объемом формулы (I). Соединения формулы (I). содержащие функциональную группу амина. также могут образовывать Ν-оксиды. Ссылка в настоящем описании. сделанная на соединение формулы (I). которое содержит функциональную группу амина. также включает Ν-оксид. Когда соединение содержит несколько функциональных аминовых групп. один или более чем один атом азота может быть окислен с образованием Ν-оксида. Конкретными примерами Ν-оксидов являются Ν-оксиды третичных аминов или атом азота азотсодержащего гетероцикла. Ν-оксиды могут быть образованы путем обработки соответствующего амина окислителем. таким как пероксид водорода или пер- 73 028599 кислота (например, пероксикарбоновая кислота), см., например, Лбуанссб Огдашс СЬеш181гу, Ъу 1еггу МагсН, 4'1' Εάίΐίοη, АПеу Щеткае^е, радек. Более конкретно, Ν-оксиды можно получить, следуя процедуре, описанной Ь.А. Эеабу (8ун. Сотт. (1977), 7, 509-514), в которой аминовое соединение подвергают взаимодействию с м-хлорпероксибензойной кислотой (МСРВА), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.
Соединения по настоящему изобретению могут образовывать сольваты, например, с водой (т.е. гидраты) или традиционными органическими растворителями. Как он используется в настоящем описании, термин сольват означает физическую ассоциацию соединений по настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация включает различные степени ионного и ковалентного связывания, включая водородное связывание. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Термин сольват предназначен для охвата как сольватов в фазе раствора, так и тех, которые могут быть выделены. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают соединения по настоящему изобретению в сочетании с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, ЭМЗО. этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином и т.п. Соединения по настоящему изобретению могут проявлять биологические эффекты, находясь в растворе.
Сольваты хорошо известны в фармацевтической химии. Они могут иметь важное значение для способов получения вещества (например, в связи с их очисткой, хранением вещества (например, его стабильностью)) и для простоты обращения с веществом, и они часто образуются как часть стадий выделения или очистки химического синтеза. Специалист в данной области может определить при помощи стандартных и традиционно используемых методов, был ли гидрат или другой сольват образован в условиях выделения или в условиях очистки, используемых для получения данного соединения. Примеры таких методов включают термографиметрический анализ (ТОЛ), дифференциальную сканирующую калориметрию (О8С), рентгеновскую кристаллографию (например, рентгеновскую кристаллографию на монокристалле или рентгеновскую порошковую дифракцию) и твердофазный ЯМР (δδ-ЯМР, также известный как Мадю Лид1е δρίηηίηβ ΝΜΠ или ΜΑδ-ΝΜΠ). Такие методы являются такой же частью стандартного набора аналитических инструментов специалиста-химика, как ЯМР, ИК, ВЭЖХ и Μδ. Альтернативно, специалист может целенаправленно получить сольват с использованием условий кристаллизации, которые включают определенное количество растворителя, необходимое для конкретного сольвата. Затем можно использовать стандартные способы, описанные выше, чтобы установить, образовались сольваты или нет. Также формулой (I) охватываются любые комплексы (например, комплексы включения или клатраты с соединениями, такими как циклодекстрины, или комплексы с металлами) соединений.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут иметь одну или несколько полиморфных (кристаллических) или аморфных форм и как таковые включены в объем настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать во многих различных геометрических изомерных и таутомерных формах, и ссылки на соединения формулы (I) включают все такие формы. Во избежание сомнений, когда соединение может существовать в одной из нескольких геометрических изомерных или таутомерных форм, и только одна конкретно описана или показана, все другие, тем не менее, охватываются формулой (I). Другие примеры таутомерных форм включают, например, формы кето-, енол- и енолят-, как, например, в следующих таутомерных парах: кето/енол (проиллюстрировано ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/ендиамины, нитрозо/оксим, тиокетон/ентиол и нитро/ацинитро:
\
С=С /
ОН /
\
0' /
\ \
с=с /
кето енол енолят
Когда соединения формулы (I) содержат один или несколько хиральных центров и могут существовать в форме двух или более оптических изомеров, ссылки на соединения формулы (I) включают все их оптические изомерные формы (например, энантиомеры, эпимеры и диастереоизомеры), либо в виде индивидуальных оптических изомеров, либо смесей (например, рацемических смесей) двух или более оптических изомеров, если из контекста не следует иное. Оптические изомеры могут быть охарактеризованы и идентифицированы на основании их оптической активности (т.е. как + и - изомеры, или ά и 1 изомеры) или они могут быть охарактеризованы на основании их абсолютной стереохимии с использованием К и δ номенклатуры, разработанной СаБи, ЫдоИ и Рге1од, см. Абтаисеб Отдалю СЬет181ту Ъу 1етту МагсН, 4'1' Εάίΐίοη, ίοΐιη АПеу & δοηκ, Иете Уогк, 1992, радек 109-114, и см. также СаНи ЫдоИ & Рге1од (1966)? Аг1де\у. СНет. ЫС Εά. Ε^1., 5, 385-415. Оптические изомеры можно разделить различными способами, включая хиральную хроматографию (хроматографию на хиральном носителе), и такие способы хорошо известны специалистам в данной области. В качестве альтернативы хиральной хроматографии, оптические изомеры можно разделить путем образования диастереоизомерных солей с хиральными кислотами, например (+)-винной кислотой, (-)пироглутаминовой кислотой, (-)-дитолуоил-Ь-винной кислотой, (+)-миндальной кислотой, (-)-яблочной кислотой и (-)камфорсульфоновой кислотой, разделения
- 74 028599 диастереоизомеров методом преференциальной кристаллизации с последующей диссоциацией солей с получением индивидуального энантиомера свободного основания.
Когда соединения формулы (I) существуют в виде двух или более оптических изомерных форм, один энантиомер из пары энантиомеров может демонстрировать преимущества по сравнению с другим энантиомером, например, в том, что касается биологической активности. Таким образом, в некоторых обстоятельствах, желательно использовать в качестве терапевтического средства только один из пары энантиомеров или только один из множества диастереоизомеров. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает композиции, содержащие соединение формулы (I), содержащее один или несколько хиральных центров, где по меньшей мере 55% (например, по меньшей мере 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95%) соединения формулы (I) присутствует в виде единственного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). В одном общем варианте воплощения 99% или более (например, по существу, все) от общего количества соединения формулы (I) может присутствовать в виде единственного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера).
Соединения по настоящему изобретению включают соединения с одним или несколькими изотопными замещениями, и ссылка на конкретный элемент включает в пределах охватываемого объема все изотопы такого элемента. Например, ссылка на водород включает в пределах охватываемого объема 1Н, 2Н (И) и 3Н (Т). Подобным образом, ссылки на углерод и кислород включают в пределах охватываемого объема соответственно 12С, 13С и 14С и 16О и 18О. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. В одном варианте воплощения настоящего изобретения соединения не содержат никаких радиоактивных изотопов. Такие соединения являются предпочтительными для терапевтического применения. Однако в другом варианте воплощения соединение может содержать один или несколько радиоизотопов. Соединения, содержащие такие радиоизотопы, могут быть полезными в контексте диагностики.
Сложные эфиры, такие как сложные эфиры карбоновых кислот и ацилоксиэфиры соединений формулы (I), содержащие карбоново-кислотную группу или гидроксильную группу, также охватываются формулой (I). В одном варианте воплощения настоящего изобретения формула (I) включает в пределах охватываемого объема сложные эфиры соединений формулы (I), содержащие карбоново-кислотную группу или гидроксильную группу. В другом варианте воплощения настоящего изобретения формула (I) не включает в пределах охватываемого объема сложные эфиры соединений формулы (I), содержащие карбоново-кислотную группу или гидроксильную группу. Примерами сложных эфиров являются соединения, содержащие группу -С(=О)ОК, где К представляет собой сложноэфирный заместитель, например С1-6алкильную группу, гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-6алкильную группу. Конкретные примеры сложноэфирных групп включают, но не ограничиваются этим, С(=О)ОСН3, -С(О=)ОСН2СН3, -С(О=)ОС(СН3)3 и -С(О=)ОРЬ. Примеры ацилокси (обратный сложный эфир) групп представлены группой -ОС(О=)К, где К представляет собой ацилокси заместитель, например, С1-7алкильную группу, С3-20гетероциклильную группу или С5-20арильную группу, предпочтительно С1-7алкильную группу. Конкретные примеры ацилоксигрупп включают, но не ограничиваются этим, -ОС(=О)СН3 (ацетокси), -ОС(О=)СН2СН3, -ОС(О=)С(СН3)3, -ОС(О=)РЬ и -ОС(О=)СН2РЬ.
Например, некоторые пролекарства представляют собой сложные эфиры активного соединения (например, физиологически приемлемый метаболически лабильный сложный эфир). Под пролекарствами подразумевают, например, любое соединение, которое преобразовывается ίη νίνο в биологически активное соединение формулы (I). В процессе метаболизма сложноэфирная группа (-С(О=)ОК) расщепляется с образованием активного лекарственного средства. Такие сложные эфиры могут быть образованы путем этерификации, например, любой из карбоново-кислотных групп (-С(=О)ОН) в исходном соединении, с, если необходимо, предварительной защитой других реакционноспособных групп, присутствующих в исходном соединении, с последующим удалением защиты, если это необходимо.
Примеры таких метаболически лабильных сложных эфиров включают такие формулы -С(=О)ОК, где К представляет собой С1-6алкил (например -Ме, -Εΐ, -иРг, чРг, -пВи, -зВи, чВи, 1Ви); С1-6аминоалкил [например, аминоэтил; 2-(N,N-диэтиламино)этил; 2-(4-морфолино)этил); и ацилокси-С1-7алкил [например, ацилоксиметил; ацилоксиэтил; пивалоилоксиметил; ацетоксиметил; 1-ацетоксиэтил; 1-(1-метокси-1метил)этил-карбонилоксиэтил; 1-(бензоилокси)этил; изопропокси-карбонилоксиметил; 1-изопропоксикарбонилоксиэтил; циклогексил-карбонилоксиметил; 1-циклогексил-карбонилоксиэтил; циклогексилокси-карбонилоксиметил; 1-циклогексилокси-карбонилоксиэтил; (4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиметил; 1-(4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиэтил; (4-тетрагидропиранил)карбонилоксиметил; и 1-(4-тетрагидропиранил)карбонилоксиэтил]. Также, некоторые пролекарства активируются ферментативно с образованием активного соединения или соединения, которое в результате дальнейшего химического взаимодействия дает активное соединение (например, как в антиген-направленной ферментной пролекарственной терапии (АИЕРТ), ген-ферментной пролекарственной терапии (СИЕРТ) и лиганднаправленной ферментной пролекарственной терапии (ЬГОЕРТ) и т.п.). Например, пролекарство может представлять собой сахарное производное или другой гликозидный конъюгат или может представлять собой сложноэфирное аминокислотное производное.
- 75 028599
Тирозиновые протеинкиназы (РТК).
Соединения по настоящему изобретению, описанные в настоящем изобретении, ингибируют или модулируют активность некоторых тирозиновых киназ, и, таким образом, соединения будут полезными для лечения или профилактики, в частности, лечения болезненных состояний или состояний, опосредованных этими тирозиновыми киназами, в частности РОРК.
РОРК.
РОР (фактор роста фибробластов) семейство тирозиновых протеинкиназных (РТК) рецепторов регулирует широкий ряд физиологических функций, включая митогенез, заживление ран, клеточную дифференциацию и ангиогенез, и развитие. Рост как нормальных, так и злокачественных клеток, а также пролиферация зависят от изменений в локальной концентрации РОРз, внеклеточных сигнальных молекул, которые действуют как аутокринные, а также паракринные факторы. Сигнальная активность аутокринных РОР может быть особенно важной в прогрессировании стероидных гормонзависимых раковых заболеваний до гормонально независимого состояния. РОР и их рецепторы экспрессируются на повышенных уровнях в некоторых тканях и клеточных линиях, и считается, что чрезмерная экспрессия способствует злокачественному фенотипу. Кроме того, рад онкогенов являются гомологами генов, кодирующих рецепторы факторов роста, и существует потенциал для аберрантной активации РОР-зависимой передачи сигнала в раке поджелудочной железы человека (КшДш е! а1., РИагтасо1о§у аиб ТИегареибсз,. 2010 125:1 (105-117); Когс М. е! а1. СиггеШ Саисег Όιη§ Таг§е15, 2009 9:5 (639-651)).
Двумя прототипичными членами являются кислотный фактор роста фибробластов (аРОР или РОР1) и основный фактор роста фибробластов (ЬРОР или РОР2), и к настоящему времени идентифицировано по меньшей мере 20 различных членов РОР семейства. Клеточный ответ на РОР передается через четыре типа высокоаффинных трансмембранных тирозиновых протеинкиназных рецепторов фактора роста фибробластов (РОРК), имеющих номер от 1 до 4 (от РОРК1 до РОРК4).
Сбой РОРК1 пути должен влиять на пролиферацию опухолевых клеток, поскольку эта киназа активируется во многих типах опухолей в дополнение к пролиферирующим эндотелиальным клеткам. Чрезмерная экспрессия и активация РОРК1 в опухоль-ассоциируемой сосудистой сети говорит о роли этих молекул в опухолевом ангиогенезе.
Недавние исследования показали связь между РОРК1 экспрессией и канцерогенностью в классических лобулярных карциномах (СЬС). СЬС составляют 10-15% от всех раковых заболеваний молочной железы, и, как правило, отсутствует р53 и Нег2 экспрессия при сохранении экспрессии эстрогенового рецептора. Генная амплификация 8р12-р11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев СЬС, и было показано, что это связано с повышенной экспрессией РОРК1. Предварительные исследования с згРНК, направленной против РОРК1, или малой молекулой-ингибитором рецептора показали, что клеточные линии, в которых имеет место эта амплификация, являются особенно чувствительными к ингибированию этого сигнального пути. Рабдомиосаркома (ΡΜδ) представляет собой наиболее распространенную педиатрическую саркому мягкой ткани, которая вероятно возникает в результате аномальной пролиферации и дифференциации в процессе скелетного миогенеза. РОРК1 чрезмерно экспрессируется в первичных рабдомиосаркомных опухолях и ассоциируется с гипометилированием 5' СрО островка и аномальной экспрессией АКТ1, ЫОО и ВМР4 генов.
Рецептор фактора роста фибробластов 2 обладает высоким сродством в отношении кислотных и/или основных факторов роста фибробластов, а также лигандов фактора роста кератиноцитов. Рецептор фактора роста фибробластов 2 также увеличивает сильные остеогенные эффекты РОР в процессе роста и дифференциации остеобластов. Мутации в рецепторе фактора роста фибробластов 2, приводящие к функциональным изменениям комплекса, как было показано, вызывают аномальную оссификацию краниальных швов (краниосиностоз), что говорит о главной роли РОРК сигнала во внутримембранном костеообразовании. Например, в синдроме Аперта (АР), характеризующемся преждевременной оссификацией краниальных швов, большинство случаев связаны с точечными мутациями, приводящими к приобретению функции в рецепторе фактора роста фибробластов 2. Кроме того, скрининг мутаций у пациентов с синдромным краниосиностозом показывает, что ряд повторных РОРК2 мутаций отвечает за тяжелые формы синдрома Пфайфера. Конкретные мутации РОРК2 включают А290С, Ό321Α, У340С, С342К, С342δ, С342А, Ν549Η, К641К в РОРК2.
Некоторые тяжелые аномалии скелетного развития у человека, включая синдромы Аперта, Крузона, Джексона-Вайсса, Беаре-Стивенсона сибз §уга!а и Пфайфера, связаны с возникновением мутаций в рецепторе фактора роста фибробластов 2. Большинство, если не все, случаев синдрома Пфайфера ^δ) также вызваны бе ηоνо мутацией гена рецепторов фактора роста фибробластов 2, и недавно было показано, что мутации в рецепторе фактора роста фибробластов 2 нарушают одно из основных правил, управляющих специфичностью лиганда. А именно, две мутантные сплайсированные формы рецептора фактора роста фибробластов, РОРК2с и РОРК2Ь, приобрели способность связываться с, и активироваться, атипичными РОР лигандами. Эта потеря специфичности лиганда приводит к аберрантной передаче сигнала и предполагает, что тяжелые фенотипы этих болезненных синдромов являются результатом эктопической лиганд-зависимой активации рецептора фактора роста фибробластов 2.
- 76 028599
Генетические аберрации тирозиновой киназы РОРК3 рецептора, такие как хромосомные транслокации или точечные мутации, приводят к эктопически экспрессируемым или нерегулируемым, конститутивно активным РСРК3 рецепторам. Такие аномалии связаны с подмножеством множественных миелом и карциномой мочевого пузыря, гепатоцеллюлярной, оральной сквамозно-клеточной карциномой и цервикальными карциномами. Соответственно, ингибиторы РСРК3 будут полезными в лечении множественной миеломы, карциномы мочевого пузыря и цервикальной карциномы. РСРК3 также чрезмерно экспрессируется в раке мочевого пузыря, в частности инвазивном раке мочевого пузыря. РСРК3 часто активируется посредством мутации в уротелиальной карциноме (ИС). Повышенную экспрессию связывали с мутацией (85% мутантных опухолей показали высокие уровни экспрессии), но также 42% опухолей без какой-либо поддающейся определению мутации показали чрезмерную экспрессию, включая многие мышечно-инвазивные опухоли.
Чрезмерную экспрессию РСРК4 связывают с плохим прогнозом при карциноме как предстательной железы, так и щитовидной железы. Кроме того, полиморфизм зародышевой линии клеток (О1у388Лг§) связывают с повышенным числом случаев рака легкого, молочной железы, прямой кишки, печени (НСС) и предстательной железы. Кроме того, было обнаружено, что усеченная форма РСРК4 (включая киназный домен) может присутствовать в 40% гипофизарных опухолей, но не присутствует в нормальной ткани. Чрезмерную экспрессию РСРК4 наблюдали в опухолях печени, прямой кишки и легкого. РСРК4 вовлечен в колоректальный рак и рак печени, где экспрессия его лиганда РСР19 часто увеличена.
Фиброзные состояния представляют собой серьезную медицинскую проблему, возникающую из аномального или чрезмерного отложения фиброзной ткани. Это возникает во многих заболеваниях, включая цирроз печени, гломерулонефрит, легочный фиброз, системный фиброз, ревматоидный артрит, а также естественный способ заживления ран. Механизмы патологического фиброза еще полностью не выяснены, но считают, что он является результатом действия различных цитокинов (включая фактор некроза опухоли (ЮТ), факторы роста фибробластов (РОР), тромбоцитарный фактор роста (РЭОР) и трансформирующий фактор роста бета. (ТОР|3) вовлечен в пролиферацию фибробластов и отложение белков внеклеточного матрикса (включая коллаген и фибронектин). Это приводит к изменению структуры и функции ткани и последующей патологии.
Ряд предклинических исследований продемонстрировал повышающую регуляцию факторов роста фибробластов в предклинических моделях фиброза легкого. Сообщалось о том, что ТОР|Ч и РЭОР вовлечены в фиброгенный процесс, и в следующей опубликованной работе предполагается повышение уровней РОР и последующее увеличение пролиферации фибробластов, возможно в ответ на повышенный уровень ТОР|31. Потенциальная терапевтическая польза прицельного действия на фиброзный механизм в таких состояниях, как идиопатический легочный фиброз (РРР), предполагается в сообщении о клиническом эффекте антифиброзного средства пирфенидона. Идиопатический легочный фиброз (который также называют Криптогенным фиброзирующим альвеолитом) представляет собой прогрессирующее состояние, включающее рубцевание легкого. Постепенно воздушные мешочки легких заменяются фиброзной тканью, которая становится толще, вызывая необратимую потерю способности ткани переносить кислород в кровоток. Симптомы такого состояния включают одышку, хронический сухой кашель, слабость, боль в груди и потерю аппетита, приводящую в быстрой потере веса. Это состояние является чрезвычайно серьезным приблизительно с 50% смертностью через 5 лет.
Таким образом, соединения, которые ингибируют РОРК, будут полезными для обеспечения средств, препятствующих росту или индуцирующих апоптоз опухолей, в частности, путем ингибирования ангиогенеза. Поэтому предполагают, что соединения будут полезными для лечения или профилактики пролиферативных расстройств, таких как раковые заболевания. В частности, опухоли с активирующими мутациями тирозиновых киназ рецепторов или повышающей регуляцией тирозиновых киназ рецепторов могут быть особенно чувствительны к ингибиторам. Пациенты с активирующими мутациями любой из изоформ специфических КТК, обсуждаемых в настоящем документе, также могут найти, что лечение ингибиторами КТК является особенно благоприятным.
Сосудистый эндотелиальный фактор роста (УЕОРК).
Хронические пролиферативные заболевания часто сопровождаются сильным ангиогенезом, который может способствовать или поддерживать воспалительное и/или пролиферативное состояние или который приводит к разрушению ткани через инвазивную пролиферацию кровеносных сосудов.
Ангиогенез, как правило, используют для описания развития новых или замены кровеносных сосудов или неоваскуляризации. Это необходимый и физиологически нормальный процесс, посредством которого сосудистая сеть устанавливается в эмбрионе. Ангиогенез, как правило, не возникает в большинстве нормальных взрослых тканей, за исключением участков овуляции, менструаций и заживления ран. Многие заболевания, однако, характеризуются персистентным и нерегулируемым ангиогенезом. Например, в артрите новые капиллярные кровеносные сосуды поражают сустав и разрушают хрящ. При диабете (и многих различных глазных заболеваниях) новые сосуды поражают пятно или сетчатку или другие глазные структуры и могут вызвать слепоту. Процесс развития атеросклероза связан с ангиогенезом. Было обнаружено, что рост опухоли и метастазы являются ангиогенез-зависимыми.
- 77 028599
Признание роли ангиогенеза в серьезных заболеваниях сопровождалось исследованием для идентификации и разработки ингибиторов ангиогенеза. Эти ингибиторы, как правило, классифицируются в ответ на дискретные мишени в каскаде ангиогенеза, такие как активация эндотелиальных клеток ангиогенным сигналом; синтез и выделение расщепляющих ферментов; эндотелиально-клеточная миграция; пролиферация эндотелиальных клеток; и образование капиллярных сосудов. Поэтому ангиогенез возникает на многих стадиях, и предпринимаются попытки открытия и разработки соединений, которые работают как блокаторы ангиогенеза на этих различных стадиях.
Существуют публикации, которые указывают, что ингибиторы ангиогенеза, действующие разными механизмами, являются полезными для заболеваний, таких как рак и метастазы, глазные заболевания, артрит и гемангиома.
Сосудистый эндотелиальный фактор роста (УБОР), полипептид, является митогенным для эндотелиальных клеток ш νίίτο и стимулирует ангиогенные ответы ш νίνο. УЕОР связан с неподходящим ангиогенезом. УЕОРК представляют собой тирозиновые протеинкиназы (РТК). РТК катализируют фосфорилирование специфических тирозиновых остатков в белках, вовлеченных в клеточную функцию, регулируя, таким образом, клеточный рост, выживание и дифференциацию.
Были идентифицированы три РТК рецептора для УЕОР: УЕОРК-1 (РН-1); УЕОРК-2 (Р1к-1 или КОК) и УЕОРК-3 (РН-4). Эти рецепторы вовлечены в ангиогенез и участвуют в сигнальной трансдукции. Особый интерес представляет УЕОРК-2, который является трансмембранным рецептором РТК, экспрессируемым преимущественно в эндотелиальных клетках. Активация УЕОРК-2 посредством УЕОР является критической стадией в пути сигнальной трансдукции, который инициирует опухолевый ангиогенез. Экспрессия УЕОР может быть конститутивной для опухолевых клеток и также может активироваться в ответ на некоторые стимулы. Одним из таких стимулов является гипоксия, где экспрессия УЕОР регулируется в сторону повышения как в опухолевых, так и ассоциируемых хозяйских тканях. УЕОР лиганд активирует УЕОРК-2 путем связывания с его внеклеточным сайтом связывания УЕОР. Это приводит к димеризации рецепторов УЕОРК и автофосфорилированию тирозиновых остатков во внутриклеточном киназном домене УЕОРК-2. Киназный домен осуществляет работу по переносу фосфата от АТФ к тирозиновым остаткам, таким образом обеспечивая сайты связывания для сигнальных белков ниже от УЕОРК-2, приводя в конечном счете к инициации ангиогенеза.
Ингибирование на сайте связывания киназного домена УЕОРК-2 будет блокировать фосфорилирование тирозиновых остатков и служить для нарушения инициации ангиогенеза.
Ангиогенез представляет собой физиологический процесс образования новых кровеносных сосудов, опосредованный различными цитокинами, которые называют ангиогенными факторами. Хотя его потенциальная патофизиологическая роль в солидных опухолях тщательно изучается в течение более трех десятилетий, усиление ангиогенеза в хроническом лимфоцитарном лейкозе (СЬЬ) и других злокачественных гематологических расстройствах было признано позднее. Повышенный уровень ангиогенеза документально подтвержден различными экспериментальными способами как в костном мозге, так и лимфоузлах у пациентов с СЬЬ. Хотя роль ангиогенеза в патофизиологии этого заболевания остается не до конца раскрытой, экспериментальные данные дают основание предположить, что некоторые ангиогенные факторы играют роль в прогрессировании заболевания. Также было показано, что биологические маркеры ангиогенеза имеют прогностическое значение в СЬЬ. Это показывает, что ингибиторы УЕОРК также могут быть полезными для пациентов с лейкозом, таким как СЬЬ.
Для того чтобы масса опухоли преодолела критический размер, необходимо развитие связанной с ней сосудистой сети. Было сделано предположение, что таргетирование опухолевой сосудистой сети может ограничить распространение опухоли и может представлять собой полезную раковую терапию. Наблюдения опухолевого роста показали, что небольшие опухолевые массы могут сохраняться в ткани без какой-либо опухоль-специфической сосудистой сети. Остановка роста неваскуляризованных опухолей была относена за счет эффектов гипоксии в центре опухоли. Позднее были идентифицированы проангиогенные и антиангиогенные факторы, и это вывело на концепцию ангиогенный переключатель, процесс, в котором нарушение нормального соотношения ангиогенных стимулов и ингибиторов в опухолевой массе делает возможной автономную васкуляризацию. Оказалось, что управление ангиогенным переключателем осуществляется посредством тех же самых генетических изменений, которые управляют злокачественным преобразованием: активация онкогенов и потеря генов-супрессоров опухоли. Некоторые факторы роста действуют как положительные регуляторы ангиогенеза. Главными среди них являются сосудистый эндотелиальный фактор роста (УЕОР), основный фактор роста фибробластов (ЬРОР) и ангиогенин. Белки, такие как тромбоспондин (Ткр-1), ангиостатин и эндостатин, функционируют как отрицательные регуляторы ангиогенеза.
Ингибирование УЕОРК2, но не УЕОРК1, заметно нарушает ангиогенное переключение, персистентный ангиогенез и начальный опухолевый рост в мышиной модели. На поздней стадии опухолей, возникала фенотипическая резистентность к блокаде УЕОРК2, поскольку возобновлялся рост опухолей в процессе лечения после начального периода супрессии роста. Эта резистентность к блокаде УЕОР включает реактивацию опухолевого ангиогенеза, независимую от УЕОР и связанную с гипоксияопосредованной индукцией других проангиогенных факторов, включая членов РОР семейства. Эти дру- 78 028599 гие проангиогенные сигналы функционально вовлечены в реваскуляризацию и возобновление роста опухолей в фазе инвазии, поскольку блокада РОР уменьшает прогрессирование вопреки ингибированию ΥΈΟΡ.
Есть подтверждения нормализации глиобластомы кровеносных сосудов у пациентов, которых лечили ингибитором тирозиновой киназы рап-УЕОР рецептора, ΑΖΌ2171, в фазе 2 испытания. МЫ определение сосудистой нормализации в сочетании с циркулирующими биомаркерами обеспечивает эффективное средство оценки ответа на антиангиогенные средства.
ΡΌΟΡΚ.
Злокачественная опухоль является продуктом неконтролируемой клеточной пролиферации. Клеточный рост контролируется тонким балансом между рост-промотирующими и рост-ингибирующими факторами. В нормальной ткани продукция и активность этих факторов приводит к дифференцированному клеточному росту контролируемым и регулируемым образом, что поддерживает нормальную целостность и функционирование органа. Злокачественная клетка разрушает этот контроль; природный баланс нарушается (через различные механизмы) и не регулируется, возникает аберрантный клеточный рост. Фактор роста, играющий важную роль в развитии опухоли, представляет собой тромбоцитарный фактор роста (ΡΌΟΡ), который включает семейство пептидных факторов роста, которые осуществляют передачу сигнала через клеточно-поверхностные тирозинкиназные рецепторы (ΡΌΟΡΚ) и стимулируют различные клеточные функции, включая рост, пролиферацию и дифференциацию.
Преимущества селективного ингибитора.
Разработка ингибиторов РОРК киназы с дифференцированным профилем селективности обеспечивает новую возможность использования этих прицельно направляемых средств в подгруппах пациентов, у которых заболеванием управляет нарушенная регуляция РОРК. Соединения, которые демонстрируют пониженное ингибиторное действие на дополнительные киназы, в частности, ΥΈΟΡΚ2 и ΡΌΟΡΚ-бета, дают возможность получения дифференцированного профиля побочных эффектов или токсичности и, таким образом, делают возможным более эффективное лечение этих показаний. Ингибиторы ¥ГЕОРК2 и ΡΌΟΡΚ-бета ассоциируются с токсичностью, такой как гипертензия или отек, соответственно. В случае ингибиторов ¥ГЕОРК2 такой гипертензивный эффект часто является дозоограничивающим, может быть противопоказан в некоторых популяциях пациентов и требует клинического лечения. Биологическая активность и терапевтическое применение Соединения по настоящему изобретению и подгруппы таких соединений обладают активностью ингибирования или модуляции рецептора фактора роста фибробластов (РОРК) и/или активностью ингибирования или модуляции рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (¥ЕОРК), и/или активностью ингибирования или модуляции рецептора тромбоцитарного фактора роста ЩООРК), и они будут полезными для профилактики или лечения заболеваний или состояний, описанных в настоящем документе. Кроме того, соединения по настоящему изобретению и подгруппы таких соединений будут полезными для профилактики или лечения заболеваний или состояний, опосредованных киназами. Ссылки на предупреждение или профилактику или лечение заболевания или состояния, такого как рак, включают в пределах своего объема облегчение или уменьшение числа случаев развития рака.
Как он используется в настоящем описании, термин модуляция в применении к активности киназы предназначен для определения изменения уровня биологической активности протеинкиназы. Таким образом, модуляция охватывает физиологические изменения, которые влияют на увеличение или уменьшение в активности соответствующей протеинкиназы. В последнем случае модуляция может быть описана как ингибирование. Модуляция может возникать непосредственно или опосредованно, и может быть опосредована любым механизмом и на любом физиологическом уровне, в том числе, например, на уровне генной экспрессии (включая, например, транскрипцию, трансляцию и/или пост-трансляционную модификацию), на уровне экспрессии генов, кодирующих регуляторные элементы, которые действуют непосредственно или опосредованно на уровнях активности киназы. Таким образом, модуляция может подразумевать повышенную/подавленную экспрессию или чрезмерную или недостаточную экспрессию киназы, включая генную амплификацию (т.е. множество копий гена) и/или повышенную или уменьшенную экспрессию в результате транскрипционного эффекта, а также гипер- (или гипо-) активность и (де)активация протеинкиназы(протеинкиназ) (включая (де)активацию) в результате мутации(мутаций). Термины модулированный, модуляция и модулировать следует интерпретировать соответственно.
Как он используется в настоящем описании, термин опосредованный при использовании, например, в связи с киназой, описанной в настоящем изобретении (и в применении, например, к различным физиологическим процессам, заболеваниям, состояниям, расстройствам, терапиям, лечениям или вмешательствам), следует рассматривать как ограничительный, так чтобы различные способы, заболевания, состояния, расстройства, лечения и вмешательства, к которым применяется этот термин, представляли собой такие, в которых киназа играет биологическую роль. В случаях, когда этот термин применяют к заболеванию, состоянию или расстройству, биологическая роль, которую играет киназа, может быть непосредственной или опосредованной и может быть необходимой и/или достаточной для проявления симптомов заболевания, состояния или расстройства (или его этиологии или прогрессирования). Таким образом, активность киназы (и, в частности, аберрантные уровни активности киназы, например чрезмер- 79 028599 ная экспрессия киназы) необязательно должна быть непосредственной причиной заболевания, состояния или расстройства: скорее, предполагается, что киназа-опосредованные заболевания, состояния или расстройства включают такие, которые имеют полифакториальные этиологии и комплексные прогрессирования, в которые обсуждаемая киназа вовлечена только частично. В случаях, когда термин применяют к лечению, профилактике или вмешательству, роль, которую играет киназа, может быть непосредственной или опосредованной и может быть необходимой и/или достаточной для осуществления лечения, профилактики или результата вмешательства. Таким образом, заболевание или состояние, опосредованное киназой, включает развитие резистентности к любому конкретному лекарственному средству или лечению рака.
Таким образом, например, соединения по настоящему изобретению могут быть полезными для облегчения или уменьшения числа случаев развития рака.
Более конкретно, соединения формулы (I) и подгруппы этой формулы являются ингибиторами РОРК. Например, соединения по настоящему изобретению обладают активностью против РОРК1, РОРК2, РОРК3, и/или РОРК4 и, в частности, РОРК, выбранных из РОРК1, РОРК2 и РОРК3; или, в частности, соединения формулы (I) и подгруппы этой формулы являются ингибиторами РОРК4.
Предпочтительные соединения представляют собой соединения, которые ингибируют один или несколько РОРК, выбранных из РОРК1, РОРК2, РОРК3 и РОРК4. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой такие, которые имеют значения ИК50 меньше чем 0,1 мкМ.
Соединения по настоящему изобретению также обладают активностью против УЕОРК.
Кроме того, многие соединения по настоящему изобретению демонстрируют селективность в отношении РОРК 1, 2, и/или 3, и/или 4 по сравнению с УЕОРК (в частности, УЕОРК2) и/или РИОРК, и такие соединения представляют собой один предпочтительный вариант воплощения настоящего изобретения. В частности, соединения демонстрируют селективность в сравнении с УЕОРК2. Например, многие соединения по настоящему изобретению имеют значения ИК50 против РОРК1, 2, и/или 3, и/или 4, которые составляют от десятой до сотой доли от ИК50 против УЕОРК (в частности, УЕОРК2) и/или РИОРК В. Особенно предпочтительные соединения по настоящему изобретению имеют по меньшей мере в 10 раз большую активность, или ингибирование, против РОРК, в частности РОРК1, РОРК2, РОРК3 и/или РОРК4 по сравнению с УЕОРК2. Более предпочтительно соединения по настоящему изобретению имеют по меньшей мере в 100 раз большую активность, или ингибирование, против РОРК, в частности РОРК1, РОРК2, РОРК3 и/или РОРК4 по сравнению с УЕОРК2. Это можно определить с использованием способов, описанных в настоящем изобретении.
Как следствие их активности, направленной на модуляцию или ингибирование РОРК и/или УЕОРК киназ, соединения будут полезными для обеспечения средства предотвращения роста или индукции апоптоза опухолей, в частности, путем ингибирования ангиогенеза. Поэтому ожидается, что соединения будут полезными для лечения или профилактики пролиферативных расстройств, такие как рак. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могли бы быть полезными для лечения заболеваний, в которых имеет место нарушение пролиферации, апоптоза или дифференциации.
В частности, опухоли с активирующими мутациями УЕОРК или повышающей регуляцией УЕОРК и пациенты с повышенными уровнями лактат-дегидрогеназы в сыворотке могут быть особенно чувствительными к соединениям по настоящему изобретению. Пациенты с активирующими мутациями любой из изоформ конкретных КТК, обсуждаемых в настоящем описании, также могут найти, что лечение соединениями по настоящему изобретению является особенно полезным. Например, чрезмерная экспрессия УЕОРК в клетках острого лейкоза, где клональный предшественник может экспрессировать УЕОРК. Также, определенные опухоли с активирующими мутациями или повышающей регуляцией или чрезмерной экспрессией любой из изоформ РОРК, таких как РОРК1, РОРК2 или РОРК3 или РОРК4, могут быть особенно чувствительными к соединениям по настоящему изобретению, и, таким образом, пациенты, обсуждаемые в настоящем описании, с такими конкретными опухолями также могут найти, что лечение соединениями по настоящему изобретению является особенно полезным. Может быть предпочтительным, чтобы лечение было связано с мутантной формой или направлено на мутантную форму, одной из тирозиновых киназ рецепторов, таких, которые обсуждаются в настоящем описании. Диагностику опухолей с такими мутациями можно осуществить с использованием методов, известных специалистам в данной области, и методов, описанных в настоящем изобретении, таких как КТРСК и РКН.
Примеры раковых заболеваний, которые можно лечить (или ингибировать), включают, но не ограничиваются этим, такие как карцинома, например карцинома мочевого пузыря, молочной железы, прямой кишки (например, колоректальные карциномы, такие как аденокарцинома прямой кишки и аденома прямой кишки), почки, эпидермиса, печени, легкого (например, аденокарцинома, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточные карциномы легкого), пищевода, головы и шеи, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы (например, экзокринная карцинома поджелудочной железы), желудка, желудочно-кишечный (также известный как гастральный) рак (например, желудочно-кишечные стромальные опухоли), шейки матки, эндометрия, щитовидной железы, предстательной железы или кожи (например, сквамозно-клеточная карцинома или дерматофибросаркома ргоШЬегащ); гематопоэтическая опухоль лимфоидного происхож- 80 028599 дения, например, лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточная лимфома (например, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома), Т-клеточная лимфома, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, волосисто-клеточная лимфома или лимфома Беркетта;
гематопоэтическая опухоль миелоидного происхождения, например лейкозы, острые и хронические миелогенные лейкозы, хронический миеломоноцитарный лейкоз (СММЬ), миелопролиферативное расстройство, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром или промиелоцитарный лейкоз; множественная миелома; фолликулярный рак щитовидной железы; опухоль мезенхимального происхождения (например, саркома Эвинга), например фибросаркома или рабдомиосаркома; опухоль центральной или периферической нервной системы, например астроцитома, нейробластома, глиома (такая как мультиформная глиобластома) или шваннома; меланома; семинома;
тератокарцинома; остеосаркома; пигментная ксеродерма;
кератоктантома; фолликулярный рак щитовидной железы; или саркома Капоши.
Некоторые раковые заболевания являются резистентными к лечению определенными лекарственными средствами. Это может быть связано с типом опухоли или может возникать из-за лечения соединением. В этой связи, ссылки на множественную миелому включают бортезомиб-чувствительную множественную миелому или рефракторную множественную миелому. Подобным образом, ссылки на хронический миелогенный лейкоз включают имитаниб-чувствительный хронический миелогенный лейкоз и рефракторный хронический миелогенный лейкоз. Хронический миелогенный лейкоз также известен как хронический миелоидный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз или СМЬ. Подобным образом, острый миелогенный лейкоз также называют острым миелобластным лейкозом, острым гранулоцитарным лейкозом, острым не-лимфоцитарным лейкозом или АМЬ.
Соединения по настоящему изобретению также можно использовать для лечения гематопоэтических заболеваний с аномальной клеточной пролиферацией как пред-злокачественных, так или стабильных, таких как миелопролиферативные заболевания. Миелопролиферативные заболевания (МРО) представляют собой группу заболеваний костного мозга, в которых имеет место чрезмерная продукция клеток. Они связаны с и могут быть вовлечены в миелодиспластический синдром.
Миелопролиферативные заболевания включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию и первичный миелофиброз. Еще одно гематологическое расстройство представляет собой гиперэозинофильный синдром. Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания включают заболевания, происходящие из природных киллерных клеток.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно использовать при желудочнокишечном (также известный как гастральный) раке, например желудочно-кишечных стромальных опухолях. Желудочно-кишечный рак относится к злокачественным состояниям желудочно-кишечного тракта, включая пищевод, желудок, печень, желчную систему, поджелудочную железу, кишечник и анус.
Таким образом, в фармацевтических композициях, применениях или способах по настоящему изобретению для лечения заболевания или состояния, включающего аномальный клеточный рост, заболевание или состояние, включающее аномальный клеточный рост в одном варианте воплощения представляет собой рак.
Конкретные подгруппы раковых заболеваний включают множественную миелому, карциномы мочевого пузыря, цервикальную, предстательной железы и щитовидной железы, рак легкого, молочной железы и прямой кишки.
Следующая подгруппа раковых заболеваний включает множественную миелому, карциному мочевого пузыря, гепатоцеллюлярную или сквамозно-клеточную и цервикальную карциномы.
Соединение по настоящему изобретению, обладающее активностью ингибирования РОРК, такого как РОРК1, может быть особенно полезным для лечения или профилактики рака молочной железы, в частности, Классических Лобулярных Карцином (СЬС).
Поскольку соединения по настоящему изобретению обладают активностью в отношении РОРК4, они будут также полезны для лечения рака предстательной железы или гипофиза, или они будут полезными для лечения рака молочной железы, рака легкого, рака предстательной железы, рака печени (НСС) или рака легкого.
В частности, соединения по настоящему изобретению в качестве ингибиторов РОРК являются полезными для лечения множественной миеломы, миелопролиферативных расстройств, эндометриального рака, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака легкого, рака яичника, рака молочной железы, гастрального рака, колоректального рака и оральной сквамозно-клеточной карциномы.
Следующие подгруппы рака представляют собой множественную миелому, эндометриальный рак, рак мочевого пузыря, цервикальный рак, рак предстательной железы, рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак и карциномы щитовидной железы.
В частности, соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения множественной миеломы (в частности, множественной миеломы с 1(4; 14) транслокацией или чрезмерной экспрессией РОРК3), рака предстательной железы (гормональных рефракторных карцином предстательной железы), эндометриального рака (в частности, эндометриальных опухолей с активирующими мутациями
- 81 028599 в РОРК2) и рака молочной железы (в частности, лобулярного рака молочной железы).
В частности, соединения являются полезными для лечения лобулярных карцином, таких как СЬС (классическая лобулярная карцинома).
Поскольку соединения обладают активностью против РОРК3, они будут полезными для лечения множественной миеломы и рака мочевого пузыря.
В частности, соединения являются полезными для лечения 1(4; 14) транслокация-положительной множественной миеломы.
В одном варианте воплощения соединения могут быть полезными для лечения саркомы. В одном варианте воплощения соединения могут быть полезными для лечения рака легкого, например, сквамозно-клеточной карциномы.
Поскольку соединения обладают активностью против РОРК2, они будут полезными для лечения рака эндометрия, яичника, гастрального и колоректального рака. РОРК2 также чрезмерно экспрессируется в эпителиальном раке яичника, поэтому соединения по настоящему изобретению могут быть особенно полезны для лечения рака яичника, такого как эпителиальный рак яичника.
В одном варианте воплощения соединения могут быть полезными для лечения рака легкого, в частности, №СЬС, сквамозно-клеточной карциномы, рака печени, рака почки, рака молочной железы, рака прямой кишки, колоректального рака, рака предстательной железы.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезны для лечения опухолей, которые предварительно лечили ингибитором УЕОРК2 или УЕОРК2 антителом (например, Авастином).
В частности, соединения по настоящему изобретению могут быть полезными для лечения УЕОРК2резистентных опухолей. Ингибиторы УЕОРК2 и антитела используют для лечения карциномы щитовидной железы и почечно-клеточной карциномы, поэтому соединения по настоящему изобретению могут быть полезными для лечения УЕОРК2-резистентных тиреоидных и почечно-клеточных карцином.
Рак может представлять собой типы рака, которые являются чувствительными к ингибированию любого одного или нескольких РОРК, выбранных из РОРК1, РОРК2, РОРК3, РОРК4, например одного или нескольких РОРК, выбранных из РОРК1, РОРК2 или РОРК3.
Является или нет конкретный тип рака чувствительным к ингибированию РОРК или УЕОРК сигнальной активности, можно определить при помощи анализа клеточного роста, описанного ниже, или способом, описанным в разделе Способы диагностики.
Соединения по настоящему изобретению и, в частности, соединения, обладающие активностью ингибирования РОРК или УЕОРК, могут быть особенно полезными для лечения или профилактики типа рака, связанного с, или характеризующегося, присутствием повышенных уровней РОРК или ^РОРК, например, типов рака, указанных в этом контексте в вводной части настоящего описания.
Соединения по настоящему изобретению могут быть полезными для лечения взрослого населения. Соединения по настоящему изобретению могут быть полезными для лечения детского населения.
Было обнаружено, что некоторые ингибиторы РОРК можно использовать в сочетании с другими противораковыми средствами. Например, может быть полезным использование комбинации ингибитора, который индуцирует апоптоз, с другим средством, которое действует через другой механизм, для регулирования клеточного роста, таким образом, для лечения двух характерных особенностей развития рака. Примеры таких комбинаций описаны ниже.
Соединения по настоящему изобретению могут быть полезными в лечения других состояний, которые возникают как результат расстройств пролиферации, таких как сахарный диабет типа II или инсулин-независимый сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, травма головы, удар, эпилепсия, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, заболевание двигательных нейронов, прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортикобазальная дегенерация и болезнь Пика, например аутоиммунных заболеваний и нейродегенеративных заболеваний.
Одна подгруппа заболеваний и состояний, для которых соединения по настоящему изобретению могут быть полезными, состоит из воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и заживления ран.
Также известно, что РОРК и VЕОРК играют роль в апоптозе, ангиогенезе, пролиферации, дифференциации и транскрипции, и поэтому соединения по настоящему изобретению могли бы также быть полезными для лечения следующих заболеваний, отличных от рака: хронические воспалительные заболевания, например системная красная волчанка, аутоиммунно-опосредованный гломерулонефрит, ревматоидный артрит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, аутоиммунный сахарный диабет, экзема, аллергические реакции, астма, хроническое обструктивное легочное заболевание (СЮРО), ринит и заболевание верхних дыхательных путей; сердечно-сосудистые заболевания, например, гипертрофия сердца, рестеноз, атеросклероз; нейродегенеративные расстройства, например, болезнь Альцгеймера, связанная со СПИДом деменция, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, пигментный ретинит, спинально-мышечная атрофия и мозжечковая дегенерация; гломерулонефрит; миелодиспластические синдромы, связанные с ишемическим поражением инфаркты миокарда, удар и реперфузионное поражение, аритмия, атеросклероз, индуцированное токсинами или алкоголем заболевание печени, гематологические заболевания, например, хроническая анемия и апластическая анемия; дегенеративные за- 82 028599 болевания мышечно-скелетной системы, например, остеопороз и артрит, аспирин-чувствительный риносинусит, кистозный фиброз, рассеянный склероз, почечные заболевания и раковая боль.
Кроме того, мутации РОРК2 связаны с некоторыми тяжелыми отклонениями развития скелета человека, и, таким образом, соединения по настоящему изобретению могли бы быть полезными для лечения отклонений развития скелета человека, включая аномальную оссификацию краниальных швов (краниосиностоз), синдром Аперта (АР), синдром Крузона, синдром Джексона-Вайсса, синдром БеареСтивенсона αιιΐίδ §уга!е и синдром Пфайфера.
Соединения по настоящему изобретению, обладающие активностью ингибирования РОРК, такого как РОРК2 или РОРК3, могут быть особенно полезными для лечения или профилактики заболеваний скелета. Конкретные заболевания скелета представляют собой ахондроплазию и летальную карликовость (также известную как летальная дисплазия).
Соединение по настоящему изобретению, обладающее активностью ингибирования РОРК, такого как РОРК1, РОРК2 или РОРК3, могут быть особенно полезными для лечения или профилактики патологий, симптомом которых является прогрессирующий фиброз. Фиброзные состояния, для лечения которых соединения по настоящему изобретению могут быть полезными, включают заболевания, демонстрирующие аномальное или чрезмерное отложение фиброзной ткани, например, при циррозе печени, гломерулонефрите, легочном фиброзе, системном фиброзе, ревматоидном артрите, а также естественный способ заживления ран. В частности, соединения по настоящему изобретению также могут быть полезными для лечения фиброза легких, в частности, идиопатического фиброза легких.
Чрезмерная экспрессия и активация РОРК и АРОРК в опухоль-ассоциированной сосудистой сети также предполагает роль соединений по настоящему изобретению для профилактики и предотвращения инициации опухолевого ангиогенеза. В частности, соединения по настоящему изобретению могут быть полезными для лечения рака, метастазов, лейкозов, таких как СРЬ, глазных заболеваний, таких как возрастная дегенерация желтого пятна, в частности, мокрая форма возрастной дегенерации желтого пятна, ишемические пролиферативные ретинопатии, такие как ретролетальная фиброплазия (КОР) и диабетическая ретинопатия, ревматоидные артриты и гемангиома.
Активность соединений по настоящему изобретению в качестве ингибиторов РОРК1-4, АРОРК и/или РООРК А/В можно измерить с использованием анализов, описанных в примерах ниже, и уровень активности, демонстрируемый данным соединением, можно определить как значение ИК50. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения, имеющие значение ИК50 меньше чем 1 мкМ, более предпочтительно меньше чем 0,1 мкМ.
Настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые обладают активностью ингибирования или модуляции РОРК и которые могут быть полезными для профилактики или лечения заболеваний или состояний, опосредованных РОРК киназами.
В одном варианте воплощения обеспечивается соединение, определенное в настоящем описании, для применения в терапии, для применения в качестве лекарственного средства. В следующем варианте воплощения обеспечивается соединение, определенное в настоящем описании, для применения в профилактике или лечении, в частности в лечении заболевания или состояния, опосредованного РОРК киназой.
Таким образом, например, соединения по настоящему изобретению могут быть полезными для облегчения или уменьшения числа случаев развития рака. Поэтому в следующем варианте воплощения обеспечивается соединение, определенное в настоящем описании, для применения в профилактике или лечении, в частности в лечении рака. В одном варианте воплощения соединение, определенное в настоящем описании, предназначено для применения в профилактике или лечении РОРК-зависимого рака. В одном варианте воплощения соединение, определенное в настоящем описании, предназначено для применения в профилактике или лечении рака, опосредованного РОРК киназами.
Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает, среди прочего:
Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного РОРК киназой, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), определенного в настоящем описании.
Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, описанного в настоящем документе, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), определенного в настоящем описании.
Способ профилактики или лечения рака, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), определенного в настоящем описании.
Способ облегчения или уменьшения числа случаев развития заболевания или состояния, опосредованного РОРК киназой, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), определенного в настоящем описании.
Способ ингибирования РОРК киназы, который включает контактирование киназы с киназаингибирующим соединением формулы (I), определенным в настоящем описании.
Способ модуляции клеточного процесса (например, клеточного деления) путем ингибирования активности РОРК киназы с использованием соединения формулы (I), определенного в настоящем описании.
- 83 028599
Соединение формулы (I), определенное в настоящем описании, для применения в качестве модулятора клеточного процесса (например, клеточного деления) путем ингибирования активности РОРК киназы.
Соединение формулы (I), определенное в настоящем описании, для применения в профилактике или лечении рака, в частности, в лечении рака.
Соединение формулы (I), определенное в настоящем описании, для применения в качестве модулятора (например, ингибитора) РОРК.
Применение соединения формулы (I), определенного в настоящем описании, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного РОРК киназой, при этом указанное соединение имеет формулу (I), определенную в настоящем описании.
Применение соединения формулы (I), определенного в настоящем описании, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или состояния, описанного в настоящем документе.
Применение соединения формулы (I), определенного в настоящем описании, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения, в частности лечения, рака.
Применение соединения формулы (I), определенного в настоящем описании, для получения лекарственного средства для модуляции (например, ингибирования) активности РОРК.
Применение соединения формулы (I), определенного в настоящем описании, для получения лекарственного средства для модуляции клеточного процесса (например, клеточного деления) путем ингибирования активности РОРК киназы.
Применение соединения формулы (I), определенного в настоящем описании, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или состояния, характеризующегося повышающей регуляцией РОРК киназы (например, РОРК1, или РОРК2, или РОРК3, или РОРК4).
Применение соединения формулы (I), определенного в настоящем описании, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения рака, где рак представляет собой такой, который характеризуется повышающей регуляцией РОРК киназы (например, РОРК1, или РОРК2, или РОРК3, или РОРК4).
Применение соединения формулы (I), определенного в настоящем описании, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения рака у пациента, выбранного из субпопуляции, имеющей генетические аберрации РОРК3 киназы.
Применение соединения формулы (I), определенного в настоящем описании, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения рака у пациента, который был установлен как составляющий часть субпопуляции, имеющей генетические аберрации РОРК3 киназы.
Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, характеризующегося повышающей регуляцией РОРК киназы (например, РОРК1, или РОРК2, или РОРК3, или РОРК4), при этом способ включает введение соединения формулы (I), определенного в настоящем описании.
Способ облегчения или уменьшения числа случаев развития заболевания или состояния, характеризующегося повышающей регуляцией РОРК киназы (например, РОРК1, или РОРК2, или РОРК3, или РОРК4), при этом способ включает введение соединения формулы (I), определенного в настоящем описании.
Способ профилактики или лечения (или облегчения или уменьшения числа случаев развития) рака у пациента, страдающего, или при подозрении, что он является страдающим, от рака; при этом способ включает (ί) диагностическое испытание пациента для определения, имеет ли пациент генетические аберрации РОРК3 гена; и (ίί) если пациент действительно имеет указанный вариант, соответственно, введение пациенту соединения формулы (I), определенного в настоящем описании, обладающего активностью ингибирования РОРК3 киназы.
Способ профилактики или лечения (или облегчения или уменьшения числа случаев развития) заболевания или состояния, характеризующегося повышающей регуляцией РОРК киназы (например, РОРК1, или РОРК2, или РОРК3, или РОРК4); при этом способ включает (ί) диагностическое испытание пациента для определения характерного показателя повышающей регуляции РОРК киназы (например, РОРК1, или РОРК2, или РОРК3, или РОРК4), и (ίί) если диагностическое испытание показывает повышающую регуляцию РОРК киназы, соответственно, введение пациенту соединения формулы (I), определенного в настоящем описании, обладающего активностью ингибирования РОРК киназы.
В одном варианте воплощения заболевание, опосредованное РОРК киназами, представляет собой онкологическое заболевание (например, рак). В одном варианте воплощения заболевание, опосредованное РОРК киназами, представляет собой неонкологическое заболевание (например, любое заболевание, раскрытое в настоящем описании, за исключением рака). В одном варианте воплощения заболевание, опосредованное РОРК киназами, представляет собой состояние, описанное в настоящем документе. В одном варианте воплощения заболевание, опосредованное РОРК киназами, представляет собой скелетное состояние, описанное в настоящем документе. Конкретные отклонения развития скелета человека включают аномальную оссификацию краниальных швов (краниосиностоз), синдром Аперта (АР), синдром Крузона, синдром Джексона-Вайсса, синдром Беаре-Стивенсона сиЩ §уга!е, синдром Пфайфера,
- 84 028599 ахондроплазию и летальную карликовость (также известную как летальная дисплазия).
Мутантные киназы.
Лекарственно-резистентные мутации киназ могут возникать в популяциях пациентов. принимающих лечение ингибиторами киназы. Они возникают частично в областях белка. который связывается или взаимодействует с конкретным ингибитором. используемым в терапии. Такие мутации уменьшают или повышают способность ингибитора к связыванию и ингибированию конкретной рассматриваемой киназы. Это может возникать на любом из аминокислотных остатков. которые взаимодействуют с ингибитором или являются важными для поддержания связывания указанного ингибитора мишенью. Ингибитор. который связывается с киназой-мишенью. не требуя при этом взаимодействия с мутантным аминокислотным остатком. вероятно. не будет затронут мутацией и останется эффективным ингибитором фермента.
Исследование образцов. взятых у пациентов с гастральным раком. показало присутствие двух мутаций в РОРК2. δβΓ167ΡΓ0 в экзоне 111а и сплайсированной мутации в сайте 940-2Ά-Ο в экзоне Шс. Эти мутации идентичны активирующим мутациям зародышевой линии клеток. которые вызывают синдромы краниосинотоза и которые наблюдали в 13% исследуемых тканей первичного гастрального рака. Кроме того. активирующие мутации в РОРК3 наблюдали в 5% исследуемых образцов. взятых у пациентов. и чрезмерную экспрессию РОРК соотносят с плохим прогнозом в этой группе пациентов.
Кроме того. существуют хромосомные транслокации или точечные мутации. наблюдаемые в РОРК. которые приводят к приобратению функции. чрезмерной экспрессии или конститутивно активным биологическим состояниям.
Соединения по настоящему изобретению поэтому могут найти конкретное применение в отношении раковых заболеваний. которые экспрессируют мутантную молекулярную мишень. такую как РОРК. Диагностику опухолей с такими мутациями можно осуществить с использованием способов. известных специалистам в данной области. и способов. описанных в настоящем изобретении. таких как КТРСК и РШН.
Было сделано предположение. что мутации консервативного треонинового остатка в АТФ сайте связывания РОРК могут привести к резистентности к ингибитору. Аминокислота валин 561 мутировала до метионина в РОРК1. что соответствует мутации. о которой сообщалось ранее. обнаруженной в АЫ (Т315) и ЕОРК (Т766). которая. как было показано. сообщает резистентность к селективным ингибиторам. Данные анализа для РОРК1 У561М показали. что эта мутация сообщает резистентность к ингибитору тирозиновой киназы. в отличие от дикого типа.
Способы диагностики.
Перед введением соединения формулы (I) пациент может пройти скрининг для определения. является ли заболевание или состояние. от которого страдает или возможно может страдать пациент. таким. которое будет поддаваться лечению соединением. обладающим активностью против РОРК и/или УЕОРК.
Например. биологический образец. взятый у пациента. можно подвергнуть анализу для определения. является ли состояние или заболевание. такое как рак. от которого страдает или возможно может страдать пациент. таким. которое характеризуется генетическим отклонением или аномальной экспрессией белка. которая приводит к повышающей регуляции уровней или активности РОРК и/или УЕОРК или к сенсибилизации пути к нормальному РОРК и/или активности УЕОРК. или к повышающей регуляции этих сигнальных путей фактора роста. таких как уровни лигандов фактор роста или активность лигандов фактор роста. или к повышающей регуляции биохимического пути ниже от РОРК и/или активации УЕОРК.
Примеры таких отклонений. которые приводят к активации или сенсибилизации РОРК и/или УЕОРК сигнала. включают потерю или ингибирование апоптических путей. повышающую регуляцию рецепторов или лигандов или присутствие мутантных вариантов рецепторов или лигандов. например. РТК вариантов. Опухоли с мутантами РОРК1. РОРК2. или РОРК3. или РОРК4 или повышающей регуляцией. в частности чрезмерной экспрессией РОРК1 или мутанты с приобретенными функциями РОРК2 или РОРК3 могут быть особенно чувствительными к ингибиторам РОРК.
Например. точечные мутации. приводящие к приобретению новой функции в РОРК2. были идентифицированы в некоторых состояниях. В частности. активирующие мутации в РОРК2 были идентифицированы в 10% эндометриальных опухолей.
Кроме того. были идентифицированы генетические аберрации тирозиновой киназы РОРК3 рецептора. такие как хромосомные транслокации или точечные мутации. приводящие к эктопически экспрессируемым или нерегулируемым конститутивно активным РОРК3 рецепторам. и они связаны с подгруппой множественных миелом. карцином мочевого пузыря и цервикальных карцином. Конкретная мутация Т6741 рецептора РИОР была идентифицирована у пациентов. которых лечили иматинибом. Кроме того. амплификация гена 8р12-р11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев лобулярного рака молочной железы (СЬС) и было показано. что она связана с повышенной экспрессией РОРК1. Предварительные исследования с 81РНК. направленной против РОРК1. или малой молекулой-ингибитором рецептора показали. что клеточные линии. имеющие эту амплификацию. являются особенно чувствительными к инги- 85 028599 бированию этого сигнального пути.
Альтернативно, биологический образец, взятый у пациента, можно подвергнуть анализу на потерю отрицательного регулятора или супрессора РСРК или АРСРК. В данном контексте термин потеря охватывает делецию гена, кодирующего регулятор или супрессор, усечение гена (например, посредством мутации), усечение транскрибированного продукта гена или инактиивацию транскрибированного продукта (например, посредством точечной мутации) или секвестрацию другим генным продуктом.
Термин повышающая регуляция включает повышенную экспрессию или чрезмерную экспрессию, включая генную амплификацию (т.е. множество копий гена) и повышенную экспрессию посредством транскрипционного эффекта и гиперактивность и активацию, включая активацию посредством мутации. Таким образом, пациент может подвергаться диагностическому испытанию для определения показательной характеристики повышающей регуляции РСРК и/или УЕСРК. Термин диагноз включает скрининг. Маркер включает генетические маркеры, включая, например, измерение состава ДНК для определения мутаций РСРК и/или АРСРК. Термин маркер также включает маркеры, которые являются характерными для повышающей регуляции РСРК и/или УРСРК, включая активность фермента, уровни фермента, состояние фермента (например, фосфорилированный или нет) и уровни мРНК указанных выше белков.
Диагностические испытания и скрининги типично осуществляют на биологическом образце, выбранном из образцов биопсии опухоли, образцов крови (выделение и обогащение депонированных опухолевых клеток), биопсий фекалий, слюны, анализа хромосом, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, мазков соскоба щек, биопсии или мочи.
Способы идентификации и анализа мутаций и повышающей регуляции белков известны специалистам в данной области. Способы скрининга могут включать, но не ограничиваются этим, стандартные способы, такие как обратная транскриптаза-полимеразная цепная реакция (КТ-РСК) или ίη зПи гибридизация, такая как флуоресцентная ίη зПи гибридизация (РКН).
Идентификация субъекта, имеющего мутацию в РСРК и/или УРСРК, может означать, что пациент будет особенно подходящим для лечения ингибитором РСРК и/или УРСРК. Предпочтительно опухоли можно скринировать на присутствие РСРК и/или УРСРК варианта до начала лечения. Процесс скрининга типично включает прямое секвенирование, анализ олигонуклеотидной микроматрицы или мутантспецифического антитела. Кроме того, диагностику опухолей с такими мутациями можно осуществить с использованием способов, известных специалистам в данной области, и способов, описанных в настоящем изобретении, таких как КТ-РСК и РКН.
Кроме того, мутантные формы, например, РСРК или \РСРК2, можно идентифицировать путем прямого секвенирования, например, биопсий опухолей с использованием РСК и способов секвенирования РСК продуктов непосредственно, как описано выше. Специалистам в данной области должно быть понятно, что все такие хорошо известные способы детекции чрезмерной экспрессии, активации или мутаций указанных выше белков могут быть применимы в данном случае.
В скрининге при помощи КТ-РСК уровень мРНК в опухоли определяют путем создания копии кДНК мРНК с последующей амплификацией кДНК при помощи РСК. Способы РСК амплификации, выбор праймеров и условия амплификации известны специалистам в данной области. Манипуляции с нуклеиновыми кислотами и РСК осуществляют стандартными способами, описанными например, в АизиЬе1, Р.М. е1 а1., ебз. (2004), СштеШ РгоЮсо1з ίη Мо1еси1аг Вю1оду, ίοΐιη \АПеу & δοη8 Шс., или в Пииз, М.А. е1 а1., ебз. (1990), РСК РгоЮсоР: а дшбе ΐο тебюбз ааб аррИсЩют^, Асабепис Рге88, δаη И1едо. Реакции и манипуляции, включающие процедуры с использованием нуклеиновых кислот, также описаны в δатЬ^οοк еΐ а1., (2001), 3гб Еб, Мо1еси1аг Оошад: ЬаЬогаЮгу Мапиа1, Со1б δρπη§ НагЬог ЬаЬогаФгу Ргезз. Альтернативно, можно использовать коммерчески доступный набор для КТ-РСК (например, КосЬе Мо1еси1аг ВюсЬет1са1з) или методику, описанную в патентах США № 4666828; 4683202; 4801531; 5192659, 5272057, 5882864 и 6218529 и включенную в настоящее описание посредством ссылки. Примером метода ίπ зПи гибридизации для оценки экспрессии мРНК может быть флуоресцентная ίπ зПи гибридизация (Р^Н) (см. Ладегег (1987), Ме1Ь. Εηζутο1., 152: 649).
Как правило, ίη зПи гибридизация включает следующие основные стадии: (1) фиксация ткани, анализ которой осуществляют; (2) предгибридизационная обработка образца для большей доступности являющейся мишенью нуклеиновой кислоты и для уменьшения неспецифического связывания; (3) гибридизация смеси нуклеиновых кислот с нуклеиновой кислотой в биологической структуре или ткани; (4) пост-гибридизационные промывки для удаления фрагментов нуклеиновых кислот, оставшихся несвязанными при гибридизации, и (5) детекция гибридизованных фрагментов нуклеиновых кислот. Зонды, используемые для таких целей, типично являются меченными, например, радиоизотопами или флуоресцентными репортерами. Предпочтительные зонды являются достаточно длинными, например от около 50, 100 или 200 нуклеотидов до около 1000 или более нуклеотидов, для обеспечения возможности специфической гибридизации с являющейся мишенью нуклеиновой кислотой(кислотами) в жестких условиях.
Стандартные способы осуществления РКН описаны в АизиЬе1, Р.М. еΐ а1. ебз. (2004), СиггеШ РгоЮсо1з ίη Мо1еси1аг Вю1оду, 1оЬл ^Иеу & δοη8 Шс, и в Пиогезсеасе Ш δίΐιι ЩЬи^/аНо^ ТесЬтса1
- 86 028599
0уегу1е№ Ьу 1оНп М.8. ВагИей ίη Мо1еси1аг Όία^ηοδίδ оГ Сапсег, Мебюбк апб Рго1осок, 2пб еб.; Ι8ΒΝ: 1-59259-7б0-2; Магсй 2004, ррк. 077-088; 8епе8: МеШобк ш Мо1еси1аг Мебюше.
Способы определения профиля генной экспрессии описаны в (ОеРпто е1 а1. (2003), ВМС Сапсег, 3:3). Вкратце, протокол включает следующее: двухцепочечную кДНК синтезируют из целой РНК с использованием (бТ) 24 олигомера для стимуляции синтеза первой цепочки кДНК, с последующим синтезом второй цепочки кДНК с использованием рандомизированных гексамерных праймеров. Двухцепочечную кДНК используют в качестве матрицы для ш νίΙΐΌ транскрипции кРНК с использованием биотинилированных рибонуклеотидов. кРНК является химически фрагментированной в соответствии с протоколами, описанными АГГуте1п\ (8ап1а С1ага, СА, И8А) и затем гибридизованных в течение ночи на Нитап Оепоте Аггаук.
Альтернативно, белковые продукты, экспрессируемые из мРНК, можно анализировать при помощи иммуногистохимии образцов опухоли, твердофазного иммуноанализа с использованием микротитровальных планшетов, вестерн-блоттинга, 2-мерного гель-электрофореза на 8О8-полиакриламидном геле, ЕЫ8А, проточной цитометрии и других способов, известных из уровня техники для детекции специфических белков. Способы детекции включают использование сайт-специфических антител. Специалисту должно быть понятно, что все такие хорошо известные способы детекции повышающей регуляции РОРК и/или УЕОРК, или детекции вариантов или мутантов РОРК и/или УЕОРК применимы в данном случае.
Аномальные уровни белков, таких как РОРК или УЕОРК, можно измерить с использованием стандартных ферментных анализов, например, анализов, описанных в настоящем изобретении. Активацию или чрезмерную экспрессию также можно определить в образце ткани, например, опухолевой ткани путем измерения активности тирозиновой киназы с использованием анализа, такого как анализ от СНеписоп 1п1егпайопа1. Представляющую интерес тирозиновую киназу получают путем иммунопреципитации из лизата образца и измеряют ее активность.
Альтернативные способы для измерения чрезмерной экспрессии или активации РОРК или УЕОРК, включая их изоформы, включают измерение плотности микрососудов. Это, например, можно измерить с использованием способов, описанных 0гге и Кодегк (1п1. ί. Сапсег (1999), 84(2): 101-8). Методы анализа также включают использование маркеров, например, в случае УЕОРК они включают СЭ31, СЭ34 и СЭ105.
Поэтому все эти способы также можно использовать для определения опухолей, особенно подходящих для лечения соединениями по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению являются особенно полезными для лечения пациента, имеющего мутантный РОРК. Об97С мутацию в РОРК3 наблюдают в б2% случаев оральных сквамозноклеточных карцином, и она вызывает конститутивную активацию активности киназы. Активирующие мутации РОРК3 также были идентифицированы в случаях карциномы мочевого пузыря. Эти мутации были б типов с различной степенью превалирования: К248С, 8249С, О372С, 8373С, У375С, Кб52р. Кроме того, было обнаружено, что О1у388Аг§ полиморфизм в РОРК4 связан с повышенным числом случаев и агрессивностью рака предстательной железы, прямой кишки, легкого, печени (НСС) и молочной железы.
Поэтому в следующем аспекте настоящее изобретение включает применение соединения в соответствии с настоящим изобретением для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния у пациента, который был обследован и определен как страдающий от, или имеющий риск развития, заболевания или состояния, которое будет поддаваться лечению соединением, обладающим активностью против РОРК.
Конкретные мутации, наличие которые у пациента выявляют путем обследования, включают Об97С, К248С, 8249С, О372С, 8373С, У375С, Кб52О мутации в РОРК3 и О1у388Агд полиморфизм в РОРК4.
В другом аспекте настоящее изобретение включает соединение по настоящему изобретению для применения в профилактике или лечении рака у пациента, выбранного из субпопуляции, имеющей вариант РОРК гена (например, Об97С мутация в РОРК3 и О1у388Аг§ полиморфизм в РОРК4).
МК1 определение сосудистой нормализации (например, с использованием МК1 градиентного эхо, спинового эхо и контрастного усиления для измерения объема крови, относительного размера сосуда и сосудистой проницаемости) в сочетании с циркулирующими биомаркерами (циркулирующие клеткипредшественники (СРС), СЕС, 8ЭР1 и РОР2) также можно использовать для определения УЕОРК2резистентных опухолей для лечения соединением по настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции и комбинации.
Учитывая их полезные фармакологические свойства, соединения по настоящему изобретению можно сформулировать в различные фармацевтические формы для введения.
В одном варианте воплощения фармацевтическая композиция (например, препаратор) содержит по меньшей мере одно активное соединение по настоящему изобретению вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами, эксципиентами, разбавителями, наполнителями, буферами, стабилизаторами, консервантами, смазывающими веществами или другими веществами, хорошо известными специалистам в данной области, и необязательно другими терапевтическими или
- 87 028599 профилактическими средствами.
Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента объединяют в тесной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, при этом такой носитель может принимать разнообразные формы, в зависимости от формы препарата, желательной для введения. Фармацевтические композиции могут быть в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, внутриглазного, внутриушного, ректального, внутривагинального или чрескожного введения. Эти фармацевтические композиции желательны в стандартной дозированной форме, подходящей предпочтительно для введения пероральным, ректальным, чрескожным путем или путем парентеральной инъекции. Например, для получения композиций в пероральной дозированной форме можно использовать любую обычную фармацевтическую среду, такую как, например, вода, гликоли, масла, спирты и подобные в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и подобные в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток.
Учитывая простоту их введения, таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительную пероральную стандартную дозированную форму, в этом случае очевидно использование твердых фармацевтических носителей. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по меньшей мере большей частью, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, способствующие растворению. Можно получить, например, растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический солевой раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического солевого раствора и раствора глюкозы. Также можно получить суспензии для инъекций, в этом случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие вещества и подобные. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает агент усиления проникновения и/или подходящее смачивающее вещество, необязательно объединенные с подходящими добавками любой природы в минорных пропорциях, которые не оказывают какого-либо существенного действия на кожу. Указанные добавки могут способствовать нанесению на кожу и/или могут быть полезными для получения желаемых композиций. Эти композиции можно вводить различными путями, например, в виде чрескожного пластыря, нанесением в виде пятна, в виде мази. Особенно предпочтительно, когда указанные выше фармацевтические композиции сформулированы в виде стандартной дозированной формы для простоты введения и равномерного дозирования. Стандартная дозированная форма, как это используется в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве стандартных доз, при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для обеспечения желаемого терапевтического эффекта, в ассоциации с необходимым фармацевтическим носителем. Примеры таких стандартных дозированных форм включают таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, пастилки, растворы или суспензии для инъекций, препараты, отмеряемые чайными ложками, столовыми ложками и подобные, и дробные доли вышеуказанных.
Соединение по настоящему изобретению вводят в количестве, достаточном для проявления его противоопухолевой активности.
Специалист в данной области легко сможет определить эффективное количество на основании результатов испытаний, представленных далее. Как правило, считается, что терапевтически эффективное количество составляет от 0,005 до 100 мг/кг массы тела, в частности от 0,005 до 10 мг/кг массы тела. Может быть подходящим введение необходимой дозы в виде одной, двух, трех, четырех или более раздельных дробных доз с подходящими интервалами в течение дня. Указанные раздельные дробные дозы можно сформулировать в виде стандартных дозированных форм, например, содержащих от 0,5 до 500 мг, в частности от 1 до 500 мг, более конкретно от 10 до 500 мг активного ингредиента на стандартную единицу дозированной формы.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция предпочтительно включает от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, еще более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% соединения по настоящему изобретению и от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, еще более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, все проценты указаны в расчете на общую массу композиции.
В качестве еще одного аспекта настоящего изобретения предусматривается комбинация соединения по настоящему изобретению с другим противораковым средством, в частности, для применения в качестве лекарственного средства, более конкретно, для применения для лечения рака или связанных с этим заболеваний.
- 88 028599
Для лечения указанных выше состояний соединения по настоящему изобретению предпочтительно можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами, более конкретно, с другими противораковыми средствами или адъювантами в лечении рака. Примеры противораковых средств или адъювантов (поддерживающие средства в терапии) включают, но не ограничиваются этим:
платиновые координационные соединения, например цисплатин, необязательно в сочетании с амифостином, карбоплатином или оксалиплатином;
таксановые соединения, например паклитаксел, паклитаксел-белок связанные частицы (АЪгахаг1ет™) или доцетаксел;
ингибиторы топоизомеразы I, такие как камптотецин соединения, например иринотекан, δΝ-38, топотекан, топотекан Нс1;
ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые эпиподофиллотоксины или производные подофиллотоксинов, например этопозид, этопозид фосфат или тенипозид;
противоопухолевые алкалоиды барвинка, например винбластин, винкристин или винорелбин; противоопухолевые нуклеозидные производные, например 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабин, гемцитабин Бс1, капецитабин, кладрибин, флударабин, неларабин;
алкилирующие средства, такие как азотный иприт или нитрозомочевина, например циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, тиотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид, необязательно в сочетании с месна, пипоброманом, прокарбазином, стрептозоцином, телозомидом, урацилом;
противоопухолевые антрациклиновые производные, например даунорубицин, доксорубицин, необязательно в сочетании с декстразоксаном, доксилом, идарубицином, митоксантроном, эпирубицином, эпирубицином Нс1, валрубицином;
молекулы, мишенью которых является ЮР-1 рецептор, например пикроподофилин; производные тетракарцина, например тетрокарцин А; глюкокортикокоиден, например преднизон;
антитела, например трастузумаб (НРК2 антитело), ритуксимаб (СЭ20 антитело), гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, экулизумаб, ибритузумаб тиуксетан, нофетумомаб, панитумумаб, тозитумомаб, СИТО 328;
антагонисты эстрогенового рецептора, или селективные модуляторы эстрогенового рецептора, или ингибиторы синтеза эстрогена, например тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фаслодекс, ралоксифен или летрозол;
ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон и ворозол; агенты дифференциации, такие как ретиноиды, витамин Ό или ретиноиевая кислота и средства, блокирующие метаболизм ретиноиевой кислоты (КАМВА), например аккутан; ингибиторы метилтрансферазы ДНК, например азацитидин или децитабин; антифолаты, например преметрексед динатрий;
антибиотики, например антиномицин Ό, блеомицин, митомицин С, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин, митрамицин;
антиметаболиты, например клофарабин, аминоптерин, цитозин арабинозид или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин;
апоптоз-индуцирующие средства и антиангиогенные средства, такие как ингибиторы Вс1-2, например УС 137, ВН 312, АВТ 737, госсипол, НА 14-1, ТА 37 или декановая кислота;
тубулин-связывающие средства, например комбрестатин, колхицины или нокодазол; ингибиторы киназы (например, ингибиторы ΕОРК (рецептор эпителиального фактора роста), МТЮ (ингибиторы киназы, имеющие несколько мишеней), ингибиторы тТОК), например флавоперидол, иматиниб мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дасатиниб, лапатиниб, лапатиниб дитозилат, сорафениб, сунитиниб, сунитиниб малеат, темсиролимус;
ингибиторы фарнезилтрансферазы, например типифарниб;
ингибиторы гистон-деацетилазы (НЭАС) например бутират натрия, субероиланилидгидроксамовая кислота (δΑ4Α), депсипептид (РК 901228), ΝνΡ-ΡΑρ824, К306465, 1Ν1-26481585, трихостатин А, вориностат;
ингибиторы убихитин-протеасомного пути, например Ρδ-341, МРМ.41 или бортезомиб; ионделис;
ингибиторы теломеразы, например теломестатин;
ингибиторы металлопротеиназы матрикса, например батимастат, маримастат, приностат или метастат;
рекомбинантные интерлейкины, например алдеслейкин, денилейкин дифтитокс, интерферон альфа 2а, интерферон альфа 2Ъ, пэгинтерферон альфа 2Ъ;
ингибиторы МАРК;
ретиноиды, например алитретиноин, бексаротен, третиноин; триоксид мышьяка;
- 89 028599 аспарагиназа;
стероиды, например дромостанолон пропионат, мегестрол ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), дексаметазон;
агонисты или антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона, например абареликс, госерелин ацетат, гистрелин ацетат, леупролид ацетат;
талидомид, леналидомид;
меркаптопурин, митотан, памидронат, пегадемаза, пегаспаргаза, расбуриказа;
ВН3 миметики, например АВТ-737;
ингибиторы МЕК, например ΡΌ98059, ΑΖΌ6244, 0-1040:
аналоги колониестимулирующего фактора, например филграстим, пэгфилграстим, сарграмостим; эритропоэтин или его аналоги (например, дарбепоэтин альфа); интерлейкин 11; опрелвекин; золедронат, золедроновая кислота; фентанил; бисфосфонат; палифермин;
стероидный ингибитор 17альфа-гидроксилаза-17,20-лиазы цитохрома Р450 (ΟΥΡ17), например абиратерон, абиратерон ацетат.
Соединения по настоящему изобретению также находят терапевтические применения в сенсибилизации опухолевых клеток для лучевой терапии и химиотерапии.
Следовательно, соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве радиосенсибилизатора и/или хемосенсибилизатора или их можно вводить в сочетании с другим радиосенсибилизатором и/или хемосенсибилизатором.
Термин радиосенсибилизатор, как он используется в настоящем описании, определяется как молекула, предпочтительно низкомолекулярная молекула, которую вводят животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к ионизирующему излучению и/или для стимулирования лечения заболеваний, которые лечатся при помощи лучевой терапии.
Термин хемосенсибилизатор, как он используется в настоящем описании, определяется как молекула, предпочтительно низкомолекулярная молекула, которую вводят животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к химиотерапии и/или для стимулирования лечения заболеваний, которые лечатся химиотерапевтическими средствами.
Некоторые предположительные механизмы действия радиосенсибилизаторов описаны в литературе, включая гипоксические клеточные радиосенсибилизаторы (например, 2-нитроимидазольные соединения и бензотриазиндиоксидные соединения), имитирующие кислород или, альтернативно, действующие как биоредуктивные средства в гипоксических условиях; негипоксические клеточные радиосенсибилизаторы (например, галогенированные пиримидины) могут быть аналогичными ДНК основаниям и предпочтительно инкорпорируют в ДНК раковых клеток, промотируя, таким образом, индуцируемое облучением разрушение молекул ДНК и/или предотвращая обычные механизмы репарации ДНК; и были предложены различные другие потенциальные механизмы действия радиосенсибилизаторов в лечении заболевания.
Многие протоколы лечения рака в настоящее время используют радиосенсибилизаторы в сочетании с рентгеновским облучением. Примеры активирующих рентгеновское облучение радиосенсибилизаторов включают, но не ограничиваются этим, следующие: метронидазол, мисонидазол, десметилмисонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин С, К8И 1069, §К 4233, ЕО9, КВ 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (ВИбК), 5-иоддезоксиуридин (ШбК), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (РибК), гидроксимочевину, цисплатин и терапевтически эффективные аналоги и производные указанных средств.
Фотодинамическая терапия (ΡΌΤ) рака включает использование видимого света как активатора излучения сенсибилизирующего средства. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают следующие, но не ограничиваются этим: производные гематопорфирина, Фотофрин, производные бензопорфирина, олово тиопорфирин, феоборбид-а, бактериохлорофилл-а, нафтгалоцианины, фталоцианины, цинк фталоцианины и терапевтически эффективные аналоги и производные указанных средств.
Радиосенсибилизаторы можно вводить в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, включая, но не ограничиваясь этим, соединения, которые способствуют инкорпорированию радиосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые контролируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода в клетки-мишени; химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль с или без дополнительного облучения; или другие терапевтически эффективные соединения для лечения рака или других заболеваний.
Хемосенсибилизаторы можно вводить в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, включая, но не ограничиваясь этим, соединения, которые способствуют инкорпорированию хемосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые контролируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода в клетки-мишени; химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль, и другие терапевтически эффективные соединения для лечения рака или других заболеваний.
Было обнаружено, что антагонисты кальция, например верапамил, являются полезными в сочетании с антинеопластическими средствами для установления хемочувствительности в опухолевых клетках,
- 90 028599 резистентных к общепринятым химиотерапевтическим средствам и для усиления эффективности таких соединений в лекарственно-чувствительных злокачественных опухолях.
С учетом их полезных фармакологических свойств компоненты комбинаций в соответствии с настоящим изобретением, т.е. одно или несколько других лекарственных средств и соединение в соответствии с настоящим изобретением, могут быть сформулированы в виде различных фармацевтических форм, предназначенных для введения. Компоненты могут быть сформулированы раздельно в отдельные фармацевтические композиции или в виде единой фармацевтической композиции, содержащей все компоненты.
Настоящее изобретение поэтому также относится к фармацевтической композиции, включающей одно или несколько других лекарственных средств и соединение в соответствии с настоящим изобретением вместе с фармацевтическим носителем.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению комбинации в соответствии с изобретением для получения фармацевтической композиции для ингибирования роста опухолевых клеток.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к продукту, содержащему в качестве первого активного ингредиента соединение в соответствии с настоящим изобретением и в качестве дополнительного активного ингредиента одно или несколько противораковых средств, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения пациентов, страдающих от рака.
Одно или несколько других лекарственных средств и соединение в соответствии с настоящим изобретением можно вводить одновременно (например, в виде отдельных композиций или единой композиции) или последовательно в любом порядке. В последнем случае два или более соединения можно вводить в течение периода времени и в количестве и способом, которые являются достаточными для обеспечения достижения преимущественного или синергического эффекта. Должно быть понятно, что предпочтительный способ и порядок введения и соответствующих количеств и схем введения доз для каждого компонента комбинации зависит от конкретного другого вводимого лекарственного средства и соединения по настоящему изобретению, пути их введения, конкретной опухоли, подлежащей лечению, и конкретного хозяина, принимающего лечение. Оптимальный способ и порядок введения и количества и схемы введения доз легко сможет определить специалист в данной области с использованием традиционных способов и в свете информации, изложенной в настоящем описании.
Массовое соотношение соединения в соответствии с настоящим изобретением и одного или нескольких других противораковых средств при введении в виде комбинации может определить специалист в данной области. Указанное соотношение и точная доза и частота введения зависят от конкретного соединения в соответствии с настоящим изобретением и другого используемого противоракового средства(средств), конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, массы тела, пола, режима питания, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения, а также другого лечения, которое может принимать субъект, как хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что эффективное суточное количество можно уменьшить или увеличить в зависимости от ответа принимающего лечение субъекта и/или в зависимости от суждения лечащего врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Конкретное массовое соотношение для соединения по настоящему изобретению формулы (I) и другого противоракового средства может находиться в пределах от 1/10 до 10/1, более конкретно, от 1/5 до 5/1, еще более конкретно от 1/3 до 3/1.
Платиновое координационное соединение предпочтительно вводят при дозе от 1 до 500 мг/м2 площади поверхности тела, например от 50 до 400 мг/м2, в частности цисплатин вводят при дозе от около 75 мг/м2 и карбоплатин вводят около 300 мг/м2 на курс лечения.
Таксановое соединение предпочтительно вводят при дозе от 50 до 400 мг/м2 площади поверхности тела, например от 75 до 250 мг/м2, в частности паклитаксел вводят при дозе около 175-250 мг/м2 и доцетаксел вводят около 75-150 мг/м2 на курс лечения.
Камптотециновое соединение предпочтительно вводят при дозе от 0,1 до 400 мг/м2 площади поверхности тела, например от 1 до 300 мг/м2, в частности иринотекан вводят при дозе около 100-350 мг/м2 и топотекан вводят около 1-2 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое подофиллотоксиновое производное предпочтительно вводят при дозе от 30 до 300 мг/м2 площади поверхности тела, например от 50 до 250 мг/м2, в частности этопозид вводят при дозе около 35-100 мг/м2 и тенипозид вводят при дозе около 50-250 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевый алкалоид барвинка предпочтительно вводят при дозе от 2 до 30 мг/м2 площади поверхности тела, в частности винбластин вводят при дозе около 3-12 мг/м2, винкристин при дозе около 1-2 мг/м2 и винорелбин при дозе около 10-30 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое нуклеозидное производное предпочтительно вводят при дозе от 200 до 2500 мг/м2 площади поверхности тела, например от 700 до 1500 мг/м2, в частности 5-РИ вводят при дозе от 200 до 500 мг/м2, гемцитабин при дозе около 800-1200 мг/м2 и капецитабин около 1000-2500 мг/м2 на курс лечения.
- 91 028599
Алкилирующие агенты, такие как азотный иприт или нитрозомочевина, предпочтительно вводят при дозе от 100 до 500 мг/м2 площади поверхности тела, например от 120 до 200 мг/м2, в частности циклофосфамид вводят при дозе около 100-500 мг/м2, хлорамбуцил при дозе около 0,1-0,2 мг/кг, кармустин при дозе около 150-200 мг/м2 и ломустин при дозе около 100-150 мг/м2 на курс лечения.
Противоопухолевое антрациклиновое производное предпочтительно вводят при дозе от 10 до 75 мг/м2 площади поверхности тела, например от 15 до 60 мг/м2, в частности доксорубицин вводят при дозе около 40-75 мг/м2, даунорубицин при дозе около 25-45 мг/м2 и идарубицин при дозе около 10-15 мг/м2 на курс лечения.
Антиэстрогеновое средство предпочтительно вводят при дозе от около 1 до 100 мг в сутки, в зависимости от конкретного средства и состояния, подлежащего лечению. Тамоксифен предпочтительно вводят перорально при дозе от 5 до 50 мг, предпочтительно от 10 до 20 мг два раза в день, продолжая лечение в течение времени, достаточного для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Торемифен предпочтительно вводят перорально при дозе около 60 мг раз в день, продолжая лечение в течение времени, достаточного для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Анастрозол предпочтительно вводят перорально при дозе около 1 мг раз в день. Дролоксифен предпочтительно вводят перорально при дозе около 20-100 мг раз в день. Ралоксифен предпочтительно вводят перорально при дозе около 60 мг раз в день. Экземестан предпочтительно вводят перорально при дозе около 25 мг раз в день.
Антитела предпочтительно вводят при дозе около 1-5 мг/м2 площади поверхности тела или как известно из уровня техники, если по-другому. Трастузумаб предпочтительно вводят при дозе от 1 до 5 мг/м2 площади поверхности тела, в частности от 2 до 4 мг/м2 на курс лечения.
Эти дозы можно вводить, например, один раз, два раза или более в расчете на курс лечения, который можно повторять, например, через каждые 7, 14, 21 или 28 дней.
Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые аддитивные соли, в частности фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, и их стереоизомерные формы могут иметь ценные диагностические свойства, и поэтому их можно использовать для детекции или идентификации образования комплекса между меченым соединением и другими молекулами, пептидами, белками, ферментами или рецепторами.
В способах детекции или идентификации можно использовать соединения, которые являются мечеными, используемыми для мечения средствами, такими как радиоизотопы, ферменты, флуоресцентные вещества, люминесцентные вещества и т.п. Примеры радиоизотопов включают 125Г 131Г 3Н и 14С. Ферменты обычно пригодны для детекции при конъюгировании с подходящим субстратом, который, в свою очередь, катализирует обнаруживаемую реакцию. Их примеры включают, например, бета-галактозидазу, бета-глюкозидазу, щелочную фосфатазу, пероксидазу и малеат-дегидрогеназу, пероксидазу хрена. Люминесцентные вещества включают, например, люминол, производные люминола, люциферин, экворин и люциферазу.
Биологические образцы можно определить как ткани организма или жидкости организма. Примерами жидкостей организма являются цереброспинальная жидкость, кровь, плазма, сыворотка, моча, мокрота, слюна и подобные.
Общие пути синтеза
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, являются только примерами и не предназначены для какого-либо ограничения объема формулы изобретения.
Экспериментальная часть
Далее, термин СН3С№' означает ацетонитрил, ЭСМ означает дихлорметан, ТВАР означает тетрабутиламмонийфторид, К2СО3 означает карбонат калия, М§8О4 означает сульфат магния, МеОН означает метанол, ЕЮН означает этанол, ЕЮАс означает этилацетат, Έΐ3Ν означает триэтиламин, НОВ! означает 1-гидрокси-1Н-бензотриазол, ЭРРР означает 1,3-пропандиил-бис[дифенилфосфин], 'ТОРЕ означает простой диизопропиловый эфир, ТГФ означает тетрагидрофуран, ИН4С1 означает хлорид аммония, Рб(РРН3)4 означает тетракис-(трифенилфосфин)палладий, ’ТОРЕА означает ^этил-Ы-(1-метилэтил)-2-пропиламин, ЭМЕ означает Ν,Ν-диметилформамид, №Н означает гидрид натрия, Рб2(бЬа)3 означает трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0), НОАс означает уксусную кислоту, РРН3 означает трифенилфосфин, ИН4ОН означает гидроксид аммония, ТВЭМ8С1 означает трет-бутилдиметилсилилхлорид, 8-Р1Ю5 означает дициклогексил(2',6'-диметокси[1,1'бифенил]-2-ил)фосфин, Х-РНох означает дициклогексил[2',4',6'-трис-( 1-метилэтил)[1,1'-бифенил]-2ил]фосфин, №-ь8О4 означает сульфат натрия, ί-РгОН означает 2-пропанол, 1-ВиОН означает 2-метил-2-пропанол, К3РО4 означает фосфат калия, Т.пл. означает температуру плавления.
- 92 028599
А. Получение промежуточных соединений. Пример А1.
а-1) Получение промежуточного соединения 1
7-Бром-2(1Н)-хиноксалинон (47.2 г; 210 ммоль) добавляли к оксихлориду фосфора (470 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. Осуществляли поглощение неочищенного продукта в ОСМ и выливали на лед. воду и К2СОз порошок. Смесь фильтровали через целит. Целит промывали два раза при помощи ЦСМ. Органический слой декантировали. сушили над Мд8О4. фильтровали и упаривали досуха с получением 49 г (96%) промежуточного соединения 1 (серое твердое вещество).
Т.пл.: 146°С.
Промежуточное соединение 1 также альтернативно получали с использованием следующей процедуры: Тионилхлорид (407.5 мл; 5.59 моль). затем Ν.Ν-диметилформамид (34.6 мл; 0.45 моль) добавляли по каплям к смеси 7-бром-2(1Н)-хиноксалинона (500 г; 2.24 моль) в толуоле (7.61 л). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 17 ч. затем охлаждали до 35°С и выливали осторожно в воду. Бифазную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем декантировали. Органический слой упаривали досуха и остаток кристаллизовали в метил-трет-бутиловом эфире. фильтровали и осадок промывали метил-третбутиловым эфиром и сушили с получением 407 г (74.7%) промежуточного соединения 1. Фильтрат упаривали и перекристаллизовывали в метил-трет-бутиловом эфире с получением второй фракции 72 г (13.2%) промежуточного соединения 1.
Ь-1) Получение промежуточного соединения 2
В атмосфере Ν2 промежуточное соединение 1 (20 г; 82.1 ммоль). 1-метил-4-(4.4.5.5-тетраметил1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (17.1 г; 82.1 ммоль). 2 М водный раствор карбоната натрия (41.1 мл; 82.1 ммоль) в этиленгликоль-диметиловом эфире (200 мл) дегазировали путем барботирования смеси азотом в течение 15 мин. Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (0.95 г; 0.82 ммоль) и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали при помощи Е!ОАс. Органический слой сушили над Мд8О4 фильтровали и упаривали досуха с получением 29.9 г. Неочищенное соединение очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН. 20-45 мкм. 1000 г МАΤКЕX; подвижная фаза 0.1% КН4ОН. 98% ЦСМ. 2% СН3ОН). Чистые фракции собирали и концентрировали досуха с получением 19.5 г (82%) промежуточного соединения 2.
Т.пл.: 172°С.
Промежуточное соединение 2 также альтернативно получали с использованием следующей процедуры.
Промежуточное соединение 1 (502 г; 2.06 моль). 1-метил-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2диоксаборолан-2-ил)-1 Н-пиразол (450.42 г; 2.16 моль). трифенилфосфин (10.82 г; 0.041 моль) и ацетат палладия(П) добавляли к смеси карбоната натрия (240.37 г; 2.267 моль). 1.2-диметоксиэтана (5.48 л) и воды (1.13 л). Реакционную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. затем добавляли 1-метил-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (42.9 г; 0.206 моль) и реакционную смесь подвергали кипячению с обратным холодильником до завершения преобразования (4 ч). Реакционную смесь выливали в воду. перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. фильтровали и осадок промывали водой. Осадок затем растирали в порошок в метаноле и фильтровали. Осадок промывали метанолом и сушили с получением 532.2 г (89%) промежуточного соединения 2 (не совсем белый порошок).
- 93 028599 с-1) Получение промежуточного соединения 3
Смесь промежуточного соединения 2 (20 г; 69,2 ммоль), 3.5-диметоксианилина (10,6 г; 69,2 ммоль), трет-бутоксида натрия (20 г; 0,21 моль) и 1.1'-[1.1'-бинафталин]-2.2'-диил-бис-[1.1-дифенилфосфина (2,2 г; 3,5 ммоль) в диоксане (500 мл) дегазировали при комнатной температуре под потоком Ν2. Через 10 мин добавляли по порциям ацетат палладия(П) (0,78 г; 3,5 ммоль) при комнатной температуре под потоком Ν2. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и ЕЮАс. Органические слои объединяли, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 40 г неочищенного соединения. Этот остаток брали для поглощения в ЭСМ/ЕЦО (3/7) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 20 г промежуточного соединения 3 (коричневое твердое вещество). Фильтрат упаривали досуха с получением 40 г неочищенного соединения, которое очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 81ОН, 20-45 мкм, 450 г МАТКЕК; Подвижная фаза 0,1% ΝΙ14О11, 98% ΙΧΎΙ, 2% СН3ОН). Чистые фракции концентрировали с получением 4,2 г промежуточного соединения 3 (коричневое твердое вещество).
Промежуточное соединение 3 также альтернативно получали с использованием следующей процедуры. Смесь промежуточного соединения 2 (80 г; 277 ммоль), 3.5-диметоксианилина (47,6 г; 304 ммоль) и карбоната цезия (108,2 г; 332 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1,1 л) перемешивали при 80°С под потоком Ν2 и затем охлаждали до комнатной температуры (раствор А). В другой колбе в атмосфере Ν2, смесь аце- 94 028599 тата палладия(П) (0,62 г; 2,8 ммоль) и рацемического -2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (1,76 г; 2,8 ммоль) перемешивали при 40°С в течение 15 мин и затем добавляли к раствору А при 35°С. Новую реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 20 ч, охлаждали до 50°С и добавляли воду (1,11 л). В реакционную смесь вносили в качестве затравки кристаллы промежуточного соединения 3 и добавляли дополнительное количество воды (0,55 л) перед охлаждением до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и промывали водой, затем перекристаллизовывали в изопропиловом спирте (с затравкой). Осадок отфильтровывали, промывали диизопропиловым эфиром и сушили с получением 79,2 г (79,2%) промежуточного соединения 3.
Промежуточное соединение 3 также альтернативно получали с использованием следующей процедуры.
а-2) Получение промежуточного соединения 4
2-Хлор-7-нитрохиноксалин (27,8 г, 133 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1Н-пиразол (30, 4 г, 146 ммоль), водный раствор 2 М №2СО3 (66,3 мл, 133 ммоль) в этиленгликольдиметиловом эфире (330 мл) дегазировали при помощи Ν2 в течение 15 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,5 г, 1,33 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 7 ч. Реакционную смесь выливали в воду. Осадок отфильтровывали, поглощали в ЕЮАс, затем фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением 31,4 г (93%) промежуточного соединения 4 (желтое твердое вещество).
Ь-2) Получение промежуточного соединения 5
Смесь промежуточного соединения 4 (15,7 г, 61,5 ммоль) и никеля Ренея (16 г) в СН3ОН (380 мл) и ТГФ (60 мл) гидрировали при давлении 3 бар в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, который промывали 3 раза при помощи СН3ОН/ОСМ (50/50), затем несколько раз смесью МеОН/ацетон. Объединенные фильтраты упаривали досуха с получением 13,1 г (95%) промежуточного соединения 5 (коричневое твердое вещество).
Т.пл.: 240°С (ОЗС).
Промежуточное соединение 5 также альтернативно получали с использованием следующей процедуры.
В 200-мл автоклав из нержавеющей стали загружали в атмосфере Ν2 промежуточное соединение 2 (5 г, 17,3 ммоль), ХН4ОН (100 мл) и Си2О (0,1 г). Автоклав закрывали и осуществляли реакцию в течение
- 95 028599 ч при температуре 150°С. Реакционную смесь экстрагировали при помощи ЭСМ, органический слой промывали водой, сушили (Мд8О4) и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха и остаток очищали хроматографией на силикагеле (кгошазй С18 100А 5 мкм, Ека ηоЬе1; подвижная фаза, от 90% 0,25% раствора бикарбоната аммония в воде, 10% МеОН до 100% МеОН). Чистые фракции собирали с получением 2,4 г (61,6%) промежуточного соединения 5.
с-2) Получение промежуточного соединения 3
Эксперимент осуществляли 3 раза с использованием следующего количества.
Смесь промежуточного соединения 5 (2,12 г, 9,4 ммоль), 1-бром-3,5-диметоксибензола (2,25 г, 10,4 ммоль), трет-бутоксида натрия (2,71 г, 28,3 ммоль) и 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[1,1дифенилфосфин] (0,29 г, 0,47 ммоль) в этиленгликоль-диметиловом эфире (40 мл) дегазировали при помощи Ν2 в течение 10 мин. Добавляли ацетат палладия(П) (0,21 г, 0,94 ммоль) и смесь нагревали при 135°С в течение 60 мин в условиях микроволнового облучения. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в Н2О и ЕЮАс. Три эксперимента объединяли для завершающей обработки. Смесь фильтровали через целит. Фильтрат экстрагировали при помощи ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали досуха с получением 11,3 г неочищенного соединения. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 20-45 мкм, (450 г) МАТША; подвижная фаза 0,1% NΗ4ΟΗ, 95% ΙΧΑ1, 5% ί-РгОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 7,6 г (74%) промежуточного соединения 3 (коричневое твердое вещество).
- 96 028599 а-4) Получение промежуточного соединения 6
трет-Бутилдиметилсилилхлорид (2,096 г, 13,9 ммоль) добавляли к 3-хлор-5-метоксибензолметанолу (2 г, 11,6 ммоль) в ЭСМ (40 мл) при 0°С, с последующим добавлением имидазола (2,5 г, 36,85 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. 2 фазы разделяли, органичесую фазу сушили (Μ§8Ο4), фильтровали и концентрировали с получением масла, которое отверждалось при выстаивании. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм, 90 г; подвижная фаза 30% ЕЮАс, 70% пентана). Фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 2,56 г (77%) промежуточного соединения 6.
Ъ-4) Получение промежуточного соединения 7
Промежуточное соединение 6 (1,39 г, 3,9 ммоль), промежуточное соединение 5 (0,7 г, 3,1 ммоль), Сз2СΟ3 (3 г, 0,3 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (0,28 г, 0,3 ммоль) и У-РНоз (0,33 г, 0,68 ммоль) в ΐ-ΒυΟ4 (20 мл) перемешивали при 100°С в условиях микроволнового облучения в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали до ~1/3 исходного объема. Добавляли НЮ и ЕЮАс и органичесую фазу отделяли, сушили (Μ§8Ο4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нурегргер С18 Н8 ΒΌ8 100А 8 мкм (8йапбоп); подвижная фаза: градиент от 70% до 0,25% раствора бикарбоната аммония в воде/30% СН3СN до 10% 0,25% раствора бикарбоната аммония в воде/90% С113(’Ν). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 418 мг промежуточного соединения 7.
а-5) Получение промежуточного соединения 8
Смесь промежуточного соединения 13 (см. далее) (9,45 г, 29,9 ммоль), 1-(1-метилэтил)-4-(4,4,5,5тетраметил-ЕЭЛдиоксаборолан^-илЕШ-пиразола (8,48 г, 35,9 ммоль), фосфата калия (15,88 г, 74,8 ммоль) и дициклогексил(2',6'-диметокси[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (1,23 г, 3,0 ммоль) в диоксане (125 мл) и НЮ (25 мл) дегазировали при комнатной температуре под потоком Ν2. Через 10 мин добавляли по порциям Рб(РРй3)4 (1,73 г, 1,5 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 80°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Добавляли ЕЮАс и органический слой промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили (Μ§8Ο4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (20,2 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 20-45 мкм, 1000 г МАГК1А; подвижная фаза 95% ОСМ, 5% ΜеΟН. 0,1% Ν Γ/Ο I). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали с получением 10 г (85%) промежуточного соединения 8.
Пример А2.
Получение промежуточного соединения 9
°\
NаН (1,77 г; 44,27 ммоль) добавляли по порциям к раствору промежуточного соединения 3 (8 г; 22,13 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (160 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь переме- 97 028599 шивали при 5°С в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (9,5 мл; 44,27 ммоль) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С, затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (МдЗО4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 17 г остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный ЗЮН, 15-40 мкм, 200 г; подвижная фаза: градиент от 100% ЭСМ до 96% ЭСМ, 4% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 11 г (95%) промежуточного соединения 9.
Промежуточное соединение 9 также альтернативно получали с использованием следующей процедуры.
а) Получение промежуточного соединения 40
Смесь 3,5-диметоксифениламина (250 г; 1,63 моль), карбоната цезия (319 г; 0,98 моль) и воды (0,33 л) в 1,2-диметоксиэтане (2 л) нагревали до 60°С. Затем при этой температуре течение 1 ч добавляли по каплям хлоругольную кислоту, 2-хлорэтиловый эфир (250 г; 1,75 моль). Добавляли раствор гидроксида калия (458 г; 8,2 моль) в воде (1,3 л) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин, затем нагревали при 100°С для отгонки 1,2-диметоксиэтана с использованием ловушки Дина-Старка. Остаток охлаждали до 50°С и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (1,14 л). Органический слой промывали водой, сушили (МдЗО4), фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Остаток кристаллизовали в смеси метил-трет-бутилового эфира и гептана. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 241,8 г (75%) промежуточного соединения 40.
ТВЭМЗС1 (262,7 г; 1,7 4 моль) добавляли по порциям в течение 10 мин в атмосфере Ν2 к раствору промежуточного соединения 40 (327,4 г; 1,66 моль) и 1Н-имидазола (124,3 г; 1,825 моль) в ЭСМ (3,3 л) при комнатной температуре. После завершения реакции добавляли воду (3,3 л) и органический слой декантировали, промывали водой (3,3 л), сушили (МдЗО4), фильтровали и фильтрат фильтровали на силикагеле и концентрировали с получением 496 г (95,9%) промежуточного соединения 41, которое использовали неочищенным на следующей стадии.
с) Получение промежуточного соединения 9
В инертной атмосфере, раствор ацетата палладия(П) (1,16 г; 5,2 ммоль), рацемического 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (4,4 г; 6,9 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (52 мл) добавляли при комнатной температуре к раствору промежуточного соединения 2 (100 г; 346 ммоль), промежуточного соединения 41 (118,5 г; 380,5 ммоль) и карбоната цезия (135 г; 415 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1,4 л). Реакционную смесь нагревали при 80°С течение 1 ч, перемешивали при этой температуре в течение 2 ч и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Затем добавляли воду (0,5 л) и ЭСМ (1,5 л) при комнатной температуре и органический слой отделяли, промывали водой и
- 98 028599 упаривали досуха с получением неочищенного промежуточного соединения 9 (211 г), которое можно непосредственно использовать на следующей стадии.
Пример А3.
Получение промежуточного соединения 10
Метансульфонилхлорид (3,8 мл; 49,33 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 1 (10 г; 24,66 ммоль) и Εΐ3Ν (8,58 мл; 61,67 ммоль) в ЭСМ (250 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха (30°С). Остаток осаждали путем добавления ΌΓΡΕ. Твердое вещество фильтровали с получением, после сушки, 10,09 г (94%) промежуточного соединения 10 (красное твердое вещество).
Т.пл.: 161°С (Койег).
ΝαΗ (1,1 г; 2 7,67 ммоль) добавляли по порциям к раствору промежуточного соединения 3 (5 г; 13,83 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (80 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, затем добавляли по каплям (3-бромпропокси)(1,1-диметилэтил)диметилсилан (6,41 мл, 27,67 ммоль) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением неочищенного остатка (9,1 г). Очистка хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм; подвижная фаза: градиент от 100% ОСМ до 98% ОСМ, 2% МеОН) давала после концентрирования чистых фракций 7 г (94%) промежуточного соединения 11.
Промежуточное соединение 11 также альтернативно получали с использованием следующей процедуры. ΝαΗ (31,65 г, 60% мас./мас. в масле; 0,79 моль) добавляли по порциям в течение 15 мин к охлажденному (-2°С) раствору промежуточного соединения 3 (130 г; 0,36 моль) в Ν,Ν-диметилацетамиде. Реакционную смесь перемешивали при -2°С в течение 30 мин, затем добавляли (3-бромпропокси)(1,1диметилэтил)диметилсилан (100,2 г; 0,4 моль). Реакционную смесь продолжали перемешивать при -2°С в течение 1,5 ч и в течение ночи при комнатной температуре после удаления охлаждающей системы. Реак- 99 028599 ционную смесь затем выливали в воду (2,5 л), добавляли ЭСМ (1 л) и рН доводили до 6 при помощи уксусной кислоты. Слои разделяли, органический слой промывали водой, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали досуха с получением 167,2 г (87%) промежуточного соединения 11.
Промежуточное соединение 11 также альтернативно получали с использованием следующей процедуры.
а-2) Получение промежуточного соединения 12
7-Бром-2(1Н)-хиноксалинон (25 г; 0,11 моль), 3,5-диметоксианилин (20,42 г; 0,133 моль), трет-бутоксид натрия (32 г; 0,333 моль), 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[1,1-дифенилфосфин] (6,9 г; 0,011 моль) в этиленгликоль-диметиловом эфире (400 мл) дегазировали при помощи Ν2 в течение 10 мин. Добавляли ацетат палладия(П) (2,5 г; 0,011 моль) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель концентрировали в условиях вакуума до 150 мл. Остаток выливали в ледяную воду (1,5 л) при перемешивании и добавляли ЕЮАс (100 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и осадок отфильтровывали, промывали водой, затем СΗ3СN и сушили с получением 33 г промежуточного соединения 12.
Ь-2-а) Получение промежуточного соединения 13
Промежуточное соединение 12 (30 г; 0,1 моль) добавляли по порциям при комнатной температуре к оксихлориду фосфора (415 мл). Затем реакционную смесь нагревали при 80°С и перемешивали при этой температуре в течение 40 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и оксихлорид фосфора удаляли в условиях вакуума. Остаток осторожно выливали в водный раствор К2СО3. Водный слой экстрагировали при помощи ЭСМ. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм, 450 г; подвижная фаза, градиент от 100% ЭСМ до 98% ЭСМ, 2% МеОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали с получением 22,6 г (70%) промежуточного соединения 13.
Т.пл.: 137°С (Койег).
Промежуточное соединение 13 также альтернативно получали с использованием следующей процедуры.
Ь-2-Ь) Ν-Хлорсукцинимид (11,23 г; 84,08 ммоль) добавляли по порциям при комнатной температуре к суспензии РРН3 (22,05 г, 84,08 ммоль) в диоксане (500 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли промежуточное соединение 12 (5 г; 16,8 ммоль) и реакционную смесь подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и подщелачивали при помощи Е1^ (10 мл) при перемешивании. Суспензию перемешивали в течение ночи и нерастворимое вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали и остаток (35 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм, 400 г; подвижная фаза 100% ЭСМ).
- 100 028599
Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 2 г (37%) промежуточного соединения 13. с-2) Получение промежуточного соединения 14
ЫаН (1,48 г; 37,1 ммоль) добавляли по порциям к раствору промежуточного соединения 13 (9 г; 28,50 ммоль) в ЭМР (100 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, затем добавляли по каплям (3-бромпропокси)(1,1-диметилэтил)диметилсилан (8,58 мл; 37,1 ммоль) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С, затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (17,5 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 20-45 мкм, 1000 г, МАТКЕX; подвижная фаза 98% ЭСМ, 2% Циклогексана). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 13,3 г (95%) промежуточного соединения 14.
Смесь промежуточного соединения 14 (15,5 г; 31,8 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (9,9 г; 47,6 ммоль), фосфата калия (13,5 г; 63,5 ммоль) и дициклогексил(2',6'-диметокси[1,1'-бифенил]-2-ил) фосфина (1,3 г; 3,2 ммоль) в диоксане (380 мл) и Н2О (150 мл) перемешивали при комнатной температуре под потоком Ν2. Через 10 мин добавляли по порциям Р62(6Ьа)3 (1,45 г; 1,6 ммоль) при комнатной температуре под потоком Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Смесь фильтровали через целит. Целит промывали при помощи ЭСМ. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали с получением 21 г (99%) промежуточного соединения 11.
- 101 028599
а) Получение промежуточного соединения 15
Метансульфонилхлорид (3.53 мл. 45.77 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 3 (9.6 г. 22.88 ммоль) и триэтиламина (7.96 мл. 57.21 ммоль) в ЭСМ (250 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. давая температуре повыситься до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЭСМ. Органический слой отделяли. сушили (МдδΘ4). фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Неочищенный остаток брали для поглощения в ЭГРЕ. Осадок фильтровали с получением. после сушки. 10.5 г (92%) промежуточного соединения 15.
Ь) Получение промежуточного соединения 16
Метансульфонилхлорид (0.97 мл. 12.52 ммоль) добавляли по каплям к суспензии соединения 2 (0.98 г. 2.50 ммоль) и Е^ (2.09 мл. 15.02 ммоль) в ΙΧΎ1 (50 мл) при 5°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор упаривали при комнатной температуре с получением 1.38 г промежуточного соединения 16. Остаток использовали без очистки на следующей стадии.
- 102 028599
с) Получение промежуточного соединения 143
Метансульфонилхлорид (519 мкл. 6.7 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 389 (1.5 г. 3.35 ммоль). триэтиламина (1.2 мл. 8.4 ммоль). 4-диметиламинопиридина (40.95 мг. 0.335 ммоль) в ЭСМ (50 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч. затем при комнатной температуре в течение 36 ч. Добавляли воду и ЭСМ и органический слой промывали водой. сушили (Мд8О4). фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ацетонитрила и Е!2О. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили с получением 622 мг (35%) промежуточного соединения 143 в виде желтого твердого вещества.
Пример А6.
а-1) Получение промежуточного соединения 17
КаН (16.88 г; 0.42 моль) в суспензии в гептане медленно добавляли к раствору промежуточного соединения 17а (100 г; 0.201 моль) и 1.1-диметилэтилового эфира N-(2.2.2-трифторэтил)карбаминовой кислоты (48.03 г; 0.241 моль) в Ν.Ν-диметилацетамиде (1 л) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь осторожно гасили водой (1 л) и раствор экстрагировали два раза при помощи ЭСМ. Объединенные органические слои промывали водой. декантировали и упаривали досуха. Остаток растворяли в толуоле. органический слой промывали водой и упаривали досуха с получением 147 г промежуточного соединения 17. которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 17 также альтернативно получали с использованием следующей процедуры а-2) \аН (1 г; 24.94 ммоль) добавляли по порциям к раствору промежуточного соединения 3 (4.5 г; 12.47 ммоль) и промежуточного соединения 69 (5.02 г; 14.96 ммоль) в ЭМЕ (47 мл) при 5°С. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. затем охлаждали до комнатной температуры. выливали в ледяную воду и экстрагировали при помощи Е!ОАс. Органический слой декантировали. промывали водой. затем насыщенным солевым раствором. сушили (Мд8О4). фильтровали и упаривали досуха. Остаток объединяли с аналогично полученной фракцией продукта (с использованием 1.4 г промежуточного соединения 3) и затем очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН. 15/40 мкм) подвижная фаза: градиент от 99% ЭсМ/1% СН3ОН до 97% ЭСМ/3% МеОН). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 5.8 г (77%) промежуточного соединения 17.
Т.пл.: 113°С.
- 103 028599
Пример А7.
а) Получение промежуточного соединения 18
ЫаН (830 мг; 20,75 ммоль) добавляли по порциям к раствору промежуточного соединения 3 (5 г; 13,84 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (150 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, затем добавляли по каплям раствор 2-(3-бромпропокси)тетрагидро-2Нпирана (3,5 мл; 20,75 ммоль) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С, затем давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (М^О4), фильтровали и растворитель выпаривали с получением 8,46 г промежуточного соединения 18.
- 104 028599
Промежуточное соединение, полученное в соответствии с описанным выше протоколом Исходя из
оО °Г °3
1 I / , о н /Ο-χχ-Ύ,/Νχ 6- Α°
°Ύ и од
о \ т о Ζ
σ о о— Ах О— А _/=<
N
) γ η -Ν
<о а ,Ν N 1 Ν: .Ν Ν |
Промежуточное соединение 59 1
смесь
у /\ 1 О Υ / /Г\,
1 О-х
кГ°' Υ 1 5 ΟΎ Г? Ν / Υ
О-х и I
/
но'^ Од
и ку
1 О-х
Промежуточное соединение 60
- 105 028599
а) Получение промежуточного соединения 19
№Н (882 мг; 22,04 ммоль) добавляли по порциям к раствору промежуточного соединения 13 (5,8 г;
18,4 ммоль) в ЭМР (100 мл) в атмосфере Ν2 при 5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин и добавляли по каплям (бромметил)циклопропан (2,2 мл; 22,04 ммоль). Смесь перемешивали еще в течение 20 мин при 5°С, затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливали в Н2О и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха с получением 6,7 г (98%) промежуточного соединения 19.
- 106 028599
Смесь промежуточного соединения 19 (3 г; 8,1 ммоль), пинаколового эфира 1-Вос-пиразол-4борной кислоты (2,86 г; 9,7 ммоль), фосфата калия (3,44 г; 16,2 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'диметоксибифенила (0,33 г; 0,811 ммоль) в диоксане (60 мл) и Н2О (6 мл) перемешивали при комнатной температуре под потоком Ν2. Через 10 мин добавляли по порциям трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,3 г; 0,41 ммоль) при комнатной температуре и смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Добавляли ЕЮАс и смесь фильтровали через слой целита. Целит промывали при помощи ЕЮАс, затем фильтрат экстрагировали при помощи ЕЮАс, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (М§5О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 5ЮН, 15-40 мкм, 300 г МЕКСК; подвижная фаза 0,05% NΗ4ΟΗ, 99% ОСМ, 1% ΐ-РгОН).
Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 1,48 г (36%) промежуточного соединения 20.
Пример А9.
а-1) Получение промежуточного соединения 21
7-Бром-2-хлорхиноксалин (10 г, 41,1 ммоль), 1-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (11,42 г, 41,1 ммоль), карбонат натрия 2 М (20,5 мл, 41,1 ммоль) в этиленгликоль-диметиловом эфире (100 мл) дегазировали при помощи Ν2 в течение 15 мин, добавляли Рй(РРН3)4 (1,4 г, 1,2 ммоль) и нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в Н2О и ЕЮАс. Осадок фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением 12 г (84%) промежуточного соединения 21.
Промежуточное соединение 21 также альтернативно получали с использованием следующей процедуры.
а-2) Трифторуксусную кислоту (5,55 мкл; 0,075 ммоль) добавляли по каплям к раствору 7-бром-2(1Н-пиразол-4-ил)хиноксалина (410 мг; 1,5 ммоль) и 3,4-дигидро-2Н-пирана (0,16 мл; 1,8 ммоль) в толуоле (4 мл) и реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2 дней, затем охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха с получением 550 мг промежуточного соединения 21.
- 107 028599
Ъ) Получение промежуточного соединения 22
Смесь промежуточного соединения 21 (1,5 г; 4,2 ммоль), анилина (0,58 мл; 6,23 ммоль), третбутоксида натрия(1,2 г; 12,5 ммоль) и 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[1,1-дифенилфосфин] (260 мг; 0,42 ммоль) в этиленгликоль-диметиловом эфире (45 мл) дегазировали при помощи Ν2 в течение 30 мин, затем добавляли ацетат палладия(П) (93,7 мг; 0,42 ммоль). Реакционную смесь подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляли Н2О/лед и продукт экстрагировали при помощи ΕΐΌΑο. Органический слой промывали Н2О, насыщенным водным раствором \аС1, сушили (ΜβδО4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный δ^ОН 15-40 мкм, 90 г; подвижная фаза: градиент от 99% ОСМ/1% МеОН до 97% ОСМ/3% МеОН/0,1% ХН4ОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,1 г (70%) промежуточного соединения 22. Фракцию (0,7 г) снова очищали хроматографией на силикагеле (διιηΙϊΐΌ δίΐίοη 5 мкм 150x30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 100% ОСМ до 0,4% NН4ОН, 96% ОСМ, 4% СН3ОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,071 г (4,5%) промежуточного соединения 22.
с) Получение соединения 123
\а11 (116,3 мг; 2,9 ммоль) добавляли по порциям к раствору промежуточного соединения 22 (0,9 г;
2,4 ммоль) в ОМР (14 мл) при 5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли по каплям (бромметил)циклопропан (0,28 мл; 2,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в Н2О и экстрагировали два раза при помощи ΕΐΌΑο. Органический слой промывали насыщенным водным раствором №С1, сушили (ΜβδО4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный δί()Ι I, 30 г, 15-40 мкм; подвижная фаза 98% ОСМ/2% СН3ОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,5 г (48%) соединения. Фракцию (0,4 г) снова очищали хроматографией на силикагеле ЩрНепса1 δ^ОН, 10 мкм, 60 г, РНагтРгер ΜΕКСК; подвижная фаза 99% ОСМ, 1% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 85 мг (8%)соединения 123.
б) Получение соединения 54
При 5°С, НС1/1-РгОН (80 мкл 5/бн; 0,4 ммоль) добавляли к раствору соединения 123 (85 мг; 0,2 ммоль) в СН3ОН (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 4 ч. Добавляли диэтиловый эфир (8 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин, затем осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением 58 мг (71%) соединения 54.
Т.пл.: 138°С (Койег).
- 108 028599
е) Получение промежуточного соединения 23
Реакцию осуществляли в атмосфере азота. \аН (0,058 г; 1,46 ммоль) добавляли по порциям к раствору соединения 54 (0,25 г; 0,73 ммоль) в ОМР (5 мл) при 5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли по каплям 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (0,23 мл; 1,46 ммоль) и реакционную смесь продолжали перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в водный раствор карбоната калия и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой сушили (М^О4), фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный δ^ΘН, 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза 0,1% ХН4ОН, 99% ОСМ, 1% СН3ОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 250 мг (72%) промежуточного соединения 23.
- 109 028599
Промежуточное соединение 691
используемое для получения соединения 691 в соответствии с В14А, получали аналогичным способом.
Эксперимент осуществляли 4 раза с использованием следующих количеств.
Смесь соединения 137 (НС1 соль) (2 г; 4,6 ммоль), 2-бромэтокси-трет-бутилдиметилсилан (1,3 мл;
7,4 ммоль) и К2СО3 (1,3 г; 9,3 ммоль) в СН3С^ (80 мл) перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органические слои объединяли, выделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (12,3 г) очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН 15-40 мкм, 450; подвижная фаза: гради- 110 028599 ент от 0,5% ХЩОН, 97% ОСМ, 3% МеОН до 0,5% ХЩОН, 90% ОСМ, 10% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 6 г промежуточного соединения 691
Пример А10.
Получение промежуточного соединения 24
К раствору промежуточного соединения 65 (1,1 г; 2,25 ммоль) в ТГФ (15 мл) и Н2О (15 мл) добавляли гидроксид лития моногидрат (0,34 г; 4,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. ТГФ выпаривали и добавляли Н2О и НС1. Осадок фильтровали и сушили с
Получение промежуточного соединения 25
Раствор промежуточного соединения 2 (1 г; 0,35 ммоль), циклопропанметиламина (0,51 г, 6,9 ммоль) 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[1,1-дифенилфосфин] (0,215 г, 0,35 ммоль) и третбутоксида натрия (1,0 г, 10,4 ммоль) в этиленгликоль-диметиловом эфире (15 мл) дегазировали при помощи Ν2 в течение 10 мин. Затем добавляли ацетат палладия(П) (47% Ρά) (77,6 мг, 0,35 ммоль) и реакционную смесь нагревали в условиях микроволнового облучения до 135°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем выливали в водный раствор К2СО3 и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органические слои объединяли и сушили (М§8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм; подвижная фаза, градиент от 10% ОСМ до 95% ОСМ/5% МеОН/0,1% ХН4ОН). Чистые фракции собирали и упаривали с получением 710 мг (74%) промежуточного соединения 25.
Т.пл.: 149°С (Койег).
Пример А12.
а) Получение промежуточного соединения 26
Метансульфонилхлорид (61 мкл, 0,78 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 24 (0,13 г, 0,26 ммоль), Εί3Ν (0,18 мл, 1,3 ммоль) в ОСМ (10 мл) при 5°С в атмосфере Ν2. Раствор перемешивали в течение 1,5 ч при 10°С. Раствор выливали в ледяную воду, органический слой экстрагировали, сушили (М§8О4) и упаривали досуха при комнатной температуре с получением 137 мг промежуточного соединения 26.
- 111 028599
Ь) Получение промежуточного соединения 27
Раствор промежуточного соединения 26 (0.31 г; 0.0006 моль). фталимида (0.17 г. 0.0012 моль) и К2СО3 (0.21 г; 0.0015 моль) в 1-метил-2-пирролидиноне (10 мл) нагревали при 150°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. Осуществляли поглощение остатка в ЭСМ. затем добавляли водный раствор К2СО3 (10%). Органический слой отделяли. сушили (М^О4). фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (ХрНепса1 δί()Ι Н 10 мкм. 60 г РЬагшРгер МЕКСК; подвижная фаза 0.1% NН4ΘН/99% ОСМ/1% МеОН). Фракции. содержащие продукт. собирали и растворитель выпаривали с получением 212 мг (б3%) промежуточного соединения 27.
Пример А13.
а) Получение промежуточного соединения 28
Гидразин моногидрат (2.57 мл. 0.083 моль) добавляли к раствору соединения 65 (3.71 г. 8.29 ммоль) в ЕЮН (35 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Снова добавляли гидразин моногидрат (2.57 мл. 0.083 моль) и смесь подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 15 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок отфильтровывали. промывали при помощи ЕЮН и сушили с получением 2.6 г (72%) промежуточного соединения 28.
Пример А14.
а) Получение промежуточного соединения 29
ΝίΐΙΙ (0.077 г; 2 ммоль) добавляли по порциям к раствору соединения 107 (0.63 г; 1.2 ммоль) в 1)\П; (10 мл). Смесь перемешивали при 10°С в течение 60 мин. затем добавляли этилбромацетат (0.16 мл. 1.45 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выливали в воду и продукт экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой промывали водой. насыщенным солевым раствором. сушили (\1ρδ().ι). фильтровали и упаривали досуха. Остаток (1 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0.55 г (75%) промежуточного соединения 29.
Пример А15.
а) Получение промежуточного соединения 30
Смесь промежуточного соединения 2 (700 мг; 2.4 ммоль). промежуточного соединения 39 (781 мг;
- 112 028599
2,66 ммоль), трет-бутоксида натрия (698 мг; 7,3 ммоль), 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[1,1дифенилфосфин] (151 мг; 0,24 ммоль) в диоксане (12 мл) дегазировали при комнатной температуре под потоком Ν2. Через 10 мин добавляли ацетат палладия(П) (109 мг; 0,48 ммоль) при комнатной температуре под потоком Ν2. Реакцию осуществляли в условиях микроволнового облучения при 130°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и фильтровали через целит. Целит промывали при помощи ЭСМ. Органический слой декантировали, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ίΟΗ, 15-40 мкм, 300 г МЕКСК; подвижная фаза 0,1% ΝΉ4ΟΗ, 97% ЭСМ, 3% ί-РгОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали с получением 320 мг (26%) промежуточного соединения 30.
Ъ) Получение промежуточного соединения 31
Промежуточное соединение 30 (300 мг, 0,598 ммоль) в НС1 (3 н) (10,96 мл, 33 ммоль) и ТГФ (10 мл) перемешивали при 65°С в течение 2 ч, затем в течение 6 ч при 70°С и выливали на лед. Раствор подщелачивали при помощи К2СО3 в виде порошка и экстрагировали при помощи ЭСМ. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали с получением 270 мг (98%) промежуточного соединения 31.
Пример А16.
а) Получение промежуточного соединения 32
О N О н
Уксусный ангидрид (3,24 мл) добавляли по порциям в течение 10 мин к перемешиваемой суспензии 3,5-диметоксианилина (5 г, 32,64 ммоль) в толуоле (25 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 17 ч добавляли петролейный эфир и осадок собирали вакуумным фильтрованием и сушили в условиях вакуума. Неочищенный продукт (6,1 г, 96%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ъ) Получение промежуточного соединения 33
о.
^(3,5-Диметоксифенил)ацетамид (промежуточное соединение 32) (15 г, 76,8 ммоль) растворяли в АсОН (50 мл). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли 32% водный раствор хлористо-водородной кислоты (41 мл, 461 ммоль). Добавляли раствор хлората натрия (3,5 г, 33 ммоль) в воде (4 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С. Реакционную смесь выливали на лед и воду и подщелачивали при помощи К2СО3 в виде порошка. Осадок отфильтровывали и промывали водой. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ίΟΗ, 15-40 мкм, 300 г МЕКСК; подвижная фаза 80% ЭСМ, 20% ЕЮАс) с получением 8,8 г (50%) промежуточного соединения 33.
с) Получение промежуточного соединения 34
Гидроксид калия (10,7 г, 192 ммоль) добавляли к раствору ^(2-хлор-3,5-диметоксифенил)ацетамида (промежуточное соединение 33) (8,8 г, 38,3 ммоль) в ЕЮН (500 мл) и воде (50 мл) и реакционную смесь нагревали до при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. После охлаждения добавляли воду (~30 мл) и ЕЮН удаляли в вакууме. Остаток затем распределяли между водой и диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали с получением 7 г (97%) промежуточного соединения 34 (белое твердое вещество).
- 113 028599
Пример А17.
Получение промежуточного соединения 35
Смесь 2,4-диметокси-6-нитротолуола (2 г, 10,1 ммоль) и никеля (2 г) в МеОН (30 мл) гидрировали при давлении 3 бар в течение 6 ч. Продукт фильтровали через слой целита, который промывали 3 раза раствором МеОН/ОСМ (50/50). Объединенные фильтраты упаривали досуха с получением 1,68 г (99%) промежуточного соединения 35.
Пример А18.
а) Получение промежуточного соединения 36
Смесь 3-амино-5-метоксибензойной кислоты (300 мг, 1,8 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (292 мг, 2,1 ммоль), гидрохлорида П-этил-№-3-диметиламинокарбодиимида (413 мг, 2,1 ммоль) и этиламина (2,7 мл, 5,4 ммоль, 2 М в МеОН) в диметилформамиде (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали в условиях вакуума и остаток распределяли между 1)С\1 и водой. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством 1)С\1. Объединенные органические слои сушили (Па28О4) и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя при помощи 2% МеОН/ОСМ. Фракции, содержащие искомый продукт, собирали и растворитель выпаривали с получением 150 мг (43%) промежуточного соединения 36 (бесцветное масло).
Ь) Получение промежуточного соединения 135
Смесь 3-амино-5-фторбензойной кислоты (10 г; 64,5 ммоль), метиламина в ТГФ (96,7 мл;
193,4 ммоль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (14,8 г; 77,4 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (10,5 г; 77,4 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в 1 н раствор гидроксида натрия и добавляли ОСМ. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Водный слой нейтрализовали при помощи концентрированной НС1 и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха с получением 5 г 3-амино-5-метоксиЖ-метил-бензамида (промежуточное соединение 135).
Пример А19.
Получение промежуточного соединения 37
Раствор дезоксофтора в толуоле (0,478 ммоль; 0,176 мл) добавляли по каплям к раствору соединения 124 (0,159 ммоль; 90 мг) в ОСМ (8 мл) при 5°С под потоком Ν2. Через 5 мин добавляли ЕЮН (1 каплю). Смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, затем в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ОСМ. Смесь подщелачивали 10% раствором К2СО3 и органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Полученный остаток (0,090 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15/40 мкм, 30 г; подвижная фаза: градиент от 100% ОСМ до 97% ОСМ/3% МеОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,070 г, 77%) кристаллизовали из диэтилового эфира/СН3СП, фильтровали и сушили в вакууме с получением 0,055 г (60%) промежуточного соединения 37.
- 114 028599
Пример А20.
Получение промежуточного соединения 38
В круглодонной колбе, 3,5-диметоксибензенамин (500 мг, 3,26 ммоль), 3-оксетанон (588 мг, 8,16 ммоль) и уксусную кислоту (374 мкл, 6,53 ммоль) разбавляли в МеОН (21 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли цианоборогидрид натрия (410 мг, 6,53 ммоль) в МеОН (5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляли \аОН 3н. (15 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между водой и ОСМ. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток (1 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм; подвижная фаза 100% ОСМ). Искомые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 377 мг (55%) промежуточного соединения 38 (бесцветное масло).
Пример А21.
Получение промежуточного соединения 39
Цианоборогидрид натрия (4,55 г, 72,5 ммоль) добавляли к раствору 3,5-диметоксианилина (3,7 г, 24,15 ммоль), 1,4-циклогександион моно-этиленкеталя (15 г, 96,6 ммоль) и уксусной кислоты (5,5 мл, 96 ммоль) в СΗ3СN (50 мл) при комнатной температуре (наблюдали экзотерму). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли водный раствор NаΗСΟ3 и смесь экстрагировали два раза при помощи ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и сушили. Остаток (21 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (нестандартный 8Ю2, 15-40 мкм, 90 г; подвижная фаза: градиент от 100% ОСМ до 7% СН3ОН/93% ОСМ). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 4,2 г (59%) промежуточного соединения 39.
Пример А22.
Получение промежуточного соединения 42
Раствор 3-бром-5-метоксифенола (3,12 г; 15,4 ммоль), 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пирана (2,66 мл; 16,9 ммоль) и К2СО3 (1,63 г; 11,8 ммоль) нагревали при 80°С в СΗ3СN (40 мл) в течение ночи. Раствор охлаждали и смесь выливали в охлажденную воду, продукт экстрагировали при помощи ЕЮАс, органический слой промывали при помощи Н2О и сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха (5,5 г). Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм, 200 г; подвижная фаза 80% циклогексана, 20% ЕЮАс). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали с получением 3,7 г (73%) промежуточного соединения 42.
Пример А23.
Получение промежуточного соединения 43
ϋ
Гидрид натрия (1,03 г, 25,86 ммоль) добавляли по порциям к раствору 3-бром-5-метоксифенола (3,5 г, 17,24 ммоль) в ОМЕ (20 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 0,5 ч, затем добавляли по каплям раствор дейтерированного йодметана (1,29 мл, 20,69 ммоль) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С, затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором,
- 115 028599 сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали с получением 4 г промежуточного соединения 43, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Пример А24.
Получение промежуточного соединения 44
Раствор 3-бром-5-метоксифенола (2 г, 9,85 ммоль), 1-бром-2-фторэтана (1,56 г, 0,012 моль) и К2СО3 (1,4 г, 10 ммоль) нагревали при 80°С в СН3СК (30 мл) в течение ночи. Раствор охлаждали и смесь выливали в охлажденную воду, продукт экстрагировали при помощи ГХО. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха с получением 2,27 г промежуточного соединения 44, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Пример А25.
Получение промежуточного соединения 45
В атмосфере Ν2 при 10°С основание Хунига (9,64 мл; 55,16 ммоль) добавляли к раствору 3-бром-5-метоксифенола (5,6 г, 27,58 ммоль) в ТГФ (100 мл). Добавляли 2-метоксиэтоксиметилхлорид (СА8 3970-21-6) (6,3 мл, 55,16 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор выливали в охлажденную воду и продукт экстрагировали при помощи Е!ОАс. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха с получением 8 г (99,6%) промежуточного соединения 45, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Пример А26.
Получение промежуточного соединения 46
Раствор 3-бром-5-метоксифенола (0,3 г, 1,5 ммоль), 2-иодпропана (0,21 мл, 1,6 ммоль) и К2СО3 (1,63 г, 12 ммоль) нагревали при 80°С в СН3СК (20 мл) в течение 24 ч. Раствор охлаждали и смесь выливали в охлажденную воду, продукт экстрагировали при помощи Е!ОАс. Органический слой промывали при помощи Н2О и сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха с получением 350 мг (97%) промежуточного соединения 46, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Пример А26А.
Получение промежуточного соединения 136
\аН (0,74 г; 18,4 ммоль) добавляли по порциям к раствору (3-хлор-5-метоксифенил)метанола (2,9 г; 16,7 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям этилйодид (0,96 мл; 12,0 ммоль) при 5°С под потоком Ν2. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,8 г (25%) промежуточного соединения 136.
Пример А27.
а) Синтез промежуточного соединения 66
Смесь (3-бромпропокси)-трет-бутилдиметилсилана (20 г; 79 ммоль) и 2,2,2-трифторэтиламина (31 мл; 395 ммоль) в ОМ8О (140 мл) нагревали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали при помощи Е!2О. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха с получением 19,5 г (91%) промежуточного со- 116 028599 единения 66.
Ь) Синтез промежуточного соединения 67
Ди-трет-бутил-дикарбонат (7,96; 36,5 ммоль), триэтиламин (6 мл; 43,11 ммоль) и К,К-диметил-4аминопиридин (202 мг; 1,7 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 66 (9 г; 33,16 ммоль) в ЭСМ (90 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли при помощи ЭСМ и воды. Органический слой декантировали, промывали последовательно водой, раствором НС1 (0,5н.) и водным раствором К2СО3 (10%). Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха с получением 11,3 г (92%) промежуточного соединения 67.
с) Синтез промежуточного соединения 68
Р
Смесь промежуточного соединения 67 (10,8 г; 29,1 ммоль) и тетрабутиламмонийфторида (34,9 мл 1 М раствора в ТГФ; 34,9 ммоль) в ТГФ (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали при помощи ЭСМ. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 81ОН, 15-40 мкм, 80 г; подвижная фаза, градиент от 99% ЭСМ, 1% МеОН до 96% ЭСМ, 4% МеОН). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 3,65 г (49%) промежуточного со-
Метансульфонилхлорид (431 мкл; 5,8 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 68 (1 г; 3,9 ммоль) и триэтиламина (811 мкл; 5,8 ммоль) в ЭСМ (15 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривали досуха и полученное промежуточное соединение 69 использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Эксперимент осуществляли 5 раз с использованием следующего количества.
КаН (0,25 г; 5,4 ммоль) добавляли по порциям к раствору 2-амино-2-метил-1-пропанола (1,54 мл; 16,1 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (12 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 15 мин. Затем добавляли по каплям соединение 76 (1,4 г; 3,35 ммоль) при 5°С под
- 117 028599 потоком Ν2. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Μ§8Ο4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 10,5 г остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм, 300 г; подвижная фаза 1% Ν^Ο! 90% ЭСМ, 10% ΜеΟΉ). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 3,6 г (42%) промежуточного соединения 70.
Ди-трет-бутилдикарбонат (0,24 г; 1,1 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 70 (0,62 г; 1,1 ммоль) и NаΉСΟ3 (0,19 г; 2,3 ммоль) в диоксане (15 мл) и воде (15 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Μ§8Ο4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (0,8 г) очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН, 5 мкм 150x30 мм; подвижная фаза 0,2% N4^4, 98% ЭСМ, 2% ΜеΟΉ). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,59 г (85%) промежуточного соединения 71.
с) Получение промежуточного соединения 72
Метансульфонилхлорид (0,96 мл; 12,4 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 71 (2,7 г, 4,45 ммоль) и триэтиламина (1,86 мл; 13,35 ммоль) в ЭСМ (25 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, давая температуре повыситься до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Μ§8Ο4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (4,1 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ιΟΙ I, 20-45 мкм, 450 г; подвижная фаза 0,2% Ν βΟΙ I, 97% ЭСМ, 3% ΜеΟΉ). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 3 г (100%) промежуточного соединения 72.
ά) Получение промежуточного соединения 73
Трифторуксусную кислоту (0,97 мл; 13,1 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 72 (0,6 г; 0,87 ммоль) в ЭСМ (12,5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЭСМ. Смесь подщелачивали при помощи раствора NаΉСΟ3 и органический слой отделяли, сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 597 мг промежуточного соединения 73, которое использовали без допол- 118 028599 нительной очистки на следующей стадии. Пример А29.
Получение промежуточного соединения 74
Метансульфонилхлорид (3,32 мл; 42,9 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 606 (6 г; 14,3 ммоль) и триэтиламина (10 мл; 71,5 ммоль) в ЭСМ (240 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С и давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 9,6 г промежуточного соединения 74, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Пример А30.
а) Получение промежуточного соединения 75
\а11 (11,4 г; 82,5 ммоль) добавляли по порциям к раствору 4.4.5.5-тетраметил-2-(1Н-пиразол-4-ил)1,3,2-диоксаборолана (4 г; 20,6 ммоль) в ацетоне (60 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 15 мин. Затем добавляли по каплям ацетамид, 2-бром-Ы-метил (6,3 г; 41,3 ммоль) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали и промывали при помощи ЭСМ. Фильтрат упаривали досуха, осуществляли поглощение в ОГРЕ/диэтиловом эфире и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Осадок отфильтровывали и промывали при помощи ЭСМ. Фильтрат упаривали досуха с получением 9 г промежуточного соединения 75, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Ь) Получение промежуточного соединения 76
Смесь промежуточного соединения 14 (5,7 г; 11,7 ммоль), промежуточного соединения 75 (N-метил-4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-ацетамид) (6,2 г; 23,5 ммоль), фосфата калия (7,5 г; 35,2 ммоль) и дициклогексил(2'.6'-диметокси[1.1'-бифенил]-2-ил)фосфина (0,482 г; 1,2 ммоль) в диоксане (140 мл) и Н2О (60 мл) перемешивали при комнатной температуре под потоком Ν2. Через 10 мин добавляли по порциям Рб2(бЬа)3 (1 г; 1,2 ммоль) при комнатной температуре под потоком Ν2. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Смесь фильтровали через слой целита®, промывали при помощи ЭСМ. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (8,3 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 81ОН, 20-40 мкм, 450 г; подвижная фаза 0,1% ΝΙ Ι.ι(.)Ι I, 98% ЭСМ, 2% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 3,5 г (51%) промежуточного соединения 76.
- 119 028599
Пример А31.
Получение промежуточного соединения 77
Метансульфонилхлорид (0,73 мл; 9,4 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения б14 (1,5 г; 3,15 ммоль) и триэтиламина (2,2 мл; 15,7 ммоль) в ЭСМ (40 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С и давали температуре повыситься до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд804), фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,5 г промежуточного соединения 77, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Пример А32.
а) Получение промежуточного соединения 78
ХаН (0,44 г; 10,9 ммоль) добавляли по порциям к раствору 7-бром-2-(1Н-пиразол-4-ил)хиноксалина (1,5 г; 5,45 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (40 мл) при 0°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 15 мин. Затем добавляли по каплям N-(3-бромпропил)-1,1диметилэтиловый эфир карбаминовой кислоты (2,б г; 10,9 ммоль) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали водой, диэтиловым эфиром, сушили (Мд804), фильтровали и упаривали с получением 1,3 г промежуточного соединения 78, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Ь) Получение промежуточного соединения 79
В инертной атмосфере, раствор ацетата палладия (0,11 г; 0,48 ммоль), рацемического 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,3 г; 0,48 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору промежуточного соединения 41 (3,3 г; 10,б ммоль), промежуточного соединения 78 (4,2 г; 9,б3 ммоль) и карбоната цезия (3,8 г; 11,б ммоль) в диметоксиэтане (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 3 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду, добавляли 10% раствор К2С03 и ЕЮАс. Смесь фильтровали через слой целита®. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд804), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (8,5 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 20-40 мкм, 450 г; подвижная фаза 0,1% ΝΗ40Η, 97% ЭСМ, 3% Ме0Н). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 3,3 г (52%) промежуточного соединения 79.
с) Получение промежуточного соединения 80
- 120 028599
М раствор тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (5.5 мл; 5.5 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 79 (3.3 г; 5 ммоль) в ТГФ (60 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Смесь подщелачивали при помощи 10% раствора К2СО3 и органический слой отделяли. промывали насыщенным солевым раствором. сушили (Мд8О4). фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира/СН3СН Осадок отфильтровывали. сушили в вакууме с получением 2 г (73%) промежуточного соединения 80.
б) Получение промежуточного соединения 81
Метансульфонилхлорид (0.85 мл; 10.9 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 80 (2 г; 3.65 ммоль) и триэтиламина (2.54 мл; 18.2 ммоль) в ЭСМ (50 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С и давали температуре повыситься до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЭСМ. Органический слой отделяли. сушили (Мд8О4). фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 2.5 г промежуточного соединения 81. которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
е) Получение промежуточного соединения 82
Смесь промежуточного соединения 81 (2.5 г; 4 ммоль) и изопропиламина (5.2 мл; 59.9 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) нагревали при 100°С в герметично закрытом сосуде в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли. промывали раствором NаΗСО3. сушили (Мд8О4). фильтровали и упаривали досуха. Остаток (3 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН. 20-40 мкм. 450 г; подвижная фаза от 0.1% NΗ4ОΗ. 95% ЭСМ. 5% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 1.1 г (47%) промежуточного соединения 82.
Пример А33.
а) Получение промежуточного соединения 83
Смесь 5-бромбензол-1.3-диола (7.3 г; 38.6 ммоль). карбоната цезия (37.75 г; 115.9 ммоль) и йодметана-Э3 (4.8 мл; 77.25 ммоль) в СН3СХ (150 мл) перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и добавляли Е!ОАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. сушили (Мд8О4). фильтровали и растворитель выпаривали с получением 5.3 г промежуточного соединения 83. которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Ь) Получение промежуточного соединения 84
- 121 028599
В инертной атмосфере раствор ацетата палладия (0,21 г; 0,9 ммоль), рацемического 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,57 г; 0,9 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору промежуточного соединения 5 (2 г; 10,6 ммоль), промежуточного соединения 83 (2,45 г; 11 ммоль) и трет-бутоксида натрия (2,64 г; 27,4 ммоль) в диоксане (150 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Смесь фильтровали через слой целита®. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (М§§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (6 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный §ЮН, 15-40 мкм, 300 г; подвижная фаза 0,1% NΗ4ΟΗ, 97% ИСМ. 3% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток (4 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали, сушили в вакууме с получением 3,6 г (90%) промежуточного соединения 84.
Т.пл.: 198°С (О8С).
с) Получение промежуточного соединения 85
NаΗ (0,107 г; 2,69 ммоль) добавляли по порциям к промежуточному соединению 84 (0,49 г; 1,35 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям раствор дейтерированного (2-бромэтокси)(1,1-диметилэтил)диметилсилана (дейтерированный вариант СА§ 86864-60-0; получен известным способом дейтерирования) (0,65 г; 2,7 ммоль) при 5°С под потоком Ν2. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили (М§§О4), фильтровали и растворитель выпаривали с получением 0,88 г промежуточного соединения 85, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Пример А34.
Получение промежуточного соединения 86
Метансульфонилхлорид (0,17 мл, 2,1 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 617 (0,294 г, 0,7 ммоль) и триэтиламина (0,49 мл, 3,5 ммоль) в ИСМ (5 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С и давали температуре повыситься до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ИСМ. Органический слой отделяли, сушили (М§§О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,45 г промежуточного соединения 86, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
- 122 028599
Пример А35.
Получение промежуточного соединения 87
Смесь соединения 4 (1,3 г; 2,9 ммоль), N-(3-бромпропил) фталимида (1,56 г; 5,8 ммоль) и К2СО3 (0,805 г; 5,8 ммоль) в СΗ3СN (100 мл) перемешивали при 80°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и добавляли ΕΐΘАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (МдδΘ4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (0,566 г) очищали хроматографией на силикагеле (£ЮН, 15-40 мкм, 50 г; подвижная фаза 0,1% NΗ4ΘΗ, 96% ЭСМ, 4% МеОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали с получением 1,26 г (34%) промежуточного соединения 87.
Пример А36А.
Получение промежуточного соединения 88
Смесь промежуточного соединения 88Ь
(см. А4с-2) (0,53 г; 1,1 ммоль), 1,3,5-триметил-4-(трибутилстаннил)-1Н-пиразола ^уЩЬезхз, (13), 1949-1958; 2001) (1,33 г; 3,33 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0,064 г; 0,055 ммоль) в толуоле (3 мл) перемешивали при 160°С в течение 40 мин с использованием одномодового микроволнового устройства (Вю1аде). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный δ^ΘΗ, 40 мкм; подвижная фаза: градиент от 90% ЭСМ, 10% гептана до 100% ЭСМ, затем 99% ЭСМ 1% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 0,41 г (68%) промежуточного соединения 88.
Раствор тетрабутиламмонийфторида (3,016 ммоль; 3,016 мл) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 88Ь (2,742 ммоль; 1,30 г) в ТГФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, добавляли ΕΐΘАс и органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (МдδΘ4), фильтро- 123 028599 вали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (8Ю2=30 г-15/40 мкм) Элюент: СН2С12 100 до СН2С12 98/МеОН 2 с получением промежуточного соединения 88а.
Альтернативные пиразольные производные, которые можно использовать в описанном выше протоколе, можно получить следующим способом:
А)
а) Получение промежуточного соединения 125
Ν-Бутиллитий 1,6 М в гексане (33,5 мл; 53,6 ммоль) добавляли по каплям к раствору 1-метилпиразола (4 г; 48,8 ммоль) в ТГФ (66 мл) при -78°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С, затем к раствору добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (12,5 мл;
58,5 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 1 ч. Температуре реакционной смеси давали повыситься до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (16 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный §ЮН, 20-45 мкм, 1000 г; подвижная фаза 65% гептана, 35% ЕЮАс). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 3г (25%) промежуточного соединения 125.
Ь) Получение промежуточного соединения 126
Пиридинийбромид пербромид 95% (3,5 г; 10,8 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 125 (2,6 г; 10,8 ммоль) в МеОН (130 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали и остаток выливали в воду и 10% раствор К2СО3. Добавляли ОСМ и органический слой отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (2,5 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный §ЮН, 20-40 мкм, 300 г; подвижная фаза 0,1% ХН4ОН, 97% ОСМ, 3% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 2г (92%) промежуточного соединения 126.
с) Получение промежуточного соединения 127
трет-Бутилдиметилсилилхлорид (1,9 г; 12,7 ммоль), имидазол (1,6 г; 23,4 ммоль) последовательно добавляли к раствору промежуточного соединения 126 (2 г; 9,75 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали при помощи Е12О. Органический слой декантировали, промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили (Мд§О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН, 10-40 мкм, 90 г; подвижная фаза от 100% ОСМ до 97% ОСМ, 3% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 2,8 г (90%) промежуточного соединения 127.
- 124 028599
й) Получение промежуточного соединения 128
Раствор Ν-бутиллития 1.6 М в гексане (0.22 мл; 0.35 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 127 (0.102 г; 0.32 ммоль) в Е12О (1.5 мл) при -78°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. затем к раствору добавляли хлорид трибутилолова (0.095 мл; 0.35 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли Е12О. Органический слой отделяли. сушили (М^О4). фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (0.160 г) очищали хроматографией на силикагеле (БрНепса1 δ^ОН. 10 мкм. 60 г; подвижная фаза 80% гептана. 20% ЕЮАс). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 0.055 г (32%) промежуточного соединения 128.
В)
а) Получение промежуточного соединения 129
N
Раствор Ν-бутиллития 1.6 М в гексане (25 мл; 40.2 ммоль) добавляли по каплям к раствору 1-метилпиразола (3 мл; 35.5 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 0°С. затем к раствору добавляли соль Эшенмозера (8.1 г; 43.85 ммоль) при -78°С и перемешивали в течение 1 ч. Температуре реакционной смеси давали повыситься до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли. сушили (М^О4). фильтровали и растворитель выпаривали с получением 3.1 г промежуточного соединения 129.
Ь) Получение промежуточного соединения 130
N
Вг
Бромид пиридиния пербромид 95% (6.9 г; 21.6 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 130 (3 г; 21.б ммоль) в МеОН (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали и остаток выливали в воду и 10% раствор К2СО3. Добавляли ЭСМ и органический слой отделяли. сушили (М^О4). фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (3.1 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный δЮН. 20-40 мкм. 450 г; подвижная фаза 0.1% NН4ОН. 97% ЭСМ. 3% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 1.35 г (29%) промежуточного соединения 130.
с) Получение промежуточного соединения 131
Раствор Ν-бутиллития 1.6 М в гексане (0.8 мл; 1.26 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 130 (0.25 г; 1.15 ммоль) в Е12О/ТГФ (1/2) (3 мл) при -78°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем к раствору добавляли хлорид трибутилолова (1.58 мл; 5.8 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли Е12О. Органический слой отделяли. сушили (М^О4). фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 0.52 г промежуточного соединения 131. которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
- 125 028599
Пример А36В.
Получение промежуточного соединения 89
Метансульфонилхлорид (0,066 мл; 0,85 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 622 (0,185 г; 0,43 ммоль), триэтиламина (0,14 мл; 0,98 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,005 г; 0,043 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 5°С под потоком Ν2. Температуре реакционной смеси давали повыситься до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Μ§δО4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,26 г (желтое масло) промежуточного соединения 89, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Пример А37.
Получение промежуточного соединения 91
Метансульфонилхлорид (1 мл; 12,8 ммоль) добавляли по каплям к раствору
1-пиперидинкарбоновой кислоты, 4-(3-гидрокси-1-пропин-1-ил)-, 1,1-диметилэтилового эфира (2г;
8,5 ммоль), триэтиламина (1,8 мл; 12,8 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (10,4 г; 85 ммоль) в ЭСМ (20 мл) при 5°С под потоком Ν2. Температуре реакционной смеси давали повыситься до комнатной температуры в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Μ§δО4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,41 г промежуточного соединения 91, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Пример А38.
Получение промежуточного соединения 92
№Н (0,24 г; 6,0 ммоль) добавляли по порциям к промежуточному соединению 3 (1 г; 3,0 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям 2-бутин-1-ол, 4-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]-, 1-метансульфонат (4,2 г; 15,0 ммоль) под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли БЮАс. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Μ§δО4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (4,2 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный δ^Κ 15-40 мкм, 300 г; подвижная фаза 60% гептана, 4% МеОН, 36% БЮАс). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 0,185 г (11%) промежуточного соединения 92.
- 126 028599
Пример А39.
Получение промежуточного соединения 93
Метансульфонилхлорид (9,9 мл; 127,7 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 2 (10 г; 25,55 ммоль), триэтиламина (24,9 мл; 178,8 ммоль) в ЭСМ (400 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 17,6 г промежуточного соединения 93, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Пример А40.
Получение промежуточного соединения 94
(см. А4с-2)(9,5 г; 20 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(1Н-пиразол-4-ил)-1,3,2диоксаборолан (4,3 г; 22 ммоль), фосфат калия (8,5 г; 40 ммоль) в диоксане (1 л) и воде (120 мл) дегазировали при помощи Ν2 в течение 15 мин, затем добавляли 8-РЬоз (0,83 г; 2 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (7,6 г;
6,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, добавляли Е!ОАс и отфильтровывали через слой целита®. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток (18,5 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 81ОН 20-45 мкм, 1000 г; подвижная фаза 96% ЭСМ, 4% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 5,1 г (51%) промежуточного соединения 94.
Пример А41.
^аН (0,2 г; 4,75 ммоль) добавляли по порциям к промежуточному соединению 94 (2 г; 4 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям 1-бром-3-хлорпропан (0,5 мл; 4,75 ммоль) под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли Е!ОАс. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали с получением 2,5 г промежуточного соединения 95, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
- 127 028599
Ь) Получение промежуточного соединения 96
Смесь промежуточного соединения 95 (1.1 г; 1.48 ммоль). 1-(2-гидроксилэтил)пиперазина (0.407 г; 2.95 ммоль). К2СО3(1.92 г; 14.74 ммоль) в СН3СМ (10 мл) перемешивали при 90°С в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли Е!ОАс. Органический слой отделяли. сушили (Мд8О4). фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 0.9 г промежуточного соединения 96. которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
с) Получение промежуточного соединения 97
Смесь промежуточного соединения 96 (0.56 г; 0.83 ммоль). ацетилхлорида (0.12 мл; 1.66 ммоль). триэтиламина (0.27 мл; 1.9 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0.01 г; 0.083 ммоль) перемешивали в ОСМ (10 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали до комнатной температуры в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ОСМ. Органический слой отделяли. сушили (Мд8О4). фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 0.85 г промежуточного соединения 97. которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
б) Получение промежуточного соединения 98
М раствор тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (2.5 мл. 2.5 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 97. (0.75 г. 0.84 ммоль) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выливали в ледяную воду. подщелачивали при помощи 10% раствора К2СО3 и добавляли Е!ОАс. Органический слой отделяли. промывали насыщенным солевым раствором. сушили (Мд8О4). фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Добавляли ОСМ и небольшое количество МеОН. затем нерастворимую фракцию отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток и осадок объединяли и растворяли в ОСМ. Органический слой промывали водой. сушили (Мд8О4). фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (0.5 г) очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН. 15-40 мкм. 90 г; подвижная фаза от 0.3% МН4ОН. 97% ОСМ. 3% МеОН до 1% МН4ОН. 90% ОСМ. 10% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 0.238 г (47%) промежуточного соединения 98.
е) Получение промежуточного соединения 99
Метансульфонилхлорид (0.1 мл; 1.3 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 98 (0.19 г; 0.26 ммоль) и триэтиламина (0.11 мл; 0.78 ммоль) в ОСМ (5 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ОСМ. Органический слой отделяли. сушили (Мд8О4). фильтровали и раствори- 128 028599 тель выпаривали досуха с получением 0,51 г промежуточного соединения 99-ААА, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
ί) Получение промежуточного соединения 100
Смесь промежуточного соединения 99 (0,51 г; 0,26 ммоль) и изопропиламина (5,9 мл; 68,9 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) нагревали при 100°С в герметично закрытом сосуде в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, добавляли ЭСМ. Органический слой отделяли, промывали, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток (0,59 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ίΟΉ, 15-40 мкм, 30 г; подвижная фаза 0,7% Ή4ΟΉ, 93% ЭСМ, 7% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 0,09 г (54%) промежуточного соединения 100.
Пример А42.
а) Получение промежуточного соединения 101
Смесь промежуточного соединения 5 (3 г; 13,3 ммоль), промежуточного соединения 45 (3,9 г; 13,3 ммоль), трет-бутоксида натрия (3,9 г; 40 ммоль) и 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[1,1дифенилфосфина (0,83 г; 1,33 ммоль) в этиленгликоль-диметиловом эфире (100 мл) дегазировали при помощи Ν2 в течение 10 мин. Добавляли ацетат палладия(П) (0,3 г; 1,33 ммоль) и смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в Н2О и ЭСМ. Смесь отфильтровывали через слой целита®. Фильтрат экстрагировали при помощи ЭСМ. Объединенные органические слои сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха с получением 5 г неочищенного соединения. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (81ΟΉ, 20-45 мкм, 40 г; Подвижная фаза 0,1% ΝΉ4ΟΉ, 97% ЭСМ, 3% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением
3,6 г (62%) промежуточного соединения 101.
Ъ) Получение промежуточного соединения 102
ΝαΗ (0,37 г; 9,2 ммоль) добавляли по порциям к раствору промежуточного соединения 101 (2 г;
4,6 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин. Затем добавляли по каплям (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (1,3 мл; 6,0 ммоль) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 3 г промежуточного соединения 102.
- 129 028599
с) Получение промежуточного соединения 103
М раствор тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (5 мл; 5 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 102 (3 г; 5 ммоль) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь выливали в ледяную воду, подщелачивали при помощи 10% раствора К2С03 и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд804) и растворитель выпаривали досуха. Остаток (3 г) очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН, 15-40 мкм, 40 г; подвижная фаза 0,1% ΝΗ40Η, 95% ЭСМ, 5% Ме0Н). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 2,2 г (б1%) промежуточного соединения 103.
б) Получение промежуточного соединения 104
Метансульфонилхлорид (0,7 мл; 9,2 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 103 (2,2 г; 4,б ммоль), триэтиламина (1,б мл; 11,5 ммоль) в ЭСМ (30 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЭСМ. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд804), фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 2,8 г промежуточного соединения 104, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
е) Получение промежуточного соединения 105
Смесь промежуточного соединения 104 (2 г; 3,б ммоль) и 2-пропанамина (1,б мл; 17,9 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) нагревали при 100°С в герметично закрытом сосуде в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд804), фильтровали и упаривали досуха. Остаток (2,2 г) очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН, 15-40 мкм, 40 г; подвижная фаза 0,1% ΝΗ40Η, 95% ЭСМ, 5% Ме0Н). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 0,8 г (43%) промежуточного соединения 105.
Пример А43.
Получение промежуточного соединения 107
Метансульфонилхлорид (0,19 мл; 2,4 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения б25 (0,б9 г; 1,2 ммоль) (полученное в соответствии с процедурой, описанной в В39, исходя из
- 130 028599
которое получают в соответствии с процедурой, описанной в А2с), исходя из промежуточного соединения 41 и промежуточного соединения 106), триэтиламина (0,4 мл; 3 ммоль) в БСМ (10 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли БСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,8 г промежуточного соединения 107 в виде оранжевого масла, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Промежуточное соединение 107 преобразовывали в соединение 650 в соответствии с процедурой, описанной в В3 (первый альтернативный протокол).
Пример А43А.
Получение промежуточного соединения 106
\а11 (0,3 г; 7,2 ммоль) добавляли по порциям к раствору 7-бром-2-(1Н-пиразол-4-ил)хиноксалина (1,6 г; 6 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям 4-метилсульфонилокси-1пиперидинкарбоксилат СА8 [141699-59-4] (3,5 г; 12,6 ммоль) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 100°С. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (8,4 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный, 8ЮН, 20-40 мкм; 450 г; подвижная фаза 0,1% ЫН4ОН, 98% БСМ, 2% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 3,7 г (67%) промежуточного соединения 106 (желтое масло).
Пример А44.
Получение промежуточного соединения 109
\а11 (0,29 г; 7,4 ммоль) добавляли по порциям к промежуточному соединению 108
(1,5 г; 3,7 ммоль) (полученное в соответствии с процедурой, описанной в А33Ь) в Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли по каплям 3-бром-(1-триметилсилил)-1-пропин (1,6 мл; 10,2 ммоль) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (2 г) очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН 15-40 мкм, 80 г подвижная фаза 98% БСМ, 2% МеОН) с получением 1,4 г промежуточного соединения 109.
- 131 028599
Пример А45.
Получение промежуточного соединения 110
Смесь соединения 4 (0,5 г; 1,2 ммоль), 4-нитробензилбромида (0,29 г; 1,35 ммоль) и К2СО3 (0,24 г; 51,8 ммоль) в СН3СN (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (0,8 г) очищали хроматографией на силикагеле (неподвижный 8ЮН, 5 мкм, 150x30 мм; подвижная фаза: градиент от 71% гептана, 1% МеОН, 28% ЕЮАс до 20% МеОН, 80% ЕЮАс). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали с получением 0,34 г (52%) промежуточного соединения 110.
Пример А46.
а) Получение промежуточного соединения 113
\аН (0,52 г; 13 ммоль) добавляли по порциям к 7-бром-2-(1Н-пиразолил-4-ил)хиноксалину (3 г; 11 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям 4-бромметилтетрагидропиран (2,4 мл; 13 ммоль) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ОФЕ и С113С\. Осадок фильтровали и сушили с получением 2,6 г (64%) промежуточного соединения 113.
Ь) Получение промежуточного соединения 112
В инертной атмосфере, раствор ацетата палладия (0,08 г; 0,35 ммоль), рацемического 2,2'-бис (дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,22 г; 0,35 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору промежуточного соединения 113 (2,6 г; 7,0 ммоль), 3,5-диметоксианилина (1 г; 7,0 ммоль) и трет-бутоксида натрия (2 г; 21 ммоль) в диоксане (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и добавляли ОСМ. Смесь фильтровали через слой целита®. Органический слой промывали водой, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (3,5 г) очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН, 15-40 мкм, подвижная фаза 98% ОСМ, 2% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 1,6 г (63%) промежуточного соединения 112.
Пример А47.
а) Получение промежуточного соединения 114
Промежуточное соединение 13 (9 г; 28,5 ммоль), промежуточное соединение 132 (20,9 г; 57 ммоль),
- 132 028599 фосфат калия (12,1 г; 57 ммоль) в диоксане (200 мл) и воде (80 мл) дегазировали при помощи Ν2 в течение 15 мин, затем добавляли 8-РЕоз (1,2 г; 2,9 ммоль) и Рб2(бЪа)3 (1,3 г, 1,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, добавляли ЕЮАс и фильтровали через слой целита®. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили ^^Ο^, фильтровали и упаривали досуха. Остаток (28 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН 20-45 мкм, 1000 г; подвижная фаза 99% ОСМ, 1% ΜеΟН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 13,6 г (92%) промежуточного соединения 114.
получали следующим способом
ΝίΐΙΙ (77,3 ммоль; 3 г) добавляли к раствору 4,4,5,5-тетраметил-2-(1Н-пиразол-4-ил)-1,3,2диоксаборолана(10 г; 51,5 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (150 мл) при комнатной температуре под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям раствор (3-бромпропокси)-трет-бутилдиметилсилана (18,5 мл; 77,3 ммоль) при комнатной температуре под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили ^^Ο^, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 23,8 г (70%) промежуточного соединения 132, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение
получали в соответствии с протоколом, описанным выше для промежуточного соединения 114.
М раствор тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (24 мл; 24 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 114 (12,5 г; 24 ммоль) в ТГФ (250 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь выливали в ледяную воду, подщелачивали при помощи 10% раствора ЛССЕ и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (\1χ8Ο.ι), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 8,8 г (90%) промежуточного соединения 115.
Т.пл.: 118°С (Койег).
- 133 028599
с) Получение промежуточного соединения 116
Метансульфонилхлорид (1,9 мл; 24,7 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 115 (2 г; 5,0 ммоль), триэтиламина (4,9 мл; 34,5 ммоль) в ЭСМ (80 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (МдδΘ4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 3,4 г промежуточного соединения 116, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
ά) Получение промежуточного соединения 117
NаΗ (0,42 г; 10,4 ммоль) добавляли по порциям к ди-трет-бутил-иминокарбоксилату (2,3 г; 10,4 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 30 мин. Затем добавляли по каплям промежуточное соединение 116 (2,5 г; 5,2 ммоль) под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, затем перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ΕΐΘАс. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили (МдδΘ4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (4 г) очищали хроматографией на силикагеле (15-40 мкм; 80 г; подвижная фаза 98% ЭСМ, 20% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 1,7 г (54%) промежуточного соединения 117.
е) Получение промежуточного соединения 118
Трифторуксусную кислоту (3 мл; 39,7 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 117 (1,5 г; 2,5 ммоль) в ЭСМ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, подщелачивали при помощи 10% раствора К2СО3, добавляли ΕΐΘАс. Слои разделяли затем водный слой упаривали досуха. Остаток растворяли в МеОН. Осадок отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха. Остаток растворяли в ЭСМ. Осадок отфильтровывали и фильтрат упаривали досуха с получением 0,45 г (45%) промежуточного соединения 118.
Т.пл.: 96°С (Койег).
Пример А48.
а) Получение промежуточного соединения 119
Тионилхлорид (26 мл; 359 ммоль) добавляли по каплям к раствору 3-амино-5-метоксибензойной кислоты (10 г; 59,82 ммоль) в МеОН (150 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Осадок отфильтровывали, промывали при помощи ЭФЕ и сушили в вакууме при 50°С с получением 8,6 г (79%) промежуточного соединения 119 (белое твердое вещество).
- 134 028599
Ь) Получение промежуточного соединения 120 он
Раствор лития 2,4 М в ТГФ (35,8 мл; 85,9 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 119 (8,62 г; 39,6 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) при 0°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали при помощи NΗ4С1 и перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Осадок отфильтровывали и промывали при помощи ЕЮАс. Фильтрат отделяли и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (М§§О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (6 г) очищали хроматографией на силикагеле (200 г; подвижная фаза: градиент от 100% ИСМ до 7% МеОН в ИСМ). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 3,26 г промежуточного соединения 120.
В инертной атмосфере раствор трис-(дибензилацетон)палладия(0) (1,12 г; 1,2 ммоль),
2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенила (1,28 г; 2,7 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору промежуточного соединения 2 (3,52 г; 12,2 ммоль), промежуточного соединения 120 (3,3 г; 17,45 ммоль) и карбоната цезия (11,9 г; 36,49 ммоль) в 1-ВиОН (80 мл). Реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение 1 ч с использованием одного одномодового микроволнового излучателя. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду (400 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Осадок отфильтровывали и промывали водой. Осадок растворяли в ИСМ/МеОН (95/5) и нерастворимый продукт отфильтровывали и сушили с получением 4,7 г промежуточного соединения 121, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
6) Получение промежуточного соединения 122
МпО2 (5,65 г; 65 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 121 (4,7 г; 13 ммоль) в ТГФ (270 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита®. Фильтрат упаривали с получением 1,5 г (32%) промежуточного соединения 122, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
е) Получение промежуточного соединения 123
Промежуточное соединение 122 (0,3 г; 0,64 ммоль) и диэтиламин (0,14 г; 1,9 ммоль) добавляли к Р6/С 10% (0,05 г) и 0,2 мл 4% раствора тиофена в ИРЕ в МеОН/ТГФ (100 мл) под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в Н2 атмосфере (75 атм) до поглощения 1 экв. водорода. Реакционную смесь фильтровали через слой целита®. Фильтрат упаривали с получением 0,354 г промежуточного соединения 123.
Пример А49.
Получение промежуточного соединения 124
Смесь 3-бром-5-метоксифенола (2 г; 9,8 ммоль), карбоната цезия (6,4 г; 19,7 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) и воде (4 мл) дегазировали под потоком Ν2 в течение 1 ч, затем добавляли натриевуую соль 2-хлор-2,2-дифтор-уксусной кислоты (5,3 г; 34,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 2 дней. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс.
- 135 028599
Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (2,5 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм, 300 г; подвижная фаза: градиент от 95% гептана, 5% ЕЮАс до 90% гептана, 10% ЕЮАс). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 0,56 г (23%) промежуточного соединения 124.
Пример А50.
а) Получение промежуточного соединения 133
Смесь 2-хлор-4-метоксипиримидина (1,24 г; 8,5 ммоль), 4-пиперидинметанола (1,2 г; 10,25 ммоль) и К2СО3 (2,4 г; 17,0 ммоль) в Ο43ΟΝ (15 мл) перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (1,8 г) очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН 15-40 мкм, 40 г; подвижная фаза 0,1% ХН4ОН, 99% ЭСМ, 1% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 1,6 г (83%) промежуточного соединения 133.
Ь) Получение промежуточного соединения 134
Метансульфонилхлорид (0,94 мл; 12,1 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 133 (0,54 г; 2,42 ммоль), триэтиламина (2,4 мл; 16,9 ммоль) в ЭСМ (15 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (М§8О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (1,1 г) очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН 15-40 мкм, 40 г; подвижная фаза от 99% ЭСМ, 1% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 0,5 г (69%) промежуточного соединения 134.
Это промежуточное соединение использовали для получения соединения 839.
Пример А51.
а) Получение промежуточного соединения 137
4-Метил-1-диметилсульфамоилимидазол (2,9 г, 15,6 ммоль) разбавляли в ТГФ (105 мл). Полученный раствор охлаждали до -78°С и добавляли по каплям 2 М раствор Ν-бутиллития в циклогексане (11,7 мл, 18,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, добавляли Ν,Ν-диметилформамид (7,6 мл, 98,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, затем давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализовали при помощи водного раствора МН4С1 и затем выливали в воду и ЕЮАс. Органический слой сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали с получением 3,7 г промежуточного соединения 137.
Ь) Получение промежуточного соединения 138
Смесь промежуточного соединения 137 (3,7 г; 17 ммоль) растворяли в МеОН (32 мл). Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли борогидрид натрия (0,6 г; 17 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакционную смесь затем концентрировали, выливали в воду и ЕЮАс. Органический слой сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали с получением 2,9 г (78%) промежуточного соединения 138. Это соединение непосредственно использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
- 136 028599
с) Получение промежуточного соединения 139
Промежуточное соединение 138 (3,2 г; 14,3 ммоль) растворяли в ТГФ (26 мл) и
Ν,Ν-диметилформамиде (13 мл). Затем раствор охлаждали до 0°С и последовательно добавляли триэтиламин (4,1 мл; 28,6 ммоль), затем метансульфонилхлорид (1,3 мл; 17,2 ммоль) и хлорид лития (1,8 г; 43 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в ЕЮАс и воду. Органический слой промывали один раз насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали. Остаток (3,5 г) очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза: градиент от 100% ЭСМ до 0,1% NН4ΟН, 99% ЭСМ, 1% МеОН). Чистые фракции собирали, растворитель выпаривали с получением 2,2 г (70%) промежуточного соединения 139, которое использовали для получения соединения 695.
Пример А52.
Получение
Смесь 3,5-диметоксиборной кислоты (18,5 г; 101,5 ммоль), 1-(2,2,2-трифторэтил)-4пиперидинметанамина (16,6 г; 61,7 ммоль), ацетата меди(П) (18,5 г; 101,5 ммоль) и триэтиламина (59,8 мл; 425 ммоль) в ОСМ (350 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза: градиент от 89% петролейного эфира/11% этилацетата до 45% петролейного эфира/55% этилацетата). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 3,8 г (19%) соединения. Пример А53 Получение промежуточного соединения 142
Смесь промежуточного соединения 15 (1,8 г; 3,6 ммоль) и трет-бутилового эфира глицина (2,5 г; 18 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл) перемешивали при 80°С в течение 6 ч в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (2,52 г) очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН 20-45 мкм, 450 г; подвижная фаза 0,1% NН4ΟН, 96% ЭСМ, 4% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 0,96 г (50%) промежуточного соединения 142, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
В. Получение соединений.
Пример В1.
Получение соединения 1
Тетрабутиламмонийфторид (38,5 мл, 38,5 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 9 (20 г, 38,5 ммоль) в ТГФ (350 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Смесь подщелачивали при помощи 10% раствора К2СО3 и органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Оста- 137 028599 ток растирали в порошок из диэтилового эфира, фильтровали и сушили в вакууме с получением 11,7 г (75%) соединения 1.
Т.пл.: 153°С (Э8С).
Соединени 1 альтернативно получали с использованием следующей процедуры.
525 г (1,01 моль) промежуточного соединения 9 растворяли в смеси ТГФ (0,89 л), уксусной кислоты (2,68 л) и воды (0,89 л) и реакционную смесь перемешивали при 50°С до полного преобразования в спирт. Реакционную смесь упаривали досуха. Осуществляли поглощение остатка в ОСМ (3,68 л) и воду (3,68 л) и рН смеси доводили до 7 с использованием аммиака. Слои разделяли. Водный слой экстрагировали при помощи ОСМ (0,5 л) и органические слои объединяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из толуола. Осадок отфильтровывали, промывали толуолом и сушили с получением 204 г (выход 49,8%) соединения 1.
а) Получение соединения 2
Смесь промежуточного соединения 47 (1,50 г; 2,476 ммоль), НС1 3н. (2 мл) в диоксане (25 мл) нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Добавляли ЕЮАс и смесь подщелачивали при помощи водного раствора К2СО3 (10%). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Соединение растирали в порошок из диэтилового эфира, фильтровали и сушили в вакууме с получением 0,790 г (81%) соединения 2.
Т.пл.: 169°С (Э8С).
Пример В2.
а) Получение соединения 3
Тетрабутиламмонийфторид (14,6 мл, 14,6 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 11 (6,5 г, 12,2 ммоль) в ТГФ (100 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в ледяную воду и добавляли Е!ОАс. Смесь подщелачивали при помощи водного раствора К2СО3 (10%) и органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха с получением 7,8 г неочищенного соединения, которое очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 20-45 мкм, 450 г МАТКЕX; подвижная фаза 0,1% ΝΠιΘΠ, 97% ОСМ, 3% МеОН). Чистые фракции собирали и упаривали с получением 4,9 г (96%) соединения 3. Соединение кристаллизовали из Е!2О/СН3С^ осадок фильтровали и сушили с получением 4,37 г (85%) соединения 3.
Т.пл.: 168°С (Койег).
Соединение 3 также альтернативно получали с использованием следующей процедуры.
Промежуточное соединение 11 (167,2 г; 313 ммоль) добавляли к смеси уксусной кислоты (846 мл), ТГФ (282 мл) и воды (282 мл) и смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч и упаривали досуха. Неочищенное соединение 3 использовали без дополнительной очистки для получения промежуточного соединения 17а.
Соединение 3 также альтернативно получали с использованием следующей процедуры В2Ь.
Ь) НС1/1-РгОН (11,3 мл; 56,5 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 18 (8,5 г; 16,87 ммоль) в СН3ОН (100 мл) при 10°С и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. К раствору добавляли ледяную воду и раствор подщелачивали при помощи Ν^Θ^ Продукт экстрагировали при помощи ОСМ. Органический слой сушили (Мд8О4) и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм, 200 г; подвижная фаза, 97% ОСМ, 3% СН3ОН, 0,1% Ν^Ω^. Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 3,7 г (52%) соединения 3 и 1,2 г неочищенной фракции. Эту неочищенную фракцию очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм, 300 г МЕКСК; подвижная фаза 0,5% ΝΙ 1.|О11, 97% ОСМ, 3% СН3ОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 700 мг (10%) соединения 3.
- 138 028599
Пример В3.
Получение соединения 4
Смесь промежуточного соединения 10 (8,7 г; 17,99 ммоль) и изопропиламина (61,3 мл,
719.68 ммоль) нагревали при 90°С в течение 3 ч в герметично закрытом сосуде. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и смесь упаривали досуха. Добавляли БСМ и воду и органический слой отделяли, промывали водой, сушили (Μ§δО4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (8 г) кристаллизовали из Εΐ2О/СН3СN, фильтровали и сушили в условиях вакуума при 60°С с получением
6.68 г (83%) соединения 4.
Т.пл.: 142°С ДОС).
Соединение 4 альтернативно получали с использованием следующей процедуры.
Смесь промежуточного соединения 10 (322 г; 666 ммоль) и 2-пропанамина (196,8 г; 3,3 моль) в ацетонитриле (2,66 л) нагревали при 100°С в герметично закрытом сосуде в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до ~30% исходного объема. Добавляли воду (1,5 л), 2-метилтетрагидрофуран (2,5 л) и НаНСО3 (50 г). Слои разделяли, органический слой промывали раствором 50 г НаНСО3 в воде (1 л), сушили (Μ§δО4), фильтровали на силикагеле и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из 2-пропанола. Осадок отфильтровывали, сушили в вакууме с получением 257,2 г (86,5%) соединения 4.
Соединение 4 альтернативно получали с использованием следующей процедуры.
Промежуточное соединение 3 (20,0 г; 55,3 ммоль), затем тетра-Н-бутиламмонийбромид (9,06 г;
27,7 ммоль) добавляли при 2°С в инертной атмосфере к раствору гидроксида калия (46,6 г; 830 ммоль) в ТГФ (387 мл) и воде (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч пред добавлением по порциям Н-(2-хлорэтил)-2-пропанамина НС1 (СΑδ[6306-61-2]) и затем при 50°С до полного преобразования. Добавляли воду, слои разделяли и органический слой концентрировали, осуществляли поглощение в БСМ/воду, нейтрализовали при помощи НС1 до нейтрального рН. Органический слой промывали водой, сушили (Μ§δО4), фильтровали и упаривали досуха с получением 26,6 г соединения 4.
Соединение 4 в виде соли НС1 (.1 НС1) получали с использованием следующей процедуры.
К перемешиваемой смеси 2-метилтетрагидрофурана (1,5 л) и КОН (140 г, 250 ммоль) добавляли воду (30 мл). Затем добавляли промежуточное соединение 3 (60 г, 166 ммоль)) и тетрабутиламмонийбромид (13,4 г, 41 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч при перемешивании. Затем добавляли Н-(2-хлорэтил)-2-пропанамин НС1 (СΑδ[6306-61-2]) (48 г, 299 ммоль) в 1 порцией. Смесь перемешивали в течение 18 ч при 50°С. После завершения преобразования к реакционной смеси добавляли воду (600 мл). Слои разделяли и органический слой концентрировали. Остаток растворяли в 2-пропаноле (120 мл) и добавляли НС1 в 2-пропаноле при 60°С. После охлаждения НС1-соль выделяли фильтрованием. После сушки при 50°С в вакуумной сушильной печи НС1-соль получали с 83% выходом (соединение 4а). К 51,69 г (107 ммоль) НС1 соли с предыдущей стадии добавляли воду (258 мл) и ОСМ (258 мл). рН реакционной смеси доводили с использованием гидроксида аммония (17,25 мл) до рН 9,5. Слои разделяли и органический слой концентрировали. Остаток кристаллизовали из 2-пропанола (258 мл). После сушки при 50°С в условиях вакуума соединение 4 получали с выходом 91% (43,4 г).
Пример В3А.
Получение соединения 6 р
/
N
О
Промежуточное соединение 48 (7,2 г; 12,7 ммоль), гидрохлорид 3,3-дифторпирролидина (7,3 г; 50,7 ммоль), карбонат натрия (6,72 г; 63,42 ммоль), йодид калия (2,1 г; 12,7 ммоль) в 1-бутаноле (220 мл) нагревали до 90°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в Н2О/К2СО3 и экстрагировали при помощи ΕΐОΑс. Органический слой сушили (Μ§δО4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный δ^ОН, 35-40 мкм, Огасе КекоН; подвижная фаза: градиент от 100% ОСМ до 95% ОСМ, 5% МеОН, 0,1% НН4ОН). Фракцию, содержащую
- 139 028599 желаемый продукт, собирали и растворитель выпаривали с получением 3,2 г (44%) соединения 6. Пример В3В.
Получение соединения 580 о о
о
Смесь промежуточного соединения 10 (2,8 г; 5,8 ммоль) и 1,4-диокса-8-азаспиро[4-5]декана (1,5 г; 18 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (10 мл) в герметично закрытой пробирке нагревали при 140°С с использованием одного одномодового микроволнового излучателя (ВкЯауе ИпПакл ЕХР 60) в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали досуха. Неочищенный продукт (6 г) очищали хроматографией на силикагеле (15-40 мкм 300 г; подвижная фаза 0,2% NН4ΘН, 95% ОСМ, 5% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 1,9 г (61%) соединения 580.
Пример В3С.
Получение соединения 666 и 665
о
Смесь промежуточного соединения 10 (0,3 г; 0,6 ммоль), 2-пиперидин-2-карбоксамида (0,32 г; 2,5 ммоль), йодида калия (0,1 г; 0,6 ммоль) и карбоната натрия (0,41 г; 4,4 ммоль) в 1-бутаноле (12 мл) перемешивали при 85°С в течение 4 дней. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток (0,33 г) очищали при помощи препаративной ЖХ на (нестандартный, 8ЮН 15-40 мкм, 30 г, подвижная фаза: градиент от 0,1% ΝΠ^Π, 98% ОСМ, 2% МеОН до 0,1% ΝΠ^Π, 96% □СМ, 4% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Первый продукт (0,1 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,081 г (25%) соединения 665. Т.пл.: 206°С (Койег). Второй продукт (0,1 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,082 г (25%) соединения 666. Т.пл.: 163°С (Койег).
Пример Β3Ό.
Получение соединения 677
о
Промежуточное соединение 10 (1,3 г; 2,7 ммоль), гидрохлорид метоксиламина (2,3 г; 26,9 ммоль) в триэтиламине (15 мл; 107,5 ммоль) нагревали при 90°С в течение 5 ч в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь выливали в ледяную воду. Органический слой отделяли и промывали водой, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (2 г) очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН, 15-40 мкм, 300 г; подвижная фаза, 96% ОСМ, 4% ЙРгОН). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток (0,38 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,32 г (27%) соединения 677.
Т.пл.: 177°С (О8С).
- 140 028599
Пример В3Е.
Получение соединения 923 (свободное основание) и соединения 886 (НС1 соль):
в виде НС1 соли.
Смесь промежуточного соединения 10 (1,0 г; 2,07 ммоль) и 3-пирролина (628 мкл, 8,3 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) нагревали при 90°С в течение 90 мин в микроволновом устройстве Ью1а§е. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и смесь упаривали досуха. Добавляли ОСМ и воду и органический слой отделяли, промывали водой, сушили (МдЗО4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток хроматографировали на силикагеле (5 мкм, подвижная фаза: градиент от NН4ОН 0,2%, ОСМ 98%, МеОН 2% до NН4ОН 0,8%, ОСМ 92%, МеОН 8%). Полученные в результате элюирования фракции упаривали и остаток растворяли в ОСМ и перемешивали при комнатной температуре при продувке воздухом в течение 24 ч. Растворитель выпаривали с получением желтого пенообразного вещества, которое хроматографировали на силикагеле (ЗЮН 10 мкм 60 г, подвижная фаза 0,1% NН4ОН, 98% □СМ, 2% МеОН). Фракции, содержащие искомый продукт, упаривали с получением 100 мг (11%) соединения 923. Это соединение преобразовывали в НС1 соль в МеОН. Осадок отфильтровывали, промывали при помощи МеОН и сушили с получением 41 мг (4%) соединения 886.
Пример В3Р.
Получение соединений 891 и 894:
и получение соединений 924 и 925:
соединение 894 в виде НС1 соли.
Смесь промежуточного соединения 143 (622 мг, 1,2 ммоль) в изопропиламине (8,06 мл, 94,6 ммоль) нагревали при 120°С в герметично закрытом сосуде в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ОСМ. Органический слой промывали водой, сушили (МдЗО4), фильтровали и растворитель выпаривали с получением желтого масла. Этот остаток очищали хроматографией на силикагеле (5 мкм, подвижная фаза: градиент от 100% ОСМ до 0,7% NН4ОН, 93% ОСМ, 7% МеОН). Фракции, содержащие искомый продукт, собирали и упаривали с получением 33 мг (6%) соединения 924 и 40 мг (7%) соединения 925. Соединение 924 преобразовывали в НС1 соль в МеОН. Осадок отфильтровывали, промывали при помощи ЕьО и сушили с получением 25 мг (4%) соединения 891. Соединение 925 преобразовывали в НС1 соль в МеОН. Растворитель выпаривали, остаток растирали в порошок в ЕьО, отфильтровывали, промывали при помощи ЕьО и сушили с получением 51 мг (7%) остатка. Эту фракцию брали для поглощения в МеОН и перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Растворитель выпаривали досуха. Продукт растирали в порошок и сушили с получением 24 мг (3%) соединения 894.
- 141 028599
Пример В4.
а) Получение соединения 5
Раствор промежуточного соединения 17а (0.2 г; 0.402 ммоль) в 2.2.2-трифторэтиламине (2 мл; 25 ммоль) нагревали при 90°С в герметично закрытой пробирке в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Добавляли ЕЮАс и органический слой отделяли. промывали насыщенным солевым раствором. сушили (\>δ(')|). фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (8рЬепса1 δ^ΘН. 10 мкм. 60 г РНатшРтер МЕКСК; подвижная фаза 98% ОСМ. 2% СН3ОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0.14 г. 69%) кристаллизовали из смеси 1)1Р1бдиэтиловый эфир/пентан (1/1/1). Осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением 0.134 г (б7%) соединения 5.
Т.пл.: 126°С (Б8С).
Соединение 5 также альтернативно получали с использованием следующей процедуры В4Ь.
Ь) 3 М НС1 (б0 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 17 (9.49 ммоль; 5.7 г) в СН3ОН (120 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при б0°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. разбавляли при помощи ОСМ и выливали на ледяной раствор К2СО3 (10%). Смесь перемешивали в течение 30 мин и органический слой декантировали. промывали водой. сушили (М^О4). фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали при помощи ВЭЖХ. Остаток (5.3 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН. 15-40 мкм. 300 г МЕКСК; подвижная фаза 0.1% ХН4ОН. 98% ОСМ. 2% СН3ОН). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Маслянистый остаток (3.93 г. 83%) кристаллизовали из смеси О1РЕ/диэтиловый эфир/СН3СХ Осадок отфильтровывали и сушили с получением 3.7 г (78%) соединения 5.
Соединение 5 также альтернативно получали с использованием следующей процедуры.
Смесь промежуточного соединения 17 (2б8.5 г; 447 моль) и трифторуксусной кислоты (0.5 л) в ОСМ (2.24 л) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем при 50°С в течение 1 ч. Реакционную смесь упаривали досуха. осуществляли поглощение в толуол (0.3 л) и упаривали снова. Остаток растворяли в ОСМ (3 л) и воде (2 л) и рН доводили до нейтрального значения при помощи аммиака. Слои разделяли. водный слой экстрагировали при помощи ОСМ (0.3 л) и органические слои объединяли и упаривали досуха. Остаток растворяли в ЕЮАс (1.5 л) и перемешивали в течение 1 ч со смесью силикагеля (275 г). Силикагель отфильтровывали. промывали при помощи ЕЮАс и фильтрат упаривали досуха с получением 226 г соединения 5. Это соединение кристаллизовали из 2-пропанола. фильтровали и сушили с получением 180.8 г (80%) соединения 5.
Пример В4А.
Получение соединения 7
и соединения 8
Раствор метиламина в абсолютном этиловом спирте (5.15 мл. 33% мас./мас.. 41.4 ммоль) добавляли по каплям к суспензии промежуточного соединения 10 (2 г. 4.1 ммоль). К2СО3 (2.86 г. 20.7 ммоль) в безводном ΟΠ3ΟΝ (40 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 80°С в течение ночи в герме- 142 028599 тично закрытом сосуде. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Добавляли ЕЮАс и органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд804), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (1,85 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм, 300 г МЕКСК; подвижная фаза: градиент от 0,1% ΝΗ40Η, 95% ОСМ, 5% Ме0Н до 0,1% ΝΗ40Η, 90% ОСМ, 10% Ме0Н). Искомые фракции собирали и растворители выпаривали с получением 0,30 г фракции Ι (15%) и 1,2 5 г фракции ΙΙ (72%).
Фракцию I кристаллизовали из диэтилового эфира, фильтровали и сушили в вакууме с получением 0,240 г (12%) соединения 7.
Т.пл.: 1б0-1б2°С.
Фракцию II брали для поглощения в ИСМ и водном растворе К2С03 (10%). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем органический слой отделяли, сушили (Мд804), фильтровали и растворитель выпаривали. Продукт кристаллизовали из диэтилового эфира/СНзСК, фильтровали и сушили в условиях вакуума при б0°С с получением 1,05 г (59%) соединения 8.
Т.пл.: 180-182°С (КоГ1ег).
Пример В4В.
Получение соединения б79
Смесь промежуточного соединения 3-{(3-фтор-5-метоксифенил)[3-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)хиноксалин-б-ил]амино}пропилметансульфоната, полученного в соответствии с А3 (0,35 г; 0,72 ммоль), (8)-(+)-2-пирролидинметанола (0,1 мл; 1 ммоль) и триэтиламина (0,4 мл; 2,9 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (1 мл) нагревали при 140°С в течение нескольких дней в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд804), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,12 г) очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН 5 мкм; подвижная фаза: градиент от 0,52% ΝΗ40Η, 98% ОСМ, 2% Ме0Н до 0,8% ΝΗ40Η, 92% ОСМ, 8% Ме0Н). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 0,031 г (9%) соединения б79.
в виде НС1 соли.
к 2-пирролидинону (0,4б мл; 5,9 ммоль) в . Реакционную смесь перемешивали при 5°С в ^аН (0,24 г; 5,9 ммоль) добавляли по порциям Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл) при 5°С под потоком Ν2. течение 1 ч, затем добавляли промежуточное соединение
полученное в соответствии с А5 (1 г; 2 ммоль), при 5°С под потоком Ν2. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду. Осадок фильтровали, промывали водой. Органический слой отделяли и промывали водой, сушили (Мд804), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,8 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм, 300 г; подвижная фаза 0,1% ΝΗ40Η, 97% ОСМ, 3% Ме0Н). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток растворяли в изопропиловом спирте и переме- 143 028599 шивали при 0°С. затем добавляли по каплям 0.5 мл 5н. раствора НС1 в ΐ-РгОН. Добавляли диэтиловый эфир и раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч и осадок фильтровали и сушили с получением 0.33 г (26%) соединения 694.
Т.пл.: 197°С (Э8С).
Пример В5.
Получение соединения 9
\а11 (0.556 г; 13.9 ммоль) добавляли по порциям к раствору промежуточного соединения 49 (3 г; 6.95 ммоль) в 1)\П; (85 мл) при 5°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли по каплям 1-бром-3-хлорпропан (2 мл; 20.9 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. затем выливали в Н2О/К2СО3 и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой сушили (Мд8О4). фильтровали и упаривали досуха. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН 15-40 мкм. 90 г МЕКСК; подвижная фаза: градиент от 100% ОСМ до 97% ОСМ. 3% МеОН. 0.1% NΗ4ОΗ). Фракции. содержащие искомый продукт. собирали и растворитель выпаривали с получением 2.94 г (86%) соединения 9.
а) Получение соединения 10
\аН (925 мг. 23.1 ммоль) добавляли по порциям к раствору промежуточного соединения 3 (4.18 г. 11.6 ммоль) в 1)\П; (52 мл) при 5°С. Смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин. затем добавляли раствор 4-(фенилметил)-2-морфолинметанол 2-метансульфоната (4.95 г. 17.3 ммоль) в 1)\П; (13.5 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч. Смесь выливали в воду и продукт экстрагировали при помощи Е!ОАс. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором. сушили (Мд8О4). фильтровали и упаривали. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН. 15-40 мкм. 300 г МЕКСК; подвижная фаза 0.1% NΗ4ОΗ. 97% ОСМ. 3% МеОН). Фракцию. содержащую желаемый продукт. собирали и растворитель выпаривали с получением 2.74 г (43%. чистота 90%) желтого пенообразного вещества. Образец (440 мг) очищали при помощи ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (амино 6 мкм 150x21.2 мм; подвижная фаза. 0.3% 2пропиламина. 20% МеОН. 80% СО2). Фракцию. содержащую желаемый продукт. собирали и растворитель выпаривали с получением 356 мг остатка. который кристаллизовали при помощи смеси ЭСМ/ацетон/диэтиловый эфир. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 188 мг соединения 10.
Т.пл.: 134°С (Койег).
Ь-1) Получение соединения 11
К раствору промежуточного соединения 3 (67 мг. 0.18 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли \аН (12 мг. 0.28 ммоль). Суспензию перемешивали при комнатной температуре вплоть до полного исчезновения пузырьков. охлаждали до 0°С и добавляли по каплям метилйодид (0.08 мл. 1.3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. разбавляли при помощи Е!ОАс и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли. сушили (Мд8О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 38 мг (54%) соединения 11 (желтый порошок).
- 144 028599
Ъ-2) Получение соединения 12
К раствору промежуточного соединения 3 (100 мг, 0,277 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляли гексаметилдисилазид калия (0,5М в толуоле, 12 мг, 0,831 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляли по каплям пропилбромид (0,30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 3 ч и разбавляли при помощи ЭСМ и воды. Твердый остаток удаляли фильтрованием, растворяли в МеОН и объединяли с другими органическими экстрактами, сушили (Мд8О4) и затем концентрировали. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 10 мг (9%) соединения 12 (желтый порошок).
Ъ-3) Получение соединения 13
Смесь промежуточного соединения 3 (50 мг, 0,139 ммоль), карбоната цезия (226 мг, 0,693 ммоль) и 1-бром-2-метилпропана (95 мг, 0,693 ммоль) в ΟΉ3ΟΝ (1 мл) нагревали. Реакционную смесь нагревали в микроволновом устройстве СЕМ О1зсоуегу при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между ЭСМ и водой. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дополнительным количеством ЭСМ. Объединенные органические слои сушили (Мд8О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали хроматографией на силикагеле с получением 5 мг (9%) соединения 13 (желтый порошок).
Пример В6.
Получение соединения 14
и соединения 14а
в виде НС1 соли
ΝαΗ (513,5 мг, 12,8 ммоль) добавляли по порциям к раствору промежуточного соединения 8 (2,5 г, 6,4 ммоль) в ЭМР (25 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, затем добавляли по каплям глицидилметиловый эфир (1,1 мл, 12,8 ммоль) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С, затем давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ίΟΉ, 15-40 мкм, 300 г МЕКСК; подвижная фаза 0,1% ΝΉ4ΟΉ, 97,5% ОСМ, 2,5% МеОН). Фракции, содержащие искомый продукт, собирали и растворитель выпаривали с получением 0,66 г (21,5%) соединения 14, которое преобразовывали в НС1 соль при помощи НС1/2-пропанола (5-6н.) в МеОН. Смесь упаривали и полученное твердое вещество растирали в порошок в диэтиловом эфире, фильтровали и сушили с получением 0,488 г (15%) соединения 14а (0,95 экв. НС1).
Т.пл.: 110°С (Койег).
- 145 028599
Пример В7.
Получение соединения 15
НС1 3н. (13,5 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 50 (2 г, 2,98 ммоль) в СН3ОН (65 мл) при 5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, затем нагревали при 60°С в течение ночи. Раствор выливали в ледяную воду и подщелачивали при помощи водного раствора К2СО3 (10%). Продукт экстрагировали при помощи ЭСМ. Органический слой промывали водой, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 81ОН, 20-45 мкм, 450 г МАТКЕХ; подвижная фаза 0,1% ХН4ОН, 96% ЭСМ, 4% МеОН). Искомые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток очищали при помощи ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографии на (диэтиламинопропил 5 мкм 150x21,2 мм; подвижная фаза 0,3% 2-пропиламина, 80% СО2, 20% МеОН). Искомые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из СНЮЖОХРЕ, осадок отфильтровывали и сушили с получением 760 мг53%) соединения 15.
Т.пл.: 121°С (Э8С).
Пример В8.
Получение соединения 16
НС1/1-РгОН (0,33 мл, 0,0017 моль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 51 (0,25 г, 0,0004 моль) в СН3ОН (6 мл) при 10°С. Затем смесь перемешивали в течение 3 ч. Раствор концентрировали, осуществляли поглощение в ледяную воду, подщелачивали при помощи МН4ОН и продукт экстрагировали при помощи ЭСМ. Органический слой сушили (Мд8О4) и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 81ОН, 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза 1% НН4ОН, 92% ЭСМ, 8% МеОН). Фракцию, содержащую желаемый продукт, собирали и растворитель выпаривали с получением 138 мг (78%) соединения 16.
Т.пл.: 80°С (Койег).
Пример В9.
а) Получение соединения 17
3н. раствор НС1 (4 мл) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 20 (1,5 г, 3,0 ммоль) в диоксане (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Добавляли ЕЮАс и смесь подщелачивали при помощи водного раствора К2СО3 (10%). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Соединение кристаллизовали из диэтилового эфира, фильтровали и сушили в условиях вакуума при 60°С с получением 1 г (83%) соединения 17.
Т.пл.: 158-160°С (Койег).
Соединение 17 также альтернативно получали с использованием следующей процедуры В9Ь.
- 146 028599
b) В атмосфере Ν2, промежуточное соединение 19 (3,0 г; 8,1 ммоль), 4-(4.4.5.5-тетраметил-1.3.2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (1,9 г; 9,7 ммоль), карбонат натрия 2 М (6,1 мл; 12,2 ммоль) в этиленгликоль-диметиловом эфире (30 мл) дегазировали путем барботирования смеси азотом в течение 10 мин. Добавляли Рб(РРй3)4 (0,75 г; 0,65 ммоль) и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 ч. Остаток выливали в ледяную воду и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм, 90 г; подвижная фаза: градиент от 100% ОСМ до 95% ЭСМ, 5% МеОН, 0,1% \Н.|ОН) 15-40 мкм, 90 г). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Полученный остаток кристаллизовали в Э1РЕ, фильтровали и сушили с получением 1,66 г (51%) соединения 17.
Соединение 17 также альтернативно получали с использованием следующей процедуры В9с.
c) Смесь промежуточного соединения 19 (3,3 г, 8,9 ммоль), Ю-диметилэтилового эфира 4-(4,4,5,5тетраметил-1, 3, 2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоновой кислоты (3,15 г, 10,7 ммоль), фосфата калия (3,79 г, 17,8 ммоль), дициклогексил(2',6'-диметокси[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (0,37 г, 0,9 ммоль) в диоксане (60 мл) и Н2О (6 мл) перемешивали при комнатной температуре под потоком Ν2. Через 10 мин добавляли по порциям Р42(4Ьа)3 (0,408 г, 0,446 ммоль) при комнатной температуре и смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Добавляли ЕЮАс и смесь фильтровали через слой целита. Целит промывали при помощи ЕЮАс, затем фильтрат экстрагировали при помощи ЕЮАс, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15/40 мкм 30 г МЕКСК; подвижная фаза: градиент 100% ОСМ до 97% ОСМ, 3% МеОН). Фракцию, содержащую желаемый продукт, собирали и растворитель выпаривали с получением 3,30 г (73%) соединения 17.
Пример В10.
Получение соединения 18
При 5°С, НС1/1-РгОН 5/6н. (213 мкл; 1,06 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 23 (250 мг; 0,53 ммоль) в СН3ОН (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 3 ч. Добавляли Н2О и лед. Добавляли водный раствор К2СО3 (10%) до достижения щелочного значения рН и продукт экстрагировали при помощи ЭСМ. Органический слой промывали Н2О, насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Осуществляли поглощение неочищенного продукта в диэтиловый эфир, фильтровали и сушили в вакууме, с получением: 64 мг (31%) соединения 18.
Т.пл.: 132°С (Койег).
Пример В11.
Получение соединения 19
Смесь промежуточного соединения 52 (0,99 г, 1,8 ммоль) в НС1 3н. (3 мл) и диоксане (17 мл) нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Раствор подщелачивали при помощи водного раствора К2СО3 (10%) и органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм 30 г МЕКСК; подвижная фаза, градиент 100% ОСМ до 98% ОСМ, 2% МеОН). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 782 мг (97%) соединения 19.
Т.пл.: 130°С (Койег).
- 147 028599
Пример В12.
Получение соединения 20
Гидрохлорид N3-(этилкарбонимидоил)-N1,N1-диметил-1,3-пропандиамина (1:1) (0,12 г, 0,76 ммоль) добавляли по порциям к раствору промежуточного соединения 24 (0,23 г, 0,505 ммоль), 3-пирролидинола (0,061 г, 0,76 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,1 г, 0,76 ммоль), Εΐ3N (0,105 мл, 0,76 ммоль) в ОСМ (10 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч. Смесь выливали в Н2О и экстрагировали при помощи ОСМ. Органический слой сушили (МдδΘ4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали в ОШЕ, фильтровали и сушили. Содержащую продукт фракцию очищали хроматографией на силикагеле (8рЬепса1 81ОН, 10 мкм 60 г, РЬагтРгер МЕКСК; подвижная фаза 0,5% ХН4ОН, 94% ОСМ, 6% МеОН). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали при помощи ОШЕ, фильтровали и сушили с получением 186 мг (70%) соединения 20.
Т.пл.: 203,4°С (Б8С).
Гидрохлорид N3-(этилкарбонимидоил)-N1,N1-диметил-1,3-пропандиамина (1:1) (227 мг; 1,46 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 53 (550 мг; 0,98 ммоль), гидрохлорида метиламина (329 мг; 4,88 ммоль), ЕЦА (0,95 мл; 6,83 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (198 мг; 1,46 ммоль) в ОСМ (40 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч, затем перемешивали в течение 2 дней, выливали в Н2О и экстрагировали при помощи ОСМ. Органический слой сушили (МдδΘ4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 81ОН, 15-40 мкм, 30 г МЕКСК; подвижная фаза, градиент от 100% ОСМ до 90% ОСМ, 10% МеОН, 0,1% ХН4ОН). Фракцию, содержащую желаемый продукт, собирали и растворитель выпаривали с получением 76 мг (17%) соединения 21, которое кристаллизовали в диэтиловом эфире с получением 59 мг (13%) соединения 21.
Т.пл.: 204,5°С (ϋδ^.
Соединение 21 также можно получить из соответствующего -О-81(СН3)2-С(СН3)3 промежуточного соединения в соответствии с процедурами, описанными выше, например, в примере В2.
Пример В13.
Получение соединения 22
Смесь промежуточного соединения 25 (0,4 г, 1,43 ммоль), 1-бром-3-изопропоксибензола (0,46 мл, 2,86 ммоль), трет-бутоксида натрия (0,032 г, 0,14 ммоль) и 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[1,1дифенилфосфин] (0,413 г, 4,30 ммоль) в этиленгликоль-диметиловом эфире (3 мл) дегазировали при помощи Ν2 в течение 10 мин. Добавляли ацетат палладия(П) (47% Рб) (0,032 г, 0,14 ммоль) и смесь нагревали при 135°С в условиях микроволнового облучения в течение 60 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в Н2О/К2СО3 и экстрагировали при помощи ΕΐΘАс. Органический слой сушили (МдδΘ4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 81ОН, 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза, 0,1% ХН4ОН, 99% ОСМ, 1% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле ^^гадде-СШ 5 мкм 30x150 мм; подвижная фаза, градиент от 40% 0,5% раствора ХН^СОз в воде, 60% СΗ3СN до 100% СНЮ^. Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,187 г) кристаллизовали из ОГРЕ/пентана (80/20), затем осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением 0,128 г (22%) соединения 22.
Т.пл.: 109°С (Б8С).
- 148 028599
Пример В14.
Получение соединения 23
Раствор промежуточного соединения 54 (0,4 г, 0,666 ммоль) и тетрабутиламмонийфторида (0,73 мл, 0,73 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Добавляли воду и ЕЮАс, органический слой отделяли, промывали водой, затем насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (0,4 г) сначала очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН 15-40 мкм 300 г МЕКСК; подвижная фаза, градиент от 98% ЭСМ, 2% МеОН до 95% ЭСМ, 5% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток затем очищали при помощи ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографии на (амино 6 мкм 150x21,2 мм; подвижная фаза, 0,3% 2-пропиламина, 80% СО2, 20% ЕЮН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,165 г, 51%) кристаллизовали из ЭГРЕ, осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением 0,150 г (46%) соединения 23.
Т.пл.: 134°С (Койег).
Пример В14А.
Получение соединения 691
М раствор тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (12,7 мл; 12,7 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 691 (5 г; 8,5 ммоль) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Смесь подщелачивали при помощи 10% раствора К2СО3 и органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (3,5 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали, сушили в вакууме с получением 3,2 г (80%) соединения 691.
Т.пл.: 99°С (Б8С).
Пример В15.
Получение соединения 24
НС1/1-РгОН (276 мкл, 1,38 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 55 (183 мг, 0,35 ммоль) в СН3ОН (2 мл) при 10°С и затем смесь перемешивали с выходом 3 ч. Добавляли диэтиловый эфир и осадок фильтровали и сушили с получением 126 мг (76%) соединения 24.
Т.пл.: 80°С.
- 149 028599
Пример Β16.
в виде НС1 соли.
Смесь промежуточного соединения 16 (1,37 г, 2,5 ммоль) в пирролидине (30 мл) нагревали при 80°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. Осуществляли поглощение остатка в ОСМ и НЮ. Органический слой экстрагировали при помощи ОСМ, сушили ^βδΟΑ фильтровали и упаривали досуха. Остаток (3 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм, 90 г МЕКСК; подвижная фаза, градиент от 98% ОСМ, 2% ΜеΟН до 95% ОСМ, 5% ΜеΟН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением свободного основания. Остаток растворяли в СРЮН, затем добавляли по каплям 1,04 мл НС1 5н./1-РЮН (4 экв.) при 5°С. Соль фильтровали, промывали при помощи 1)П’Н и сушили в условиях вакуума при 60°С с получением 0,53 г (40%) соединения 25.
Т.пл.: 259°С (Б8С).
Пример Β17.
Получение соединения 26
3н. раствор НС1 (2 мл) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 56 (0,3 г, 0,484 ммоль) в диоксане (8 мл). Раствор нагревали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Добавляли ЕЮАс и смесь подщелачивали при помощи водного раствора ЮССЕ (10%). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили ^ββΟ^, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,19 г) кристаллизовали из ОГРЕ/СНЮ^ Осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением 0,112 г (56%) соединения 26.
Т.пл.: 202°С (Б8С).
Пример Β18.
Получение соединения 27
Промежуточное соединение 57 (0,425 г; 0,88 ммоль), 3н. раствор НС1 (3 мл) и диоксан (8 мл) нагревали до 60°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в НЮ и подщелачивали при помощи Κ2ΕΟ3. Продукт экстрагировали при помощи ЕЮАс, сушили ^^Ο^, фильтровали и упаривали досуха с получением 322 мг (95%) соединения 27.
Т.пл.: 178°С (Б8С).
Пример Β19.
Получение соединения 28
Смесь промежуточного соединения 58 (0,3 г, 0,486 ммоль) и ионообменной смолы ашЪег1уз1 15 (0,03 г) в ΜеΟН (8 мл) перемешивали при 45°С в течение 3 ч. Смолу фильтровали. Фильтрат выливали в воду и подщелачивали при помощи водного раствора Κ2СΟ3 (10%). Добавляли ЕЮАс. Органический
- 150 028599 слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,2 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 81ОН, 15-40 мкм, 30 г МЕКСК; подвижная фаза, градиент от 98% ОСМ, 2% МеОН до 95% ОСМ, 5% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,18 г) кристаллизовали из ШРЕ/ПЬСХ (80/20). Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 0,114 г (52%) соединения 28.
Т.пл.: 142°С (О8С).
Пример В20.
Получение соединения 29
М раствор метиламина в ТГФ (4,8 мл, 0,0097 моль) добавляли к раствору промежуточного соединения 26 (0,14 г, 0,0003 моль) и К2СО3 (0,1 г, 0,0007 моль) в ТГФ (5 мл). Раствор нагревали до 100°С в герметично закрытой пробирке в течение 24 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в Н2ОЖаС1. Смесь экстрагировали при помощи ОСМ. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией (нестандартный 81ОН, 15-40 мкм, 30 г; подвижная фаза, 95% ОСМ, - 5% МеОН, 0,1% ПН4ОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали с получением 103 мг (86%) соединения 29.
Т.пл.: 80°С (Койег).
Пример В21
Получение соединения 30
НС1/1-РгОН (0,4 мл, 0,002 моль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 59 (0,31 г, 0,0005 моль) в СН3ОН (5 мл) при 10°С и смесь перемешивали в течение 2 ч. Раствор упаривали досуха, затем осуществляли поглощение остатка в ледяную воду, смесь подщелачивали при помощи ХН^ОН и продукт экстрагировали при помощи 1)СХ1. Органический слой сушили (Мд8О4) и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (8ипйге 8Шса 5 мкм 150x30,0 мм); подвижная фаза, градиент от 0,2% ХИЛИ, 98% ОСМ, 2% МеОН до 1,1% ВДОН, 89% ОСМ, 11% МеОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали с получением 106 мг (47%) соединения 30.
Т.пл.: 80°С (Койег).
Пример В22.
Получение соединения 31
К промежуточному соединению 28 (0,4 г, 0,92 ммоль) в диоксане (8 мл) добавляли цианогенбромид (0,099 г, 0,93 ммоль) при комнатной температуре. Затем добавляли гидрокарбонат натрия (0,0775 г, 0,92 ммоль) в Н2О (дистиллированная, 4,8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс и сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Осуществляли поглощение остатка в диэтиловый эфир, фильтровали и сушили с получением 0,42 г (99%) соединения 31.
Т.пл.: 254°С (Койег).
- 151 028599
Пример В23.
Получение соединения 32
Гидразин моногидрат (81 мкл, 2,58 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 27 (0,21 г, 0,37 ммоль) в ЕЮН (10 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали и остаток выливали в воду. Водный слой экстрагировали при помощи ОСМ, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией (нестандартный МОН, 15-40 мкм, 10 г; подвижная фаза, 95% ОСМ 5% МеОН - 0,5% NН4ΟН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 97 мг (59%) соединения 32,.
Т.пл.: 80°С (Койег).
Пример В24.
Получение соединения 33
Промежуточное соединение 31 (270 мг, 0,59 ммоль), триацетатогидроборат натрия (312 мг, 1,475 ммоль) и изопропиламин (100 мкл, 1,2 ммоль) в СН3СN (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли изопропиламин (500 мкл, 5,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем добавляли триацетатогидроборат натрия (312 мг, 1,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Добавляли 10% водный раствор К2СО3. Реакционную смесь экстрагировали два раза при помощи ОСМ, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали. Остаток (437 мг) очищали хроматографией на силикагеле (8ипйге 8Шса 5 мкм 150x30,0мм; подвижная фаза, градиент от 0,2% NН4ΟН, 98% ОСМ, 2% МеОН до 0,8% NН4ΟН, 92% ОСМ, 8% МеОН). Фракцию, содержащую желаемый продукт, собирали и растворитель выпаривали с получением 113 мг соединения 33 (с1§).
Пример В25.
Получение соединения 34
Промежуточное соединение 29 (0,5 г, 0,8 ммоль) и 40% раствор метиламина в Н2О (28 мл, 0,33 моль) нагревали в диоксане (20 мл) при 120°С в герметично закрытой пробирке в течение 5 ч. Раствор охлаждали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (8ипйге 8Шса 5 мкм 150x30,0 мм; подвижная фаза, градиент от 0,2% NН4ΟН, 98% ОСМ, 2% МеОН до 1,4% NН4ΟН, 86% ОСМ, 14% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Продукт кристаллизовали при помощи диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 118 мг (31%) соединения 34.
Т.пл.: 174°С (Э8С).
- 152 028599
Пример В26.
Получение соединения 35
К смеси промежуточного соединения 60 (268 мг, 0,51 ммоль) добавляли ТГФ (20 мл) с последующим добавлением тетрабутиламмонийфторида (2,53 мл, раствор 1 М в ТГФ; 2,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали. Добавляли ЕЮАс и Н2О и две фазы разделяли. Органичесую фазу сушили (МдЗО4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (Нурегргер С18 НЗ ВОЗ 100А 8 мкм (ЗНапбоп); подвижная фаза, градиент от 90% 0,25%-ного раствора бикарбоната аммония в воде, 10% ΟΕΥΝ до 100% СНЮ^. Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в СН3СЖН2О и лиофилизировали с получением 55 мг соединения 35.
Пример В27.
Получение соединения 36
Смесь 7-бром-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хиноксалина (521 мг, 1,8 ммоль), промежуточного соединения 38 (377 мг, 1,8 ммоль), трет-бутоксида натрия (520 мг, 5,4 моль) в диоксане (10 мл) дегазировали при комнатной температуре под потоком Ν2. Через 10 мин добавляли по порциям ацетат палладия(П) (47% Рб) (20 мг, 0,09 ммоль) и 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диил-бис-[1,1-дифенилфосфин] (56 мг, 0,09 ммоль) при комнатной температуре под потоком Ν2. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и ОСМ. Органический слой сушили (МдЗО4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный ЗЮН, 15-40 мкм, 30 г подвижная фаза, 98% ОСМ, 2% МеОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Остаток снова очищали при помощи ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографии на (2-этилпиридин 6 мкм 150x21,2 мм; подвижная фаза, 0,3% 2-пропиламина, 15% МеОН, 85% СО2). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Осуществляли поглощение остатка в диэтиловый эфир, фильтровали и сушили с получением 0,209 г (27%) соединения 36.
Т.пл.: 164°С (КоНег).
Пример В27А.
ного соединения 2 (0,36 г; 1,3 ммоль) и трет-бутоксида натрия (0,36 г; 1,3 ммоль) в безводном диоксане (40 мл) дегазировали при комнатной температуре под потоком Ν2. Через 10 мин добавляли 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил (50 мг; 0,13 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (115 мг; 0,13 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в смесь воды и насыщенного солевого раствора, фильтровали через слой целита®, экстрагировали при помощи ЕЮАс, промывали водой, сушили (МдЗО4), фильтровали и упаривали досуха с получением 1,1 г остатка. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (5 мкм, подвижная фаза: градиент от 71% гептана, 1% МеОН, 28% АсОЕ! до 20% МеОН, 80% АсОЕ1). Искомые фракции собирали и упаривали с получением 240 мг
- 153 028599 остатка. Осуществляли поглощение остатка в Е12О, фильтровали и сушили с получением 144 мг соединения 920.
Т.пл.: 123°С (О8С).
Пример В28.
Получение соединения 37
При 0°С перманганат калия (0,117 г, 0,738 ммоль) добавляли к раствору соединения 51 (0,326 г, 0,738 ммоль) в ацетоне (10 мл) и Н2О (2,5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем выливали в ледяную воду. Добавляли ОСМ и смесь фильтровали через слой целита. Органический слой экстрагировали, сушили (Мд8О4) и упаривали досуха. Остаток (0,23 г) очищали хроматографией на силикагеле (8рНепса1 81ОН, 10 мкм, 60 г РЬагшРгер МЕКСК; подвижная фаза, 95% ΙΧΎ1, 5% МеОН, 0,1% ΝΙ14О11). Фракцию, содержащую желаемый продукт, собирали и растворитель выпаривали с получением 0,150 г соединения 37, которое кристаллизовали в ОГРЕ, фильтровали и сушили с получением 0,139 г (40%) соединения 37.
Т.пл.: 154°С (О8С).
Пример В29.
Получение соединения 38
Смесь промежуточного соединения 62 (3,9 г, 8,3 ммоль) и К2СО3 (1,15 г, 8,3 ммоль) в МеОН (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали при помощи ОСМ. Органический слой декантировали, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Осуществляли поглощение твердого остатка в диэтиловый эфир и осадок отфильтровывали и сушили с получением 2,84 г (85%) соединения 38.
Т.пл.: 168°С, (Койег).
Пример В30.
Получение соединения 39 и соединения 40
Промежуточное соединение 10 (365 мг, 0,75 ммоль) в 3,5-диметилпиперидине (5 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. Затем к раствору добавляли 5 мл 3,5-диметилпиперидина и нагревали при 80°С в течение 5 ч. Раствор упаривали досуха, затем остаток выливали в Н2О и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали. Остаток (853 мг) очищали хроматографией на силикагеле (8ипйге 8Шса 5 мкм 150x30,0 мм; подвижная фаза, градиент от 0,1% NН4ΘН,
- 154 028599
99% ОСМ, 1% МеОН до 0,8% \Н4ОН, 92% ОСМ, 8% МеОН). Фракции, содержащие искомый продукт, собирали и растворители выпаривали с получением 41,8 мг(11%) фракции I и 115,7 мг (31%) соединения 39.
Т.пл.: 80°С (Койег) (смолистое).
Фракцию I растворяли в изопропиловом спирте. Смесь перемешивали при 0°С, затем к смеси добавляли по каплям 67 мкл (4 экв.) 5н. раствора НС1 в изопропиловом спирте. К раствору добавляли диэтиловый эфир и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Осадок фильтровали и сушили с получением 38,3 мг (10%) соединения 40.
Т.пл.: 80°С (Койег) (смолистое).
Пример В31.
Получение соединения 41
Смесь промежуточного соединения 37 (0,22 г, 0,39 ммоль), гидразин моногидрата (0,085 мл, 2,72 ммоль) в ЕЮН (5 мл) нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Добавляли ЕЮАс и органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (0,250 г) очищали хроматографией на силикагеле (сферические частицы 8ЮН, 10 мкм, 60 г РЬагшРгер МЕКСК; подвижная фаза 0,1% НН4ОН, 96% ОСМ, 4% МеОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,120 г, 70%) кристаллизовали из диэтилового эфира/СН3С^ фильтровали и сушили в условиях вакуума при 60°С с получением 0,110 г (65%) соединения 41.
Т.пл.: 168°С (Койег); 169°С (О8С).
Пример В32.
Получение соединения 33
и соединения 43
Промежуточное соединение 31 (270 мг, 0,59 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (312 мг, 1,48 ммоль) и изопропиламин (100 мкл, 1,2 ммоль) в СН3СН (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли изопропиламин (500 мкл, 5,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (312 мг, 1,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 24 ч. Добавляли 10% водный раствор К2СО3. Реакционную смесь экстрагировали два раза при помощи ОСМ, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали. Остаток (437 мг) очищали хроматографией на силикагеле (8ипйге 8Шса 5 мкм 150x30,0 мм; подвижная фаза, градиент от 0,2% \Н.,ОН, 98% ОСМ, 2% МеОН до 0,8% \Н.,ОН, 92% ОСМ, 8% МеОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали с получением 113 мг (38%) соединения 33 и 42 мг (14%) соединения 43.
- 155 028599
Пример В33.
Получение соединения 604
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (0,86 мл; 5,2 ммоль) и триэтиламин (0,73 мл; 5,2 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 73 (0,6 г; 0,87 ммоль) в метаноле (7,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли при помощи ЭСМ и воды. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферические частицы 8ЮН, 10 мкм, 60 г; подвижная фаза 0,1% NΉ4ΟΉ, 97% ОСМ, 3% МеОН). Чистые фракции собирали, растворитель выпаривали. Остаток (0,25 г, 59%) кристаллизовали из диэтилового эфира/СΉ3СN. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 215 мг (51%) соединения 604.
Т.пл.: 157°С (Ό8Ο).
Пример В34.
Получение соединения 605
ИаН (1,1 г; 27,7 ммоль) добавляли по порциям к Ν,Ν-диметилформамиду (100 мл), через несколько мин добавляли по порциям промежуточное соединение 3 (5 г; 13,8 ммоль) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин. Затем добавляли по каплям раствор этил-2бромпропионата (3,6 мл; 27,7 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (7 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду. Осадок фильтровали, промывали водой. Органический слой отделяли и промывали водой, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (7,51 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 20-40 мкм, 450 г; подвижная фаза 0,1% NΉ4ΟΉ, 98% ОСМ, 2% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 5,3 г (84%) соединения 605.
Пример В35.
Получение соединения 607 (смесь энантиомеров)
Раствор промежуточного соединения 74 (8 г; 16,08 ммоль) и фталимида калия (6 г; 32,16 ммоль) в СН3СХ (110 мл) нагревали при 120°С в течение 2 ч с использованием одного одномодового микроволнового излучателя. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Осадок фильтровали, промывали водой и ОСМ. Органический слой отделяли и промывали водой, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали с получением 7,4 г соединения 607, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
- 156 028599
Пример В36.
Получение соединения 313
М раствор тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (7,7 мл; 7,7 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 76 (3,5 г; 5,9 ммоль) в ТГФ (75 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выливали в ледяную воду и добавляли ΕΐОΑс. Смесь подщелачивали при помощи 10% раствора К2СО3 и органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (ΜдδО4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (4,4 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали, сушили в вакууме с получением 2,62 г (93%) соединения 313.
Т.пл.: 176°С (О5С).
Пример В37.
Получение соединения 615
/О
Смесь промежуточного соединения 7 7 (2 г; 3,6 ммоль) и изопропиламина (1,55 г; 18 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) нагревали при 100°С в герметично закрытом сосуде в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, добавляли ΕΐОΑс. Органический слой отделяли, промывали раствором МаНСО^ сушили (ΜдδО4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток (2,5 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный δ^ОН, 20-40 мкм, 450 г; подвижная фаза 0,5% НН4ОН, 90% ОСМ, 10% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток (0,85 г) кристаллизовали из диэтилового эфира, осадок отфильтровывали, сушили в вакууме с получением 0,76 г (41%) соединения 615.
Т.пл.: 134°С (О5С).
Пример В38.
Получение соединения 616
Трифторуксусную кислоту (6,5 мл; 84,8 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 82 в ОСМ (50 мл) при 10°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали, остаток поглощали в ОСМ, промывали при помощи 10% раствора К2СО3. Органический слой сушили (ΜдδО4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали, сушили в вакууме с получением 0,65 г (65%) соединения 616.
Т.пл.: 170°С (Койег).
- 157 028599
Пример В39.
Получение соединения 617
М раствор тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (1,82 мл, 1,8 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 85 (0,88 г, 1,65 ммоль) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Смесь подщелачивали при помощи 10% раствора К2СО3, органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (0,68 г) очищали хроматографией на силикагеле (сферические частицы 8ЮН, 10 мкм, 60 г; подвижная фаза 0,1% ΝΉ4ΟΗ, 97% ЦСМ, 3% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток (0,54 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали, сушили в вакууме с получением 0,444 г (65%) соединения 617.
Т.пл.: 149°С (О8С).
Пример В40.
Получение соединения 618
Смесь промежуточного соединения 86 (0,446 г; 0,91 ммоль) и изопропиламина (6,2 мл; 72,3 ммоль) в ацетонитриле (14 мл) нагревали при 140°С в герметично закрытом сосуде в течение 1 ч с использованием одного одномодового микроволнового излучателя. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали раствором ΝαΉΟΟ3, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток (0,423 г) очищали хроматографией на силикагеле (сферические частицы 8ЮН, 10 мкм, 60 г; подвижная фаза 0,5% ΝΗ4ΟΗ, 95% ЦСМ, 5% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток (0,3 г) кристаллизовали из диэтилового эфира, осадок отфильтровывали, сушили в вакууме с получением 0,21 г (52%) соединения 618.
Т.пл.: 139°С (О8С).
Пример В41.
Получение соединения 619
в виде НС1 соли.
Смесь промежуточного соединения 87 (1,26 г; 0,99 ммоль), гидразин моногидрата (0,22 мл; 7,0 ммоль) в ЕЮН (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (0,566 г) очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН, 5 мкм, 150x30 мм; подвижная фаза: градиент 0,2% ΝΗ4ΟΗ, 98% ЦСМ, 2% МеОН до 1,2% ΝΉ4ΟΗ, 88% ЭСМ, 12% МеОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,385 г, 77%) растворяли в изопропиловом спирте. Реакционную смесь перемешивали при 0°С, затем к раствору добавляли по каплям 0,6 мл 5н. раствора НС1 в
- 158 028599 изопропиловом спирте. К раствору добавляли диэтиловый эфир и перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Осадок отфильтровывали, сушили в вакууме с получением 0,42 г (б9%) соединения б19.
Т.пл.: 210°С (Койег).
Пример В42.
а) Получение соединения б20
Смесь промежуточного соединения 10 (1,4 г; 2,9 ммоль), трет-бутил (18,48)-(-)-2,5диазабицикло [2,2,1]гептан-2-карбоксилата (0,б9 г; 3,5 ммоль) и К2С03(0,8 г; 5,8 ммоль) в СН3СЫ (20 мл) перемешивали при 80°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд804), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (1,б г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ί0Η, 20-45 мкм, 450 г; подвижная фаза 0,1% ΝΗ40Η, 94% ОСМ, б% Ме0Н). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,74 г) очищали при помощи сверхкритической жидкостной хроматографии (амино б мкм, 150x21,1 мм; подвижная фаза 90% С02, 10% Ме0Н). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,б г, 3б%) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали, сушили в вакууме с получением 0,444 г (2б%) соединения б20.
Т.пл.: 114°С (Койег).
Ь) Получение соединения б21
в виде НС1 соли.
5н. раствор НС1 в 1-Рг0Н (0,48 мл, 2,4 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения б20 (0,35 г, 0,б ммоль) в СН30Н (10 мл) при 5°С и смесь затем перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Добавляли диэтиловый эфир и осадок отфильтровывали, сушили в условиях вакуума с получением 0,33 г (94%) соединения б21.
Т.пл.: >2б0°С (Койег).
Пример В43.
а) Получение соединения б22
М раствор тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (1,1 мл; 1,1 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 88 (0,43 г; 0,79 ммоль) в ТГФ (б мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь выливали в ледяную воду. Осадок отфильтровывали, промывали водой и СН3СЫ и сушили с получением 0,13 г (40%) соединения б22.
Т.пл.: 190°С (Койег).
- 159 028599
Пример В44.
Получение соединения 623
в виде НС1 соли.
Смесь промежуточного соединения 89 (0,26 г; 0,43 ммоль) и изопропиламина (5 мл) в ацетонитриле (2 мл) нагревали при 90°С в герметично закрытом сосуде в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, добавляли ЭСМ. Органический слой отделяли, промывали, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток (0,28 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм, 30 г; подвижная фаза 0,4% ХН4ОН, 96% ЭСМ, 4% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток (0,156 г, 77%) растворяли в СН3СЫ. К раствору добавляли по каплям 5н. раствор НС1 в изопропиловом спирте. Растворитель выпаривали, сушили в вакууме с получением 0,162 г (70%) соединения 623.
Т.пл.: 133°С (Койег).
Пример В45.
Получение соединения 630
ЕаН (0,54 г; 13,3 ммоль) добавляли по порциям к промежуточному соединению 3 (2,4 г; 6,66 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (36 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли по каплям промежуточное соединение 91 (2,2 мл; 10 ммоль) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (4,2 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН 15-40 мкм, 300 г; подвижная фаза 0,1% ННЮН, 98,5% ЭСМ, 1,5% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 0,793 г (21%) соединения 630.
Т.пл.: 67°С (Койег).
Пример В46.
Получение соединения 632
Трифторуксусную кислоту (0,073 мл; 0,25 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 92 (0,135 г; 0,25 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду; добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,151 г) очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН8ЮН, 5 мкм, 150x30 мм; подвижная фаза: градиент от 70% гептана, 2% МеОН, 28% ЕЮАс до 20% МеОН, 80% ЕЮАс). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток (0,04 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,033 г (31%) соединения 632.
Т.пл.: 156°С (О8С).
- 160 028599
Пример В47.
Получение соединения 63 8
NаΗ (0.65 г; 16.6 ммоль) добавляли по порциям к промежуточному соединению 3 (3 г; 8.3 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 30 мин. Затем добавляли по каплям 3-хлор-3-метил-1-бутин (1.2 г; 10.8 ммоль) под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮЛс. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором. сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (4 г) очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза: градиент от 71% гептана. 1% МеОН. 28% ЕЮАс до 20% МеОН. 80% ЕЮАс). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 0.152 г (4%) соединения 638. которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Пример В47А.
Получение соединения 919
Гидрид натрия (0.24 г; 6.1 ммоль) добавляли по порциям к раствору промежуточного соединения 3 (1.1 г; 3 ммоль) в ЭМР (10 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин. Затем добавляли по каплям раствор (4-хлор-2-бутин-1-ил)бензола (1 г; 6.1 ммоль) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С. затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН 15-40 мкм 300 г. подвижная фаза: 0.1% NΗ4ОΗ, 98% ЭСМ, 2% МеОН). Искомые фракции собирали и упаривали с получением 0.66 г остатка. который затем очищали при помощи ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографии на (5 мкм. подвижная фаза. 60% СО2. 40% смесь МеОНЛ-РгОН 50/50 об./об.). Желаемые фракции собирали и упаривали с получением 282 мг (19%) соединения 919. Эту фракцию кристаллизовали из Е!2О с получением 143 мг соединения 919 (Т.пл.: 130°С).
Пример В48.
Получение соединения 641
Смесь промежуточного соединения 17а (0.3 г; 0.6 ммоль). гидрохлорида глицинамида (0.2 г; 1.8 ммоль), йодида калия (0.1 г; 0.6 ммоль), карбоната натрия (0.32 г; 3.0 ммоль) в 1-ВиОН (12 мл) перемешивали при 85°С в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором. сушили (Мд8О4). фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,28 г) очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН 5 мкм, 150x30 мм; подвижная фаза: градиент от 0,2% NΗ4ОΗ, 98% ЭСМ, 2% МеОН до 0,9% NΗ4ОΗ, 91% ЭСМ, 9% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток (0,100 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,081 г (28%) соединения 641.
Т.пл.: 155°С (Э8С).
- 161 028599
Пример В49.
Получение соединения 137
Смесь промежуточного соединения 93 (12.8 г; 23.4 ммоль) и изопропиламина (б1 мл; 500 ммоль) в ацетонитриле (500 мл) нагревали при 100°С в герметично закрытом сосуде в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. сушили (М^О4). фильтровали на силикагеле и упаривали досуха. Остаток (13 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный δЮН 20-40 мкм. 1000 г; подвижная фаза 0.5% NΠ4ОН. 95% ЭСМ. 10% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 8 г (55%) свободного основания. которое преобразовывали в НС1 соль в виде соединения 137.
Пример В50.
Получение соединения 2
М раствор тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (30.3 мл; 30.3 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 94 (10.2 г; 20.2 ммоль) в ТГФ (70 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выливали в ледяную воду. подщелачивали при помощи 10% раствора К2СО3 и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли. промывали насыщенным солевым раствором. сушили (М^О4). фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 5.9 г (75%) соединения 2.
Т.пл.: 169°С (О8С).
Пример В51.
Получение соединения 644
в виде НС1 соли.
Смесь промежуточного соединения 100 (0.09 г; 0.14 ммоль) и К2СО3 (0.058 г; 0.42 ммоль) в МеОН (1.1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЭСМ. Органический слой отделяли. сушили (М^О4). фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (0.2 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный δЮН 15-40 мкм. 30 г; подвижная фаза 0.5% NΠ4ОН. 93% ЭСМ. 7% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток растворяли в ЕЮН/СН3СN и подкисляли при помощи НС1/1-РЮН 5н. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 0.053 г (46%) соединения 644 в виде хлоргидрата.
Пример В52.
Альтернативное получение соединения 93
Промежуточное соединение 3 (10 г; 27.7 ммоль) добавляли к раствору гидроксида калия (27.4 г; 415 ммоль). тетрабутиламмонийбромида (1.34 г; 4.0 ммоль) в (280 мл) и воды (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. затем добавляли по порциям гидрохлорид 3-бромпропиламина
- 162 028599 (9,7 г; 44,3 ммоль) и перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Μ§8Ο4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (20 г) очищали хроматографией (нестандартный 8ЮН 20-45 мкм, 1000 г; подвижная фаза 1% ΝΟ-ΟΚ 90% ОСМ, 10% ΜеΟН). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 10,5 г (90%) соединения 93.
Т.п.: 178°С (Б8С).
Пример Β53.
Получение соединения 645
5н. раствор НС1 в ί-РЮН (2,5 мл; 12,5 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 105 (0,8 г, 1,54 ммоль) в СНзΟН (25 мл) при 10°С и затем смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Красный осадок фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили. Осуществляли поглощение осадка в ОСМ и промывали раствором 1 М №ЮН. Органический слой промывали водой, сушили (Μ§8Ο4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением 0,22 г (34%) соединения 645.
Т.пл.: 188°С (О8С).
Пример Β54.
Получение соединения 646
5н. раствор НС1 в ί-РЮН (1,1 мл; 5,7 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения
(0,8 г; 1,4 ммоль) (полученного в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 103 в А42а-с) в СНзΟН (20 мл) при 10°С и затем смесь перемешивали в течение 18 ч. Осуществляли поглощение реакционной смеси в ОСМ и промывали 1 М раствором гидроксида натрия, органический слой промывали водой, сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток (1,3 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный, 8ЮН, 15-40 мкм, 300 г; подвижная фаза от 0,5% NН4ΟН, 93% ОСМ, 7% ΜеΟН до 1% Ν^Ο! 90% ОСМ, 10% ΜеΟН). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира, осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением 0,11 г (19%) соединения 646.
Т.пл.: 125°С (Койег).
- 163 028599
Пример В55.
Получение соединения 647
в виде НС1 соли.
5н. раствор НС1 в ί-РгОН (0,7 мл; 3,4 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения
(0,5 г; 0,8 ммоль) (полученного в соответствии с процедурой, описанной для промежуточного соединения 105 в А42е) в СН3ОН (20 мл) при 10°С и затем смесь перемешивали 18 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и осуществляли поглощение остатка в ОСМ и подщелачивали 1н. раствором гидроксида натрия. Органический слой промывали водой, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира и 1 мл 3н. раствора НС1. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,2 г (49%) соединения 647.
Т.пл.: 133°С (Койег).
Пример В56.
Получение соединения 655
К2СО3 (0,38 г; 2,7 ммоль) добавляли к промежуточному соединению 109 (1,4 г; 2,7 ммоль) в МеОН (40 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой сушили (М§8О4), фильтровали и упаривали досуха с получением 1,2 г соединения 655.
Пример В57.
Получение соединения 658
Промежуточное соединение 110 (0,4 г; 0,67 ммоль) гидрировали при комнатной температуре в МеОН (20 мл) с использованием никеля Ренея (0,4 г; 6,88 ммоль) в качестве катализатора в сосуде высокого давления (3 бар). Через 5 ч катализатор отфильтровывали через слой целита® и фильтрат концентрировали в вакууме досуха. Остаток (0,32 г) очищали хроматографией на силикагеле (сферические частицы 8ЮН, 10 мкм, 60 г; подвижная фаза, 0,1% МН4ОН, 98% ОСМ, 2% МеОН). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток (0,19 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,16 г (42%) соединения 658.
- 164 028599
Т.пл.: 152°С (О8С).
Пример В58.
Получение соединения 659
К2СО3 (0,17 г, 1,19 ммоль) добавляли к промежуточному соединению 111
(0,66 г, 1,19 ммоль) (полученному в соответствии с процедурой, описанной в А44, исходя из промежуточного соединения 112) в МеОН (20 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой сушили над Мд8О4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из СИ3С\ и диэтилового эфира, осадок фильтровали и сушили с получением 0,25 г (44%) соединения 659.
Т.пл.: 106°С (О8С).
Пример В59.
Получение соединений 660 и 661
№Н (0,19 г; 4,7 ммоль) добавляли по порциям к промежуточному соединению 118 (0,95 г; 2,4 ммоль) в N.N-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям 1.2-эпокси-3.3.3-трифторпропан (0,4 мл; 4,7 ммоль) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, затем давали нагреться до комнатной температуры, перемешивали в течение 18 ч и в течение 3 ч при 60°С. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (1,44 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный, 8ЮН 20-45 мкм, 450 г, подвижная фаза: градиент от 0,5% ΝΙ Ι4(.)Ι I, 98% ЭСМ, 2% МеОН до 1% ΝΙ14О11, 88% ОСМ, 12% МеОН). Чистые фракции собирали и упаривали с получением 1,44 г остатка. Энантиомеры разделяли при помощи хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (СНIΚΑ^ΡΑК АО-11 5 мкм 250x20 мм; подвижная фаза, 0,3% 2-пропиламина, 55% СО2, 45% МеОН). Фракции, содержащие искомый продукт, собирали и растворитель выпаривали. Первый элюирующий энантиомер (0,15 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,11 г (9%) соединения 660 (К*, Т.пл.: 154°С (О8С)). Второй элюирующий энантиомер (0,15 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,116 г (10%) соединения 661 (8*, Т.пл.: 151°С (О8С)).
- 165 028599
Пример В59А.
Получение соединений 926 (свободное основание) и 892 (НС1 соль)
в виде НС1 соли/
Следующую реакцию осуществляли два раза.
Гидрид натрия (2,0 г, 49,8 ммоль) добавляли по порциям к раствору промежуточного соединения 3 (9 г, 24,9 ммоль) в ОМР (140 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, затем добавляли по каплям 1,2-эпокси-3-метилбутан (5,3 мл, 49,8 ммоль) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С, затем перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали с получением коричневого масла. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН 20-45 мкм, подвижная фаза (0,1% МРОИ, 97,5% ОСМ, 2,5% МеОН). Фракцию, содержащую желаемый продукт, собирали и упаривали с получением 1,2 г (11%) соединения 389 и 3,36 г (25%) соединения 926. Эту последнюю фракцию снова очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН 20-45 мкм 450 г, подвижная фаза 0,1% ХП^ОН, 98% ОСМ, 2% МеОН). Содержащую продукт фракцию собирали и упаривали с получением 1,1 г (8%) соединения 926. Фракцию (300 мг) преобразовывали в НС1 соль в МеОН. Твердое вещество фильтровали, промывали при помощи Е!2О и сушили с получением 159 мг соединения 892 в виде красного порошка.
Пример В60.
Получение соединения 664
Ха11 (0,11 г; 2,8 ммоль) добавляли по порциям к промежуточному соединению 3 (0,5 г; 1,4 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям диметилсульфамоилхлорид (0,3 мл; 2,8 ммоль) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, затем давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,8 г) очищали хроматографией на силикагеле (81ОН 5 мкм, 150x30мм, подвижная фаза: градиент от 100% ОСХ1 до 0,4% NН4ОН, 96% ОСМ, 4% МеОН). Чистые фракции собирали и упаривали. Остаток (0,05 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,046 г (7%) соединения 664.
Т.пл.: 80°С (Ко£1ег).
Пример В61.
Получение соединени1 667 и 668
Раствор промежуточного соединения 10 (1 г; 2 ммоль), 3-метил-1Н-1,2,4-триазола (0,35 г, 4,2 ммоль) и К2СО3 (0,72 г; 5,2 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (35 мл) перемешивали при 135°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли Е!ОАс и водой. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Ос- 166 028599 таток (1,8 г) очищали хроматографией на силикагеле (81ОН 20-45 мкм, 450 г; подвижная фаза 0,1% ПН4ОН, 97% ЭСМ, 3% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,72 г) разделяли при помощи хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (СНКАЬРАК ΛΩ-Н 5 мкм 250x20 мм; подвижная фаза, 0,3% 2-пропиламина, 50% СО2, 50% изопропанола). Фракции, содержащие искомый продукт, собирали и растворитель выпаривали.
Первый продукт кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,25 г (26%) соединения 667.
Т.пл.: 181°С (Э8С).
Второй продукт кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,27 г (28%) соединения 668.
Т.пл.: 137°С (Э8С).
Пример В62.
Получение соединения 669
Эксперимент осуществляли 6 раз с использованием следующих количеств.
Смесь промежуточного соединения 3 (0,5 г; 1,4 ммоль), диэтил(винил)фосфоната (0,5 мл; 3 ммоль) и три-N-бутилфосфина (0,035 мл; 0,1 ммоль) в СΗ3СN (2 мл) перемешивали при 140°С в течение 15 ч в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли при помощи ЭСМ и воды. Органические слои отделяли, объединяли, сушили (МдδΘ4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток (7 г) очищали хроматографией на силикагеле (81ОН 20-45 мкм, 450 г; подвижная фаза 0,1% ΝΙ Ι4()Ι I, 95% ОСМ, 5% ί-РгОН). Чистые фракции собирали, растворитель выпаривали. Остаток (3,1 г) кристаллизовали из СΗ3СN и диэтилового эфира, осадок отфильтровывали и сушили с получением 0,88 г (21%) соединения 669.
Т.пл.: 122°С (О8С).
Пример В63.
Получение соединения 693
в виде НС1 соли.
Трифторуксусную кислоту (7 мл; 94,7 ммоль) добавляли к раствору
в соответствии с протоколом, описаннным в В3В (1,2 г; 2 ммоль), в ЭСМ (60 мл). Затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и подщелачивали при помощи ПН4ОН. Продукт экстрагировали при помощи ЭСМ. Органический слой сушили (МдδΘ4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира и осадок отфильтровывали. Осадок растворяли в изопропиловом спирте и перемешивали при 0°С, затем добавляли по каплям 0,8 мл НС1 ί-РгОН 5н. Добавляли диэтиловый эфир и раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,48 г (35%) соединения 693.
- 167 028599
Т.пл.: 151°С ДОС). Пример В64.
Получение соединения 846
о
Гидроксид лития моногидрат (0,085 г; 2,0 ммоль) добавляли по порциям к раствору промежуточного соединения 142 (0,72 г; 1,4 ммоль) в ТГФ (20 мл) и Н2О (6 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 24 ч. Реакционную смесь упаривали досуха. Осуществляли поглощение остатка в диэтиловый эфир. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 0,577 г (88%) соединения 846.
Т.пл.: 170°С (Койег).
Пример В65.
Получение соединения 763
Реакцию осуществляли в микроволновом устройстве (Ъю1аде) в герметично закрытой пробирке. Промежуточное соединение 88а (198,6 мг, 0,552 ммоль), промежуточное соединение 131 (520 мг,
1,21 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (31,89 мг, 0,028 ммоль) в толуоле (2,6 мл) перемешивали при 160°С в течение 40 мин. Добавляли толуол (2,6 мл) и реакционную смесь перемешивали при 160°С в течение 40 мин. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали при помощи ΑсОΕΐ. Органический слой сушили (ΜдδО4), фильтровали и сушили с получением желтого масла. Это масло кристаллизовали из СН3СН. Кристаллы сушили (комнатная температура) с получением соединения 763 в виде желтого порошка.
Т.пл.: 176°С.
С. Реакции химического преобразования.
Преобразование 1.
Получение соединения 44а
и соединения 44
НС1 (5,53 мл; 27,65 ммоль) добавляли к раствору соединения 6 (3,2 г; 5,53 ммоль) в СН3ОН (70 мл) и нагревали до 60°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в Н2О, подщелачивали при помощи К2СО3 и экстрагировали при помощи ΕΐОΑс. Органический слой сушили (ΜдδО4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (не- 168 028599 стандартный ЗЮН, 15-40 мкм 30 г МЕКСК; подвижная фаза, градиент 100% ОСМ до 90% ОСМ, 10% МеОН, 0,1% ^НЮН). Желаемую фракцию собирали и растворитель выпаривали. Соединение 44а 1,95 г (71%) растворяли в диизопропиловом спирте и НС1 (5-6н. раствор в спирте) (3 мл), перемешивали в течение 30 мин и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали в диэтиловом эфире с получением 1,537 г (47%) соединения 44.
Т.пл.: 215,29°С (ПЗС).
Преобразование 2.
Получение соединения 45
Соединение 9 (3,02 г; 5,95 ммоль) в пирролидине (50 мл) нагревали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. Остаток выливали в Н2О и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой сушили (М§ЗО4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток (4,04 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный ЗЮН, 15-40 мкм, 90 г; подвижная фаза, градиент от 100% ОСМ до 90% ПСМ/10% МеОН/0,1% ^НЮН). Искомые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 1,83 г (57%) соединения 45.
Преобразование 2А.
в виде НС1 соли.
Раствор соединения 310 (0,93 г; 2,1 ммоль), пирролидина (0,52 мл; 6,4 мл), К2СО3 (0,3 г; 2,2 ммоль) в (50 мл) перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали при помощи Е!ОАс. Органический слой отделяли и промывали водой, сушили (МдЗО4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,9 г) очищали хроматографией на силикагеле (ЗЮН, 5 мкм; подвижная фаза: градиент от 0,2% ^НЮН, 98% ОСМ, 2% МеОН до 1,3% ^НЮН, 87% ОСМ, 13% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток (0,52 г) растворяли в МеОН и преобразовывали в соль хлористо-водородной кислоты при помощи НС1/2-пропанола. Добавляли Е!2О и осадок перемешивали в течение 30 мин, отфильтровывали и сушили с получением 0,55 г (47%) соединения 344.
Т.пл.: 162°С (ПЗС).
Преобразование 2В.
Получение соединений 692 и 563
в виде НС1 соли.
в виде НС1 соли.
- 169 028599 №Н (0,13 г; 3,3 ммоль) добавляли по порциям к 2,4-диметилимидазолу (0,3 г; 3 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин, затем добавляли соединение 23б (1 г; 2,4 ммоль) при 5°С под потоком Ν2. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду. Органический слой отделяли и промывали водой, сушили (Мд804), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (1,8 г) очищали хроматографией на силикагеле (8ί0Η, 15-40 мкм, 300 г; подвижная фаза 0,5% ΝΗ40Η, 95% ОСМ, 5% Ме0Н). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток (1 г) очищали при помощи ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (амино б мкм; подвижная фаза 0,3% изопропиламина, 15% Ме0Н, 85% С02). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха. Первую фракцию (0,44 г) дополнительно очищали хроматографией на силикагеле (8ί0Η, 5 мкм; подвижная фаза: градиент от 0,4% ΝΗ40Η, 9б% ОСМ, 4% Ме0Н до 1,5% ΝΗ40Η, 85% ОСМ, 15% Ме0Н). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток (0,38 г) растворяли в ацетоне, затем добавляли по каплям 4н. раствор НС1 в диоксане. Добавляли диэтиловый эфир и осадок фильтровали и сушили с получением 0,39 г (27%) соединения б92.
Т.пл.: 157°С (Б8С).
Вторую фракцию растворяли в ΟΗ^Ν, затем добавляли по каплям 4н. раствор НС1 в диоксане. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,11 г (8%) соединения 5б3.
Т.пл.: 201°С (Б8С).
можно получить в соответствии с описанным выше протоколом. Преобразование 3.
Получение соединения 4б
Гидразин моногидрат (0,15 мл; 4,8 ммоль) добавляли к раствору соединения 47 (0,420 г; 0,7 ммоль) в ЕЮН (20 мл). Смесь нагревали при 80°С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали и остаток выливали в воду. Органический слой экстрагировали при помощи ОСМ, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд804), фильтровали и упаривали досуха. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (8ипйге 81Нса 5 мкм 150x30,0 мм; подвижная фаза, градиент от 0% ΝΗ40Η, 100% ОСМ, 0% Ме0Н до 0,8% ΝΗ40Η, 92% ОСМ, 8% Ме0Н). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 5б мг (71%) соединения 4б.
Преобразование 4.
Получение соединения 48
Метансульфонилхлорид (0,093 мл, 1,2 ммоль) добавляли к раствору соединения 93 (250 мг, 0,б ммоль) и Еΐ3N (0,25 мл, 1,8 ммоль) в ОСМ (10 мл) при 5°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЭСМ. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд804), фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением 118 мг (40%) соединения 48.
Т.пл.: 189°С (Б8С).
- 170 028599
Преобразование 5.
а) Получение соединения 50
\а11 (44,8 мг, 1,12 ммоль) добавляли по порциям к раствору соединения 17 (0,3 г, 0,75 ммоль) в ОМЕ (5 мл) при 5°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли по каплям 1,2-дибромэтан (0,194 мл, 2,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем выливали в Н2О/К2СО3 и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм МЕКСК; подвижная фаза, градиент 100% ОСМ до 97% □СМ, 3% МеОН, 0,1% NΠ4ОН). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 0,236 г (63%) соединения 50.
Ь) Получение соединения 52
Соединение 17 (214 мг; 0,53 ммоль), 1-хлор-2-метил-2-пропанол (0,13 мл; 1,28 ммоль), К2СО3 (147 мг; 1,1 ммоль) в ОМР (9 мл) нагревали до 120°С в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в Н2О/К2СО3 и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток (277 мг) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм, 30 г; подвижная фаза, градиент от 100% ОСМ до 90% ОСМ, 10% МеОН, 0,1% NН4ОН), чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток (226 мг) кристаллизовали в диэтиловом эфире с получением 178 мг (90%) соединения 52.
Т.пл.: 159°С (О8С).
с) Получение соединения 53
Смесь соединения 54 (130 мг; 0,38 ммоль), йодметана (23,7 мкл; 0,38 ммоль) и К2СО3 (105,3 мг; 0,7 6 ммоль) в СН3СN (10 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли дополнительное количество йодметана (23,7 мкл; 0,38 ммоль) и К2СО3 (105,3 мг; 0,76 ммоль) и реакционную смесь подвергали кипячению с обратным холодильником еще в течение 8 ч. Реакционную смесь выливали в воду и продукт экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм, 30 г; подвижная фаза, 0,1% NΠ4ОН, 98% ОСМ, 2% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали в диэтиловом эфире, фильтровали и сушили с получением 29 мг (21%) соединения 53.
ά) Получение соединения 55
\а11 (0,59 г, 1,495 ммоль) добавляли по порциям к раствору соединения 17 (0,3 г, 0,75 ммоль) в ОМР (6 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли
- 171 028599
1-(2-оксиранилметил)пиперидин (0,316 мг, 2,24 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч и при 90°С в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали при помощи ОСМ. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферические частицы 8ЮН, 10 мкм, 60 г РЬагтРгер МЕКСК; подвижная фаза, 0,7% NΉ4ΟΗ, 93% ОСМ, 7% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,045 г (11%) соединения 55.
е) Получение соединения 56
\а11 (179,3 мг, 4,5 ммоль) добавляли по порциям к раствору соединения 17 (1,5 г, 3,7 ммоль) в ОМР (20 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли (2-бромэтокси)-третбутилдиметилсилан (0,96 мл, 04,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь выливали в воду и экстрагировали при помощи ОСМ. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали досуха с получением 2,1 г неочищенного остатка. Тетрабутиламмонийфторид (3,75 мл, 1 М раствор в ТГФ, 3,75 ммоль) добавляли по каплям к раствору указанного выше остатка в ТГФ (25 мл) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, подщелачивали при помощи К2СО3 и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм 50 г; подвижная фаза, градиент 100% ОСМ до 97% ОСМ, 3% МеОН, 0,1% NΗ4ΟΗ). Фракции, содержащие искомый продукт, собирали и растворитель выпаривали с получением 1,3 г (77%) соединения 56, которое растирали в порошок в НьО, фильтровали и сушили в условиях вакуума при 60°С с получением 1,22 г (73%) соединения 56.
Т.пл.: 147,5°С (Е>8С). ί) Получение соединения 57
Соединение 16 (0,02 г, 0,046 ммоль), метилвинилсульфон (33 мкл, 0,4 ммоль), Еί3N (15,5 мл, 0,11 ммоль) в СН3ОН (2 мл) нагревали до 120°С в условиях микроволнового облучения в течение 30 мин. Смесь упаривали досуха и очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм, 30 г; подвижная фаза 95% ОСМ, 5% МеОН, 0,5% NΗ4ΟΗ). Искомые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 22,3 мг (90%) соединения 57.
Т.пл.: 80°С (Койег). д) Получение соединения 58
Диметилсульфамоилхлорид (0,06 мл, 0,56 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 17 (0,15 г, 0,37 ммоль), 4-метиламинопиридина (0,0045 г, 0,037 ммоль), Е^ (0,104 мл, 0,75 ммоль) в ИСМ (5 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, затем в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ОСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15/40 мкм, 30 г МЕКСК; подвижная фаза, градиент 100% ОСМ до 97% ОСМ, 3 % МеОН). Искомые фракции собирали и растворитель выпаривали. Соединение кристаллизовали из диэтилового эфира, фильтровали и сушили в условиях вакуума при 60°С с получением 0,065 г (34%) соединения 58.
Т.пл.: 163°С (Э8С).
- 172 028599
Соединение 60 (полученное в соответствии с преобразованием 7 из соединения 127) (0,073 г, 0,15 ммоль) растворяли в ОСМ (5 мл), добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,037 мл, 0,23 ммоль). К этому раствору добавляли по каплям метансульфонилхлорид (0,035 мл, 0,23 ммоль) при 0°С и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду и ОСМ. Органический слой экстрагировали при помощи ОСМ. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток (0,1 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ΪΟΗ, 15-40 мкм, 30 г МЕКСК; подвижная фаза, 98% ОСМ, 2% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,089 г) кристаллизовали из О!РР. Осадок фильтровали, сушили в вакууме с получением 0,04 г (47%) соединения 59.
Т.пл.: 200°С (Койег). ΐ) Получение соединения 51
ΝαΗ (0,25 ммоль) добавляли по порциям к раствору соединения 17 (0,125 ммоль) в 0М1Р (4 мл). Смесь перемешивали при 5°С в течение 30 мин, затем добавляли аллилбромид (0,19 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выливали в воду и продукт экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха с получением 60 мг (100%) соединения 51.
Преобразование 6.
Получение соединения 61
Соединение 50 (0,319 г, 0,63 ммоль),К2СО3 (0,347 г, 2,51 ммоль), метиламин в 2 М ТГФ (0,94 мл, 1,88 ммоль) в ΟΙ Ι3ΟΝ (25 мл) нагревали при 80°С в течение 15 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в Н2О/К2СО3 и экстрагировали при помощи РЮ.Ас. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферические частицы 8ΪΟΗ, 10 мкм, 60 г РЬагшРгер МЕКСК; подвижная фаза, градиент от 0,2% ΝΗ4ΟΗ, 95% ОСМ, 5% МеОН до 0,2% ΝΗ4ΟΗ, 90% ОСМ, 10% МеОН). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Продукт кристаллизовали при помощи ΟΠΈ и пентана, фильтровали и сушили с получением 157 мг (55%) соединения 61.
Т.пл.: 103°С (Э8С).
Преобразование 7.
Получение соединения 62
Соединение 63 (0,280 г, 0,46 ммоль), 3н. раствор НС1 (4 мл) и диоксан (4 мл) нагревали до 60°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в Н2О и подщелачивали при помощи К2СО3. Продукт экстрагировали при помощи ЕЮАс, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали при помощи ОШЕ и диэтилового эфира, фильтровали и сушили с получением 100 мг (43%) соединения 62.
- 173 028599
Т.пл.: 221°С (Э8С). Преобразование 8. Получение соединения 64
Гидроксид лития моногидрат (43 мг; 1,0 ммоль) добавляли по порциям к раствору соединения 65 (230 мг; 0,5 ммоль) в ТГФ (5 мл) и Н2О (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали досуха. Осуществляли поглощение остатка в воду и смесь подкисляли 3н. раствором НС1. После перемешивания осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 0,206 г (88%) соединения 64.
Преобразование 9.
Получение соединения 66
Смесь соединения 67 (0,245 г, 0,53 ммоль), цианида цинка (0,093 г, 0,79 ммоль), Рб2(бЬа)3 (0,024 г, 0,026 ммоль), цинка (0,017 г, 0,26 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена (0,036 г, 0,066 ммоль) в Ν,Ν-диметилацетамиде (2 мл) нагревали при 140°С в течение 1 ч в условиях микроволнового облучения. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ОСМ. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,27 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм, 30 г МЕКСК; подвижная фаза, градиент от 98% ОСМ, 2% МеОН до 94% ОСМ, 6% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,2 г, 92%) кристаллизовали из ОШЕ. Осадок фильтровали, сушили в вакууме с получением 0,046 г (21%) соединения 66.
Т.пл.: 143°С.
Преобразование 10. Получение соединения 68
в виде НС1 соли.
Раствор соединения 66 (0,1 г, 0,24 ммоль) и никеля (0,1 г, 1,70 ммоль) в аммиаке и МеОН (4 мл 7н. раствора) гидрировали под давлением Н2 (2 атмосферы) в течение 3 ч при комнатной температуре, с использованием никеля в качестве катализатора. Катализатор удаляли фильтрованием через целит, промывали при помощи ОСМ и фильтрат концентрировали. Остаток (0,1 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 81ОН, 15-40 мкм, 30 г МЕКСК; подвижная фаза: градиент от 98% ОСМ, 2% МеОН до 94% ОСМ, 6% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,075 г, 74%) растворяли в ϊ-РгОН, добавляли по каплям 0,11 мл 5 н раствора НС1й-РгОН при 5°С. Соль фильтровали, промывали при помощи ОШЕ и сушили в вакууме при 60°С с получением 0,032 г (29%) соединения 68.
Преобразование 11.
Получение соединения 69
Смесь соединения 64 (М-соль) (500 мг, 1,18 ммоль), 1,1,1-триметилЖ-(триметилсилил)силанамин (0,5 мл, 2,35 ммоль), №-(этилкарбонимидоил)-Х1,№-диметил-1,3-пропандиамин гидрохлорид (1:1) (365 мг, 2,35 ммоль), НОВ! (318 мг, 2,35 ммоль), Ξ^Ν (0,33 мл, 2,35 ммоль) в ОМР (80 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в ледяную воду и добавляли Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и
- 174 028599 растворитель выпаривали досуха. Остаток (167 мг) растирали в порошок из диэтилового эфира, фильтровали и сушили в условиях вакуума с получением 141 мг (29%) соединения 69.
Т.пл.: 264°С (О8С).
Преобразование 12.
в виде НС1 соли.
НС1 (0,496 мл; 2,5 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 71 (277 мг; 0,50 ммоль) в изопропиловом спирте (20 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 4 ч, затем при 70°С в течение 4 ч. Смесь выливали в Н2О и подщелачивали при помощи К2СО3, затем экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм, МЕКСК; подвижная фаза, градиент 100% ВСМ до 80% БСМ, 20% МеОН, 0,1% МН4ОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Остаток (110 мг) растворяли в диизопропиловом спирте и добавляли НС1 (0,2 мл 5-6н. раствор в изопропиловом спирте). Смесь перемешивали в течение 30 мин и упаривали досуха. Затем остаток кристаллизовали в диэтиловом эфире с получением 110 мг (39%) соединения 70.
Т.пл.: 163°С (О8С).
Преобразование 13.
Получение соединения 72
Формальдегид (0,045 мл, 0,60 ммоль) добавляли к раствору соединения 73 (полученное в соответствии с преобразованием 7 из соединения 128) (0,15 г, 0,30 ммоль) в МеОН (2 мл) и ТГФ (2 мл) при комнатной температуре. Затем добавляли цианоборогидрид натрия (0,028 г, 0,45 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выливали на лед. Органический слой экстрагировали при помощи ВСМ, сушили (Мд8О4), отфильтровывали и упаривали досуха. Остаток (0,1 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм, 30 г МЕКСК; подвижная фаза, градиент от 95% ВСМ, 5% МеОН до 80% ВСМ, 20% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (60 мг, 39%) кристаллизовали из ВШЕ/диэтилового эфира. Осадок фильтровали, сушили в вакууме с получением 0,046 г (30%) соединения 72.
Т.пл.: 120°С (Койег).
Преобразование 14.
Получение соединения 74
Смесь соединения 64 (0,14 г, 0,33 ммоль), гидрохлорида метиламина (0,052 г, 1,67 ммоль), гидрохлорида Н3-(этилкарбонимидоил)-Н1,Н1-диметил-1,3-пропандиамина (1:1) (0,077 г, 0,50 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,068 г, 0,50 ммоль), триэтиламина (0,325 мл, 2,34 ммоль) в ВСМ (14 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ВСМ. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (неподвижный диоксид кремния 5 мкм 150x30,0 мм; подвижная фаза, градиент от 0% МН4ОН, 100% ВСМ, 0% МеОН до 0,7% МН4ОН, 93% ВСМ, 7% МеОН). Содержащую продукт фракцию собирали и растворитель выпаривали. Остаток растирали в порошок из диэтилового эфира, фильтровали и сушили в условиях вакуума при 60°С с получением 0,078 г (54%) соединения 74.
Т.пл.: 252-254°С (Койег).
- 175 028599
Преобразование 15.
Получение соединения 75
Трифторуксусную кислоту (1.07 мл; 14.37 ммоль) добавляли к раствору соединения 76 (2 г; 4.79 ммоль) в Н2О (19.5 мл) и диоксане (80 мл). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 ч. выливали в Н2О и подщелачивали при помощи К2СО3. экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой сушили (М^О4). фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный δ^ΘΠ. 35-40 мкм. 80 г Огасе Кезо1у; подвижная фаза. градиент от 100% ЭСМ до 90% ЭСМ. 10% МеОН. 0.1% КН4ОН). Содержащую продукт фракцию собирали и растворитель выпаривали. Остаток (2.1 г) кристаллизовали в ЕЦО и СΠ3СN с получением 1.61 г (77%) соединения 75.
Т.пл.: 187°С (ΏδΟ).
Преобразование 1б.
Получение соединения 75
При 0°С. перманганат калия (0.11 г. 0.7 моль) добавляли к раствору соединения 121 (0.28 г. 0.0007 моль) в ацетоне (8 мл)/Н2О (2.5 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем выливали в ледяную воду. Добавляли ЭСМ и смесь фильтровали через слой целита. Органический слой экстрагировали. сушили (М^О4) и упаривали досуха. Остаток (200 мг) очищали хроматографией на силикагеле (неподвижный диоксид кремния 5 мкм 150x30.0 мм; подвижная фаза: градиент от 0.2% КЩОН. 98% ЭСМ. 2% МеОН до 1.1% NΠ4ΘΠ. 89% ЭСМ. 11% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (100 мг. 33%) кристаллизовали из СЩОдиэтилового эфира с получением 77 мг (25%) соединения 75.
Т.пл.: 186°С (ΏδΟ).
Преобразование 17.
Получение соединения 78
Йодметан (0.5 мл. 8.0 ммоль) добавляли очень медленно к суспензии Мд (0.196 г. 8.0 ммоль) в диэтиловом эфире (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Когда начинал действовать реагент Гриньяра. добавляли диэтиловый эфир (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Эту смесь добавляли по каплям к раствору соединения 65 (0.240 г. 0.54 ммоль) в ТГФ (12 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 2 ч. затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь выливали в ЩОЖЩС и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой сушили (М^О4). фильтровали и упаривали досуха с получением неочищенного остатка (0.248 г). который очищали при помощи сверхкритической жидкостной хроматографии (циано 6 мкм 150x21.1 мм; подвижная фаза. 0.3% изопропиламин. 7% МеОН. 93% СО2). Чистые фракции упаривали с получением 90 мг соединения 78. которое кристаллизовали в Е+О с получением 57 мг (24%) соединения 78.
Т.пл.: 162°С (Όδσ).
- 17б 028599
Преобразование 18.
Получение соединения 79а
о и соединения 79
ΗΝ
/ в виде НС1 соли.
Смесь соединения 76 (0,505 г; 1,21 ммоль) и метиламина в 2 М ТГФ (6,05 мл мл, 12,1 ммоль) в ЭМР (8 мл) нагревали при 100°С в течение 15 ч в герметично закрытом сосуде, охлаждали до комнатной температуры и выливали в IΙ2Ο и Κ2СΟ3, экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой сушили (\1μ8Οι), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм 30 г МЕКСК; подвижная фаза, градиент от 100% ЭСМ до 90% ЭСМ, 10% ΜеΟН, 0,1% Ν^ΟΚ). Чистые фракции упаривали с получением 0,406 г (75%) соединения 79а, которое растворяли в диизопропиловом спирте. Добавляли НС1 (5-6н. раствор). Смесь перемешивали в течение 30 мин, упаривали досуха. Затем остаток кристаллизовали в Ρΐ2Ο с получением 0,4 г (62%) соединения
79.
Т.пл.: 224°С (Э8С). Преобразование 19.
Получение соединения
(Е-изомер) и соединения 81
(Ζ-изомер).
Гидрохлорид гидроксиламина (0,043 г, 0,62 ммоль) добавляли к раствору соединения 82 (0,13 г, 0,31 ммоль) и пиридина (0,13 мл) в ЕЮН (4 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Μ§8Ο4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферические частицы 8ЮН, 10 мкм, 60 г РЕагшРгер МЕКСК; подвижная фаза, 0,1% Ν^Ο! 98% ЭСМ, 2% ΜеΟН). Два разных остатка собирали и из каждого выпаривали растворитель.
Первый остаток кристаллизовали из ^IРЕ/СН3СN (90/10). Осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением 0,087 г (64%) соединения 80 (Е-изомер).
Т.пл.: 144°С (Койег).
Второй остаток (0,068 г) кристаллизовали из ^IРЕ/СН3СN (90/10). Осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением 0,051 г (38%) соединения 81 (Ζ-изомер).
Т.пл.: 199°С (Койег).
- 177 028599
Преобразование 20.
Получение соединения 83
Гидрохлорид №-(этилкарбонимидоил)-Ы4Ж1-диметил-1,3-пропандиамина (1:1) (129 мг; 0,83 ммоль) добавляли к раствору соединения 84 (223 мг; 0,55 ммоль), гидрохлорида 1-метил-3пиперидинкарбоновой кислоты (1:1) (148,8 мг; 0,82 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (112 мг; 0,615 ммоль), 4-метилморфолина (182 мкл; 1,66 ммоль) в ОМР (8 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч, затем выливали в Н2О/К2СОз и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферические частицы 8ЮН, 10 мкм, 60 г РйагшРгер МЕКСК; подвижная фаза, 0,5% ЫНдОН, 97% ОСМ, 3 % МеОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали в диэтиловом эфире с получением 122 мг (42%) соединения 83.
Т.пл.: 142°С (О8С).
Преобразование 21.
Получение соединения 85
При 0°С в атмосфере Ν2, трифторид диэтиламиносеры (0,224 мл, 1,68 ммоль) в ОСМ (2 мл) добавляли по каплям к раствору соединения 56 (0,250 г, 0,56 ммоль) в ОСМ (4 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли водный раствор К2СО3 (10%). Смесь экстрагировали при помощи ОСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (246 мг) очищали хроматографией на силикагеле (8иийге диоксид кремния 5 мкм 150x30,0 мм; подвижная фаза, градиент от 0% ИНдОН, 100% ОСМ, 0% МеОН до 0,3% NΗ4ΟΗ, 97% ОСМ, 3% МеОН). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток (58 мг) кристаллизовали при помощи О1РЕ, фильтровали и сушили с получением 36 мг (14%) соединения 85.
Преобразование 22.
Получение соединения 86
Смесь соединения 122 (0,5 г, 1,21 ммоль), азида натрия (0,235 г, 3,62 ммоль), хлорида аммония (194 мг; 3,62 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) нагревали при 140°С в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Добавляли ЕЮАс и органический слой отделяли. Водный слой подкисляли при помощи 3н. раствора НС1. Добавляли ЕЮАс и смесь перемешивали. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,42 г) очищали хроматографией на силикагеле (сферические частицы 8ЮН, 10 мкм, 60 г РйагшРгер МЕКСК; подвижная фаза, 93% ОСМ, 7% МеОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,110 г, 20%) кристаллизовали из диэтилового ')фира/СН3С\, фильтровали и сушили в условиях вакуума при 60°С с получением 0,070 г (12%) соединения 86.
Т.пл.: 196°С (Э8С).
- 178 028599
Преобразование 23.
Получение соединения 87
Трифторид диэтиламиносеры (276 мкл; 2.25 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 88 (550 мг; 1.12 ммоль) в ЭСМ (14 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выливали в Н2О/К2СО3. Органический слой экстрагировали. сушили (Мд8О4). фильтровали и упаривали досуха. Остаток (629 мг) очищали хроматографией на силикагеле (сферические частицы 8ЮН. 10 мкм. 60 г РйагшРгер МЕКСК; подвижная фаза 0.5% NΗ4ОΗ. 97% ЭСМ. 3% МеОН). Фракции. содержащие продукт. собирали и растворитель выпаривали. Остаток (100 мг) очищали при помощи ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографии на (2 этилпиридин 6 мкм 150x21.2 мм; подвижная фаза. 0.3% 2-пропиламина. 87% СО2. 13% МеОН). Фракции. содержащие продукт. собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0.08 г) кристаллизовали в Е12О с получением 72 мг (15%) соединения 87.
Преобразование 24.
Получение соединения 89
Ι,ί.Ά111, (0.031 г. 0.82 ммоль) добавляли по порциям к смеси соединения 90 (0.2 г. 0.41 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 5°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали при 5°С в течение 3 ч. К смеси добавляли по каплям ЕЮАс. затем Н2О при -5°С. Суспензию пропускали через короткую пробку из целита. Органический слой отделяли. сушили (Мд8О4). фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (8ипйге диоксид кремния 5 мкм 150x30.0 мм; подвижная фаза. градиент от 0% NΗ4ОΗ. 100% ПСМ. 0% МеОН до 0.8% NΗ4ОΗ. 92% ПСМ. 8% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из Э1РЕ. Осадок фильтровали и сушили в вакууме с получением 73 мг (40%) соединения 89.
Т.пл.: 126°С (Э8С).
Преобразование 25.
Получение соединения 91
Йодид меди(1) (52.697 мг. 0.28 ммоль). затем Ν.Ν-диизопропилэтиламин (0.829 мл. 4.75 ммоль) добавляли при 5°С к раствору соединения 38 (1.105 г. 2.78 ммоль) и этилазидоацетата (1.38 мл. 5.53 ммоль) в ТГФ (35 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь гасили водой и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой декантировали. сушили (Мд8О4). фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН. 15-40 мкм. 300 г МЕКСК; подвижная фаза. 0.1% NΗ4ОΗ. 97% ЭСМ. 3% МеОН). Фракции собирали с получением 430 мг остатка. который дополнительно очищали при помощи ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографии на (амино 6 мкм 150x21.2 мм; подвижная фаза. 0.3% 2-пропиламина. 90% СО2. 10% МеОН). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением двух фракций.
Первую фракцию (90 мг) кристаллизовали из С113С\1)1РЕ. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 74 мг (5%) соединения 91.
Т.пл.: 88°С (Э8С).
Вторая фракция давала 360 мг (25%) соединения 91.
- 179 028599
Преобразование 26.
Получение соединения 92
Соединение 93 (740 мг, 1,77 ммоль), Εΐ3Ν (0,54 мл, 3,89 ммоль) и трифторуксусный ангидрид (0,37 мл, 2,65 ммоль) в ТГФ (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали при помощи ОСМ. Органический слой промывали водным раствором К2СО3 (10%), затем водой, затем сушили (М^О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток (800 мг) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный δ^ОН, 15-40 мкм, 30 г; подвижная фаза, 0,2% NН4ОН, 98% ОСМ, 2% МеОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Остаток (730 мг) кристаллизовали из диэтилового эфира/ΟΙΡΗ с получением 465 мг (51%) соединения 92.
Т.пл.: 139°С ДОС).
Преобразование 27.
Получение соединения 300
Суспензию соединения 38 (1,38 г; 3,46 ммоль), 2-иод-1-метил-1Н-имидазола (0,45 г; 2,16 ммоль) и Εΐ3Ν (3,0 мл; 21,6 ммоль) в ^ΜδО (25 мл) дегазировали в атмосфере Ν2. Добавляли дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий (304 мг; 0,43 ммоль) и йодид меди» (41 мг; 0,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали при помощи ΕΐОΑс. Органический слой декантировали, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (М^О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный δί()Ι I, 15-40 мкм, 300 г ΜΕКСК; подвижная фаза, 0,4% NН4ОН, 96% ОСМ, 4% МеОН). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток (780 мг) затем очищали при помощи ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографии на (2 амино 6 мкм 150x21,2 мм; подвижная фаза, 0,3% 2-пропиламина, 80% СО2, 20% МеОН). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 430 мг (41%) соединения 300. Эту фракцию брали для поглощения в СЩС^ Осадок отфильтровывали и сушили с получением 377 мг (36%) соединения 300.
Т.пл.: 192°С ДОС).
Преобразование 28.
Получение соединения 94
Смесь соединения 109 (2,5 г, 5,29 ммоль) в 3 М \аО11 (7 мл) и ТГФ (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили при помощи 10% раствора ΝΠ4Ο и добавляли ΕΐОΑс. рН доводили до 4,5 путем добавления 3н. раствора НС1. Органический слой декантировали, промывали насыщенным раствором Ν^Ο, сушили (М^О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из ΕΐΌ! Осадок отфильтровывали, промывали при помощи Н1О11, затем диэтиловым эфира и сушили с получением 2,02 г (86%) соединения 94.
Т.пл.: 101°С ДОС).
- 180 028599
Преобразование 29.
Получение соединения 95 а
и соединения 95
в виде НС1 соли.
Смесь соединения 93 (0,15 г, 0,36 ммоль), 3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропановой кислоты (0,085 г, 0,54 ммоль), гидрохлорида N3-(этилкарбонимидоил)-N1,N1-диметил-1,3-пропандиамина (1:1) (0,083 г, 0,54 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (0,073 г, 0,54 ммоль), Еΐ3N (0,075 мл, 0,54 ммоль) в ЭСМ (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЭСМ. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (МдЗО4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,250 г) очищали хроматографией на силикагеле (сферические частицы ЗЮН, 10 мкм, 60 г РйагшРгер МЕКСК; подвижная фаза, 0,1% ^НЮН, 98% ОСМ, 2% МеОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Соединение 95 растворяли в СНЮ^ охлаждали до 5°С и добавляли по каплям раствор 5н. НС1й-РгОН (0,3 мл). Смесь упаривали досуха при комнатной температуре. Осуществляли поглощение смеси в диэтиловый эфир, затем осадок отфильтровывали и сушили в условиях вакуума при 60°С с получением 0,172 г (80%) соединения 95.
Преобразование 30.
Получение соединения 96
Ацетон (0,322 мл, 4,361 ммоль) добавляли к раствору соединения 70 (0,2 г, 0,436 ммоль) в МеОН (5 мл) и ТГФ (5 мл) при комнатной температуре. Затем добавляли цианоборогидрид натрия (0,055 г, 0,872 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли ацетон (0,129 мл, 1,745 ммоль) и цианоборогидрид натрия (0,055 г, 0,872 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение уикэнда. Смесь выливали на лед, затем органический слой экстрагировали при помощи ОСМ, сушили (МдЗО4), отфильтровывали и упаривали досуха. Остаток (254 мг) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный ЗЮН, 15-40 мкм, 300 г МЕКСК; подвижная фаза, градиент от 100% ОСМ до 90% ОСМ, 10% СН3ОН, 0,1% ^НЮН). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Продукт (236 мг) кристаллизовали при помощи П!РЕ, фильтровали и сушили с получением 186 мг (85%) соединения 96.
Т.пл.: 168°С (ПЗС).
- 181 028599
Преобразование 31.
Получение соединения 97
и соединения 98
* означает относительную стереохимию
Энантиомеры соединения 75 (5,4 г) разделяли при помощи хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (СНIΚΑ^ΡΑК АО-Н 5 мкм 250x20 мм; подвижная фаза, 0,3% 2-пропиламина, 40% СО2, 60% МеОН). Фракции, содержащие искомый продукт, собирали и растворитель выпаривали.
Первый элюирующий энантиомер (2,1 г) кристаллизовали в диэтиловом эфире с получением 1,965 г (36%) соединения 97 (К*, Т.пл.: 188°С (О8С)).
Второй энантиомер (2,1 г) кристаллизовали в диэтиловом эфире с получением 2 г (37%) соединения 98 (8*, Т.пл.: 186°С (О8С).
Преобразование 32.
Получение соединения 99
Смесь соединения 100 (0,5 г, 0,91 ммоль) в растворе 4 М НС1 в диоксане (2 мл) и СН3СХ (10 мл) нагревали при 50°С в течение ночи. Смесь выливали на лед, подщелачивали при помощи К2СО3 и экстрагировали при помощи ОСМ. Органический слой сушили (М§8О4), фильтровали и упаривали досуха с получением 0,4 г (99%) соединения 99.
Преобразование 33.
Получение соединения 101
Гидрид натрия (0,054 г, 1,36 ммоль) добавляли по порциям к раствору соединения 99 (0,4 г, 0,9 ммоль) в ОМР (4 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, затем добавляли по каплям йодметан (68 мкл, 1,09 ммоль) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С, затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали на лед и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (М§8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток (0,71 г) очищали хроматографией на силикагеле (8ипйге диоксид кремния 5 мкм 150x30,0 мм; подвижная фаза, градиент от 0,2% ХН^Н, 98% ОСМ, 2% МеОН до 0,8% ВДОН, 92% ОСМ, 8% МеОН). Чистые фракции упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира и сушили с получением 0,172 г (42%) соединения 101.
Т.пл.: 186°С, (Койег).
- 182 028599
Преобразование 34.
Получение соединения 102
3,3-бис-(Бромметил)оксетан (1,592 г, 6,52 ммоль) добавляли к соединению 84 (2,2 г, 5,44 ммоль) и карбонату натрия (0,961 г, 9,1 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 7 дней, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза, градиент от 99% ОСМ, 1% раствора ΝΠ3 в МеОН до 97,5% ОСМ, 2,5% раствора ΝΠ3 в МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением 880 мг (33%) соединения 102.
Преобразование 35.
Получение соединения 103
в виде НС1 соли.
Цианид натрия (0,094 г, 1,92 ммоль) добавляли по порциям к раствору соединения 104 (0,5 г, 0,96 ммоль) в ЕЮН (10 мл) и Н2О (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Добавляли ЕЮАс и раствор подщелачивали при помощи водного раствора К2СО3 (10%). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (МдδО4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,63 г) очищали хроматографией на силикагеле (сферические частицы 8ЮН, 10 мкм 60 г РЬагтРгер МЕКСК; подвижная фаза 0,1% NΗ4ОΗ, 98% ОСМ, 2% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,37г соединения (75%). Это соединение дополнительно очищали при помощи хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии на (СШКАБРАК АЦ-Н 5 мкм 250x20 мм; подвижная фаза, 0,3% 2-пропиламина, 60% ЕЮН, 40% СО2). Фракции, содержащие искомый продукт, собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,240 г, 49%) растворяли в СΗ3СN и охлаждали при 5°С. Добавляли по каплям 5н. раствор НС1/1-РгОН (0,28 мл) при 5°С. Раствор упаривали досуха. Остаток растирали в порошок с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили в условиях вакуума при 60°С с получением 0,250 г (42%) соединения 103.
Получение соединения 105
в виде НС1 соли.
- 183 028599 а-1) Получение промежуточного соединения 63
и соединения 126
Метансульфонилхлорид (0,18 мл; 2,31 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 108 (580 мг; 1,15 ммоль), Еΐ3N (0,4 мл; 2,88 ммоль) в ЭСМ (10 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЭСМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали с получением 0,65 г (97%) промежуточного соединения 63 и соединения 126.
а-2) Цианид натрия (0,110 г, 2,24 ммоль) добавляли по порциям к раствору промежуточного соединения 63 (0,65 г, 1,12 ммоль) в ЕЮН (10 мл) и Н2О (3 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Добавляли ЕЮАс и раствор подщелачивали при помощи водного раствора К2СО3 (10%). Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (8ипйге диоксид кремния 5 мкм 150x30,0 мм; подвижная фаза, градиент от 0% ЫНЮН, 100% ЭСМ до 0,5% ЫНЮН, 95% ЭСМ, 5% МеОН). Фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток дополнительно очищали при помощи хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (СШКАЙРАК АО-Н 5 мкм 250x20 мм; подвижная фаза, 0,3% 2-пропиламина, 40% ЕЮН, 60% СО2). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,220 г, 38%) растворяли в и охлаждали при 5°С. Добавляли по каплям 5н. раствор НС1Л-РЮН (0,258 мл) при 5°С и смесь упаривали досуха. Остаток растирали в порошок из диэтилового эфира, фильтровали и сушили в условиях вакуума при 60°С с получением 0,215 г (32%) соединения 105.
Преобразование 36.
Получение соединения 109
Азид натрия (84,1 мг, 1,29 ммоль) добавляли при 5°С к раствору формальдегида (0,65 мл, 8,62 ммоль) и НОАс (74 мкл, 1,29 ммоль) в диоксане (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и добавляли раствор соединения 38 (310 мг, 0,78 ммоль) в диоксане (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 10 мин, затем добавляли й-аскорбат натрия (34 мг, 0,17 ммоль) с последующим добавлением раствора сульфата меди в воде (0,53 мл, 0,043 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой декантировали, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха с получением 367 мг (100%) соединения 109.
- 184 028599
Преобразование 37.
Получение соединения 110
К раствору соединения 111 (полученное в соответствии с преобразованием 5а из соединения 129) (170 мг, 0,29 ммоль) в ЭСМ (20 мл) добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (37 мкл, 0,34 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении. К остатку добавляли МеОН (20 мл) и раствор нагревали до 40°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении с получением красного твердого вещества. Остаток (170 мг) очищали хроматографией на силикагеле (Нурегргер С18 Н8 ВЭ8 100А 8мкм (8йапйоп); подвижная фаза, градиент от 80% 0,5%-ного раствора карбоната аммония в воде, 20% МеОН до 20% 0,5%-ного раствора карбоната аммония в воде, 80% МеОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали с получением 64 мг (44%) соединения 110.
Преобразование 38.
Получение соединения 82
Периодинан Пезз-тагйп (5,16 мл, 1,55 ммоль) добавляли по каплям при 0°С к соединению 113 (0,59 г, 1,41 ммоль) в ЭСМ (10 мл) под потоком Ν2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, выливали на лед и подщелачивали при помощи водного раствора К2СО3 (10%). Органический слой экстрагировали при помощи ЭСМ, сушили (Мд8О4), отфильтровывали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 81ОН, 15-40 мкм; подвижная фаза, градиент от 98% ЭСМ/2% МеОН до 95% ЭСМ/5% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением 0,47 г (65%) соединения 82.
Преобразование 39.
Получение соединения 114
Гидрид натрия (104 мг; 2,61 ммоль) добавляли по порциям к раствору соединения 115 (500 мг; 0,87 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (8 мл) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, затем добавляли по каплям раствор йодметана (0,16 мл; 2,61 ммоль) при 5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Полученный остаток (0,55 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 81ОН, 15/40 мкм, 30 г; подвижная фаза, градиент от 100% 1)СУ1 до 96% ЭСМ, 4% МеОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали с получением 0,39 г (76%) соединения 114.
- 185 028599
Преобразование 40.
Гидрид натрия (0,0бб г, 1,бб ммоль) добавляли по порциям к раствору соединения 117 (0,51 г, 0,83 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) при 5°С под потоком Ν2. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С, затем добавляли по порциям йодметан (0,103 мл, 1,бб ммоль) при 5°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 5°С, затем нагревали до комнатной температуры. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд804), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15/40 мкм, 30 г МЕКСК; подвижная фаза, градиент от 100% ОСМ до 98% ОСМ, 2% Ме0Н). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали с получением 0,400 г (7б%) соединения 11б.
Преобразование 41. а) Получение соединения 118
К перемешиваемой смеси этилендиамина (0,22б мл, 3,38 ммоль) и безводного толуола (15 мл), охлажденной на ледяной бане, в атмосфере азота добавляли по каплям триметилалюминий в гептане (1 М, 4 мл, 4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение б0 мин и затем добавляли соединение б5 (300 мг, 0,б70 ммоль) в безводном толуоле (7 мл). Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч и затем давали охладиться до комнатной температуры. Осторожно добавляли Ме0Н (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и затем фильтровали через целит. Органические слои концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле. Искомые фракции собирали и растворитель выпаривали с получением соединения 118 ((4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-илметил)-(3,5-диметоксифенил)-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хиноксалинб-ил]амин) (100 мг).
Ь) Получение соединения 119
Соединение 118 нагревали до 100°С в водном растворе гидроксида натрия (2н., 5 мл) в течение ночи для активирования реакции раскрытия кольца. Добавляли 1,4-диоксан (5 мл) и реакцию продолжали еще в течение 10 ч при 100°С. Реакционной смеси давали охладиться и экстрагировали при помощи ЕЮАс (2х). Органические слои сушили (Мд804) и концентрировали. Добавляли раствор хлористоводородной кислоты в Ме0Н и продукт осаждали при помощи диэтилового эфира. Ярко-красное твердое вещество выделяли фильтрованием и сушили в вакуумной печи с получением соединения 119 (N-(2-аминоэтил)-2-{(3,5-диметоксифенил)-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)хиноксалин-бил]амино}ацетамид) (80 мг).
- 18б 028599
Преобразование 42.
Получение соединения 120
К раствору соединения 84 (36 мг, 0,89 моль 1 экв.) в диоксане (3 мл) и ЭМР (1,5 мл) добавляли
1-иод-2-фторэтан (16 мг, 0,89 ммоль) и ^ΕΟ;? (25 мг, 1,78 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 5,5 ч и добавляли дополнительное количество ЭМР (1,5 мл), и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 1,5 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и реакционную смесь распределяли между ЕЮАс и водой. Слои разделяли, сушили ^ββΟ^ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали при помощи ВЭЖХ с получением соединения 120 (17 мг).
Преобразование 43.
Получение соединения 124
Раствор соединения 76 (0,254 г; 0,608 ммоль), фталимида калия (0,68 г, 3,65 ммоль) в Ν-метилпирролидоне (5 мл) нагревали в условиях микроволнового облучения в течение 1,5 ч при 150°С. Раствор охлаждали и смесь выливали в охлажденную воду. Продукт экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой промывали при помощи НЮ, сушили ^^Ο^, фильтровали и упаривали досуха с получением соединения 124, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Преобразование 44.
Получение соединения 125
Соединение 124 нагревали в ЕЮН (20 мл) с гидразин моногидратом (0,57 мл; 18,25 ммоль) при 80°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали и остаток выливали в воду. Органический слой экстрагировали при помощи ОСМ, промывали насыщенным солевым раствором, сушили ^^ΟΑ фильтровали и упаривали досуха с получением 400 мг неочищенного продукта. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (сферические частицы 8ЮН, 10 мкм, 60 г, РЕагшРгер МЕКСК; подвижная фаза 0,5% ΝΠ4ΟΠ, 95% ЭСМ, 5% ΜеΟН). Чистые фракции собирали и упаривали с получением 140 мг (53%) соединения 125.
Т.пл.: 99°С (Б8С).
Преобразование 45.
Получение соединения 606
Раствор соединения 605 (5,3 г; 11,55 ммоль) в безводном ТГФ (105 мл) добавляли по каплям к раствору литийалюминийгидрида (0,789 г; 20,79 ммоль) в безводном ТГФ (105 мл) при 0°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С. К реакционной смеси добавляли по каплям ЕЮАс, затем добавляли по каплям воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили ^^Ο^, фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (5 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮΠ, 20-45 мкм, 1000 г; подвижная фаза: градиент от 0,1% Ν^Ο! 97% ЭСМ, 3% ΜеΟΠ до 0,1% 94% ЭСМ, 6% ΜеΟΠ). Чистые фракции собирали и
- 187 028599 концентрировали. Остаток (4 г, 75%) кристаллизовали из ЭФЕ. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 3,5 г (65%) соединения 606.
Т.пл.: 97°С (Б8С).
Преобразование 46.
Получение соединений 608, 609, 610, 611
*означает относительную стереохимию.
Соединение 607 (7,4 г; 6,74 ммоль), гидразин моногидрат (2,52 мл; 80,94 ммоль) в ЕЮН (240 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Добавляли ОСМ и органический слой отделяли, промывали водой, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (5,1 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный; 8ЮН 20-45 мкм; 450 г; подвижная фаза 0,5% ННдОН, 93% 1)СУ1, 7% МеОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворитель выпаривали с получением 1,1 г фракции I = соединение 896 (энантиомерная смесь) и 1,1 г фракции II = соединение 897 (энантиомерная смесь).
Энантиомеры фракции I и II разделяли при помощи хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (СШКАЬРАК ЛО-Н 5 мкм 250x20 мм; подвижная фаза, 0,3% 2-пропиламина, 60% СО2, 40% изопропанола). Фракции, содержащие искомый продукт, собирали и растворитель выпаривали.
Первый элюирующий энантиомер фракции I (0,52 г) кристаллизовали в СН3СН~ с получением 0,325 г (12%) соединения 608 (К*, Т.пл.: 159°С (О8С)).
Второй энантиомер фракции I (0,53 г) кристаллизовали в СН3С\ с получением 0,284 г (10%) соединения 609 (8*, Т.пл.: 155°С (Э8С)).
Первый элюирующий энантиомер фракции II (0,47 г) кристаллизовали в СН3СН/диэтиловом эфире с получением 0,327 г (12%) соединения 610 (К*, Т.пл.: 150°С (Э8С)).
Второй энантиомер фракции II (0,475 г) кристаллизовали в СН3С\ с получением 0,258 г (9%) соединения 611 (8*, Т.пл.: 148°С (Э8С)).
Преобразование 47. а) Получение соединения 612
Трибромид бора (11,55 мл; 11,55 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 202 в ЭСМ (10 мл) при 0°С. Раствору давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 дней. Реакционную смесь гасили при помощи МеОН при 0°С. Затем добавляли насыщенный раствор ΝΉ3 для нейтрализации реакционной смеси. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (1 г) очищали хроматографией на силикагеле (С18, 10 мкм, 250 г, 5 см; подвижная фаза 0,25% (НН4)2СО3 раствор в воде, СН3СН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 0,160 г (22%) соединения 612.
- 188 028599
Ь) Получение соединения 613
Карбонат калия (0.057 г; 0.41 ммоль) добавляли к раствору соединения 612 (0.080 г; 0.21 ммоль) в Ν.Ν-диметилформамиде (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляли метилйодид (0.013 мл; 0.21 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до приблизительно 1/3 ее исходного объема. Остаток выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли. промывали насыщенным солевым раствором. сушили (М§δΘ4). фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0.05 г) очищали хроматографией на силикагеле (КР Ууйас 1)епаП С18. 10 мкм. 250 г. 5 см; подвижная фаза 0.25% (NΠ4)2СΘз раствор в воде. С113СА). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток (0.025 г) разделяли при помощи хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (СШКАЬРАК Э1асе1 О1-Н 20x250 мм; подвижная фаза. СО2. МеОН с 0.2%
2-пропиламина). Фракции. содержащие искомый продукт. собирали и растворитель выпаривали с получением 0.007 г (9%) соединения б13.
Преобразование 48.
Получение соединения 625
Йодметан (0.096 мл; 1.54 ммоль) добавляли к раствору соединения 624 (0.73 г; 1.54 ммоль) и К2СО3 (0.213 г; 1.54 ммоль) в СΠ3СN (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли. сушили (М§δΘ4). фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0.666 г) очищали хроматографией на силикагеле (сферические частицы δ^ΘΠ. 10 мкм. 60 г; подвижная фаза: градиент от 0.5% NΠ4ΘΠ. 95% ЭСМ. 5% МеОН до 1% NΠ4ΘΠ. 90% ЭСМ. 10% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 0.3 г (38%) соединения 625.
Т.пл.: 156°С (ΌδΟ).
Преобразование 49. а) Получение соединения 626
Соединение 38 (2 г; 5.0 ммоль) растворяли в ТГФ (80 мл). затем раствор охлаждали при -78°С и добавляли раствор н-бутиллития 1.6 М в гексане (3.1 мл; 5.0 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до -30°С и перемешивали в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляли 1-Вос-азетидинон (0.715 г; 4.17 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -78°С и перемешивали в течение 1 ч. затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Раствор выливали в ледяную воду и добавляли Ν» ЕЮАс. Органический слой отделяли. сушили (М§δΘ4). фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (2.86 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный δ^ΘΠ. 20-45 мкм. 450 г; подвижная фаза 0.1% Ν^Ο 96% ЭСМ. 4% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 0.343 г (15%) соединения 626.
- 189 028599
Ъ) Получение соединения 627
Трифторуксусную кислоту (1,4 мл; 17,9 ммоль) добавляли к раствору соединения 626 (0,17 г; 0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, добавляли ЭСМ и подщелачивали при помощи ΝΗ4ΟΗ. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,35 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ίΟΗ, 15-40 мкм, 30 г; подвижная фаза 0,5% ΝΗ4ΟΗ, 95% ЭСМ, 5% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 0,048 г (34%) соединения 627.
Преобразование 50.
Получение соединений 628 и 629
ΝαΗ (0,22 г; 5,56 ммоль) добавляли по порциям к соединению 14 (0,5 г; 1,1 ммоль) в ТГФ (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям ацетилхлорид (0,8 мл; 11,1 ммоль) при 5°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,51 г) очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН 5 мкм, 250x30 мм; подвижная фаза: градиент от 100% ЭСМ до 0,5% ΝΉ4ΟΗ, 95% ЭСМ, 5% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 220 мг продукта. Энантиомеры разделяли при помощи хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (СН1КАЙРАК АЭ-Н 5 мкм 250x20 мм; подвижная фаза, 60% СО2, 40% изопропанола). Фракции, содержащие искомый продукт, собирали и растворитель выпаривали.
Первый элюирующий энантиомер (0,105 г) кристаллизовали в диэтиловом эфире с получением 0,050 г (9%) соединения 628 (8*, Т.пл.: 122°С).
Второй энантиомер (0,096 г) кристаллизовали в диэтиловом эфире с получением 0,051 г (9%) соединения 629 (К*, Т.пл.: 124°С).
Преобразование 51.
в виде НС1 соли.
Трифторуксусную кислоту (0,52 мл; 6,9 ммоль) добавляли к раствору соединения 630 (0,4 г; 0,7 ммоль) в ЭСМ (7 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, добавляли ЭСМ и подщелачивали при помощи К2СО3. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,5 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм, 30 г; подвижная фаза 0,5% ΝΗ4ΟΗ, 97% ЭСМ, 3% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали. 5н. раствор НС1 в изопропиловом спирте добавляли по каплям к остатку (0,41 г). Добавляли ацетон и диэтиловый эфир. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 0,383 г (98%) соединения 631.
Т.пл.: 189°С (Койег).
- 190 028599
Преобразование 52. Получение соединения 633
1.1'-Карбонилдиимидазол (1.1 г. 6.6 ммоль) добавляли по порциям к раствору соединения 297 (2.4 г; 5.6 ммоль) в ОСМ (60 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли гидрохлорид N.О-диметилгидроксиламина (0.65 г; 6.6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали при помощи ОСМ. Органический слой декантировали. сушили (Мд8О4). фильтровали и упаривали досуха. Остаток (2.6 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН 15-40 мкм. 300 г; подвижная фаза 0.3% ПН4ОН. 98% ОСМ. 2% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 0.185 г (11%). Остаток (0.5 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0.28 г (11%) соединения 633.
Т.пл.: 130°С (О8С).
Преобразование 53.
Получение соединения 635
Соединение 634 (0.26 г; 0.53 ммоль) гидрировали при комнатной температуре в ЕЮАс (10 мл) с использованием Рб/С (0.05 г) в качестве катализатора при атмосферном давлении. Через 18 ч катализатор отфильтровывали через слой целита® и фильтрат концентрировали в вакууме досуха. Остаток (0.256 г) очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН8ЮН. 5 мкм. 150x30 мм; подвижная фаза: градиент от 100% ОСМ до 0.8% NΗ4ОΗ. 92% ОСМ. 8% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток (0.085 г) кристаллизовали из СН3С№ГО1РЕ. Осадок фильтровали и сушили с получением 0.075 г (29%) соединения 635.
Т.пл.: 110°С (О8С).
Преобразование 54.
Получение соединений 637 и 636
Соединение 634 (0.38 г; 0.78 ммоль) гидрировали при комнатной температуре в ЕЮАс (40 мл) с использованием катализатора Линдлара (0.075 г) в качестве катализатора при атмосферном давлении. Через 9 ч катализатор отфильтровывали через слой целита®. промывали при помощи ЭСМ/МеОН и фильтрат концентрировали в вакууме досуха. Остаток (0.474 г) очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН8ЮН. 5 мкм. 150x30 мм; подвижная фаза: градиент от 100% ОСМ до 0.8% ПН4ОН. 92% ОСМ. 8% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали с получением двух фракций.
Первую фракцию (0.135 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0.099 г (26%) соединения 636 (Ζ).
Т.пл.: >260°С (Койег).
Вторую фракцию кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0.048 г (13%) соединения 637 (Е).
Т.пл.: 80°С (Койег).
- 191 028599
Преобразование 55. Получение соединения 640
трет-Бутоксид калия (0,054 г; 0,48 ммоль) добавляли к раствору соединения 809 (0,24 г; 0,48 ммоль) в ТГФ (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли Е!ОАс. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили (М§ЗО4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,44 г) очищали хроматографией на силикагеле (ЗЮН 5 мкм, 150x30 мм; подвижная фаза: градиент от 70% гептана, 2% МеОН, 28% ЕЮАс до 20% МеОН, 80% ЕЮАс). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток (0,132 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,087 г (37%) соединения 640.
Т.пл.: 241°С (ОЗС).
Преобразование 56.
Получение соединения 642
Смесь соединения 137 (0,51 г; 1,1 ммоль), 3-бромпропионитрила (0,11 мл; 1,4 ммоль) и К2СО3 (0,8 г; 5,6 ммоль) в СН3СN (15 мл) перемешивали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли Е!ОАс. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили (М§ЗО4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,5 г) очищали хроматографией на силикагеле (ЗЮН 5 мкм, 150x30 мм; подвижная фаза: градиент от 0,2% NН4ОН, 98% ОСМ, 2% МеОН до 0,9% NН4ОН, 91% ОСМ, 9% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток (0,35 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,257 г (47%) соединения 642.
Т.пл.: 127°С (ОЗС).
в виде НС1 соли.
З-Гидрокситетрагидрофуран (0,19 мл; 2,3 ммоль) и трифенилфосфин (0,61; 2,3 ммоль) добавляли к раствору соединения 137 (0,5 г; 1,16 ммоль) в ТГФ (14 мл) под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,46 мл; 2,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли Е!ОАс. Органический слой отделяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили (М§ЗО4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (2 г) очищали хроматографией на силикагеле (ЗЮН 5 мкм, 150x30 мм; подвижная фаза 0,5% NН4ОН, 95% ОСМ, 5% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток (0,19 г) растворяли в МеОН, добавляли 2,3 мл раствора НС1/1-РгОН, затем хлоргидрат кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 0,178 г (25%) соединения 643.
Т.пл.: 160°С (Койег).
- 192 028599
Преобразование 58. Получение соединения 648
Смесь соединения 297 (1,65 г, 3,8 ммоль), 2,2,2-трифторэтиламина (1,4 мл, 9,4 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (3,6 г, 9,4 ммоль), триэтиламина (1 мл, 7,5 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (3,2 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный диоксид кремния 20x40; подвижная фаза 0,1% NН4ΟН, 97% ЭСМ, 3% МеОН). Содержащую продукт фракцию собирали и растворитель выпаривали. Остаток растирали в порошок из диэтилового эфира, фильтровали и сушили в условиях вакуума при 60°С с получением 1,15 г (65%) соединения 648.
Т.пл.: 196°С (Э8С).
Преобразование 59.
Получение соединения 651
Трифторуксусную кислоту (1 мл; 14,3 ммоль) добавляли к раствору соединения 650 (0,44 г; 0,7 ммоль) в ЭСМ (5,2 мл) при температуре 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем гасили при помощи 10% раствора К2СО3. Органический слой промывали водой, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток (0,45 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный диоксид кремния 15x40; 30 г, подвижная фаза 1% NН4ΟН, 90% ЭСМ, 10% МеОН). Содержащую продукт фракцию собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира/СИЮН фильтровали и сушили в условиях вакуума при 60°С с получением 0,26 г (72%) соединения 651.
Т.пл.: 122°С (Койег).
Преобразование 60.
Получение соединения 652
Суспензию соединения 38 (1 г; 3,5 ммоль), 2-бром-3-метоксипиридина (0,25 г; 0,35 ммоль) и ЕГ^Л (3,0 мл; 21,5 ммоль) в ЭМ8О (20 мл) дегазировали под потоком Ν2. Добавляли дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий (0,25 г; 0,36 ммоль) и йодид меди(1) (0,034 г; 0,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 40 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и добавляли ЕЮАс. Смесь отфильтровывали через слой целита®. Органический слой декантировали, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха. Остаток (1,4 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 20-40 мкм, 450 г; подвижная фаза, 0,1% NН4ΟН, 97% ЭСМ, 3% МеОН). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,6 г (65%) соединения 652.
Т.пл.: 144°С (О8С).
- 193 028599
Соединение 14а (3,4 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 15-40 мкм, 300 г; подвижная фаза, 0,1% NΗ4ΟΗ, 98% ЭСМ, 2% МеОН). Чистые фракции собирали и упаривали досуха. Остаток (1 г) разделяли при помощи хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (СШКАЬРАК АЭ-Н 5 мкм 250x20 мм; подвижная фаза, 40% 2-пропиламина, 60% СО2). Фракции, содержащие искомый продукт, собирали и растворитель выпаривали.
Первый элюирующий энантиомер (0,5 г) растворяли в диэтиловом эфире, добавляли 5 эквивалентов НС1 в ί-РгОН и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,29 г (8%) соединения 656 (К*, Т.пл.: 95°С (Койег)).
Второй энантиомер (0,55 г) очищали при помощи ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (амино 6 мкм 150x21,2 мм, подвижная фаза, 90% СО2, 10% МеОН). Фракции, содержащие искомый продукт, собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,47 г) растворяли в диэтиловом эфире, добавляли 5 эквивалентов НС1 в ί-РгОН и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,36 г (11%) соединения 657 (8*, Т.пл.: 110°С (Койег)).
Преобразование 62.
Получение соединения 663
Соединение 662 (0,25 г; 0,49 ммоль) в НС1 (1 М в Н2О) (12,2 мл; 12,2 ммоль) перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, упаривали досуха. Затем осуществляли поглощение остатка в ЭСМ и промывали 10% раствором К2СО3. Органический слой отделяли и сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (0,2 г) очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН 5 мкм, 150x30 мм, подвижная фаза, градиент от 0,2% NΗ4ΟΗ, 98% ЭСМ, 2% МеОН до 1,1% NΗ4ΟΗ, 89% ЭСМ, 11% МеОН). Чистые фракции собирали и упаривали. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,1 г (41%) соединения 663.
Т.пл.: 200°С (Э8С).
Преобразование 63.
Получение соединения 670
- 194 028599
1,1'-Карбонилдиимидазол (0,5 г, 3 ммоль) добавляли к раствору соединения 125 (1,2 г, 2,8 ммоль) в ТГФ (20,5 мл) при 0°С под потоком Ν2. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали. Остаток (1,3 г) очищали хроматографией на силикагеле (нестандартный 8ЮН, 20-45 мкм, 300 г; подвижная фаза 0,2% ΝΙ Е()11, 96% ОСМ, 4% ί-РгОН). Чистые фракции собирали, растворитель выпаривали. Остаток (0,98 г) кристаллизовали из СН3СN и диэтилового эфира. Осадок отфильтровывали и сушили с получением 0,8 г (64%) соединения 670.
Т.пл.: 157°С (О8С).
Преобразование 64.
Получение соединения 671 и 672
Смесь соединения 76 (1,5 г; 3,6 ммоль) и 3-метил-1Н-1,2,4-триазола (3,7 мл; 28,9 ммоль) в 1-метил2-пирролидиноне (4 мл) в герметично закрытой пробирке нагревали при 140°С с использованием одного одномодового микроволнового излучателя (Вю(а§е ХЩаЮг ЕXР 60) в течение 40 мин. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ЕЮАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Неочищенный продукт (2,1 г) очищали хроматографией на силикагеле (15-40 мкм 300 г; подвижная фаза, 0,5% ΝΙЕО11, 93% ОСМ, 7% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (1 г) очищали хроматографией на силикагеле (циано 6 мкм 150x21 мм; подвижная фаза, 90% СО2, 10% Е!ОН). Фракции, содержащие искомый продукт, собирали и растворитель выпаривали.
Первый изомер (0,3 г) кристаллизовали в СН3СЖдиэтиловом эфире с получением 0,26 г (15%) соединения 671.
Т.пл.: 144°С (О8С).
Второй изомер (0,34 г) кристаллизовали в СН3СЖдиэтиловом эфире с получением 0,26 г (15%) соединения 672.
Т.пл.: 194°С (О8С).
Преобразование 65.
Получение соединения 673
Смесь соединения 584 (0,64 г; 1,2 ммоль) и метиламина в 2 М ТГФ (3 мл; 6 ммоль) в 1-метил-2пирролидиноне (5 мл) нагревали при 140°С в течение 24 ч в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли Е!ОАс. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Неочищенный продукт (1 г) очищали хроматографией на силикагеле (5 мкм; подвижная фаза: градиент от 100% ОСМ до 0,6% МН4ОН, 94% ОСМ, 6% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из ацетона и диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,34 г (58%) соединения 673.
Т.пл.: 180°С (Койег).
- 195 028599
Преобразование 66.
а) Получение соединения 674
Хлорацетилхлорид (0,23 мл; 2,9 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения 409 (1,3 г, 2,7 ммоль) и триэтиламина (1,14 мл, 8,2 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) при 0°С под потоком азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем при 110°С в течение ночи. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали при помощи ОСМ, сушили (МдδΘ4), фильтровали и сушили с получением 1,5 г соединения 674, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Ь) Получение соединения 675
трет-Бутоксид калия добавляли по порциям к раствору соединения 674 (2,6 г; 4,7 ммоль) в изопропаноле (58 мл) и ТГФ (58 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выливали в ледяную воду и добавляли ОСМ. Органический слой отделяли, сушили (МдδΘ4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Неочищенный продукт (2,1 г) очищали хроматографией на силикагеле (20-45 мкм 450 г; подвижная фаза: градиент от 0,2% NΗ4ΘΗ, 96,5% ОСМ, 3,5% МеОН до 1% NΗ4ΘΗ, 89% ОСМ, 10% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (0,61 г) кристаллизовали из диэтилового эфира и СН3СА Осадок фильтровали и сушили с получением 0,49 г (21%) соединения 675.
Т.пл.: 187°С (Койег).
с) Получение соединения 676
Литийалюминийгидрид (0,028 г; 0,73 ммоль) добавляли к раствору соединения 674 (0,25 г; 0,48 ммоль) в ТГФ (20 мл) под потоком Ν2 при температуре в пределах 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре в пределах 0-5°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли по каплям ΕΐΘАс, затем добавляли по каплям воду. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (МдδΘ4), фильтровали и растворитель выпаривали досуха. Неочищенный продукт (1 г) очищали хроматографией на силикагеле (5 мкм; подвижная фаза, градиент от 100% ОСМ до 0,6% NΗ4ΘΗ, 94% ОСМ, 6% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (0,155 г) очищали при помощи ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (2-этилпиридин 6 мкм; подвижная фаза 0,3% изопропиламина, 20% МеОН, 80% СО2). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха. Остаток (0,053 г) очищали хроматографией на силикагеле (15-40 мкм 10 г; подвижная фаза: градиент от 100% ОСМ до 0,6% NΗ4ΘΗ, 94% ОСМ, 6% МеОН). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха с получением 0,043 г (18%) соединения 677.
Т.пл.: 88°С (Койег).
- 196 028599
Преобразование 67. а) Получение соединения 678
Эксперимент осуществляли 3 раза с использованием следующего количества.
Смесь соединения 137 (НС1 соль) (1 г; 2,3 ммоль), 2-бромэтил-метилсульфона (0,5 мл; 2,8 ммоль) и К2СО3 (0,6 г; 4,6 ммоль) в СНзСХ (33 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли ΕΐОΑс. Органические слои разделяли и промывали насыщенным солевым раствором, объединяли, сушили (М>О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (5,2 г) очищали хроматографией на силикагеле »ОН 15-40 мкм, 450; подвижная фаза: градиент от 0,5% ΝΙ 1,ОН, 96% ОСМ, 4% МеОН до 0,5% \11,ОН, 90% ОСМ, 10% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток (3,2 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 2,2 г (78%) соединения 678.
Т.пл.: 148°С (ΟδΟ).
Преобразование 68. а) Получение соединения 680
Соединение 681 (0,97 г; 1,4 ммоль) в трифторуксусной кислоте (28,5 мл) нагревали при 100°С в течение 24 ч в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь упаривали досуха. Неочищенный продукт разбавляли в ОСМ и подщелачивали при помощи ХаНСО^ Органический слой отделяли и сушили (М>О4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (1,2 г) очищали хроматографией на силикагеле »ОН 15-40 мкм, 300 г; подвижная фаза: градиент от 0,5% NН4ОН, 92% ОСМ, 8% МеОН до 0,5% NН4ОН, 90% ОСМ, 10% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток (0,4 г) очищали хроматографией на силикагеле »ОН 10 мкм, 60 г; подвижная фаза 0,5% НН^ОН, 93% ОСМ, 7% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток кристаллизовали из ΟΙΓΕ^^Ο Осадок фильтровали и сушили с получением 0,29 г (45%) соединения 680.
Т.пл.: 167°С (Οδ>.
Преобразование 69. а) Получение соединения 682
/О
10% палладий на углероде (0,65 г; 6 ммоль) добавляли к раствору соединения 10 (1,5 г; 2,7 ммоль) в МеОН (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре при давлении 3 бар. Через 24 часа катализатор отфильтровывали через слой целита® и фильтрат концентрировали. Остаток (1,2 г) очищали хроматографией на силикагеле »ОН 20-40 мкм, 450 г; подвижная фаза: градиент от 0,2% NН4ОН, 96% ОСМ, 4% МеОН до 0,2% NН4ОН, 95% ОСМ, 5% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток (0,25 г) очищали при помощи ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (2-этилпиридин 6 мкм; подвижная фаза 0,3% изопропиламина, 20% МеОН, 80% СО2). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира и СН3СН Осадок отфильтровывали и сушили с получением 0,15 г (12%) соединения 682.
Т.пл.: 149°С (Койег).
- 197 028599
Преобразование 70. а) Получение соединения 683
Смесь соединения 84 (1 г; 2,5 ммоль) и 1,2-эпокси-3,3,3-трифторпропана (0,4 мл; 4,9 ммоль) в МеОН (15 мл) нагревали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали досуха. Остаток (1,6 г) очищали хроматографией на силикагеле (8ЮН, 15-40 мкм, 300 г; подвижная фаза: градиент от 0,1% КН4ОН, 98% ЭСМ, 2% МеОН до 0,1% МН4ОН, 97% ЭСМ, 3% МеОН). Чистые фракции собирали и концентрировали. Остаток (0,56 г) кристаллизовали из диэтилового эфира. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,2 г (16%) соединения 683.
Т.пл.: 123°С (Э8С).
Преобразование 71.
Получение соединения 685
в виде НС1 соли.
При 5°С, 5 н раствор НС1 в ί-РгОН 5/6н (2,4 мл; 12 ммоль) добавляли к раствору соединения 686 (0,9 г; 1,7 ммоль) в СН3ОН (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 2 ч, затем в течение 15 ч при комнатной температуре. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением 0,425 г (52%) соединения 685.
Т.пл.: 203°С (Койег).
Преобразование 72
Получение соединения 696
в виде НС1 соли.
Хлористый водород (4М в диоксан) (6,8 мл; 2 7,2 ммоль) добавляли к раствору соединения 695 (1,9 г; 3,4 ммоль) в СΗ3СN (37 мл) и перемешивали при 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду. Осадок фильтровали и сушили с получением 0,3 г (15%) соединения 696.
Т.пл.: 188°С (Койег).
Преобразование 73.
Получение соединения 902
Смесь соединения 669 (200 мг, 0,38 ммоль) и бромтриметилсилана (3,16 мл, 23,975 ммоль) в безводном ЭСМ (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали, полученный остаток разбавляли смесью МеОН-вода (1:1, 10 мл) и перемешивали в течение 20 мин. Осадок фильтровали, промывали при помощи АсОЕ! и сушили с получением 149 мг (82%) соединения 902.
- 198 028599
Преобразование 74. Получение соединения 906
Соединение 93 (340 мг, 0,81 ммоль) добавляли при 0°С к метилгемикеталю трифторацетальдегида (311 мкл, 3,25 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч 30 мин. Смесь упаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле (5 мкм, подвижная фаза: градиент от 0,2% ЫН4ОН, 98% ЭСМ, 2% МеОН до 1,3% ЫН4ОН, 87% ЭСМ, 13% МеОН). Фракции, содержащие искомый продукт, собирали и растворитель выпаривали с получением 41 мг. Остаток брали для поглощения в Е!2О, фильтровали и сушили с получением 29 мг соединения 906.
Преобразование 75.
Получение соединения 918
Смесь соединения 584 (397 мг,; 0,75 ммоль), диметиламина (3 мл 2,0 М раствора в тетрагидрофуране; 6 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (11 мл) перемешивали при 140°С в течение 24 ч в герметично закрытой пробирке. Смесь выливали на лед-воду и добавляли Е!ОАс. Органический слой отделяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и фильтрат упаривали досуха с получением 607 мг остатка, который очищали хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 90 г, подвижная фаза ОСМ/СН3ОНЖН4ОН: 98/2/0,1). Искомые фракции собирали и упаривали досуха с получением 461 мг остатка, который снова очищали хроматографией на силикагеле (5 мкм, подвижная фаза: градиент от 100% ЭСМ до 0,6% ЫН4ОН, 94% ЭСМ, 6% МеОН). Искомые фракции собирали и упаривали досуха с получением 390 мг. Этот остаток очищали при помощи ахиральной сверхкритической жидкостной хроматографии на (Диэтиламинопропил 5 мкм, подвижная фаза 0,3% изопропиламина, 92% СО2, 8% МеОН). Искомые фракции собирали и упаривали досуха с получением 233 мг остатка, который кристаллизовали из Е!2О. Осадок фильтровали и сушили с получением 211 мг (57%) соединения 918.
Преобразование 76.
Получение соединения 757
При 5°С в атмосфере Ν2, ХН (447,83 мг, 11,2 ммоль) добавляли к смеси соединения 4 (2 г, 4,48 ммоль) в ЭМР (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 30 мин, затем добавляли по каплям йодметан (0,335 мл, 5,375 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выливали в Н2О+№С1 и экстрагировали при помощи АсОЕ!. Органический слой промывали при помощи Н2О, сушили (Мд8О4), фильтровали и упаривали досуха с получением 2 г остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 40 г, СН2С12/СН3ОНЖН4ОН: 96/4/0,1). Чистые фракции собирали и упаривали досуха с получением 2 фракций: 1,05 г соединения 757 и 0,3 г соединения 757.
Следующие соединения получали в соответствии с протоколами реакций одного из описанных выше Примеров с использованием альтернативных исходных веществ, которые являются подходящими. Для соединений с указанием ЯМР* имеются данные ЯМР, представленные ниже.
В таблице =СоХ (или =ВХ) указывает, что получение этого соединения описано в преобразовании X (или способе ВХ).
В таблице ~СоХ (или ~ВХ) указывает, что это соединение получают в соответствии с преобразованием X (или способом ВХ).
Как должно быть понятно специалистам в данной области, соединения, синтезированные с использованием указанных протоколов, могут существовать в виде сольвата, например гидрата, и/или содержат остаточное количество растворителя или незначительные количества примесей. Соединения, выделен- 199 028599 ные в форме соли, могут быть целочисленно стехиометрическими, т.е. в виде моно- или дисолей, или могут иметь промежуточную стехиометрию.
- 200 028599
- 201 028599
- 202 028599
8;=В4А ~ВЗа/ВЗ/В4а 230;~Со5а 64;=Со8
/=\ / /=\
/ ° Ν /7ν /=4
-V \=^ Υν 0Η^ Ν Υγ°Η
_ /-ό о /=< /Υ^
\ / /’
84;~СоЗ; ЯМР* 128;~Со5а 233;~В1/В2а
/=\ ΝβΛ /=\ κ<=\ /=\
0 |!| /7— V /=4 ΝΗ Ί 0-Л /=\ —V /=\
'0 - γ у> Ν V? > ΝΗζ^ γΥ
/Υ^ /οΗό /00
0 \
/ / /
227;~Со5а 73;~Со7 19;=Β11
/—4 ' _/ \
1 /=\ м>=\ /=4 ΝΗ2 ~~У у Ю>
χΝ Ν ~{0 νη^^ν-^ к 00
0 /00
/
м /
/
в виде НС1 соли
65;~В5 Ь-1 231;~Со5Т 234;=В11
Ν^/=Ν Ν
Ν <7 V /=\ )=\ °А
х 00 0> Ύ Ν_γ > ζ^/ΐ/ζΑΑ
ф0 /Υ^ /А
/ 7 /
228;~В5 59;=Со5Ь 116;=Со40
Ν °н V.
00 _/Ά °м//>
/00 \
/
в виде НС1 соли в виде НС1 соли
229;~Со6 52;=Со5Ь 130;~Со6; ЯМР*
- 203 028599
- 204 028599
ν5-α/=Ν_ г- N
Ν^/Ζ-V /^4 ‘ —С /=4
ΒΓ— Ν Μν^ οΗ^Ηγ\Ν ,МЦ7>
/оН0
/ /°
66;=Со9 50;~Со5а 246;~В12
ΝΪχν >Хь> Ρ
Ν—/ζ /° х “А/
/ΟΗ0
Ζ° в виде НС1 соли он
2;~В1а/В17;=В50 241;~Со2/В5 24;=В15
N<=4 /=
о т ΐ3> />
ν +/
/°-0 /°-0 )
/ / в виде НС1 соли
113;~Β6 55;=Со5д 247;=В15
Ν<\ /=Ν /=\
/> 77
0 0 /Ц /°~0
/'
248;~Β12 252;~В5 256;~В5
„ ΐ=νΎ=ν ϊ^=ν
°' Ν Ζ 'Ν-ζ^
οΚΖ^
/ / /°
249;~В1/В2а 253;~В12 26;=В17
/ νΝ> /=(
/ ν- ° V /Чц
/
- 205 028599
250;~В12 254;~В12 257;~В5
и Ν 0 /Ν 7 'ЧЭ /8 ’ о гх
/' λ
251;~Со7 74;=Со14 258;~В13
У А. л· /° /
21;=В12а/~В1/В2а 255;~В1/В2а/В3/В4а 75;=Со15/Со16
800 /000 '' ^0
/-0 V /0
/° / \
71;~В5 70 ;=Со12 7;~ ВЗ/ВЗА
О
Ν—
/°^0 /° /43^
/ в виде НС1 соли /°
72;=Со13 70а;=Со12 259;~В14
/Чо __у-он /оЧ0 2 Ч? ·. /°ЧЗ^ /°
/ в виде НС1 соли /°
260;~В1/В2а 264;~ВЗ/В4а 82;~Со38
- 206 028599
- 207 028599
в виде НС1 соли
263;~В5 269;~Β5 121 ;~В5
ΗΝ I но Ί ОД-
и их
.Х4'/ 0— Т Ν о
Η X г/ ΗΝ. X
> νη\ /° ζ | НОД
Υ 0
в виде НС1 соли
275;~ВЗ/В4а 37;=В28 79а и 79;=Со18
/=\
/°^0 »й /° \ /°ХЗ^ /°
/ в виде НС1 соли
4;=Β3;ΝΜΒ* 278;~ВЗ/В4а 602;~ВЗ/В4а
Νί5Λ /=\ Νϊ=\ /=\
_ Ν-ΧΖ V / А Ν’Η Я—V / =4
ΟΓ ν^λ_ мЧ ? /0_
/“0 ОД /°~ζ^
/° \ /°
9;~Β5 279;~Со1 80;~Со19
_0 7 ‘ к ν,
/οΗ0 х°од^ н<_ од
/° /° /°
45;~Со2 280;~ВЗа/ВЗ/В4а 81 ;=Со19
γγ/Υ О ^ОДОД
Ход
/-ό °—С у / /~0
/ /
- 208 028599
276;~В1/В2а 281 ;~В15 284;~Со1
ГУАК Р^Ару ^0 и^Ск 0
онх Ν // ОН /—\Ν—7 Ν—/
'ν— УХ /=(
/=( о /Ар
/оНЦ < > 0 /
/° в виде НС1 соли в виде НС1 соли
28;=В19 282;~В15 285;~Со1
_О С / / Ч^у> °У)^ )УУср
/У( г 0 ° ОН /=^\ /лу 0 /
в виде НС1 соли
277;~В5 283;~В2Ь 20;=В12
р хух^Ъ |Е-р> 0
/°^0 /У^ /^Р
/° / /
286;~ВЗ/В4а 88;~Со2/ВЗ/В4а 295;~Со5Т
? рО-он 00
/У^ /°^0 /° /°А^
0 / 0 /
в виде НС1 соли
287;~ВЗ/В4а 291;~Со2/ВЗ/В4а 296;~Со18
/=^ /=\
_/=\ х ΝΛ0 }> р^Рр рц N-(ч >=Ν <5^5
А /=( у
°Л) /Άρ % ΝΗ N
/' / в виде НС1 соли
29;=В20 292;~ВЗ/В4а 54; ~Со1
- 209 028599
Х0 \ /=\ Г~сн Ру / 0 2 /° \ в виде НС1 соли /р г .РРуР эн Р^Л /оН0 0 / в виде НС1 соли
288;~В15 293;~Со1 297;~Со8
;>Р Р
СГ /оН4 /0
' / /°
в виде НС1 соли
289;~ВЗ/В4а 294;~Со1 298;~В8
/=« пр=р
I 0 ЭР, /=\ „ 1 )/—<0 р=\
РА / Ν^Ρρ
/“V Р /=<
4 / ^Р Г\0
$ /
\ в виде НС1 соли
290;~В5 16;=В8 299;~ВЗ/В4а
Ό-)=\ 0' у 1^—Р р.
Т Α/'' мРу р> ____он
/оН0 /-0 он4
/ 0 / 0 /
49;~В1 305;~Со5а 312;~В19
0 0 / ^Ν-ΓΛ-Ν / > РРР
301;-СоЗ 61;=Со6 313;=В36
- 210 028599
/° /° ΐ А /°
93;~СоЗ;; ЯМР;=В52* 306;~Со14 314;~Со14
онаХ0 0 /°^0 /° АГА
/^0 / /0 αν^
в виде НС1 соли
302;~В10 307;~Со14 30;=В21
/О /=Ν \\ /=\
/оН0 /° /Л· /“ А /А
в виде НС1 соли в виде НС1 соли
ЗОЗ;~ВЗ/В4а 308;~В10 38;~В29
Ν\ 00 /-0
304;~В10 310;~В5 315;~В10
СА _/=\ ΐ АЬ0^ -О=\ й νΑ(^ΑηΑ
л, А оа0 /° /он0 /
123;=А9с/~В5 311;~Со1 48;=Со4
аАЛ р I А/А/
/°^0 / /ΟΑ\Ζ /-0 /
- 211 028599
316;~Со4 57;=Со51 83;=Со20
>:а ®
/~0 /°-0
/° ' 0 / г
317;~ВЗ/В4а 323;~В9а 327;~В10
_ β Ϊ00Υ _ =Ν Т
Ν чЧ ДСр 0
/ 0 / /Ч^ /°
318;~Со1 85;=Со21 328;~В7
СХ /°х£ /0 0 /°~ζ^ /°
/ в виде ΗΟΙ соли
319;~ВЗ/В4а 324;~ВЗ/В4а 329;~В7
< °
0 /“0 X' У
/ в виде НС1 соли
320;~Со5Т 325;~Со14 ЗЗО;~ВЗ/В4а
/-0 / /-0 /Ч^
/ /°
в виде НС1 соли
321;~В7 86;=Со22 331;~ВЗ/В4а
- 212 028599
лЛ /А) /' в виде НС1 соли
322;~В5 326;~В19 332;~ВЗ/В4а
0 /СНГЪ
_ / в виде НС1 соли /° λ°—х°
333;~Со8 339;~В10 343;~ВЗ/В4а
/ Ц /оН0^С1
в виде НС1 соли
334;~Со14 32;=В23 344;=Со2А
’Кк ΓΜΓν т
Ν м х Ν я,_Я
в виде НС1 соли /
335;~Со4 131 ;~В8; ЯМР* 31;=В22
0 ΓΝ Я
Л ,°х/Х ,Νχ/\ ζ ΝχΖ ΤΎ ТЯУ γ Ν 0Н N
ЯЭ
/ 0 /О
336;~В5 90;~Β5 345;~В14
- 213 028599
- 214 028599
/° /^0 0 / / /°Ч^ 0 /
351 ;~ВЗ/В4а 356;~В5 360;~В5
ΗΟΖ +7 Ί Υ' θ χΖγ Ν γΆ]/ Ν<γΥΥ Υα /=\ Х> -0=4 О N—V /{ / /—
и л =\ /О\
ΟΑ τΥ
в виде НС1 сопи
89;=Со24 53;=Со5с 361;~Со2
с% и ^0-0=4 4 х // /л
У Υ / УИН
νΝγ /оНС(
к 0 /
352;~Β12 91;=Со25 362;~ВЗ/В4а
Υλ /=4 Ν-ά >=Ν о» ...
Ν—ч. /ζ /г
/°^0 / о Ц ν /°0 /
в виде НС1 сопи
87;=Со23 18;=В10 363;~СоЗ
3-\
Υ0 /°-0
0 / / 0 /
353;~ВЗ/В4а 357;~ВЗ/В4а 364;~В7
- 215 028599
>=\ С /4 ъ....... N / 4 Г X I Ν — ф φ о в виде НС1 соли
X /°4^ 0 /
365;~СоЗ 371;~ВЗ/В4а 376;~ВЗ/В4а
<4 43 0 0 /
X /4^ / N0
в виде НС1 соли в виде НС1 соли
366;~ВЗ/В4а 372;~ВЗ/В4а 377;~ВЗа
Х> о
/°4^ 0 / /4^ /с_0 /
в виде НС1 соли /
367;~ВЗ/В4а 92;=Со26 378;~ВЗ/В4а
X )=\ Язсу,
х0 Ж /4^
0 / / /
300;=Со27 115;~В6 379;~В7
Ν-Ч /=\ ;=к:Ж ν-\ /=\
о. . Μ /ζ V Г=\ N /XV /=\
X х\ ч Α ζ /
/4^ /4^
/ в виде НС1 соли ζ
368;~СоЗ 373;~В15 380;~СоЗ
- 216 028599
Ο-γΝ /оЧ0 О / ХН δ /°-0 / в виде НС1 соли N У /°рц’ /
369;~Со27 374;~Со18 381;~ВЗ/В4а
= 4.·..
/оН0 /оН0
О / с / 0 /
370;~В9Ь 375;~Со26 382;~Со2/ВЗ/В4а
_/
/У( 0 / /-0 / /°У^с|
132;~ВЗ/В4а; ЯМР* 133;-В3а; ЯМР* 392;~В1/В2а/ВЗ/В4а
N °Н / I \ \
/°-0 /-0 Ηότ
/ / в виде НС1 соли
108;~ВЗ/В4а 386;~ВЗ/В4а 393;~В1/В2а/ВЗ/В4а
он /У^ НН/
/ < > <7—(к /)—С / V./ \
в виде НС1 соли
383;~ВЗ/В4а 387;~В8 394;~В1/В2а
- 217 028599
/°~С^ /онС^ /°^0
/° / /°
384;~ВЗ/В4а 389;~В6 395;~ВЗа
1 хх'1
Ж<^
/° в виде НС1 соли /°
385;~Со5с 390;~ВЗа 94;=Со28
ХГ N
к ,Ν 1 1 'ν— ΙΎΥΧ τ Ν /0 /°
в виде НС1 соли
39;=В30 114;=Со39 396;~Со2
сх
О>—^=\ лО—
ι ι к >- 0 ЖЖ Ν ЖЖ Ν ^ж1^7 - Цзо,
X /°“0 ОН X
ζ ζ /°
в виде НС1 соли
40;=В30 391;~Со12 397;~В6
у
/°-0 /0^ж
/ в виде НС1 соли Ж
398;~Со12 405;~В1/В2а/ВЗ/В4а 411 ;~В13
- 218 028599
2ν0_Ο Λ 2ϋ \ 20 0 / 2 V 0 / в виде НС1 соли
399;~В1/В2а 406;~ВЗ/В4а 412;~Со12
ОН Α _/=\_ >/®=Νν^
0 4. 'ν / 20 /-С> / 0 /
в виде НС1 соли
400;~В1/В2э 124:~В6/Со18 413;~Со2
м<\ /=\
χΝ 4»^
0 /
Γ в виде НС1 соли в виде НС1 соли
401;~В1/В2а 407;~Β5 414;~ВЗ/В4а
θ-ΉνΟ > · /-Ά 1 0 / _
/ в виде НС1 соли
402;~Со5а 408;~В5 415;~Со5а
ΐ15^—5=\ Ή=\ / \=ч
ο Ν Μ^°η Xх Ν и Л ОН ΝΗ—( \ х Ах
2»~О / \
20 / /° /
403;~В1/В2а 409;~Со18 416;~Со38
- 219 028599
Ν^=\ /=\
N /Ζ-V /=4 / N
/Ν3^ν^ х Ν4_^2χ7Η \
/°^0
/=( 0 /
о—ά Л—о / \_/ \ \ /°
в виде НС1 соли
404;~В1/В2а/ВЗ/В4а 410;~Со18 417;~Со38
чЛ /Х_. /
/=\ %/Х ?=\ /
<Ύ“ ζ ' Ν
/°^С^с| /~00 /он0 0 /
418;~В1/В2а 425;~ВЗ/В4а 430;~ВЗ/В4а
у.
/=< /=( /онС^
0—с /)—0 /XX \ 0
/
419;~ВЗ/В4а 426;~ВЗ/В4а 125;~СоЗ
/=Ν\_
ο'^^Χΐχ»
X · 0—А /)—0 /XX \ /°-0
в виде НС1 соли /
420;~ В3/В4а 427;~ В3/В4а 431 ;~ВЗа/ВЗ/В4а
N ί;χν г
'х-7 ν / Л Ν_А # ни
Г*’ ΐ” ~ν // N Н 2 χν^ΑΗζ /=(
00 )~О 000 /'го \
\ /
/ в виде НС1 соли
421;~СоЗ 428;~СоЗ 432;~Со1
- 220 028599
/°ЧЁ /° ° Ж
422;~В1/В2а/В3/В4а 6;~ВЗа 433;~В15
/4% '5 ж. 0
/ /
423;~В1/В2а/В3/В4а 34;=В25 434;~Со24
/Н^С| / /40
в виде НС1 соли в виде НС1 соли
424;~В1/В2а/В3/В4а 429;~В5 435;~Со1
000/ 3 ^/> >Х0 >
/~0 / /430 /°“0
в виде НС1 соли /
5;=В1а/В4а/Ь; ЯМР* 440;~Со1 447;~Со4
Ο43ΚΙ0 -^00/ 3000
/° /Ч0С| /° /°^0 /
в виде НС1 соли в виде НС1 соли в виде НС1 соли
436;~СоЗ 441;~ВЗ/В4а 448;~ВЗ/В4а
- 221 028599
Я 7 и °θ в виде НС1 соли я Я /=\
V /
95а и 95;=Со29 442;~ВЗ/В4а 449;~ВЗ/В4а
Я N- Я Υ /V /=\ А NN
Г^5~\
в виде НС1 соли
437;~В10/Со1 443;~ВЗ/В4а 450;~ВЗа
г0~\ я: Я
в виде НС1 соли
438;~Со1 444;~ВЗ/В4а 451;~ВЗ/В4а
/°^0 |Я /°
в /0 /° в виде НС1 соли
439;~ВЗ/В4а 445;~Со4 452;~ВЗ/В4а
- 222 028599
> ОЭС в виде НС1 соли мА_/=/ σ ΥΥ /° О-С/=\ /X Ν V? V___ζο \ /°^0 / / он
134;~ВЗ/В4а; ЯМР* 446;~ВЗ/В4а 461;~В6
м О —\\ /=\ η
9о
О\_
/-0 /“О-01
/ в виде НС1 соли > V ни
454;~Со29 453;~Со1 462;~Со5с
N Ά
„Ό -<Ь о
У°г
Л /~0
У к <-м 7 и т
I Г Г ν— О 0^0 Ν Н^У=А/ -θ' /У^
'У О /о-0
в виде НС1 соли /
в виде НС1 соли
455;~ВЗ/В4а 44а и 44 ;=Со1 463;~Со5а
νΟ УуУ У
/-0 /У^ У^
/ /°
456;~ВЗ/В4а 458;~Со1 464;~ВЗа
О-
/о-0 /У/ /иН0
/ 7 0 /
- 223 028599
в виде НС1 соли
96;=СоЗО 459;~ВЗа 465;~СоЗО
_ .04 >=\ .0 ЧЧЧ\ I I 0Н ;сн% А?
СГ XX X-\ ОН
/4^ /° /4^ о /
457;~В9а 460;~В1/В2а/ВЗ/В4а 466;~ВЗ/В4а
ΐ /Ν он х>\ А/
/Ч^ О /-0 / /Ч^
в виде НС1 соли
467;~ВЗ/В4а 474;~В9а 479;~В1
с )—ΝΗ * Г) •У+Х
ИА /°Ч^ Ч 'С / О- Ч4Ч /-0 /
в виде НС1 соли
468;~В1/В2а 135;~ВЗ/В4а; ЯМР* 480;~Со30
χ> X /=Ν X /=
А // / ΝΗ^-V /=4 N V-ν /=4
ν? V Ν / он / Л ОН_X
/4/ /=( /=(
/ /4/ /°Ч/
ζ /
в виде НС! соли
469;~ВЗ/В4а 475;~Со1 97;=Со31/~Со15
ΐ он 44 )=\ (в (00)=.
4' чч 0 4/^ / Ν—/Н
/Ч^ /оН0 /40
0 / /° /°
470;~ВЗ/В4а 476;~В1/В2а 98;=Со31/~Со15; ЯМР*
- 224 028599
χ> /-0 О / в виде НС1 соли — /^0 Г /—ОН /^0 0 /
471;~ВЗ/В4а 477;~Со1 481;~В6
N /=\ он ЭРёур р^о Νΐ=ί\ /^'ч N
I 0 РУР /—ΝΗ2 'Р /=\_ Ν—ά >=Ν / Г \
Ν— \ /Р РР
/=\ -Л Р 0— Ρ ΝΡ
/°Ар О / г р Ь / / νΝ^
472;~ВЗ/В4а 478;~СоЗ 482;~СоЗ
νη2
0 РёР А Ро С+:СКр Р _/=\_ ν—ά )=Ν \ /=( Р )
/оН0 0 / /-0 / О / ь /° рр / Ρ η
в виде НС1 соли в виде НС1 соли в виде НС1 соли
473;~ВЗ/В4а 136;~ВЗ/В4а; ЯМР* 483;~СоЗ
ЖХ о / —1 ^рАр /—ОН I Р РРР\ Ро
/-0 г ~^°“0 г Р ° /
484;~В5 491 ;~В1/В2а 497;~ВЗ/В4а
/Ν ЭрОр ν РР / ’РЬ - К? 0} \\ )=\ у Ру Р/
Ύ »Р^ /Р
—кн /=/ / /оНр
Л~р /Р} 0 /
/ / в виде НС1 соли
485;~ВЗ/В4а 492;~ВЗ/В4а 119;=Со41Ь
- 225 028599
л ι ° Г\
......Υ4 /Ν 7 У0 ^У АУ0
Υ Υ 1 Ν — ТУ ττ τ Υ ν^'Ν ο У0 /°
486;~Β5 493;~ВЗ/В4а 498;~В5Ь-1
;>УУ3 7 = Υ’
/оН0 /оН0 /-0
/ /° /
487;~ВЗ/В4а 494;~СоЗ 99;=Со32; ЯМР*
У^ 7^¾ Т _У — ΝΗ Ч
/°Т0 г /-0 У0 г
488;~СоЗ 495;~В5 138;~В5Ь-1; ЯМР*
'-и - /=м Т у
луу> 0 У^ У
У= /ТУ /ТТ
сУ \ \
/ \_/ / /
в виде НС1 соли в виде НС1 соли
489;~ВЗа 137;~Со1; ЯМР*;=В49 499;~Со5
рУУ0 Ν-\ /=\
Ук_ -ΝΗ /=/
/° / /° ОН0
в виде НС1 соли
490;~Со18 496;~ВЗ/В4а 500;~В1/В2а
- 226 028599
у-. 4 г 4 в виде НС1 соли
501;~Со18 506;~Со19 512;~ВЗ/В4а
\ /4~4 0—4 Л ОН ΝΗ— /° / 4=/ он /°
502;~Со18 507;~Со19 513;~ВЗ/В4а
—(7 5=\ 0 — \=ν
Х 44° ' -Цзо /м Ν4^^ν
/4^ /4^ /4^
/ / /°
503;~Со4 508;~В5 514;~ВЗ/В4а
= :, :- —/о гА ν._Α
/--0 /° /4 Φ Ν г Г ν— 44 441 Т Ν о
139;~Со18;; ЯМР* 509;~ВЗа 515;~ВЗ/В4а
Ж-и 0_ 4'4 \ X
504;~В25 510;~ВЗ/В4а 516;~В5
/4^ /4^ /45
/ ζ / он
- 227 028599
140;~ВЗ/В4а; ЯМР* 141 ;~В5/В1/В2а; ЯМР* 35;=В26
у_ / :γ:>·
/оН0 Од ОД
/ / /
505;~В1/В2а 511;~ВЗ/В4а; 517;~ВЗ/В4а
л ЧХОД /ХХ“С0,
' X /^0 /°^0
/ /°
в виде НС1 соли
518;~ВЗ/В4а 142;~Со18; ЯМР* 529;~ВЗа
'°“ОДОД~ 7^-0^ ^-0^о_
/оН0 /°-0 /^0
Ζ / /
519;~ВЗ/В4а 524;~СоЗ 530;~ВЗ/В4а
•'Р>ъ
/оН0 / /ЧХ
/° в виде НС1 соли х
102;=Со34 525;~Со18 10;=В5а
Ν , I уХОДХод ζχ
уХодХод /Ά
/=( /оН0
ххк / /
2Э Г в виде НС1 соли в виде НС1 соли
520;~В1/В2а 526;~Со18 531;~ВЗ/В4а
- 228 028599
/он0 /° в виде НС1 соли Ж^р /° ' ' %> /°Х /
521;~ВЗ/В4а 527;~Со2 36;=В27
ЖЦ, Ж^ш ж^^
/-0 /^0 /^0
/ /° /°
522;~ВЗ/В4а 143;~ВЗ/В4а; ЯМР* 532;~ВЗ/В4а
/-0 /° 'Р /°
523;~Со18 528;~ВЗ/В4а 533;-В3а
О=\ о- С1 «X /=\
_/ ι а—ζ }=\ 7 Ν^Ζ /=\
/“О χ Ν V? Ж 7 Ν ν // л>
\ \ Ар
ху_ 7 /°^0
в виде НС1 соли
534;~ВЗа 104;~А5 545;~В5
/ /эН0
в виде НС1 соли /°
535;~ВЗ/В4а 6ОЗ;~ВЗ/В4а 41;= В31
- 229 028599
/оН0 0 / /оН0 0 / о- Г0 а -
536;~Со19 540;~Со18 33;=В32
-С )=\ он Л
/оН0 /’ А Л м
537;~Со19 541;~ВЗ/В4а 43;=В32
0
ΆΖ^ К ι г' Γνν-
шА А
/оНЦ ''У '''^
/ /
в виде Η0Ι соли
538;~В5 542;~В5 546;~ВЗ/В4а
.=\ /=\ „ ζ=Ν /=\ ~
Л \.,Л~ см Λ'/ΜνΜα^0Η Ά,Λ
/-0 / Ад) /°^0
0 / / с /
144;~ВЗ/В4а; ЯМР* 543;~ВЗ/В4а 547;~ВЗ/В4а
лА ν Д
Α αΖ АЛ А о г Л 0 ~ Ν ~ Ν Ν
/а) V л/ о
в виде НС1 соли
539;~В5 544;~Со4 548;~ВЗ/В4а
- 230 028599
ΐΟ+Χ >=\ ο: /ХЗ^ с / в виде НС1 соли
Ύ V? \ /=С~У~°\ 0 0 /
549;~Β5 47;~ВЗ/В4а 145;~Со18; ЯМР*
Ν< \ /=6 Νΐ==\ /=Ν\ N<=4 /=\
1 /Ν- Μ /=6 Μ и0- I /ГЛ\ /=\ V /—νη2
< Μ ^-0Η 6 0 /
2Д Г
550;~Β6 556;~СоЗ 129;~Со1
ЭчзХч °Χ3 ν/ О“О=\ Ν V? ΝΗ? 3X3^34}
/Χ3^ ζ+χ
/ г
551 ;~ВЗ/В4а 46;~СоЗ 111 ;~Со5а
.'ЗАС >=\ X? Ν^4/=\ I к5 0-0=^
ул Ν _а
/Ν _/ .... /
— ΝΗ /=< /Я /οΗό МД
0 / 0 / 0 /
552;~Β5 557;~В5а 560;~В1/В2а
>> ;э /=Ν /~0 /ЗЗХЗХб ν
/-0 0 / Ау Ν0° /°β
\ г /°
в виде НС1 соли
553;~ВЗа 558;~СоЗ 561 ;~ВЗ/В4а
- 231 028599
ΪΑ „хуу
7 ' ' Ν-^ «8 г1 Ν
/онр Г N У^М
/ / Р Р /° V 1РР
в виде НС1 соли в виде НС1 соли 0 У
554;~ВЗ/В4а 103 ;=Со35 562;~ВЗ/В4а
уур=\ ΐ^>—
/= \ х ΝΛρ2ρΝ4Λ Х 88 / \
- рАо 2ϋ Ρ /А^ 0 / /У^ 0 /
в виде НС1 соли в виде НС1 соли
555;~ВЗ/В4а 559;~Со18 563;=Со2В
%”2 η А хОАр\ θ’
ρΆϊρ ζ ρ /У^
00 Р /° \ /А/ 0 /
/ в виде НС1 соли в виде НС1 соли
564;~ВЗ/В4а 110;=Со37 578;~ВЗ/В4а
000 ^Ν—/ 0 Η ζ-ό /-0 0 / Р рАА)=\
/
в виде НС1 соли
565;~В1/В2а 570;~ВЗ/В4а 579;~В1/В2а
_/=\_ -у ζί>Α^<χι
/онР 0 / /А^ 0 /
в виде НС1 соли
566;~ВЗ/В4а 571;~В5 580;=ВЗВ
- 232 028599
/-0 0 / / /0 —Ν\ он χ /-0 0 / в виде НС1 соли
567;~ВЗ/В4а 574;~В1/В2а 581;~ВЗа
<а I /Ν ЭАА=\ ΝΑ_/ он /ЭА20 νη—А
/-0 г\ а /-0
/ / / г
568;~В5 575;~В1/В2а 582;~ВЗ/В4а
х АЭ σ' -А ^0^ОАЗА
/оН0 0 / /°σ /° А
569;~В5 576;~В5 583;~ВЗ/В4а
N А5/·, \ / N Вг
ι >=\ 1\№ ‘8 —ν )=\ А'К
сз N / N Аа
/0 0 / 0 /-0 0 /
0
146;~В5; ЯМР* 577;~ВЗ/В4а 584;~В5а
чЫ /=\
о-гЧ N I Xм ААГ >=\ Ν_V? он. /'ААА /
/А7 “ч/А /=4 !
\ / о-ЬЦ /А^
0 / 0 /
.оксалат
585;~ВЗ/В4а 589;~Со16 100;~В5 Ь-3
- 233 028599
- 234 028599
588;~Со16 148;~Β6; ЯМР* 596;~СоЗ
Ά ϊΑ-Γν (ОО)=\
. Λ ΑίΟ Ν ν ^Ν- ^-Ν ЧМ' ' ”4
ρ 3 /43? 0и
'χ^,ΝΗ \θ 0 /
/
120;=Со42 149;~Β6; ЯМР* 610;=Со46
4 V ;Х0\
Ν 4^ Α _^χ ζ ν ζ Ν ν 17
. ί /ί £ IV. \-Αζ
/=< 0 Ν Ν Ύ%__ 0/=Ч 4
/ Α^ νΟ < ιϊ /00
0 / 4-Ν /°
15;~Β7 118;=Со41а 611=Со46
Ο
0 С|\ /у ......£
Ο N ° χΝ 500 /=\ /~У
0
ж I I [ Ν — 0, .Ν. .Ν. 0/
1 ί Vм- 11 111 /43?
° 0^ΤΝ 0'^ΎΝ Τ γ —% \ /°
'0 ο
Ο
597;~Со2 126;~Α5 697;~ВЗЗ
νθ ΓΎ / Λ > Ч г/ Χ°Χ χΧχ ΧΝΧ χΧχ ΧΝ4 ЧхМ Τι Μ Τι Μ Ό ^0030 У-
0 0 V Οχ. /·>χ χΝ. ΖΝ,, /V/ /—ОН Ν^7 N-(Р5 _/=О
Οί Τι Τ 4 II χ) II 1 χ) /00
\Α ~0-0 0 XX Ν 'о /°
0 0^
598;~Β10 51 ;~Со5а 698;~Со46
ΟΙ ОЧ>=\ Ол χ ΝΑγ γ_/ х«ЭО30 у- о-О
ΎΟΎΟΟ '''γ' ο α0 0 / /Αγ /
в виде НС1 соли
599;~Β5 604;=Β33 699;~Со46
- 235 028599
С|Х. 0, л р X хХ Жх. хх ' /° /-0 /°
600;~В5 608;=Со46 700;~Со27
0 \ /Ν^ (\ (л 00Л
С1 'Ν /“0 0 / /оН0 он
601;~В5 609;=Со46 613;=Со47Ь
Ν- /Ν' Л> ί 000-' ХН0 „
/°-с5 ' X / ' X он /=( /XX
701;~ВЗ 705;~В53 712;~В1
л '-рл н г 000 г-Л Н
/°^0 /он0 /°
/ он .трифторацетат
702;~Со46 706;~В53 616;=В38
\\ /=\ Ν А /) г нН-' 00
Ζχ€ 0 / /40 он 070 20 2Х 2|3 20
703;~Со46 707;~В53 713;~В4
Х> —’ / \ ΝχΧ N-' /0 -У Хх н /Х '' н0л
/°%4 \ он /
в виде НС1 соли в виде НС1 соли
645;=В53 647;В55 619;=В41
- 236 028599
/А^ /° я0 ' он в виде НС1 соли /-0 /
704;~В4Ь 708;~В55 714;~Со27
ΝΗ-^ яЯ
/ Яц \Л /~0
в виде НС1 соли
615;=В37 709;~В38 690;~Со27
;^Я>А
/Я^ он /Я^ /° К/Я_/ А А
646;В54 710;~Со14 721;~В4
2 Ал % Яу А
/ Я го я Я^ я
648;=Со58 711 ;~В39 722;~ВЗ
Я. АТ) »А А Л Я/ л
715;~В2 620;=В42а 731;~Со27
/Я /Я^
в виде НС1 соли
- 237 028599
716;~ВЗ 725;~В1 732;~Со49
Υ
ζ~0 ζ А г с- ζΥ^ ζ
717;~В4а 726;~В2 733;~В4Ь
А
ζ~0 /0) /° Α_
в виде НС1 соли
718;~В4а 727;~В44 734;~В4Ь
'X ΝΗΥ
4 /оН0 ζ-0
ух Ζ ζ
719;~В4а 728;~В4Ь 624;~Β11
=(Д
ОН А /=\ γ
ΖΑ /=\
0 0 с| АА Ау-Αγ ζΥ^ ζ
в виде НС1 соли
720;~В1 621;=В42Ь 735;~Β5
у—ОН /АА^а, у_
ζ^0 0 ™ ζ~0
ζ / ζ
723;~В43 729;~ВЗ 736;~Β43
гн=%, /М
х Ν—V? / ^\Υ { 0
ζΥ^ ζ
/ в виде
трифторацетатной соли
- 238 028599
724;~ВЗ 730;~Со1 625;~В1
Ж-Ь Ж^Уж
ж о/=Ч /-0
/Чу / ν_( /
0 / 0 / в виде Η0Ι соли
737;=Со48 651;=Со59 744;~ВЗ
А><0
С/—/=\ / О—С }=\
' чу
/-0 /° Уж у°ао х0
652;=Со60 617;=В39 745;~Со27
Жр 7 +>хх о_
Г Ί У ΝΗ рр
>О!....... х '\уу> 0 /Оу^ 0 /
650;~ВЗ (1 -й альтерн.протокол) 741;~Со27 746;~В1
ΡΑ/φ ,, У 7 7 ’+р у
/~0 Рр Др
738;~Со27 742;~Со27 747;~Со27
\ ί
Ό 2С \_ м/р-мн Ж др)
' / “ У„ 2ϋ
739;~Со27 618;=В40 689;~Со27
Жр^р
у-0 / /Ур1 0 / ΡΪ 0 о—
740;~Со27 743;~В5 748;~В1
- 239 028599
_Ν у \ У УмН2
У у -^У уУ
/-0 / т у
749;~В43 753;~Со27 760;~Со27
ПИрр ^-0 ^Пр
/-0 /°у /-0 /
/ /° в виде НС1 соли
622;=В43 754;~Со49Ь 623;=В44
0/ ОН
Уу?
/° / V
688;~Со60 755;~В1 761;~В4
у <=\ /=/
АА\_А\ \ _/ »^ΥΤ=Ν ν0
х ν γ/ ί) /В/ У у
ΑΑ У /°
750;~Со27 756;~ВЗ 762;~Со27
руу Х“ЗУ10 У /уу,„
кА 20 гХ 2(5 20 /-0 0 / \ р /-0 0 /
655;;=В56 757; =со76 763;~В65
N ОН ! Υ /'Ц /=Х
У У1 х ~ УУ ~
/Рц’ /-0 У к / VΝ·
/ / в виде НС1 соли
751;~Со49а 758;~Со49Ь 764;~В44
- 240 028599
' /Од)’ ' +одХ-0р7 р°0 ° Од- / /-0 2 /°
626;=Со49а 653;~Со60 765;~Со27
од уХ-ЪОДр ОД. и-
ОД ОД
/ о /-0 /° к / Υ
752;~Со27 759;~Со27 766;~Со27
ΝΗ )ОД/=ОД —ч 1-N 01 1 -
γ “ОД/ ОДОД ОД\ Х/н
-ХОД} \ _/=(ОДл ОД/ /
ОД1 од?он /=(
/Ур од / ΖΑ/
/ в виде НС1 соли /
767;~Со27 657;=Со61 627;=Со49Ь
4ОД-С0 од ХОД
ОД од^ γγ ,ОД_Υ 'ОД-/ 2£> 20 ОН
/ОД^ Ζ Одр /=\ 2С> 2ϋ 20 /Од
/° ° од, 20
в виде НС1 соли
768;~ВЗ 658;=В57 775;~В2
/=4 . _Ν ΛΎν,
ΝΗ /-V /=\ 'ОДТОДГ” )=\ )=/ ОД-ОД )=\
ОД/ 0- ' ν_Μυ \ОД /-
од Ч / /οΗ0 / Ч ζ
769;~В9/В29 771;~Со27 776;~В29
/ ''ЧОД /- р!ХОД0 у
/~0 /°^0 ζ-0
ζ ζ /
770;~В44 772;~Со27 777;~Со27
- 241 028599
Χί4 Ε ........Χο χ виде НС1 соли /° /0404 г4г о 44 х°
644;=Β51 773;~В44 778;~Со50
0 —/=\
Ύ Ν V/ / х Ϊ / ί Τ Iш г /=< 2ϋ 2Э 4Я
2° х /°
в виде НС1 соли
656;=Со61 774;~В4 779;~Со50
Ν<\ /='\
1 /=\ 4-ζ~4 /=\ Ν
X 4^ /_ СМ 0 4 ' X? у/ 4 /4) /4^ /
628;=Со50 785;~Со27 793;~Со27
/'444 /0- 4
4- 4^4 /-0
0 4 /0 4 /
в виде НС1 соли
629;=Со50 786;~Со27 631;=Со51
4 ^“Яд4 хг43°
/=/ ч /
/4γ 4 /40
0 / з 0 /
780;~Со31 787; ~Со27 794;~Со49а
г _Ν X ;Э44
4 >/410 4
/-0 /-0 \ /
/ / ''
- 242 028599
781;~Со31 788;~Со27 795;~Со27
^О^-кк/у к кУУу^У^
У /-0 /-0
/ /
в виде НС1 соли
782;~В51 789;~Со27 796;~Со27
0_Н у 0° -Ту
О °У\ к1
634;~Со27 790;=В45
/=Ν ϊχΟ/Ύ УТ-Т'У Укк
/ ν—к— УУ/> ОУ
/ -О к / /У
ко У /АЦ /
783;~В29 791;~Со27 798;~Со49а
νη2
УУУ у ОкХЬ /-
/=0 У
/
784;~Со27 792;~Со27 659;=В58
N /
^-ОуО
/ 0 / /-0
в виде НС1 соли /°
662;~Со53 803;~В6 801;~В5Ь
γτγ У
/ у
тУ /-О У7 °Л_(
/ /
- 243 028599
- 244 028599
- 245 028599
/= Ν _ Ν0 /=\
/Ν ζ 'Ν_Ο 4 !/ 40- >^<-0 )
/40 /-0
/° /-0 /
687;~Β3 826;~Со27 832;~Со27
4 /=\ О 04-00
/-0 4/ ®4> /-0
/ X /
820;~Со27 827;~Со27 833;~В5а
4
°Гх4о
Л / г-\
I I °ν4κ Ν ',ζΖ:'® ДкХ
N^4 /=\ [ .) I .{ .
?/ 44 4/^^0^4
/4^ /оН0 4
0 / / о^\4°
к X /
К3 т ХЛ
44 40 44 44 0 X 4
44 4400
^0
834;~Со14 840;~Со57 607;=В35
/4 ОН 4 рз 44444 / 4Ν\
4 /°-Ц 0 / 04 4А\/ о
835;~В5а 841;~В48 606;=Со45
,χ>=χ у___ I 4 0Е1 7 . /
χ ~\Д I 0 гъ'Х 4
/-0 444^ /4 44444 04 40Ζ
/ ζ°
837;~В48 842~В5а 605;=В34
- 246 028599
/^0 /° > /-0 0 / Р / Ρ р н°^Р>/^чРх Т ζ он
641;=В48 665;=ВЗС 612;=Со47а
0
ч^\ /=\ ¥ РчА хАу
4-0, РР /
/-0 /“0 0 / Х^ Г 7 0 Ν уА-Х Ν
/ ηΡ ^Р^Р
в виде НС1 соли /°
642;=Со56 643;=Со57 630;=В45
>Х0 ¥ χΆΑ0 ^нуО Р-Ό 0 / /
/Ау> /-0 г (Г X,
о РР ν рр'-' ΝρΑ''
/ /
838;~В48 836;~В48 666;=ВЗС
0 ) Η,Ν. X Р у 0 г /
х 'Ху 0}
¥ /°
839;~В5а 844;~ВЗС
С1 уср= хР /
Р-ур 00 / Р г Ν Ху^АРАА
г ° Рр/ Ν Р АР РР ^0
ρρ '''Рр /° в виде Н01 соли
845;~Со27 851;~Со26 696;=Со 72
н /ν¥°η / X X ^,νη2
о \/Р N РР ΝΡ Р 0 Γ-Ν Гу ν С0 ' ι г\ 0 Ν ν¥ρ рр Р^ г< ° /х, ν 'у'у' ы-уР Ν
Т
.Литий (+1)
846;=В64 669;=В62 856;~В41
- 247 028599
он 0. Ν<ίΑ нА 0 г А^'Ν ΑΑ ΝГх^ °\ / --Ν 0 ύ ) /' Г Л1 00^ 02/ Μ° в виде НС1 соли
г О ν νν ΥА/ Н А Р / Α
847;~В2 852;~Со58 857;~Α15
V Αν \α
Ν. Ь N ΗΝ'^-' / χΑ
\ / КЗ I /
г γ-Ν 0^ О г—-Ν | ΛΗ ί'”'
1 / 0 ΑΑ-4 Ν ΑΑ Αλν Α\ ΑΝΧΛ\ Η / ν ο γΑ Ν γΑ- Ν γΑΛ Ν Яу Я00
А Аа А аМ
А 0
667;=В61 853;~Со58 671;=Со 64
лм 0 А Ζ г< θγ-νγΝγΟγΝΑ·®
ην'/1Α'ν к / ?Л ΑΝΗ /
л ЛАд νΑα Ά Α Л/ А ί ΑνΝΑΑΝΑ кк 00 V
Ζ 0 Ζ <Ζ\ /Ζ Λ Ν /у/ Α-^
Α
848;~Со58 670;=Со 63 858;~Β3
А / ГЛ лм / гА » N ΗΝ Ν<|| ,
ζ Α ίΓ Ν I Ζ Α Λ
Λ.....€0' гУАА 0 λα ,/ 0 Α^=·Ν Ν γ^ΑΑζ'4 кт
Α А
849;~Β3 854;~В5 673;=Со 65
Ζ—Ν Ο / ГТ лм Λ /
Ν Α Ζ Г / г% Α-Α %
ί οχ Α χτ χΆ 0 χ Ν ανύύνύ уΝ
Αϊ Αϊ V к^к кккмк
'''Г '^ ν А
Α А
850;~Β61 855;~В5 676;=Со 66с)
μ ΛΝ А / . Г >
) ί ι --Ν ίί Ν О /А1'1 γ-Ν XX. Α.ν ΛΝ 1 Ζ он /А о. /-тх А /д -А м00
0. ΧΝ^ χχ Α χ Т| Ϊ (| 1
Λα ''Гл А °\ А~-0 Р
Α
- 248 028599
859;~В61 682;=Со 69 867;~Со61
\^Ν СР, ОН
N Г Ν / г г\ .0 А I он Α / А. У •з) / I Г 'ОН Л
ΑΙ ΑΙ I
у Ά ρ ~у А р
860;~В61 863;~Β59 868;~Со61
А А° ΗΝ __/ Х I / СР, Ά / г—-Ν 0 А , / γ-Ν
ι σ гА о., л. .Ν^ .Ν^ 3>Ν а ш /° I он αανα/Α Α-ν ° γγ--Ν γΧγ ΝΐΑΑ Ν
^Α^ΙχΑ у^ '0'0
- -Ν' Ρ 0^
в виде НС1 соли
678;=Со 67 864;~Β59 694=В4С
ΗΝ'^'φ .ΝΗ / Ν<\ - о—ύ ^У С ΝΖ
ι кз Г ' .0. „Ν. ,Ν„ Д_ Ζ/Ν / г—’Ν II .О. „Ν. Λ ,Ν„ Α/ζΝ
0. Ί/4χΝγΧζΝγ [I Ν ААА
у '^<ίί> Ά χο У^ Са^У Α Ν Р
.оксалат
680;=Со 68 865;=Со35 869;~ВЗ
ΝΗ, ,__/ 0 N » Τ'
Г ίΝΝ ' Άσ^Α зУу / г—’Ν ^А » / 0 γ^γ Ν γ^Ογ Ν γΆ-Ν
у αα ό. I ΑΑ Ν ΑΑ Ν Α Су У '-^'Ό
\|ί^ У су
в виде НС1 соли в виде НС1 соли
861;~СоЗ 866;~Со35 692;=Со2В
ОН
I он ΗΝ X _1 I / А ο^γ0 ААу Д
, σ г-λ I / .0. ... ,Ν. Λ ,Ν. ΑΝ
0 Ν Ά/σ /° г ааааА γΆ 0Гу ΑΑΑ Α Ν
/° Су СаСыС Р /°
691;=Β14Α 679;=Β4Β 675;=Со 66Ь)
- 249 028599
нЛ Я 0 ΓΝ' Уо в виде НС1 соли /ΝΗ2 0 л лллхху г Ν ζο в виде НС1 соли О У''7 N А А ЖГХТЯЯ
862;~ВЗ 693;=В63 870;~В5
Я / °υύνυύΥ^'ν Л- Я / Р он ггЧ ж ж:< Лт
0 л
в виде НС1 соли в виде НС1 соли
685;=Со71 875;~Со61
\ N ν
Я |он 0 Ч/ у. / N \ /\/ МЮХ -Л Л ) Ху/'М КЗ I / ι Ян <г\ °ПЯЯ / сг А «А
Л 0
871;~В6 877;~Со64 672;=Со 64
Г3 ,ΝΗ ' Ν I ЯЯЯЯ т ~ Ν о... 0 0А . ' р-~У / °χ0χγχ^'Ν Οχ С1 Ж У— N Ья -°
872;~В4а 878;~Со63 674;=Со 66а)
ОН /
Ό Я ХЯ \^____ лл
.0. Ж ж и ι д 0 °\ / Г-Ж хл ж я ,ОХ ζΖ ζΝζ XX ,Νζ ζΑλΝ V М2 οχ Яа^ я я Я Я-
в виде НС1 сопи
677;=Β3ϋ 879;~Β4Β 681;=В5а
- 250 028599
/—Ν N. X Ν Г 9......χα /° / А А+ °АЗ ..Ν.. 3 Ρ Η0--/%Ρ Ρ ΗΝ^ 3 <χ А,. СЦ / г'Ч 33άΝ
/0 / Αν
873;~Β3 880;~А2 683;=Со 70
<° / /а ΓΝ' ° Ν ΝΑθ Ν 'Α '''''Ν ,0 в виде НС1 соли // / Ν-Ν Ц $ ЗЦЗ —о ^Χν Ν=// /β ΑΝ СА —υ ν=/ Αί '° ΧλΑ
874;~Со61 668;=В61 686;=В5а
V <3
3X1°' .--Ν р ь> ο ΧΑ Ν 3 Ν ш Α
ο$Α^Ν у+Α X- 33 ЗА ЗА
—° X Ху /Ά Α Ι\ί
/ 0 14=7 Αν СЦ
695;~В6 882;~В5 884;~Β5
А 3 / + Ν X/ ί^τΝ<ι +......ХА Μ- Ι χΧΧΧα Α χ Ά\ /7 \ 1
А ά •А / Α^ X
в виде НС1 соли С /
в виде НС1 соли
881;~В5 883;~В5 885;~В5а
ΝΑ АЗ ΑΧ__
АА -с 'Хц /=·Ν /А+ Л с
4— /Ц N—/ 1 \^?·Ν Ν—< Ά
/Хц /Ц /Ά
/ \ /° X
в виде НС1 соли
886;~ВЗЕ 887;~ВЗ 888;~ВЗС
- 251 028599
- 252 028599
- 253 028599
у γ=Ν А“г N г
/-0 /Αί /-0
0 / \ 0 / \ 0 /
919;~В47А 920;~В27А 921;~В5а
/=\ Р о
р_ А.
° А Ά АА./ -Ρ Ρ-Ν 0
'У'уы Ζ
0_/А АГ ΑΑν А б \-Л
-γρ>Ν N Р
0 / р Δα \ Ν Л \|=/ ν
922;~В5а 923;=ВЗЕ 924;=ВЗР
о I
Л х5........ Я Δ о оА А /А ν'/Α V I......' г / N /' Ν
-Ν и '—N ° о Ν
'ρΖΔρΑΑ м Α Αν Ν=/ У0 %Ν °
N—/ в виде НС1 соли
925;=ВЗР 926;=В59А 927;~ВЗ
г; -Г Рн — у А
у // А
\.х у..... /00
о С У к 0
/
в виде НС1 соли
928;~В1 4а;=ВЗ
Аналитическая часть
ЖХ/ГХ/ЯМР.
Общая процедура А.
ВЭЖХ измерения осуществляли с использованием ЛШапсе НТ 2790 (^а!ег§) системы, включающей четырехкомпонентный насос с дегазатором, автоматический пробоотборник, колоночный нагреватель (установлен на 40°С, если не указано иное), диодно-матричный детектор (ОАО) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для отведения к М8 спектрометру. М8 детектор был сконфигурирован с источником ионизации электрораспылением. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 за 1 с с использованием времени выдержки 0,1 с. Напряжение на игле капилляра было 3 кВ, и температуру источника поддерживали при 140°С. Азот использовали в качестве газа для распыления. Сбор данных осуществляли с использованием системы данных АлИегз-Мюготазз Ма§8Йупх-Ореп1упх.
Способ 1.
В дополнение к общей процедуре А: Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке Х1егга М8 С18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония +5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) для осуществления градиентных условий от 100% до 1% А, 49% В и 50% С в течение 6,5 мин, до 1% А и 99% В в течение 1 мин и выдерживание этих условий в течение 1 мин и снова уравновешивание с 100% А в течение 1,5 мин. Использовали объем вводимой пробы 10 мкл. Напряжение на конусе 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 2.
В дополнение к общей процедуре А: Колоночный нагреватель устанавливали на 45°С. Обращеннофазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке Айапйз С18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: 70% метанола + 30% Н2О; подвижная фаза В: 0,1% муравьиной кислоты в Н2О/метаноле 95/5) для осуществления градиентных условий от 100% В до 5% В + 95% А в течение 9 мин и выдерживание этих условий в течение 3 мин. Использовали объем вводимой пробы 10 мкл. Напряжение на конусе 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
- 254 028599
Способ 3.
В дополнение к общей процедуре А: Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке Х1егга М8 С18 (3,5 мкм, 4,бх100 мм) со скоростью потока 1,б мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) для осуществления градиентных условий от 100% А до 50% В и 50% С в течение б,5 мин, до 100% В в течение 1 мин, 100% В в течение 1 мин и снова уравновешивание с 100% А в течение 1,5 мин. Использовали объем вводимой пробы 10 мкл. Напряжение на конусе 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 9.
В дополнение к общей процедуре А: Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке ^а1ег8 Х1егга-КР С18 (3,5 мкм, 4,бх100 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: 100% 7 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) для осуществления градиентных условий от 80% А и 20% В (удерживание в течение 0,5 мин) до 90% В в течение 4,5 мин, 90% В в течение 4 мин и снова уравновешивание с исходными условиями в течение 3 мин. Использовали объем вводимой пробы 5 мл. Напряжение на конусе 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 в течение 0,4 с с использованием межскановой задержки 0,3 секунды.
Способ 10.
В дополнение к общей процедуре А: Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на колонке Х1егга-М8 С18 (3,5 мкм, 4,бх100 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: 100% 7 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил; для осуществления градиентных условий от 80% А, 20% В (удерживание в течение 0,5 мин) до 10% А, 90% В в течение 4,5 мин, удерживание при 10% А и 90% В в течение 4 мин и снова уравновешивание с исходными условиями в течение 3 мин. Использовали объем вводимой пробы 10 мл. Напряжение на конусе 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 в течение 0,4 с с использованием межскановой задержки 0,3 секунды.
Общая процедура В.
ЖХ измерения осуществляли с использованием системы ЛссцЩу ИРЬС (^а1ег8), включающей двухкомпонентный насос, пробоотборник, колоночный нагреватель (установлен на 55°С), диодноматричный детектор (ОАО) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для отведения к М8 спектрометру. М8 детектор был сконфигурирован с источником ионизации электрораспылением. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 в течение 0,18 с с использованием времени выдержки 0,02 с. Напряжение на игле капилляра было 3,5 кВ, и температуру источника поддерживали при 140°С. Азот использовали в качестве газа для распыления. Сбор данных осуществляли с использованием системы данных ^а1ег8-Мюгота88 Ма88Ьупх-0реи1упх. Способ 4 В дополнение к общей процедуре В: Обращенно-фазовую ИРЬС (сверхэффективная жидкостная хроматография) осуществляли на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм; ^а1ег8 Асцийу) со связанным мостиковой связью гибридом этилсилоксан/диоксид кремния (ВЕН) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: 0,1% муравьиной кислоты в Н20/метаноле 95/5; подвижная фаза В: метанол) для осуществления градиентных условий от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В в течение 1,3 мин и удерживание в течение 0,2 мин. Использовали объем вводимой пробы 0,5 мкл. Напряжение на конусе 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации.
Способ 5.
В дополнение к общей процедуре В: Обращенно-фазовую ИРЬС (сверх-эффективная жидкостная хроматография) осуществляли на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм; ^а1ег8 Асцийу) со связанным мостиковой связью гибридом этилсилоксан/диоксид кремния (ВЕН) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (25 мМ ацетата аммония в Н20/ацетонитриле 95/5; подвижная фаза В: ацетонитрил) для осуществления градиентных условий от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В в течение 1,3 мин и удерживание в течение 0,3 мин. Использовали объем вводимой пробы 0,5 мкл. Напряжение на конусе 30 В для режима положительной ионизации и 30 В для режима отрицательной ионизации.
Общая процедура С.
ЖХ измерения осуществляли с использованием ИРЬС (сверхэффективная жидкостная хроматография) системы Асцийу (^а1ег8), включающей двухкомпонентный насос с дегазатором, автоматический пробоотборник, диодно-матричный детектор (ОАЭ) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже, колонку поддерживали при температуре 40°С. Поток из колонки отводили на М8 детектор. М8 детектор был сконфигурирован с источником ионизации электрораспылением. Напряжение на игле капилляра было 3 кВ, и температуру источника поддерживали при 130°С на Оиайго (тройной квадрупольный масс-спектрометр от \Уа1ег5). Азот использовали в качестве газа для распыления. Сбор данных осуществляли с использованием системы данных ^а1ег8-Мюгота88 Ма88Еупх-0реп1упх.
- 255 028599
Способ 6.
В дополнение к общей процедуре С: Обращенно-фазовую ИРЬС осуществляли на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1x100 мм) Аа1ег8 Асс|иПу с ВЕН (связанный мостиковой связью гибрид этилсилоксан/диоксид кремния) со скоростью потока 0,35 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мМ ацетата аммония/5% ацетонитрила; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) для осуществления градиентных условий от 90% А и 10% В (удерживание в течение 0,5 мин) до 8% А и 92% В в течение 3,5 мин, удерживание в течение 2 мин и снова до исходных условий в течение 0,5 мин, удерживание в течение 1,5 мин. Использовали объем вводимой пробы 2 мкл. Напряжение на конусе 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 в течение 0,2 с с использованием межскановой задержки 0,1 с.
Способ 7.
В дополнение к общей процедуре С: Обращенно-фазовую ИРЬС осуществляли на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1x100 мм) Аа1ег8 Асс|иПу с ВЕН (связанный мостиковой связью гибрид этилсилоксан/диоксид кремния) со скоростью потока 0,343 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мМ ацетата аммония/5% ацетонитрила; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) для осуществления градиентных условий от 84,2% А и 15,8% В (удерживание в течение 0,49 мин) до 10,5% А и 89,5% В в течение 2,18 мин, удерживание в течение 1,94 мин и возвращение к исходным условиям в течение 0,73 мин, удерживание в течение 0,73 мин. Использовали объем вводимой пробы 2 мл. Напряжение на конусе 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 в течение 0,2 с с использованием межскановой задержки 0,1 с.
Общая процедура Ό.
ВЭЖХ измерения осуществляли с использованием системы АШапсе НТ 2795 (Аа1ег§), включающей четырехкомпонентный насос с дегазатором, автоматический пробоотборник, диодно-матричный детектор (ОАЭ) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже, колонку поддерживали при температуре 30°С. Поток из колонки разделяли для отведения к М8 спектрометру. М8 детектор был сконфигурирован с источником ионизации электрораспылением. Напряжение на игле капилляра было 3 кВ, и температуру источника поддерживали при 100°С на ЬСТ (времяпролетный масс-спектрометр с электроспреем от Аа1ег8). Азот использовали в качестве газа для распыления. Сбор данных осуществляли с использованием системы данных Аа1ег8-Мюгота88 Ма88Ьупх-Ореп1упх.
Способ 8.
В дополнение к общей процедуре Ό: Обращенно-фазовую ВЭЖХ осуществляли на 8ире1со АксепЕк Ехрге88 С18 колонке (2,7 мкм, 3,0x50 мм) со скоростью потока 0,7 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: 100% 7 мМ ацетата аммония; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) для осуществления градиентных условий от 80% А и 20% В (удерживание в течение 0,5 мин) до 5% А и 95% В в течение 2,5 мин, удерживание в течение 4,5 мин и возвращение к исходным условиям в течение 1,5 мин, и удерживание в течение 1 мин. Использовали объем вводимой пробы 5 мкл. Напряжение на конусе 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 в течение 0,4 с с использованием межскановой задержки 0,3 с.
Если физикохимические данные для соединения были получены несколько раз, в этом случае представлены все данные.
- 256 028599
Таблица А1
Физикохимические данные
Соед. N° Т.пл. (“С) КоПег (К) или ЦЗС ВЭЖХ Κί (мин) М3 М+ (Н+) Способ ЖХ/ ГХ/ М3
202 1.39 1.25 416 416 4 5
17 159 К 3.83 402 6
203 110 К 4.66 458 6
206 101.91 О5С 4.15 460 6
207 126 К 3.41 459 6
126 126 К К
56 147.56 141.67 144 эзс эзс к 3.73 3.73 446 446 6 6
208 158 к 4.57 444 6
209 166.2 эзс 4.14 422 6
210 176.79 176 эзс к 3.89 434 6
211 187.05 эзс 3.79 446 6
1 152.97 152.4 154 эзс эзс к 3.12 3.12 406 406 6 6
212 145.81 эзс 3.8 487 6
213 170.82 эзс 3.7 473 6
214 207.88 209 эзс к 4.29 480 6
215 190 к 3.8 416 6
216 162.91 эзс 3.54 556 6
22 108.61 эзс 4.52 414 6
60 90 к 3.55 485 6
122 202.94 эзс 3.42 415 6
58 165 163.09 к эзс 4.53 509 6
3 168 145 к к 3.22 3.23 420 420 6 6
218 204.29 эзс 3.59 448 6
219 215.88 эзс 3.77 535 6
220 94.96 эзс 3.67 390 6
221 123.95 эзс 4.02 416 6
222 142 к 4.23 404 6
223 3.69 501 6
541 162.74 ЭЗС 2.99 530 6
542 147.16 155 эзс к 3.85 487 6
543 149.47 озс 3.04 517 6
544 3.43 542 6
41 168 169.24 к эзс 2.86 437 6
33 83 к 3.02 501 6
43 107 к 3.08 501 6
546 135 к 3.13 501 6
547 217 к 3.22 473 6
548 135 к 3.13 501 6
551 1.02 515 5
552 0.87 0.63 500 500 4 5
553 3.22 489 6
554 3.48 491 6
556 2.72 396 6
557 189 к 3.42 470 6
558 94 к 3 449 6
103 140 к 3.94 512 6
559 98.59 эзс 2.79 477 6
145 94.44 эзс 2.8 477 6
129 1.1 1.13 495 495 4 5
111 1.27 1.33 593 593 5 4
- 257 028599
224 128.96 ОЗС 3.6 427 6
62 220.78 ОЗС 3.64 513 6
23 134 К 3.33 487 6
226 164.73 ОЗС 4.04 501 6
8 181 185 179.61 К К ОЗС 2.7 2.75 419 419 6 6
84 от 133.17 ДО 139.07 ОЗС от 2.65 до 2.67 405 6
227 165.51 ОЗС 3.87 508 6
65 3.7 448 6
228 132 К 4.31 400 6
229 123.16 ОЗС 4.01 529 6
73 3.5 499 6
231 106.81 ОЗС 3.72 565 6
59 200 к 4.08 563 6
52 159.08 ОЗС 3.99 474 6
232 3 84 381 6
64 2.31 420 6
233 183.6 ОЗС 2.87 436 6
234 130 к 3.44 445 6
130 218 к ОЗС 3.54 2.76 586 586 6 7
235 154.8 154 ОЗС к 3.37 515 6
69 260.14 >260 263.87 ОЗС к ОЗС 2.8 2.84 419 419 6 6
1.27 1.27 1.28 593 593 593 5 5 5
560 0.74 547 5
561 219 К 3.19 475 6
562 3.8 487 6
563 193 200.75 К ОЗС 3.2 498 6
564 2.99 567 6
565 152 К 3.34 408 6
566 183 К 3.09 484 6
567 3.1 484 6
568 164.5 167 ОЗС К 3.4 453 6
569 139 139.45 К ОЗС 3.38 453 6
146 163 158.48 к ОЗС 3.36 454 6
110 0.78 503 5
570 0.88 489 5
575 0.71 475 5
576 1.36 579 5
577 3.57 487 6
578 3.5 485 6
581 3.17 501 6
582 127 к 4.03 489 6
583 136.49 ОЗС 3 599 6
584 140 к 4.07 531 6
- 258 028599
236 1.28 1.28 438 438 5 5
237 80 К 4.44 420 6
238 133.66 эзс 2.68 449 6
66 3.95 411 6
2 169.26 лзс 2.94 392 6
169.13 эзс 2.94 392 6
113 177 к 3.27 420 6
68 165 к 2.86 415 6
239 160 к 3.48 514 6
240 132 к 3.55 529 6
132.96 озс
241 167.79 эзс 2.97 473 6
149.64 эзс 2.96 473 6
55 3.9 543 6
242 196.25 эзс 3.53 429 6
243 146.13 эзс 3.52 558 6
244 155 к 4 499 6
245 70 к 3.37 487 6
246 149.27 эзс 3.78 531 6
24 80 к 3.44 446 6
249 2.63 477 6
250 104.64 эзс 4.13 545 6
251 127.97 эзс 3.7 556 6
21 204.45 эзс 2.86 463 6
205.05 эзс 2.86 463 6
72 120 к 3.67 513 6
253 167.45 эзс 3.5 503 6
254 173.43 эзс 3.77 517 6
74 253 к 2.97 433 6
70а 163.31 эзс 2.86 459 6
256 171 к 3.69 457 6
173.42 эзс
26 202.6 цзс 3.04 406 6
257 140.28 эзс 4.37 492 6
75 186.76 эзс 2.87 436 6
585 2.87 488 6
586 3.82 471 6
105 135 К 3.94 512 6
147 4.25 529 6
592 194 К 2.89 421 6
593 168 К 4.01 502 6
148 149.13 ЭЗС 3.67 474 6
149 146.61 ЭЗС 3.67 474 6
100 73 К 3.63 3.63 549 549 6 6
101 186 К 3.16 456 6
14 + 14а 110 К 3.62 478 6
594 214.83 ЭЗС
595 105 К 3.13 470 8
15 114.76 озс. 3.62 487 6
604 157 эзс 3.16 489
608 159 эзс 2.66 419 8
609 155 эзс 2.65 419 8
610 150 эзс 2.66 419 8
611 148 эзс 2.68 419 8
697 171 эзс 2.97 461 6
698 111 эзс 3.03 461 6
699 150 озс 2.99 461 6
700 133 озс 2.85 477 7
613 1.26 402 4
701 68 озс 3.18 503 6
702 129 озс 3.89 501 6
703 80 к 3.92 501 6
645 188 озс 2.44 433 6
704 151 эзс 3.74 487 6
615 134 озс 2.62 519 6
- 259 028599
186.1 ϋδΟ 2.87 2.87 436 436 6 6
7 3.31 463 6
259 163.47 ϋδΟ 3.14 445 6
156 Κ
260 188.74 ϋδΟ 3.03 498 6
27 176.76 ϋδΟ 3.94 385 6
£Ο I ΌΖ. I υοχζ 0.00 чоч О
161.7 ϋδΟ 3 38 434 6
165.99 ϋδΟ 3.17 434 8
261 180.29 ϋδΟ 2.79 445 6
183 κ
262 130.64 ϋδΟ 3.21 483 6
25 245.28 ϋδΟ 2.96 445 6
259.39 ϋδΟ 2.96 445 6
263 168.45 ϋδΟ 3.74 473 6
264 3.14 459 6
265 190 κ 2 51 476 6
186.88 ϋδΟ
186.88 ϋδΟ
266 157.15 ϋδΟ 2 52 476 6
76 158.57 ϋδΟ 3.5 418 6
267 160.27 ϋδΟ 4.02 552 6
268 158.2 ϋδΟ 3.45 512 6
177.91 ϋδΟ 3.46 512 6
269 155.79 ϋδΟ 4.46 444 6
271 181.91 ϋδΟ 3.82 523 6
272 178.46 ϋδΟ 2.77 433 6
176.95 ϋδΟ 2.78 433 6
180 κ
273 2.73 540 6
274 176.3 ϋδΟ 4.45 456 6
4 ОТ ОТ 447 6
134 ϋδΟ 2.95
ДО или ДО
142 κ 2.99
276 188.62 ϋδΟ 3.12 512 6
546 125 К 2.51 392 6
548 196 Э5С 3.42 515 6
705 135 ϋδΟ 3.3 487 6
706 182 К 2.58 392 6
/и/ ιοο г\ Ζ.ΖΟ ОУ I Ο
547 133 к 2.3 419 6
708 152 к 3.1 473 6
709 175 к 3.25 544 6
710 206 Э5С 3.24 461 6
711 166 ϋδΟ 3.15 426 6
712 124 ЭЗС 3.02 376 6
516 170 К 2.42 246 6
713 127 к 3.83 507 6
519 210 к 3.07 505 6
714 128 к 3.62 477 6
590 138 к 3.63 477 6
716 247 ϋδΟ 2.81 417 6
717 125 ϋδο 3.59 483 6
718 103 ϋδΟ 3.66 501 6
719 119 ϋδΟ 4.59 509 6
720 175 ϋδΟ
721 0.67 528 4
- 260 028599
28 142.35 ОЗС 2.98 450 6
37 154.05 ОЗС 3.55 476 6
278 2.66 511 6
279 193.59 199 ОЗС К 2.58 405 6
281 2.55 503 6
283 128.64 ОЗС 2.87 487 6
79а + 79 2.81 489 6
602 158.84 ОЗС 4.07 509 6
80 144 К 3.33 433 6
81 199 К 3.32 433 6
285 183.33 эзс 2.8 2.83 459 459 6 6
286 114.64 114 озс к 3.24 473 6
287 156 156.77 к озс 3.49 445 6
29 80 к 3.03 459 6
288 142 к 2.37 449 6
291 2.85 489 6
293 3.96 390 6
294 184 к 2.52 2.54 391 391 6 6
16 80 к 3.21 432 6
20 203.41 озс 3.53 529 6
295 155.31 озс 2.91 565 6
296 126.47 озс 3.03 503 6
54 138 к 3.93 342 6
297 140 к 2.45 434 6
298 2.41 489 6
299 201 озс 3.41 475 6
49 168.25 озс 2.85 490 7
93 175.51 176.71 озс озс 2.72 2.62 419 419 6 6
302 222.79 озс 2.77 503 6
303 194.82 озс 2.8 474 6
722 138 К 3.57 455 6
724 176 озс 3.07 433 6
620 114 к 3.89 587 6
725 227 озс 3.11 474 6
727 109 озс 3.01 461 6
728 109 озс 3.77 497 6
621 >260 к 2.7 486 6
729 183 озс 2.99 515 6
730 139 к 3.4 501 6
731 237 озс 339 478 6
732 160 к 3.46 458 6
733 70 к
734 178 к 3.97 507 6
624 147 к 2.65 475 6
735 143 озс 3.56 408 6
736 68 к 2.39 450 7
625 104 к 3.06 575 7
737 156 озс 2.28 489 7
652 142 озс 2.84 507 7
650 66 к 2.98 616 7
738 197 озс 2.99 502 7
739 179 озс 2.99 502 7
740 167 озс 2.97 483 7
651 122 к 2.05 516 7
617 149 озс 2.44 416 7
741 85 к 3.34 506 7
742 115 к 3.2 507 7
618 139 озс 2.3 457 7
743 135 озс 2.83 481 7
744 200 к 2.23 530 7
- 261
304 131.93 130 ЭЗС К 2.54 449 6
305 117.44 О8С 4.26 500 6
61 103.14 ЭбС 3.57 459 6
306 185 182.27 к ОЗС 3.07 477 6
307 132 168.8 к ОЗС 3.33 473 6
308 192 к 2.5 435 6
311 262.42 эзс 3.07 429 6
312 184.29 ОЗС 2.42 477 6
313 176.49 176.31 ОЗС эзс 2.95 2.96 477 477 6 6
314 201.43 201 ОЗС к 2.78 463 6
30 80 к 2.72 450 6
38 168 к 3.63 400 6
315 139 к 2.98 424 6
48 189.27 63С 3.27 497 6
316 158.73 эзс 3.51 526 6
320 193.76 ЭЗС
321 265.41 ЭЗС 2.8 474 6
57 3.29 538 6
323 166.37 эзс 4.19 478 6
85 эзс 4.16 448 6
324 144.1 ОЗС 3.6 3.6 473 473 6 6
325 2.76 516 6
86 195.95 ОЗС 2.52 458 6
326 3.07 438 6
83 141.79 ОЗС 2.89 530 6
327 3 86 434 6
329 2.87 488 6
330 139.15 ЭЗС 2.96 502 6
332 141.98 ОЗС 2.92 475 6
333 150 к 2 56 503 6
334 125 к 2.75 513 6
745 110 К 3.36 476 7
746 62 К 2.44 464 7
747 68 К 2.67 507 7
689 203 ОЗС 2.77 492 7
749 86 К 2.64 448 7
622 190 К 2.57 434 7
688 175 ОЗС 6.04 508 7
750 148 ОЗС 2.61 493 7
655 8.11 506 10
751 2.99 585 7
752 169 К 3.01 502 7
753 155 ОЗС 3.01 491 7
754 167 К 2.19 499 7
755 152 к 2.72 434 7
756 118 к 2.23 461 7
757 126 к 2.64 461 7
758 2.22 485 7
653 146 ОЗС 311 511 7
759 180 к 2.85 502 7
760 221 к 2.51 507 7
623 133 к 2.43 475 7
761 119 к 3.2 515 7
762 137 к 3.18 507 7
763 176 к 2.27 463 7
764 126 к 2.56 475 7
765 199 ОЗС 2.65 492 7
766 125 ОЗС 2.93 507 7
767 220 к 2.9 527 7
768 158 ОЗС 2.79 515 7
770 130 к 2.27 477 7
644 96 к 2.06 603 7
- 262 028599
335 122.79 ОЗС 3.34 497 5
336 60 К 3.9 3.9 442 442 6 6
338 198.91 ОЗС 2.6 405 6
339 187.62 80 ОЗС К 2.3 530 6
32 2.98 445 5
131 183.2 озс 3.14 476 б
340 184 2 озс 3 99 522 6
342 228.85 озс 3.7 487 6
343 80 (199) к 3.96 545 5 (6)
344 161.91 озс 3.06 477 6 (6)
31 244 250.38 254 к озс к 2.93 2.93 459 459 6 6
345 115.62 озс 3 65 501 6
346 131.39 озс 4.99 608 5
347 135 к 3.1 487 6
348 169.44 озс 3.8 503 6
350 0.83 562 5
351 110 к 2.89 516 6
89 126.66 озс 3.33 446 5
352 2.75 530 6
87 125 к 3.63 491 6
353 168 к 3.46 456 6
354 70 к 4.05 458 6
355 184 184.23 к озс 4.44 486 6
356 154.94 озс 3.71 460 6
53 4.19 356 6
91 3.44 529 5
18 132 к 3.8 386 6
357 129.47 озс 3.53 503 6
358 114.12 110 озс к 4.37 486 6
656 95 К 2.83 478 7
657 110 К 2.83 478 7
658 152 ОЗС 3.19 552 7
771 93 К 2.56 492 7
772 154 ОЗС 2.84 493 7
773 2.3 304 7
774 80 К 3 513 7
627 2.2 471 7
775 133 К 2.51 432 7
776 6.62 428 9
777 119 ОЗС 3.11 535 7
778 148 к 3.13 516 7
779 148 к 3.13 516 7
628 122 к 2.84 492 7
629 124 к 2.84 492 7
780 188 к 3.12 502 7
781 186 к 3.12 502 7
782 170 к 4.31 617 7
634 80 к 621 491 7
783 220 к 6.05 468 7
784 163 ОЗС 2.61 493 7
785 190 к 2.83 575 7
786 125 озс 2.79 492 7
787 181 озс 2.95 503 7
788 146 к 2.57 507 7
789 204 к 2.49 520 7
790 67 к 3.47 583 7
791 130 к 2.94 576 7
792 153 озс 2.82 478 7
- 263
359 114.97 126 ОЗС К 4.34 486 6
360 133.89 ОЗС 4.15 452 3
130 к
361 188 к 2.87 473 6
362 80 к 3.77 501 6
363 172.65 ОЗС 2.69 511 6
175.38 ОЗС 2.68 511 6
364 2.94 488 6
2.91 488 6
365 164.92 ОЗС 2.83 433 6
366 3 21 501 3
367 3.17 487 3
300 193.25 ОЗС 3.4 480 3
191.77 ОЗС 3.4 480 3
191.77 ОЗС 3.4 480 3
368 2.63 497 3
369 3.4 480 3
370 94 к 3.51 459 3
372 176.98 ОЗС 3.3 556 3
92 148.61 ОЗС 3.67 515 3
138.58 ОЗС 3.6 515 3
148.29 ОЗС 3.6 515 3
373 165 к 2.34 435 3
374 206.48 ОЗС 3.65 525 3
375 188.66 ОЗС 3.61 501 3
229.66 ОЗС 3.61 501 3
376 214.67 ОЗС 3.5 586 3
377 112.31 ОЗС 3.89 495 3
378 3.25 531 3
3.26 531 3
379 80 к 2.8 488 3
146.1 ОЗС 2.83 488 б
380 70 к 2.54 449 б
381 132.63 ОЗС 3.98 512 б
382 118 к 2.91 461 6
113 к 2 94 461 3
793 161 ОЗС 3 508 7
631 194 ОЗС 2.39 483 7
794 2.6 500 7
795 182 К 2.95 507 7
796 189 ОЗС 3.04 508 7
797 3.18 443 8
798 2.62 486 7
659 106 ОЗС 3.05 484 7
662 122 К 3.07 512 7
799 114 ОЗС 3.05 510 7
661 154 ОЗС 2.47 518 7
660 151 ОЗС 2.47 518 7
633 130 ОЗС 2.69 477 7
800 134 ОЗС 3.05 512 7
801 127 ОЗС 3.21 514 7
802 80 к 2.19 493 7
803 80 к 2.19 493 7
636 80 к 3.35 493 7
637 >260 к 3.07 493 7
804 195 ОЗС 3.1 522 7
805 156 ОЗС 2.91 535 7
806 182 к 3.19 536 7
807 96 к 3.01 509 7
808 162 ОЗС 3.25 509 7
809 150 ОЗС 2.93 506 7
- 264 028599
109.12 112.07 104.44 ϋδδ ϋδΟ ϋδΟ 2.95 461 6
132 132.47 130.95 138 ϋδΟ ϋδΟ К 3.31 3.31 487 487 6 6
383 120 ϋδΟ 2.92 2.91 503 503 6 6
384 80 К 2.99 489 6
385 119.77 □δθ 4.93 488 6
39 4.33 501 6
40 4.66 501 6
133 126.47 125.21 ϋδΟ ϋδΟ 3.55 3.55 484 484 6 6
386 80 к 2.98 544 6
387 162.58 ϋδΟ 2.45 466 6
389 156.45 160 ϋδο к 3.75 448 6
390 3.7 498 6
391 190 к 2.63 475 6
393 193.78 ϋδδ 3.22 410 6
395 118.99 ϋδδ 2.83 475 6
94 115.24 ϋδΟ 3.1 3.11 443 443 6 6
396 156 к 3.14 487 6
397 132.82 ϋδΟ 3.24 450 6
398 2.96 473 6
399 3.12 409 6
400 3.12 409 6
401 138 к 3.47 408 6
405 191.73 ϋδΟ 3.01 406 6
407 146 к 4.37 412 6
408 130 к 4.1 444 6
410 2.83 477 6
411 8.92 5.93 458 458 2 1
412 180 к 2.85 489 6
810 131 ϋδΟ 2.76 482 7
635 111 ϋδΟ 3.11 495 7
811 127 ϋδΟ 3.08 511 7
812 170 ΟδΟ 2.65 454 7
813 166 К 2.4 442 7
814 160 ϋδΟ 2.98 495 7
815 123 ϋδΟ 3.24 483 7
816 176 ϋδΟ 3.12 555 7
817 155 ϋδΟ 3.01 491 7
640 241 ϋδΟ 2.71 506 7
819 80 к 2.96 480 7
687 162 ϋδδ 2.23 483 7
820 161 ϋδΟ 3.11 545 7
632 157 ϋδδ 2.59 430 7
821 127 к 296 537 7
822 135 к 2.78 436 7
823 218 ϋδΟ 2.53 526 7
824 212 ϋδΟ 2.82 510 7
825 237 ϋδΟ 2.55 492 7
826 202 ϋδΟ 2.74 543 7
827 187 ϋδΟ 2.82 544 7
828 209 ϋδΟ 2.56 468 7
829 154 ϋδΟ 3.24 536 7
830 241 ϋδΟ 2.65 527 7
663 200 ϋδΟ 2.38 498 7
664 80 к 2.77 469 7
831 178 ϋδΟ 2.84 536 7
- 265 028599
413 146 К 3.03 507 6
414 3.1 451 6
422 234.9 ОЗС 3.28 420 6
424 3.16 440 6
426 2.82 447 6
428 0.56 432 5
34 173.67 ОЗС 2.46 462 6
430 3.78 498 6
125 99.31 ОЗС 2.58 435 6
431 147.77 ОЗС 3.99 509 6
432 251.77 ОЗС 2.79 436 6
433 2.39 423 6
434 2.96 487 6
435 2.89 447 6
5 от 123.12 до 128 ОЗС или К 3.63 до, 3.91 501 8 ОГ 6
436 2.86 489 6
95а + 95 3.49 559 6
437 2.66 433 6
438 140.67 ОЗС 2.44 391 6
440 2.9 437 6
441 3.04 481 6
442 120.06 ОЗС 3.39 461 6
443 138.47 ОЗС 2.94 450 6
444 137.16 ОЗС 2.95 450 6
445 182.81 227.95 227.75 ОЗС ОЗС ОЗС 3.31 473 6
447 3.05 447 6
448 80 к 3.6 470 6
449 118.96 ОЗС 3.05 447 6
450 224.87 ОЗС 3.6 470 6
452 3.13 461 6
453 3.04 396 6
832 111 ОЗС 3.67 482 7
833 153 ОЗС 2.79 493 7
834 198 ОЗС 2.63 475 7
835 144 ОЗС 3.24 552 7
837 2.63 472 7
641 155 К 2.27 476 7
642 127 ОЗС 2.36 486 7
838 171 ОЗС 2.28 462 7
839 126 ОЗС 3.49 567 7
840 158 ОЗС 2.44 517 7
841 3.08 463 7
842 154 ОЗС 3.24 553 7
665 206 к 3.3 516 7
643 160 к 2.4 503 7
836 2.57 496 7
606 142 к 3.25 420 6
666 163 к 2.68 516 7
844 125 к 2.68 530 7
845 167 ОЗС 3.18 512 7
846 170 к 2.49 477 6
847 0.79 435 5
667 181 ОЗС 3.07 471 7
848 223 к 3.13 496 7
849 80 к 3.11 453 7
850 142 ОЗС 3.67 513 7
851 137 ОЗС 4 543 7
669 122 ОЗС 3.55 526 7
852 233 к 3.43 496 7
853 254 к 3.12 496 7
670 157 к 3.03 461 6
855 1.01 0.86 501 501 4 5
- 266 028599
134 184 194 05С К 2.71 2.72 504 504 6 6
454 244.06 ОЗС 3.25 545 8
455 155 К 3.13 586 8
456 143.58 ОЗС 2.9 502 8
96 168.08 ОЗС 2.94 501 8
457 3.2 571 6
458 171.31 ОЗС 3.34 470 6
44а + 44 215.29 озс 3.84 495 6
459 99.32 озс 4.23 593 6
460 3.14 438 6
463 3.72 568 6
464 4.39 555 6
465 141.31 озс 2.91 473 6
467 135 к 2.89 503 6
468 130 к 2.84 503 6
469 135 к 3.05 487 6
471 140 к 3 14 489 6
473 140 к 3.14 489 6
474 3.56 590 6
135 194 озс к 3.13 461 6
475 152.98 озс 3.18 420 6
476 170.9 озс 3.6 448 6
477 80 к 3.05 380 6
478 70 к 2.93 407 6
136 166 озс 3.14 531 6
480 озс 3.13 515 6
97 187.39 187.8 озс озс 2.87 2.87 436 436 6 6
98 186.98 186.27 озс озс 2.87 2.87 436 436 6 6
481 172.5 озс 3.67 474 6
696 188 К 3.07 456 6
856 97 К 2.96 482 6
857 180 К 3.43 487 6
671 144 ОЗС 2.97 501 6
858 154 К 3.58 470 6
673 181 180 ОЗС К 3.76 482 6
676 88 К 3.71 503 6
859 80 К 3.22 485 6
860 151 ОЗС 3.21 485 6
678 148 озс 2.27 2.87 539 539 7 6
680 167 озс 2.58 460 6
861 156 к 3.22 447 6
691 99 озс 2.17 2.73 477 477 7 6
862 178 к 3.44 573 6
682 149 к 2.86 461 6
863 170 к 3.77 462 6
864 154 к 3.77 462 6
865 146 озс 3.81 498 6
866 144 озс 3.81 498 6
679 2.99 491 6
693 151 озс 2.79 502 6
867 178 к 2.98 424 6
868 178 к 2.98 424 6
694 197 озс 3.49 501 6
869 138 к 3.46 489 6
692 157 к 3.19 498 6
675 187 к 3.44 517 6
870 173 к 3.34 456 6
685 203 к 3.17 442 6
- 267 028599
482 106 К 2.82 419 6
483 134 К 3.01 433 6
484 3.03 461 6
485 0.62 474 5
487 143.13 озс 4.82 488 1
488 96.65 озс 2.73 393 6
2.73 393 6
489 128.03 озс 3.4 551 6
490 223.8 озс 2.63 449 6
493 87.6 озс 3.05 435 6
494 135.12 озс 3.02 447 6
495 3.83 486 6
137 2.8 433 6
499 130 к 3.34 501 6
500 0.69 421 5
501 154.26 озс 2.63 449 6
502 153.17 озс 2.65 449 6
503 3.48 511 6
139 3.53 517 6
504 101.17 озс 2.53 476 6
104.18 озс 2.53 476 6
140 123.19 озс 3.25 458 6
128.99 эзс 3.26 458 6
506 3.42 463 6
507 3.36 463 6
508 165.94 озс 3.49 446 6
509 3.42 634 6
510 70 к 2.77 407 6
141 150 к 3.29 448 8
171.28 озс 3.54 448 6
156.7 озс
511 0.74 502 5
512 180 к 3.41 473 6
513 160.65 озс 3.55 469 6
514 139 к 3.3 489 6
135.37 озс
515 4.78 516 3
871 154 ОЗС 3.05 450 6
872 89 ОЗС 4.08 515 6
677 177 ОЗС 3.44 435 6
873 183 ОЗС 3.07 457 6
874 107 К 3.24 450 6
875 98 К 3.24 450 6
877 213 ОЗС 2.94 500 6
878 143 озс 3.52 503 6
879 0.89 531 5
880 135 озс 3.45 501 6
668 137 озс
672 194 озс
683 123 озс
881 156.5 озс 4.53 440 6
882 164 к 4.46 454 6
883 194 озс 4.35 399 6
884 80 к 3.58 483 6
885 148 озс 5.13 640 6
886 130 к 3.97 455 6
887 245 озс 2.81 457 6
888 2.96 500 6
889 0.6 5
890 6.18 444 1
891 186 к 3.89 489 6
892 157 к 4.32 534 6
893 1.05 443 4
894 3.58 489 6
895 182 озс 3.56 470 6
896 166 озс 2.74 419 6
897 153 озс 2.75 419 6
- 2б8 028599
516 0.98 1.08 471 471 5 4
35 0.92 416 5
517 187.18 ОЗС
518 187.66 ОЗС 3.01 479 6
519 163.93 ОЗС 3.08 516 6
102 0.89 487 4
521 0.91 475 5
522 134.16 ОЗС 2.99 503 6
523 125.77 ОЗС 3.53 517 6
142 126.8 ОЗС 3.53 517 6
524 122.12 ОЗС 3 433 6
525 223.34 ОЗС 3.32 514 6
526 234.8 озс 3.32 514 6
527 144 145.21 к озс 3.19 484 6
143 184.72 озс 3.15 516 6
528 110.16 озс 2.86 518 6
529 141.1 озс 3.06 459 6
530 132.62 132.62 озс озс 2.96 488 6
10 4.28 551 6
531 3.53 489 6
36 160.14 озс 3.38 418 6
532 164 165 к озс 3.06 470 6
533 180.45 181.17 озс озс 2.71 449 6
534 205.99 озс 3.6 475 6
535 180 179.19 к озс 3.4 473 6
536 209.5 озс 3.72 461 6
537 201.67 озс 3.7 461 6
898 6.24 430 1
899 3.6 480 6
900 214 ОЗС 3.47 475 6
901 208 ОЗС 3.02 433 6
902 >260 К 2.34 470 6
903 153 ОЗС 3.65 513 6
904 181 ОЗС 3.07 471 6
905 0.98 457 5
906 2.83 517 6
907 2.97 491 7
908 3.19 501 7
909 2.99 491 7
910 3.18 501 7
911 3.13 501 7
912 102 к 2.89 474 7
913 170 к 3.1 538 7
914 166 к 3.01 599 7
915 3.22 542 7
916 70 к 3.53 552 7
917 222 озс 2.73 517 7
918 3.36 496 7
919 130 озс 3.5 490 7
920 123.5 озс 3.39 541 7
921 123 озс 3.07 493 7
922 123 озс 3.07 493 7
927 152 к 2.52 483 7
928 130 к 5.42 442 9
Данные ЯМР.
Описанные ниже ЯМР эксперименты осуществляли с использованием Вгикег Ауапсе 500 и Вгикег Ауапсе ΌΚΧ 400 спектрометров при температуре окружающей среды, с использованием внутреннего дейтериевого затвора, и снабженных измерительной головкой обратного тройного резонанса ('Н, 13С, 15Ν ΤΧΙ) для 500 МГц и измерительной головкой обратного двойного резонанса (!Н, 13С, 8Е1) для 400 МГц. Химические сдвиги (δ) указаны в миллионных долях (м.д.).
Соединение 131.
!Н ЯМР (500 МГц, ВМ8О-б6) δ 9,01 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 7,79 (д, 6=9,1 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 1=2,5, 9,1 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,38-6,49 (м, 3Н), 4,82 (шир.с, 2Н), 4,23 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,96 (т, 1=4,9 Гц, 2Н), 3,80 (т, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,71-3,75 (м, 5Н), 3,69 (т, 1=4,9 Гц, 2Н), 1,05-1,26 (м, 1Н), 0,42-0,51 (м, 2Н), 0,16-0,25 (м, 2Н).
Соединение 149.
!Н ЯМР (500 МГц, ВМ8О-б6) δ 9,00 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=2,5, 9,1 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,80 (шир.с, 1Н), 6,49 (д, 1=1,9 Гц, 2Н), 6,42 (шир.с, 1Н), 4,154,31 (м, 2Н), 3,89-4,00 (м, 4Н), 3,74 (с, 6Н).
Соединение 148.
!Н ЯМР (500 МГц, ВМ8О-б6) δ 9,00 (с, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=2,5, 9,1 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,80 (шир.с, 1Н), 6,49 (д, 1=1,9 Гц, 2Н), 6,42 (шир.с, 1Н), 4,154,31 (м, 2Н), 3,89-4,00 (м, 4Н), 3,74 (с, 6Н).
Соединение 147.
!Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-б6) δ 9,76 (шир.с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,79 (д, 1=9,3Гц, 1Н), 7,26 (дд, 1=2,8, 9,3 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,36-6,51 (м, 3Н), 4,58 (септ., 1=6,6 Гц,
- 269 028599
1Н), 4,03-4,19 (м, 2Н), 3,93 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,75 (с, 6Н), 3,09-3,20 (м, 2Н), 2,08 (тд, 1=7,3, 14,5 Гц, 2Н), 1,49 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
Соединение 146.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-с16) δ 8,99 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,65 (т, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,51-8,56 (м, 2Н), 8,19 (с, 1Н), 7,79 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=2,8, 9,1 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=2,1 Гц, 2Н), 6,37 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 5,31 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,72 (с, 6Н).
Соединение 145.
1Н ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с16) δ 8,98 (шир.с, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,79 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=2,6, 9,1 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,55 (д, 1=1,9 Гц, 2Н), 6,43 (с, 1Н), 4,17 (шир.с, 1Н), 3,88-3,99 (м, 6Н), 3,75 (с, 6Н), 3,30 (тд, 1=6,3, 11,9 Гц, 1Н), 3,02-3,16 (м, 1Н), 2,96 (кв., 1=9,6 Гц, 1Н), 1,22 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
Соединение 144.
1Н ЯМР (500 МГц, :ЭМ8О-а6) δ 8,96 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,73 (шир.с, 1Н), 7,27 (дд, 1=2,7, 9,5 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,45 (д, 1=2,2 Гц, 2Н), 6,38-6,41 (м, 1Н),
3,99 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,73 (с, 6Н), 3,14 (шир.с, 2Н), 3,01 (с, 2Н), 2,68 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,63 (т, 1=5,2 Гц, 2Н).
Соединение 143.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-с16) δ 8,96 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=2,5, 9,1 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,44 (д, 1=2,2 Гц, 2Н), 6,32-6,42 (м, 1Н), 3,98 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,73 (с, 6Н), 3,35-3,43 (м, 4Н), 2,63 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,44 (т, 1=4,9 Гц, 2Н), 2,38 (т, 1=4,9 Гц, 2Н), 1,97 (с, 3Н).
Соединение 142 1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-с16) δ 8,95 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=2,7, 9,5 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=1,9 Гц, 2Н), 6,38 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 5,16 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 3,83-4,00 (м, 5Н), 3,69-3,78 (м, 7Н), 3,19-3,31 (м, 2Н), 2,68-2,78 (м, 1Н), 2,66 (тд, 1=6,1, 12,1 Гц, 1Н), 2,30-2,40 (м, 1Н).
Соединение 141.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-с16) δ 8,95 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 1=2,5, 9,1 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,34-6,44 (м, 3Н), 4,49 (с, 1Н), 3,84-3,99 (м, 5Н), 3,74 (с, 6Н), 1,661,86 (м, 2Н), 1,16 (с, 6Н).
Соединение 140.
!Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-с16) δ 8,95 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=2,5, 9,1 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,46 (д, 1=1,9 Гц, 2Н), 6,41 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 3,83-3,96 (м, 5Н), 3,74 (с, 6Н), 2,82 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,78 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,57 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,22 (шир.с, 1Н).
Соединение 139.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-с16) δ 8,95 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н),
8,20 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=2,7, 9,5 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=1,9 Гц, 2Н), 6,38 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 5,16 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 3,83-4,00 (м, 5Н), 3,69-3,78 (м, 7Н), 3,19-3,31 (м, 2Н), 2,68-2,78 (м, 1Н), 2,66 (тд, 1=6,1, 12,1 Гц, 1Н), 2,30-2,40 (м, 1Н).
Соединение 137.
!Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-аб) δ 9,10 (шир.с, 3Н), 8,49 (с, 2Н), 7,84 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=2,7, 9,6 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=2,1 Гц, 2Н), 6,46 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 4,21 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,76 (с, 6Н), 3,35 (м, 1Н), 3,15 (шир.с, 2Н), 1,25 (д, 1=6,1 Гц, 6Н).
Соединение номер 98.
!Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-с16) δ 8,95 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=2,5, 9,1 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,50 (д, 1=2,2 Гц, 2Н), 6,37 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 5,01 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,70-4,79 (м, 1Н), 4,03 (дд, 1=3,6, 14,9 Гц, 1Н), 3,92 (с, 3Н), 3,81 (шир.с, 1Н), 3,73 (с, 6Н), 3,68 (дд, 1=8,1, 14,9 Гц, 1Н), 3,36-3,48 (м, 2Н).
Соединение 136.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-с16) δ 9,03 (шир.с, 2Н), 8,58 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 1=2,5, 9,5 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=1,9 Гц, 2Н), 6,46 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 4,19-4,21 (м, 2Н), 4,10 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,84 (дд, 1=2,8, 11,7 Гц, 2Н), 3,76 (с, 6Н), 3,31-3,38 (тд, 1=6,1, 11,7, 1Н), 3,27 (т, 1=11,7 Гц, 2Н), 3,14-3,18 (м, 2Н), 2,16-2,08 (м, 1Н), 1,43 (д, 1=11,7 Гц, 2Н), 1,18-1,37 (м, 8Н).
Соединение 135.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-с16) δ 9,03 (шир.с, 2Н), 8,62 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 1=2,5, 9,5 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,51 (д, 1=2,2 Гц, 2Н), 6,46 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,76 (с, 6Н), 4,12-4,27 (м, 4Н), 3,30-3,43 (м, 1Н), 3,07-3,19 (м, 2Н), 1,44 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,25 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
Соединение 134.
!Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-аб) δ 9,05 (с, 1Н), 8,93 (м, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,18 (кв., 1=4,6 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,33 (дд, 1=2,5, 9,1 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,52 (д, 1=2,2 Гц, 2Н), 6,46 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 4,88 (с, 2Н), 4,19 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,75 (с, 6Н), 3,29-3,42 (м, 1Н), 3,16 (шир.с, 2Н), 2,64 (д,
- 270 028599
1=4,6 Гц, 3Н), 1,25 (д, 1=6,6 Гц, 6Н).
Соединение номер 5.
1Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-а6) δ 8,95 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=2,5, 9,1 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,40 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,88 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,74 (с, 6Н), 3,113,28 (м, 2Н), 2,68-2,72 (м, 2Н), 2,39-2,48 (м, 1Н), 1,78 (квин., 1=7,1 Гц, 2Н).
Соединение 133.
1Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-а6) δ 8,97 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,77 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 1=2,5, 9,5 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,29-6,49 (м, 3Н), 3,96 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,74 (с, 6Н), 3,19-3,29 (м, 1Н), 2,70-2,85 (м, 5Н), 2,42-2,46 (м, 1Н), 2,10-2,24 (м, 1Н), 1,88-1,98 (м, 1Н).
Соединение 132.
1Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-а6) δ 8,96 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,23 (дд, 1=2,8, 9,3 Гц, 1Н), 7,07 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,41 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,81 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 3,74 (с, 6Н), 3,233,32 (м, 4Н), 2,23 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н).
Соединение 300.
1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-а6) δ 9,05 (с, 1Н), 8,54-8,63 (м, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,84 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=2,5, 9,1 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 6,50 (с, 2Н), 6,42-6,47 (м, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3, 74 (с, 6Н), 3, 53 (с, 3Н).
Соединение 4.
1Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-а6) δ 8,95 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 1=2,8, 9,1 Гц, 1Н), 7,13 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,46 (д, 1=2,2 Гц, 2Н), 6,40 (т, 1=2,2 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,88 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,74 (с, 6Н), 2,79 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,70 (м, 1Н), 1,69 (шир.с, 1Н), 0, 95 (д, 1=6,3 Гц, 6Н).
Соединение 84.
1Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-а6) δ 8,94 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=2,5, 9,30 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,45 (д, 1=2,2 Гц, 2Н), 6,38-6,42 (м, 1Н), 3,93 (с, 3Н), 3,82 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,74 (с, 6Н), 2,80 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,55 (шир.с, 2Н).
Соединение 130.
1Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-а6): δ 9,00 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,79 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=2,7, 9,5 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,38-6,47 (м, 3Н), 5,55 (шир.с, 1Н), 4,34 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,623,91 (м, 12Н), 3,36-3,55 (м, 6Н), 3,09-3,31 (м, 4Н), 2,28-2,38 (м, 2Н), 1,75-1,97 (м, 2Н), 1,10-1,23 (м, 1Н), 0,43-0,52 (м, 2Н), 0,15-0,24 (м, 2Н).
Описанные ниже ЯМР эксперименты осуществляли с использованием Вгикег Ауапсе АУ400 спек1 13 19 31 трометра, с использованием внутреннего дейтериевого затвора и снабженного 4-ядерно-( Н, С, Р, Р)измерительной головкой. Химические сдвиги (δ) указаны в миллионных долях (м.д.) при 27°С.
Соединение 138.
1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-а6): δ 9,07 (1Н, с), 8,59 (1Н, с), 8,56-8,47 (1Н, м), 8,27-8,21 (1Н, м), 7,87 (1Н, д), 7,54-7,47 (1Н, м), 7,43-7,32 (3Н, м), 7,27-7,18 (1Н, м), 3,98-3,89 (3Н, м), 3,83 (2Н, д), 2,76 (3Н, д), 1,23-1,13 (1Н, м), 0,50-0,41 (2Н, м), 0,22-0,14 (2Н, м).
Соединение номер 99.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОИ-а3): δ 8,89 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 8,23 (1Н, с), 7,79 (1Н, д), 7,41 (1Н, дд), 7,30 (1Н, д), 7,01 (2Н, с), 6,53 (2Н, с), 6,47-6,40 (1Н, м), 4,57 (2Н, с), 4,01 (3Н, с), 3,77 (7Н, с).
Соединение 200.
1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-а6): δ 8,96 (1Н, с), 8,56 (1Н, с), 8,21 (1Н, с), 7,76 (1Н, д), 7,25 (1Н, дд), 7,11 (1Н, д), 6,46-6,36 (3Н, м), 3,99-3,82 (5Н, м), 3,75 (6Н, с), 1,23 (3Н, т).
Соединение 201.
1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-а6): δ 8,92 (1Н, с), 8,54 (1Н, с), 8,20 (1Н, с), 7,76 (1Н, д), 6,99 (1Н, дд), 6,81 (2Н, дд), 6,64 (1Н, д), 3,92 (6Н, д), 3,88-3,73 (5Н, м), 1,24 (3Н, т).
Соединение 11.
1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-а6): δ 8,98 (1Н, с), 8,56 (1Н, с), 8,22 (1Н, с), 7,78 (1Н, д), 7,30 (1Н, дд), 7,16 (1Н, д), 6,43 (2Н, д), 6,40 (1Н, т), 3,94 (3Н, с), 3,74 (6Н, с), 3,41 (3Н, с).
Соединение 202.
1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-а6): δ 8,96 (1Н, с), 8,56 (1Н, с), 8,21 (1Н, с), 7,77 (1Н, д), 7,26 (1Н, дд), 7,13 (1Н, д), 6,42 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 3,82-3,70 (8Н, м), 1,24-1,12 (1Н, м), 0,53-0,43 (2Н, м), 0,26-0,16 (2Н, м).
Соединение 12.
1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-а6): δ 8,96 (1Н, с), 8,56 (1Н, с), 8,21 (1Н, с), 7,76 (1Н, д), 7,26 (1Н, дд), 7,08 (1Н, д), 6,41 (3Н, дд), 3,93 (3Н, с), 3,79 (2Н, т), 3,75 (6Н, с), 1,73-1,63 (2Н, м), 0,96 (3Н, т).
Соединение 204.
1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-а6): δ 9,00-8,94 (1Н, м), 8,59-8,53 (1Н, м), 8,25-8,18 (1Н, м), 7,77 (1Н, д), 7,30 (1Н, дд), 7,17 (1Н, д), 6,44 (2Н, д), 6,40 (1Н, т), 4,03 (2Н, т), 3,94 (3Н, с), 3,74 (6Н, с), 3,60 (2Н, т), 3,29 (3Н, с).
Соединение 13.
1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-а6): δ 8,97 (1Н, с), 8,56 (1Н, с), 8,21 (1Н, с), 7,77 (1Н, д), 7,30 (1Н, дд), 7,10
- 271 028599 (1Н, д), 6,41 (3Н, с), 3,93 (3Н, с), 3,74 (6Н, с), 3,69 (2Н, д), 2,09-1,97 (1Н, м), 0,98 (6Н, д).
Соединение 205.
1Н ЯМР (400 МГц, ИМ8О-Д6): δ 9,02 (1Н, с), 8,60-8,54 (1Н, м), 8,22 (1Н, с), 7,82 (1Н, д), 7,36 (1Н, дд), 7,24 (1Н, д), 6,48 (2Н, д), 6,40 (1Н, т), 6,32 (1Н, с), 5,25 (2Н, с), 3,97-3,89 (3Н, м), 3,78-3,69 (7Н, м),
3,29 (3Н, с), 2,18 (3Н, с).
Фармакологическая часть
Биологические анализы А.
РСРК1 (ферментный анализ).
В конечном объеме реакции 30 мкл, РСРК1 (Б) (25 нг/мл) инкубировали с 50 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 6 мМ МпС12, 1 мМ ΌΤΤ, 0,1 мМ №3УО4, 0,01% ТгБоп-Х-100, 500 нМ В1и-РИ3 и 5 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ЭМ8О 1%). После инкубации в течение 60 мин при комнатной температуре реакцию останавливали при помощи 2,27 нМ ЕИ-анти Р-Туг, 7 мМ ЕИТА, 31,25 нМ 8А-ХБ-665 и 0,02% В8А, который присутствовал в течение 60 мин при комнатной температуре. Затем измеряли сигнал (возбуждение 340 нм. Эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) переноса резонансной энергии флуоресценции с разрешением по времени (ТК-РКЕТ) и результаты выражали в КРИ (единицы относительной флуоресценции). В этом анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (в пределах от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали для расчета значений ИК50 (М) и рИК50 (-1од ИК50).
РСРК2 (ферментный анализ).
В конечном объеме реакции 30 мкл, РСРК2 (Б) (150 нг/мл) инкубировали с 50 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 6 мМ МпС12, 1 мМ ОТТ, 0,1 мМ №3УО4, 0,01% ТгБоп-Х-100, 500 нМ В1п-РН3 и 0,4 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ЭМ8О 1%). После инкубации в течение 60 мин при комнатной температуре реакцию останавливали при помощи 2,27 нМ ЕИ-анти Р-Туг, 7 мМ ЕИТА, 31,25 нМ 8А-ХЬ-665 и 0,02% В8А, который присутствовал в течение 60 мин при комнатной температуре. Затем измеряли сигнал (возбуждение 340 нм. Эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) переноса резонансной энергии флуоресценции с разрешением по времени (ТК-РКЕТ) и результаты выражали в КРИ (единицы относительной флуоресценции). В этом анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (в пределах от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали для расчета значений ИК50 (М) и рИК50 (-1од ИК50).
РСРК3 (ферментный анализ).
В конечном объеме реакции 30 мкл, РСРК3 (Б) (40 нг/мл) инкубировали с 50 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 6 мМ МпС12, 1 мМ ИТТ, 0,1 мМ №3УО4, 0,01% ТгБоп-Х-100, 500 нМ В1п-РИ3 и 25 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ИМ8О 1%). После инкубации в течение 60 мин при комнатной температуре реакцию останавливали при помощи 2,27 нМ ЕИ-анти Р-Туг, 7 мМ ЕИТА, 1,25 нМ 8А-ХИ-665 и 0,02% В8А, который присутствовал в течение 60 мин при комнатной температуре. Затем измеряли сигнал (возбуждение 340 нм. Эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) переноса резонансной энергии флуоресценции с разрешением по времени (ТК-РКЕТ) и результаты выражали в КРИ (единицы относительной флуоресценции). В этом анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (в пределах от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали для расчета значений ИК50 (М) и рИК50 (-1од ИК50).
РСРК4 (ферментный анализ).
В конечном объеме реакции 30 мкл, РСРК4 (Б) (60 нг/мл) инкубировали с 50 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 6 мМ МпС12, 1 мМ ИТТ, 0,1 мМ №3УО4, 0,01% ТгБоп-Х-100, 500 нМ В1п-РИ3 и 5 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ИМ8О 1%). После инкубации в течение 60 мин при комнатной температуре реакцию останавливали при помощи 2,27 нМ ЕИ-анти Р-Туг 7 мМ ЕИТА, 31,25 нМ 8А-ХИ-665 и 0,02% В8А, который присутствовал в течение 60 мин при комнатной температуре. Затем измеряли сигнал (возбуждение 340 нм. Эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) переноса резонансной энергии флуоресценции с разрешением по времени (ТК-РКЕТ) и результаты выражали в КРИ (единицы относительной флуоресценции). В этом анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (в пределах от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали для расчета значений ИК50 (М) и рИК50 (-1од ИК50).
КИК (УЕСРК2) (ферментный анализ).
В конечном объеме реакции 30 мкл, КИК (Б) (150 нг/мл) инкубировали с 50 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 6 мМ МпС12, 1 мМ ИТТ, 0,1 мМ №3УО4, 0,01% ТгБоп-Х-100, 500 нМ В1п-РИ3 и 3 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ИМ8О 1%). После инкубации в течение 120 мин при комнатной температуре реакцию останавливали при помощи 2,27 нМ ЕИ-анти Р-Туг 7 мМ ЕИТА, 31,25 нМ 8А-ХИ-665 и 0,02% В8А, который присутствовал в течение 60 мин при комнатной температуре. Затем измеряли сигнал (возбуждение 340 нм. Эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм) переноса резонансной энергии флуоресценции с разрешением по времени (ТК-РКЕТ) и результаты выражали в КРИ (единицы относительной флуоресценции). В этом анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (в пределах от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали для расчета значений ИК50 (М) и рИК50 (-1од ИК50).
- 272 028599
Ва/Р3-РСРК1 (минус 1Ь3 или плюс 1Ь3) (анализ клеточной пролиферации).
В 384-луночном планшете, 100 нл разведения соединения в ЬМ8О разбрызгивали перед добавлением 50 мкл клеточной культуральной среды (не содержащая феноловый красный КРМ1-1640, 10% РВ8, 2 мМ Ь-Глутамина и 50 мкг/мл Гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ва/Р3-РСРК1трансфицированных клеток. Клетки помещали в инкубатор при 37°С и 5% СО2. Через 24 ч в лунки добавляли 10 мкл раствора А1атаг В1ие (0,5 мМ К3Ре(С^6, 0,5 мМ К4ре(СЦ)6, 0,15 мМ Ресазурина и 100 мМ фосфатного буфера), инкубировали в течение 4 ч при 37°С и 5% СО2, затем измеряли КРИ (единицы относительной флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в планшет-ридере для измерения флуоресценции.
В этом анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (в пределах от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали для расчета значений ИК50 (М) и рИК50 (-1од ИК50). В качестве противопоставления такой же эксперимент осуществляли в присутствии 10 нг/мл мышиного 1Ь3.
Ва/Р3-РСРК3 (минус 1Ь3 или плюс 1Ь3) (анализ клеточной пролиферации).
В 384-луночном планшете 100 нл разведения соединения в ЬМ8О разбрызгивали перед добавлением 50 мкл клеточной культуральной среды (не содержащая феноловый красный КРМ1-1640, 10% РВ8, 2 мМ Ь-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток/лунку Ва/Р3-РСРК3трансфицированных клеток.
Клетки помещали в инкубатор при 37°С и 5% СО2. Через 24 ч в лунки добавляли 10 мкл раствора А1атаг В1ие (0,5 мМ К3Ре(СХ, 0,5 мМ К+еХХ, 0,15 мМ ресазурина и 100 мМ фосфатного буфера), инкубировали в течение 4 ч при 37°С и 5% СО2, затем измеряли КРИ (единицы относительной флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в планшет-ридере для измерения флуоресценции.
В этом анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (в пределах от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали для расчета значений ИК50 (М) и рИК50 (-1од ИК50). В качестве противопоставления такой же эксперимент осуществляли в присутствии 10 нг/мл мышиного 1Ь3.
Ва/Р3-КЭК (минус 1Ь3 или плюс 1Ь3) (анализ клеточной пролиферации).
В 384-луночном планшете 100 нл разведения соединения в ЬМ8О разбрызгивали перед добавлением 50 мкл клеточной культуральной среды (не содержащая феноловый красный КРМ1-1640, 10% РВ8, 2 мМ Ь-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток/лунку Ва/Р3-КЭКтрансфицированных клеток. Клетки помещали в инкубатор при 37°С и 5% СО2. Через 24 ч в лунки добавляли 10 мкл раствора А1атаг В1ие (0,5 мМ К3Ре(С^6, 0,5 мМ К4Ре(С^6, 0,15 мМ ресазурина и 100 мМ фосфатного буфера), инкубировали в течение 4 ч при 37°С и 5% СО2, затем измеряли КРИ (единицы относительной флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в планшет-ридере для измерения флуоресценции.
В этом анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (в пределах от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали для расчета значений ИК50 (М) и рИК50 (-1од ИК50). В качестве противопоставления такой же эксперимент осуществляли в присутствии 10 нг/мл мышиного 1Ь3.
Ва/Р3-Р113 (минус 1Ь3 или плюс 1Ь3) (анализ клеточной пролиферации).
В 384-луночном планшете 100 нл разведения соединения в ЬМ8О разбрызгивали перед добавлением 50 мкл клеточной культуральной среды (не содержащая феноловый красный КРМ1-1640, 10% РВ8, 2 мМ Ь-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ва/Р3-Р113трансфицированных клеток. Клетки помещали в инкубатор при 37°С и 5% СО2. Через 24 ч в лунки добавляли 10 мкл раствора А1атаг В1ие (0,5 мМ К3Ре(С^6, 0,5 мМ К4Ре(С^6, 0,15 мМ ресазурина и 100 мМ фосфатного буфера), инкубировали в течение 4 ч при 37°С и 5% СО2, затем измеряли КРИ (единицы относительной флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в планшет-ридере для измерения флуоресценции.
В этом анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (в пределах от 10 мкМ до 0,1 нМ) и использовали для расчета значений ИК50 (М) и рИК50 (-1од ИК50). В качестве противопоставления, такой же эксперимент осуществляли в присутствии 10 нг/мл мышиного 1Ь3.
Данные для соединений по настоящему изобретению в описанных выше анализах представлены в табл. А2.
- 273 028599
Таблица А2
Соед. № РОРР 1 РОРР 2 РОРР 3 РОРР 4 УЕОРР 2 (ΚϋΡ) ВАРЗ- ЕОЕР1 (ΜΙΝ ИЗ) ВАРЗ- ЕОЕР1 (Р1_115 ИЗ) ВАРЗ- ЕОЕРЗ (ΜΙΝ ИЗ) ВАРЗ- ЕОЕРЗ (Р1_115 ИЗ) ВАРЗ- ΚΩΡ (ΜΙΝ ИЗ) ВАРЗ- ΚΩΡ (Р1_115 ИЗ) ВАРЗ- РЬТЗ (ΜΙΝ ИЗ) ВАРЗ_ РЬТЗ (Р1_115 ИЗ)
р!С5о р!С5о р!С5о р!С5о р1С5о р! С50 р1 С50 р1 С50 р1 С50 р1 С50 р1 С50 р1 С50 р1 С50
200 8.53 8.11 8.73 7.92 7.05 6.41 <5 6.61 <5 5.79 <5 5.2 <5
11 8.36 7.91 8.66 7.76 7.43 6.3 <5 6.43 <5 6.06 <5 5.71 <5
8.11 7.71 -8.33 7.61 6.58 5.95 <5 6.1 <5 5.14 <5 <5 <5
202 8.18 7.9 8.45 7.6 6.72 6.15 <5 5.93 <5 5.18 <5 <5 <5
17 7.93 7.48 8.15 7.13 6.39 5.95 <5 5.67 <5 <5 <5 <5 <5
203 7.26 7.19 7.75 6.73 6.17 5.49 <5 5.54 <5 <5 <5 <5 <5
204 8.27 7.93 8.47 7.55 6.79 6.53 <5 6.64 <5 5.35 <5 <5 <5
205 8.85 8.46 9 8.55 7.07 6.42 <5 7.09 <5 5.52 <5 5.24 <5
206 8.15 7.91 8.52 7.46 6.67 5.79 <5 6.15 <5 <5 <5 <5 <5
207 8.86 8.32 8.64 7.45 7.18 5.59 <5 -5.56 -5.24 <5 <5 <5 <5
8.35 8.19 8.68 7.55 6.92 6.12 <5 5.72 <5 <5 <5 <5 <5
56 8.37 8.09 8.55 7.57 6.97 6.28 <5 5.9 <5 5.06 <5 <5 <5
208 7.35 7.21 7.26 6.8 5.82 5.73 <5 5.66 <5 <5 <5 <5 <5
209 5.92 -6.07 6.22 5.29 6.18 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
210 8.37 8.03 8.45 7.75 6.75 6.7 <5 6.53 <5 5.26 <5 <5 <5
211 8.29 7.88 8.13 7.39 6.7 6.44 <5 6.01 <5 5.26 <5 <5 <5
1 8.59 8.5 9.05 8.25 7.07 7.04 <5 6.89 <5 6.03 <5 <5 <5
8.64 8.41 8.95 8.27 7.1 6.56 <5 6.86 <5 5.6 <5 5.09 <5
212 8.43 8.15 8.86 7.83 6.92 6.36 <5 5.98 <5 -5.02 <5 <5 <5
213 8.33 8.09 8.55 7.74 6.65 6.45 <5 6.06 <5 <5 <5 <5 <5
214 7.16 7 7.39 6.33 5.74 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
216 8.86 8.28 8.58 7.66 6.79 5.69 <5 6.05 -5.02 -5.06 -5.09 -5.26 -5.2
22 5.99 6.07 6.12 <5 5.92 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
60 8.99 8.42 9.01 7.84 7.37 5.8 -5.19 6.15 -5.27 -5.27 -5.26 -5.27 -5.08
122 8.77 8.49 9.1 8.21 7.12 6.36 <5 6.87 <5 5.47 <5 <5 <5
58 6.17 6.39 6.78 <6 <6 <5 <5 -5.09 <5 <5 <5 <5 <5
3 8.71 8.77 8.63 8.49 9.03 8.97 8.29 8.25 7.75 7.39 7.24 <5 7.1 <5 5.91 <5 5.22 <5
218 8.42 -8.05 8.29 7.63 6.62 6.71 <5 6.61 <5 <5 <5 <5 <5
219 6.95 6.92 7.23 6.12 <6 5.05 <5 5.23 <5 <5 <5 <5 <5
220 7.27 7.01 7.53 6.59 6.48 5.44 <5 5.34 <5 <5 <5 <5 <5
221 6.63 6.62 7.08 <6 6.97 <5 <5 -5 <5 <5 <5 <5 <5
223 8.74 8.44 9.04 8.37 6.95 6.73 <5 7 <5 5.3 <5 <5 <5
224 7.84 7.83 8.2 7.51 7.19 5.64 <5 5.6 <5 5.37 <5 5.23 <5
- 274 028599
62 8.9 8.45 9.06 7.92 7.55 5.88 -5.25 6.06 -5.25 -5.27 -5.27 -5.27 -5.26
23 8.73 8.54 9.15 8.35 6.91 7.02 <5 6.74 <5 5.28 <5 <5 <5
226 8.16 8.07 8.69 7.52 6.46 6 <5 6.11 <5 <5 <5 <5 <5
8 8.84 8.48 8.61 7.98 7.15 5.96 <5 7.12 <5 <5 <5 <5 <5
8.84 8.82 8.49 7.95 7.55 6.07 <5 7.07 <5 <5 <5 <5 <5
8.76 8.55 8.75 8.1 7.43 6.57 <5 6.92 <5 5.63 <5 <5 <5
8.67 8.8 8.73 8.03 7.56 7.29 <5 7.16 <5 5.96 <5 <5 <5
8.76 8.61 8.71 8.12 7.44 6.75 <5 6.82 <5 5.73 <5 <5 <5
8.66 8.71 8.73 7.95 7.43 6.47 <5 7.06 <5 5.75 <5 <5 <5
84 8.74 8.48 8.62 7.8 7.3 6.58 <5 7.15 <5 5.57 <5 <5 <5
8.92 8.47 8.69 7.88 7.08 6.1 <5 7.03 <5 5 <5 <5 <5
8.96 8.56 8.74 8.06 7.46 6.08 <5 7.07 <5 <5 <5 <5 <5
8.78 8.4 8.66 7.97 7.52 5.94 <5 7.11 <5 <5 <5 <5 <5
8.81 8.64 8.64 7.98 7.27 6.87 <5 7.29 <5 5.73 <5 <5 <5
227 8.27 8.03 8.6 7.8 6.78 5.76 <5 6.57 <5 <5 <5 <5 <5
65 8.51 8.19 8.35 7.49 6.46 6 <5 6.56 <5 <5 <5 <5 <5
229 8.53 8.14 8.95 7.64 6.68 5.75 <5 6.39 <5 <5 <5 <5 <5
73 8.73 8.53 8.64 7.46 7.31 6.09 -5.07 6 -5.25 -5.23 -5.24 -5.25 <5
231 8.16 8.29 8.45 7.38 7 5.71 <5 6.23 <5 -5.08 <5 <5 <5
59 7.76 7.95 8.07 6.99 6.59 6.34 <5 6.55 <5 <5 <5 <5 <5
52 8.04 7.82 8.21 7.28 6.91 5.7 <5 6.17 <5 <5 <5 <5 <5
232 <6 <6 6.17 <6 <6 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
64 7.67 7.39 7.29 7.09 <6 6.17 <5 5.75 <5 <5 <5 <6 <5
233 8.76 8.57 8.93 8.13 7.27 6.66 <5 6.97 <5 5.59 <5 <5 <5
19 8.09 8.01 8.17 6.93 6.86 5.2 <5 -5.68 -5.23 <5 <5 -5.18 <5
130 8.32 8.19 8.54 7.37 7.69 6.16 -5.25 6.06 -5.33 -5.62 -5.3 -5.28 -5.26
235 8.78 8.53 8.68 7.42 7.26 5.72 <5 6.15 <5 <5 <5 <5 <5
7.72 7.33 7.93 6.95 6.16 5.99 <5 6.29 <5 <5 <5 <5 <5
69 7.72 7.43 7.77 7.02 6.05 5.55 <5 6.1 <5 <5 <5 <5 <5
237 6.84 6.99 7.35 6.5 6.14 -5.16 <5 -5.17 <5 <5 <5 <5 <5
238 9.01 8.57 8.88 7.76 7.54 6.2 <5 6.89 <5 5.32 <5 <5 <5
66 6.54 6.96 7.22 6.18 <6 <5 <5 -5.04 <5 <5 <5 <5 <5
9 -8.64 8.48 9.02 8.03 6.86 6.51 <5 7.04 <5 5.41 <5 <5 <5
Ζ 8.56 8.33 8.79 7.97 7.34 7.1 <5 7.05 <5 5.49 <5 <5 <5
113 8.35 8.18 8.71 7.8 6.69 6.71 <5 6.95 <5 5.45 <5 <5 <5
68 5.86 5.99 -6.06 <5 5.91 <5 <5 -5.11 -5.15 <5 <5 5.21 <5
239 -8.66 8.5 8.76 7.33 7.14 5.94 <5 5.91 -5.28 5.25 -5.21 -5.26 -5.25
240 8.7 8.26 8.75 7.17 7.01 6.08 <5 5.71 -5.26 -5.14 -5.26 -5.26 <5
9.12 8.86 9.05 8.51 7.74 8.02 <5 8.03 -5.06 6.69 <5 -5.09 <5
241 9.43 8.78 8.73 8.59 7.61 7.97 <5 8.01 -5.08 6.65 <5 -5.14 <5
55 8.72 8.52 8.75 7.24 7.12 6.1 -5.16 5.95 -5.27 -5.24 -5.25 -5.26 -5.2
242 8.62 8.61 8.9 8.01 7.44 6.96 <5 7 <5 5.77 <5 <5 <5
243 8.66 8.36 8.89 7.61 7.04 6.01 <5 6.01 -5.25 -5.02 -5.2 -5.21 -5.19
- 275 028599
244 8.27 8.29 8.49 7 6.76 5.84 <5 5.77 -5.25 -5.05 -5.08 -5.24 <5
245 8.2 8.02 8.37 6.71 6.87 6.91 <5 6.82 <5 5.94 <5 <5 <5
246 8.22 8.09 8.65 7.28 6.47 5.69 <5 6.11 <5 <5 <5 <5 <5
24 7.88 7.94 8.52 7.32 6.82 5.97 <5 5.86 <5 -5.01 <5 <5 <5
249 8.45 8.31 8.65 7.09 7.36 6.55 <5 6.56 <5 5.64 <5 <5 <5
250 8.35 8.08 8.59 7.37 6.49 5.73 <5 6.09 <5 <5 <5 <5 <5
251 7.73 7.73 7.93 6.12 6.34 5.31 <5 -5.29 -5.26 -5.12 -5.23 -5.26 -5.37
21 8.75 8.48 9.07 8.07 6.79 6.75 <5 6.8 <5 5.56 <5 <5 <5
72 8.8 -8.5 8.91 7.33 7.22 6.1 -5.05 6.03 -5.29 -5.28 -5.26 -5.27 -5.19
253 8.54 8.33 8.74 7.6 6.78 5.92 <5 6.07 <5 <5 <5 <5 <5
254 8.41 8.19 8.52 7.52 6.35 6.13 <5 6.11 <5 <5 <5 <5 <5
74 7.78 7.9 8 7.07 <6 6.14 <5 6.42 <5 <5 <5 <5 <5
70а 8.57 8.52 8.23 7.58 7.23 6.91 <5 7.13 <5 5.77 <5 <5 <5
256 9.21 8.54 8.88 8.31 7.28 7 <5 6.89 <5 <5 <5 <5 <5
26 8.76 8.47 8.9 8.11 7.14 6.85 <5 6.76 <5 5.64 <5 5.22 <5
257 7.96 7.58 7.9 7.59 6.49 6.46 <5 6.57 <5 <5 <5 <5 <5
75 8.73 8.42 8.87 8.12 7.15 7.05 <5 6.9 <5 5.7 <5 <5 <5
8.5 8.42 8.79 8.1 6.77 6.69 <5 7.11 <5 5.5 <5 <5 <5
7 8.3 8.17 8.57 7.92 6.66 6.36 <5 6.58 <5 5.26 <5 <5 <5
259 8.81 8.63 9.1 8.4 7.28 7.24 <5 7.17 <5 5.45 <5 <5 <5
260 8.79 8.51 8.9 8.18 7.47 7.2 <5 6.88 <5 5.58 <5 <5 <5
27 6.13 6.56 6.3 <6 6.4 5.67 <5 <5 <5 6.17 <5 5.32 <5
8.13 7.93 8.4 7.42 6.77 6.19 <5 6.12 <5 5.24 <5 <5 <5
78 8.22 8.11 8.36 7.45 6.96 6.63 <5 6.46 <5 -5.68 <5 <5 <5
8.1 8.03 8.43 7.52 6.68 6.26 <5 6.26 <5 5.38 <5 <5 <5
261 8.71 8.5 8.39 8.14 7.38 5.96 <5 7.07 <5 <5 <5 <5 <5
262 9.29 9.35 8.91 7.86 7.74 <5 7.87 <5 6.75 <5 <5 <5
25 9.11 8.64 8.43 7.92 7.04 7.36 <5 7.22 <5 5.73 <5 <5 <5
8.78 8.61 8.52 7.78 7.11 7.35 <5 7.36 <5 5.86 <5 <5 <5
263 8.75 8.52 8.75 8.14 7.39 6.72 <5 6.75 <5 5.54 <5 <5 <5
264 8.97 8.75 8.45 8.09 7.78 7.47 <5 7.58 <5 6.12 <5 <5 <5
265 8.79 8.59 8.44 8.04 7.05 6.51 <5 6.65 <5 5.24 <5 <5 <5
266 8.76 8.62 8.33 7.97 7.37 5.79 <5 6.9 <5 <5 <5 <5 <5
76 8.46 8.19 8.43 7.65 7.05 7.18 5 6.92 <5 6.08 5.02 5.09 <5
267 7.83 7.7 8 7.43 6.2 5.69 <5 5.76 <5 <5 <5 <5 <5
268 9.43 8.74 9.14 9.05Ц 7.96 7.74 <5 8.09 <5 6.69 <5 <5 <5
9.25 8.75 9.41 8.78 7.96 7.86 <5 7.89 <5 6.69 <5 <5 <5
269 6.28 6.44 6.51 <6 <6 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
271 8.14 7.87 8.58 7.61 6.75 6.14 <5 6.19 <5 -5.06 <5 <5 <5
272 9.02 8.75 8.82 8.37 7.6 7.36 <5 7.77 <5 6.24 <5 -5.18 <5
273 7.11 7.09 6.71 <6 6.29 5.73 <5 5.68 <5 5.29 <5 <5 <5
274 6.1 6.27 6.65 <6 -6 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
- 276 028599
121 8.12 7.86 8.2 7.02 6.63 6.14 <5 -6.06 <5 5.55 <5 5.35 <5
9.01 8.35 8.42 8.21 7.32 7.23 <5 7.31 <5 5.48 <5 -5.05 <5
8.77 8.81 8.49 8.18 7.43 7.08 <5 7.82 <5 6.05 <5 <5 <5
8.73 8.76 8.5 8.23 7.46 7.72 <5 7.86 <5 6.11 <5 5 <5
8.96 8.73 8.57 8.31 7.46 7.6 <5 8.05 <5 5.96 <5 <5 <5
4 8.92 8.67 8.44 8.25 7.33 8.07 <5 8.07 <5 6.48 <5 <5 <5
9.09 8.58 8.6 8.29 7.45 7.61 <5 8.13 <5 6.04 <5 <5 <5
9.01 8.64 8.56 8.33 7.5 7.61 <5 7.98 -5.12 6 <5 <5 <5
8.99 8.56 8.6 8.18 7.58 7.89 <5 7.8 <5 6.24 <5 <5 <5
276 8.6 8.46 8.93 8.17 7.23 6.99 <5 -7.17 <5 5.65 <5 <5 <5
28 8.62 8.47 8.83 8.09 7.35 7.15 <5 7.14 <5 5.58 <5 <5 <5
37 8.04 7.99 8.62 7.59 7.14 5.88 -5.07 5.82 <5 -5.1 <5 <5 <5
278 8.46 8.34 8.44 7.66 7.18 5.92 <5 7.09 <5 <5 <5 <5 <5
279 8.43 8.3 8.4 7.5 7.16 5.76 <5 7.04 <5 <5 <5 <5 <5
280 8.66 8.39 8.44 7.87 7.31 6.94 <5 7.49 <5 5.34 <5 <5 <5
281 8.41 8.36 8.18 7.59 7.14 7.33 <5 7.1 <5 5.94 <5 -5.15 <5
283 6.39 6.65 6.68 <6 6.31 5.23 <5 -5.21 <5 -5.18 <5 <5 <5
79/79 а 8.62 8.55 8.58 7.82 6.91 7.29 <5 7.58 <5 5.8 <5 <5 <5
602 8.06 8.14 8.13 7.51 7 6.57 <5 6.6 <5 5.28 <5 <5 <5
81 8.21 8.16 8.84 7.48 7.02 6.61 <5 6.43 <5 5.24 <5 <5 <5
80 8.33 8.13 8.72 7.59 6.86 6.69 <5 6.59 <5 5.31 <5 <5 <5
9.07 8.8 8.68 8.4 7.39 7.69 <5 7.82 -5.08 5.72 <5 <5 <5
284 9.26 8.8 8.8 8.33 7.73 7.56 <5 7.77 -5.01 6.17 <5 -5.1 <5
286 8.75 8.49 8.56 8.14 7.68 7.24 <5 7.32 5.03 5.86 <5 <5 <5
287 8.33 8.3 8.63 7.8 7.69 6.38 <5 6.75 <5 <5 <5 <5 <5
29 -6.1 6.1 6.32 <6 -5.96 <5 <5 5.24 5.28 <5 <5 5.22 <5
288 7.65 -7.77 7.73 7.04 6.76 5.15 <5 6.58 <5 <5 <5 <5 <5
291 8.87 8.71 8.77 8.39 7.97 7.72 <5 7.79 <5 6.65 <5 <5 <5
293 7.01 6.99 7.49 6.49 6.23 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
8.67 8.4 8.64 7.69 7.28 5.78 <5 6.9 <5 <5 <5 <5 <5
294 8.62 8.6 8.52 7.75 7.07 6.24 <5 6.94 <5 5.4 <5 <5 <5
16 7.81 7.78 8.34 7.39 6.53 6.17 <5 5.78 <5 <5 <5 <5 <5
20 8.25 8.31 8.84 7.85 7.16 6.07 <5 6.06 <5 -5 <5 <5 <5
295 8.86 8.61 8.75 8.14 7.6 7.97 <5 7.79 <5 6.32 <5 <5 <5
296 8.61 8.53 8.46 8 6.87 7.47 <5 7.65 <5 5.96 <5 <5 <5
54 6.16 6.07 6.11 <6 -6.04 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
297 8.19 8.35 8.5 7.66 7.24 5.35 <5 5.56 <5 <5 <5 <5 <5
298 8.42 8.45 8.18 7.65 6.72 6.71 <5 6.37 <5 5.21 <5 <5 <5
299 8.06 8.23 8.48 7.72 7.31 6.81 <5 6.88 <5 5.74 <5 <5 <5
49 8.93 8.34 9.19 8.33 7.53 7.13 <5 7.06 <5 5.58 <5 5.43 <5
8.95 8.66 8.86 8.23 7.65 6.98 <5 6.97 <5 5.81 <5 <5 <5
93 8.85 8.46 8.64 8.04 7.58 6.8 <5 6.42 <5 5.47 <5 -5.01 <5
- 277 028599
302 8.97 8.72 8.68 8.28 7.59 7.93 <5 7.91 <5 6.64 <5 <5 <5
303 8.43 8.48 8.33 7.66 7.92 6.73 <5 6.7 -5.01 6.43 <5 <5 <5
304 8.15 7.82 8.13 7.33 7.13 5.74 <5 7.08 <5 <5 <5 <5 <5
305 6.38 <5 6.67 <5 5.07 <5 <5 <5
61 5.83 -5.19 -5.67 -5.28 -5.15 -5.25 5.12 -5.12
306 5.74 <5 5.64 <5 <5 <5 <5 <5
307 5.74 <5 5.63 <5 <5 <5 <5 <5
308 6.1 <5 6.87 <5 <5 <5 6.84 <5
311 6.38 <5 6.45 <5 5.38 <5 <5 <5
312 5.76 <5 5.86 <5 <5 <5 <5 <5
313 8.67 8.53 9.01 8.27 7.08 6.98 6.56 <5 <5 7.1 7.09 <5 <5 5.65 5.56 <5 <5 <5 5.09 <5 <5
314 5.92 <5 6.05 <5 <5 <5 <5 <5
30 6.71 <5 6.32 <5 5.42 <5 5.21 <5
38 8.69 8.21 8.55 7.78 7.06 5.93 <5 6.5 <5 5.14 <5 <5 <5
315 6.6 <5 6.07 <5 5.34 <5 <5 <5
48 7.43 <5 7.53 <5 6.45 <5 <5 <5
316 7.44 <5 7.48 <5 6.35 <5 <5 <5
321 8.85 8.7 8.68 7.99 7.72 6.6 <5 6.92 <5 5.81 <5 <5 <5
57 7.97 7.84 8.42 7.35 6.54 5.92 <5 6.31 <5 <5 <5 <5 <5
323 6.58 6.78 6.84 <6 <6 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
85 7.78 7.84 8.18 7.04 6.59 5.56 <5 6.14 <5 <5 <5 <5 <5
324 8.81 8.65 8.5 7.9 7 7.12 <5 7.46 <5 5.63 <5 <5 <5
325 7.57 7.7 7.3 6.51 6.12 5.79 <5 6.26 <5 <5 <5 <5 <5
86 8.39 8.13 8.58 7.85 7.1 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
326 8.04 8.05 8.48 7.46 6.79 6.18 <5 6.39 <5 5.12 <5 <5 <5
83 8.47 8.45 7.97 7.35 6.98 6.68 <5 6.86 <5 5.63 <5 <5 <5
327 6.88 7.11 7.52 6.51 6.16 <5 <5 5 <5 <5 <5 <5 <5
328 9.14 8.71 8.78 8.29 7.7 6.94 <5 7.13 5.11 5.76 <5 -5.12 <5
330 8.85 8.65 8.51 7.75 7.47 6.49 <5 6.7 -5.08 -5.56 -5.08 -5.19 <5
332 8.82 8.67 8.52 7.85 7.33 7.27 <5 7.57 <5 6.04 <5 <5 <5
333 8.47 8.39 8.42 7.86 7.15 5.68 <5 6.13 <5 <5 <5 <5 <5
334 7.37 7.2 7.29 6.61 <6 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
335 9.06 8.84 9.23 8.68 7.67 7.13 <5 7.6 <5 6.09 <5 <5 <5
336 8.51 8.5 8.7 7.88 6.86 6.36 <5 6.85 <5 5.37 <5 <5 <5
338 9.21 -8.93 8.89 8.16 7.43 6.52 <5 7.12 <5 5.53 <5 <5 <5
339 8.24 8.19 8.04 7.16 7.17 5.92 <5 6.11 <5 <5 <5 <5 <5
32 6.56 6.4 6.61 <6 <6 <5 <5 5.37 <5 <5 <5 <5 <5
131 7.94 8.01 8.47 7.35 6.71 6.1 <5 6.31 <5 5.07 <5 <5 <5
340 8.05 8.05 8.39 7.3 6.6 6.54 <5 7.26 <5 5.22 <5 <5 <5
342 8.91 8.6 8.43 7.93 7.26 7.31 <5 7.59 <5 5.83 <5 <5 <5
343 8.55 8.47 8.42 7.6 7.02 6.52 <5 6.56 <5 5.28 <5 <5 <5
- 278 028599
344 8.68 8.47 8.18 7.35 7.24 6.9 <5 7.22 <5 5.95 <5 6.12 <5
он 9.01 8.51 9.21 8.42 7.24 6.85 <5 7.41 <5 5.71 <5 5.32 <5
О I 8.86 8.61 9.06 8.51 7.34 6.96 <5 7.29 <5 5.87 <5 5.53 <5
345 8.38 8.41 8.73 7.63 7.06 5.82 <5 6.32 -5.02 -5.01 <5 -5.01 <5
346 -6.64 6.55 6.45 6.59 <6 5.17 <5 5.68 <5 <5 <5 <5 <5
347 8.85 8.67 8.64 8.24 7.2 7.46 <5 7.99 <5 6.09 <5 -5.12 <5
348 8.07 7.91 8.04 7.37 6.61 6.21 <5 6.61 <5 5.21 <5 <5 <5
351 8.34 8.29 7.8 6.98 7.04 5.93 <5 6.59 <5 -5.38 <5 <5 <5
89 8.43 8.35 8.52 7.6 7.01 6.33 <5 6.82 <5 5.31 <5 <5 <5
352 8.98 8.54 8.64 8.29 7.37 7.5 <5 7.89 <5 5.89 <5 <5 <5
87 9.01 8.73 8.88 8.46 7.62 7.51 <5 7.89 <5 6.39 <5 5.07 <5
353 7.68 7.73 8.07 7.06 6.33 5.64 <5 6.2 <5 <5 <5 <5 <5
354 8.51 8.08 8.43 7.7 6.57 6.2 <5.52 6.68 <5.52 <5.52 <5.52 <5.52 <5.52
355 7.49 7.21 7.19 6.21 6.23 5.19 <5 5.55 <5 <5 <5 <5 <5
356 -8.07 8.06 8.23 7.49 6.83 6.2 <5 6.56 <5 5.22 <5 <5 <5
53 6.45 6.47 6.38 -6.15 6.34 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
91 7.91 7.71 8.25 7.47 6.59 <5 <5 -5.27 <5 <5 <5 <5 <5
18 7.3 6.9 6.98 6.58 6.64 5.44 <5 6.07 <5 <5 <5 <5 <5
357 8.74 8.37 8.38 7.7 7.11 6.91 <5 7.38 <5 5.69 <5 <5 <5
358 6.83 7.01 6.97 6.64 <6 <5 <5 5.12 <5 <5 <5 <5 <5
359 7.65 7.57 7.66 7.12 6.14 5.69 <5 6.15 <5 <5 <5 <5 <5
360 7.87 7.67 7.89 6.9 6.16 5.5 <5 5.98 <5 <5 <5 <5 <5
361 7.47 7.42 7.27 6.15 6.1 5.67 <5 6.05 <5 5.17 <5 5.25 <5
362 8.62 8.26 8.32 7.78 7.09 6.6 <5 7.17 <5 5.54 <5 <5 <5
8.92 8.71 8.95 8.36 7.51 6.52 <5 6.7 <5 5.28 <5 <5 <5
363 9 8.75 8.84 8.35 7.33 5.8 <5 6.57 <5 5.07 <5 <5 <5
364 8.41 8.19 8.23 7.59 7.69 5.94 <5 6.45 <5 5.8 <5 <5 <5
365 8.64 8.41 8.57 7.97 7.52 6.29 <5 6.94 <5 5.74 <5 <5 <5
366 8.94 8.6 8.62 8.18 7.31 7.23 <5 7.92 <5 5.95 <5 <5 <5
367 9.26 8.86 8.94 8.54 7.47 7.17 <5 7.63 <5 6.02 <5 <5 <5
8.15 7.99 8.38 7.9 7.01 >8 <5 >8 <5 5.29 <5 5.09 <5
300 8.14 8.46 8.41 7.87 7.2 7.9 5.28 8.18 -5.12 5.56 5.1 5.33 5.17
8.35 8.41 8.59 7.84 7.02 6.92 <5 7.81 <5 5.21 <5 5.11 <5
368 -8.96 8.7 8.81 8.09 7.23 5.93 <5 6.41 <5 5.14 <5 <5 <5
369 7.76 7.93 7.5 6.73 7.63 5.2 <5 5.57 <5 <5 <5 <5 <5
370 8.68 8.57 8.61 8 6.86 5.95 <5 6.51 <5 <5 <5 <5 <5
371 8.8 8.68 8.42 8.17 7.24 6.04 -5.03 6.64 -5.17 5.58 5.13 -5.22 -5.13
9.09 8.57 8.99 8.74 7.64 6.65 <5 7.72 <5 5.79 <5 <5 <5
92 8.96 8.6 8.97 8.73 7.81 7.39 <5 7.55 <5 6.16 <5 <5 <5
9.04 8.45 8.99 8.58 7.65 7.74 <5 7.83 <5 6.23 <5 <5 <5
373 7.96 7.97 7.97 7.26 6.62 5.63 <5 6.1 <5 <5 <5 <5 <5
374 6.55 <5 6.96 <5 5.15 <5 <5 <5
- 279 028599
375 8.63 8.59 9.06 8.19 6.99 6.88 7.13 <5 <5 7.36 7.17 <5 <5 5.3 5.84 <5 <5 <5 <5 <5 <5
376 6.92 <5 7.32 <5 5.91 <5 5.04 <5
377 6.26 <5 6.75 <5 5.41 <5 <5 <5
378 8.46 8.41 8.19 7.66 6.86 7.18 7.43 <5 <5 7.37 7.57 <5 <5 5.43 5.83 <5 <5 <5 <5 <5 <5
379 8.23 8.52 8.25 7.51 7.22 6.13 6.48 <5 <5 6.49 6.59 -5.19 5.1 5.14 -5.49 <5 -5.08 <5 -5.16 <5 <5
380 6.69 <5 6.85 <5 5.32 <5 <5 <5
381 6.81 <5 7.14 <5 5.59 <5 <5 <5
382 8.96 8.69 8.67 8.05 6.93 7.29 7.5 <5 <5 7.63 7.69 -5.05 <5 5.56 5.79 <5 <5 <5 <5 <5 <5
132 8.12 8.54 8.43 7.73 7.46 6.26 6.84 <5 <5 6.75 6.65 <5 <5 5.4 5.68 <5 <5 <5 <5 <5 <5
108 9 8.86 8.74 8.19 7.5 7.67 7.45 <5 <5 7.68 7.59 <5 <5 6.15 5.98 <5 <5 5.12 <5 <5 <5
384 7.21 <5 7.51 <5 5.51 <5 <5 <5
385 5.49 <5 5.81 <5 <5 <5 <5 <5
39 6.56 <5 6.8 <5 5.23 <5 <5 <5
40 6.25 <5 6.47 <5 5.19 <5 <5 <5
133 8.52 8.28 8.73 7.94 7.08 6.82 6.74 <5 <5 7.06 7.12 <5 <5 5.62 5.64 <5 <5 <5 <5 <5 <5
386 -5.56 <5 5.79 -5.11 <5 5.05 <5 <5
387 5.25 <5 5.57 <5 <5 <5 <5 <5
389 6.67 <5 6.98 <5 5.23 <5 <5 <5
390 7.17 <5 7.25 <5 5.62 <5 <5 <5
391 5.8 <5 6.13 <5 <5 <5 <5 <5
392 7.91 7.77 8.19 7.14 6.9 5.95 <5 6.05 <5 5.34 <5 5.37 <5
395 9.35 8.81 8.87 8.72 8.08 7.78 <5 7.88 <5 6.75 <5 <5 <5
8.76 8.29 9.05 8.2 7.1 6.41 <5 6.74 <5 5.31 <5 <5 <5
94 8.47 8.47 8.85 8.19 7.07 6.9 <5 7.1 <5 5.62 <5 <5 <5
396 8.66 8.45 8.23 8.05 7.59 7.78 <5 8.02 -5.16 6.62 <5 5.08 <5
397 8.43 8.36 8.96 7.98 6.87 6.75 <5 -7.07 <5 5.26 <5 <5 <5
398 8.85 8.59 8.67 8 7.75 6.44 <5 6.54 -5.25 5.95 <5 -5.16 <5
399 8.58 8.37 9.05 8.24 7.08 6.59 <5.52 6.87 <5 5.65 <5 5.1 <5
400 8.55 8.46 9.01 8.15 7.14 6.55 <5 6.5 <5 5.67 <5 5.1 <5
401 7.75 7.78 8.31 7.14 6.76 5.75 <5 5.93 <5 5.33 <5 <5 <5
405 7.2 6.89 7.08 6.59 <6 5.62 <5 5.79 <5 <5 <5 <5 <5
407 7.21 6.84 7.25 6.35 6.11 <5 <5 -5.08 <5 <5 <5 <5 <5
408 6.41 6.74 6.49 <6 -6 <6 <5 6.38 <5 <5 <5 <5 <5
409 8.84 8.55 8.58 8.11 6.57 6.82 <5 6.78 <5 5.47 <5 <5 <5
411 6.62 6.75 6.75 6 6.13 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
412 8.14 8.36 8.1 7.42 6.93 6.35 <5 6.03 <5 5.31 <5 <5 <5
- 280 028599
413 8.74 8.5 8.37 8.17 7.76 7.79 <5 7.94 5.09 6.4 <5 5.11 <5
414 8.54 8.43 8.27 7.64 7.17 6.65 <5 6.57 -5.15 5.89 <5 -5.98 <5
422 8.72 8.42 8.74 8.12 7.49 6.67 <5 7.29 <5 5.84 <5 <5 <5
423 8.73 8.46 8.81 8.18 7.42 7.4 <5 7.65 <5 6.07 <5 -5.07 <5
426 6.94 6.8 6.69 <6 <6 5.43 <5 5.59 <5 <5 <5 -5.05 <5
428 8.52 8.46 8.38 7.17 7.73 5.99 <5 5.8 <5 5.25 <5 <5 <5
34 8.7 8.4 8.54 7.93 7.04 5.88 <5 5.81 <5 <5 <5 <5 <5
430 8.15 8 8.32 7.7 7.26 6.13 <5 6.26 <5 5.25 <5 <5 <5
125 8.49 8.31 8.5 7.84 6.87 6.38 <5 6.38 <5 5.49 <5 <5 <5
431 7.9 7.83 8.01 7.49 6.78 5.8 <5 6.17 <5 -5.13 <5 <5 <5
432 8.91 8.55 8.52 8.22 7.26 7.04 <5 7.32 <5 5.81 <5 <5 <5
433 7.94 7.78 7.99 7.51 7.18 5.67 <5 5.63 <5 5.24 <5 5.1 <5
434 8.66 8.4 8.94 8.33 7.07 6.49 <5 7.03 <5 5.49 <5 5.09 <5
435 8.9 8.73 8.71 8.15 6.9 6.66 <5 6.63 -5.19 5.51 <5 5.28 <5
8.14 7.89 8.12 7.6 6.87 -6.13 <5 5.49 <5 <5 <5 <5 <5
8.12 7.96 8.2 7.82 7.01 6.32 <5 -6.61 <5 5.06 <5 <5 <5
8.14 7.89 8.31 7.74 7.1 6.33 <5 6.51 <5 5.11 <5 <5 <5
с 8.04 8.3 8.54 7.81 6.92 6.45 <5 6.58 <5 5.43 <5 <5 <5
0 8.02 8.2 8.66 7.67 6.96 6.08 <5 6.4 <5 5.32 <5 <5 <5
8.1 8.26 8.59 7.6 7 6.22 <5 6.45 <5 5.37 <5 <5 <5
7.91 7.94 8.08 7.58 6.66 5.87 <5 6.62 <5 5.23 <5 <5 <5
8.22 8.26 8.45 7.81 6.86 6.24 <5 6.62 <5 5.29 <5 <5 <5
436 8.93 8.68 8.88 8.19 7.56 6.7 <5 6.72 <5 5.9 <5 <5 <5
95/95 а 8.77 8.55 8.77 8.52 7.68 6.83 <5 6.75 <5 5.97 <5 <5 <5
437 6.81 6.87 6.8 <6 <6 5.31 <5 5.35 <5 <5 -5.66 <5 <5
438 6.91 6.71 6.4 <6 <6 5.26 <5 5.41 <5 <5 <5 <5 <5
440 8.56 8.32 8.07 7.36 7.09 6.62 <5 6.57 -5.02 5.67 <5 5.93 <5
441 8.65 8.46 8.31 8.27 7.75 8.19 <5 8.39 -5.11 6.96 <5 5.1 <5
442 8.79 8.52 8.41 7.98 7.06 7.37 <5 7.37 <5 5.76 -5.61 <5 <5
443 9.06 8.64 8.54 8.32 7.33 7.53 <5 7.86 -5.13 5.89 <5 <5 <5
444 9.04 8.5 8.56 8.36 7.33 7.62 <5 7.85 -5.1 5.96 <5 <5 <5
445 8.58 8.32 8.8 8.22 6.76 6.53 <5 6.85 <5 5.46 <5 <5 <5
447 8.74 8.33 8.92 8.49 6.88 7.08 <5 7.57 <5 5.65 <5 <5 <5
448 8.8 8.41 8.64 7.96 7.31 6.38 <5 6.37 <5 5.57 <5 -5.11 <5
449 8.61 8.45 8.37 7.84 7.2 6.77 <5 6.86 <5 5.63 <5 <5 <5
450 8.69 8.54 8.53 7.97 7.26 7.07 <5 7.21 <5 5.6 <5 <5 <5
452 8.54 8.19 7.9 7.81 7.44 7.81 <5 7.94 -5.16 6.4 <5 5.06 <5
453 7.98 7.74 8 6.88 6.64 5.68 <5 5.76 <5 <5 <5 <5 <5
8.72 8.47 8.31 8.08 6.98 7.66 <5 7.69 <5 5.39 <5 <5 <5
134 8.63 8.55 8.45 8.21 6.98 7.79 <5 7.95 <5 5.76 <5 <5 <5
454 8.77 8.43 8.67 8.17 7.35 6.74 <5 7.19 <5 5.83 <5 <5 <5
455 8.54 8.34 8.28 8.1 7.21 7.1 <5 7.22 <5 5.74 <5 <5 <5
- 281 028599
456 8.74 8.47 8.5 8.05 7.13 6.44 <5 6.6 -5.22 5.69 <5 <5 <5
96 7.6 7.7 7.51 6.74 6.32 5.77 <5 5.9 -5.21 -5.06 <5 -5 <5
457 9.08 8.58 8.85 8.07 7.3 6.19 <5 6.31 -5.25 5.46 <5 -5.11 -5.05
458 8.44 8.31 8.55 7.89 6.97 6.79 <5 6.81 <5 5.28 <5 <5 <5
44/44 а 8.1 7.98 7.84 7.51 6.51 6.06 <5 6.09 <5 5.04 <5 <5 <5
459 8.24 8.06 8.18 7.54 6.76 6.27 <5 6.84 <5 5.15 <5 <5 <5
460 7.76 8.04 8.17 6.94 7.05 6.7 <5 -6.69 <5 5.53 <5 <5 <5
463 8.54 7.65 7.42 <5 6.04 <5 <5 <5
464 8.58 8.65 8.57 8.4 7.88 6.86 <5 7.34 <5 5.71 <5 <5 <5
465 8.31 8.36 8.38 7.4 7.06 6.34 <5 6.73 -5.15 5.35 <5 <5 <5
467 9.05 8.69 8.77 8.33 7.43 7.76 <5 7.95 <5 5.77 <5 <5 <5
468 8.02 7.71 7.72 7.16 6.61 5.52 <5 5.61 <5 -5.04 <5 <5 <5
469 9.23 8.76 8.77 8.52 7.4 8.12 <5 8.08 <5 5.8 <5 <5 <5
470 8.75 8.56 8.55 7.83 7.1 6.6 <5 7.03 <5 5.38 <5 <5 <5
472 8.69 8.61 8.63 8.08 7.58 7.32 <5 7.62 <5 5.57 <5 <5 <5
474 8.39 8.48 8.37 7.75 7.9 5.8 -5.56 6.04 -5.5 -5.62 -5.29 -5.37 -5.38
135 9.11 8.75 8.86 8.47 7.74 7.79 <5 7.83 -5.11 5.82 <5 <5 <5
475 -7.88 7.83 8.35 7.24 6.85 6.08 <5 6.06 <5 5.09 <5 <5 <5
476 8.32 8.6 9.15 8.37 7.57 6.85 <5 7.02 <5 5.46 <5 5.53 <5
477 8.06 7.96 8.39 7.46 6.74 5.92 <5 5.98 <5 <5 <5 <5 <5
478 7.91 7.97 8.06 7.01 7.02 5.44 <5 5.7 <5 5.04 <5 <5 <5
136 8.82 8.66 8.64 8.36 7.63 8.02 <5 8.06 -5.11 5.88 <5 -5.06 <5
480 8.9 8.64 8.68 8 7.57 6.7 -5.24 6.78 -5.36 5.89 -5.1 -5.3 -5.25
8.38 8.51 8.94 7.86 6.95 6.96 <5 7 <5 5.62 <5 5.06 <5
97 8.13 8.19 8.75 7.9 6.94 6.38 <5 6.8 <5 5.12 <5 <5 <5
8.88 8.56 9.03 8.32 7.21 7.01 <5 7.25 <5 5.28 <5 <5 <5
98 8.64 8.62 8.96 8.24 6.79 7.13 <5 7.59 <5 5.82 <5 <5 <5
481 8.64 8.49 9.07 8.42 6.92 6.89 <5 7.3 <5 5.27 <5 <5 <5
482 8.95 8.6 8.79 8 7.59 6.49 <5 6.45 <5 5.59 <5 <5 <5
483 8.82 8.74 8.88 8.32 7.69 6.41 <5 6.82 <5 5.68 <5 <5 <5
485 8.25 8.16 7.97 7.3 7.75 7.33 <5 7.39 <5 5.91 <5 5.13 <5
486 8.57 8.45 8.38 7.7 7.01 6.34 <5 6.71 <5 5.17 <5 <5 <5
487 8.35 8.36 8.29 7.62 7.48 6.35 <5 6.4 -5.25 -5.56 <5 -5.14 -5
7.99 8.12 8.02 7.26 6.73 6.11 <5 6.5 <5 5.32 <5 <5 <5
488 7.92 7.88 8.01 7.41 6.65 5.7 <5 6.58 <5 5.13 <5 <5 <5
489 8.9 8.55 8.79 8.11 7.54 7.42 <5 7.9 <5 6.34 <5 -5.1 <5
490 8.62 8.65 8.5 7.88 6.9 7.02 <5 7.26 <5 5.78 <5 <5 <5
493 8.67 8.53 8.57 7.95 6.99 7.27 <5 7.35 <5 5.79 <5 5.25 <5
494 9.21 8.64 8.99 8.26 7.69 7.11 <5 7.22 <5 6 <5 -5.11 <5
495 8.17 8.35 8.24 7.58 6.93 6.7 <5 6.9 <5 5.47 <5 <5 <5
137 8.79 8.47 8.37 8.12 6.98 7.57 <5 7.74 <5 5.88 <5 <5 <5
- 282 028599
119 7.8 7.89 7.64 6.92 6.13 5.71 <5 5.94 <5 <5 <5 <5 <5
498 8.33 8.3 8.42 6.85 7.05 6.73 <5 7.06 <5 5.65 <5 5.01 <5
99 9.07 8.99 8.72 8.79 9.09 9.19 8.95 8.79 7.02 7.29 7.54 7.73 <5 <5 8.12 8.11 <5 <5 5.63 5.59 <5 <5 <5 <5 <5 <5
8.5 8.32 8.56 7.06 7.34 6.92 <5 6.98 <5 6.16 <5 5.39 <5
138 8.34 8.3 8.52 7.07 7.16 6.64 <5 7.11 <5 5.81 <5 5.11 <5
8.53 8.5 8.6 7.13 7.49 6.95 -5.18 6.83 5.25 6.21 5.29 5.61 5.17
499 8.74 8.4 8.56 8.13 7.5 7.39 <5 7.7 <5 6.09 <5 -5.16 <5
500 8.73 8.71 8.55 8.15 8.58 8.62 7.36 7.53 7.66 7.71 7.06 <5 7.24 <5 6.29 <5 <5 <5
501 8.7 8.75 8.56 7.95 7.12 7.19 <5 7.08 <5 5.88 <5 <5 <5
502 8.76 8.75 8.62 8.06 7.2 7.44 <5 7.49 <5 5.96 <5 <5 <5
503 8.91 8.74 8.96 8.65 7.83 7.83 <5 7.9 <5 6.32 <5 <5 <5
139 8.18 8.28 8.39 7.87 6.86 7.02 <5 6.97 <5 5.29 <5 <5 <5
504 9.06 8.99 8.9 8.82 8.93 8.83 8.27 8.1 7.39 7.39 7.01 6.95 <5 <5 6.62 6.71 <5 <5 5.15 5.16 <5 <5 <5 <5 <5 <5
140 8.22 8.59 8.33 8.68 8.5 8.71 8.07 8.16 7.12 7.48 6.42 6.82 <5 <5 7.04 7.16 <5 <5 5.5 5.53 <5 <5 <5 <5 <5 <5
506 7.55 7.91 7.87 6.92 6.7 6.13 <5 6.27 <5 5.37 <5 <5 <5
507 8.1 8.22 8.22 7.32 6.66 6.51 <5 6.41 <5 5.22 <5 <5 <5
508 7.56 7.89 7.96 6.97 7.07 6.44 <5 6.19 <5 5.31 <5 <5 <5
509 8.57 8.43 >8 <5 7.05 <5 5.31 <5
510 8.25 8.34 8.1 7.34 6.89 6.95 <5 6.76 <5 5.53 <5 <5 <5
9.01 8.82 9.22 8.42 7.63 7.49 <5 7.58 <5 6.16 <5 <5 <5
141 8.9 8.45 8.92 8.37 7.49 6.86 <5 6.99 <5 5.68 <5 <5 <5
511 8.08 8.13 8 7.55 7.46 7.71 <5 8.1 <5 6.94 <5 5.68 <5
512 8.6 8.62 8.52 7.88 7.13 7.72 <5 7.75 <5 5.73 <5 <5 <5
513 8.86 8.7 9.08 8.17 7.27 7.12 <5 7.15 <5 5.68 <5 <5 <5
514 8.31 8.56 8.45 7.81 7.51 6.91 <5 7 <5 5.94 <5 <5 <5
515 7.77 7.94 7.47 6.73 6.63 6.13 -5.24 6.34 5.29 -5.45 5.19 -5.33 -5.09
35 7.3 7.45 7.32 6.39 6.21 5.72 <5 5.64 <5 5.08 <5 5.41 <5
517 7.95 8.22 8.32 7.54 7.34 6.77 <5 7.01 <5 5.89 <5 <5 <5
518 8.37 8.55 8.2 7.43 7.2 7.02 <5 7.58 5.2 6.08 <5 5.25 <5
519 8.74 8.62 8.62 8.1 7.07 7.5 <5 7.3 <5 5.74 <5 <5 <5
102 8.53 8.47 8.52 7.78 7.24 7.07 <5 7.37 <5 5.93 <5 <5 <5
521 8.76 8.77 8.56 8.42 7.74 8.17 <5 8.19 <5 6.3 <5 5.01 <5
522 8.71 8.51 8.51 7.93 6.98 7.52 <5 7.58 <5 -6.02 <5 <5 <5
523 8.14 8.42 8.44 8.08 6.68 6.6 <5 6.84 <5 5.22 <5 <5 <5
142 8.36 8.39 8.53 7.97 6.75 6.7 <5 6.94 <5 5.48 <5 <5 <5
524 8.75 8.55 8.71 8.11 7.61 6.85 <5 7.2 <5 5.75 <5 <5 <5
525 8.03 8.43 8.49 7.72 6.64 6.73 <5 7.05 <5 5.54 <5 <5 <5
526 8.29 8.47 8.32 7.76 7.07 7.42 <5 7.48 <5 5.86 <5 <5 <5
- 283 028599
527 8.18 8.26 8.42 7.77 7.69 6.32 <5 6.67 -5.01 5.94 -5.02 5.11 <5
143 8.01 8.21 7.95 7.3 7.03 6.66 <5 7.02 <5 5.75 <5 <5 <5
528 8.44 8.58 8.24 7.54 7.44 6.89 <5 7.18 <5 6.19 <5 <5 <5
529 8.64 8.52 8.47 8.06 7.35 7.27 <5 7.51 5.13 6.07 -5 5.12 <5
530 8.44 8.59 8.43 7.62 7.46 6.92 <5 7.34 5.21 6.34 <5 5.1 <5
10 8.21 8.12 8.21 7.96 6.43 6.97 <5 7.13 <5 <5 <5 <5 <5
531 8.57 8.67 8.65 7.97 7.34 7.36 <5 7.68 <5 6.24 <5 <5 <5
36 7.97 8.29 8.66 7.6 6.84 6.35 <5 6.59 <5 5.52 <5 5.13 <5
532 7.28 7.36 7.22 6.47 6.24 5.82 <5 6.09 <5 <5 <5 <5 <5
533 8.76 8.65 8.49 8.01 7.34 7.37 <5 7.63 <5 6.31 <5 <5 <5
534 8.63 8.66 8.46 7.92 7.1 7.41 <5 7.74 <5 6.16 <5 <5 <5
535 8.81 8.7 8.4 8.18 7.43 7.48 <5 7.99 5.15 6.35 <5 <5 <5
536 7.03 7.33 7.7 6.76 <6 5.66 <5 5.85 <5 <5 <5 <5 <5
537 8.16 8.14 7.93 7.23 6.95 6.2 <5 6.18 <5 5.33 <5 5.12 <5
7.25 7.52 7.8 6.99 6.38 5.39 <5 5.44 <5 5.18 <5 <5 <5
538 7.25 7.52 7.8 6.99 6.38 5.39 <5 5.44 <5 5.18 <5 <5 <5
144 7.92 8.31 8.41 7.52 7 6.45 <5 6.58 <5 5.34 <5 <5 <5
539 7.76 8.1 7.79 7.15 6.35 6.5 <5 6.65 <5 5.35 <5 <5 <5
603 8.53 8.56 8.22 7.6 7.14 7.52 <5 7.51 <5 5.74 <5 <5 <5
540 8.32 8.28 8.35 7.57 6.68 7.24 <5 7.37 <5 5.5 <5 <5 <5
541 8.62 8.81 8.66 8.13 7.56 7.67 <5 7.83 <5 6.38 <5 <5 <5
542 8.52 8.5 8.59 8.24 7.14 6.67 <5 6.77 <5 5.11 <5 <5 <5
543 8.7 8.54 8.39 7.73 7.18 7.52 <5 7.62 <5 5.68 <5 <5 <5
544 8.14 8.11 7.71 7.08 6.71 6.66 <5 6.79 <5 5.37 <5 <5 <5
41 8.73 8.78 8.83 8.3 7.57 7.35 <5 7.36 <5 5.93 <5 <5 <5
33 8.73 8.75 8.51 8.17 7.47 7.88 <5 7.87 <5 6.02 <5 5.07 <5
43 8.55 8.62 8.24 7.6 7.16 6.94 -5.26 7.04 -5.34 5.65 -5.3 -5.42 -5.27
546 8.69 8.6 8.45 8.15 6.9 8.31 <5 8.09 <5 5.56 <5 <5 <5
547 7.48 7.62 7.86 6.89 6.58 6.13 <5 6.3 <5 <5 <5 <5 <5
548 8.53 8.71 8.39 8.13 7.18 7.86 <5 7.96 -5.14 5.89 -5.02 5.14 <5
551 8.33 8.51 8.6 7.72 7.63 6.88 <5 7.1 <5 5.95 <5 <5 <5
552 8.14 8.4 8.01 7.11 7.43 7.35 <5 7.07 <5 6.08 <5 5.09 <5
553 8.31 8.36 8.27 7.85 7.17 7.26 <5 7.2 <5 5.88 <5 <5 <5
554 8.14 8.32 8.22 7.89 7.2 7.14 <5 7.07 <5 6 -5.04 5.15 <5
556 7.88 8.15 8.01 7.38 6.93 6.23 <5 6.21 <5 5.16 <5 <5 <5
557 7.82 8.12 8.01 6.97 6.61 6.09 <5 6.22 <5 <5 <5 <5 <5
558 8.39 8.56 8.32 7.66 6.78 7.01 <5 6.99 -5.17 5.55 5.09 5.44 <5
103 8.7 8.73 8.75 8.06 7.47 7.37 <5 7.3 <5 5.95 <5 5.07 <5
559 8.6 8.61 8.39 7.71 6.44 7.3 <5 7.19 <5 5.58 <5 <5 <5
145 8.72 8.72 8.48 7.92 6.7 7.68 <5 7.67 <5 5.52 <5 <5 <5
561 7.5 7.9 8.05 7.03 6.52 6.2 <5 6.31 <5 5.18 <5 <5 <5
562 8.57 8.49 8.3 7.86 7.39 7.49 <5 -7.7 <5 5.9 <5 <5 <5
- 284 028599
563 8 8.35 8.11 7.32 7.97 6.23 <5 6.28 <5 5.72 <5 5.09 <5
564 8.37 8.51 8.26 7.71 7.23 7.11 <5 6.91 <5 5.77 <5 <5 <5
565 8.1 8.28 8.47 7.58 6.95 6.44 <5 6.64 <5 5.24 <5 <5 <5
566 7 7.22 7.27 6.51 <6 5.83 <5 5.88 <5 <5 <5 <5 <5
567 7.18 7.23 7.32 6.82 6.17 6.1 <5 6.24 <5 <5 <5 <5 <5
568 8.57 8.65 8.9 7.91 7.11 6.85 <5 7.06 <5 5.52 <5 <5 <5
569 7.77 7.81 7.78 6.93 6.7 5.85 <5 6.05 <5 -5.09 <5 <5 <5
146 8.62 8.67 8.78 7.79 6.96 6.98 <5 7.01 <5 5.23 <5 <5 <5
110 8.25 8.19 8.2 7.66 7.39 7.46 <5 7.81 <5 6.09 <5 <5 <5
570 8.88 8.95 8.71 8.26 7.47 7.46 <5 7.81 -5.03 5.89 <5 5.18 <5
577 8.43 8.42 8.18 7.75 7.28 7.74 <5 7.74 <5 6.26 <5 <5 <5
578 8.76 8.9 8.6 8.22 7.53 8.03 <5 8.11 -5.04 6.51 <5 5.2 <5
581 -8.76 8.72 8.28 7.94 6.95 7.82 <5 7.94 <5 5.82 <5 -5.04 <5
582 7.49 7.68 7.72 7.08 6.57 5.5 <5 5.97 <5 <5 <5 <5 <5
583 7.97 7.22 7.2 <5 5.82 <5 <5 <5
584 7.85 8.08 8.05 7.4 6.57 6.68 <5 6.72 <5 <5 <5 <5 <5
585 8.32 8.36 8.15 7.21 7.4 6.74 <5 6.6 -5.1 6.05 <5 5.25 <5
586 8.54 8.67 8.65 7.94 7.2 7.75 <5 7.62 <5 5.69 <5 <5 <5
105 8.69 8.51 8.74 8.03 7.52 7.99 <5 7.78 <5 5.97 <5 <5 <5
147 7.99 8.2 8.28 7.45 6.9 6.68 <5 6.78 <5 -5.07 <5 <5 <5
588 8.01 7.95 8.04 6.63 7.02
120 8.71 8.34 8.42 8.13 7.37 6.77 <5 6.93 <5 5.6 <5 <5 <5
589 7.76 7.91 7.99 6.61 6.72
590 8.64 8.5 8.4 7.95 7.96
592 8.78 8.68 8.49 8.01 6.87 7.1 <5 7.17 <5 5.71 <5 5.21 <5
593 8.56 8.55 9 8.49 6.87 6.99 <5 7.35 <5 5.49 <5 <5 <5
148 8.93 8.74 9.21 8.6 6.86 7.3 <5 >8 <5 5.49 <5 <5 <5
149 8.36 8.4 8.63 7.93 6.56 6.88 <5 7.26 <5 5.12 <5 <5 <5
100 8.74 8.21 8.43 7.67 6.6 6.28 <5 6.43 <5 <5 <5 <5 <5
101 8.12 7.69 8.05 7.34 6.44 6.59 <5 6.44 <5 -5.01 <5 <5 <5
14/14 а 8.76 8.3 8.75 8.25 7.16 6.93 <5 7.28 <5 5.37 <5 <5 <5
594 8.71 8.29 8.8 7.23 7.48 6.75 <5 -7.11 <5 5.53 <5 5.15 <5
595 8.15 7.55 7.66 7.03 6.52 5.28 <5 5.27 <5 <5 <5 <5 <5
604 9.12 8.47 8.51 8.34 7.65 -7.59 <5 -7.54 <5 6.06 <5 5.07 <5
608 8.33 8.12 8 7.35 6.99 6.7 <5 6.88 <5 5.07 <5 <5 <5
609 8.42 8.13 8.09 7.42 6.91 6.63 <5 6.6 <5 5.22 <5 5.06 5
610 8.68 8.21 8.29 7.68 7.25 6.92 <5 -7.13 <5 5.14 <5 <5 <5
611 8.47 8.12 8.29 7.83 6.57 6.63 <5 6.93 <5 <5 <5 <5 <5
697 8.66 8.37 8.4 7.89 7.26 7.26 <5 6.7 <5 5.82 <5 <5 <5
698 8.85 8.31 8.28 7.94 7.1 7.3 <5 -8.18 <5 5.95 <5 <5 <5
699 8.82 8.36 8.42 7.78 7.19 -7.43 <5 -7.54 <5 5.57 <5 -5 <5
- 285 028599
9.01 8.47 8.52 8.15 ~6 7.98 5.26 8.27 <5 <5 <5 5.25 <5
700 8.57 8.09 8.32 7.99 6.5 7.79 5.25 -8.49 <5 <5 <5 5.4 <5
613 8.39 7.91 8.42 7.5 7.08 6.35 <5 -6.61 <5 5.13 <5 <5 <5
701 8.26 8 7.84 6.94 -6.23 6.81 <5 6.89 <5 <5 <5 <5 <5
702 8.1 7.94 8.28 7.49 6.96 6.01 <5 6.57 <5 <5 <5 <5 <5
703 8.32 8.03 8.61 8.25 7.07 6.98 <5 7.22 <5 5.12 <5 <5 <5
645 8.6 8.28 8.66 7.66 7.41 7.27 <5 -6.95 <5 5.83 <5 5.85 <5
704 8.38 8.07 8.59 7.88 7.24 6.26 <5 6.94 <5 5.28 <5 5.07 <5
15 8.15 7.92 8.28 7.41 6.87 6.36 <5 6.53 <5 <5 <5 <5 <5
615 8.83 8.56 8.66 7.98 7 7.56 <5 6.89 <5 5.25 <5 <5 <5
646 8.53 8.37 8.91 7.86 7.31 6.07 <5 -6.18 <5 5.18 <5 4.99 <5
648 9.01 8.69 9.31 8.43 7.27 7.34 <5 7.52 <5 5.64 <5 <5 <5
8.1 7.99 8.34 7.42 7.21 6 <5 6.58 <5 5.42 <5 5.24 <5
705 8.24 7.92 8.05 7.71 6.86 6.4 <5 6.81 <5 5.27 <5 5.17 <5
8.28 8.06 8.19 7.6 7.15 6.24 <5 6.76 <5 5.35 <5 5.25 <5
706 8.6 8.41 9.08 7.77 7.32 6.49 <5 6.79 <5 5.59 <5 5.11 <5
707 8.17 7.63 8.23 6.8 7.11 6.09 <5 6.13 <5 <5 <5 <5 <5
647 9.04 8.61 8.92 7.74 7.34 6.88 <5 7.04 <5 <5 <5 5.19 <5
708 8.11 7.85 7.94 7.47 6.65 5.92 <5 6.2 <5 4.99 <5 -5 <5
709 8.45 8.24 8.42 7.7 7.42 6.22 5.04 6.31 -5.02 5.28 <5 5.32 5.14
710 7.55 7.48 7.65 6.81 6.39 5.75 <5 6.08 <5 <5 <5 <5 <5
7011 8.79 8.43 9.02 8.27 7.41 7.24 <5 -7.38 <5 5.79 <5 5.13 <5
712 7.42 7.41 7.69 6.82 6.96 5.65 <5 5.95 <5 5.24 <5 <5 <5
616 9.11 8.24 8.14 7.68 7.39 7.22 <5 -6.99 <5 5.59 <5 5.04 <5
713 7.88 8.01 8.12 7.59 7.01 7.07 <5 6.69 <5 5.33 <5 <5 <5
619 8.49 8.3 7.91 7.5 7.03 7.23 -5.18 6.81 -5.28 5.41 -5.2 -5.35 -5.33
714 7.24 7.38 7.18 7.04 6.06 5.58 <5 -5.6 <5 <5 <5 <5 <5
7.98 8.01 7.97 7.53 6.34 7.9 5.02 -7.97 -5.02 <5 <5 5.15 <5
690 8.37 7.89 8.24 7.73 6.2 7.49 5.26 -7.62 <5 5.13 5 5.24 5.01
716 8.22 8.14 7.82 7.27 7.01 6.97 <5 -6.57 <5 5.59 <5 5.36 <5
717 8.8 8.36 8.76 8.06 7.32 7.19 <5 -6.69 <5 5.56 <5 <5 <5
718 8.38 8.09 8.19 7.9 6.98 5.61 <5 5.46 <5 <5 <5 5.04 <5
719 6.36 6.36 6.6 6.27 6.08 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
721 6.88 6.99 6.65 <6 <6 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
722 7.96 7.92 7.54 7.35 6.72 5.62 -5.24 5.53 -5.24 5.19 5.21 5.31 -5.23
724 8.81 8.2 8.49 7.77 7.05 7.3 <5 -6.99 <5 5.92 <5 <5 <5
620 7.73 7.5 7.7 6.91 7.02 6.17 <5 6.46 <5 5.11 <5 <5 <5
725 8.72 8.18 8.73 7.75 7.13 7.29 <5 6.96 <5 5.73 <5 5.07 <5
727 8.8 8.33 8.29 8.12 7.04 7.44 5.21 6.91 -5.14 5.8 <5 -5.16 <5
728 8.58 8.42 8.49 7.81 7.22 6.87 <5 6.81 <5 5.53 <5 <5 <5
621 8.57 8.22 8.25 7.66 7.49 6.87 <5 7.02 <5 5.64 <5 <5 <5
729 8.8 8.04 8.01 7.8 7.5 7.68 5.17 7.13 -5.21 6.33 <5 5.33 5.14
- 28б 028599
730 9.12 8.53 9.11 8.79 7.47 7.52 5.03 6.99 <5 6.13 <5 <5 <5
731 8.08 7.8 8.03 7.64 6.85 7.28 5.15 7.26 5.14 5.21 5.04 5.24 5.12
732 8.84 8.38 8.92 8.16 6.77 6.9 <5 7.09 <5 5.14 <5 <5 <5
733 8.93 8.47 8.7 8.25 7.18 7.8 5.12 6.98 -5.15 5.92 <5 -5.11 <5
734 6.59 6.36 6.46 6.15 6.21 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
624 8.73 8.2 8.78 7.64 7.4
735 8.56 8.18 8.92 7.77 7.23 6.6 5.52 6.59 <5 <5 <5 5.81 5.2
736 8.19 7.75 8.48 7.72 6.78 6.65 <5 6.4 <5 5.4 <5 5.31 <5
625 8.51 8.12 8.85 8.11 7.33 6.54 <5 6.45 <5 <5 <5 5.22 <5
737 8.7 -8.19 8.85 7.89 7.42 7.21 -5.01 6.72 -5.05 5.71 -5.02 5.45 <5
7.31 7.31 7.65 6.96 <6 7.1 <5 7.37 <5 <5 <5 <5 <5
652 7.65 7.44 7.46 7.23 6.43 7 <5 -7.4 <5 <5 <5 <5 <5
7.71 7.41 7.62 7.18 6.45 7.05 <5 7.39 <5 <5 <5 5.15 <5
650 9.17 8.43 8.5 8.19 7.95 7.05 5.35 7 -5.23 6.01 5.42 5.37 5.32
8.19 7.91 7.96 7.94 5.78 8.17 5.11 8.59 <5 <5 <5 5.08 <5
738 8.67 8.1 8.38 8.29 6.31 8.59 5.53 8.04 <5 5.06 5.03 5.16 <5
739 7.77 7.47 7.6 7.36 6.52 6.51 <5 6.29 <5 <5 <5 <5 <5
8.18 8.19 8.1 7.54 6.43 7.68 5.47 7.71 <5 5.46 5.13 5.32 <5
740 8.38 7.99 8.21 7.84 6.63 7.77 5.25 7.67 <5 5.34 5.23 5.35 <5
651 9.44 8.54 8.47 8.07 7.7 8.15 <5 7.65 -5.12 5.61 5.75 5.24 <5
617 8.62 8.25 8.82 7.91 7.11 7.21 5.21 7.06 <5 5.86 <5 5.47 <5
741 6.87 6.39 6.77 6.23 <6 5.55 5.08 5.35 <5 5.04 <5 5.08 <5
742 6.92 6.51 6.7 <6 <6 5.98 <5 6.14 <5 <5 <5 <5 <5
618 9.34 8.76 8.55 8.21 7.63 7.81 <5 -7.19 <5 6.04 <5 5.1 <5
8.57 8.28 8.64 7.85 7.58 6.58 <5 5.88 <5 5.51 <5 5.01 <5
743 8.42 8.14 8.56 7.71 7.57 6.41 -5.02 6.41 <5 5.55 -5 5.11 <5
744 8.85 8.53 8.34 7.71 7.19 7.28 5.37 7.32 -5.25 6.1 5.4 5.41 5.21
745 6.58 6.4 6.54 6.42 <6 5.23 <5 5.15 <5 <5 <5 <5 <5
746 8.26 7.98 8.35 7.84 6.74 6.72 <5 6.95 <5 5.22 <5 5.65 <5
747 7.55 7.33 7.32 7.16 6.4 6.56 -5.06 6.28 <5 5.04 <5 5.06 <5
689 7.48 7.37 7.24 7.04 6.22 6.62 5.12 6.34 <5 5.01 <5 5.21 <5
749 7.31 7.35 7.46 7.11 6.17 5.57 <5 5.92 <5 <5 <5 <5 <5
622 7.26 7.11 7.42 6.92 6.2 5.64 <5 5.91 <5 5.1 <5 <5 <5
8.58 8.13 7.9 7.98 6.33 8.7 5.27 8.69 <5 5.1 5.06 5.13 5.04
688 8.77 8.37 8.64 8.13 -6.33 8.56 5.32 8.5 -5.03 5.11 5.09 5.2 5.08
8.96 8.28 8.46 8.18 6.22 8.54 5.2 -7.02 <5 <5 5.04 5.27 5.05
750 8.72 8.26 8.3 7.95 6.51 7.72 5.87 7.51 -5.59 5.65 5.61 5.66 -5.53
752 7.12 6.64 6.79 6.43 6.08 5.85 5.17 5.99 -5.14 5.29 5.21 5.33 5.17
753 6.65 6.49 6.6 6.16 <6 5.38 <5 5.59 <5 <5 <5 5.09 <5
754 8.23 8.15 7.99 6.68 7.01 5.73 <5 5.58 <5 <5 <5 <5 <5
755 8.04 7.77 8.07 7.49 6.75 6.2 5.01 6.29 <5 5.37 <5 5.6 5.02
756 8.87 8.54 8.37 7.89 7.47 7.67 <5 -7.75 <5 6.08 <5 <5 <5
- 287 028599
757 8.85 8.41 8.3 7.71 7.37 7.5 <5 -7.44 <5 6.04 <5 <5 <5
758 8.06 8.14 7.75 6.83 6.68 6.11 <5 6.05 <5 5.13 <5 <5 <5
653 8.21 8.02 7.96 7.55 6.46 7.8 5.22 -8.21 -5.08 5.23 5.14 5.31 -5.09
759 8.11 8.07 7.86 7.2 7.52 6.32 5.96 6.45 5.69 5.84 5.81 6.12 5.91
760 8.22 8.35 8.25 7.75 -6.55 7.61 5.85 7.94 5.61 5.76 5.69 5.98 5.74
623 8.09 7.97 7.5 7.42 6.61 6.76 <5 7.03 <5 5.54 <5 <5 <5
761 8 7.75 7.9 7.19 6.99 5.72 <5 5.75 <5 5.09 <5 <5 <5
762 7.04 6.54 6.66 6.18 <6 5.15 <5 5.09 <5 <5 <5 <5 <5
763 7.39 7.14 7.62 6.41 <6 5.75 <5 5.77 <5 <5 <5 <5 <5
764 8.75 8.47 8.15 7.69 <6 7.16 5.17 6.99 -5.08 5.75 -5 5.19 5.02
765 7.98 8.01 8.19 7.54 7.41 7.18 <5 7.63 <5 5.08 <5 5.12 <5
766 6.87 6.64 6.71 6.27 <6 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
767 8.19 7.79 7.89 7.45 6.7 7.07 5.69 7.28 -5.56 <5 5.6 5.67 5.53
768 8.6 8.16 8 7.16 <6 6.46 <5 6.38 <5 5.31 <5 <5 <5
770 8.74 8.48 7.98 7.69 7.78 7.5 <5 -7.62 <5 5.65 -5 <5 <5
644 8.81 8.29 8.62 7.69 <6 7.22 <5 7.1 <5 5.62 <5 <5 <5
8.59 8.46 8.96 8.14 6.81 7.16 <5 -7.63 <5 5.49 <5 5.11 <5
656 8.73 8.5 9.29 8.38 7.28 7.21 <5 7.46 <5 5.64 <5 5.21 <5
8.32 8.27 8.6 7.61 <6 7 <5 7.14 <5 5.56 <5 <5 <5
657 8.58 8.38 8.87 7.87 7.32 7.15 <5 7.28 <5 5.49 <5 <5 <5
658 8.41 8.23 7.95 7.48 6.85 7.33 <5 7.31 <5 5.56 <5 <5 <5
771 8.78 8.53 8.48 8.33 6.63 7.98 6.06 8.23 5.63 5.68 5.64 5.77 5.6
7.84 7.89 8.11 7.76 <6 6.34 5.73 6.41 <5 5.88 5.36 6.07 5.74
772 7.91 7.99 8.33 7.58 6.99 6.32 6.09 6.36 <5 5.91 5.66 6.16 5.71
773 7.9 7.82 7.18 7.02 6.9 6.41 <5 6.51 <5 5.11 <5 <5 <5
774 8 8.12 8.04 7.65 7.08 6.71 <5 6.75 <5 5.37 <5 5.02 <5
627 8.4 8.43 8.21 7.65 6.86 6.75 <5 6.53 <5 5.17 <5 <5 <5
775 8.4 8.47 8.69 7.9 7.44 7.17 <5 7.21 <5 5.74 <5 5.16 <5
777 7.28 7.36 7.55 6.85 -6.54 6.98 <5 7.51 <5 <5 <5 <5 <5
778 7.52 7.44 7.26 6.5 6.17 7.58 <5 7.73 <5 5.25 <5 <5 <5
779 7.41 7.23 7.02 6.32 -6 6.6 <5 6.74 <5 <5 <5 <5 <5
628 7.43 7.32 7.46 6.75 6.69 6.57 <5 6.69 <5 5.16 <5 <5 <5
629 7.59 7.59 7.66 6.7 6.64 6.83 <5 7.04 <5 5.08 <5 <5 <5
780 8.66 8.23 8.46 8.32 7.05 7.7 <5 -7.96 <5 5.37 <5 <5 <5
781 8.23 8.11 8.34 7.78 6.86 7.08 <5 7.15 <5 5.14 <5 <5 <5
782 8.66 8.38 8.13 7.78 7.74 7.59 <5 7.44 <5 5.86 <5 <5 <5
634 8.05 7.82 7.75 7.56 <6 7.96 5.23 8.03 <5 <5 <5 5.05 <5
783 7.69 7.67 7.81 6.73 6.7 6.3 <5 6.24 <5 5.31 <5 <5 <5
784 7.08 7.15 7.21 6.82 6.42 5.4 <5 5.88 <5 <5 <5 <5 <5
785 8.18 7.91 7.84 7.45 7.11 8.58 <5 8.23 <5 5.06 <5 <5 <5
786 7.9 7.79 7.89 7.46 6.32 7.72 5.16 7.97 <5 5.07 5.05 5.13 5.02
787 7.56 7.36 7.48 7.17 6.26 7.31 5.13 7.72 <5 5.11 5.07 5.12 -5
- 288 028599
788 8.62 8.34 8.28 7.83 6.27 8.35 5.11 8.47 <5 5.05 <5 5.13 <5
789 8.75 8.23 8.33 8.01 6.1 8.55 <5 8.61 <5 <5 <5 <5 <5
790 6.56 6.59 6.53 <6 <6 5.21 <5 5.23 <5 <5 <5 <5 <5
791 7.9 7.77 7.68 7.83 6.86 8.11 5.17 8.38 <5 5.66 5.04 5.2 <5
792 7.81 7.69 7.73 7.4 6.45 7.33 5.43 7.75 <5 5.51 -5 5.34 5.12
793 7.15 7.05 6.92 6.64 <6 6.94 5.72 7.32 5.38 5.41 5.38 5.5 5.4
631 8.15 8.24 7.53 6.89 6.47 6.51 5.2 6.49 -5.14 5.33 -5.1 5.29 -5.09
794 7.78 7.85 7.48 6.84 6.06 6.16 <5 6.11 <5 <5 <5 <5 <5
795 8.5 8.15 8.18 8.3 5.71 8.32 5.36 8.63 -5.18 5.3 5.27 5.43 -5.25
796 7.21 7.05 7.12 6.76 6.1 6.83 <5 7.23 <5 <5 <5 <5 <5
798 7.53 7.66 7.72 7.06 6.02 6.08 <5 6.33 <5 <5 <5 <5 <5
659 8.26 8.11 8.59 7.56 6.75 6.69 <5 7.12 <5 5.15 <5 5.01 <5
662 7.55 7.69 7.63 7.26 7.11 6 <5 6.21 <5 5.27 <5 <5 <5
799 7.42 7.6 7.57 7.13 6.95 6.76 <5 6.87 <5 5.52 <5 <5 <5
661 8.71 8.53 8.63 7.72 7.05 6.72 <5 6.66 <5 <5 <5 <5 <5
660 8.98 8.6 8.9 8.09 7.23 7.16 <5 7.14 <5 5.18 <5 <5 <5
633 8.29 8.37 8.53 7.81 6.81 6.76 <5 6.85 <5 5.38 <5 <5 <5
800 7.9 7.8 7.74 7.28 6.44 6.66 5.47 6.85 -5.33 5.48 5.5 5.42 5.41
801 7.58 7.55 7.65 7.19 6.49 5.74 <5 5.77 <5 <5 <5 <5 <5
802 8.68 8.44 8.85 7.77 7.25 6.71 <5 6.99 <5 5.17 <5 <5 <5
803 8.4 8.14 8.42 7.16 7.02 6.59 <5 6.67 <5 5.16 <5 <5 <5
636 7.35 7.4 7.12 6.5 6.01 5.66 <5 5.95 <5 5.11 <5 <5 <5
637 7.11 7.33 6.94 6.68 <6 5.65 <5 6.05 <5 <5 <5 <5 <5
804 8.16 8.02 7.72 7.5 <6 8.44 5.12 8.61 <5 5.15 5.09 5.1 5.06
805 7.71 7.63 7.59 7.33 <6 7.13 <5 7.63 <5 <5 <5 <5 <5
806 7.04 6.75 6.75 <6 <6 5.14 <5 5.06 <5 <5 <5 <5 <5
807 7.05 6.86 7 6.71 <6 5.58 <5 5.79 <5 <5 <5 <5 <5
808 7.32 7.03 7.14 6.6 6.19 5.96 <5 6 <5 5.22 <5 5.04 <5
809 7.89 7.49 7.73 7.32 6.02 7.47 5.23 -7.53 <5 5.09 5.11 5.13 5.01
810 7.73 7.67 7.88 7.2 6.91 6.26 5.59 6.24 <5 5.71 <5 5.28 <5
635 8.05 7.97 7.94 7.48 6.75 6.59 <5 -6.53 <5 5.25 <5 <5 <5
811 7.58 7.47 7.6 7.09 6.78 6.14 <5 -6.03 <5 5.15 <5 <5 <5
812 8.25 8.09 8.03 7.19 6.72 7.07 <5 6.8 <5 5.21 <5 <5 <5
813 8.86 8.59 8.8 8.67 7.93 8.63 <5 8.27 <5 6.87 <5 5.5 <5
814 7.35 7.47 7.56 7.18 <6 7.03 5.1 7.14 <5 5.03 <5 <5 <5
815 7.48 7.62 7.82 7.03 6.37 6.42 <5 6.3 <5 <5 <5 <5 <5
816 6.96 7.09 7.29 6.63 -6.03 6.81 <5 6.93 <5 <5 <5 <5 <5
817 7.65 7.59 7.77 7.27 6.25 7.35 5.12 -7.49 <5 <5 <5 <5 <5
640 7.25 7.64 7.72 7.41 6.61 5.82 <5 5.62 <5 <5 <5 <5 <5
819 7.74 7.78 7.93 6.95 7.12 6.28 <5 6.17 <5 5.47 <5 <5 <5
687 8.75 8.45 8.31 7.95 7.76 >8 5.22 >8 <5 7.61 <5 5.85 <5
820 6.79 7.08 7.04 6.27 <6 5.74 <5 5.81 <5 <5 <5 <5 <5
- 289 028599
632 8.81 8.63 8.92 7.86 6.98 7.23 5.16 7.03 <5 5.69 <5 5.1 <5
821 8.86 8.53 8.68 8.56 7.85 >8 <5 >8 <5 6.61 <5 4.99 <5
822 9.03 8.79 9.1 8.45 7.65 7.82 <5 7.66 <5 6.2 <5 5.19 <5
823 7.13 6.92 7.08 6.31 <6 5.71 <5 5.7 <5 <5 <5 <5 <5
824 7.36 7.49 7.57 7.12 <6 6.04 <5 6.1 <5 <5 <5 <5 <5
825 8.08 8.24 8.47 7.86 7.04 6.64 <5 6.81 <5 5.3 <5 <5 <5
826 8.76 8.51 8.62 8.36 7.64 9.22 5.14 9.41 <5 5.97 5.09 5.32 <5
827 8.73 8.47 8.64 8.5 7.58 9.2 5.33 9.42 5.01 6.33 5.3 5.48 5.15
828 8.28 8.28 8.8 7.69 7.07 7.12 <5 7.22 <5 5.62 <5 <5 <5
829 7.82 7.52 7.54 7 <6 8.22 5.34 8.43 <5 5.11 -5 5.07 <5
830 7.54 7.6 7.62 6.87 6.15
663 8.81 8.71 -8.95 8.32 7.39 7.55 <5 -7.61 <5 6.66 <5 <5 <5
664 7.79 -7.69 7.98 7 -6.61 5.64 <5 5.34 5.03 <5 <5 <5 <5
831 7.69 -8 7.75 7.21 6.42 6.13 5.38 6.76 5.44 5.19 5.23 5.5 5.3
832 6.45 6.61 6.43 <6 <6 5.02 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
833 7.29 7.43 7.4 -6.5 6.98 5.54 <5 5.78 <5 5.11 <5 <5 <5
834 7.98 8.25 8.48 7.79 6.71 7.07 <5 7.25 <5 5.11 <5 <5 <5
837 8.73 -8.85 8.6 7.88 7.68
641 9 -9.05 8.92 8.25 7.43 7.5 <5 6.22 <5 <5 <5
642 8.86 8.98 8.77 8.42 7.74 >8 <5 6.42 <5 <5 <5
838 8.6 7.85 7.05 <5 5.98 <5 <5 <5
839 <6 <6 <5 <5 <5 <5 <5 <5
840 8.51 8.13 >8 <5 6.57 <5 5.16 <5
881 5.1 5.2 <5 <5 5.8 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
882 5.3 5.4 5.4 5.1 5.3 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
883 5.7 5.8 5.7 <5 6.2 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
884 6.0 6.3 6.1 5.5 6.2 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
885 7.17 6.92 7.33 6.5 <6 5.33 <5 <5 <5 <5 <5
886 7.44 7.67 7.76 7.06 6.31 -5.49 <5 5.91 <5 <5 <5 <5 <5
887 7.41 7.6 7.75 6.91 6.29 5.51 <5 5.71 <5 <5 <5 <5 <5
888 6.8 7.07 6.74 <6 <6 5.4 <5 -5.14 <5 <5 <5 <5 <5
889 8.38 8.38 8.39 7.14 7.26 5.27 <5 5.71 <5 <5 <5 <5 <5
890 6.46 6.62 6.42 <6 6.21 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
891 7.44 7.43 7.36 6.87 <6 5.96 <5 6.15 <5 <5 <5 5.02 <5
892 6.69 6.89 6.65 <6 <6 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
893 6.36 6.38 6.34 <6 6.09 5.04 <5 5.01 <5 <5 <5 5.07 <5
894 6.98 6.73 6.55 <6 <6
895 7.26 7.16 7.49 6.64 <6 5.44 <5 5.55 <5 <5 <5 <5 <5
896 8.47 7.96 7.98 7.4 6.7 6.87 <5 6.87 <5 5.46 <5 <5 <5
897 8.87 8 8.34 7.9 6.83 7.14 <5 7.23 <5 5.59 <5 <5 <5
898 6.77 6.63 6.45 <6 6.16 5.15 <5 -5.12 <5 <5 <5 <5 <5
899 7.09 6.78 6.76 6.42 <6 5.39 <5 5.22 <5 <5 <5 <5 <5
- 290 028599
900 7.62 7.53 7.54 6.66 <6 5.32 <5 5.33 <5 <5 <5 <5 <5
901 7.78 7.7 8.27 7.32 <6 6.37 <5 6.56 <5 <5 <5 <5 <5
902 8.48 8.33 8.81 8.33 7.32 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
903 6.87 6.84 7.19 6.07 <6 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
904 7.1 7.26 7.59 6.89 6.09 5.73 <5 6.01 <5 <5 <5 <5 <5
905 <6 <6 <6 <6 6.14 <5 <5 <5 <5 <5 <5 5.26 5.05
906 7.7 7.21 7.35 6.63 6.25 5.21 <5 5.23 <5 <5 <5 <5 <5
907 6.92 6.35 6.91 6.35 <6 5.12 <5 -5.09 <5 <5 <5 <5 <5
908 7.21 6.55 6.83 6.49 <6 7.01 <5 5.41 <5 <5 <5 <5 <5
909 6.83 6.83 6.84 6.52 <6 5.2 <5 -5.03 <5 <5 <5 <5 <5
910 6.66 6.18 6.33 6.04 <6 5.12 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
911 6.76 6.57 6.56 6.47 <6 5.04 <5 5.06 <5 <5 <5 <5 <5
912 7.19 7.11 7.29 6.64 6.26 5.59 <5 5.65 <5 <5 <5 <5 <5
913 <6 -6 <6 <6 <6 5.1 <5 5.05 <5 <5 <5 <5 <5
914 6.8 6.72 6.21 <6 <6 5.08 <5 5.09 <5 <5 <5 <5 <5
915 <6 <6 <6 <6 <6 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
916 8 7.69 7.86 7.23 6.63 6.91 <5 6.81 <5 5.26 <5 <5 <5
917 <6 <6 <6 <6 <6 <6 <5 6.09 <5 <5 <5 <5 <5
918 7.04 6.99 7.21 6.42 6.08 5.7 <5 -5.63 <5 <5 <5 <5 <5
919 6.59 6.53 6.91 <6 <6 <5 <5 -5.05 <5 <5 <5 <5 <5
920 7.39 7.15 6.87 -6.31 5.6 <5 <5 <5 <5 <5
921 -6.63 6.47 <5 <5 <5 <5 <5 <5
922 6.92 7.21 6.75 <5 <5 <5 <5 <5
923 7.44 7.67 7.76 7.06 6.31 -5.49 <5 5.91 <5 <5 <5 <5 <5
924 7.44 7.43 7.36 6.87 <6 5.96 <5 6.15 <5 <5 <5 5.02 <5
926 6.69 6.89 6.65 <6 <6 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5 <5
925 6.98 6.73 6.55 <6 <6
Биологические анализы В
Ιη νίΐΓΟ анализы ингибирования киназной активности Ι·'ίιΙ·Ή3, УЕОРК2 и ΡΌίΡΚ.
Ферменты (от υр§ΐаΐе), полученные в 2х конечной концентрации, инкубировали с испытываемыми соединениями, биотинилированным Ι1ΐ3 субстратом (биотин-УАЗЖЖУЕУУОТХСеИ З1§паШп§ ТесЬпо1о§у 1пс.) и АТФ в подходящем буфере для анализа (табл. 1). Реакции давали осуществлиться в течение 3 ч (ΤίΤΚ3), 1 ч (νΕίΤΚ2, ΡΌίΤΚ-бета) при комнатной температуре на встряхивающем устройстве для планшетов при 700 об/мин, затем останавливали при помощи 35 мМ ΕΌΤΑ, рН 8 (ΤίΤΚ3, νΕίΤΚ2) или 55 мМ ΕΌΤΑ, рН 8 (ΡΌίΤΚ-бета). Затем смесь для детекции (50 мМ НЕРЕЗ рН 7,5, 0,1% ВЗА, 11,34 нМ Еи-анти-рУ (РУ20)(РегктЕ1тег), 74 нМ ЗА-ХБ665 (С1зЫо) для ΤίΤΚ3, 50 мМ НЕРЕЗ рН 7,5, 0,1% ВЗА, 11,34 нМ Еи-анти-рУ (ΡΥ20), 187,5 нМ ЗА-ХБ665 для VΕίΡΚ2, и 50 мМ НЕРЕЗ рН 7,5, 0,1% ВЗА, 11,34 нМ Εи-анти-рΥ (РТ66) (РегктЕ1тег), 375 нМ ЗА-ХБ665 (С18Ы10) для ΡΌίΤΚ-бета) добавляли в каждую лунку и планшет герметично закрывали и инкубировали при комнатной температуре в течение одного часа на встряхивающем устройстве для планшетов при 700 об/мин. Планшет затем считывали на планшет-ридере РаскагР Ризюп или ВМί РИегаМаг, оба в режиме ТКК
Таблица 1
Конечные условия анализа для ΤίΤΚ3, VΕίΡΚ2 и ΡΌίΡΚ-бета анализов
Фермент 1 χ Буфер для анализа Концентрация Е163 субстрата Концентрация АТФ
ЕС БЕЗ А 0,125 мкМ 8 мкМ
УЕСЕЕ2 В 0,5 мкМ 0,5 мкМ
ΡϋΟΕΕ-бета С 1 мкМ 7 0 мкМ
Буферы для анализа киназы представляли собой следующие:
А: 50 мМ НЕРЕЗ рН 7,5, 6 мМ МпСЬ, 1 мМ ΌΤΤ, 0,01% ΤπΐοηΧ-100.
В: 50 мМ НЕРЕЗ рН 7,5, 6 мМ МпС12, 1 мМ ΌΤΤ, 0,01% ΤπΐοηΧ-100, 0,1 мМ ортованадата натрия.
С: 20 мМ НЕРЕЗ рН 7,5, 10 мМ МпС12, 0,01% ΤπΐοηΧ-100, 1 мМ ΌΤΤ, 0,1 мМ ортованадата натрия. Данные активности соединений по настоящему изобретению в отношении ΡίΡΚ3 и VΕίΡΚ2 в описанных выше анализах представлены в табл. А3.
Ва/Ρ3-ΤΕ^-ΡίΡΚ3 и Ва/Р3 (^Τ) анализы клеточной пролиферации.
Стабильно трансфицированные Ва/Ρ3-ΤΕ^-ΡίΡΚ3 клетки высевали в черные с прозрачным дном 96-луночные культуральные планшеты для тканевых культур в КРМ1 среду, содержащую 10% РВЗ и
- 291 028599
0,25 мг/мл 0418, при плотности 5х103 клеток/лунка (200 мкл на лунку). Родительские Ва/Р3 клетки дикого типа (ОЗМ2 по.: АСС 300) высевали в черные с прозрачным дном 96-луночные культуральные планшеты для тканевых культур в КРМ1 среду, содержащую 10% РВЗ и 2 нг/мл мышиного ΙΡ-3 (Ε&Ώ Зузешз при плотности 2,5х103 клеток/лунка (200 мкл/лунку). Планшеты помещали в инкубатор и выдерживали там в течение ночи перед добавлением соединений на следующий день. Разведения соединений осуществляли в ОМЗО, начиная при 10 мМ, и разбавляли в лунках с получением конечной ОМЗО концентрации 0,1% в анализе. Соединения оставляли на клетках в течение 72 ч, после чего планшеты удаляли из инкубатора и в каждую лунку добавляли 20 мкл А1атаг В1ие™ (Вюзоигсе). Планшеты помещали в инкубатор на 4-6 ч, затем планшеты считывали при 535 нм (возбуждение)/590 нм (эмиссия) на планшет-ридере Ризюп (Раскагб). Когда уровень ингибирования высокий, можно определить ИК50.
Данные для соединений по настоящему изобретению в описанных анализах представлены в табл. А3.
Таблица А3
Соединение № РСРКЗ УЕСРК2 ВАРЗ_ТЕ1__ РСРКЗ ВАРЗ_1Л/Т
рИКбо (мкМ) рИКбо (мкМ) рИКбо (мкМ) рИКбо (мкМ)
201 8.96 7.31 7.89 5.55
12 8.09 6.66 7.27 5.44
13 7.77 5.96 6.85
215 6.21
222 7.89 5.85 6.74 5.24
228 7.22 5.96
19 8.30 6.72 6.74 5.77
24 6.77 7.43
247 6.77 7.43
70 & 70а 8.54 7.25 8.43 6.31
281 7.31 8.66
- 292 028599
282 7.31 8.66
284 9.29 7.70 8.96 5.64
285 9.29 7.70 8.96 5.64
88 & 291 9.19 8.05 9.24 5.72
305 8.72 6.30 7.58
61 8.29 6.80 6.46 5.72
306 7.51 5.82 6.89
307 5.72 6.46
308 8.82 7.57 8.57
311 8.54 6.92 7.96
312 8.77 7.44 6.64
314 7.89 6.31 6.80
30 8.52 6.89 7.58
315 8.42 6.82 7.70
48 7.92 8.92
316 7.80 9.05
328 8.85 7.80 8.06 5.96
329 8.85 7.80 8.06 5.96
331 8.74 7.48 8.60 5.13
332 8.74 7.48 8.60 5.13
371 8.87 7.44 8.20 6.21
372 8.87 7.44 8.20 6.21
374 8.62 6.68 8.21
377 8.49 6.92 8.38
380 9.09 7.64 8.77 5.04
381 8.82 7.17 8.42
108 9.21 7.52
383 9.21 7.52
384 8.80 7.23 9.05 5.28
39 8.58 6.82 7.96
40 8.21 6.37 7.66
386 7.57 6.17 6.92 6.08
389 9.15 6.72 8.43
390 7.57 9.23
391 8.15 7 7.31
392 8.44 7.04 7.92 5.72
393 8.44 7.04 7.92 5.72
- 293 028599
404 7 5.82
405 7 5.82
409 9.05 6.70 8.89 5.60
410 9.05 6.70 8.89 5.60
423 7.68 9.17 5.72
424 7.68 9.17 5.72
426 6.82 5.77
427 6.82 5.77
463 7.47 9.34 6.35
466 7.47 9.41 5.46
467 7.47 9.41 5.46
470 & 471 8.74 7.09 8.96 5.80
472 9 7.60 9.04
473 9 7.60 9.04
484 8.70 9.10 6.23
509 8.28
516 5.72 5.21
516 7 6.70
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (11)

1. Соединение формулы (VI) включая любую его таутомерную или стереохимически изомерную форму. где η представляет собой целое число. имеющее значение 0. 1 или 2;
К1 представляет собой С1-балкил. гидрокси-С1-балкил. С1-балкил. замещенный группой АКТУ. С16алкил. замещенный группой К6;
каждый К1а представляет собой водород;
каждый К2 независимо выбран из гидроксила. С1-4алкокси. С1-4алкила. замещенного группой Ν^Α
К4 и К5. каждый независимо. представляют собой водород;
К6 представляет собой 4-7-членный моноциклический гетероциклил. содержащий 1 или 2 гетероатома. выбранных из Ν. О или δ;
К7 и К8. каждый независимо. представляют собой водород или С1-6алкил. или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1. где К1 представляет собой С1-балкил.
3. Соединение по любому одному из предшествующих пунктов. где К1 представляет собой СН3или СО3-.
4. Соединение по п.1. где К2 представляет собой Смалкокси.
5. Соединение по п.1 или 4. где К2 представляет собой СН3О- или СО3О-.
6. Соединение по п.1. где К1 представляет собой С1-балкил. каждый К1а представляет собой водород. η представляет собой целое число. имеющее значение 2. и каждый К2 представляет собой С^алкокси.
7. Соединение по п.1. где К1 представляет собой -СН3. каждый К1а представляет собой водород. η представляет собой целое число. имеющее значение 2. и каждый К2 представляет собой СН3О-.
8. Соединение по п.1. где соединение представляет собой
9. Соединение по п.1. где соединение представляет собой
- 294 028599
10. Соединение по п.1, где соединение представляет собой
11. Соединение по п.1, где соединение выбирают из
EA201500278A 2010-04-30 2011-04-28 Пиразолилхиноксалиновые ингибиторы киназы EA028599B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32988410P 2010-04-30 2010-04-30
GB201007286A GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-04-30 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500278A1 EA201500278A1 (ru) 2015-09-30
EA028599B1 true EA028599B1 (ru) 2017-12-29

Family

ID=42289929

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291143A EA023222B8 (ru) 2010-04-30 2011-04-28 Пиразолилхиноксалиновые ингибиторы киназы
EA201500278A EA028599B1 (ru) 2010-04-30 2011-04-28 Пиразолилхиноксалиновые ингибиторы киназы

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291143A EA023222B8 (ru) 2010-04-30 2011-04-28 Пиразолилхиноксалиновые ингибиторы киназы

Country Status (35)

Country Link
US (6) US8895601B2 (ru)
EP (3) EP3590934B1 (ru)
JP (1) JP5639261B2 (ru)
KR (2) KR101889565B1 (ru)
CN (2) CN104725362B (ru)
AP (1) AP3210A (ru)
AR (1) AR080982A1 (ru)
AU (2) AU2011247047B2 (ru)
BR (1) BR112012027509B1 (ru)
CA (1) CA2796204C (ru)
CL (1) CL2012003048A1 (ru)
CR (2) CR20180339A (ru)
CY (2) CY1121882T1 (ru)
DK (3) DK2563775T3 (ru)
EA (2) EA023222B8 (ru)
EC (1) ECSP12012318A (ru)
ES (3) ES2899937T3 (ru)
GB (1) GB201007286D0 (ru)
HR (1) HRP20211675T1 (ru)
HU (3) HUE033702T2 (ru)
IL (1) IL222600A (ru)
IN (1) IN2012MN02591A (ru)
JO (1) JO3366B1 (ru)
LT (3) LT3178818T (ru)
ME (1) ME01825B (ru)
MX (2) MX2012012414A (ru)
MY (2) MY191669A (ru)
NZ (1) NZ602726A (ru)
PL (3) PL2563775T3 (ru)
PT (3) PT3178818T (ru)
RS (3) RS55863B1 (ru)
SG (2) SG184966A1 (ru)
SI (3) SI3590934T1 (ru)
TW (1) TWI545122B (ru)
WO (1) WO2011135376A1 (ru)

Families Citing this family (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8053440B2 (en) 2007-02-01 2011-11-08 Resverlogix Corporation Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
BRPI1009315B8 (pt) 2009-03-18 2021-05-25 Resverlogix Corp composto anti-flamatórios e suas composições farmacêuticas
TR201818390T4 (tr) 2009-04-22 2019-01-21 Resverlogix Corp Yeni̇ anti̇-i̇nflamatuvar ajanlar
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118654D0 (en) * 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
PT3495367T (pt) 2012-06-13 2020-11-12 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
KR102163776B1 (ko) 2012-07-11 2020-10-12 블루프린트 메디신즈 코포레이션 섬유아세포 성장인자 수용체의 저해제
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
NZ707276A (en) * 2012-10-15 2016-02-26 Resverlogix Corp Compounds useful in the synthesis of benzamide compounds
WO2014071358A2 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
WO2014085486A2 (en) 2012-11-30 2014-06-05 Waters Technologies Corporation Methods and apparatus for the analysis of vitamin d metabolites
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
AR094812A1 (es) 2013-02-20 2015-08-26 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr
NZ711376A (en) 2013-03-15 2020-01-31 Sanofi Sa Heteroaryl compounds and uses thereof
AU2014228746B2 (en) * 2013-03-15 2018-08-30 Celgene Car Llc Heteroaryl compounds and uses thereof
TWI647220B (zh) 2013-03-15 2019-01-11 美商西建卡爾有限責任公司 雜芳基化合物及其用途
TWI715901B (zh) 2013-04-19 2021-01-11 美商英塞特控股公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
GB201307577D0 (en) * 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN104163794A (zh) * 2013-10-17 2014-11-26 中国药科大学 2-氨基芳环类血管内皮生长因子受体(vegfr)抑制剂及其制备方法和用途
JP6458023B2 (ja) 2013-10-25 2019-01-23 ブループリント メディシンズ コーポレイション 繊維芽細胞成長因子受容体の阻害剤
WO2015108992A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Blueprint Medicines Corporation Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors
EP3848034A1 (en) * 2014-03-26 2021-07-14 Astex Therapeutics Limited Cmet-inhibitors for use in delaying the emergence in resistance to fgfr inhibitors
JO3512B1 (ar) * 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
HUE053653T2 (hu) * 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR inhibitor és IGF1R inhibitor kombinációi
CN105017227B (zh) * 2014-07-08 2018-03-09 四川百利药业有限责任公司 N‑(1h‑吡唑‑5‑基)喹唑啉‑4‑胺类化合物
MX369646B (es) 2014-08-18 2019-11-15 Eisai R&D Man Co Ltd Sal de derivado de piridina monociclico y su cristal.
LT3198033T (lt) * 2014-09-26 2022-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Fgfr mutantinių genų rinkinių panaudojimas identifikuojant vėžiu sergančius pacientus, kurie reaguos į gydymą fgfr inhibitoriumi
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
TWI695837B (zh) 2014-12-04 2020-06-11 比利時商健生藥品公司 作為激酶調節劑之三唑並嗒
JOP20200201A1 (ar) * 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
CN113004278B (zh) 2015-02-20 2023-07-21 因赛特控股公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
US10111885B2 (en) 2015-03-13 2018-10-30 Resverlogix Corp. Compositions and therapeutic methods for the treatment of complement-associated diseases
TWI703984B (zh) * 2015-04-03 2020-09-11 英商阿斯特克斯治療有限公司 用於癌症治療之fgfr/pd-1組合療法
US10478494B2 (en) * 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
CN108137546B (zh) 2015-09-23 2021-07-27 詹森药业有限公司 双杂芳基取代的1,4-苯并二氮杂卓化合物及其用于治疗癌症的用途
CA2996857C (en) 2015-09-23 2024-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoxaline, quinoline and quinazolinone derivative compounds for the treatment of cancer
CN105596330B (zh) * 2015-12-11 2018-10-16 深圳市坤健创新药物研究院 虚拟筛选化合物在制备激酶抑制剂中的应用和药物
CN107459519A (zh) 2016-06-06 2017-12-12 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用
WO2018049233A1 (en) 2016-09-08 2018-03-15 Nicolas Stransky Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor in combination with cyclin-dependent kinase inhibitors
KR102609813B1 (ko) * 2016-10-10 2023-12-07 재단법인 생물기술개발중심 Iii형 수용체 티로신 키나아제 억제자로서의 퀴녹살린 화합물
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
JOP20190280A1 (ar) 2017-06-02 2019-12-02 Janssen Pharmaceutica Nv مثبطات fgfr2 لعلاج سرطان الأوعية الصفراوية
MX2020002010A (es) 2017-08-21 2020-07-13 Celgene Corp Procesos para la preparacion de 4,5-diamino-5-oxopentanoato de (s)-terc-butilo.
EP3716978B1 (en) 2017-12-01 2023-08-16 Board of Regents of the University of Nebraska N-(phenyl)-n'-(6-quinoxalinyl)-urea derivatives as ikkb inhibitors for the treatment of cancer
WO2019189241A1 (ja) 2018-03-28 2019-10-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 肝細胞癌治療剤
KR102308134B1 (ko) * 2018-04-26 2021-10-01 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 mTOR 저해제로서의 신규 화합물 및 이의 용도
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
CR20200591A (es) 2018-05-04 2021-03-31 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
EP3852756A1 (en) 2018-09-21 2021-07-28 Janssen Pharmaceutica NV Treatment of cholangiocarcinoma
US20220041579A1 (en) * 2018-12-19 2022-02-10 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
CN113645975A (zh) 2019-03-29 2021-11-12 詹森药业有限公司 用于治疗尿路上皮癌的fgfr酪氨酸激酶抑制剂
AU2020253827A1 (en) 2019-03-29 2021-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv FGFR tyrosine kinase inhibitors for the treatment of urothelial carcinoma
WO2020208592A1 (en) * 2019-04-12 2020-10-15 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Process for preparation of erdafitinib, its purification and amorphous solid dispersion
CN111909044A (zh) * 2019-05-09 2020-11-10 南京爱德程医药科技有限公司 2-(烷基氨基)乙基苯甲酸酯类化合物的合成方法
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TWI759829B (zh) * 2019-08-23 2022-04-01 財團法人生物技術開發中心 作為第iii型受體酪胺酸激酶抑制劑之雜環吡唑衍生物
CA3151395A1 (en) 2019-09-26 2021-04-01 Waleed S. SHALABY Use of fgfr inhibitors in fgfr-genetically altered cancers to enhance patient response to immune checkpoint inhibitors in sequential treatment settings
TW202128685A (zh) 2019-10-14 2021-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CN110790677B (zh) * 2019-11-05 2022-04-29 浙江工业大学 一种金刚烷甲酰胺类化合物及其制备方法和应用
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN113024517A (zh) * 2019-12-09 2021-06-25 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种制备厄达替尼的方法
CN113024518A (zh) * 2019-12-09 2021-06-25 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种厄达替尼的制备方法
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US20240002365A1 (en) * 2020-01-17 2024-01-04 Beta Pharma, Inc. Pyridazine and 1,2,4-triazine derivatives as fgfr kinase inhibitors
US20230110113A1 (en) 2020-02-12 2023-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv Fgfr tyrosine kinase inhibitors for the treatment of high-risk non-muscle invasive bladder cancer
TW202140012A (zh) 2020-02-12 2021-11-01 比利時商健生藥品公司 用於治療尿路上皮癌的ｆｇｆｒ酪胺酸激酶抑制劑和抗ｐｄ１藥劑
US20240010632A1 (en) 2020-08-17 2024-01-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of erdafitinib salts and processes for preparation of erdafitinib
CN112920167B (zh) * 2020-08-19 2022-08-26 四川大学华西医院 靶向fgfr和hdac的双靶点抑制剂及其制备方法和应用、药物组合物及药剂
WO2022053697A1 (en) 2020-09-14 2022-03-17 Janssen Pharmaceutica Nv Fgfr inhibitor combination therapies
EP4340840A1 (en) 2021-05-19 2024-03-27 JANSSEN Pharmaceutica NV Fgfr tyrosine kinase inhibitors for the treatment of advanced solid tumors
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022271612A1 (en) 2021-06-22 2022-12-29 Blueprint Medicines Corporation Heterocyclic egfr inhibitors for use in the treatment of cancer
TW202333720A (zh) 2021-10-12 2023-09-01 美商塔里斯生物醫學有限責任公司 用於膀胱內施用的厄達替尼調配物及系統
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
WO2023159216A1 (en) * 2022-02-18 2023-08-24 Taris Biomedical Llc Erdafitinib formulations and osmotic systems for intravesical administration
CN115108926B (zh) * 2022-04-02 2023-06-20 上海工程技术大学 一种用于制备厄达替尼的中间体化合物及制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005061463A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
WO2008078091A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2008141065A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Smithkline Beecham Corporation Quinoxaline derivatives as p13 kinase inhibitors

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2940972A (en) 1957-06-27 1960-06-14 Thomae Gmbh Dr K Tri-and tetra-substituted pteridine derivatives
US4666828A (en) 1984-08-15 1987-05-19 The General Hospital Corporation Test for Huntington's disease
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4801531A (en) 1985-04-17 1989-01-31 Biotechnology Research Partners, Ltd. Apo AI/CIII genomic polymorphisms predictive of atherosclerosis
US5272057A (en) 1988-10-14 1993-12-21 Georgetown University Method of detecting a predisposition to cancer by the use of restriction fragment length polymorphism of the gene for human poly (ADP-ribose) polymerase
US5192659A (en) 1989-08-25 1993-03-09 Genetype Ag Intron sequence analysis method for detection of adjacent and remote locus alleles as haplotypes
GB9125001D0 (en) 1991-11-25 1992-01-22 Ici Plc Heterocyclic compounds
AU6909194A (en) 1993-05-14 1994-12-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Preparation of n-cyanodithioimino-carbonates and 3-mercapto-5-amino-1h-1,2,4-triazole
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6218529B1 (en) 1995-07-31 2001-04-17 Urocor, Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate, breast and bladder cancer
US5882864A (en) 1995-07-31 1999-03-16 Urocor Inc. Biomarkers and targets for diagnosis, prognosis and management of prostate disease
TW472045B (en) 1996-09-25 2002-01-11 Astra Ab Protein kinase C inhibitor compounds, method for their preparation, pharmaceutical composition thereof and intermediate used for their preparation
SK158099A3 (en) 1997-05-28 2000-06-12 Rhone Poulenc Rorer Pharma Quinoline and quinoxaline compounds which inhibit platelet-derived growth factor and/or p56lck tyrosine kinases
US6235740B1 (en) 1997-08-25 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
UA71555C2 (en) 1997-10-06 2004-12-15 Zentaris Gmbh Methods for modulating function of serine/threonine protein kinases by 5-azaquinoline derivatives
WO2000042026A1 (en) 1999-01-15 2000-07-20 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
HUP0202713A3 (en) 1999-09-15 2005-02-28 Warner Lambert Co Pteridinones as kinase inhibitors
DE10013318A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
AU2002359714B2 (en) 2001-12-18 2006-12-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
PL211694B1 (pl) 2001-12-24 2012-06-29 Astrazeneca Ab Podstawiona pochodna chinazoliny, jej zastosowania oraz jej kompozycja farmaceutyczna
JP2003213463A (ja) 2002-01-17 2003-07-30 Sumitomo Chem Co Ltd 金属腐食防止剤および洗浄液
EP1496896A4 (en) 2002-04-08 2007-10-31 Merck & Co Inc AKT INHIBITORS EFFECT
US7074534B2 (en) 2002-07-10 2006-07-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polymeric charge transport compositions and electronic devices made with such compositions
US7825132B2 (en) 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
JP4560483B2 (ja) 2002-10-03 2010-10-13 ターゲジェン インコーポレーティッド 血管静態化物質およびそれらの使用法
AR043059A1 (es) 2002-11-12 2005-07-13 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de indolil pirazinona utiles para el tratamiento de trastornos hiper-proliferativos
US7098332B2 (en) 2002-12-20 2006-08-29 Hoffmann-La Roche Inc. 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones
MXPA05007503A (es) 2003-01-17 2005-09-21 Warner Lambert Co Heterociclicos 2-aminopiridina sustituidos como inhibidores de proliferacion celular.
EP1620413A2 (en) 2003-04-30 2006-02-01 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US7244739B2 (en) 2003-05-14 2007-07-17 Torreypines Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta
EP1636228B1 (de) 2003-05-23 2008-10-22 AEterna Zentaris GmbH Neue pyridopyrazine und deren verwendung als modulatoren von kinasen
DE10323345A1 (de) 2003-05-23 2004-12-16 Zentaris Gmbh Neue Pyridopyrazine und deren Verwendung als Kinase-Inhibitoren
WO2005007099A2 (en) 2003-07-10 2005-01-27 Imclone Systems Incorporated Pkb inhibitors as anti-tumor agents
US7339065B2 (en) 2003-07-21 2008-03-04 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. Design and synthesis of optimized ligands for PPAR
JP2007501189A (ja) 2003-08-01 2007-01-25 ジェネラブス テクノロジーズ，インコーポレイテッド フラビウイルス科に対する二環式イミダゾール誘導体
EP1673092B1 (en) 2003-10-17 2007-08-15 4 Aza Ip Nv Heterocycle-substituted pteridine derivatives and their use in therapy
JP4890255B2 (ja) 2003-11-07 2012-03-07 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 改良された薬物特性を有するキノリノン化合物の薬学的に受容可能な塩
AU2004295058B9 (en) 2003-11-20 2011-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
BRPI0416853A (pt) 2003-11-24 2007-02-13 Hoffmann La Roche pirazolila e imidazolila pirimidinas
US7205316B2 (en) 2004-05-12 2007-04-17 Abbott Laboratories Tri- and bi-cyclic heteroaryl histamine-3 receptor ligands
US7098222B2 (en) 2004-05-12 2006-08-29 Abbott Laboratories Bicyclic-substituted amines having cyclic-substituted monocyclic substituents
CA2577275A1 (en) 2004-08-31 2006-03-09 Astrazeneca Ab Quinazolinone derivatives and their use as b-raf inhibitors
KR20080075235A (ko) 2004-10-14 2008-08-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｄｋ1 항증식성 활성을 갖는 1,5-나프티리딘 아졸리디논
AU2005293384A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinoxalines as B Raf inhibitors
CN101087619B (zh) 2004-12-24 2012-12-05 西芬克斯医药有限公司 治疗或预防的方法
EP1848704A4 (en) 2005-02-14 2011-05-11 Bionomics Ltd NEW TUBULIN POLYMERIZATION INHIBITORS
US9271963B2 (en) 2005-03-03 2016-03-01 Universitat Des Saarlandes Selective inhibitors of human corticosteroid synthases
WO2006124354A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JP2008540667A (ja) 2005-05-18 2008-11-20 ワイス Ｔｐｌ２キナーゼの４，６−ジアミノ−［１，７］ナフチリジン−３−カルボニトリル阻害物質ならびにそれを製造および使用する方法
GB0513692D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions
EP1917252B1 (en) 2005-08-26 2014-01-01 Merck Serono SA Pyrazine derivatives and use as pi3k inhibitors
CA2628039A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Aeterna Zentaris Gmbh Novel pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
EP1790342A1 (de) 2005-11-11 2007-05-30 Zentaris GmbH Pyridopyrazin-Derivate und deren Verwendung als Modulatoren der Signaltransduktionswege
US8217042B2 (en) 2005-11-11 2012-07-10 Zentaris Gmbh Pyridopyrazines and their use as modulators of kinases
KR101412675B1 (ko) 2005-12-21 2014-07-03 얀센 파마슈티카 엔.브이. 티로신 키나제 모듈레이터로서의 트리아졸로피리다진
JP2009535393A (ja) 2006-05-01 2009-10-01 ファイザー・プロダクツ・インク 置換２−アミノ縮合複素環式化合物
GB0609621D0 (en) 2006-05-16 2006-06-21 Astrazeneca Ab Novel co-crystal
EP2029600B1 (de) 2006-05-24 2012-03-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituierte pteridine, die mit einem viergliedrigen heterocyclus substituiert sind
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 Novartis Ag 吡咯并嘧啶化合物及其用途
AU2007271187A1 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg Fused bicyclic compounds interacting with the histamine H4 receptor
WO2008060907A2 (en) 2006-11-10 2008-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-pyridine kinase inhibitors
JP2008127446A (ja) 2006-11-20 2008-06-05 Canon Inc １，５−ナフチリジン化合物及び有機発光素子
EP2104501B1 (en) 2006-12-13 2014-03-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of cancer treatment with igf1r inhibitors
AU2007336811A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP2010514693A (ja) 2006-12-22 2010-05-06 ノバルティス アーゲー Ｐｄｋ１阻害のためのキナゾリン
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
EP1990342A1 (en) 2007-05-10 2008-11-12 AEterna Zentaris GmbH Pyridopyrazine Derivatives, Process of Manufacturing and Uses thereof
JP2010529031A (ja) 2007-05-29 2010-08-26 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのナフチリジン誘導体
AR066879A1 (es) 2007-06-08 2009-09-16 Novartis Ag Derivados de quinoxalina como inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina de las cinasas janus
RU2462454C2 (ru) 2007-06-20 2012-09-27 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Новое сульфонамидное производное малоновой кислоты и его фармацевтическое применение
WO2008155378A1 (en) 2007-06-21 2008-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Polymorphic and hydrate forms, salts and process for preparing 6-{difluoro[6-(1-methyl-1h-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl}quinoline
EP2173338A1 (en) 2007-07-06 2010-04-14 OSI Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
CN101827848B (zh) 2007-08-08 2012-11-07 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 作为IGF-1R抑制剂用于治疗癌症的2-[(2-{苯基氨基}-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]苯甲酰胺衍生物
JP2010535804A (ja) * 2007-08-09 2010-11-25 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害薬としてのキノキサリン誘導体
WO2009019518A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having a fgfr inhibitory effect
US20090054304A1 (en) 2007-08-23 2009-02-26 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of tgr5 for treatment of disease
EA020777B1 (ru) 2007-11-16 2015-01-30 Инсайт Корпорейшн 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-n-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-пиридилпиримидин-2-амины в качестве ингибиторов киназ janus
JP2011519868A (ja) 2008-05-05 2011-07-14 シェーリング コーポレイション 癌を処置するための化学療法剤の連続投与
UA103478C2 (ru) 2008-05-23 2013-10-25 Новартіс Аг Производные хинолинов и хиноксалинов как ингибиторы протеинтирозинкиназы
US8592448B2 (en) 2008-11-20 2013-11-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Substituted pyrrolo[2,3-b]-pyridines and -pyrazines
EP2389376A1 (en) 2009-01-21 2011-11-30 Basilea Pharmaceutica AG Novel bicyclic antibiotics
CA2750051A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
TW201041888A (en) 2009-05-06 2010-12-01 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2010143169A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Société Splicos Compounds useful for treating aids
CN102656163B (zh) 2009-09-03 2016-01-13 拜奥埃内杰尼克斯公司 抑制pask的杂环化合物
EP2473498A1 (en) 2009-09-04 2012-07-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
US20110123545A1 (en) 2009-11-24 2011-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Combination of vegfr2 and igf1r inhibitors for the treatment of proliferative diseases
EP2332939A1 (en) 2009-11-26 2011-06-15 Æterna Zentaris GmbH Novel Naphthyridine derivatives and the use thereof as kinase inhibitors
KR101955691B1 (ko) 2010-03-30 2019-03-07 베르선 코포레이션 트롬빈 억제제로서의 다중치환된 방향족 화합물
GB201007286D0 (en) 2010-04-30 2010-06-16 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US8513421B2 (en) 2010-05-19 2013-08-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
CN103153062B (zh) 2010-05-24 2015-07-15 因特利凯有限责任公司 杂环化合物及其用途
GB201020179D0 (en) 2010-11-29 2011-01-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
CN102532141A (zh) 2010-12-08 2012-07-04 中国科学院上海药物研究所 [1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪类化合物、其制备方法和用途
ES2611885T3 (es) 2011-01-31 2017-05-11 Novartis Ag Derivados heterocíclicos novedosos
AU2012212075A1 (en) 2011-02-02 2013-07-18 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R
AR085397A1 (es) 2011-02-23 2013-09-25 Intellikine Inc Combinacion de inhibidores de quinasa y sus usos
WO2012118492A1 (en) 2011-03-01 2012-09-07 Array Biopharma Inc. Heterocyclic sulfonamides as raf inhibitors
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CN104053442B (zh) 2011-08-26 2017-06-23 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
JP6093768B2 (ja) 2011-09-14 2017-03-08 ニューファーマ， インコーポレイテッド 特定の化学的実体、組成物、および方法
WO2013043935A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
WO2013052699A2 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Gilead Calistoga Llc Novel quinoxaline inhibitors of pi3k
GB201118675D0 (en) 2011-10-28 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd New compounds
PL2771342T3 (pl) 2011-10-28 2016-11-30 Nowe pochodne puryny i ich zastosowanie w leczeniu chorób
GB201118656D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201118652D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
JO3210B1 (ar) 2011-10-28 2018-03-08 Merck Sharp & Dohme مثبط منصهر لبروتين نقل الكوليسترليستير اوكسازوليدينون ثمائي الحلقة
GB201118654D0 (en) 2011-10-28 2011-12-07 Astex Therapeutics Ltd New compounds
PT2824181T (pt) 2012-03-08 2018-12-20 Astellas Pharma Inc Novo produto de fusão de fgfr3
GB201209613D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB201209609D0 (en) 2012-05-30 2012-07-11 Astex Therapeutics Ltd New compounds
US20150203589A1 (en) 2012-07-24 2015-07-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Fusion proteins and methods thereof
CA2898326C (en) 2013-01-18 2022-05-17 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
GB201307577D0 (en) 2013-04-26 2013-06-12 Astex Therapeutics Ltd New compounds
TW201536291A (zh) 2013-08-02 2015-10-01 Cephalon Inc 單獨使用ＡＸＬ／ｃＭＥＴ抑制劑或與其它藥劑組合使用以治療多種癌症之方法
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
HUE053653T2 (hu) 2014-03-26 2021-07-28 Astex Therapeutics Ltd FGFR inhibitor és IGF1R inhibitor kombinációi
EP3848034A1 (en) 2014-03-26 2021-07-14 Astex Therapeutics Limited Cmet-inhibitors for use in delaying the emergence in resistance to fgfr inhibitors
JO3512B1 (ar) 2014-03-26 2020-07-05 Astex Therapeutics Ltd مشتقات كينوكسالين مفيدة كمعدلات لإنزيم fgfr كيناز
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
WO2016134234A1 (en) 2015-02-19 2016-08-25 Bioclin Therapeutics, Inc. Methods, compositions, and kits for treatment of cancer
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005061463A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
WO2008078091A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2008141065A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Smithkline Beecham Corporation Quinoxaline derivatives as p13 kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ES2621461T3 (es) 2017-07-04
AU2017202512B2 (en) 2018-07-26
US10519137B2 (en) 2019-12-31
CR20180339A (es) 2018-11-12
EP2563775A1 (en) 2013-03-06
SG184966A1 (en) 2012-11-29
RS59196B1 (sr) 2019-10-31
AP2012006490A0 (en) 2012-10-31
SI3178818T1 (sl) 2019-09-30
MY189427A (en) 2022-02-11
ECSP12012318A (es) 2013-02-28
GB201007286D0 (en) 2010-06-16
ME01825B (me) 2014-12-20
EA023222B8 (ru) 2017-04-28
US20200131153A1 (en) 2020-04-30
PT3590934T (pt) 2021-11-25
KR20130108076A (ko) 2013-10-02
RS62570B1 (sr) 2021-12-31
CA2796204A1 (en) 2011-11-03
HUE045893T2 (hu) 2020-01-28
IN2012MN02591A (ru) 2015-06-12
SG10201708578QA (en) 2017-11-29
KR20180093134A (ko) 2018-08-20
US20220135544A1 (en) 2022-05-05
CA2796204C (en) 2020-08-25
PT2563775T (pt) 2017-04-18
EA201291143A1 (ru) 2013-05-30
EP3590934A1 (en) 2020-01-08
MY191669A (en) 2022-07-06
JP5639261B2 (ja) 2014-12-10
CL2012003048A1 (es) 2013-04-19
US9850228B2 (en) 2017-12-26
DK2563775T3 (en) 2017-03-27
LT2563775T (lt) 2017-04-10
HUE033702T2 (en) 2017-12-28
MX365702B (es) 2019-06-11
IL222600A (en) 2016-02-29
WO2011135376A1 (en) 2011-11-03
US20180127397A1 (en) 2018-05-10
JO3366B1 (ar) 2019-03-13
DK3178818T3 (da) 2019-07-22
AP3210A (en) 2015-04-30
PT3178818T (pt) 2019-09-05
IL222600A0 (en) 2012-12-31
CN104725362B (zh) 2017-04-12
US20150105368A1 (en) 2015-04-16
AU2011247047A1 (en) 2013-01-10
ES2899937T3 (es) 2022-03-15
CY1121882T1 (el) 2020-10-14
TW201204714A (en) 2012-02-01
BR112012027509A2 (pt) 2017-08-08
US20160311800A1 (en) 2016-10-27
BR112012027509B1 (pt) 2022-07-05
EP2563775B1 (en) 2017-01-04
AU2011247047B2 (en) 2017-01-19
RS55863B1 (sr) 2017-08-31
KR101933843B1 (ko) 2018-12-28
TWI545122B (zh) 2016-08-11
CN102858765A (zh) 2013-01-02
PL3178818T3 (pl) 2019-11-29
AU2017202512A1 (en) 2017-05-04
SI2563775T1 (sl) 2017-05-31
EA201500278A1 (ru) 2015-09-30
MX2012012414A (es) 2013-02-26
CN104725362A (zh) 2015-06-24
LT3178818T (lt) 2019-08-12
EP3178818B1 (en) 2019-05-22
LT3590934T (lt) 2021-12-27
HUE056999T2 (hu) 2022-04-28
CY1124928T1 (el) 2023-01-05
US9464071B2 (en) 2016-10-11
KR101889565B1 (ko) 2018-08-17
NZ602726A (en) 2014-05-30
JP2013528580A (ja) 2013-07-11
US8895601B2 (en) 2014-11-25
EP3590934B1 (en) 2021-08-25
PL3590934T3 (pl) 2022-02-07
CR20120576A (es) 2013-03-04
AR080982A1 (es) 2012-05-23
PL2563775T3 (pl) 2017-07-31
US20130072457A1 (en) 2013-03-21
EA023222B1 (ru) 2016-05-31
ES2742409T3 (es) 2020-02-14
CN102858765B (zh) 2015-04-01
SI3590934T1 (sl) 2022-03-31
EP3178818A1 (en) 2017-06-14
BR112012027509A8 (pt) 2021-11-03
HRP20211675T1 (hr) 2022-02-18
DK3590934T3 (da) 2021-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028599B1 (ru) Пиразолилхиноксалиновые ингибиторы киназы
EP3717471B1 (en) Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of diseases
US9757364B2 (en) Naphthyridine derivative compounds
RU2654857C2 (ru) Новые соединения
RU2625303C2 (ru) Хинолины в качестве модуляторов fgfr киназы
RU2602233C2 (ru) Замещенные бензопиразиновые производные в качестве ингибиторов fgfr-киназ для лечения раковых заболеваний
RU2702906C2 (ru) Птеридины в качестве fgfr ингибиторов
JP6169583B2 (ja) Ｆｇｆｒキナーゼの阻害を介した抗癌ピリドピラジン
JP6437452B2 (ja) Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用な二環式芳香族カルボキサミド化合物
JP2016537366A (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体
EA025186B1 (ru) НОВЫЕ 4-(ЗАМЕЩЕННЫЙ АМИНО)-7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ LRRK2
JP2020525469A (ja) 新規キノリノン化合物
WO2020092136A1 (en) N-heteroaryl indazole derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof