CN109535140A - 一种基于肟酯与吲哚构建双吲哚取代二氢吡咯酮类衍生物的方法 - Google Patents

一种基于肟酯与吲哚构建双吲哚取代二氢吡咯酮类衍生物的方法 Download PDF

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CN109535140A
CN109535140A CN201811628708.6A CN201811628708A CN109535140A CN 109535140 A CN109535140 A CN 109535140A CN 201811628708 A CN201811628708 A CN 201811628708A CN 109535140 A CN109535140 A CN 109535140A
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杨海涛
毛鹏飞
滕巧巧
姜艳
何光裕
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

本发明属于有机化工领域，特别涉及一种基于肟酯与吲哚构建双吲哚取代二氢吡咯酮类衍生物的方法，以丙二酸二乙酯取代的酮肟酸酯、吲哚类化合物和氧化剂为原料，在N2保护条件下加热至60‑100℃进行反应得到双吲哚取代的二氢吡咯酮类衍生物。本发明选用的吲哚类化合物、丙二酸二乙酯取代的酮肟酸酯和氧化剂，原料便宜易得，底物范围广，官能团兼容性好，各种取代的吲哚和丙二酸二乙酯取代的酮肟酸酯都能以较好的产率获得最终的吡咯酮类衍生物。该方法具有合成路线短，反应原料低毒，分离提纯方便等许多优点，反应液只需要重结晶就可获得，适合大批量的工业生产，在合成二氢吡咯酮衍生物方法上具有重要的实际应用价值。

Description

一种基于肟酯与吲哚构建双吲哚取代二氢吡咯酮类衍生物的 方法
技术领域
本发明属于有机化工领域，特别涉及一种基于肟酯与吲哚构建双吲哚取代二氢吡咯酮的方法。
背景技术
双吲哚取代二氢吡咯酮类化合物是一类拥有较强活性的蛋白酶抑制剂，广泛的应用于抗癌等前沿医药领域。该方法所涉及的化合物结构还未被报道过，仅仅对该化合物的二氢吡咯酮骨架的合成方法有少量报道。
方法一、[J.Org.Chem.1999,64,4697-4704.]通过3-(2-硝基-(E)-1-乙烯基)-1H-吲哚和3-(2-甲基丁基乙酸酯)-吲哚在二异丙基氨基锂和四氢呋喃的条件下反应得到中间体4，中间体4再通过镍催化加氢和甲苯加热条件下获得中间体5，中间体5使用DDQ脱氢芳构化的到最终产物6。
但是该合成方法存在合成步骤过于繁琐以及原料合成难度大等缺点。
方法二、[J.Org.Chem.1998,63,6053-6058.]合成同类型二氢吡咯酮骨架，可以通过吲哚酰胺7和吲哚草酸酯8在除水四氢呋喃和叔丁醇钾的条件下反应得到最终产物二氢吡咯酮类产物9。
虽然该合成方法一步化得到了最终的产物，但是其原料的合成工艺依然过于繁琐，反应条件过于苛刻并且使用了有毒的草酰氯，不适宜大范围合成使用。
方法三、[Synthesis.2013,45,2719–2726.]将吲哚和马来酰胺在氯化锌或三氯化铝条件下得到中间体10，再用DDQ脱氢得到中间体11，再与一分子吲哚在氯化锌条件下加成得到最终产物双吲哚取代的吡咯酮产物。
虽然该方法原料易得，但反应步骤过多，且条件比较苛刻，使用的氯化锌和三氯化铝还有可能会存在后处理难题。
发明内容
本发明采用具有较高反应活性的双位点肟酯作为底物。利用丙二酸二乙酯取代的酮肟酸酯的N-O键的键能较低，易于断裂，以及丙二酸二乙酯的α位吸电子性，给底物的反应提供了更多的选择，提供了一种合成吡咯酮类衍生物的新方法。
本发明首次选用丙二酸二乙酯取代的酮肟酸酯与吲哚类化合物进行迈克尔加成和氧化脱氢偶联反应，制得双吲哚取代二氢吡咯酮类衍生物。
本发明合成方法为：以丙二酸二乙酯取代的酮肟酸酯(1)与吲哚类化合物(2)为原料，在氧化剂存在下，在N2保护条件下加热至60-100℃，反应1-5小时，合成双吲哚取代的二氢吡咯酮类衍生物(3)，其合成路线如下：
其中，R1包括Ph，4-ClC6H4、4-CH3C6H、4-CH3OC6H4、4-NO2Ph、4-BrC6H4、CH3；
R2包括H、5-OMe、7-CH3、6-CH3、5-Cl、5-Br、5-CN、5-CH3、6-CO2Me、6-Cl。
其中，丙二酸二乙酯取代的酮肟酸酯(1)为：
丙二酸二乙酯取代的酮肟酸酯的合成方法如下：
(1)、按照1：3：1.5的摩尔比将α-溴代苯乙酮、丙二酸二乙酯和K2CO3在丙酮做溶剂的条件下进行取代反应得中间体1'。
(2)、中间体1'和羟胺盐酸盐以1'：NH2OH·HCl：C5H5N＝1：1.2：1.2的摩尔比在乙醇做溶剂的条件下80℃反应3h得中间体1”。
(3)、中间体1”和乙酰氯以1”：乙酰氯：C5H5N＝1：1.5：1.5的摩尔比在DCM做溶剂的条件下室温反应10min的最终产物1。
吲哚类化合物(2)结构式为：
所用氧化剂为醋酸铜；
原料吲哚：肟酸酯：氧化剂的摩尔比＝1.6：1：2；
合成所用的溶剂为：乙醇、甲苯、1,4-二氧六环、DMF、DMSO、乙腈、THF。
本发明反应原理为：该反应模式采用了一种全新的反应模式。该反应可能经历了连续的“N-O键断裂–1,4-氢迁移–亲核成环–两步亲核加成–脱氢氧化”过程。
本发明的有益效果：本发明首次采用丙二酸二乙酯取代的酮肟酸酯作为底物，铜盐做氧化剂，制得双吲哚取代二氢吡咯酮类衍生物，可用于医药等领域。由于肟酸酯类化合物自身N-O键的高活性，以及自身的氧化性，将其用于本发明的合成，使得合成方法也更加的高效和便捷，因此更具有广泛的应用前景。此外，本发明无论是带有吸电子基的吲哚还是带有给电子基的吲哚，都与丙二酸二乙酯取代的酮肟乙酸酯获得了预期的双吲哚取代的二氢吡咯酮类衍生物3，说明该反应体系适用性广，能兼容各种官能团。
附图说明
图1、2为化合物3aa的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图3、4为化合物3ab的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图5、6为化合物3ac的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图7、8为化合物3ad的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图9、10为化合物3ae的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图11、12为化合物3af的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图13、14为化合物3ag的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图15、16为化合物3ah的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图17、18为化合物3ai的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图19、20为化合物3aj的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图21、22为化合物3be的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图23、24为化合物3ca的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图25、26为化合物3da的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图27、28为化合物3ea的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图；
图29、30为化合物3fa的1H-NMR(300MHz,CDCl3)谱图和13C-NMR(75MHz,CDCl3)谱图。
具体实施方式
本发明下面结合实施例作进一步详述：
实施例1
以吲哚、丙二酸二乙酯取代的苯乙酮肟乙酸酯为原料，按照吲哚:肟乙酸酯:醋酸铜摩尔比为1.6:1:2，肟乙酸酯0.2mmol，溶剂乙腈用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，萃取，旋干后用THF溶解乙酸乙酯洗涤的最终产物3aa，产率85％。
对所得产物进行测试，测试所用的仪器为：AVANCE 300MHz型核磁共振仪(Bruker公司，TMS为内标)；SGW X-4显微熔点仪(温度计未经校正)。以下实施例测试方法与本实施例相同。
3aa:棕色粉末状固体,mp 295.4-296.7℃.1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ11.60(d,J＝2.4Hz,1H),11.11(d,J＝2.3Hz,1H),9.44(s,1H),7.24-7.43(m,9H),7.04-7.17(m,3H),6.93(td,J＝7.6Hz,0.8Hz,1H),6.71(d,J＝2.6Hz,1H),6.26(d,J＝2.8Hz,1H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ168.3,164.8,159.7,140.9,137.1,136.1,128.6,128.3,128.1,126.4,126.2,126.1,126.0,123.8,122.7,122.1,120.7,119.5,119.2,114.0,112.7,112.3,108.7,69.0,60.9,14.0.
实施例2
以5-甲氧基吲哚、丙二酸二乙酯取代的苯乙酮肟乙酸酯为原料，按照5-甲氧基吲哚:肟乙酸酯:醋酸铜摩尔比为1.6:1:2，肟乙酸酯0.2mmol，溶剂乙腈用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干，3mL乙酸乙酯重结晶得到纯净产物3ab，产率78％。
3ab:黄色固体,mp 220-223℃.1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ11.27(d,J＝2.6Hz,1H),10.96(d,J＝2.4Hz,1H),9.42(s,1H),7.27-7.38(m,7H),6.85(d,J＝2.3Hz,1H),6.77(td,J＝8.4Hz,2.5Hz,2H),6.69(d,J＝2.3Hz,1H),6.66(d,J＝2.6Hz,1H),6.27(d,J＝2.9Hz,1H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.66(s,3H),3.57(s,3H),0.84(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ168.4,165.1,159.6,154.7,153.5,140.7,132.1,131.1,128.6,128.3,128.1,126.9,126.8,126.5,126.5,123.5,113.8,113.4,113.0,112.7,112.2,108.6,102.4,101.1,68.9,61.0,55.5,55.5,14.0.
实施例3
以7-甲基吲哚、丙二酸二乙酯取代的苯乙酮肟乙酸酯为原料，按照7-甲基吲哚:肟乙酸酯:醋酸铜摩尔比为1.6:1:2，肟乙酸酯0.2mmol，溶剂乙腈用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干，用甲醇溶解后，乙酸乙酯洗涤得到纯净产物3ac，产率82％。
3ac:黄绿色固体,mp 203.4-204.2℃.1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ11.39(d,J＝2.6Hz,1H),11.08(d,J＝2.3Hz,1H),9.43(s,1H),7.27-7.40(m,5H),7.11-7.20(m,2H),6.81-7.02(m,4H),6.65(d,J＝2.6Hz,1H),6.16(d,J＝2.9Hz,1H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),2.44(s,3H),2.40(s,3H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ168.4,164.8,159.8,140.8,136.5,135.6,128.6,128.4,128.2,125.9,125.9,125.8,125.5,123.9,123.2,122.5,121.8,121.3,120.9,119.7,118.4,116.9,114.7,109.2,69.0,60.9,17.2,17.0,14.1.
实施例4
以6-甲基吲哚、丙二酸二乙酯取代的苯乙酮肟乙酸酯为原料，按照6-甲基吲哚:肟乙酸酯:醋酸铜摩尔比为1.6:1:2，肟乙酸酯0.2mmol，溶剂乙腈用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干，用乙酸乙酯溶解后，二氯甲烷洗涤得到纯净产物3ad，产率83％。
3ad:黄绿色固体,mp 195.4-197.5℃.1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ11.24(br,1H),10.93(br,1H),9.38(s,1H),7.1-7.4(m,9H),6.89(d,J＝7.9Hz,1H),9.75(d,J＝7.9Hz,1H),6.59(d,J＝2.1Hz,1H),6.16(d,J＝2.4Hz,1H),4.01(q,J＝6.0Hz,2H),2.50(s,3H),2.37(s,3H),0.91(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ168.4,164.8,159.8,140.9,137.5,136.5,131.9,131.2,128.5,128.3,128.1,125.8,125.3,124.1,124.1,123.5,122.4,121.3,120.4,119.0,113.9,112.4,112.0,108.7,69.0,60.9,21.8,21.7,14.1.
实施例5
以5-氯吲哚、丙二酸二乙酯取代的苯乙酮肟乙酸酯为原料，按照5-氯吲哚:肟乙酸酯:醋酸铜摩尔比为1.6:1:2，肟乙酸酯0.2mmol，溶剂乙腈用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到纯净产物3ae，产率76％。
3ae:淡棕色固体,mp 184.8-185.5℃.1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ11.63(br,1H),11.33(d,J＝2.1Hz,1H),9.56(s,1H),7.46(d,J＝1.8Hz,1H),7.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.33(s,6H),7.08-7.20(m,3H),6.82(d,J＝2.6Hz,1H),6.42(d,J＝2.2Hz,1H),4.07(q,J＝3.25Hz,2H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ168.1,164.7,158.7,140.1,135.6,134.7,128.8,128.6,128.1,128.0,127.6,127.2,127.0,125.5,124.4,124.2,122.7,122.2,119.8,118.5,114.4,114.0,113.8,108.0,68.8,61.3,14.1.
实施例6
以5-溴吲哚、丙二酸二乙酯取代的苯乙酮肟乙酸酯为原料，按照5-溴吲哚:肟乙酸酯:醋酸铜摩尔比为1.6:1:2，肟乙酸酯0.2mmol，溶剂乙腈用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干，用3mL甲醇重结晶得到纯净产物3ae，产率74％。
3af:浅黄色晶体,mp 300.9℃.1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ11.64(br,1H),11.34(d,J＝2.3Hz,1H),9.57(s,1H),7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(d,J＝1.9Hz,1H),7.21-7.35(m,8H),6.80(d,J＝2.6Hz,1H),6.40(d,J＝1.5Hz,1H),4.08(qd,J＝3.1Hz,2.4Hz,2H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ172.8,169.5,163.4,144.8,140.5,139.7,133.6,133.4,132.7,132.6,132.5,132.1,130.0,129.4,129.1,127.6,126.2,119.6,119.2,118.5,118.2,117.1,112.6,73.5,66.1,18.9.
实施例7
以5-氰基吲哚、丙二酸二乙酯取代的苯乙酮肟乙酸酯为原料，按照5-氰基吲哚:肟乙酸酯:醋酸铜摩尔比为1.6:1:2，肟乙酸酯0.2mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至70℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干，用乙酸乙酯溶解，二氯甲烷洗涤得到纯净产物3ag，产率68％。
3ag:棕色固体,mp 289.2℃.1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ11.98(s,1H),11.69(s,1H),9.68(s,1H),7.25-7.7(m,11H),7.02(s,1H),6.60(s,1H),4.05(d,J＝5.8Hz,2H),0.95(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ167.9,164.4,158.3,139.3,138.9,138.0,129.0,128.9,128.8,128.2,128.0,126.2,126.0,125.7,125.4,124.7,124.5,121.0,120.5,114.9,114.3,113.9,108.6,102.9,101.7,68.8,61.4,14.1.
实施例8
以5-甲基吲哚、丙二酸二乙酯取代的苯乙酮肟乙酸酯为原料，按照5-甲基吲哚:肟乙酸酯:醋酸铜摩尔比为1.6:1:2，肟乙酸酯0.4mmol，溶剂DMSO用量为8mL，在N2保护条件下加热至100℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干，用乙酸乙酯溶解后，二氯甲烷洗涤得到纯净产物3ah，产率81％。
3ah:黄绿色固体,mp 195.4-197.5℃.1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ11.28(d,J＝2.5Hz,1H),10.96(d,J＝2.2Hz,1H),9.36(s,1H),7.25-7.38(m,7H),7.19(s,1H),7.04(s,1H),6.97(dd,J＝8.4Hz,1.3Hz,1H),6.93(dd,J＝8.4Hz,1.3Hz,1H),6.62(d,J＝2.6Hz,1H),6.21(d,J＝2.8Hz,1H),4.03(m,2H),2.33(s,3H),2.25(s,3H),0.95(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ168.4,165.0,159.8,140.9,135.4,134.5,129.3,128.6,128.3,128.1,127.8,126.5,126.4,126.4,125.9,124.2,123.7,123.4,120.4,119.0,113.7,112.3,112.0,108.4,68.9,61.0,21.9,21.8,14.1.
实施例9
以吲哚-2-甲酸甲酯、丙二酸二乙酯取代的苯乙酮肟乙酸酯为原料，按照吲哚-2-甲酸甲酯:肟乙酸酯:醋酸铜摩尔比为1.6:1:2，肟乙酸酯0.2mmol，溶剂1,4-二氧六环用量为4mL，在N2保护条件下加热至90℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥，旋干至3mL，自然结晶得到纯净产物3ai，产率77％。
3ai:红棕色固体,mp 215.2-215.8℃.1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ11.76(br,1H),11.56(d,J＝2.2Hz,1H),9.58(s,1H),8.09(d,J＝0.9Hz,1H),8.05(d,J＝0.9Hz,1H),7.66(dd,J＝8.5Hz,1.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.5Hz,1.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(s,5H),7.28(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(d,J＝2.6Hz,1H),6.53(s,1H),4.00(q,J＝6.8Hz,2H),3.84(s,6H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ168.0,167.5,167.2,164.3,159.1,140.2,136.4,135.5,129.7,129.5,128.8,128.6,128.0,124.8,123.8,123.1,121.2,120.4,120.0,119.1,114.6,114.4,108.6,68.9,61.1,52.4,52.4,14.1.
实施例10
以6-氯吲哚、丙二酸二乙酯取代的苯乙酮肟乙酸酯为原料，按照6-氯吲哚:肟乙酸酯:醋酸铜摩尔比为1.6:1:2，肟乙酸酯0.5mmol，溶剂乙腈用量为10mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干，用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到纯净产物3aj，产率77％。
3aj:白色粉末,mp 194.8℃.1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ11.49(br,1H),11.25(d,J＝2.3Hz,1H),9.52(s,1H),7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(d,J＝1.6Hz,1H),7.31(s,5H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(dd,J＝8.6Hz,1.9Hz,1H),6.97(dd,J＝8.6Hz,2.0Hz,1H),6.78(d,J＝2.6Hz,1H),6.33(d,J＝2.4Hz,1H),4.01(q,J＝6.7Hz,2H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ168.1,164.5,159.1,140.3,137.6,136.5,128.7,128.5,127.9,127.3,127.2,126.9,125.0,124.8,124.5,121.9,121.0,120.5,119.9,114.1,112.4,112.0,108.6,68.8,61.1,14.1.
实施例11
以5-氯吲哚、丙二酸二乙酯取代的对氯苯乙酮肟乙酸酯为原料，按照5-氯吲哚:肟乙酸酯:醋酸铜摩尔比为1.6:1:2，肟乙酸酯0.2mmol，溶剂乙腈用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干，用THF溶解并用乙酸乙酯洗涤得到纯净产物3be，产率75％。
3be:黄色固体,mp 224.3-225.5℃.1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ11.64(s,1H),11.38(d,J＝2.3Hz,1H),9.56(s,1H),7.39-7.46(m,4H),7.30-7.34(m,3H),7.10-7.17(m,3H),6.87(d,J＝2.6Hz,1H),6.53(d,J＝2.3Hz,1H),4.01-4.12(m,2H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ167.6,164.2,157.9,138.8,135.2,134.3,132.8,129.3,128.4,127.9,127.3,126.8,126.4,125.1,123.9,123.9,122.4,121.8,119.2,118.0,114.0,113.6,112.9,107.2,68.0,60.9,13.7.
实施例12
以吲哚、丙二酸二乙酯取代的对甲基苯乙酮肟乙酸酯为原料，按照吲哚:肟乙酸酯:醋酸铜摩尔比为1.6:1:2，肟乙酸酯0.2mmol，溶剂乙腈用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干，用THF溶解并用乙酸乙酯和异丙醚洗涤得到纯净产物3ca，产率83％。
3ca:黄色固体,mp 296.2-299.8℃.1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ11.38(d,J＝2.4Hz,1H),11.09(d,J＝2.2Hz,1H),9.38(s,1H),7.33-7.41(m,3H),7.22-7.27(m,3H),7.04-7.17(m,5H),6.92(t,J＝7.5Hz,1H),6.71(d,J＝2.6Hz,1H),6.30(d,J＝2.8Hz,1H),4.00(q,J＝7.05Hz,2H),2.27(s,3H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ168.4,164.8,159.9,137.8,137.5,137.1,136.1,129.1,128.0,126.4,126.3,126.1,125.9,123.6,122.6,122.0,120.8,120.6,119.5,119.2,114.3,112.7,112.3,108.7,68.8,60.9,21.1,14.0.
实施例13
以吲哚、丙二酸二乙酯取代的对甲氧基苯乙酮肟乙酸酯为原料，按照吲哚:肟乙酸酯:醋酸铜摩尔比为1.6:1:2，肟乙酸酯0.2mmol，溶剂乙腈用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干，用THF溶解并用乙酸乙酯和异丙醚洗涤得到纯净产物3da，产率81％。
3da:黄色固体,mp 279.1-284.3℃.1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ11.38(d,J＝2.6Hz,1H),11.08(d,J＝2.2Hz,1H),9.36(s,1H),7.35-7.42(m,3H),7.23-7.28(m,3H),7.04-7.18(m,3H),6.85-6.95(m,3H),6.69(d,J＝2.6Hz,1H),6.27(d,J＝2.8Hz,1H),4.00(q,J＝7.2Hz,2H),3.72(s,3H),0.85(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ168.3,164.8,159.8,159.2,137.1,136.1,132.6,129.3,126.4,126.2,126.1,125.9,123.6,122.6,122.0,120.7,120.7,119.5,119.2,114.5,113.9,112.7,112.3,108.8,68.6,60.9,55.5,14.0.
实施例14
以吲哚、丙二酸二乙酯取代的对甲硝基苯乙酮肟乙酸酯为原料，按照吲哚:肟乙酸酯:醋酸铜摩尔比为1.6:1:2，肟乙酸酯0.5mmol，溶剂乙腈用量为10mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干，用THF溶解并用乙酸乙酯和异丙醚洗涤得到纯净产物3ea，产率82％。
3ea:黄色固体,mp 192.5℃.1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ11.46(d,J＝2.5Hz,1H),11.26(d,J＝2.3Hz,1H),9.57(s,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,2H),7.63(d,J＝9.0Hz,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.18(m,2H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.95(t,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝2.6Hz,1H),6.49(d,J＝2.8Hz,1H),3.96-4.07(m,2H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ168.3,164.5,158.9,148.4,147.5,137.1,136.2,129.3,126.9,126.4,126.2,125.8,124.1,123.8,122.8,122.3,120.8,120.4,119.8,119.1,113.1,112.8,112.5,108.0,68.9,61.1,14.0.
实施例15
以吲哚、丙二酸二乙酯取代的丙酮肟乙酸酯为原料，按照吲哚:肟乙酸酯:醋酸铜摩尔比为1.6:1:2，肟乙酸酯0.8mmol，溶剂乙腈用量为16mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干，EA:PE＝1:2柱层析得纯净产物3fa，产率46％。
3fa:黄色固体,mp 183.6℃.1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ11.37(d,J＝2.2Hz,1H),11.23(d,J＝2.1Hz,1H),8.67(s,1H),7.52(d,J＝2.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.32-7.38(m,2H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),7.00-7.15(m,3H),6.91(t,J＝7.5Hz,1H),6.51(d,J＝2.8Hz,1H),4.03(m,2H),1.17(s,3H),0.89(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ168.1,165.0,161.6,137.4,136.2,126.5,126.0,125.5,125.4,122.4,122.2,121.9,120.4,119.8,119.5,119.4,113.4,112.5,112.3,107.6,62.6,60.7,26.8,14.1.
对比实施例1
以吲哚、苯乙酮肟乙酸酯为原料，按照吲哚:苯乙酮肟乙酸酯:醋酸铜的摩尔比为1.6:1:2，乙腈用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，得不到最终产物3。
对比实施例2
以吲哚、丙二酸二乙酯取代的苯乙酮肟乙酸酯为原料，按照吲哚:丙二酸二乙酯取代的苯乙酮肟乙酸酯:Pd(OAc)2摩尔比为1.6:1:2，溶剂乙腈用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，得不到最终产物3。
对比实施例3
以吲哚、丙二酸二乙酯取代的苯乙酮肟乙酸酯为原料，按照吲哚:丙二酸二乙酯取代的苯乙酮肟乙酸酯:Cu(OAc)2摩尔比为1:1:2，溶剂乙腈用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，可以得到最终产物3，柱层析产率为37％，产率过低。

Claims (8)

1.一种双吲哚取代的二氢吡咯酮类衍生物的合成方法，其特征在于：所述合成方法为：将丙二酸二乙酯取代的酮肟酸酯(1)与吲哚类化合物(2)在氧化剂存在的条件下，在N2保护条件下加热至60-100℃，反应1-5小时，合成双吲哚取代的二氢吡咯酮类衍生物(3)，其合成路线如下：
其中，R1包括Ph，4-ClC6H4、4-CH3C6H、4-CH3OC6H4、4-NO2Ph、4-BrC6H4、CH3；
R2包括H，5-OMe，7-CH3，6-CH3，5-Cl，5-Br，5-CN，5-CH3，6-CO2Me，6-Cl。
2.如权利要求1所述的双吲哚取代的二氢吡咯酮类衍生物的合成方法，其特征在于：所述丙二酸二乙酯取代的酮肟酸酯为：
3.如权利要求1或2所述的双吲哚取代的二氢吡咯酮类衍生物的合成方法，其特征在于：所述丙二酸二乙酯取代的酮肟酸酯的合成方法如下：
(1)、按照1：3：1.5的摩尔比将α-溴代苯乙酮、丙二酸二乙酯和K2CO3在丙酮做溶剂的条件下进行取代反应得中间体1'。
(2)、中间体1'和羟胺盐酸盐以1'：NH2OH·HCl：C5H5N＝1：1.2：1.2的摩尔比在乙醇做溶剂的条件下80℃反应3h得中间体1”。
(3)、中间体1”和乙酰氯以1”：乙酰氯：C5H5N＝1：1.5：1.5的摩尔比在DCM做溶剂的条件下室温反应10min得到酮肟酸酯1。
4.如权利要求1所述的双吲哚取代的二氢吡咯酮类衍生物的合成方法，其特征在于：所述吲哚类化合物(2)为：
5.如权利要求1所述的双吲哚取代的二氢吡咯酮类衍生物的合成方法，其特征在于：所述氧化剂为醋酸铜。
6.如权利要求1所述的双吲哚取代的二氢吡咯酮类衍生物的合成方法，其特征在于：所述原料吲哚、肟酸酯、氧化剂的摩尔比为1.6：1：2。
7.如权利要求1所述的双吲哚取代的二氢吡咯酮类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙醇、甲苯、1,4-二氧六环、DMF、DMSO、乙腈、THF。
8.一种如权利要求1所述方法制得的双吲哚取代的二氢吡咯酮类衍生物，其特征在于：所述衍生物结构式为：
其中，R1包括Ph，4-ClC6H4、4-CH3C6H4、4-CH3OC6H4、4-NO2Ph、4-BrC6H4、CH3；R2包括H、5-OMe、7-CH3、6-CH3、5-Cl、5-Br、5-CN、5-CH3、6-CO2Me、6-Cl。
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