CN113024518A - 一种厄达替尼的制备方法 - Google Patents

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余艳平
许勇
范昭泽
于静
罗亚琼
张璐
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Abstract

本发明提供了一种制备厄达替尼的方法。本发明所述的方法,采用现有的价格便宜的中间体作为起始原料,经过三次卤代反应即合成得到目标化合物厄达替尼。相对于现有合成路线的反应步骤均在7步以上,本路线反应步数少,大幅度减少了反应步数,提高了反应的总收率,有效降低了终产物成本,且有利于实现该产品的工业化生产。

Description

一种厄达替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体地,涉及一种厄达替尼的制备方法。
背景技术
厄达替尼(erdafitinib)是一种每日一次的口服泛成纤维细胞生长因子受体,可阻断成纤维细胞生长因子受体的活性,用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者,其有FGFR2或FGFR3的基因中具有基因突变或融合。
Janssen Biotech公司的口服厄达替尼片(规格分别为3mg、4mg、5mg)于2019年4月12日获FDA批准上市,商品名为:Balversa。适应症为:Balversa是一种激酶抑制剂,用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的成人患者,这些患者需满足以下条件:(1)有FGFR3或FGFR2基因突变,以及(2)在至少一种先前的铂类化疗方案进行中或化疗后出现疾病进展,包括新辅助或辅助铂类化疗方案治疗的12个月内。
厄达替尼的化学结构如式I所示:
Figure BDA0002309491150000011
目前厄达替尼的制备方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此,本发明的一个目的在于提出一种合成步骤少,工艺简单、收率高、反应条件温和的厄达替尼的制备方法。
在本发明的一个方面,本发明提供了一种制备式I所示化合物的方法。根据本发明的实施例,该方法包括:
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触,以便获得式3所示化合物;
(2)使式3所示化合物与式4所示化合物接触,以便获得式5所示化合物;
(3)使式5所示化合物与式6所示化合物接触,以便获得式I所示化合物,
Figure BDA0002309491150000021
发明人发现,利用本发明的该方法能够快速、有效地制备获得式I所示化合物,相当于现有工艺,本发明的合成路线及反应步骤简单,不需要进行极低温反应,反应条件温和,易于实现工业产业化。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解,其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式,例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要,可以在搅拌下,将需要进行接触的反应物进行混合,由此,搅拌的类型并不受特别限制,例如可以为机械搅拌,即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中,“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”,在本文中N为1-6的任意整数,例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。
在本文中,术语“第一”、“第二”仅用于描述目的,而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此,限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中,“多个”的含义是两个或两个以上,除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例,上述制备式3所示化合物、式5所示化合物、式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一:
根据本发明的实施例,本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式3所示化合物、式5所示化合物、式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制,其可以是采用任何已知的方法制备的,或者市售获得的。
根据本发明的实施例,在步骤(1)中,式1所示化合物与式2所示化合物的接触方式并不受特别限制。优选地,所述反应的溶剂为选自THF溶液。由此,可以提升式1所示化合物与式2所示化合物接触的效率,加快反应速度,进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例,优选地,在步骤(1)中,进一步包括如下步骤:向化合物1和DIPEA的THF溶液中加入式2所示化合物的THF溶液,搅拌至反应结束。然后进行后处理得式3所示化合物。由此,可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。
根据本发明的实施例,在步骤(1)中,化合物1、DIPEA、化合物2的摩尔比为1:(1.1~1.8):(1.0~1.3),优选化合物1、DIPEA、化合物2的摩尔比为1:1.2:1.0。由此,反应物利用率较高,不会造成原料、实际的浪费,目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例,在步骤(1)中,柱层析采用体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
根据本发明的实施例,在步骤(1)中,可以于室温下,使化合物1、DIPEA、化合物2接触反应8~16小时。
根据本发明的实施例,在步骤(2)中,式3所示化合物与式4所示化合物的接触方式并不受特别限制。优选地,所述反应的溶剂为THF溶液。由此,可以提升式3所示化合物与式4所示化合物接触的效率,加快反应速度,进一步提高利用该方法制备式5所示化合物的效率。
根据本发明的实施例,优选地,在步骤(2)中,进一步包括如下步骤:向化合物3和DIPEA的THF溶液中加入式4所示化合物,搅拌至反应结束。然后进行后处理得式5所示化合物。由此,可以进一步提高利用该方法制备式5所示化合物的效率。
根据本发明的实施例,在步骤(2)中,化合物3、DIPEA、化合物4的摩尔比为1:(1.2~1.8):(1.1~1.5),优选化合物3、DIPEA、化合物4的摩尔比为1:1.2:1.2。由此,反应物利用率较高,不会造成原料、实际的浪费,目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例,在步骤(2)中,柱层析采用体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
根据本发明的实施例,在步骤(2)中,可以于室温下,使化合物3、DIPEA、化合物4接触反应8~16小时。
根据本发明的实施例,在步骤(3)中,式5所示化合物与式6所示化合物的接触方式并不受特别限制。优选地,所述反应的溶剂为选自THF。由此,可以提升式5所示化合物与式6所示化合物接触的效率,加快反应速度,进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例,优选地,在步骤(3)中,进一步包括如下步骤:向化合物5和DIPEA的THF溶液中加入式6所示化合物的THF溶液,搅拌10-18小时反应过夜。然后进行后处理得式I所示化合物。由此,可以进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例,在步骤(3)中,化合物5、DIPEA、化合物6的摩尔比为1:(1.1~1.4):(1.05~1.5),优选化合物5、DIPEA、化合物6的摩尔比为1:1.2:1.1。由此,反应物利用率较高,不会造成原料、实际的浪费,目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例,在步骤(3)中,柱层析采用体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
根据本发明的实施例,在步骤(3)中,可以于室温下,使化合物5、DIPEA、化合物6接触反应10-18小时,由此,可以提升化合物5、DIPEA、化合物6接触的效率,进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例,式I所示化合物Erdafitinib的合成路线可以如下所示:
Figure BDA0002309491150000041
相对于现有技术,本发明所述的厄达替尼的制备方法,其至少具有以下有益效果:
本发明所述的方法,采用现有的价格便宜的中间体(如式1所示化合物)作为起始原料,经过三次卤代反应即合成得到目标化合物厄达替尼。相对于现有合成路线的反应步骤均在7步以上,本路线反应步数少,大幅度减少了反应步数,提高了反应的总收率,有效降低了终产物成本,且有利于实现该产品的工业化生产。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的,仅用于解释本发明,而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的,按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1 式3所示化合物的合成
0℃下,向搅拌下的化合物1(22.5g,0.1mol)和DIPEA(15.5g,0.12mol)的THF溶液(200mL)中加入化合物2(18.8g,0.1mol)的THF溶液(50mL),升温至室温搅拌12小时至反应结束。反应液浓缩一半体积,加入饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤,乙酸乙酯(60mL*3次)萃取3次,干燥和浓缩有机相后柱层析纯化(采用体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)得式3所示化合物,为类白色固体,得量为23.4g,收率70.5%。
LC-MS(APCI):m/z=332.2(M+1)+
实施例2 式3所示化合物的合成
0℃下,向搅拌下的化合物1(22.5g,0.1mol)和DIPEA(14.2g,0.11mol)的THF溶液(200mL)中加入化合物2(20.7g,0.11mol)的THF溶液(50mL),升温至室温搅拌8小时至反应结束。反应液浓缩一半体积,加入饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤,乙酸乙酯(60mL*3次)萃取3次,干燥和浓缩有机相后柱层析纯化(采用体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)得式3所示化合物,为类白色固体,得量为22.5g,收率67.8%。
实施例3 式3所示化合物的合成
0℃下,向搅拌下的化合物1(22.5g,0.1mol)和DIPEA(23.3g,0.18mol)的THF溶液(250mL)中加入化合物2(24.4g,0.13mol)的THF溶液(60mL),升温至室温搅拌16小时至反应结束。反应液浓缩一半体积,加入饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤,乙酸乙酯(60mL*3次)萃取3次,干燥和浓缩有机相后柱层析纯化(采用体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)得式3所示化合物,为类白色固体,得量为23.0g,收率69.2%。
实施例4 式5所示化合物的合成
室温下,向搅拌下的化合物3(33.2g,0.1mol)和DIPEA(15.5g,0.12mol)的THF溶液(300mL)中加入化合物4(26.1g,0.12mol),搅拌12小时至反应结束。反应液浓缩一半体积,加入饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤,乙酸乙酯(60mL*3次)萃取3次,干燥和浓缩有机相后柱层析纯化(采用体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)得式5所示化合物,为类白色固体,得量为40.0g,收率85.5%。
LC-MS(APCI):m/z=468.3(M+1)+
实施例5 式5所示化合物的合成
室温下,向搅拌下的化合物3(33.2g,0.1mol)和DIPEA(19.4g,0.15mol)的THF溶液(300mL)中加入化合物4(23.9g,0.11mol),搅拌8小时至反应结束。反应液浓缩一半体积,加入饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤,乙酸乙酯(60mL*3次)萃取3次,干燥和浓缩有机相后柱层析纯化(采用体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)得式5所示化合物,为类白色固体,得量为39.2g,收率83.8%。
实施例6 式5所示化合物的合成
室温下,向搅拌下的化合物3(33.2g,0.1mol)和DIPEA(23.3g,0.18mol)的THF溶液(380mL)中加入化合物4(32.6g,0.15mol),搅拌16小时至反应结束。反应液浓缩一半体积,加入饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤,乙酸乙酯(60mL*3次)萃取3次,干燥和浓缩有机相后柱层析纯化(采用体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)得式5所示化合物,为类白色固体,得量为38.6g,收率82.4%。
实施例7 式I所示化合物的合成
室温下,向搅拌下的化合物5(46.8g,0.1mol)和DIPEA(15.5g,0.12mol)的THF溶液(400mL)中加入化合物6(6.5g,0.11mol)的THF溶液(50mL),搅拌15小时至反应结束。反应液浓缩一半体积,加入饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤,乙酸乙酯(60mL*3次)萃取3次,干燥和浓缩有机相后柱层析纯化(采用体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)得式I所示化合物厄达替尼,为白色固体,得量为35.1g,收率81.2%,HPLC纯度99.5%。
LC-MS(APCI):m/z=433.3(M+1)+。
实施例8 式I所示化合物的合成
室温下,向搅拌下的化合物5(46.8g,0.1mol)和DIPEA(14.2g,0.11mol)的THF溶液(400mL)中加入化合物6(6.2g,0.105mol)的THF溶液(50mL),搅拌10小时至反应结束。反应液浓缩一半体积,加入饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤,乙酸乙酯(60mL*3次)萃取3次,干燥和浓缩有机相后柱层析纯化(采用体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)得式I所示化合物厄达替尼,为白色固体,得量为33.9g,收率78.4%,HPLC纯度99.7%。
实施例9 式I所示化合物的合成
室温下,向搅拌下的化合物5(46.8g,0.1mol)和DIPEA(18.1g,0.14mol)的THF溶液(450mL)中加入化合物6(8.9g,0.15mol)的THF溶液(60mL),搅拌18小时至反应结束。反应液浓缩一半体积,加入饱和NaHCO3溶液(50mL)洗涤,乙酸乙酯(60mL*3次)萃取3次,干燥和浓缩有机相后柱层析纯化(采用体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂)得式I所示化合物厄达替尼,为白色固体,得量为34.4g,收率79.5%,HPLC纯度99.8%。
在本说明书的描述中,参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中,对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且,描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外,在不相互矛盾的情况下,本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例,可以理解的是,上述实施例是示例性的,不能理解为对本发明的限制,本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

1.一种制备式I所示化合物的方法,其特征在于,包括:
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触,以便获得式3所示化合物;
(2)使式3所示化合物与式4所示化合物接触,以便获得式5所示化合物;
(3)使式5所示化合物与式6所示化合物接触,以便获得式I所示化合物,
Figure FDA0002309491140000011
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述化合物1、DIPEA、化合物2的摩尔比为1:(1.1~1.8):(1.0~1.3),优选化合物1、DIPEA、化合物2的摩尔比为1:1.2:1.0。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤(1)中,于室温下,使化合物1、DIPEA、化合物2接触反应8~16小时。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤(1)中,柱层析采用体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤(2)中,化合物3、DIPEA、化合物4的摩尔比为1:(1.2~1.8):(1.1~1.5),优选所述化合物3、DIPEA、化合物4的摩尔比为1:1.2:1.2。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤(2)中,于室温下,使化合物3、DIPEA、化合物4接触反应8~16小时。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤(2)中,柱层析采用体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤(3)中,所述化合物5、DIPEA、化合物6的摩尔比为1:(1.1~1.4):(1.05~1.5),优选所述化合物5、DIPEA、化合物6的摩尔比为1:1.2:1.1。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤(3)中,于室温下,使化合物5、DIPEA、化合物6接触反应10-18小时。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤(3)中,柱层析采用体积比为1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
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