CN107382820A - 一种3‑芳基异吲哚衍生物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明为3‑芳基异吲哚啉酮衍生物的合成工艺，涉及具有生物活性的天然产物及药物领域。所用原料是邻氰基苯甲醛衍生物，富电子的芳基和二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐为原料，醋酸铜为催化剂，邻二氯甲烷溶液中110℃下发生反应，得到3‑芳基异吲哚啉酮类衍生物。使用本发明提出的方法，在110℃下，反应2‑3小时，即可得到3‑芳基异吲哚啉酮类衍生物，产率为69‑99％。本反应用简单易得的原料，一锅法合成了3‑芳基异吲哚啉酮类衍生物，为合成该类衍生物提供了一条简便、高效、绿色的合成新方法。

Description

一种3-芳基异吲哚衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种关于制备3-芳基异吲哚啉酮的合成工艺，属于药物合成和活性天然产物技术领域。
背景技术
含氮杂环骨架广泛地存在于生物活性的天然产物和药物化学中。在各种含氮化合物中，3-芳基异吲哚啉酮作为一类重要的生物活性和有治疗潜能的砌块，如 TACE抑制剂，抗高血压、HIV-1抑制剂和抗病毒等。目前，文献中所报道的方法存在反应需分步合成起始原料，产率不高，条件苛刻，制备过程中需使用有毒或易燃的试剂等缺陷，因此发展简单高效、绿色的异吲哚啉酮衍生物的合成方法仍然具有重要的意义。
我们使用邻氰基苯甲醛衍生物，富电子的芳基和二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐在醋酸铜催化下，110℃下反应，得到一系列3-芳基异吲哚啉酮衍生物。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种铜催化的，以邻氰基苯甲醛衍生物，富电子的芳基和二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐为原料，一锅法串联反应合成得到3- 芳基异吲哚啉酮衍生物的方法。该方法原料简单易得，操作简便，底物普适性高。
本发明采用如下技术方案：发展一种铜催化合成异吲哚啉酮的方法，以邻氰基苯甲醛衍生物，富电子的芳基和二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐为原料，在醋酸铜催化下，加入适量溶剂后，110℃下搅拌反应，生成3-芳基异吲哚啉酮衍生物。
反应条件为：空气条件下，110℃下搅拌，反应时间为2-3小时。
上述的原料摩尔配比为邻氰基苯甲醛衍生物:富电子芳基:二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐＝1:2:1.2。
上述的催化剂为醋酸铜，用量为邻氰基苯甲醛衍生物摩尔数的5％mmol。
上述的原料邻氰基苯甲醛衍生物可以是2-氰基苯甲醛、5-氟-2-甲酰基苯甲腈、4-溴-2-甲酰基苯甲腈和4-氯-2-甲酰基苯甲腈。
上述的原料富电子芳基为1,3,5-三甲基苯，叔丁基苯，甲氧基苯，邻二甲苯， 1-甲氧基-4-甲苯等。
反应后处理简便，只需要重结晶或简单的柱色谱分离方法，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂就可以得到纯净的3-芳基异吲哚啉酮衍生物。合成的化合物采用1HNMR和13C NMR表征，谱图数据与结构吻合。
本发明的有益效果在于：3-芳基异吲哚啉酮是一类重要的生物、药物活性的分子，在天然产物和药物学具有广泛的用途。我们首次使用邻氰基苯甲醛衍生物，富电子芳基和二苯基碘鎓盐为原料，铜催化下制备系列3-芳基异吲哚啉酮，产率达63-99％。三种反应底物邻氰基苯甲醛、富电子的苯和二芳基碘鎓盐都易于拓展，反应普适性好。
具体实施方式
实施例1
将邻氰基苯甲醛(1mmol),1,3,5-三甲苯(1mmol)，双(4-溴苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.2mmol)，醋酸铜(5mmol％)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL 耐压管中，110℃下搅拌，反应2.5小时，硅胶柱层析分离，得到4a的产率为 99％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.94-7.92(m,1H),7.48-7.43(m,4H),7.37-7.34 (m,2H),7.16-7.13(m,1H),6.93(s,1H),6.57(s,1H),6.44(s,1H),2.66(s,3H),2.18 (s,3H),1.61(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.8,143.8,138.1,136.9,132.8, 131.8,129.9,129.1,128.5,123.9,122.9,122.4,117.8,61.4,21.3,20.8,18.9.
实施例2
将邻氰基苯甲醛(1mmol),1,3,5-三甲苯(1mmol)，双(4-氟苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.2mmol)，醋酸铜(5mmol％)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中，110℃下搅拌，反应2.5小时，硅胶柱层析分离，得到4b的产率为72％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.97-7.94(m,1H),7.51-7.44(m,4H),7.18-7.15(m,1H), 6.99-6.91(m,3H),6.60(s,1H),6.47(s,1H),2.62(s,3H),2.19(s,3H),1.64(s,3H). 13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.9,159.9(d,J＝242.8Hz),144.1,138.0,136.9(d, J＝18.7Hz),133.8,132.6,131.7,129.8,128.5,123.8(d,J＝7.5Hz),122.4,115.7(d, J＝22.5Hz),61.9,21.3,20.8,18.9.19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-116.7.
实施例3
将邻氰基苯甲醛(1mmol),1,3,5-三甲苯(1mmol)，双(4-三氟甲基苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.2mmol)，醋酸铜(5mmol％)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL 耐压管中，110℃下搅拌，反应2.5小时，硅胶柱层析分离，得到4c的产率为76％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.98-7.95(m,1H),7.74-7.71(m,2H),7.55-7.52 (m,4H),7.19-7.17(m,1H),6.96(s,1H),6.59-6.54(m,2H),2.72(s,3H),2.21(s, 3H),1.63(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ168.2,143.7,138.2,136.8,136.2, 133.1,131.9,129.9,128.7,126.0,124.0,122.5,120.6,61.4,21.3,20.8,18.9.19F NMR(282MHz,CDCl3)δ-62.2.
实施例4
将邻氰基苯甲醛(1mmol),1,3,5-三甲苯(1mmol)，双(4-醋酸乙酯苯) 碘鎓三氟甲磺酸盐(1.2mmol)，醋酸铜(5mmol％)和2mL邻二氯乙烷加入到 15mL耐压管中，110℃下搅拌，反应2.5小时，硅胶柱层析分离，得到4d的产率为84％。
实施例5
将邻氰基苯甲醛(1mmol),1,3,5-三甲苯(1mmol)，双(4-甲氧基苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.2mmol)，醋酸铜(5mmol％)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL 耐压管中，110℃下搅拌，反应2.5小时，硅胶柱层析分离，得到4e的产率为 90％。
实施例6
将邻氰基苯甲醛(1mmol),1,3,5-三甲苯(1mmol)，双(4-甲基苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.2mmol)，醋酸铜(5mmol％)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL 耐压管中，110℃下搅拌，反应2.5小时，硅胶柱层析分离，得到4f的产率为 94％。
实施例7
将邻氰基苯甲醛(1mmol),叔丁基苯(1mmol)，双(4-溴苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.2mmol)，醋酸铜(5mmol％)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中，110℃下搅拌，反应2.5小时，硅胶柱层析分离，得到4g的产率为92％。
实施例8
将邻氰基苯甲醛(1mmol)，甲苯(1mmol)，双(4-溴苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.2mmol)，醋酸铜(5mmol％)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中， 110℃下搅拌，反应2.5小时，硅胶柱层析分离，得到4h的产率为63％。
实施例9
将邻氰基苯甲醛(1mmol),邻二甲苯(1mmol)，双(4-溴苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.2mmol)，醋酸铜(5mmol％)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL耐压管中，110℃下搅拌，反应2.5小时，硅胶柱层析分离，得到4i的产率为68％。
实施例10
将邻氰基苯甲醛(1mmol),1-甲氧基-4甲苯(1mmol)，双(4-溴苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.2mmol)，醋酸铜(5mmol％)和2mL邻二氯乙烷加入到15mL 耐压管中，110℃下搅拌，反应2.5小时，硅胶柱层析分离，得到4j的产率为 99％。
实施例10
将3-羟基异吲哚啉酮(1mmol),2-噻吩苯乙炔(2mmol)，三氟化硼乙醚(5 mmol％)和3mL二氯乙烷加入到15mL试管中，室温下搅拌，反应2.5小时，硅胶柱层析分离，得到4j的产率为99％。
实施例11
将4-氟-2-酰基苯甲腈(1mmol),1,3,5-三甲苯(1mmol)，双(4-溴苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.2mmol)，醋酸铜(5mmol％)和2mL邻二氯乙烷加入到15 mL耐压管中，110℃下搅拌，反应3小时，硅胶柱层析分离，得到4k的产率为 99％。
实施例12
将4-氯-2-酰基苯甲腈(1mmol),1,3,5-三甲苯(1mmol)，双(4-溴苯)碘鎓三氟甲磺酸盐(1.2mmol)，醋酸铜(5mmol％)和2mL邻二氯乙烷加入到15 mL耐压管中，110℃下搅拌，反应3小时，硅胶柱层析分离，得到4l的产率为 84％。

Claims (7)

1.一种3-芳基异吲哚啉酮的制备方法，其特征在于在铜催化下，以邻氰基苯甲醛衍生物，富电子的芳基和二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐为原料，加入适量邻二氯乙烷溶剂后，搅拌反应，反应生成3-芳基异吲哚啉酮衍生物；
反应条件为：空气条件下，110℃下搅拌，反应时间为2-3小时。
2.根据权利要求1所述的一种3-芳基异吲哚啉酮的制备方法，其特征在于所述的催化剂为醋酸铜、碘化亚铜、溴化亚铜、三氟甲磺酸铜或高氯酸铜。
3.根据权利要求1所述的一种3-芳基异吲哚啉酮的制备方法，其特征在于所述的原料摩尔配比为邻氰基苯甲醛衍生物:富电子芳基:二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐＝1:2:1.2。
4.根据权利要求1所述的一种3-芳基异吲哚啉酮的制备方法，其特征在于所述的溶剂为1,1-二氯乙烷、甲苯、二氯甲烷；溶剂用量为2mL/mmol邻氰基苯甲醛。
5.根据权利要求1所述的一种3-芳基异吲哚啉酮的制备方法，其特征在于所述的原料邻氰基苯甲醛衍生物可以是2-氰基苯甲醛、5-氟-2-甲酰基苯甲腈、4-氟-2-甲酰基苯甲腈和4-氯-2-甲酰基苯甲腈。
6.根据权利要求1所述的一种3-芳基异吲哚啉酮的制备方法，其特征在于所述的原料富电子芳基为苯，1,3,5-三甲基苯，对叔丁基苯，邻二甲苯，1-甲氧基-4-甲苯等。
7.根据权利要求1所述的一种3-芳基异吲哚啉酮的制备方法，其特征在于所述的原料二苯基碘鎓三氟甲磺酸盐R基团可以是R＝4-H,4-CF3,4-Br,4-CF3,4-CH3,4-OMe，4-CO2Et等都能顺利反应得到相应的3-芳基异吲哚啉酮衍生物。
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