CN104557957B - 螺‑氧化吲哚环氧乙烷衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了以邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯、N‑甲基靛红衍生物、芳基硫醚为原料，以CsF为碱，以有机溶剂为溶剂，通过一锅法得到所述的螺‑吲哚酮环氧乙烷衍生物。其中，所述活性中间体苯炔是通过邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯在氟离子诱导下发生1，2‑消除得到。本发明合成方法中整个反应采用一锅法，反应底物对环境友好，操作简单，条件温和，产物结构多样，广泛应用于天然产物和临床药物。
Description
技术领域
本发明属于合成医药化工领域，主要涉及一种潜在生物活性的螺-氧化吲哚环氧乙烷衍生物的合成方法。
背景技术
螺-氧化吲哚结构被发现存在于天然产物和临床药物中，因良好生物活性使其成为有机合成中重要的目标物。如，螺-氧化吲哚环氧乙烷类衍生物被用作利尿剂、镇静剂和抗惊厥类等药物[(a)Chem.Abstr.1967，67，21850a.(b)Chem.Abstr.1969，70，47294j.]；其具有抗真菌、抗结核及抑制白血病细胞生长的活性[(a)Pharmazie.2002，57，602.(b)J.Chem.Inf.Comput.Sci.2003，43，1652.]。合成此类分子激起了越来越多化学家的兴趣。
目前此类化合物的合成方法包括：卡宾或卡宾体对酮的加成，如[Synlett.2004，4，639-642]中，醋酸铑催化吲哚酮重氮和芳醛反应，从而构建环氧乙烷结构，但是此方法必须用到贵金属铑，存在环境不友好等不利因素，最重要的是产物有很强的局限性，产物的结构中环氧的一端为吲哚酮，另外一端必须是芳基。文献[Org.Lett.2007，9，9]采用的以靛红衍生物和d-溴代乙酰胺为原料，在四氢噻吩和碱的存在下，发生环氧化反应，从而得到螺-吲哚酮环氧乙烷衍生物。此方法的不足之处在于，在反应过程中必须采用酰胺类化合物来稳定硫叶立德，提高反应性。另外在[Chem.Eur.J.2013，19，2961-2965]中报道中以靛红衍生物、Baylis-Hillman溴为原料，在二甲硫醚和碳酸铯存在条件下得到螺-吲哚酮环氧乙烷衍生物，但其中一个底物必须限定为Baylis-Hillman溴，且构型必须为Z式反应才能发生，底物适应性不强。
发明内容
本发明克服现有技术中存在的缺陷，提出了一种新的螺-吲哚酮环氧乙烷衍生物的合成方法，以邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯、N-甲基靛红衍生物、芳基硫醚为原料，以CsF为碱，以有机溶剂为溶剂，通过一锅法得到所述的螺-吲哚酮环氧乙烷衍生物，如下反应式所示：
其中，
R1是氢、烷氧基、烷基、卤素、或硝基；
R2是乙烯基、苯乙烯基、甲基、苯基、邻氯苯基、邻硝基苯基、间氟苯基、间氯苯基、或对氯苯基；
Ar是苯基、或对甲苯基。
其中，所述方法中，反应物的摩尔比为N-甲基靛红衍生物：邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯∶芳基硫醚化合物∶苯炔∶CsF=1-1.6∶1-1.2∶1-1.5∶3-5。
优选地，反应物的摩尔比为N-甲基靛红衍生物：邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯∶芳基硫醚化合物∶苯炔∶CsF=1∶1.2∶1.5∶3。
其中，所述方法包括以下步骤：先将所述N-甲基靛红衍生物、芳基硫醚化合物、苯炔CsF溶于所述有机溶剂中，在0-80℃下，加入邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯，反应得到所述螺-吲哚酮环氧乙烷衍生物。
其中，进一步地，将合成反应得到的所述螺-吲哚酮环氧乙烷衍生物进行分离纯化。优选地，所述分离纯化是用体积比为乙酸乙酯∶石油醚=1∶50～1∶5的溶液进行柱层析。
其中，所述有机溶剂包括乙腈，二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，DMF。
本发明还提供了一种根据本发明合成方法制备得到的螺-吲哚酮环氧乙烷衍生物，其结构式为：
其中，
R1是氢、烷氧基、烷基、卤素、或硝基；
R2是乙烯基、苯乙烯基、甲基、苯基、邻氯苯基、邻硝基苯基、间氟苯基、间氯苯基、或对氯苯基；
Ar是苯基、或对甲苯基。
本发明寻求一种由简单易得的原料，经由一种形成硫叶立德的新途径，通过简单的操作，大量合成各种取代的螺-吲哚酮环氧乙烷化合物库，加速药物先导化合物的发现。
本发明通过以邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯、N-甲基靛红衍生物、芳基硫醚为原料，以CsF为碱，以有机溶剂为溶剂，通过一锅法得到目的产物螺-吲哚酮环氧乙烷衍生物，能同时较高产率的通过柱分离，分别得到两个非对应异构体。
本发明合成方法所涉及的化学机理如下所示：邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯在氟试剂作用下形成苯炔，芳基硫醚底物对强活性的苯炔进行加成，经历分子内H迁移的过程后形成硫叶立德，之后硫叶立德对靛红加成、分子内取代生成环氧结构，同时伴随硫醚副产物的产生。
本发明合成反应基于上述机理，以邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯、靛红衍生物、芳基硫醚为原料，CsF为碱，以有机溶剂为溶剂，利用现场制备的苯炔与结构多样性的硫醚形成硫叶立德，通过一锅法得到螺-吲哚酮环氧乙烷衍生物。本发明提出的新的合成方法，以有机溶剂为溶剂，利用现场制备的苯炔与结构多样性的硫醚形成硫叶立德，这是一种新的产生硫叶立德的方式，此硫叶立德与取代的靛红历经分子间加成及分子内取代过程后生成螺-吲哚酮环氧乙烷衍生物。至目前为止，以靛红衍生物为原料，利用邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯在CsF存在下与硫醚底物产生硫叶丽德，进而得到螺-吲哚酮环氧乙烷衍生物的方法尚未见文献报道。
本发明有益效果包括：能够通过一步反应构建具有潜在生物活性的螺-吲哚酮环氧乙烷衍生物，整个反应采用一锅法，操作简单，反应条件温和，对环境友好，产物具有多样性的优点，为筛选先导化合物提供了有利的条件。
本发明制备得到的产物结构多样，例如：产物结构中吲哚酮骨架的取代基可以是吸电子基团NO2、供电子CH3，也可以是多种卤素；环氧的另外一端可以是烷基、烯基、烯丙基衍生物，也可以是芳基，为制备此类螺-吲哚酮环氧乙烷衍生物提供了方便，从而可广泛应用于天然产物和临床药物中，具有潜在的生物活性。本发明首次提出利用活性中间体苯炔与硫醚形成硫叶立德的新方法，这种新的形成硫叶立德的途径，进而与靛红衍生物作用，从而一步构建了螺-吲哚酮环氧乙烷衍生物。
附图说明
图1(A)、图1(B)分别表示实施例6中产物的cis-4ag、trans-4ag2D NOESY谱图；
图2(A)、图2(B)分别表示实施例16中产物的cis-4gf、trans-4gf2D NOESY谱图；
图3(A)、图3(B)分别表示实施例17中产物的cis-4if、trans-4if2D NOESY谱图；
图4表示实施例1中产物的cis-4aa的核磁共振1H NMR、13C NMR图谱；
图5表示实施例1中产物的trans-4aa的核磁共振1H NMR、13C NMR图谱；
图6表示实施例2中产物的cis-4ab的核磁共振1H NMR、13C NMR图谱；
图7表示实施例2中产物的trans-4ab的核磁共振1H NMR、13C NMR图谱；
图8表示实施例3中产物的cis-4ac的核磁共振1H NMR、13C NMR图谱；
图9表示实施例3中产物的trans-4ac的核磁共振1H NMR、13C NMR图谱；
图10表示实施例4中产物的cis-4ae的核磁共振1H NMR、13C NMR图谱；
图11表示实施例4中产物的trans-4ae的核磁共振1H NMR、13C NMR图谱；
图12表示实施例5中产物的cis-4af的核磁共振1H NMR、13C NMR图谱；
图13表示实施例5中产物的trans-4af的核磁共振1H NMR、13C NMR图谱；
图14表示实施例6中产物的cis-4ag的核磁共振1H NMR、13C NMR图谱；
图15表示实施例6中产物的trans-4ag的核磁共振1H NMR、13C NMR图谱；
图16表示实施例16中产物的cis-4gf的核磁共振1H NMR、13C NMR图谱；
图17表示实施例16中产物的trans-4gf的核磁共振1H NMR、13C NMR图谱；
图18表示实施例17中产物的cis-4if的核磁共振1H NMR、13C NMR图谱；
图19表示实施例17中产物的trans-4if的核磁共振1H NMR、13C NMR图谱。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
本发明合成方法中，先按摩尔比称取靛红衍生物：邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯：硫醚化合物：CsF=1∶1.2∶1.5∶3，所有反应中靛红衍生物的物质的量为0.255mol，将靛红衍生物，硫醚化合物，CsF和8mL无水乙腈溶剂加入到反应瓶中，在40℃下搅拌5min，接着向反应瓶中加入邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯，保持40℃搅拌过夜，反应结束后40-45℃旋蒸去除溶剂，得到粗产品；将粗产品用体积比为乙酸乙酯∶石油醚=1∶50-1∶5的溶剂进行柱层析，得到多取代的螺-吲哚酮环氧乙烷衍生物的两个非对应异构体。
上述靛红衍生物是取代的靛红用CH3I做甲基化试剂，包括：N-甲基-4-溴靛红、N-甲基-5-氟靛红、N-甲基-5-氯靛红、N-甲基-5-溴靛红、N-甲基-5-甲基靛红、N-甲基-5-甲氧基靛红、N-甲基-5-硝基靛红、N-甲基-6-氟靛红、N-甲基-6-氯靛红、N-甲基-7-氯靛红；
邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯的制备请参阅：[Synthesis.2002，10，1454-1458]；
硫醚衍生物是用苄溴衍生物与硫酚衍生物发生取代反应制备得到，具体请参阅：[Org.Lett.，2012，14(8)，2164-2167]，包括：对甲苯基肉桂基硫醚、乙基苯基硫醚、苯基苄基硫醚、对甲苯基烯丙基硫醚。
本发明所用的有机溶剂和制备原料的取代靛红、苄溴、硫酚和CsF均可市场购得。
乙腈使用前经氢化钙脱水处理。
实施例1：
将N-甲基靛红(0.255mmol)，对甲苯基肉桂基硫醚(0.306mmol)，CsF(0.383mmol)和8mL无水乙腈溶剂加入到反应瓶中，在40℃下搅拌5min，接着向反应瓶中加入邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.765mmol)，保持40℃搅拌过夜，反应结束后40-45℃旋蒸去除溶剂，得到粗产品，将粗产品用体积比为乙酸乙酯∶石油醚=1∶50-1∶5的溶剂进行柱层析得到纯品，产物结构如cis-4aa和trans-4aa所示，核磁共振1H NMR、13C NMR图谱分别如图4、图5所示，总收率87％，cis/trans=44：56.产物cis-4aa：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(dd，J=8.3，2.0Hz，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.36-7.29(m，3H)，7.27(d，J=2.0Hz，2H)，6.92(d，J=16.2Hz，1H)，6.80(dd，J=19.2，8.4Hz，2H)，4.19(d，J=8.5Hz，1H)，3.25(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.54，143.47，138.54，135.69，132.89，128.67，126.97，125.41，124.91，121.18，115.51，110.12，67.39，61.83，26.73.产物trans-4aa：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(dd，J=8.3，1.9Hz，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.37(dd，J=7.6，2.2Hz，3H)，7.35-7.27(m，2H)，7.00(d，J=16.0Hz，1H)，6.79(d，J=8.3Hz，1H)，6.21(dd，J=16.0，7.5Hz，1H)，4.30(d，J=7.5Hz，1H)，3.26(s，3H).13CNMR(101MHz，CDCl3)δ171.3，144.3，138.6，135.4，132.9，128.9，128.8，127.1，126.8，123.5，120.4，115.4，110.3，77.4，77.2，77.0，76.7，65.8，62.0，26.8.
实施例2：
将5-甲基-N-甲基靛红(0.255mmol)，对甲苯基肉桂基硫醚(0.306mmol)，CsF(0.383mmol)和8mL无水乙腈溶剂加入到反应瓶中，在40℃下搅拌5min，接着向反应瓶中加入邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.765mmol)，保持40℃搅拌过夜，反应结束后40-45℃旋蒸去除溶剂，得到粗产品，，将粗产品用体积比为乙酸乙酯∶石油醚=1∶50-1∶5的溶剂进行柱层析得到纯品，产物结构如cis-4ab和trans-4ab所示，核磁共振1HNMR、13C NMR图谱分别如图6、图7所示，总收率50％，cis/trans=54：46.产物cis-4ab：Yellowish solid.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.46(d，J=7.2Hz，2H)，7.34-7.26(m，3H)，7.17(d，J=8.0Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.92-6.82(m，2H)，6.79(d，J=8.0Hz，1H)，4.18(dd，J=1.2，6.8Hz，1H)，3.24(s，3H)，2.35(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δppm171.1，142.2，137.9，135.9，132.5，130.4，128.6，128.5，126.9，123.3，122.4，121.9，108.5，67.1，62.3，26.6，21.0.产物trans-4ab：Yellowish solid.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.42-7.40(m，2H)，7.37-7.29(m，3H)，7.18(d，J=7.6Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.00(d，J=16Hz，1H)，6.82(d，J=8.0Hz，1H)，6.31(dd，J=7.6，16Hz，1H)，4.29(d，J=7.6Hz，1H)，3.26(s，3H)，2.34(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δppm171.8，143.0，138.0，135.7，132.3，130.4，128.8，128.7，126.7，124.8，121.4，121.3，108.7，65.5，62.4，26.7，21.2.HRMS calcd.for C19H17NNaO2[M+Na]+：314.115l，found314.1153.
实施例3：
将5-甲氧基-N-甲基靛红(0.255mmol)，对甲苯基肉桂基硫醚(0.306mmol)，CsF(0.383mmol)和8mL无水乙腈溶剂加入到反应瓶中，在40℃下搅拌5min，接着向反应瓶中加入邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.765mmol)，保持40℃搅拌过夜，反应结束后40-45℃旋蒸去除溶剂，得到粗产品，，将粗产品用体积比为乙酸乙酯∶石油醚=1∶50-1∶5的溶剂进行柱层析得到纯品，产物结构如cis-4ac和trans-4ac所示，核磁共振1H NMR、13C NMR图谱分别如图8、图9所示，总收率32％，cis/trans=59：41.产物cis-4ac：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，J=7.2Hz，2H)，7.32(dd，J=14.9，7.4Hz，4H)，6.89(d，J=2.7Hz，2H)，6.87-6.75(m，2H)，4.17(d，J=7.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.25(d，J=4.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ170.9，156.4，138.1，137.9，135.8，128.6，128.5，127.0，124.3，121.7，114.9，109.3，108.6，77.3，77.2，77.0，76.7，67.3，62.4，55.9，26.7.产物trans-4ac：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.4l(d，J=7.7Hz，2H)，7.37-7.28(m，3H)，6.99(d，J=15.9Hz，1H)，6.89(d，J=11.1Hz，2H)，6.82(d，J=8.3Hz，1H)，6.40-6.10(m，1H)，4.30(d，J=7.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.33-3.18(m，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ171.5，155.9，138.7，137.9，135.6，128.8，128.7，126.7，122.6，120.9，114.4，111.6，109.3，77.3，77.2，77.0，76.7，65.4，62.5，55.9，26.8.
实施例4：
将5-氯-N-甲基靛红(0.255mmol)，对甲苯基肉桂基硫醚(0.306mmol)，CsF(0.383mmol)和8mL无水乙腈溶剂加入到反应瓶中，在40℃下搅拌5min，接着向反应瓶中加入邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.765mmol)，保持40℃搅拌过夜，反应结束后40-45℃旋蒸去除溶剂，得到粗产品，，将粗产品用体积比为乙酸乙酯∶石油醚=1∶50-1∶5的溶剂进行柱层析得到纯品，产物结构如cis-4ae和trans-4ae所示，核磁共振1H NMR、13C NMR图谱分别如图10、图11所示，总收率32％，cis/trans=59：41.产物cis-4ae：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.38(d，J=7.2Hz，2H)，7.27-7.18(m，4H)，7.05(s，1H)，6.86(d，J=16.0Hz，1H)，6.76(dd，J=7.2，14.8Hz，2H)，4.12(d，8.4Hz，1H)，3.17(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δppm170.6，143.0，138.5，135.7，130.0，128.7，128.4，127.0，125.1，122.2，121.2，109.7，67.4，61.9，26.8.产物trans-4ae：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.42-7.40(m，2H)，7.37-7.30(m，3H)，7.17(d，J=7.6Hz，1H)，7.07(dd，J=1.6，8.0Hz，1H)，7.01(d，J=15.6Hz，1H)，6.93(d，J=1.6Hz，1H)，6.26(dd，，J=7.2，15.6Hz，1H)，4.31(dd，J=0.4，7.2Hz，1H)，3.27(s，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3)：δppm171.4，143.8，138.6，135.4，130.0，128.9，128.8，128.2，126.8，124.3，120.4，109.8，65.8，62.1，26.8.
实施例5：
将5-氟-N-甲基靛红(0.255mmol)，对甲苯基肉桂基硫醚(0.306mmol)，CsF(0.383mmol)和8mL无水乙腈溶剂加入到反应瓶中，在40℃下搅拌5min，接着向反应瓶中加入邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.765mmol)，保持40℃搅拌过夜，反应结束后40-45℃旋蒸去除溶剂，得到粗产品，，将粗产品用体积比为乙酸乙酯∶石油醚=1∶50-1∶5的溶剂进行柱层析得到纯品，产物结构如cis-4af和trans-4af所示，核磁共振1H NMR、13C NMR图谱分别如图12、图13所示，总收率93％，cis/trans=33：67.产物cis-4af：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，J=7.3Hz，2H)，7.25-7.16(m，3H)，6.99(t，J=8.8Hz，1H)，6.89-6.79(m，2H)，6.75(dd，J=15.2，8.8Hz，2H)，4.09(d，J=8.2Hz，1H)，3.17(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ170.7，160.5，158.1，140.4，138.4，135.7，128.6，126.9，125.0，124.9，121.2，116.5，116.2，109.9，109.7，109.4，109.3，77.3，77.2，77.0，76.7，67.3，62.1，26.7.trans-4af：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，J=7.6Hz，2H)，7.39-7.27(m，3H)，7.08(t，J=8.8Hz，1H)，7.04-6.95(m，2H)，6.84(dd，J=8.4，3.9Hz，1H)，6.22(dd，J=15.9，7.3Hz，1H)，4.31(d，J=7.3Hz，1H)，3.27(s，3H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ171.7，160.3，157.9，141.4，141.4，138.5，135.5，129.0，129.0，126.9，123.3，123.2，120.6，116.7，116.4，112.4，112.2，109.6，109.6，77.5，77.4，77.2，76.9，65.8，62.4，26.8.
实施例6：
将5-硝基-N-甲基靛红(0.255mmol)，对甲苯基肉桂基硫醚(0.306mmol)，CsF(0.383mmol)和8mL无水乙腈溶剂加入到反应瓶中，在40℃下搅拌5min，接着向反应瓶中加入邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.765mmol)，保持40℃搅拌过夜，反应结束后40-45℃旋蒸去除溶剂，得到粗产品，，将粗产品用体积比为乙酸乙酯∶石油醚=1∶50-1∶5的溶剂进行柱层析得到纯品，产物结构如图1(A)表示的cis-4ag谱图和图1(B)表示trans-4ag谱图所示，核磁共振1H NMR、13C NMR图谱分别如图14、图15所示，总收率93％，cis/trans=33：67.产物cis-4ag：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(d，J=8.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.45(d，J=7.2Hz，2H)，7.37-7.28(m，3H)，7.02-6.92(m，2H)，6.76(dd，J=16.1，8.7Hz，1H)，4.32(d，J=8.6Hz，1H)，3.33(s，3H).13CNMR(101MHz，CDCl3)δ171.2，149.7，143.6，139.2，135.5，128.9，128.7，127.0，124.4，120.4，117.6，108.4，77.4，77.3，77.1，76.7，67.7，61.5，29.7，27.1.trans-4ag：1H NMR(400MHz，DMSO)：δppm8.38(d，J=8.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.58(d，J=7.6Hz，2H)，7.40-7.32(m，4H)，7.17(d，J=16Hz，1H)，6.62(dd，J=6.8，15.6Hz，1H)，4.37(d，J=7.2Hz，1H)，3.28(s，3H).13C NMR(100MHz，DMSO)：δppm171.3，151.2，142.7，138.0，135.3，128.7，128.6，127.1，126.9，121.9，121.0，119.0，109.7，65.7，61.4，27.0.
实施例7：
将6-氯-N-甲基靛红(0.255mmol)，对甲苯基肉桂基硫醚(0.306mmol)，CsF(0.383mmol)和8mL无水乙腈溶剂加入到反应瓶中，在40℃下搅拌5min，接着向反应瓶中加入邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.765mmol)，保持40℃搅拌过夜，反应结束后40-45℃旋蒸去除溶剂，得到粗产品，，将粗产品用体积比为乙酸乙酯∶石油醚=1∶50-1∶5的溶剂进行柱层析得到纯品，产物结构如cis-4ah和trans-4ah所示，总收率64％，cis/trans=76：24.产物cis-4ah：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.47-7.45(m，2H)，7.34-7.27(m，3H)，7.22-7.17(m，2H)，6.98-6.86(m，2H)，6.84(dd，J=2.4，6.4Hz，1H)，5.00(d，J=8.0Hz，1H)，3.24(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δppm169.5，145.4，137.5，134.9，130.1，127.6，127.5，126.3，125.9，120.1，119.7，116.6，106.7，62.2，61.0，25.7.trans-4ah：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.41-7.39(m，2H)，7.35-7.28(m，3H)，7.25-7.20(m，2H)，7.08(dd，J=8.8，16Hz，1H)，6.92-6.86(m，2H)，4.22(d，J=9.2Hz，1H)，3.26(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δppm171.8，146.9，139.0，135.6，131.1，128.7，128.2，126.7，122.8，120.4，117.9，108.0，69.2，64.6，26.8.
实施例8：
将6-氯-N-甲基靛红(0.255mmol)，对甲苯基肉桂基硫醚(0.306mmol)，CsF(0.383mmol)和8mL无水乙腈溶剂加入到反应瓶中，在40℃下搅拌5min，接着向反应瓶中加入邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.765mmol)，保持40℃搅拌过夜，反应结束后40-45℃旋蒸去除溶剂，得到粗产品，，将粗产品用体积比为乙酸乙酯∶石油醚=1∶50-1∶5的溶剂进行柱层析得到纯品，产物结构如cis-4ai和trans-4ai所示，总收率42％，cis/trans=45：55.产物cis-4ai：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.39(d，J=7.2Hz，2H)，7.27-7.20(m，3H)，7.00(s，2H)，6.86-6.82(m，2H)，6.77(dd，J=8.4，16.4Hz，1H)，4.12(d，J=8.4Hz，1H)，3.17(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δppm171.2，145.7，138.3，136.0，135.5，128.6，126.9，122.6，122.5，121.6，121.2，109.5，67.2，62.0，26.7.trans-4ai：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.42(d，J=7.2Hz，2H)，7.37-7.31(m，3H)，7.17(d，J=8.0Hz，1H)，7.07(dd，J=1.6，8.0Hz，1H)，7.01(d，J=15.6Hz，1H)，6.93(d，J=1.6Hz，1H)，6.26(dd，J=7.2，16.0Hz，1H)，4.31(d，J=7.2Hz，1H)，3.27(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δppm172.0，146.6，138.2，136.4，135.6，129.0，128.9，126.9，124.9，122.7，120.8，109.9，65.6.62.2.26.9.
实施例9：
将7-氯-N-甲基靛红(0.255mmol)，对甲苯基肉桂基硫醚(0.306mmol)，CsF(0.383mmol)和8mL无水乙腈溶剂加入到反应瓶中，在40℃下搅拌5min，接着向反应瓶中加入邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.765mmol)，保持40℃搅拌过夜，反应结束后40-45℃旋蒸去除溶剂，得到粗产品，，将粗产品用体积比为乙酸乙酯∶石油醚=1∶50-1∶5的溶剂进行柱层析得到纯品，产物结构如cis-4ak和trans-4ak所示，总收率70％，cis/trans=49∶51.产物cis-4ak：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.46-7.44(d，J=8.0Hz，2H)，7.35-7.30(m，3H)，7.28(d，J=8.4Hz，1H)，7.04-6.98(m，2H)，6.93(d，J=16Hz，1H)，6.83(dd，J=8.4，16.4Hz，1H)，4.16(d，J=8.4Hz，1H)，3.63(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δppm171.3，140.2，138.5，135.7，132.4，128.7，127.0，126.2，123.6，121.2，120.0，116.3，67.8，61.7，29.9.trans-4ak：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.40(d，J=6.8Hz，2H)，7.36-7.28(m，4H)，7.14(d，J=7.2Hz，1H)，7.00-6.96(m，2H)，6.26(dd，J=7.6，16.0Hz，1H)，4.31(d，J=7.2Hz，1H)，3.64(s，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δppm172.2，141.0，138.4，135.5，132.4，128.8，126.8，124.3，123.4，122.4，120.4，116.5，66.2，61.8，30.2.
实施例10：
将5-氟-N-甲基靛红(0.255mmol)，苯基乙基硫醚(0.306mmol)，CsF(0.383mmol)和8mL无水乙腈溶剂加入到反应瓶中，在40℃下搅拌5min，接着向反应瓶中加入邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯(0.765mmol)，保持40℃搅拌过夜，反应结束后40-45℃旋蒸去除溶剂，得到粗产品，，将粗产品用体积比为乙酸乙酯∶石油醚=1∶50-1∶5的溶剂进行柱层析得到纯品，产物结构如cis-4hf和trans-4hf所示，总收率85％，cis/trans=47：53.产物cis-4hf：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.07(t，J=8.8Hz，1H)，6.82(d，J=7.6Hz，2H)，3.71-3.68(m，1H)，3.25(s，3H)，1.73(d，J=4.0Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δppm171.4，160.5，158.1，140.3，125.9，125.8，116.3，116.0，109.9，109.6，109.2，109.1，63.4，59.6，26.7，12.2.trans-4hf：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm7.12(t，J=8.8Hz，1H)，6.95(d，J=7.6Hz，1H)，6.88-6.85(m，1H)，3.79(q，J=5.2Hz，1H)，3.26(s，3H)，1.59(d，J=5.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δppm172.3，160.2，157.8，141.3，123.6，123.5，116.3，116.1，112.3，112.1，109.4，109.3，61.5，60.5，26.7，13.6.
实施例11：
本实施例实验方法基本与实施例5相同，本实施例中所采用的硫醚衍生物为苯基苄基硫醚，所得到的产物如结构式cis-4bf、trans-4bf所示，总收率83％，cis/trans=61：39。
实施例12：
本实施例实验方法基本与实施例5相同，本实施例中所采用的硫醚衍生物为2-硝基苄基对甲苯基硫醚，所得到的产物如结构式cis-4cf、trans-4cf所示，总收率99％，cis/trans=31：69。实施例13：
本实施例实验方法基本与实施例5相同，本实施例中所采用的硫醚衍生物为2-氯苄基对甲苯基硫醚，所得到的产物如结构式cis-4df、trans-4df所示，总收率74％，cis/trans=57：43。
实施例14：
本实施例实验方法基本与实施例5相同，本实施例中所采用的硫醚衍生物为3-氟苄基对甲苯基硫醚，所得到的产物如结构式cis-4ef、trans-4ef所示，总收率89％，cis/trans=74：26。
实施例15：
本实施例实验方法基本与实施例5相同，本实施例中所采用的硫醚衍生物为3-氯苄基对甲苯基硫醚，所得到的产物如结构式cis-4ff、trans-4ff所示，总收率83％，cis/trans=81：19。
实施例16：
本实施例实验方法基本与实施例5相同，本实施例中所采用的硫醚衍生物为4-氯苄基对甲苯基硫醚，核磁共振1H NMR、13C NMR图谱分别如图16、图17所示，所得到的产物结构如图2(A)表示的cis-4gf谱图、图2(B)表示的trans-4gf谱图所示，总收率92％，cis/trans=70：30。实施例17：
本实施例实验方法基本与实施例5相同，本实施例中所采用的硫醚衍生物为对甲苯基烯丙基硫醚，核磁共振1H NMR、13C NMR图谱分别如图18、图19所示，所得到的产物结构如图3(A)表示的cis-4if谱图、图3(B)表示的trans-4if谱图所示，总收率73％，cis/trans=46：54。
Claims (5)
1.一种螺-吲哚酮环氧乙烷衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法以邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯、N-甲基靛红衍生物、芳基硫醚为原料，以CsF为碱，以有机溶剂为溶剂，通过一锅法得到所述的螺-吲哚酮环氧乙烷衍生物，其中，所述活性中间体苯炔是通过邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯在氟离子诱导下发生1，2-消除得到；
其中，所述反应物的摩尔比为N-甲基靛红衍生物：邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯：芳基硫醚化合物：CsF＝1-1.6：1-1.2：1-1.5：3-5；
所述反应在0-80℃条件下进行；
所述有机溶剂选自乙腈，二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，DMF；
所述合成反应的反应式如下：
其中，
R1是氢、烷氧基、烷基、卤素、或硝基；
R2是乙烯基、苯乙烯基、甲基、苯基、邻氯苯基、邻硝基苯基、间氟苯基、间氯苯基、或对氯苯基；
Ar是苯基、或对甲苯基。
2.根据权利要求1所述的螺-吲哚酮环氧乙烷衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法中，所述N-甲基靛红衍生物：邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯：芳基硫醚：氟化铯的摩尔比为1:1.2:1.5:3。
3.根据权利要求1所述的螺-吲哚酮环氧乙烷衍生物的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将所述N-甲基靛红衍生物、芳基硫醚、氟化铯溶于所述有机溶剂中，在0-80℃下，加入邻(三甲基硅基)苯基三氟甲磺酸酯，反应得到所述螺-吲哚酮环氧乙烷衍生物。
4.根据权利要求1所述的螺-吲哚酮环氧乙烷衍生物的合成方法，其特征在于，进一步包括，将合成反应得到的所述螺-吲哚酮环氧乙烷衍生物进行分离纯化。
5.根据权利要求4所述的螺-吲哚酮环氧乙烷衍生物的合成方法，其特征在于，所述分离纯化是用体积比为乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:5的溶液进行柱层析。
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