KR101859928B1 - 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체 및 이의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101859928B1
KR101859928B1 KR1020170071562A KR20170071562A KR101859928B1 KR 101859928 B1 KR101859928 B1 KR 101859928B1 KR 1020170071562 A KR1020170071562 A KR 1020170071562A KR 20170071562 A KR20170071562 A KR 20170071562A KR 101859928 B1 KR101859928 B1 KR 101859928B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
pyridine
carboxylate
copper
nmr
Prior art date
Application number
KR1020170071562A
Other languages
English (en)
Inventor
이필호
박상준
Original Assignee
강원대학교산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 강원대학교산학협력단 filed Critical 강원대학교산학협력단
Priority to KR1020170071562A priority Critical patent/KR101859928B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101859928B1 publication Critical patent/KR101859928B1/ko
Priority to US16/004,188 priority patent/US10323033B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0215—Sulfur-containing compounds
    • B01J31/0225—Sulfur-containing compounds comprising sulfonic acid groups or the corresponding salts
    • B01J31/0227—Sulfur-containing compounds comprising sulfonic acid groups or the corresponding salts being perfluorinated, i.e. comprising at least one perfluorinated moiety as substructure in case of polyfunctional compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/04—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing carboxylic acids or their salts
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2204—Organic complexes the ligands containing oxygen or sulfur as complexing atoms
    • B01J31/2208—Oxygen, e.g. acetylacetonates
    • B01J31/2226—Anionic ligands, i.e. the overall ligand carries at least one formal negative charge
    • B01J31/223—At least two oxygen atoms present in one at least bidentate or bridging ligand
    • B01J31/2234—Beta-dicarbonyl ligands, e.g. acetylacetonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/30—Addition reactions at carbon centres, i.e. to either C-C or C-X multiple bonds
    • B01J2231/32—Addition reactions to C=C or C-C triple bonds
    • B01J2231/324—Cyclisations via conversion of C-C multiple to single or less multiple bonds, e.g. cycloadditions
    • B01J2231/327—Dipolar cycloadditions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2531/00—Additional information regarding catalytic systems classified in B01J31/00
    • B01J2531/10—Complexes comprising metals of Group I (IA or IB) as the central metal
    • B01J2531/16—Copper
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2540/00—Compositional aspects of coordination complexes or ligands in catalyst systems
    • B01J2540/20—Non-coordinating groups comprising halogens
    • B01J2540/22—Non-coordinating groups comprising halogens comprising fluorine, e.g. trifluoroacetate
    • B01J2540/225—Non-coordinating groups comprising halogens comprising fluorine, e.g. trifluoroacetate comprising perfluoroalkyl groups or moieties

Abstract

본 발명은 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 구리(II) 촉매 존재 하에 α-다이아조 옥심 에테르 유도체 및 피리딘 유도체를 아자-[3+2]고리첨가반응시켜 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체를 효율적으로 제조하는 방법 및 이에 따라 제조된 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체에 관한 것이다.

Description

이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체 및 이의 제조 방법{Imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate derivatives and its preparation method}
본 발명은 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 구리(II) 촉매 존재 하에 α-다이아조 옥심 에테르 유도체 및 피리딘 유도체를 아자-[3+2]고리첨가반응시켜 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체를 효율적으로 제조하는 방법 및 이에 따라 제조된 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체에 관한 것이다.
질소를 포함하는 헤테로사이클릭 화합물은 높은 생리활성 및 약리활성을 나타내어 생물학적 활성 연구 및 의약품 이용에 있어 매우 중요하다. 특히 특이한 골격을 구성하는 피리딘 및 이미다졸 잔기를 동시에 갖는 이미다조피리딘은 항균 특성을 나타내며, 항균제(antilipases), 키나아제 억제제 및 H1-수용체 길항제로서의 작용할 수 있으며, 또한, 수많은 천연물의 핵심 구조로서 이에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
즉, 이미다조피리딘은 불면증치료제인 졸피뎀(Zolpidem), 불안완하제인 알피뎀(Alpidem), 항궤양제인 졸리미딘(Zolimidine), 진정제인 사리피뎀(Saripidem), 진통제인 마이크로프로펜(Microprofen) 등의 주요 빌딩 블록으로 작용하고 있으며, 그 기능에 대하여 많은 연구가 보고되고 있다.
Figure 112017054590386-pat00001
따라서 많은 그룹에서 사용이 용이한 출발물질로부터 이미다조피리딘과 같은 N-헤테로바이사이클릭 화합물을 합성하는 새로운 방법들이 보고되었다 (a) C. Huo, J. Tang, H. Xie, Y. Wang, J. Dong, Org . Lett . 2016, 18, 1016. b) J. Zeng, Y. J. Tan, M. L. Leow, X.-W. Liu, Org . Lett . 2012, 14, 4386. c) H. Huang, X. Ji, X. Tang, M. Zhang, S. Li, H. Jiang, Org . Lett . 2013, 15, 6254. d) H. Zhu, N. Shao, T. Chen, H. Zou, Chem . Commun . 2013, 49, 7738. e) Q. Cai, M.-C. Liu, B.-M. Mao, X. Xie, F.-C. Jia, Y.-P. Zhu, A.-X. Wu, Chin. Chem. Lett. 2015, 26, 881. f) H. Zhan, L. Zhao, J. Liao, N. Li, Q. Chen, S. Qiu, H. Cao, Adv . Synth. Catal . 2015, 357, 46. g) L. Ma, X. Wang, W. Yu, B. Han, Chem . Commun . 2011, 47, 11333. h) I. I. Roslan, K.-H. Ng, G.-K. Chuah, S. Jaenicke, Adv . Synth. Catal . 2016, 358, 364. i) C. W. Kang, Y. Sun, J. R. Del Valle, Org . Lett. 2012, 14, 6162. j) X. Wang, L. Ma, W. Yu, Synthesis 2011, 15, 2445. k) T. B. Nguyen, M. Corbin, P. Retailleau, L. Ermolenko, A. Al-Mourabit, Org , Lett. 2015, 17, 4956. l) O. A. Attanasi, L. Bianchi, L. A. Campisi, L. D. Crescentini, G. Favi, F. Mantellini, Org . Lett . 2013, 15, 364. m) J. Yu, Y. Jin, H. Zhang, S. Yang, H. Fu, Chem. Eur. J . 2013, 19, 16804. n) D. K. Nair, S. M. Mobin, I. N. N. Namboothiri, Org. Lett. 2012, 14, 4580. o) O. N. Burchak, L. Mugherli, M. Ostuni, J. J. Lacapere, M. Y. Balakirev, J. Am. Chem. Soc . 2011, 133, 10058. p) N. Chernyak, V. Gevorgyan, Angew . Chem ., Int . Ed. 2010, 49, 2743. q) S. K. Guchhait, A. L. Chandgude, G. Priyadarshani, J. Org. Chem . 2012, 77, 4438. r) H. Wang, Y. Wang, C. Peng, J. Zhang, Q. Zhu, J. Am. Chem . Soc . 2010, 132, 13217. s) H. Wang, Y. Wang, D. Liang, L. Liu, J. Zhang, Q. Zhu, Angew . Chem ., Int . Ed. 2011, 50, 5678.).
기보고된 이미다조피리딘의 합성법으로는 사브롬화탄소를 매개로 2-아미노피리딘과 β-케토 에스테르 또는 1,3-다이온의 산화, 탄소-질소(C-N) 결합 형성 반응, 구리(II), 철(III) 촉매 하에 2-아미노피리딘과 알카인의 분자간 이중 아미노화 반응, 구리(I) 촉매 하에 피리딘과 옥심 에스테르의 탈수소 고리화 반응, 금(I) 촉매 하에 분자내 고리화 반응을 통한 2-아미노피리딘과 프로피온 알데히드의 반응, 활성화된 케톤과 2-아미노피리딘의 반응, 피리디늄 염과 MBHA(Morita-Baylis-Hillman adduct)의 방향족 고리화 반응 등이 있다.
그러나, 기보고된 상기 합성법은 치환기 도입의 한계, 반응조건의 까다로움, 다단계의 반응단계 등의 문제점이 있어 보다 온화한 조건에서 보다 간단한 공정으로 보다 효율적으로 이미다조피리딘 유도체를 합성하는 방법에 대한 연구가 요구된다.
특히, 본 발명의 구리(II) 촉매 존재 하에 α-다이아조 옥심 에테르 유도체 및 피리딘 유도체를 아자-[3+2]고리첨가반응시켜 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체를 제조하는 방법은 현재까지 문헌에 보고된 바 없다.
본 발명은 약리 활성 및 생리 활성을 갖는 신규한 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체를 제공하는데 목적이 있다.
또한 본 발명은 구리(II) 촉매 존재 하에 α-다이아조 옥심 에테르 유도체 및 피리딘 유도체를 아자-[3+2]고리첨가반응시켜 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체를 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017054590386-pat00002
상기 화학식 1에서,
R1은 (C1-C10)알킬, (C6-C12)아릴 또는 (C3-C12)헤테로아릴이고, 상기 R1의 아릴은 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, 나이트로, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐 및 (C6-C12)아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
R2는 (C1-C10)알킬 또는 할로(C1-C10)알킬이고;
X는 CRb 또는 N이고;
Y는 CRc 또는 N이고;
Z는 CRd 또는 N이고;
Ra 내지 Rd는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, 할로겐, (C1-C10)알킬카보닐, 할로(C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬옥시, (C6-C12)아릴 또는 (C3-C12)헤테로아릴이거나, 인접한 치환체와 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고, 상기 Ra 내지 Rd의 아릴 및 형성된 융합고리는 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C12)아릴 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체의 제조방법으로서, 구리(II) 촉매 존재 하에 하기 화학식 7의 α-다이아조 옥심 에테르 유도체 및 화학식 6의 피리딘 유도체를 아자-[3+2]고리첨가반응시켜 상기 화학식 1의 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017054590386-pat00003
[화학식 6]
Figure 112017054590386-pat00004
[화학식 7]
Figure 112017054590386-pat00005
상기 화학식 1, 6 및 7에서,
R1은 (C1-C10)알킬, (C6-C12)아릴 또는 (C3-C12)헤테로아릴이고, 상기 R1의 아릴은 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, 나이트로, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐 및 (C6-C12)아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
R2는 (C1-C10)알킬 또는 할로(C1-C10)알킬이고;
R3는 (C1-C10)알콕시이고;
X는 CRb 또는 N이고;
Y는 CRc 또는 N이고;
Z는 CRd 또는 N이고;
Ra 내지 Rd는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, 할로겐, (C1-C10)알킬카보닐, 할로(C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬옥시, (C6-C12)아릴 또는 (C3-C12)헤테로아릴이거나, 인접한 치환체와 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고, 상기 Ra 내지 Rd의 아릴 및 형성된 융합고리는 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C12)아릴 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다.
또한, 본 발명은 트리플루오로에탄올 내 구리(II) 촉매 존재 하에 하기 화학식 7A의 α-다이아조 옥심 에테르 유도체 및 화학식 6A의 피리딘 유도체를 아자-[3+2]고리첨가반응 후 용매인 트리플루오로에탄올과 에스테르교환반응시켜 하기 화학식 1A의 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 1A]
Figure 112017054590386-pat00006
[화학식 6A]
Figure 112017054590386-pat00007
[화학식 7A]
Figure 112017054590386-pat00008
상기 화학식 1A, 6A 및 7A에서,
R1은 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C12)아릴이고, 상기 R1의 아릴은 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, 나이트로 및 (C1-C10)알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
R2는 (C1-C10)알킬이고;
Y는 CRc 또는 N이고;
R3는 (C1-C10)알콕시이고;
Ra는 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬옥시이고;
Rb는 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C12)아릴이고, 상기 Rb의 아릴은 (C1-C10)알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
Rc는 수소 또는 (C1-C10)알킬이다.
본 발명에 따른 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체는 생리 활성 및 약리활성을 나타내 천연물이나 카이랄 보조제, 비대칭 합성에 사용되는 리간드, 항균제, 키나아제 억제제, H1-수용체 길항제, 항암제 등의 의약 또는 농약 등의 분야에서 중요 원료물질 또는 중간체로서 유용하게 이용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체의 제조방법은 구리(II) 촉매 존재 하에 α-다이아조 옥심 에테르 유도체 및 피리딘 유도체를 아자-[3+2]고리첨가반응시켜 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체를 간단한 실험과정으로 효율적으로 제조할 수 있으며, α-디아조 옥심 에테르 유도체 및 구리(II) 촉매로부터 생성된 α-이미노 Cu-카베노이드(α-imino Cu-carbenoid)를 갖는 이미다조피리다진, 이미다조피리미딘 및 이미다조피라진과 같은 광범위한 N-헤테로바이사이클릭 유도체의 합성을 가능하게 한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다. 또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체를 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017054590386-pat00009
상기 화학식 1에서,
R1은 (C1-C10)알킬, (C6-C12)아릴 또는 (C3-C12)헤테로아릴이고, 상기 R1의 아릴은 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, 나이트로, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐 및 (C6-C12)아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
R2는 (C1-C10)알킬 또는 할로(C1-C10)알킬이고;
X는 CRb 또는 N이고;
Y는 CRc 또는 N이고;
Z는 CRd 또는 N이고;
Ra 내지 Rd는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, 할로겐, (C1-C10)알킬카보닐, 할로(C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬옥시, (C6-C12)아릴 또는 (C3-C12)헤테로아릴이거나, 인접한 치환체와 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고, 상기 Ra 내지 Rd의 아릴 및 형성된 융합고리는 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C12)아릴 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명의 용어 “알킬”은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로, 이러한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 기재된 “아릴”은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로서는 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 플루오레닐, 인데닐(indenyl) 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의
Figure 112017054590386-pat00010
도 아릴에 포함된다.
본 발명에 기재된 “할로” 또는 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 발명에 기재된 “할로알킬”은 알킬에 존재하는 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 것을 의미하다.
본 발명에 기재된 “알콕시”는 -O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 ‘알킬’은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 기재된 “헤테로아릴”은 방향족 고리 골격 원자로서 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 방향족 고리 골격 원자가 탄소인 아릴 그룹을 의미하는 것으로, 5 내지 6원 단환 헤테로아릴, 및 하나 이상의 벤젠환과 축합된 다환식 헤테로아릴이다. 또한, 본 발명에서의 헤테로아릴은 하나 이상의 헤테로아릴이 단일결합으로 연결된 형태도 포함한다. 구체적인 예로 퓨릴, 싸이오펜일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피리딜 등의 단환 헤테로아릴, 벤조퓨란일, 다이벤조퓨란일, 다이벤조티오페일, 벤조티오펜일, 이소벤조퓨란일, 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 카바졸릴 등의 다환식 헤테로아릴 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에 따른 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체에 있어서, 상기 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체는 하기 화학식 2 내지 화학식 5로 표시되는 유도체들 중에서 선택될 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112017054590386-pat00011
[화학식 3]
Figure 112017054590386-pat00012
[화학식 4]
Figure 112017054590386-pat00013
[화학식 5]
Figure 112017054590386-pat00014
상기 화학식 2 내지 5에서, R1 및 R2는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하고;
Ra 내지 Rd는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, 할로겐, (C1-C10)알킬카보닐, 할로(C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬옥시, (C6-C12)아릴 또는 (C3-C12)헤테로아릴이거나, 인접한 치환체와 -CR11=CR12-CR13=CR14-로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고;
상기 Ra 내지 Rd의 아릴은 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
R11 내지 R14는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C12)아릴 또는 할로겐이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체에 있어서, 상기 R1은 (C1-C7)알킬, (C6-C12)아릴 또는 (C3-C12)헤테로아릴이고, 상기 R1의 아릴은 (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, 할로겐, 나이트로 및 (C1-C10)알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고; R2는 (C1-C7)알킬 또는 할로(C1-C7)알킬이고; Ra 내지 Rd는 각각 독립적으로 수소, (C1-C7)알킬, 할로(C1-C7)알킬, 할로겐, (C1-C7)알킬카보닐, 할로(C1-C7)알킬카보닐, (C1-C7)알콕시카보닐, 할로(C1-C7)알콕시카보닐, (C6-C12)아릴(C1-C7)알킬옥시 또는 (C6-C12)아릴이거나, 인접한 치환체와
Figure 112017054590386-pat00015
로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고, 상기 Ra 내지 Rd의 아릴은 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체에 있어서, 상기 R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 티오펜일, 퓨릴, 피롤릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 또는
Figure 112017054590386-pat00016
이고, 상기 R1의 페닐, 바이페닐 또는 나프틸은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, 나이트로, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 부톡시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있고; R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 퍼플루오로에틸, 퍼플루오로프로필, 퍼플루오로부틸이고; Ra 내지 Rd는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 클로로, 브로모, 플루오로, 아이오도, 메틸카보닐, 에틸카보닐, 프로필카보닐, 부틸카보닐, 트리플루오로메틸카보닐, 트리플루오로에틸카보닐, 트리플루오로프로필카보닐, 퍼플루오로에틸카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 트리플루오로메톡시카보닐, 트리플루오로에톡시카보닐, 트리플루오로프로폭시카보닐, 퍼플루오로에톡시카보닐, 벤질옥시, 페닐, 바이페닐 또는 나프틸이거나, 인접한 치환체와
Figure 112017054590386-pat00017
로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있으며; 상기 Ra 내지 Rd의 페닐, 바이페닐 또는 나프틸은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 아이오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체는 보다 구체적으로 하기의 유도체들로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112017054590386-pat00018
Figure 112017054590386-pat00019
이하, 본 발명에 따른 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체의 제조방법에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명은 구리(II) 촉매 존재 하에 하기 화학식 7의 α-다이아조 옥심 에테르 유도체 및 화학식 6의 피리딘 유도체를 아자-[3+2]고리첨가반응시켜 하기 화학식 1의 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017054590386-pat00020
[화학식 6]
[화학식 7]
Figure 112017054590386-pat00022
상기 화학식 1, 6 및 7에서,
R1은 (C1-C10)알킬, (C6-C12)아릴 또는 (C3-C12)헤테로아릴이고, 상기 R1의 아릴은 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, 나이트로, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐 및 (C6-C12)아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
R2는 (C1-C10)알킬 또는 할로(C1-C10)알킬이고;
R3는 (C1-C10)알콕시이고;
X는 CRb 또는 N이고;
Y는 CRc 또는 N이고;
Z는 CRd 또는 N이고;
Ra 내지 Rd는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, 할로겐, (C1-C10)알킬카보닐, 할로(C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬옥시, (C6-C12)아릴 또는 (C3-C12)헤테로아릴이거나, 인접한 치환체와 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고, 상기 Ra 내지 Rd의 아릴 및 형성된 융합고리는 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C12)아릴 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체의 제조방법은 피리딘 유도체와 α-디아조 옥심 에테르 유도체의 구리(II)-촉매화된 아자-[3+2]고리첨가 반응으로, 간단한 공정과 온화한 조건에서 분자 질소 방출 및 알코올 제거를 통해 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체를 합성하였으며, 이 방법은 이미다조피리다진, 이미다조피리미딘 및 이미다조피라진과 같은 광범위한 N-헤테로바이사이클릭 유도체를 제조할 수 있는 매우 효과적인 방법이다.
본 발명에 따른 일실시예에 있어서, 상기 화학식 1의 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체는 하기 반응식 1에 도시한 바와 같이, 구리(II) 촉매 존재 하에 하기 화학식 7의 α-다이아조 옥심 에테르 유도체 및 화학식 6의 피리딘 유도체를 아자-[3+2]고리첨가반응 및 분자 질소 방출 및 알코올 제거를 통해 하기 화학식 1의 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체를 제조한다.
[반응식 1]
Figure 112017054590386-pat00023
상기 반응식 1에서, R1 내지 R3, X, Y, Z 및 Ra은 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
본 발명의 일 실시예에 따른 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체의 제조방법에 있어서, 상기 반응은 유기 용매 하에서 이루어질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 상기 유기용매는 트리플루오로에탄올, 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸포름아마이드, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, N,N-다이메틸포름아마이드, 헥산, 벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, 헥사플루오로벤젠, 옥타플루오로톨루엔, 테트라부틸알코올, 메탄올, 에탄올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택하여 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 트리플루오로에탄올을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명은 트리플루오로에탄올 내 구리(II) 촉매 존재 하에 하기 화학식 7A의 α-다이아조 옥심 에테르 유도체 및 화학식 6A의 피리딘 유도체를 아자-[3+2]고리첨가반응 후 용매인 트리플루오로에탄올과 에스테르교환반응시켜 하기 화학식 1A의 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 1A]
Figure 112017054590386-pat00024
[화학식 6A]
Figure 112017054590386-pat00025
[화학식 7A]
Figure 112017054590386-pat00026
상기 화학식 1A, 6A 및 7A에서,
R1은 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C12)아릴이고, 상기 R1의 아릴은 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, 나이트로 및 (C1-C10)알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
R2는 (C1-C10)알킬이고;
Y는 CRc 또는 N이고;
R3는 (C1-C10)알콕시이고;
Ra는 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬옥시이고;
Rb는 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C12)아릴이고, 상기 Rb의 아릴은 (C1-C10)알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
Rc는 수소 또는 (C1-C10)알킬이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1A로 표시되는 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체의 제조방법은 트리플루오로에탄올 용매 하 피리딘 유도체(화학식 6A)와 α-디아조 옥심 에테르 유도체(화학식 7A)의 구리(II)-촉매화된 아자-[3+2]고리첨가 반응 후 용매인 트리플루오로에탄올과의 에스테르교환반응으로, 간단한 공정과 온화한 조건에서 분자 질소 방출 및 알코올 제거를 통해 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체(화학식 1A)를 합성하였으며, 이 방법은 이미다조피리다진 유도체를 제조할 수 있는 매우 효과적인 방법이다.
본 발명에 따른 일실시예에 있어서, 상기 화학식 1A의 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체는 하기 반응식 2에 도시한 바와 같이, 트리플루오로에탄올 내 구리(II) 촉매 존재 하에 하기 화학식 7A의 α-다이아조 옥심 에테르 유도체 및 화학식 6A의 피리딘 유도체를 아자-[3+2]고리첨가반응 후 용매인 트리플루오로에탄올과의 에스테르교환반응을 통해 하기 화학식 1A의 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체를 제조한다.
[반응식 2]
Figure 112017054590386-pat00027
상기 반응식 1에서, Y, R1 내지 R3, Ra 및 Rb은 상기 화학식 1A에서의 정의와 동일하다.
본 발명의 일 실시예에 따른 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체의 제조방법에 있어서, 상기 구리(II) 촉매는 Cu(OAc)2[Copper(II) acetate], Cu(OTf)2[Copper(II) triflate], Cu(acac)2[Copper(II) acetylacetonate], Cu(tfacac)2[Copper(II) trifluoroacetylacetonate] 및 Cu(hfacac)2[Copper(II) hexafluoroacetylacetonate]로 이루어진 군으로부터 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있으며, 그 중에서 Cu(hfacac)2를 선택하는 것이 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에 따른 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체의 제조방법에 있어서, 상기 구리(II) 촉매의 양은 상기 화학식 6 또는 6A의 피리딘 유도체에 대하여 1 내지 20 mol%, 바람직하게는 5 내지 10mol% 일 수 있다. 상기 구리(II) 촉매를 상기 범위로 사용하여야 반응이 잘 일어날 수 있으며, 상기 범위를 벗어나는 경우 수율 및 경제성이 저하될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 7 또는 7A의 α-다이아조 옥심 에테르 유도체의 사용량은 상기 화학식 6 또는 6A의 피리딘 유도체에 대해 1 내지 3 당량 범위로 사용할 수 있으며, 가장 바람직하기로는 2.0 내지 2.5 당량을 사용하는 것이 좋다.
본 발명에 따른 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체의 제조방법에서 반응온도는 유기합성에서 사용되는 통상의 온도이면 모두 가능하나, 반응시간, 반응물질 및 출발물질의 양에 따라 달라질 수 있으며, 반응시간이 지나치게 길어지거나 부산물이 발생하여 반응 수율의 저하를 방지하고자 50 내지 150 ℃ 온도 범위에서 반응이 수행될 수 있으며, 바람직하게는 80 내지 100 ℃ 일 수 있다.
반응시간은 반응물질, 용매의 종류 및 용매의 양에 따라 달라질 수 있으며, TLC 등을 통하여 출발물질이 완전히 소모됨을 확인한 후 반응을 완결시킨다. 반응이 완결되면 감암 하에서 용매를 증류시킨 후, 관 크로마토그래피 등의 통상의 방법을 통하여 목적물을 분리 정제할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성을 보다 구체적으로 설명하지만, 하기의 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 여기에 국한된 것은 아니다.
[실시예] 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트(imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate) 유도체 (1)의 제조
Figure 112017054590386-pat00028
건조된 테스트 튜브에 Cu(hfacac)2 (5.0 mol% 또는 10.0 mol%) 및 트리플루오로에탄올 (1.0 mL)을 넣고, 여기에 α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol 또는 0.5 mmol)와 트리플루오로에탄올 (1.0 mL)의 혼합용액을 가한 다음, 피리딘 유도체 (6) (0.2 mmol)를 가하였다. 상기 반응혼합물을 80 ℃ 또는 90 ℃에서 3시간, 8시간 또는 12시간동안 교반한 뒤, 실리카 겔 필터 패드(용리액 : CH2Cl2)를 통과시켜 Cu(hfacac)2를 제거하였다. 얻어진 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물인 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체 (1)을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 이용하여 다양한 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체 (1)을 제조하였다.
[실시예 1] 에틸 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (Ethyl 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00029
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 22.9 mg (43%); 흰색 고체; mp 53-55 ℃; R f = 0.2 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:10:10); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (td, J = 1.1 Hz, 7.0 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.02 (dt, J = 1.2 Hz, 10.4 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.2, 153.7, 147.2, 134.6, 130.3, 128.8, 128.4, 128.0, 127.8, 127.6, 117.6, 114.2, 60.5, 14.1; IR (KBr) 3058, 2979, 2929, 1684, 1400, 1225, 1155, 1050 cm-1; HRMS (EI) calcd for C16H14N2O2 266.1055, found 266.1051.
[실시예 2] 2,2,2-트리플루오로에틸 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (2,2,2-Trifluoroethyl 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00030
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 35.2 mg (55%); 흰색 고체; mp 99-101 ℃; R f = 0.15 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:10:10); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (td, J = 1.1 Hz, 7.0 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 1.1 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.10 (dt, J = 1.3 Hz, 10.4 Hz, 1H), 4.62 (q, J = 8.4 Hz, 2H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.0, 155.4, 147.8, 133.9, 130.0, 129.0, 128.8, 128.4, 128.0, 127.8, 122.9 (J = 277.6 Hz), 117.7, 114.7, 110.4, 59.8 (J = 36.9 Hz); 19F NMR δ -73.1 ppm; IR (KBr) 3058, 2970, 1699, 1494, 1414, 1281, 1148 cm-1; HRMS (EI) calcd for C16H11F3N2O2 320.0773, found 320.0773.
[실시예 3] 2,2,2-트리플루오로에틸 2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (2,2,2-Trifluoroethyl 2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00031
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 49.6 mg (96%); 흰색 고체; mp 100-102 ℃; R f = 0.2 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:10:10); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.03 (dt, J = 1.0 Hz, 10.4 Hz, 1H), 4.76 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.3, 154.7, 147.8, 128.6, 128.1, 123.3 (J = 277.2 Hz), 117.0, 114.4, 111.3, 60.0 (J = 36.7 Hz) 16.9; 19F NMR δ -73.7 ppm; IR (KBr) 3036, 2963, 2926, 1698, 1425, 1278, 1155 cm-1; HRMS (EI) calcd for C11H9F3N2O2 258.0616, found 258.0613.
[실시예 4] 2,2,2-트리플루오로에틸 2-펜틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (2,2,2-Trifluoroethyl 2-pentylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00032
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 37.5 mg (77%); 흰색 고체; mp 71-73 ℃; Rf = 0.3 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:10:10); 흰색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.27 (dd, J = 0.7 Hz, 6.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 0.7 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.75 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 4H) 0.91 (t, J = 6.86 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 159.3, 159.1, 148.0, 128.6, 128.2, 123.4 (J = 277.2 Hz), 117.2, 114.3, 110.8, 60.1 (J = 36.7 Hz), 32.0, 30.7, 29.5, 22.6, 14.1; 19F NMR δ -73.5 ppm; IR (KBr) 2959, 2923, 2861, 1702, 1415, 1335, 1278, 1170, 1080 cm-1; HRMS (EI) calcd for C15H17F3N2O2 314.1242, found 314.1239.
[실시예 5] 터트-부틸 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (tert-Butyl 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00033
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 34.2 mg (58%); 무색 오일; R f = 0.3 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:10:10); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (td, J = 1.1 Hz, 7.0 Hz, 1H), 7.72-7.69 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 4H), 6.99 (dt, 1.2 Hz, 10.4 Hz, 1H), 1.43 (s. 9H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.7, 153.2, 146.8, 135.0, 130.2, 128.4, 128.3, 127.6, 127.6, 117.5, 113.9, 113.2, 82.0, 28.3; IR (KBr) 3069, 2978, 2930, 1682, 1496, 1391, 1338, 1227, 1150 cm-1; HRMS (EI) calcd for C18H18N2O2 294.1368, found 294.1368.
[실시예 6] 2,2,2-트리플루오로에틸 2-(o-톨릴)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (2,2,2-Trifluoroethyl 2-(o-tolyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00034
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 90 ℃, 반응시간 8시간
수율 : 49.5 mg (74%); 무색 오일; R f = 0.3 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 4H), 7.13 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.1, 155.6, 147.9, 136.6, 134.2, 129.8, 129.6, 128.8, 128.7, 128.3, 125.2, 122.8 (J = 277.5 Hz), 117.9, 114.8, 111.6 ,59.9 (J = 36.9 Hz) 19.9; 19F NMR δ -73.8 ppm; IR (KBr) 3028, 2968, 2927, 1702, 1494, 1414, 1280, 1152 cm-1; HRMS (EI) calcd for C17H13F3N2O2 334.0929, found 334.0927.
[실시예 7] 2,2,2-트리플루오로에틸 2-(m-톨릴)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (2,2,2-Trifluoroethyl 2-(m-tolyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00035
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 90 ℃, 반응시간 8시간
수율 : 65.8 mg (98%); 흰색 고체; mp 75-77 ℃; R f = 0.3 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (td, J = 1.1 Hz, 7.0 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 1.1 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 1.3 Hz, 10.4 Hz, 1H), 4.62 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.3, 155.7, 148.0, 137.6, 133.9, 130.7, 129.9, 128.9, 128.6, 127.8, 127.3, 123.1 (J = 277.5 Hz), 117.8, 114.8, 110.4, 59.9 (J = 36.9 Hz), 21.4; 19F NMR δ -73.1 ppm; IR (KBr) 3054, 2978, 2930, 1685, 1496, 1384, 1227, 1150 cm-1; HRMS (EI) calcd for C17H13F3N2O2 334.0929, found 334.0930.
[실시예 8] 에틸 2-(p-톨릴)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (Ethyl 2-(p-tolyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00036
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 11.8 mg (21%); 흰색 고체; R f = 0.3 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (td, J = 1.1, 7.0 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 1.1 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 1.7 Hz, 6.4 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 0.6 Hz, 8.5 Hz, 2H), 7.02 (dt, J = 1.3 Hz, 10.4 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.4, 153.9, 147.2, 138.7, 131.6, 130.2, 128.5, 128.4, 127.9, 117.6, 114.0, 111.9, 60.5, 21.5, 14.2
[실시예 9] 2,2,2-트리플루오로에틸 2-(p-톨릴)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (2,2,2-Trifluoroethyl 2-(p-tolyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00037
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 42.1 mg (63%); 흰색 고체; mp 154-157 ℃; R f = 0.35 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, ´CDCl3) δ 9.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.25 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.09 (dt, J = 1.2 Hz, 10.4 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.2, 155.7, 148.0, 139.1, 131.0, 130.1, 128.8, 128.6, 123.1 (J = 277.8Hz), 117.8, 114.7, 110.4, 59.8 (J = 36.9 Hz), 21.5; 19F NMR δ -73.0 ppm; IR (KBr) 2980, 2924, 1683, 1497, 1404, 1336, 1223, 1155 cm-1; HRMS (EI) calcd for C17H13F3N2O2 334.0929, found 334.0930.
[실시예 10] 2,2,2-트리플루오로에틸 2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (2,2,2-Trifluoroethyl 2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate) 및 에틸 2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (Ethyl 2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00038
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
[2,2,2-트리플루오로에틸 2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (major isomer)] 수율 : 61.3 mg (81%); 흰색 고체; mp 92-94 ℃; R f = 0.3 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.1 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 1.1 Hz, 10.4 Hz, 1H), 6.98(dd, J = 2.1 Hz, J = 6.8 Hz 2H), 4.64 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 159.2, 155.4, 148.0, 131.6, 128.9, 128.6, 126.3, 123.1 (J = 277.7 Hz), 117.7, 114.6, 113.4, 110.1, 59.9 (J = 36.9 Hz), 55.5; 19F NMR δ -73.0 ppm; IR (KBr) 2967, 2839, 1697, 1612, 1484, 1417, 1387, 1281, 1250, 1176 cm- 1; HRMS (EI) calcd for C17H13F3N2O3 350.0878, found 350.0880.
[에틸 2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (minor isomer)] 수율 : 5.3 mg (8%); 흰색 고체; mp 92-94 ℃; R f = 0.3 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.4, 160.2, 153.6, 131.8, 128.5, 128.0, 127.0, 117.4, 114.0, 113.4, 60.5, 14.3; HRMS (EI) calcd for C17H16N2O3 296.1161, found 296.1162.
[실시예 11] 2,2,2-트리플루오로에틸 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (2,2,2-trifluoroethyl 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate) 및 에틸 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (ethyl 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 혼합물의 제조
Figure 112017054590386-pat00039
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 20.5 mg (33%), 36.4 mg (50%); 흰색 고체; mp 69-71 ℃; R f = 0.2 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:3:3); major isomer: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (td, J = 1.1 Hz, 7.0 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 1.1 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.06 (dt, J = 1.2 Hz, 10.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.65 (q, J = 8.5 Hz, 2H); minor isomer: : 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (td, J = 1.1 Hz, 7.0 Hz, 1H), 7.70 (td, J = 1.1 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 7.00 (dt, J = 1.3 Hz, 10.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); mixture: 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.1, 159.0, 155.1, 153.2, 148.5, 148.1, 147.8, 147.3, 147.0, 128.9, 128.5, 128.4, 128.3, 128.0, 127.7, 124.5, 123.1 (J = 277.6 Hz), 117.6, 117.7, 114.4, 114.0, 111.7, 110.9, 110.6, 110.2, 107.9, 107.7, 101.30, 101.26, 101.2, 60.5, 59.9 (J = 36.8 Hz), 14.1; 19F NMR δ -73.1 ppm; IR (KBr) 3051, 2978, 2898, 1696, 1472, 1394, 1342, 1242, 1170, 1040 cm-1; HRMS (EI) calcd for C17H11F3N2O4 364.0671, C17H14N2O4 310.0954, found 364.0671, 310.0953.
[실시예 12] 2,2,2-트리플루오로에틸 2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (2,2,2-Trifluoroethyl 2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00040
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 63.3 mg (89%); 흰색 고체; mp 118-120 ℃; R f = 0.3 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.38 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.78 (d, 9.0 Hz 1H), 7.69 (dd, J = 1.9 Hz, 6.6 Hz, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 1.9 Hz, 6.7 Hz, 2H), 7.12 (dt, J = 1.1 Hz, 10.4 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 8.4 Hz, 2H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.0, 154.3, 148.0, 135.3, 132.5, 131.5, 129.2, 128.6, 128.2, 123.0 (J = 277.6 Hz), 117.9, 115.0, 110.6, 60.0 (J = 36.9 Hz); 19F NMR δ -73.1 ppm; IR (KBr) 2970, 2917, 1700, 1409, 1384, 1336, 1280, 1147 cm-1; HRMS (EI) calcd for C16H10ClF3N2O2 354.0383, found 354.0386.
[실시예 13] 터트-부틸 2-(3-브로모페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (tert-Butyl 2-(3-bromophenyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00041
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 66.4 mg (89%); 무색 오일; R f = 0.4 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:10:10); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (td, J = 1.1 Hz, 7.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (td, J = 1.0 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.68 (td, J = 1.3 Hz, 7.7 Hz, 1H), 7.53 (qd, J = 1.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H) 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 1.2 Hz, 10.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 151.3, 146.9, 137.1, 133.5, 131.4, 129.3, 128.8, 128.4, 128.0, 121.5, 117.6, 114.2, 113.3, 82.3, 28.4; IR (KBr) 2978, 2930, 1684, 1496, 1384, 1227, 1150 cm-1; HRMS (EI) calcd for C18H17 79BrN2O2 372.0473, C18H17 81BrN2O2, 374.0455 found 372.0470, 374.0461.
[실시예 14] 에틸 2-(4-니트로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (Ethyl 2-(4-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00042
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 37.4 mg (60%); 흰색 고체; mp 174-176 ℃; R f = 0.15 (EtOAc:Hexane = 1:5); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (td, J = 1.1 Hz, 7.0 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 2.0 Hz, 6.9 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 2.0 Hz, 6.9 Hz, 2H), 7.77 (td, J = 1.1 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.10 (dt, J = 1.2 Hz, 10.4 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.6, 150.9, 148.0, 147.4, 141.2, 131.4, 128.6, 128.5, 122.9, 117.9, 114.8, 112.7, 61.0, 14.2; IR (KBr) 2997, 2918, 1687, 1516, 1380, 1344, 1225, 1169 cm-1; HRMS (EI) calcd for C16H13N3O4 311.0906 found 311.0904.
[실시예 15] 2,2,2-트리플루오로에틸 2-(4-니트로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (2,2,2-Trifluoroethyl 2-(4-nitrophenyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00043
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 13.2 mg (18%); 흰색 고체; mp 71-73 ℃; R f = 0.1 (EtOAc:Hexane = 1:5); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (td, J = 1.0 Hz, 7.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 1.9 Hz, 6.9 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 2.0 Hz, 6.9 Hz, 2H), 7.82 (td, J = 1.1 Hz, 9.0 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.18 (dt, J = 1.2 Hz, 10.4 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 8.4 Hz, 2H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.6, 152.7, 148.3, 148.1, 140.6, 131.2, 129.6, 128.6, 123.1, 122.9 (J = 277.3 Hz), 118.1, 115.5, 111.1, 60.1 (J = 36.9 Hz); 19F NMR δ -73.1 ppm; IR (KBr) 3083, 2917, 2849, 1705, 1519, 1413, 1348 cm-1; HRMS (EI) calcd for C16H10F3N3O4 365.0623 found 365.0622.
[실시예 16] 2,2,2-트리플루오로에틸 2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (2,2,2-Trifluoroethyl 2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate) 및 에틸 2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (Ethyl 2-(4-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00044
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 26.6 mg (41%), 31.8 mg (42%); 흰색 고체; mp 92-94 ℃; R f = 0.3 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20)
[2,2,2-트리플루오로에틸 2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (major isomer)] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (d, J = 0.9 Hz, J = 7.0 Hz, 1H), 8.14-8.12 (m, 2H), 7.86-7.82 (m, 3H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.06 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.62 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 159.2, 155.4, 148.0, 131.6, 128.9, 128.6, 126.3, 123.1 (J = 277.7 Hz), 117.7, 114.6, 113.4, 110.1, 59.9 (J = 36.9 Hz), 55.5; 19F NMR δ -73.0 ppm; IR (KBr) 2967, 2839, 1697, 1612, 1484, 1417, 1387, 1281, 1250, 1176 cm- 1; HRMS (EI) calcd for C18H13F3N2O4 378.0827, found 378.0831.
[에틸 2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (minor isomer)] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (dd, J = 0.9 Hz, J = 7.0 Hz, 1H), 8.12-8.11 (m, 2H), 7.80-7.74 (m, 3H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.13 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.4, 160.2, 153.6, 131.8, 128.5, 128.0, 127.0, 117.4, 114.0, 113.4, 60.5, 14.3; HRMS (EI) calcd for C18H16N2O4 324.1110, found 324.1108.
[실시예 17] 터트-부틸 2-(티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (tert-Butyl 2-(thiophen-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00045
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 25.9 mg (43%); 갈색 고체; mp 116-119 ℃; R f = 0.3 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (td, J = 1.1 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.1 Hz, 3.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 1.1 Hz, 5.1 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 3.7 Hz, 5.1 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 1.2 Hz, 10.4 Hz, 1H), 1.63 (s, 9H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.5, 146.7, 146.4, 136.8, 129.9, 129.0, 128.6, 127.9, 127.8, 127.3, 117.4, 113.9, 82.8, 28.7; IR (KBr) 2963, 2928, 2855, 1725, 1680, 1497, 1381, 1342, 1132 cm-1; HRMS (EI) calcd for C16H16N2O2S 300.0932, found 300.0930.
[실시예 18] 2,2,2-트리플루오로에틸 8-메틸-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (2,2,2-Trifluoroethyl 8-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00046
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 90 ℃, 반응시간 8시간
수율 : 56.4 mg (84%); 흰색 고체; mp 110-113 ℃; R f = 0.3 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:10:10); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.30 (td, J = 1.0 Hz, 7.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.59 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.3, 155.1, 148.2, 134.4, 130.2, 129.0, 127.9, 127.8, 126.2, 123.0 (J = 266.8 Hz), 114.8, 110.9, 59.8 (J = 36.8 Hz), 17.2; 19F NMR δ -73.2 ppm; IR (KBr) 3033, 2970, 1698, 1490, 1381, 1281, 1234, 1169, 1108 cm-1; HRMS (EI) calcd for C17H13F3N2O2 344.0929, found 344.0927.
[실시예 19] 에틸 7-메틸-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (Ethyl 7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00047
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 17.4 mg (31%); 흰색 고체; mp 48-51 ℃; R f = 0.3 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:10:10); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 3H), 6.87 (dd, J = 1.7 Hz, 7.1 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.3, 153.9, 147.7, 139.4, 134.8, 130.3, 130.2, 128.7, 127.8, 127.7, 116.7, 116.2, 60.5, 21.6, 14.1; IR (KBr) 3058, 2979, 2929, 1684, 1400, 1225, 1155, 1050 cm-1; HRMS (EI) calcd for C17H16N2O2 280.1212, found 280.1213.
[실시예 20] 2,2,2-트리플루오로에틸 7-메틸-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (2,2,2-Trifluoroethyl 7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00048
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 33.5 mg (50%); 흰색 고체; mp 108-111 ℃; R f = 0.2 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:10:10); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 3H), 6.94 (dd, J = 1.7 Hz, 7.1 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.2, 155.7, 148.4, 140.5, 134.1, 130.1, 129.1, 127.9, 127.7, 123.1 (J = 277.7 Hz), 117.3, 116.5, 110.1, 59.8 (J = 36.9 Hz), 21.6; 19F NMR δ -73.1 ppm; IR (KBr) 3036, 2969, 2925, 1693, 1413, 1281, 1169, 1069 cm-1; HRMS (EI) calcd for C17H13F3N2O2 334.0929, found 334.0926.
[실시예 21] 2,2,2-트리플루오로에틸 7-에틸-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (2,2,2-Trifluoroethyl 7-ethyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate) 및 에틸 7-에틸-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (Ethyl 7-ethyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00049
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
[2,2,2-트리플루오로에틸 7-에틸-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (major isomer)] 수율 : 41.1 mg (59%); 흰색 고체; mp 119-121 ℃; R f = 0.4 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 3H), 6.97 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.2, 155.8, 148.6, 146. 5, 134.2, 130.3, 130.1, 129.0, 127.9, 127.7, 120.1 (J = 295.8 Hz), 116.3, 115.1, 59.8 (J = 37.0 Hz), 28.6, 14.4; 19F NMR δ -73.1 ppm; IR (KBr) 3138, 3062, 2971, 2931, 1692, 1406, 1283, 1163 cm-1; HRMS (EI) calcd for C18H15F3N2O2 348.1086, found 348.1085.
[에틸 7-에틸-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (minor isomer)] 수율 : 9.1 mg (15%); 흰색 고체; mp 119-121 ℃; R f = 0.4 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 3H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.76 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H); HRMS (EI) calcd for C18H18N2O2 294.1368, found 294.1368.
[실시예 22] 에틸 8-브로모-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (Ethyl 8-bromo-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00050
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 53.9 mg (78%); 흰색 고체; mp 109-110 ℃; R f = 0.5 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (dd, J = 1.0 Hz, 7.0 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 1.0 Hz, 7.4 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 3H), 6.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.2, 154.0, 145.1, 134.2, 130.5, 130.4, 128.9, 127.7, 114.2, 113.8, 111.7, 60.9, 14.0; IR (KBr) 2980, 1685, 1490, 1402, 1322, 1239, 1156 cm-1; HRMS (EI) calcd for C16H13 79BrN2O2 344.0160, C16H13 81BrN2O2 346.0142, found 344.0158, 346.0140.
[실시예 23] 에틸 8-아이오도-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (Ethyl 8-iodo-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00051
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 58.8 mg (75%); 흰색 고체; mp 109-110 ℃; R f = 0.5 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.43 (dd, J = 1.0 Hz, 6.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.0 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.44-7.41 (m, 3H), 6.78 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.4, 153.8, 146.4, 137.2, 134.3, 130.6, 128.9, 128.5, 127.7, 114.8, 113.9, 84.0, 60.8, 14.0; IR (KBr) 2979, 1685, 1488, 1400, 1320, 1238, 1202, 1163, 1054 cm-1; HRMS (EI) calcd for C16H13N2O2I 392.0022, found 392.0019.
[실시예 24] 에틸 7-아세틸-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (Ethyl 7-acetyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00052
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 58.6 mg (95%); 흰색 고체, mp 148-150 ℃; R f = 0.4 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.43 (d, J = 0.8 Hz, 7.3 Hz, 1H), 8.29 (q, J = 0.8 Hz, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 1.8 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 3H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 195.8, 161.0, 155.0, 146.2, 135.4, 134.0, 130.3, 129.2, 128.3, 127.8, 119.0, 113.6, 111.7, 61.0, 26.4, 14.1; IR (KBr) 3057, 2988, 2926, 1684, 1403, 1381, 1312, 1231 cm-1; HRMS (EI) Calcd for C18H16N2O3 308.1161, found 308.1162.
[실시예 25] 3-에틸 7-메틸 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3,7-디카복실레이트 (3-Ethyl 7-methyl 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-3,7-dicarboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00053
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 44.1 mg (68%); 흰색 고체, mp 123-125 ℃; R f = 0.2 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:10:10); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.45 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 1.7 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 3H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 165.3, 161.0, 155.0, 146.2, 134.1, 130.3, 129.2, 129.1, 128.1, 127.8, 119.8, 113.4, 113.3, 61.0, 52.9, 14.1; IR (KBr) 3136, 3068, 2983, 2953, 1725, 1688, 1489, 1406, 1324 cm-1; HRMS (EI) Calcd for C18H16N2O4 324.1110, found 324.1107.
[실시예 26] 에틸 7-(2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아세틸)-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (Ethyl 7-(2-oxo-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)acetyl)-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00054
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 21.9 mg (26%); 무색 오일; R f = 0.3 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:10:10); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 9.48 (dd, J = 0.9 Hz, 7.3 Hz, 1H), 8.50 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 1.8 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 3H), 4.76 (q, J = 8.3 Hz), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) d 163.3, 160.9, 155.2, 145.9, 133.9, 130.3, 129.2, 128.4, 127.9, 127.2, 123.0 (J = 277.2 Hz), 120.6, 113.7, 113.1, 61.5 (J = 36.9 Hz), 61.1, 14.1; 19F NMR δ -73.6 ppm; IR (KBr) 2980, 2931, 2851, 1740, 1689, 1406, 1384, 1227, 1167 cm-1; HRMS (EI) Calcd for C19H15F3N2O4 324.1110; found 324.1107.
[실시예 27] 에틸 2-페닐이미다조[1,2-a]퀴놀린-1-카복실레이트 (Ethyl 2-phenylimidazo[1,2-a]quinoline-1-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00055
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 53.8 mg (85%); 흰색 고체; mp 89-91 ℃; R f = 0.4 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:10:10); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 3H), 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.52-7.40 (m, 4H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.1, 150.9, 146.0, 134.0, 133.5, 129.8, 129.7, 129.4, 128.8, 128.7, 128.1, 125.4, 124.6, 118.3, 117.0, 116.2, 61.9, 14.0; IR (KBr) 3058, 2979, 1710, 1445, 1370, 1193 cm-1; HRMS (EI) calcd for C20H16N2O2 316.1212, found 316.1209.
[실시예 28] 에틸 2-페닐이미다조[2,1-a]이소퀴놀린-3-카복실레이트 (Ethyl 2-phenylimidazo[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00056
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 51.3 mg (81%); 흰색 고체; mp 125-127 ℃; R f = 0.3 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.80 (q, J = 3.1 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 3H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.4, 152.0, 145.2, 134.8, 130.6, 130.4, 129.6, 128.6, 128.4, 127.8, 126.8, 124.6, 124.5, 123.2, 114.3, 113.8, 60.7, 14.1; IR (KBr) 3134 ,3056, 2979, 2904, 1692, 1516, 1400, 1369, 1222, 1163 cm-1; HRMS (EI) calcd for C20H16N2O2 316.1212, found 316.1209.
[실시예 29] 에틸 2,7-di페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (Ethyl 2,7-diphenylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00057
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 15.1 mg (22%); 흰색 고체; mp 168-170 ℃; R f = 0.35 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (dd, J = 0.9 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.94 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 4H), 7.33 (dd, J = 1.9 Hz, 7.3 Hz 1H), 4.33 (q, J = 8.4 Hz, 2H) 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.2, 154.4, 147.8, 141.0, 138.1, 134.6, 130.3, 129.4, 129.0, 128.8, 128.3, 127.7, 127.1, 114.2, 113.8, 111.9, 60.6, 14.1; IR (KBr) 3033, 2985, 2904, 1671, 1406, 1381, 1227, 1165, 1049 cm-1; HRMS (EI) calcd for C22H18N2O2 342.1368, found 342.1370.
[실시예 30] 2,2,2-트리플루오로에틸 2,7-디페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (2,2,2-Trifluoroethyl 2,7-diphenylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00058
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 30.9 mg (39%); 흰색 고체; mp 195-197 ℃; R f = 0.4 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (dd, J = 0.7 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.98 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 1.9 Hz, J = 7.3 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 8.4 Hz, 2H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.1, 156.2, 148.5, 141.9, 137.8, 134.0, 130.1, 129.4, 129.2, 129.1, 128.4, 127.9, 127.1, 123.1 (J = 277.6 Hz), 114.4, 114.3, 110.3, 59.9 (J = 36.9 Hz); 19F NMR δ -73.1 ppm; IR (KBr) 3033, 2985, 2904, 1671, 1406, 1381, 1227, 1165, 1049 cm-1; HRMS (EI) calcd for C22H15F3N2O2 396.1086, found 396.1088.
[실시예 31] 에틸 2-페닐-7-(p-톨릴)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (Ethyl 2-phenyl-7-(p-tolyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00059
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 14.3 mg (20%); 흰색 고체; mp 176-178 ℃; R f = 0.25 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (dd, J = 0.6 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.92 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H) 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45-7.42 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 3H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.3, 154.4, 147.9, 141.0, 139.1, 135.2, 134.7, 130.3, 130.1, 128.8, 128.3, 127.7, 126.9, 113.8, 111.8, 60.6, 29.8, 21.4, 14.2; IR (KBr) 2988, 2921, 1674, 1382, 1226, 1163, 1050 cm-1; HRMS (EI) calcd for C23H20N2O2 356.1525, found 356.1522.
[실시예 32] 2,2,2-트리플루오로에틸 2-페닐-7-(p-톨릴)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (2,2,2-Trifluoroethyl 2-phenyl-7-(p-tolyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00060
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 32.0 mg (39%); 흰색 고체; mp 191-193 ℃; R f = 0.3 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 1.9 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.33 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 4.62 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.1, 156.2, 148.6, 141.9, 139.4, 134.9, 134.1, 130.1, 129.2, 128.3, 127.9, 127.2, 126.9, 123.1 (J = 277.7 Hz), 114.3, 113.9, 110.2, 59.9 (J = 36.9 Hz), 21.4, 1.2; 19F NMR δ -73.1 ppm; IR (KBr) 2960, 2351, 1675, 1385, 1286, 1176, 1156, 1067 cm-1; HRMS (EI) calcd for C23H17F3N2O2 410.1242, found 410.1242.
[실시예 33] 에틸 7-(4-클로로페닐)-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (Ethyl 7-(4-chlorophenyl)-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00061
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 24.9 mg (33%); 흰색 고체; mp 213-215 ℃; R f = 0.25 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (dd, J = 0.8 Hz, 7.3 Hz, 1H), 7.90 (q, J = 0.9 Hz, 1H) 7.80-7.78 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 1.9 Hz, 6.6 Hz, 2H) 7.50-7.43 (m, 5H), 7.28-7.26 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.2, 154.5, 147.6, 139.6, 136.6, 135.2, 134.5, 130.3, 129.6, 128.9, 128.5, 128.3, 127.7, 114.2, 113.5, 112.0, 60.7, 14.1; IR (KBr) 3028, 2966, 2925, 2349, 1668, 1488, 1226, 1168 cm-1; HRMS (EI) calcd for C22H17ClN2O2 376.0979, found 376.0981.
[실시예 34] 2,2,2-트리플루오로에틸 7-(4-클로로페닐)-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (2,2,2-Trifluoroethyl 7-(4-chlorophenyl)-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00062
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 34.5 mg (40%); 흰색 고체; mp 199-201 ℃; R f = 0.3 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (q, J = 3.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50-7.45 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 1.8 Hz, 7.3 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 8.4 Hz, 2H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.1, 156.3, 148.3, 140.6, 136.3, 135.5, 133.9, 130.1, 129.7, 129.3, 128.6, 128.3, 128.0, 123.0 (J = 278.0 Hz), 114.4, 114.0, 110.4, 60.0 (J = 36.9 Hz); 19F NMR δ -73.1 ppm; IR (KBr) 2964, 2920, 1670, 1387, 1290, 1224, 1166, 1068 cm-1; HRMS (EI) calcd for C22H14ClF3N2O2 430.0696, found 430.0694.
[실시예 35] 에틸 2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트 (Ethyl 2-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00063
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 42.9 mg (80%); 흰색 고체; mp 89-91 ℃; R f = 0.2 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:3:3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (dd, J = 1.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6 Hz, 9.2 Hz, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.24 (q, J = 4.5 Hz, 1H ), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 159.9, 151.2, 144.0, 140.7, 133.8, 129.8, 129.1, 128.0, 125.7, 119.4, 116.9, 61.2, 14.1; IR (KBr) 2980, 2917, 1714, 1531, 1485, 1415, 1329, 1279, 1183 cm-1; HRMS (EI) calcd for C15H13N3O2 267.1008, found 267.1006.
[실시예 36] 에틸 6-메틸-2-페닐이미다조[1,2-b]피리다진-3-카복실레이트 (Ethyl 6-methyl-2-phenylimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00064
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 54.0 mg (96 %); 흰색 고체; mp 107-109 ℃; R f = 0.3 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:3:3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.1, 153.2, 150.6, 139.8, 134.0, 129.8, 128.9, 128.0, 125.2, 121.5, 116.8, 61.1, 22.3, 14.1; IR (KBr) 2981, 1715, 1616, 1547, 1338 cm-1; HRMS (EI) calcd for C16H15N3O2 281.1164, found 281.1162.
[실시예 37] 에틸 7-메틸-2-페닐이미다조[1,2-c]피리미딘-3-카복실레이트 (Ethyl 7-methyl-2-phenylimidazo[1,2-c]pyrimidine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00065
Cu(hfacac)2 (10.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.5 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 12시간
수율 : 30.4 mg (54%); 흰색 고체; mp 73-76 ℃; R f = 0.3 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:3:3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 4H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 0.4 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.6, 154.8, 152.9, 147.9, 140.4, 133.5, 130.4, 129.4, 127.8, 110.8, 109.9, 61.1, 23.9, 14.1; IR (KBr) 2980, 1758, 1685, 1580, 1334 cm-1; HRMS (EI) calcd for C16H15N3O2 281.1164, found 281.1162.
[실시예 38] 에틸 2-페닐이미다조[1,2-a]피라진-3-카복실레이트 (Ethyl 2-phenylimidazo[1,2-a]pyrazine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00066
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 28.4 mg (53%), 흰색 고체; mp 89-91 ℃; R f = 0.3 (EtOAc:Hexane = 1:2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25-9.23 (m, 2H), 8.15 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.47-7.46 (m, 3H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.7, 154.1, 143.9, 141.5, 133.5, 131.8, 130.4, 129.4, 127.9, 120.7, 113.2, 61.3, 14.1; IR (KBr) 3138, 3065, 2992, 1685, 1487, 1474, 1402, 1383, 1254, 1209, 1164 cm-1; HRMS (EI) calcd for C15H13N3O2 267.1008, found 267.1006.
[실시예 39] 에틸 8-메틸-2-페닐이미다조[1,2-a]피라진-3-카복실레이트 (Ethyl 8-methyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyrazine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00067
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 33.1 mg (59%); 흰색 고체; mp 130-132 ℃; R f = 0.3 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:3:3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 3H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H) 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.8, 153.3, 153.2, 141.2, 133.9, 131.1, 130.4, 129.2, 127.9, 119.1, 113.6, 61.2, 20.9, 14.1; IR (KBr) 2997, 2983, 1684, 1481, 1409, 1257, 1168 cm-1; HRMS (EI) calcd for C16H15N3O2 281.1164, found 281.1162.
[실시예 40] 에틸 6,8-디메틸-2-페닐이미다조[1,2-a]피라진-3-카복실레이트 (Ethyl 6,8-dimethyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyrazine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00068
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 41.9 mg (71%); 노란색 고체; mp 128-130 ℃; R f = 0.2 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:5:5); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.46-7.43 (m, 3H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 161.0, 153.3, 151.9, 140.1, 134.2, 130.3 (2C), 129.0, 127.8 (2C), 116.2, 61.0, 21.4, 20.8, 14.1; IR (KBr) 2981, 2925, 1690, 1488, 1406, 1379, 1290, 1171, 1132 cm-1; HRMS (EI) calcd for C17H17N3O2 295.1321, found 295.1319.
[실시예 41] 에틸 6,8-디메틸-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (ethyl 6,8-dimethyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00069
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 6.0 mg (10%); 흰색 고체; R f = 0.2 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (br s, 1H), 7.74-7.71 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.10 (br s, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.38 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 42] 2,2,2-트리플루오로에틸 6,8-디메틸-2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (2,2,2-trifluoroethyl 6,8-dimethyl-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00070
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 19.5 mg (28%); 흰색 고체; R f = 0.3 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (br s, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.16 (br s, 1H), 4.58 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
[실시예 43] 에틸 8-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (ethyl 8-bromo-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00071
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 30.0 mg (53%); 흰색 고체; R f = 0.2 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (dd, J = 0.8 Hz, 6.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 0.8 Hz, 7.4 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 44] 2,2,2-트리플루오로에틸 8-벤질옥시-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (2,2,2-trifluoroethyl 8-(benzyloxy)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00072
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 21.9 mg (30%); 흰색 고체; R f = 0.2 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 6.84 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.74 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H).
[실시예 45] 에틸 2-페닐이미다조[1,2-c]피리미딘-3-카복실레이트 (ethyl 2-phenylimidazo[1,2-c]pyrimidine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00073
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 17.2 mg (32%); 흰색 고체; R f = 0.2 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 1.4 Hz, 6.3 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 3H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 46] 에틸 8-브로모-2-페닐이미다조[1,2-c]피리미딘-3-카복실레이트 (ethyl 8-bromo-2-phenylimidazo[1,2-c]pyrimidine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00074
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 24.2 mg (35%); 흰색 고체; R f = 0.2 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.47-7.45 (m, 3H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 47] 2,2,2-트리플루오로에틸 2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-c]피리미딘-3-카복실레이트 (2,2,2-trifluoroethyl 2-(4-chlorophenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-3-carboxylate)의 제조
Figure 112017054590386-pat00075
Cu(hfacac)2 (5.0 mol%), α-다이아조 옥심 에테르 유도체 (7) (0.4 mmol), 반응온도 80 ℃, 반응시간 3시간
수율 : 23.5 mg (33%); 흰색 고체; R f = 0.2 (EtOAc:DCM:Hexane = 1:20:20); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[실시예 48] Saripidem의 제조
Figure 112017054590386-pat00076
(2- (4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일)메탄올 (화합물 A)의 제조
상기 실시예 12에서 제조된 2,2,2-트리플루오로에틸 2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 (66.6 mg, 0.2 mmol)를 THF (0.5 mL)에 가하고 환류하면서 미세 분말화된 NaBH4 (43.9 mg, 1.16 mmol)를 가하고 15분간 교반하였다. 메탄올 (0.4 mL)를 15분에 걸쳐 드랍와이즈 첨가한 후 반응혼합물을 교반하고 1시간동안 환류시켰다. TLC를 통하여 출발 물질이 완전히 사라짐을 확인한 후 반응을 종결시켰다. 반응혼합물을 상온으로 냉각시키고 포화 NH4Cl 수용액 (0.63 mL)으로 켄칭하였다. 그런 다음, 유기층을 분리하고 수층을 EtOAc로 추출하였다. 회합된 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축시켜 목적화합물인 (2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올 (화합물 A)를 수득하였다(48.0 mg, 93%).
흰색 고체; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H) 4.92 (d, J = 5.2 Hz, 2H).
N -((2- (4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일) 메틸 ) 부티르아미드 (화합물 B)의 제조
(2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메탄올 (화합물 A, 51.7 mg, 0.2 mmol)를 부티로니트릴 (0.45 mL)에 현탁시킨 후 H2SO4 (0.054 mL)를 천천히 적가하였다. 반응혼합물을 상온에서 1.5시간 교반시킨 후 140 ℃에서 30분간 가열하였다. 그런 다음, 상온으로 냉각시킨 후, 상층 액을 제거하고, 하부 상을 얼음으로 처리하였다. 검(gum)을 완전히 용해시킨 후, 강 염기성 pH가 될 때까지 용액을 과량의 NH4OH로 처리하였다. 불용성을 CH2Cl2로 추출하고 재결정(헥산 및 EtOAc)에 의해 정제하여 목적화합물인 N-((2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸)부티르아미드 (화합물 B)를 수득하였다(55.7 mg, 85 %).
흰색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.96 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.69 (m, J = 7.4 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
N -((2- (4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일) 메틸 )- N - 메틸부티르아미드 (Saripidem)의 제조
N-((2-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸)부티르아미드 (화합물 B, 55.7 mg, 0.17 mmol) 및 THF (0.51 mL)의 혼합 용액을 CH3I (0.016 mL)를 함유하는 THF (0.25 mL) 중의 수소화 나트륨 (60% in mineral oil) (14.88 mg, 0.80 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응혼합물을 THF (0.39 mL)로 희석시키고 2시간동안 교반한 후 메탄올 (0.017 mL)을 가하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하고 불용성 물질을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 상을 무수 MgSO4로 건조시킨 뒤 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 고체를 에테르로 재결정하여 목적화합물인 Saripidem을 수득하였다(55.4 mg, 95%).
흰색 고체; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.28 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.68 (m, J = 7.3 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

Claims (14)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 구리(II) 촉매 존재 하에 하기 화학식 7의 α-다이아조 옥심 에테르 유도체 및 화학식 6의 피리딘 유도체를 아자-[3+2]고리첨가반응시켜 하기 화학식 1의 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112018019780299-pat00087

    [화학식 6]
    Figure 112018019780299-pat00088

    [화학식 7]
    Figure 112018019780299-pat00089

    상기 화학식 1, 6 및 7에서,
    R1은 (C1-C10)알킬, (C6-C12)아릴 또는 (C3-C12)헤테로아릴이고, 상기 R1의 아릴은 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, 나이트로, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐 및 (C6-C12)아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    R2는 (C1-C10)알킬 또는 할로(C1-C10)알킬이고;
    R3는 (C1-C10)알콕시이고;
    X는 CRb 또는 N이고;
    Y는 CRc 또는 N이고;
    Z는 CRd 또는 N이고;
    Ra 내지 Rd는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, 할로겐, (C1-C10)알킬카보닐, 할로(C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬옥시, (C6-C12)아릴 또는 (C3-C12)헤테로아릴이거나, 인접한 치환체와 -CR11=CR12-CR13=CR14-로 연결되어 융합고리를 형성할 수 있고, 상기 Ra 내지 Rd의 아릴은 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C12)아릴 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    R11 내지 R14는 각각 독립적으로 수소, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C12)아릴 또는 할로겐이고;
    상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한다.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 구리(II) 촉매는 Cu(OAc)2[Copper(II) acetate], Cu(OTf)2[Copper(II) triflate], Cu(acac)2[Copper(II) acetylacetonate], Cu(tfacac)2[Copper(II) trifluoroacetylacetonate] 및 Cu(hfacac)2[Copper(II) hexafluoroacetylacetonate]로 이루어진 군으로부터 하나 또는 둘 이상인 제조방법.
  8. 제 6항에 있어서,
    상기 화학식 7의 α-다이아조 옥심 에테르 유도체는 상기 화학식 6의 피리딘 유도체에 대하여 1 내지 3 당량 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 6항에 있어서,
    상기 구리(II) 촉매는 상기 화학식 6의 피리딘 유도체에 대하여 1 내지 20 mol% 범위로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 6항에 있어서,
    상기 반응은 트리플루오로에탄올, 1,4-다이옥산, 아세토나이트릴, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸포름아마이드, 다이클로로메탄, 다이클로로에탄, N,N-다이메틸포름아마이드, 헥산, 벤젠, 자일렌, 클로로벤젠, 헥사플루오로벤젠, 옥타플루오로톨루엔, 테트라부틸알코올, 메탄올 및 에탄올에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 유기용매 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 트리플루오로에탄올 내 구리(II) 촉매 존재 하에 하기 화학식 7A의 α-다이아조 옥심 에테르 유도체 및 화학식 6A의 피리딘 유도체를 아자-[3+2]고리첨가반응 후 용매인 트리플루오로에탄올과의 에스테르교환반응시켜 하기 화학식 1A의 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체를 제조하는 것을 특징으로 하는 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체의 제조방법.
    [화학식 1A]
    Figure 112017054590386-pat00090

    [화학식 6A]
    Figure 112017054590386-pat00091

    [화학식 7A]
    Figure 112017054590386-pat00092

    상기 화학식 1A, 6A 및 7A에서,
    R1은 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C12)아릴이고, 상기 R1의 아릴은 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, 할로겐, 나이트로 및 (C1-C10)알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    R2는 (C1-C10)알킬이고;
    Y는 CRc 또는 N이고;
    R3는 (C1-C10)알콕시이고;
    Ra는 수소, (C1-C10)알킬 또는 (C6-C12)아릴(C1-C10)알킬옥시이고;
    Rb는 (C1-C10)알킬 또는 (C6-C12)아릴이고, 상기 Rb의 아릴은 (C1-C10)알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
    Rc는 수소 또는 (C1-C10)알킬이다.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 구리(II) 촉매는 Cu(OAc)2[Copper(II) acetate], Cu(OTf)2[Copper(II) triflate], Cu(acac)2[Copper(II) acetylacetonate], Cu(tfacac)2[Copper(II) trifluoroacetylacetonate] 및 Cu(hfacac)2[Copper(II) hexafluoroacetylacetonate]로 이루어진 군으로부터 하나 또는 둘 이상인 제조방법.
  13. 제 11항에 있어서,
    상기 화학식 7A의 α-다이아조 옥심 에테르 유도체는 상기 화학식 6A의 피리딘 유도체에 대하여 1 내지 3 당량 범위로 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제 11항에 있어서,
    상기 구리(II) 촉매는 상기 화학식 6A의 피리딘 유도체에 대하여 1 내지 20 mol% 범위로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
KR1020170071562A 2017-06-08 2017-06-08 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체 및 이의 제조 방법 KR101859928B1 (ko)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170071562A KR101859928B1 (ko) 2017-06-08 2017-06-08 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체 및 이의 제조 방법
US16/004,188 US10323033B2 (en) 2017-06-08 2018-06-08 Imidazo[1,2-A]pyridine-3-carboxylate derivative and preparation method thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020170071562A KR101859928B1 (ko) 2017-06-08 2017-06-08 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체 및 이의 제조 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR101859928B1 true KR101859928B1 (ko) 2018-05-21

Family

ID=62453179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020170071562A KR101859928B1 (ko) 2017-06-08 2017-06-08 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체 및 이의 제조 방법

Country Status (2)

Country Link
US (1) US10323033B2 (ko)
KR (1) KR101859928B1 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102133202B1 (ko) * 2019-05-16 2020-07-13 경희대학교 산학협력단 질소-방향족 양쪽성이온을 이용한 융합형 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체와 그 제조방법
CN114524829A (zh) * 2020-11-23 2022-05-24 新疆大学 一种咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Organic Chemistry, 81(6), 2482-2487, 2016.*
Magnetic Resonance in Chemistry, 34(5), 409-414, 1996.*
Org. Lett. 18(5), 1016-1019, 2016.*
SYNTHESIS, 15, 2445-2453, 2011.*

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102133202B1 (ko) * 2019-05-16 2020-07-13 경희대학교 산학협력단 질소-방향족 양쪽성이온을 이용한 융합형 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체와 그 제조방법
CN114524829A (zh) * 2020-11-23 2022-05-24 新疆大学 一种咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物的制备方法
CN114524829B (zh) * 2020-11-23 2024-04-02 新疆大学 一种咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US10323033B2 (en) 2019-06-18
US20180354948A1 (en) 2018-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI683810B (zh) 用於製備二芳基硫乙內醯脲化合物之方法
Hadden et al. Synthesis and reactivity of hexahydropyrroloquinolines
Kumar et al. Nickel-catalyzed Chan–Lam cross-coupling: chemoselective N-arylation of 2-aminobenzimidazoles
CN102627522B (zh) 一类茚并芴衍生物、异三聚茚及单取代异三聚茚衍生物的合成方法
KR101859928B1 (ko) 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실레이트 유도체 및 이의 제조 방법
Borah et al. Ir (iii)-Catalyzed [4+ 2] cyclization of azobenzene and diazotized Meldrum's acid for the synthesis of cinnolin-3 (2 H)-one
Zhang et al. Copper (I)‐Catalyzed Intramolecular N‐N Coupling of Cyclopropyl O‐Acyl Ketoximes: Synthesis of Spiro‐fused Pyrazolin‐5‐ones
JP2007230963A (ja) ２，４−ジ置換ピリジンの製造法
Muravyova et al. Behavior of 5-amino-3-methylisoxazole in multicomponent heterocyclizations with carbonyl compounds under thermal heating and non-classical conditions
KR101448582B1 (ko) 신규한 고리형 포스피네이트 유도체 및 이의 제조방법
EP3480187B1 (en) Method for preparing indenoisoquinoline derivatives
Tang et al. Synthesis of 8-Bromo-7-chloro [1, 2, 4] triazolo [4, 3-c] pyrimidines, Their Ring Rearrangement to [1, 5-c] Analogues, and Further Diversification
CN109535140A (zh) 一种基于肟酯与吲哚构建双吲哚取代二氢吡咯酮类衍生物的方法
KR102037758B1 (ko) 3-알킬화 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물 및 이를 제조하는 방법
KR101845935B1 (ko) 신규한 피리도아이소인돌 유도체의 제조방법
Zhuravel' et al. Synthesis of substituted 3‐(5‐amino‐[1, 3, 4] thiadiazol‐2‐yl)‐2H‐pyrano [2, 3‐c] pyridin‐2‐ones
KR101811193B1 (ko) 5,ｎ-융합티오펜 화합물의 제조방법 및 5,ｎ-융합티오펜 화합물
Yu et al. Three Component Solvent-free Synthesis of Chroman-2, 4-dione-based Heterocyclic Ketene Aminal (HKA) Derivatives by “GAP” Chemistry
Nag et al. Application of primary allylamine derivatives of Baylis-Hillman adducts to heterocyclic synthesis: Generation of 5-benzyl-4 (3H)-pyrimidinones and 2-benzylidene-2, 3-dihydropyrrolizin-1-ones
Dumitrascu et al. New pyrrolo [1, 2-a][1, 10] phenanthrolines with helical chirality
KR102007956B1 (ko) 아실메틸피리딘 화합물 및 이의 제조방법
CN111592549B (zh) 一种喹唑啉酮衍生物的制备方法
Marandi Synthesis of 3-(cyclohexylamino)-2-arylimidazo [1, 2-a] pyridine-8-carboxylic acids via an efficient three-component condensation reaction between cyclohexylisocyanide and 2-aminopyridine-3-carboxylic acid in the presence of aromatic aldehyde
KR101848603B1 (ko) 신규한 1,2-벤조티아진 유도체 및 이의 제조방법
KR102327657B1 (ko) 신규한 아줄렌 화합물 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant