KR101448582B1 - 신규한 고리형 포스피네이트 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

신규한 고리형 포스피네이트 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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KR101448582B1
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    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
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Abstract

본 발명은 새로운 고리형 포스피네이트(phosphinate) 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명의 고리형 포스피네이트 유도체는 벤조옥사포스폴 옥사이드 유도체 및 벤조옥사포스포린 옥사이드 유도체를 포함한다.
본 발명에 따른 고리형 포스피네이트 유도체는 약리 활성 및 생리 활성을 가지고 있으며, 천연물의 기본 골격으로 사용 될 뿐만 아니라 신약 개발 및 다양한 의약품 합성에 이용될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 고리형 포스피네이트 유도체의 제조방법은 팔라듐(Pd) 촉매, 산화제 및 염기 존재 하에 포스피닉 산 유도체를 분자내 탄소-산소 결합 반응시킴으로써 다양한 고리형 포스피네이트 유도체를 높은 수율과 간단한 합성 과정으로 제조할 수 있는 장점이 있다.

Description

신규한 고리형 포스피네이트 유도체 및 이의 제조방법{Novel cyclic phosphinate derivatives and its preparation method}
본 발명은 새로운 고리형 포스피네이트(phosphinate) 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로 본 발명의 고리형 포스피네이트 유도체는 벤조옥사포스폴 옥사이드 유도체 및 벤조옥사포스포린 옥사이드 유도체를 포함한다.
헤테로고리 화합물은 천연물의 기본적인 골격을 이루고 있으며, 그 중에서도 특히 유기 인 화합물은 약리 활성 및 생리 활성을 가지고 있어(Science 1987, 235, 1173-1178; Chem . Rev . 1997, 97, 1281-1302) 약학, 재료, 작물보호제 분야에 중요한 화합물이다.
그 중 벤조옥사포스폴 옥사이드 화합물은 생리 활성과 새로운 의약품 합성에 이용 될 뿐만 아니라 농업, 재료 화학 분야에서 중요한 원료물질 또는 중간체로 이용될 가능성이 있기 때문에 그 합성법에 많은 관심을 갖고 있다. 따라서 이러한 벤조옥사포스폴 옥사이드 유도체들의 합성법이 보고되었다(Tetrahedron 2001, 57, 3809; Chem . Rev . 2003, 103, 3029; J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 5229; Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3725; J. Org . Chem . 1982, 47, 1677; J. Org. Chem. 1983, 48, 1425; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5811; Synlett 2007, 583; Synthesis 1999, 234; Phosphorus , Sulfur , and Silicon, 2009 , 184, 2813; Phosphorus , Sulfur , and Silicon 1998 , 143, 151). 지금까지의 벤즈옥사포스폴 옥사이드 합성법은 여러 단계의 과정을 통해 합성된다는 단점이 있다.
한편, 다이벤조옥사포스포린 옥사이드 유도체는 인을 포함하고 있는 락톤 유도체이다. 락톤은 그 쓰임이 다양한 것으로 알려져 있으며 많은 응용법과 합성법이 보고되었다(J. Org . Chem . 2007, 72, 9379-9382; J. Am . Chem . Soc . 2013, 135, 9350-9353; Org . Lett . 2013, 15, 2574-2577; Chem . Eur. J. 2013, 19, 15836-15840). 또한 생리활성을 가지는 물질로 잘 알려져 있으며 천연물의 기본 골격구조로 사용되기 때문에 인이 도입되어 있는 경우에도 생리활성을 가지거나 추가적인 단계를 걸쳐 여러가지 응용을 할 수 있을 것으로 기대된다. 하지만 인이 도입되어 있는 화합물의 경우 보고된 예가 적으며, 특히 다양한 치환체가 도입되어 있는 경우는 보고된 예가 없다(Transition Met . Chem . 2008, 33, 505-510). 또한 최근에는 다양한 전이금속촉매를 사용하고 지향성기와의 탄소-수소 활성화를 통해 탄소-탄소, 탄소-질소, 탄소-산소 결합을 합성하는 연구가 진행되고 있다. 이러한 반응의 특징은 선작용기화 없이 촉매와 지향성기와의 상호작용으로 다양한 결합을 도입 할 수 있다는 특징을 가지고 있다. 최근에 인이 포함된 지향성기를 사용하고, 전이금속과의 탄소-수소 활성화 반응을 통해 다양한 결합을 생성하는 결과가 보고되었다(Chem . Coummun. 2013, 49, 4682-4684; Org . Lett . 2013, 15, 2692-2695; Org . Lett. 2013, 15, 3358-3361; Org . Lett. 2013, 15, 3986-3989; Chem . Commun . 2013, 49, 8671-8673; RSC Adv. 2013, 3, 18296-18299; Chem . Eur . J. 2013, 19, 16461-16468; Chem . Commun. 2013, 49, 10501-10503; J. Org . Chem. 2013, 78, 10209-10220). 또한 탄소-산소 결합을 형성하여 고리화합물을 합성하는 방법은 새로운 헤테로고리 화합물을 합성하는 좋은 방법이다(Org . Lett. 2013, 15, 5210-5213).
그러나 전이금속 촉매를 사용하여 탄소-수소 결합 활성화 반응을 통해 벤즈옥사포스폴 옥사이드 유도체 및 다이벤조옥사포스포린 옥사이드 유도체를 합성한 예는 없다. 따라서, 포스포러스와 관련된 지향성기를 사용하여 효율적인 C-H 활성화 반응의 개발은 중요하다.
본 발명은 짧은 반응단계를 가지는 벤즈옥사포스폴 옥사이드 유도체 및 다이벤조옥사포스포린 옥사이드 유도체의 새로운 합성법이다. 본 발명에 따른 벤즈옥사포스폴 옥사이드 유도체 및 다이벤조옥사포스포린 옥사이드 유도체의 제조방법은 팔라듐 촉매 존재 하에 포스피닉 산 유도체로부터 탄소(sp 2 또는 sp 3 )-수소 결합 활성화로 인한 분자내 탄소-산소 결합 반응으로 다양한 치환체가 도입된 벤즈옥사포스폴 옥사이드 유도체 및 다이벤조옥사포스포린 옥사이드 유도체를 제조할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 목적은 약리 활성 및 생리 활성을 갖는 신규한 고리형 포스피네이트(phosphinate) 유도체를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명은 상기 신규한 고리형 포스피네이트 유도체를 제조하는 방법을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 고리형 포스피네이트(phosphinate) 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014042130313-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬, 할로 C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C6-C20 아릴, 할로겐, C6-C20 아릴옥시 또는 트리 C1-C20 알킬실릴이고;
X가
Figure 112014042130313-pat00002
인 경우 Y는 O이거나, X가 O인 경우 Y는
Figure 112014042130313-pat00003
이고;
R5는 C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시 또는 C6-C20 아릴이고;
Z는 -CR11R12- 또는 -CR13=CR14-이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬이거나, 서로 C1-C7 알킬렌으로 연결되어 스피로고리를 형성할 수 있고;
R13 및 R14는 -CR21=CR22-CR23=CR24- 또는 -L-CR25=CR26-로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
R21 내지 R26는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬, 할로 C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C6-C20 아릴 또는 할로겐이거나, 인접한 치환체와 C1-C7 알킬렌, C2-C7 알케닐렌 또는 C4-C7 알칸디에닐렌으로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
L은 O 또는 S이고;
상기 R1 내지 R5의 알킬 및 아릴은 각각 할로겐, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시 및 할로 C1-C20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 고리형 포스피네이트 유도체의 제조방법으로서, 하기 화학식 6 또는 7로 표시되는 포스피닉 산 (phosphinic acid) 유도체를 팔라듐(Pd) 촉매, 산화제 및 염기 존재 하에서 분자내 탄소-산소 결합 반응시켜 하기 화학식 2 또는 3의 고리형 포스피네이트 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112014042130313-pat00004
[화학식 3]
Figure 112014042130313-pat00005
[화학식 6]
Figure 112014042130313-pat00006
[화학식 7]
Figure 112014042130313-pat00007

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다. 또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 고리형 포스피네이트(phosphinate) 유도체를 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112014042130313-pat00008
상기 화학식 1에서,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬, 할로 C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C6-C20 아릴, 할로겐, C6-C20 아릴옥시 또는 트리 C1-C20 알킬실릴이고;
X가
Figure 112014042130313-pat00009
인 경우 Y는 O이거나, X가 O인 경우 Y는
Figure 112014042130313-pat00010
이고;
R5는 C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시 또는 C6 - C20 아릴이고;
Z는 -CR11R12- 또는 -CR13=CR14-이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬이거나, 서로 C1-C7 알킬렌으로 연결되어 스피로고리를 형성할 수 있고;
R13 및 R14는 -CR21=CR22-CR23=CR24- 또는 -L-CR25=CR26-로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
R21 내지 R26는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬, 할로 C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C6-C20 아릴 또는 할로겐이거나, 인접한 치환체와 C1-C7 알킬렌, C2-C7 알케닐렌 또는 C4-C7 알칸디에닐렌으로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
L은 O 또는 S이고;
상기 R1 내지 R5의 알킬 및 아릴은 각각 할로겐, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시 및 할로 C1-C20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
본 발명에 기재된 「알킬」 및 「알콕시」는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다.
본 발명에 기재된 「아릴」은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 상기 아릴기의 구체적인 예로서는 페닐, 나프틸, 비페닐, 인데닐(indenyl), 플루오레닐, 페난트레닐, 안트라세닐, 트라이페닐레닐, 피레닐, 크라이세닐, 나프타세닐과 같은 방향족 그룹을 포함한다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 신규한 고리형 포스피네이트 유도체는 벤조옥사포스폴 옥사이드 유도체 및 벤조옥사포스포린 옥사이드 유도체를 포함하며, 바람직하게 하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시된다:
[화학식 2]
Figure 112014042130313-pat00011
[화학식 3]
Figure 112014042130313-pat00012
상기 화학식 2 및 3에서, R1 내지 R4 및 R5는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하고;
Z는 -CH2- 또는 -CR13=CR14-이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬이거나, 서로 C1-C7 알킬렌으로 연결되어 스피로고리를 형성할 수 있고;
R13 및 R14는 -CR21=CR22-CR23=CR24- 또는 -L-CR25=CR26-로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
R21 내지 R26는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C6-C20 아릴 또는 할로겐이거나, 상기 R21 내지 R24는 인접한 치환체와 C1-C7 알킬렌 또는 C4-C7 알칸디에닐렌으로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
L은 O 또는 S이고;
상기 R1 내지 R5의 알킬 및 아릴은 각각 할로겐, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시 및 할로 C1-C20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 2 내지 3에서, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 트리메틸실릴(TMS)이고, 상기 R1 내지 R4의 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐은 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고; R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 페닐 또는 나프틸이고, 상기 R5의 페닐 또는 나프틸은 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고; Z는 -CH2-,
Figure 112014042130313-pat00013
,
Figure 112014042130313-pat00014
,
Figure 112014042130313-pat00015
또는
Figure 112014042130313-pat00016
이고; R11 및 R12는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이거나, 서로 부틸렌 또는 펜틸렌으로 연결되어 스피로고리를 형성할 수 있고; R21 내지 R26는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 페닐, 나프틸, 클로로, 브로모 또는 플루오로이고; L은 O 또는 S인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 고리형 포스피네이트 유도체는 하기 화합물들로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112014042130313-pat00017
Figure 112014042130313-pat00018

이하, 본 발명에 따른 고리형 포스피네이트 유도체의 제조방법에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명은 고리형 포스피네이트 유도체의 제조방법으로서, 팔라듐(Pd) 촉매, 산화제 및 염기 존재 하에서, 하기 화학식 6으로 표시되는 포스피닉 산 (phosphinic acid) 유도체를 분자내 탄소-산소 결합 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 고리형 포스피네이트 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure 112014042130313-pat00019
[화학식 6]
Figure 112014042130313-pat00020
상기 화학식 2 및 6에서,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬, 할로 C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C6-C20 아릴, 할로겐, C6-C20 아릴옥시 또는 트리 C1-C20 알킬실릴이고;
R5는 C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시 또는 C6-C20 아릴이고;
Z는 -CH2- 또는 -CR13=CR14-이고;
R13 및 R14는 -CR21=CR22-CR23=CR24- 또는 -L-CR25=CR26-로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
R21 내지 R26는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C6-C20 아릴 또는 할로겐이거나, 상기 R21 내지 R24는 인접한 치환체와 C1-C7 알킬렌 또는 C4-C7 알칸디에닐렌으로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
L은 O 또는 S이고;
상기 R1 내지 R5의 알킬 및 아릴은 각각 할로겐, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시 및 할로 C1-C20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 고리형 포스피네이트 유도체의 제조방법으로서, 팔라듐(Pd) 촉매, 산화제 및 염기 존재 하에서, 하기 화학식 7로 표시되는 포스피닉 산 (phosphinic acid) 유도체를 분자내 탄소-산소 결합 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 고리형 포스피네이트 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 3]
Figure 112014042130313-pat00021
[화학식 7]
Figure 112014042130313-pat00022
상기 화학식 3 및 7에서,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬, 할로 C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C6-C20 아릴, 할로겐, C6-C20 아릴옥시 또는 트리 C1-C20 알킬실릴이고;
R5는 C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시 또는 C6-C20 아릴이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬이거나, 서로 C1-C7 알킬렌으로 연결되어 스피로고리를 형성할 수 있고;
상기 R1 내지 R5의 알킬 및 아릴은 각각 할로겐, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시 및 할로 C1-C20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 2 또는 3으로 표시되는 고리형 포스피네이트 유도체의 제조방법은 팔라듐(Pd) 촉매, 산화제 및 염기 존재 하에 간단한 공정과 온화한 조건에서 높은 수율 및 순도의 생성물을 얻을 수 있는 매우 효과적인 방법이다.
본 발명에 따른 고리형 포스피네이트 유도체의 제조방법에서 사용되는 팔라듐(Pd) 촉매는 PdCl2, PdBr2, Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3, Pd2dba3ㆍCHCl3, Pd(PPh3)4, Pd(OTf)2, Pd(OTf)2ㆍ2H2O, Pd(TFA)2, PdCl2(MeCN)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(dppf)Cl2 및 [PdCl(C3H5)]2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있으며, Pd(OAc)2를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 고리형 포스피네이트 유도체의 제조방법에서 사용되는 상기 팔라듐(Pd) 촉매는 상기 화학식 6 또는 7의 포스피닉 산 유도체에 대하여 0.01 내지 0.5 당량 범위로 사용할 수 있으며, 0.05 내지 0.15 당량을 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 상기 팔라듐(Pd) 촉매를 상기 범위로 사용하여야 고수율로 고리형 포스피네이트 유도체를 제조할 수 있으며, 상기 범위를 벗어나는 경우 수율 및 경제성이 저하될 수 있다.
본 발명에 따른 고리형 포스피네이트 유도체의 제조방법에서 사용되는 산화제는 구리(I)클로라이드 (Copper(II) Chloride, CuCl), 산화 구리(I) (copper(I) oxide, Cu2O), 산화 구리(II) (copper(II) oxide, CuO), 구리(II) 아세테이트 (copper(II) acetate, Cu(OAc)2), 구리 트리플레이트 (copper triflate, Cu(OTf)2), 구리(II)클로라이드 (Copper(II) Chloride, CuCl2), 구리(I)브로마이드 (Copper(I) Bromide, CuBr), 구리(I)아이오다이드 (Copper(I) Iodide, CuI), 구리(II) 아세틸아세토네이트 (Copper(II)　acetylacetonate, Cu(acac)2), 산화 은(II) (sliver(II) oxide, Ag2O), 산화 은(I) (silver(I) oxide, AgO), 은 아세테이트 (silver acetate, AgOAc), 은 카보네이트 (silver(II) carbonate, Ag2CO3), 과황화 나트륨 (sodium persulfate, Na2S2O8), 과황화 칼륨 (Potassium persulfate, K2S2O8), 소듐 아세테이트(sodium acetate, NaOAc), 벤조퀴논 (benzoquinone, BQ), 염화철(III) (Iron(III) chloride, FeCl3), 망간(III) 아세테이트 이수화물 (manganese(III) acetate dehydrate, Mn(OAc)3·2H2O), 바나듐(V) 옥사이드 (Vanadium(V) oxide, V2O5), 아이오도소벤젠 다이아세테이트 (iodosobenzene diacetate, PhI(OAc)2), 비스(트리플루오로아세톡시)아이오도벤젠 (bis(trifluoroacetoxy)iodobenzene, PhI(TFA)2), 아세틸 아이오다이트 (Acetyl hypoiodite, IOAc), 오존, 산소, (PhCO2)2 및 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딘일록시 (2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy(free radical), TEMPO)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 산화제는 보다 바람직하게는 Ag2CO3, PhI(OAc)2 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 반응성 및 수율 측면에서 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 고리형 포스피네이트 유도체의 제조방법에서 사용되는 상기 산화제는 상기 화학식 6 또는 7의 포스피닉 산 유도체에 대하여 0.1 내지 5.0 당량 범위로 사용할 수 있으며, 1.0 내지 3.0 당량을 사용하는 것이 수율 및 경제성 측면에서 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 고리형 포스피네이트 유도체의 제조방법에서 사용되는 상기 염기는 포타슘 포스페이트 모노베이직 [potassium phosphate monobasic, KH2PO4], 소듐 포스페이트 다이베이직 이수화물 [Sodium phosphate dibasic dehydrate, Na2HPO4ㆍ2H2O], 소듐 포스페이트 다이베이직 [Sodium phosphate dibasic, Na2HPO4], 소듐 카보네이트 [sodium carbonate, Na2CO3], 소듐 포스페이트 모노베이직 [Sodium phosphate monobasic, NaH2PO4], 리튬 아세테이트 [lithium acetate, LiOAc], 리튬 카보네이트 [lithium carbonate, Li2CO3], 소듐 아세테이트 [sodium acetate, NaOAc], 포타슘 포스페이트 다이베이직 [potassium phosphate dibasic, K2HPO4], 포타슘 포스페이트 트라이베이직 [potassium phosphate tribasic, K3PO4], 포타슘 카보네이트 [potassium carbonate, K2CO3], 세슘 플루오라이드 [cesium fluoride, CsF], 포타슘 바이카보네이트 [potassium bicarbonate, KHCO3], 포타슘 하이드록사이드 [potassium hydroxide, KOH], 포타슘 플루오라이드 [potassium　fluoride, KF], 포타슘 헥사플루오로포스페이트 [potassium　hexafluorophosphate, KPF6], 포타슘 아세테이트 [potassium acetate, KOAc], 소듐 플루오라이드 [sodium fluoride, NaF], 세슘 아세테이트 [cesium acetate, CsOAc], 세슘 피발레이트 [cesium pivalate, CsOPiv], 리튬 헥사플루오로포스페이트 [lithium hexafluorophosphate, LiPF6], 리튬 포스페이트 [lithium phosphate, Li3PO4], 리튬 플루오라이드 [lithium fluoride, LiF] 및 리튬 아이오다이드 [lithium iodide, LiI]로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는 NaOAc, K2HPO4 또는 KOAc를 염기로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 고리형 포스피네이트 유도체의 제조방법에서 사용되는 상기 염기는 상기 화학식 6 또는 7의 포스피닉 산 유도체에 대하여 0.5 내지 3.0 당량 범위로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1.0 내지 2.5 당량을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 고리형 포스피네이트 유도체의 제조방법에서 상기 화학식 2의 고리형 포스피네이트 유도체를 제조하기 위하여 리간드를 더 포함할 수 있으며, 상기 리간드는 N-Acetyl-L-leucine, Boc-Val-OH [N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-valine], N-Boc-L-isoleucine, Boc-L-leucine, Ac-Gly-OH [N-Acetylglycine], N-Boc-L-isoleucine-hemihydrate, Ac-Ala-OH [N-acetyl-L-alanine], Ac-Phe-OH [N-acetyl-L-phenylalanine], pivalic acid, 2-methyl-2-phenylpropanoic acid, adamantane-1-carboxylic acid, (4-CF3-C6H4)3P, (4-MeO-C6H4)3P, (4-MeO-C6H4)3P, (2,6-di-MeO-C6H3)3P, (2,4,6-tri-MeO-C6H2)3P, Xantphos [4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene], XPhos [2-Dicyclohexylphosphino-2′,4′,6′-triisopropylbiphenyl], CyJohnphos [(2-Biphenyl)dicyclohexylphosphine], SPhos [2-Dicyclohexylphosphino-2′,6′-dimethoxybiphenyl], Johnphos [(2-Biphenyl)di-tert-butylphosphine], DPEphos [Bis[(2-diphenylphosphino)phenyl] ether], DPPP [1,3-Bis(diphenylphosphino)propane], DPPE [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethane], DPPF [1,1′-Bis(diphenylphosphino) ferrocene], tri-o-tolylphosphine 및 tri-2-furylphosphine으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는 N-Acetyl-L-leucine 또는 (4-MeO-C6H4)3P를 리간드로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 고리형 포스피네이트 유도체의 제조방법에서 사용되는 상기 리간드는 상기 화학식 6의 포스피닉 산 유도체에 대하여 0.1 내지 1.0 당량 범위로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 당량을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 고리형 포스피네이트 유도체의 제조방법에서 사용되는 용매는 통상의 유기용매이면 모두 가능하나, 1,4-다이옥산 (1,4-dioxane), 다이클로로메탄 (DCM), 다이클로로에탄 (DCE), 톨루엔 (Toluene), 아세토나이트릴 (MeCN), 나이트로메탄 (nitromethan), 테트라하이드로퓨란 (THF), 클로로벤젠 (PhCl), N,N-다이메틸포름아마이드 (DMF), N,N-다이메틸아세트아마이드 (DMA), t-부탄올 (t-BuOH), t-아밀알콜 (t-AmOH), 자이렌 (xylene), 헥사플루오르벤젠 (C6F6), 브로모벤젠 (PhBr), 트리플루오로아세트산 (trifluoroacetic acid), 벤젠 (benzene) 또는 이들의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 다이클로로에탄 (DCE), 클로로벤젠 (PhCl) 또는 t-부탄올 (t-BuOH)를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 고리형 포스피네이트 유도체의 제조방법에서 반응온도는 유기합성에서 사용되는 통상의 온도이면 모두 가능하나, 반응시간, 반응물질 및 출발물질의 양에 따라 달라질 수 있으며, 반응시간이 지나치게 길어지거나 부산물이 발생하여 반응 수율의 저하를 방지하고자 상온 내지 160 ℃ 온도 범위에서 고리화 반응이 수행될 수 있으며, 바람직하게는 80 내지 120 ℃ 일 수 있다.
반응시간은 반응물질, 반응물질의 양, 용매의 종류 및 용매의 양에 따라 달라질 수 있으며, TLC 등을 통하여 출발물질인 화학식 6 또는 7의 포스피닉 산 유도체가 모두 소모되었음을 확인 후 반응을 완결시키도록 한다. 반응이 완결되면 감압 하에서 용매를 증류시킨 후, 관 크로마토그래피 등의 통상의 방법을 통하여 목적물을 분리 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 고리형 포스피네이트 유도체는 약리 활성 및 생리 활성을 가지고 있으며, 천연물의 기본 골격으로 사용 될 뿐만 아니라 신약 개발 및 다양한 의약품 합성 및 작물보호제산업에 이용할 수 있는 중요한 원료물질 또는 중간체로 이용될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 고리형 포스피네이트 유도체의 제조방법은 팔라듐(Pd) 촉매, 산화제 및 염기 존재 하에 포스피닉 산 유도체를 분자내 탄소-산소 결합 반응시킴으로써 다양한 치환체가 도입된 고리형 포스피네이트 유도체를 높은 수율과 간단한 합성 과정으로 제조할 수 있는 장점이 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성을 보다 구체적으로 설명하지만, 하기의 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 여기에 국한된 것은 아니다.
[실시예 1] 7-메틸-1-옥소-1-에톡시-2,1-벤즈옥사포스폴 (7-Methyl-1-oxo-1-ethoxy-2,1-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00023
V-바이알에 Pd(OAc)2 (4.5 mg, 10 mol%, 0.1eq), (4-MeO-C6H4)3P (28.2 mg, 0.08 mmol), Ag2CO3 (165.4 mg, 0.6 mmol), 그리고 K2HPO4 (87.2 mg, 0.5 mmol)를 넣고 출발 물질인 2,6-다이메틸페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (2,6-dimethylphenyl-phosphonic acid monoethyl ester, 42.8 mg, 0.2 mmol)와 용매로 PhCl (2.0 mL)을 넣은 후 120 ℃에서 12 시간동안 교반하였다. TLC를 통하여 출발 물질이 완전히 사라짐을 확인한 후 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하였고, 셀라이트 여과를 하여 반응을 종결시켰다. 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물인 7-메틸-1-옥소-1-에톡시-2,1-벤즈옥사포스폴 (25.5 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 5.29-5.16 (m, 2H), 4.22-4.09 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 2] 5,7-다이메틸-1-옥소-1-에톡시-2,1-벤즈옥사포스폴 (5,7-dimethyl-1-oxo-1-ethoxy-2,1-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00024
실시예 1의 2,6-다이메틸페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 2,4,6-트리메틸페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (45.6 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 5,7-다이메틸-1-옥소-1-에톡시-2,1-벤즈옥사포스폴 (36.2 mg, 80%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.23-5.11 (m, 2H), 4.21-4.03 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 3] 5-tert-부틸-7-메틸-1-옥소-1-에톡시-2,1-벤즈옥사포 스폴 (5-tert-Butyl-7-methyl-1-oxo-1-ethoxy-2,1-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00025
실시예 1의 2,6-다이메틸페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 2,6-다이메틸-4-t-부틸페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (54.1 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 5-tert-부틸-7-메틸-1-옥소-1-에톡시-2,1-벤즈옥사포스폴 (34.3 mg, 64%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.27-5.14 (m, 2H), 4.22-4.06 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H)
[실시예 4] 5-메톡시-7-메틸-1-옥소-1-에톡시-2,1-벤즈옥사포스폴 (5-Methoxy-7-methyl-1-oxo-1-ethoxy-2,1-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00026
실시예 1의 2,6-다이메틸페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 2,6-다이메틸-4-메톡시페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (48.8 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 5-메톡시-7-메틸-1-옥소-1-에톡시-2,1-벤즈옥사포스폴 (30.0 mg, 62%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.70 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.16-5.03 (m, 2H), 4.12-3.98 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 5] 5-펜옥시-7-메틸-1-옥소-1-에톡시-2,1-벤즈옥사포스폴 (5-Phenoxy-7-methyl-1-oxo-1-ethoxy-2,1-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00027
실시예 1의 2,6-다이메틸페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 2,6-다이메틸-4-페녹시페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (61.3 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 5-펜옥시-7-메틸-1-옥소-1-에톡시-2,1-벤즈옥사포스폴 (36.5 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06-7.03 (m, 2H), 6.86-6.85 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.19-5.07 (m, 2H), 4.22-4.09 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 6] 5-(트라이메틸실릴)-7-메틸-1-옥소-1-에톡시-2,1-벤즈옥사포스폴 (5-(Trimethylsilyl)-7-methyl-1-oxo-1-ethoxy-2,1-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00028
실시예 1의 2,6-다이메틸페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 2,6-다이메틸-4-트리메틸실릴페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (57.3 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 5-(트라이메틸실릴)-7-메틸-1-옥소-1-에톡시-2,1-벤즈옥사포스폴 (30.1 mg, 53%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.30-5.17 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.28 (s, 9H)
[실시예 7] 7-에틸-1-옥소-1-에톡시-2,1-벤즈옥사포스폴 (7-Ethyl-1-oxo-1-ethoxy-2,1-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00029
실시예 1의 2,6-다이메틸페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 2-메틸-6-에틸페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (45.6 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 7-에틸-1-옥소-1-에톡시-2,1-벤즈옥사포스폴 (19.5 mg, 43%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (td, J 1 = 11.4, J 2 = 1.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 5.29-5.16 (m, 2H), 4.23-4.08 (m, 2H), 2.93 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.7 Hz, 6H)
[실시예 8] 7-tert-부틸-5-메틸-1-옥소-1-메톡시-2,1-벤즈옥사포스폴 (7-tert-butyl-5-methyl-1-oxo-1-methoxy-2,1-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00030
실시예 1의 2,6-다이메틸페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 2,4-다이메틸-6-t-부틸페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (51.3 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 7-tert-부틸-5-메틸-1-옥소-1-메톡시-2,1-벤즈옥사포스폴 (28.5 mg, 56%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.22-5.12 (m, 2H), 3.71 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)
[실시예 9] 4,6,7-트라이메틸-1-옥소-1-에톡시-2,1-벤즈옥사포스폴 (4,6,7-Trimethyl-1-oxo-1-ethoxy-2,1-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00031
실시예 1의 2,6-다이메틸페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 2,3,5,6-테트라메틸페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (48.5 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 4,6,7-트라이메틸-1-옥소-1-에톡시-2,1-벤즈옥사포스폴 (25.9 mg, 54%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 5.18-5.04 (m, 2H), 4.21-4.05 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 10] 6-브로모-5,7-다이메틸-1-옥소-1-에톡시-2,1-벤즈옥사 포스폴 (6-Bromo-5,7-dimethyl-1-oxo-1-ethoxy-2,1-benzoxaphospho- le)과 4-브로모-5,7-다이메틸-1-옥소-1-에톡시-2,1-벤즈옥사포스폴 (4-Bromo-5,7-dimethyl-1-oxo-1-ethoxy-2,1-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00032
실시예 1의 2,6-다이메틸페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 3-브로모-2,4,6-트리메틸페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (61.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 6-브로모-5,7-다이메틸-1-옥소-1-에톡시-2,1-벤즈옥사포스폴과 4-브로모-5,7-다이메틸-1-옥소-1-에톡시-2,1-벤즈옥사포스폴 2:1의 비율로 (38.4 mg, 63%) 얻었다.
6-브로모-5,7-다이메틸-1-옥소-1-에톡시-2,1-벤즈옥사포스폴: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.20-5.07 (m, 2H), 4.23-4.07 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
4-브로모-5,7-다이메틸-1-옥소-1-에톡시-2,1-벤즈옥사포스폴: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.15-5.02 (m, 2H), 4.19-4.09 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
[실시예 11] 7-메틸-1-옥소-1-메틸-2,1-벤즈옥사포스폴 (7-Methyl-1-oxo-1-methyl-2,1-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00033
실시예 1의 2,6-다이메틸페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 메틸-2,6- 다이메틸페닐포스피닉 산 (36.8 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 7-메틸-1-옥소-1-메틸-2,1-벤즈옥사포스폴 (29.5 mg, 81%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.46-5.21 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.84 (d, J = 14.6 Hz, 3H)
[실시예 12] 5,7-다이메틸-1-옥소-1-메틸-2,1-벤즈옥사포스폴 (5,7-Dimethyl-1-oxo-1-methyl-2,1-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00034
실시예 1의 2,6-다이메틸페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 메틸 2,4,6-트리메틸페닐포스피닉 산 (39.6 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 5,7-다이메틸-1-옥소-1-메틸-2,1-벤즈옥사포스폴 (34.1 mg, 87%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.41-5.16 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.81 (d, J = 14.6 Hz, 3H)
[실시예 13] 4,6,7-트라이메틸-1-옥소-1-메틸-2,1-벤즈옥사포스폴 (4,6,7-Trimethyl-1-oxo-1-methyl-2,1-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00035
실시예 1의 2,6-다이메틸페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 메틸 2,3,5,6-테트라메틸페닐포스피닉 산 (42.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 4,6,7-트라이메틸-1-옥소-1-메틸-2,1-벤즈옥사포스폴 (23.5 mg, 56%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (s, 1H), 5.35-5.10 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.81 (d, J = 14.5 Hz, 3H)
[실시예 14] 7-메틸-1-옥소-1-페닐-2,1-벤즈옥사포스폴 (7-Methyl-1-oxo-1-phenyl-2,1-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00036
실시예 1의 2,6-다이메틸페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 페닐 2,6-다이메틸페닐포스피닉 산 (49.2 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 7-메틸-1-옥소-1-페닐-2,1-벤즈옥사포스폴 (28.3 mg, 58%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.70 (m, 2H), 7.58-7.44 (m, 3H), 7.23-7.17 (m, 2H), 5.62-5.39(m, 2H), 2.36 (s, 3H)
[실시예 15] 5,7-다이메틸-1-옥소-1-페닐-2,1-벤즈옥사포스폴 (5,7-Dimethyl-1-oxo-1-phenyl-2,1-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00037
실시예 1의 2,6-다이메틸페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 페닐 2,4,6-트리메틸페닐포스피닉 산 (52.1 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 5,7-다이메틸-1-옥소-1-페닐-2,1-벤즈옥사포스폴 (32.0 mg, 62%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.69 (m, 2H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.01-7.00 (m, 2H), 5.56-5.33 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)
[실시예 16] 7-메틸-1-옥소-1-(2,6-다이메틸페닐)-2,1-벤즈옥사포 스폴 (7-Methyl-1-oxo-1-(2,6-dimethylphenyl)-2,1-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00038
실시예 1의 2,6-다이메틸페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 비스(2,6-다이메틸페닐)포스피닉 산 (54.9 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 7-메틸-1-옥소-1-(2,6-다이메틸페닐)-2,1-벤즈옥사포스폴 (12.0 mg, 22%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (td, J 1 = 7.5, J 2 = 1.0 Hz, 1H), 7.31 (td, J 1 = 15.2, J 2 = 1.6 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 2H), 5.68-5.33 (m, 2H), 2.43 (s, 6H), 2.28 (s, 3H)
[실시예 17] 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-1,2-벤즈옥사포스폴 (3,3-dimethyl-2-oxo-2-ethoxy-1,2-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00039
V-바이알에 Pd(OAc)2 (4.5 mg, 10 mol%, 0.1 eq), PhI(OAc)2 (99.6 mg, 0.3 mmol), 그리고 NaOAc (16.4 mg, 0.2 mmol)를 넣고 출발 물질인 다이메틸벤질포스포닉산 모노에틸 에스터(dimethylbenzylphosphonic acid monoethyl ester) (45.6 mg, 0.2 mmol)와 용매로 DCE (2.0 mL)을 넣은 후 80 ℃에서 20 시간동안 교반하였다. TLC를 통하여 출발 물질이 완전히 사라짐을 확인한 후 에틸 아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하였고, 셀라이트 여과를 하여 반응을 종결시켰다. 용매를 제거하고 관 크로마토그래피로 분리하여 목적 화합물인 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-1,2-벤즈옥사포스폴 (39.4 mg, 87%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.16 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 4.35-4.26 (m, 2H), 1.52 (dd, J = 17.6, 3.9 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 18] 3,3-다이에틸-2-옥소-2-에톡시-1,2-벤즈옥사포스폴 (3,3-diethyl-2-oxo-2-ethoxy-1,2-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00040
실시예 17의 다이메틸벤질포스포닉산 모노에틸 에스터 대신에 다이에틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 (51.3 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 3,3-다이에틸-2-옥소-2-에톡시-1,2-벤즈옥사포스폴 (44.2 mg, 87%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.20 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 7.01-7.00 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 2H), 2.07-1.18 (m, 4H), 1.35 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
[실시예 19] 3,3-다이프로필-2-옥소-2-에톡시-1,2-벤즈옥사포스폴 (3,3-dipropyl-2-oxo-2-ethoxy-1,2-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00041
실시예 17의 다이메틸벤질포스포닉산 모노에틸 에스터 대신에 다이프로필벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 (48.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 3,3-다이프로필-2-옥소-2-에톡시-1,2-벤즈옥사포스폴 (54.2 mg, 96%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.19 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 4.35-4.21 (m, 2H), 2.00-1.55 (m, 5H), 1.48-1.37 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21-1.08 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
[실시예 20] 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-4-메틸-1,2-벤즈옥사포스폴 (3,3-dimethyl-2-oxo-2-ethoxy-4-methyl-1,2-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00042
실시예 17의 다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 2-(메틸)-다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 (48.5 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-4-메틸-1,2-벤즈옥사포스폴 (28.8 mg, 60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.86-6.82 (m, 2H), 4.33-4.26 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.61 (dd, J = 17.6, 15.1 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 21] 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-5-메틸-1,2-벤즈옥사포스폴 (3,3-dimethyl-2-oxo-2-ethoxy-5-methyl-1,2-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00043
실시예 17의 다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 3-(메틸)-다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 (48.5 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-5-메틸-1,2-벤즈옥사포스폴 (34.1 mg, 71%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02-6.97 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.50 (dd, J = 17.6, 3.9 Hz, 6H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 22] 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-메틸-1,2-벤즈옥사포스폴 (3,3-dimethyl-2-oxo-2-ethoxy-6-methyl-1,2-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00044
실시예 17의 다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 4-(메틸)-다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 (48.5 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-메틸-1,2-벤즈옥사포스폴 (40.4 mg, 84%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.50 (dd, J = 17.6, 4.0 Hz, 6H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 23] 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-tert-뷰틸-1,2-벤즈옥사포스폴 (3,3-dimethyl-2-oxo-2-ethoxy-6-tert-butyl-1,2-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00045
실시예 17의 다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 4-(t-부틸)-다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 (56.9 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-tert-뷰틸-1,2-벤즈옥사포스폴 (46.9 mg, 83%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12-7.07 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 4.35-4.26 (m, 2H), 1.50 (dd, J = 17.6, 2.8 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H)
[실시예 24] 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-5-메톡시-1,2-벤즈옥사포스폴 (3,3-dimethyl-2-oxo-2-ethoxy-5-methoxy-1,2-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00046
실시예 17의 다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 3-(메톡시)-다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 (51.7 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-5-메톡시-1,2-벤즈옥사포스폴 (34.9 mg, 68%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76-6.72 (m, 2H), 4.34-4.24 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.51 (dd, J = 17.5, 1.5 Hz, 6H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 25] 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-메톡시-1,2-벤즈옥사포스폴 (3,3-dimethyl-2-oxo-2-ethoxy-6-methoxy-1,2-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00047
실시예 17의 다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 4-(메톡시)-다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 (51.7 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-메톡시-1,2-벤즈옥사포스폴 (35.9 mg, 70%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (dd, J = 8.4 Hz, 1.4 Hz, 1H), 6.63 (ddd, J = 8.5, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.4 Hz, 0.9 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.49 (dd, J = 17.7, 2.7 Hz, 6H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 26] 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-클로로-1,2-벤즈옥사포스폴 (3,3-dimethyl-2-oxo-2-ethoxy-6-chloro-1,2-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00048
실시예 17의 다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 4-(클로로)-다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 (52.5 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-클로로-1,2-벤즈옥사포스폴 (32.8 mg, 63%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.06 (m, 2H), 7.03-7.03 (m, 1H), 4.36-4.26 (m, 2H), 1.50 (dd, J = 17.6, 2.8 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 27] 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-트라이플루오로메틸1,2-벤즈옥사포스폴 (3,3-dimethyl-2-oxo-2-ethoxy-6-trifluoromethyl-1,2-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00049
실시예 17의 다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 4-(트리플루오로메틸)-다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 (59.3 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-트라이플루오로메틸1,2-벤즈옥사포스폴 (36.5 mg, 62%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.36 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.40-4.29 (m, 2H), 1.54 (dd, J = 17.5, 4.9 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 28] 3,3-다이프로필-2-옥소-2-에톡시-6-트라이플루오로메틸1,2-벤즈옥사포스폴 (3,3-dipropyl-2-oxo-2-ethoxy-6-trifluoromethyl-1,2-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00050
실시예 17의 다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 4-(트리플루오로메틸)-다이프로필벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 (70.5 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 3,3-다이프로필-2-옥소-2-에톡시-6-트라이플루오로메틸1,2-벤즈옥사포스폴 (48.5 mg, 65%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.33 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 4.38-4.24 (m, 2H), 2.02-1.57 (m, 5H), 1.46-1.37 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20-1.10 (m, 1H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
[실시예 29] 3-사이클로펜틸-2-옥소-2-에톡시-1,2-벤즈옥사포스폴 (3-cyclopentyl-2-oxo-2-ethoxy-1,2-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00051
실시예 17의 다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 1-페닐사이클로펜틸포스포닉 산 에틸 에스터 (50.9 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 3-사이클로펜틸-2-옥소-2-에톡시-1,2-벤즈옥사포스폴 (40.4 mg, 80%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.15 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 4.34-4.24 (m, 2H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.04-1.82 (m, 5H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 30] 3-사이클로헥실-2-옥소-2-에톡시-1,2-벤즈옥사포스폴 (3-cyclohexyl-2-oxo-2-ethoxy-1,2-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00052
실시예 17의 다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 1-페닐사이클로헥실포스포닉 산 에틸 에스터 (53.8 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 3-사이클로헥실-2-옥소-2-에톡시-1,2-벤즈옥사포스폴 (45.3 mg, 85%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.15 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 4.37-4.27 (m, 2H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1.64-1.45 (m, 2H), 1.39-1.29 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 31] 3-에틸-3메틸-2-옥소-2-에톡시-1,2-벤즈옥사포스폴 (3-ethyl-3-methyl-2-oxo-2-ethoxy-1,2-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00053
실시예 17의 다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 에틸메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 (48.5 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 3-에틸-3메틸-2-옥소-2-에톡시-1,2-벤즈옥사포스폴 (40.4 mg, 84%, diastereomeric ratio = 2:1)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) data for the major isomer; δ 7.25-7.19 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 2H), 1.98-1.79 (m, 2H), 1.50 (d, J = 17.8 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.5 Hz, 3H); data for the minor isomer; δ 7.25-7.19 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 2H), 1.98-1.79 (m, 2H), 1.50 (d, J = 17.8 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.1, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H);
[실시예 32] 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-페닐-1,2-벤즈옥사포스폴 (3,3-dimethyl-2-oxo-2-ethoxy-6-phenyl-1,2-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00054
실시예 17의 다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 4-(페닐)-다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 (60.9 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-5-페닐-1,2-벤즈옥사포스폴 (45.9 mg, 76%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 6H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 2H), 1.60 (d, J = 15.8 Hz, 6H), 1.11 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
[실시예 33] 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-(3-메틸)페닐-1,2-벤즈옥사포스폴 (3,3-dimethyl-2-oxo-2-ethoxy-6-(3-methyl)phenyl-1,2-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00055
실시예 17의 다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 4-(3-메틸페닐)-다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 (63.7 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-(3-메틸)페닐-1,2-벤즈옥사포스폴 (43.0 mg, 68%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 4H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 3.81-3.72 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.59 (d, J = 16.8 Hz, 6H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 34] 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-(4-메틸)페닐-1,2-벤즈옥사포스폴 (3,3-dimethyl-2-oxo-2-ethoxy-6-(4-methyl)phenyl-1,2-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00056
실시예 17의 다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 4-(4-메틸페닐)-다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 (63.7 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-(4-메틸)페닐-1,2-벤즈옥사포스폴 (44.9 mg, 71%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.43 (m, 2H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 3H), 4.37-4.28 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.55 (dd, J = 17.6, 2.6 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 35] 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-(4-tert-뷰틸)페닐-1,2-벤즈옥사포스폴 (3,3-dimethyl-2-oxo-2-ethoxy-6-(4-tert-butyl)phenyl-1,2-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00057
실시예 17의 다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 4-(4-t-부틸페닐)-다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 (72.1 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-(4-tert-뷰틸)페닐-1,2-벤즈옥사포스폴 (53.0 mg, 74%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.45 (m, 4H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 2H), 4.39-4.28 (m, 2H), 1.55 (dd, J = 17.6, 2.1 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H)
[실시예 36] 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-(3-메톡시)페닐-1,2-벤즈옥사포스폴 (3,3-dimethyl-2-oxo-2-ethoxy-6-(3-methoxy)phenyl-1,2-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00058
실시예 17의 다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 4-(3-메톡시페닐)-다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 (66.9 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-(3-메톡시)페닐-1,2-벤즈옥사포스폴 (47.9 mg, 72%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.07-7.07 (m, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.2, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 4.38-4.28 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.55 (dd, J = 17.6, 2.6 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 37] 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-(4-메톡시)페닐-1,2-벤즈옥사포스폴 (3,3-dimethyl-2-oxo-2-ethoxy-6-(4-methoxy)phenyl-1,2-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00059
실시예 17의 다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 4-(4-메톡시페닐)-다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 (66.9 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-(4-메톡시)페닐-1,2-벤즈옥사포스폴 (36.6 mg, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.47 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 2H), 4.37-4.28 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.55 (dd, J = 17.6, 2.4 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 38] 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-(4-클로로)페닐-1,2-벤즈옥사포스폴 (3,3-dimethyl-2-oxo-2-ethoxy-6-(4-chloro)phenyl-1,2-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00060
실시예 17의 다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 4-(4-클로로페닐)-다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 (67.8 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-(4-클로로)페닐-1,2-벤즈옥사포스폴 (49.8 mg, 74%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.49 (m, 6H), 7.40-7.37 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 3.82-3.75 (m, 2H), 1.59 (d, J = 16.8 Hz, 6H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 39] 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-(3,5-다이메틸)페닐-1,2-벤즈옥사포스폴 (3,3-Dimethyl-2-oxo-2-ethoxy-6-(3,5-dimethyl) phenyl-1,2-benzoxaphosphole)의 제조
Figure 112014042130313-pat00061
실시예 17의 다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 4-(3,5-다이메틸페닐)-다이메틸벤질포스포닉 산 모노에틸 에스터 (66.5 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 17과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 3,3-다이메틸-2-옥소-2-에톡시-6-(3,5-다이메틸)페닐-1,2-벤즈옥사포스폴 (44.9 mg, 68%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.28 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.37-4.28 (m, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.55 (dd, J = 17.6, 2.6 Hz, 6H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 40] 6-에톡시-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 [6-Ethoxy-6H-dibenz[c,e]oxaphosphorin-6-oxide]의 제조
Figure 112014042130313-pat00062
V-바이알에 Pd(OAc)2 (4.5 mg, 0.02 mmol), PhI(OAc)2 (128.8 mg, 0.4 mmol), KOAc (39.3 mg, 0.4 mmol), N-acetyl-L-leucine (10.4 mg, 0.06), 1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (52.4 mg, 0.2 mmol), t-BuOH (2.5 mL)를 넣고 캡을 덮어 100℃에서 12 시간동안 교반가열하였다. 반응물을 다이클로로메탄으로 추출한뒤 셀라이트로 여과하고 MgSO4로 수분을 제거한 뒤, 용매를 농축하여 제거하고 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리하여 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:1), 6-에톡시-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 (28.9 mg, 0.111 mmol, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25℃, TMS): δ 8.00-7.93 (m, 3H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 1.28 (t, J= 7.1 Hz, 3H)
[실시예 41] 6-에톡시-1-메틸-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 [6-Ethoxy-1-methyl-6H-dibenz[c,e]oxaphosphorin-6-oxide]의 제조
Figure 112014042130313-pat00063
실시예 40의 1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 2'-메틸-1,1'- 바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (55.2 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 40과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 6-에톡시-1-메틸-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 (28.9 mg, 0.111 mmol, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (ddd, J= 15.0, 7.5, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.12 (d, J= 17.9 Hz, 1H), 4.29-4.14 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.25 (t, J= 7.1 Hz, 3H)
[실시예 42] 6-에톡시-2-메틸-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 [6-Ethoxy-2-methyl-6H-dibenz[c,e]oxaphosphorin-6-oxide]의 제조
Figure 112014042130313-pat00064
실시예 40의 1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 3'-메틸-1,1'- 바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (55.2 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 40과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 6-에톡시-2-메틸-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 (28.9 mg, 0.111 mmol, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.93 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.18 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.24-4.17 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.27 (t, J= 7.1 Hz, 3H)
[실시예 43] 6-에톡시-3-메틸-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 [6-Ethoxy-3-methyl-6H-dibenz[c,e]oxaphosphorin-6-oxide]의 제조
Figure 112014042130313-pat00065
실시예 40의 1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 4'-메틸-1,1'- 바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (55.2 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 40과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 6-에톡시-3-메틸-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 (28.9 mg, 0.111 mmol, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.91 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.25-4.17 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 44] 6-에톡시-3-tert-부틸-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 [6-Ethoxy-3-tert-butyl-6H-dibenz[c,e]oxaphosphorin-6-oxide]의 제조
Figure 112014042130313-pat00066
실시예 40의 1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 4'-t-부틸-1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (63.6 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 40과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 6-에톡시-3-tert-부틸-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 (28.9 mg, 0.111 mmol, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97-7.92 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 45] 6-에톡시-3-메톡시-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 [6-Ethoxy-3-methoxy-6H-dibenz[c,e]oxaphosphorin-6-oxide]의 제조
Figure 112014042130313-pat00067
실시예 40의 1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 4'-메톡시-1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (58.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 40과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 6-에톡시-3-메톡시-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 (28.9 mg, 0.111 mmol, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (ddd, J = 14.6, 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.26-4.18 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 46] 5-에톡시-2,3-다이메톡시-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-5-옥사이드 [5-Ethoxy-2,3-dimethoxy-6H-dibenz[c,e]oxaphosphorin-5-oxide]의 제조
Figure 112014042130313-pat00068
실시예 40의 1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 3',4'-다이메톡시-1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (64.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 40과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 5-에톡시-2,3-다이메톡시-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-5-옥사이드 (28.9 mg, 0.111 mmol, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (ddd, J = 14.6, 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.95 (d, J = 14.5 Hz, 6H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 47] 6-에톡시-3-페닐-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 [6-Ethoxy-3-phenyl-6H-dibenz[c,e]oxaphosphorin-6-oxide]의 제조
Figure 112014042130313-pat00069
실시예 40의 1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 4'-페닐-1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (67.6 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 40과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 6-에톡시-3-페닐-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 (28.9 mg, 0.111 mmol, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (m, 3H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.43-7.39 (m, 1H), 4.29-4.21 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 48] 5-에톡시-5H-벤조[c]나프토[2,3-e]옥사포스포린-5-옥사이드 [5-Ethoxy-5H-benzo[c]naphtho[2,3-e][1,2]oxaphosphorin-5-oxide]의 제조
Figure 112014042130313-pat00070
실시예 40의 1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 2-(나프탈렌-2-일)페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (62.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 40과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 5-에톡시-5H-벤조[c]나프토[2,3-e]옥사포스포린-5-옥사이드 (28.9 mg, 0.111 mmol, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 14.6, 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 4.28-4.20 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 49] 5-에톡시-5H-벤조[c]나프토[1,2-e][1.2]옥사포스포린-5-옥사이드 [5-Ethoxy-5H-benzo[c]naphtho[1,2-e][1,2]oxaphosphorin-5-oxide] 의 제조
Figure 112014042130313-pat00071
실시예 40의 1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 2-(나프탈렌-1-일)페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (62.4 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 40과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 5-에톡시-5H-벤조[c]나프토[1,2-e][1.2]옥사포스포린-5-옥사이드 (28.9 mg, 0.111 mmol, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 14.8, 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 14.3, 8.0 Hz, 2H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.15 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 50] 6-에톡시-1-플로로-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 [6-Ethoxy-1-floro-6H-dibenz[c,e]oxaphosphorin-6-oxide]의 제조
Figure 112014042130313-pat00072
실시예 40의 1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 2'-플루오로-1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (56.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 40과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 6-에톡시-1-플로로-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 (28.9 mg, 0.111 mmol, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 51] 6-에톡시-2-클로로-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 [6-Ethoxy-2-chloro-6H-dibenz[c,e]oxaphosphorin-6-oxide] 의 제조
Figure 112014042130313-pat00073
실시예 40의 1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 3'-클로로-1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (59.2 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 40과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 6-에톡시-2-클로로-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 (28.9 mg, 0.111 mmol, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (ddd, J = 14.6, 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 52] 6-에톡시-3-클로로-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 [6-Ethoxy-3-chloro-6H-dibenz[c,e]oxaphosphorin-6-oxide]의 제조
Figure 112014042130313-pat00074
실시예 40의 1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 4'-클로로-1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (59.2 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 40과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 6-에톡시-3-클로로-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 (28.9 mg, 0.111 mmol, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (ddd, J = 14.7, 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 4.29-4.20 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 53] 5-에톡시-5H-벤조[c]싸이에노[2,3-e][1,2]옥사포스포린 -5-옥사이드 [5-Ethoxy-5H-benzo[c]thieno[2,3-e][1,2]oxaphosphorin-5-oxide]의 제조
Figure 112014042130313-pat00075
실시예 40의 1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 2-(티오펜-2-일)페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (53.6 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 40과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 5-에톡시-5H-벤조[c]싸이에노[2,3-e][1,2]옥사포스포린-5-옥사이드 (28.9 mg, 0.111 mmol, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (ddd, J = 14.1, 7.6, 0.7 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.26-7.25 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 54] 6-에톡시-2,9-다이메틸-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린 -6-옥사이드 [6-Ethoxy-2,9-dimethyl-6H-dibenz[c,e]oxaphosphorin-6-oxide]의 제조
Figure 112014042130313-pat00076
실시예 40의 1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 3'-메틸-5-메틸-1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (58.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 40과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 6-에톡시-2,9-다이메틸-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 (28.9 mg, 0.111 mmol, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J = 14.4, 7.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.21-4.14 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 55] 6-에톡시-2,3-다이메톡시-9-메틸-6H-다이벤즈[c,e]옥 사포스포린-6-옥사이드 [6-Ethoxy-2,3-dimethoxy-9-methyl-6H-dibenz[c,e]oxaphosphorin-6-oxide]의 제조
Figure 112014042130313-pat00077
실시예 40의 1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 3'-메틸-5-메틸-1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (67.2 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 40과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 6-에톡시-2,3-다이메톡시-9-메틸-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 (28.9 mg, 0.111 mmol, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (dd, J = 14.4, 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 56] 6-에톡시-2-클로로-9-메틸-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 [6-Ethoxy-2-chloro-9-methyl-6H-dibenz[c,e]oxaphosphorin-6-oxide]의 제조
Figure 112014042130313-pat00078
실시예 40의 1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 3'-클로로-5-메틸-1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (62.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 40과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 6-에톡시-2-클로로-9메틸-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 (28.9 mg, 0.111 mmol, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.84 (m, 2H), 7.71 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 57] 6-에톡시-2-메틸-8-플로로-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 [6-Ethoxy-2-methyl-8-floro-6H-dibenz[c,e]oxaphosphorin-6-oxide]의 제조
Figure 112014042130313-pat00079
실시예 40의 1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 3'-메틸-1,1'-바이페닐-4-플로오로포스포닉 산 모노에틸 에스터 (58.8 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 40과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 6-에톡시-2-메틸-8-플로로-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 (28.9 mg, 0.111 mmol, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98-7.92 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.38 (td, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 58] 6-에톡시-2,3-다이메톡시-8-플로로-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 [6-Ethoxy-2,3-dimethoxy-8-floro-6H-dibenz[c,e]oxaphosphorin-6-oxide]의 제조
Figure 112014042130313-pat00080
실시예 40의 1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 3',4'-다이메톡시-4-플루오로-1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (68.0 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 40과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 6-에톡시-2,3-다이메톡시-8-플로로-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 (28.9 mg, 0.111 mmol, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.80 (m, 1H), 7.63 (ddd, J = 15.7, 7.6, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 12.8, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.28-4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[실시예 59] 6-에톡시-2-클로로-8-플로로-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 [6-Ethoxy-2-chloro-8-floro-6H-dibenz[c,e]oxaphosphorin-6-oxide]의 제조
Figure 112014042130313-pat00081
실시예 40의 1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 대신에 3'-클로로-4-플루오로-1,1'-바이페닐포스포닉 산 모노에틸 에스터 (62.8 mg, 0.2 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 40과 동일한 방법으로 반응시켜 목적 화합물인 6-에톡시-2-클로로-8-플로로-6H-다이벤즈[c,e]옥사포스포린-6-옥사이드 (28.9 mg, 0.111 mmol, 55%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.89 (m, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 15.7, 10.2, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.30-4.22 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H)

Claims (15)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 고리형 포스피네이트(phosphinate) 유도체:
    [화학식 1]
    Figure 112014042130313-pat00082

    상기 화학식 1에서,
    R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬, 할로 C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C6-C20 아릴, 할로겐, C6-C20 아릴옥시 또는 트리 C1-C20 알킬실릴이고;
    X가
    Figure 112014042130313-pat00083
    인 경우 Y는 O이거나, X가 O인 경우 Y는
    Figure 112014042130313-pat00084
    이고;
    R5는 C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시 또는 C6-C20 아릴이고;
    Z는 -CR11R12- 또는 -CR13=CR14-이고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C20 알킬이거나, 서로 C1-C7 알킬렌으로 연결되어 스피로고리를 형성할 수 있고;
    R13 및 R14는 -CR21=CR22-CR23=CR24- 또는 -L-CR25=CR26-로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
    R21 내지 R26는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬, 할로 C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C6-C20 아릴 또는 할로겐이거나, 인접한 치환체와 C1-C7 알킬렌, C2-C7 알케닐렌 또는 C4-C7 알칸디에닐렌으로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
    L은 O 또는 S이고;
    상기 R1 내지 R5의 알킬 및 아릴은 각각 할로겐, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시 및 할로 C1-C20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서,
    하기 화학식 2 또는 화학식 3으로 표시되는 고리형 포스피네이트 유도체:
    [화학식 2]
    Figure 112014042130313-pat00085

    [화학식 3]
    Figure 112014042130313-pat00086

    상기 화학식 2 및 3에서, R1 내지 R4 및 R5는 청구항 제1항에서의 정의와 동일하고;
    Z는 -CH2- 또는 -CR13=CR14-이고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬이거나, 서로 C1-C7 알킬렌으로 연결되어 스피로고리를 형성할 수 있고;
    R13 및 R14는 -CR21=CR22-CR23=CR24- 또는 -L-CR25=CR26-로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
    R21 내지 R26는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C6-C20 아릴 또는 할로겐이거나, 상기 R21 내지 R24는 인접한 치환체와 C1-C7 알킬렌 또는 C4-C7 알칸디에닐렌으로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
    L은 O 또는 S이고;
    상기 R1 내지 R5의 알킬 및 아릴은 각각 할로겐, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시 및 할로 C1-C20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 트리메틸실릴(TMS)이고, 상기 R1 내지 R4의 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐은 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고; R5는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 페닐 또는 나프틸이고, 상기 R5의 페닐 또는 나프틸은 클로로, 브로모, 플루오로, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고; Z는 -CH2-,
    Figure 112014042130313-pat00087
    ,
    Figure 112014042130313-pat00088
    ,
    Figure 112014042130313-pat00089
    또는
    Figure 112014042130313-pat00090
    이고; R11 및 R12는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실이거나, 서로 부틸렌 또는 펜틸렌으로 연결되어 스피로고리를 형성할 수 있고; R21 내지 R26는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 페닐, 나프틸, 클로로, 브로모 또는 플루오로이고; L은 O 또는 S인 것을 특징으로 하는 고리형 포스피네이트 유도체.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 고리형 포스피네이트 유도체는 하기 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고리형 포스피네이트 유도체.
    Figure 112014042130313-pat00091

    Figure 112014042130313-pat00092
  5. 팔라듐(Pd) 촉매, 산화제 및 염기 존재 하에서, 하기 화학식 6으로 표시되는 포스피닉 산 (phosphinic acid) 유도체를 분자내 탄소-산소 결합 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 고리형 포스피네이트 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 고리형 포스피네이트 유도체의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure 112014042130313-pat00093

    [화학식 6]
    Figure 112014042130313-pat00094

    상기 화학식 2 및 6에서,
    R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬, 할로 C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C6-C20 아릴, 할로겐, C6-C20 아릴옥시 또는 트리 C1-C20 알킬실릴이고;
    R5는 C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시 또는 C6-C20 아릴이고;
    Z는 -CH2- 또는 -CR13=CR14-이고;
    R13 및 R14는 -CR21=CR22-CR23=CR24- 또는 -L-CR25=CR26-로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
    R21 내지 R26는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C6-C20 아릴 또는 할로겐이거나, 상기 R21 내지 R24는 인접한 치환체와 C1-C7 알킬렌 또는 C4-C7 알칸디에닐렌으로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
    L은 O 또는 S이고;
    상기 R1 내지 R5의 알킬 및 아릴은 각각 할로겐, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시 및 할로 C1-C20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
  6. 팔라듐(Pd) 촉매, 산화제 및 염기 존재 하에서, 하기 화학식 7로 표시되는 포스피닉 산(phosphinic acid) 유도체를 분자내 탄소-산소 결합 반응시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 고리형 포스피네이트 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 화학식 3의 고리형 포스피네이트 유도체의 제조방법:
    [화학식 3]
    Figure 112014042130313-pat00095

    [화학식 7]
    Figure 112014042130313-pat00096

    상기 화학식 3 및 7에서,
    R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, C1-C20 알킬, 할로 C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C6-C20 아릴, 할로겐, C6-C20 아릴옥시 또는 트리 C1-C20 알킬실릴이고;
    R5는 C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시 또는 C6-C20 아릴이고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 C1-C20 알킬이거나, 서로 C1-C7 알킬렌으로 연결되어 스피로고리를 형성할 수 있고;
    상기 R1 내지 R5의 알킬 및 아릴은 각각 할로겐, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시 및 할로 C1-C20 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
  7. 제 5항 또는 제 6항에 있어서,
    상기 팔라듐(Pd) 촉매는 PdCl2, PdBr2, Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3, Pd2dba3ㆍCHCl3, Pd(PPh3)4, Pd(OTf)2, Pd(OTf)2ㆍ2H2O, Pd(TFA)2, PdCl2(MeCN)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(dppf)Cl2 및 [PdCl(C3H5)]2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 5항 또는 제 6항에 있어서,
    상기 팔라듐(Pd) 촉매의 사용량은 화학식 6 또는 7의 포스피닉 산 유도체에 대하여 0.01 내지 0.5 당량인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 5항 또는 제 6항에 있어서,
    상기 산화제는 CuCl, Cu2O, CuO, Cu(OAc)2, Cu(OTf)2 [OTf : trifluoromethanesulfonate], CuCl2, CuBr, CuI, Cu(acac)2, Ag2O, AgO, AgOAc, Ag2CO3, Na2S2O8, K2S2O8, NaOAc, BQ [BQ : benzoquinone], FeCl3, Mn(OAc)3ㆍ2H2O, V2O5, PhI(OAc)2, PhI(TFA)2, IOAc, 오존, 산소, (PhCO2)2 및 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딘일록시 (2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy(free radical), TEMPO)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 5항 또는 제 6항에 있어서,
    상기 산화제의 사용량은 화학식 6 또는 7의 포스피닉 산 유도체에 대하여 0.1 내지 5.0 당량인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제 5항 또는 제 6항에 있어서,
    상기 염기는 KH2PO4, Na2HPO4ㆍ2H2O, Na2HPO4, Na2CO3, NaH2PO4, LiOAc, Li2CO3, NaOAc, K2HPO4, K3PO4, K2CO3, CsF, KHCO3, KOH, KF, KPF6, KOAc, NaF, CsOAc, CsOPiv, LiPF6, Li3PO4, LiF 및 LiI로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 5항 또는 제 6항에 있어서,
    상기 염기의 사용량은 화학식 6 또는 7의 포스피닉 산 유도체에 대하여 0.5 내지 3.0 당량인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제 5항에 있어서,
    리간드를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 리간드는 N-Acetyl-L-leucine, Boc-Val-OH [N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-valine], N-Boc-L-isoleucine, Boc-L-leucine, Ac-Gly-OH [N-Acetylglycine], N-Boc-L-isoleucine-hemihydrate, Ac-Ala-OH [N-acetyl-L-alanine], Ac-Phe-OH [N-acetyl-L-phenylalanine], pivalic acid, 2-methyl-2-phenylpropanoic acid, adamantane-1-carboxylic acid, (4-CF3-C6H4)3P, (4-MeO-C6H4)3P, (4-MeO-C6H4)3P, (2,6-di-MeO-C6H3)3P, (2,4,6-tri-MeO-C6H2)3P, Xantphos [4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthene], XPhos [2-Dicyclohexylphosphino-2′,4′,6′-triisopropylbiphenyl], CyJohnphos [(2-Biphenyl)dicyclohexylphosphine], SPhos [2-Dicyclohexylphosphino-2′,6′-dimethoxybiphenyl], Johnphos [(2-Biphenyl)di-tert-butylphosphine], DPEphos [Bis[(2-diphenylphosphino)phenyl] ether], DPPP [1,3-Bis(diphenylphosphino)propane], DPPE [1,2-Bis(diphenylphosphino)ethane], DPPF [1,1′-Bis(diphenylphosphino) ferrocene], tri-o-tolylphosphine 및 tri-2-furylphosphine으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 13항에 있어서,
    상기 리간드의 사용량은 화학식 6의 포스피닉 산 유도체에 대하여 0.1 내지 1.0 당량인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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