CN111087338B - 一种磺酰胺基取代的二氢吡咯酮类衍生物及其制备方法 - Google Patents
一种磺酰胺基取代的二氢吡咯酮类衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于有机合成领域，特别涉及一种磺酰胺基取代的二氢吡咯酮类衍生物及其制备方法。以肟酯与磺酰胺基丙二酸酯为原料，铜盐为催化剂，肟酯为内氧化剂，在有机溶剂中进行反应，首次制备出磺酰胺基取代的二氢吡咯酮类衍生物。本发明选用的肟酯、磺酰胺基丙二酸酯类化合物，原料简单易得；操作步骤简单；催化剂廉价易得；底物范围广；官能团容忍性好；各种取代的肟酯和磺酰胺基丙二酸酯都能以较好的产率获得最终的二氢吡咯酮类衍生物。此外，该方法具有产率高、反应条件温和、合成路线短等优点，在合成二氢吡咯酮衍生物方法上具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别涉及一种基于肟酯与磺酰胺基丙二酸酯构建的磺酰胺基取代的二氢吡咯酮类衍生物及其制备方法。
背景技术
吡咯酮类化合物都具有良好的生物活性，如可作为抗疟疾剂[J.Med.Chem.2013，56,2975-2990.；ACS Cent.Sci.2016,2,687-701.；ChemMedChem 2013，8，1537-1544.]，具有抑制细菌群体感应能力[环境化学,2014,33(12):2068-2075.；化学通报,2009(5):438-443.]，可作病毒抑制剂[ACS Infect.Dis.2015,1,140-148.]、抗癌药[Med.Chem.Commun.2016,7,1138–1145.]等。因此，吡咯酮类化合物的合成一直备受化学家的关注。目前，吡咯酮类化合物已有的合成方法如下：
方法一、[Org.Lett.2018,20,3627-3630.]通过将无水AlCl3溶解在甲苯中，并缓慢加入乙酰氯，将混合物加热至80℃并再搅拌5小时得到酮，再通过克莱森缩合和胺化过程得到氨基丙烯酸酯，再在TEMPO，K2S2O8条件下加热到80℃，反应可得到吡咯酮类产物。
但是该合成方法存在原料合成步骤过于繁琐，合成难度大，使用的三氯化铝有可能会存在后处理难题，且反应过程中使用了K2S2O8等强氧化剂。
方法二、[RSC Adv.2016,6,101953-101959.]报道了将苯甲醛，苯胺，乙炔二羧酸二乙酯和纳米t-ZrO2催化剂的混合物在乙醇：水为1：1的条件下反应，得到吡咯酮类产物。
虽然该合成方法一步化得到了最终的产物，但纳米t-ZrO2催化剂的合成方法过于繁琐，且难度较大，所需时间也很长，反应条件也过于苛刻。
方法三、[Org.Lett.2018,20,4885-4887.]报道了将乙酸糠酯溶于THF和磷酸钠缓冲液(pH 7.5)的混合溶液中，加入NBS，将溶液在冰上搅拌1小时后，添加苄胺，并在室温下搅拌整夜，得到吡咯酮类产物。
虽然该方法所需步骤较少，但是所需时间太长，效率低，且产率较低。
方法四、[ChemMedChem 2013,8,1537-1544.]将乙基-3-氨基丁烯酸酯和吡啶在乙醚中的溶液冷却至0℃，逐滴添加溶解在乙醚中的氯乙酰氯，将反应混合物在0℃下搅拌3小时，
再将得到的产物溶于无水乙醇中，冷却至0℃，加入氢氧化钾，并在0℃搅拌3h，反应完成后，使用2N HCl将溶液酸化至pH 2.0，得到黄色沉淀，即吡咯酮类产物。
虽然该合成方法得到了最终的产物，但是合成原料的操作繁琐，反应的后处理比较麻烦。
方法五、[Org.Lett.2007,9(6),1169-1171.]报道了在烧瓶中装入二羰基乙酰丙酮铑(I)和2-(二叔丁基膦)联苯，充入氮气，并加入1-己炔，3,4-己二酮，四氢呋喃溶液，将混合物加热至40℃并搅拌24h，再将得到的产物与对甲苯磺酰肼在甲醇中反应，可得到腙。再以腙为原料，以甲苯为溶剂，经过Pt(Ⅱ)的催化作用，得到吡咯酮类产物。
该方法操作步骤过多，路线相对繁琐，使用了铑、铂等昂贵的金属催化剂，且反应时间较长。
方法六、[J.Org.Chem.2011,76,10291-10298.]报道了一种利用N-Cbz-2-三甲基硅烷吡咯、烷基醛、2-甲硫基-4-甲氧基苯胺、MgSO4，在配体和AgOAc的作用下，在-30℃下反应可以得到相应的吡咯酮类产物。
该方法反应条件太苛刻，需要很低的温度，以及需要价格昂贵的金属催化剂及配体。
发明内容
本发明基于肟酯与磺酰胺基丙二酸酯为原料，利用肟酯的N-O键可以作为分子内的氧化剂的特点，首次制备出磺酰胺基取代的二氢吡咯酮类衍生物，提供了一种制备磺酰胺基取代的二氢吡咯酮类衍生物的新方法。
本发明的目的是提供一种磺酰胺基取代的二氢吡咯酮类衍生物。它分子结构稳定，化学性质优良，具有潜在的生物活性。
为了实现上述目的，本发明提供的磺酰胺基取代的二氢吡咯酮类衍生物的结构通式为如式Ⅰ所示：
R1选自无取代或取代的苯基:其中，苯基的取代基选自硝基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰氨基、2,4-二甲基、2,5-二甲氧基、乙烯基、氯原子、溴原子、氟原子；无取代或取代的杂环:其中杂环的取代基选自甲基、氯原子、溴原子。
R2选自氢原子；甲基、乙基、丙基等烷基基团；氯原子、溴原子；无取代或取代的苯基：其中苯基的取代基选自硝基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氯原子、溴原子、氟原子。
R3选自甲基、乙基、丙基等烷基基团；取代的苯基：其中，苯基的取代基选自硝基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氯原子、溴原子、氟原子；二甲氨基。
本发明的又一目的是提供一种制备磺酰胺基取代的二氢吡咯酮类衍生物的方法。该方法所用的原料简单易得；操作步骤简单；催化剂廉价易得；并且底物范围广；官能团容忍性好。并且该方法还具有产率高、反应条件温和、合成路线短等优点，在合成二氢吡咯酮衍生物方法上具有重要的应用价值。
本发明提供的磺酰胺基取代的二氢吡咯酮类衍生物的合成方法具体为，在铜盐催化剂存在和N2保护下条件下，将肟酯、磺酰胺基丙二酸酯类化合物在有机溶剂中进行反应、纯化得到产物。
上述，肟酯类化合物、磺酰胺基丙二酸酯类化合物、铜盐的摩尔比为1.0-2.0：1：0.05-1.0，反应温度为60-140℃。
铜盐催化剂选自Cu(OAc)2、CuCl2、CuCl、CuI、CuBr中的一种。
有机溶剂为甲苯、DCE、1,4-二氧六环、乙酸正丁酯、DMF、DMSO、PhCl、THF、甲醇、乙醇、二氯甲烷。
肟酯类化合物选自C4-C12酮肟酯，其结构通式为式Ⅱ：
R1选自无取代或取代的苯基:其中，苯基的取代基选自硝基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰氨基、2,4-二甲基、2,5-二甲氧基、乙烯基、氯原子、溴原子、氟原子；无取代或取代的杂环:其中杂环的取代基选自甲基、氯原子、溴原子。
R2选自氢原子；甲基、乙基、丙基等烷基基团；氯原子、溴原子；无取代或取代的苯基：其中苯基的取代基选自硝基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氯原子、溴原子、氟原子。
式Ⅱ中的酮肟酯选自苯乙酮肟酯，4-硝基苯乙酮肟酯，4-氟苯乙酮肟酯，4-氯苯乙酮肟酯，4-溴苯乙酮肟酯，4-甲基苯乙酮肟酯，4-甲氧基苯乙酮肟酯，三氟甲氧基苯乙酮肟酯，4-乙酰氨基苯乙酮肟酯，2,4-二甲基苯乙酮肟酯，2,5-二甲氧基苯乙酮肟酯，2-乙酰基吡啶肟酯，2-乙酰基吡嗪肟酯，2-乙酰基呋喃肟酯，2-乙酰基-5-甲基呋喃肟酯，2-乙酰基-5-溴噻吩肟酯，2-乙酰基-5-氯噻吩肟酯，苯亚甲基丙酮肟酯，苯丙酮肟酯，苯丁酮肟酯，苯戊酮肟酯，二苯乙酮肟酯，2-溴苯乙酮肟酯，2-氯苯乙酮肟酯，1-苯基-2-(对硝基苯基)乙酮，1-苯基-2-(对甲基苯基)乙酮，1-苯基-2-(对甲氧基苯基)乙酮，1-苯基-2-(三氟甲氧基苯基)乙酮，2-(4-氯苯基)-1-苯基乙酮，2-(4-溴苯基)-1-苯基乙酮，2-(4-氟苯基)-1-苯基乙酮。肟酯参考文献中的合成方法:Org.Lett.，2010，12，5688-5691。
磺酰胺基丙二酸酯类化合物，其结构通式为式Ⅲ：
R3选自甲基、乙基、丙基等烷基基团；取代的苯基：其中，苯基的取代基选自硝基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氯原子、溴原子、氟原子；二甲氨基。
磺酰胺基丙二酸酯类化合物选自4-硝基苯磺酰胺基丙二酸酯、4-甲基苯磺酰胺基丙二酸酯、4-甲氧基苯磺酰胺基丙二酸酯、4-三氟甲氧苯磺酰胺基丙二酸酯、3-溴苯磺酰胺基丙二酸酯、4-氯苯磺酰胺基丙二酸酯、4-氟苯磺酰胺基丙二酸酯、甲磺酰胺基丙二酸酯、乙基磺酰胺基丙二酸酯、丙基磺酰胺基丙二酸酯、二甲氨基磺酰胺基丙二酸酯。磺酰胺基丙二酸酯类化合物参考文献中的合成方法:[J.Org.Chem.2013,78,4329-4340].
本发明的有益效果：本发明以肟酯与磺酰胺基丙二酸酯为原料，铜盐为催化剂，肟酯为内氧化剂，在有机溶剂中反应，首次制备出磺酰胺基取代的二氢吡咯酮类衍生物。由于肟酯类化合物N-O键易断裂，以及自身的氧化性，使得合成方法也更加的高效和便捷。与现有技术中的制备方法相比，本发明所用的原料简单易得；操作步骤简单；催化剂廉价易得；并且底物范围广；官能团容忍性好；各种取代的肟酯和磺酰胺基丙二酸酯都能以较好的产率获得最终的二氢吡咯酮类衍生物。此外，该方法具有产率高、反应条件温和、合成路线短等优点，在合成二氢吡咯酮衍生物方法上具有重要的应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述，但不限于此。
实施例1
以苯乙酮肟酯1a、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照苯乙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，肟酯0.4mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干后通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到产物3aa，产率80％。
对所得产物进行测试，测试所用的仪器为：AVANCE 300MHz型核磁共振仪(Bruker公司，TMS为内标)；SGW X-4显微熔点仪(温度计未经校正)。以下实施例测试方法与本实施例相同。
3aa:红色固体,mp 185-189℃:1H NMR(300MHz,d6-CDCl3)δ8.31(s,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,2H),7.48-7.42(m,3H),7.41-7.34(m,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.14(s,1H),5.27(d,J＝1.8Hz,1H),4.30-4.14(m,2H),2.37(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-CDCl3)δ175.6,166.5,145.7,143.9,138.4,130.4,129.5,129.2,128.7,127.8,125.4,100.4,68.8,63.7,21.6,14.0；
实施例2
以苯乙酮肟酯1a、对硝基苯磺酰胺基丙二酸酯2b为原料，按照苯乙酮肟酯：对硝基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，苯乙酮肟酯0.4mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干后通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到产物3ab，产率60％。
3ab:黄色固体,mp132-135℃:1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.54(s,1H),9.28(s,1H),8.35(d,J＝8.9Hz,2H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.60-7.50(m,2H),7.50-7.41(m,3H),5.50(d,J＝1.5Hz,1H),4.23-4.09(m,2H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ174.0,166.2,149.4,147.8,145.4,130.1,128.8,128.5,128.3,125.4,124.2,100.6,68.6,62.4,13.9.
实施例3
以苯乙酮肟1a、3-溴苯磺酰胺基丙二酸酯2c为原料，按照苯乙酮肟酯：3-溴苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，苯乙酮肟酯0.4mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干后通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到产物3ac，产率63％。
3ac:白色固体,mp 155-157℃:1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.54(s,1H),9.00(s,1H),7.93(dd,J＝1.8,1.1,Hz,1H),7.84(ddd,J＝8.0,2.0,0.9Hz,1H),7.79(ddd,J＝7.9,1.7,1.0Hz,1H),7.58-7.45(m,6H),5.46(d,J＝1.8Hz,1H),4.21-4.09(m,2H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ174.4,166.5,145.5,144.4,135.4,131.3,130.3,129.5,129.1,128.7,125.9,125.6,121.8,100.6,68.6,62.6,14.0.
实施例4
以苯乙酮肟酯1a、对甲氧基苯磺酰胺基丙二酸酯2d为原料，按照苯乙酮肟酯：对甲氧基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，苯乙酮肟酯0.4mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干后通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到产物3ad，产率68％。
3ad:红色固体,mp 179-183℃:1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.45(s,1H),8.60(s,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,2H),7.58-7.43(m,5H),7.01(d,J＝8.9Hz,2H),5.40(d,J＝1.6Hz,1H),4.20-4.09(m,2H),3.83(s,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ174.5,166.5,162.1,144.8,134.0,129.9,129.0,128.79,128.76,125.3,113.8,100.7,68.4,62.2,55.6,13.8.
实施例5
以苯乙酮肟酯1a、甲基磺酰胺基丙二酸酯2e为原料，按照苯乙酮肟酯：甲基磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，苯乙酮肟酯0.4mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干后通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到产物3ae，产率76％。
3ae:红色固体,mp 78-80℃:1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.59(s,1H),8.01(s,1H),7.81-7.70(m,2H),7.52-7.46(m,3H),5.96(d,J＝1.7Hz,1H),4.26-4.13(m,2H),3.08(s,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ174.9,166.8,145.4,130.1,129.0,125.6,101.5,69.1,62.4,43.4,22.9,14.0.
实施例6
以苯乙酮肟酯1a、N,N-二甲基磺酰胺基丙二酸酯2f为原料，按照苯乙酮肟酯：N,N-二甲基磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，苯乙酮肟酯0.4mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干后通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到产物3af，产率61％。
3af:黄色固体,mp 135-137℃:1H NMR(300MHz,d6-CDCl3)δ8.31(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.49-7.43(m,3H),5.70(s,1H),5.69(d,J＝1.9Hz,1H),4.32-4.20(m,2H),2.75(s,6H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-CDCl3)δ176.3,166.7,145.3,130.4,129.2,128.9,125.4,101.8,69.1,63.7,37.8,14.0.
实施例7
以对硝基苯乙酮肟酯1b、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照对硝基苯乙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，对硝基苯乙酮肟酯0.4mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干后通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到产物3ba，产率70％。
3ba:红色固体,mp 225-227℃:1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.70(s,1H),8.81(s,1H),8.32(d,J＝8.9Hz,2H),7.80(d,J＝8.9Hz,2H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),5.76(d,J＝1.3Hz,1H),4.24-4.09(m,2H),2.39(s,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ174.3,166.1,148.0,143.4,143.1,139.3,134.8,129.4,126.9,126.7,124.3,105.5,68.7,62.7,21.2,14.0.
实施例8
以对氟苯乙酮肟酯1c、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照对氟苯乙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，对氟苯乙酮肟酯0.4mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干后通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到产物3ca，产率80％。
3ca:红色固体,mp 198-200℃:1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.44(d,J＝1.2Hz,1H),8.67(s,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(dd,J＝8.9,5.4Hz,2H),7.34-7.24(m,4H),5.35(d,J＝1.6Hz,1H),4.17-4.05(m,2H),2.35(s,3H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ174.4,166.4,164.5,161.2,143.9,142.6,139.5,129.2,127.8,127.7,126.8,125.4,125.4,116.0,115.8,100.6,68.5,62.2,21.0,13.9.
实施例9
以对氯苯乙酮肟酯1d、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照对氯苯乙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，对氯苯乙酮苯乙酮肟酯0.4mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保2a护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干后通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到产物3da，产率75％。
3da:黄色固体,mp 206-208℃:1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.50(d,J＝1.2Hz,1H),8.72(s,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(s,4H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),5.46(d,J＝1.7Hz,1H),4.21-4.08(m,2H),2.39(s,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ174.4,166.4,143.9,142.8,139.5,134.6,129.3,129.0,127.7,127.2,126.9,101.7,68.6,62.4,21.1,13.9.
实施例10
以对甲基苯乙酮肟酯1e、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照对甲基苯乙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，对甲基苯乙酮肟酯0.4mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干后通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到产物3ea，产率68％。
3ea:红色固体,mp 201-203℃:1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.39(d,J＝1.3Hz,1H),8.65(s,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(d,J＝8.9Hz,2H),7.28(d,J＝8.8Hz,2H),5.31(d,J＝1.7Hz,1H),4.19-4.08(m,2H),2.38(d,J＝5.7Hz,6H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ174.4,166.6,144.9,142.5,139.7,139.6,129.3,129.1,126.8,126.0,125.3,99.6,68.4,62.1,21.0,20.9,13.8.
实施例11
以对甲氧基苯乙酮肟酯1f、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照对甲氧基苯乙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，对甲氧基苯乙酮肟酯0.4mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干后通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到产物3fa，产率52％。
3fa:红色固体,mp 188-191℃:1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.37(d,J＝1.2Hz,1H),8.62(s,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(d,J＝8.9Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),5.21(d,J＝1.7Hz,1H),4.20-4.06(m,2H),3.83(s,3H),2.39(s,3H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ174.5,166.7,160.5,144.6,142.5,139.6,129.1,126.9,126.8,121.2,114.2,98.3,68.5,62.1,55.4,21.0,13.9.
实施例12
以对三氟甲氧基苯乙酮肟酯1g、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照对三氟甲氧基苯乙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，对三氟甲氧基苯乙酮肟酯0.4mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干后通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到产物3ga，产率51％。
3ga:白色固体,mp 211-213℃:1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.54(d,J＝0.9Hz,1H),8.73(s,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(d,J＝8.6Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),5.45(s,1H),4.19-4.07(m,2H),2.36(s,3H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)；13CNMR(75MHz,d6-DMSO)δ174.3,166.3,149.1,149.1,143.6,142.6,139.5,129.2,128.1,127.4,126.8,121.4,102.0,68.5,62.3,21.0,13.8.
实施例13
以对乙酰氨基苯乙酮肟酯1h、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照对乙酰氨基苯乙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，对乙酰氨基苯乙酮肟酯0.4mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干后通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到产物3ha，产率78％。
3ha:红色固体,mp 222-224℃:1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.38(s,1H),10.18(s,1H),8.65(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,4H),7.45(d,J＝8.7Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),5.28(d,J＝1.6Hz,1H),4.20-4.07(m,2H),2.39(s,3H),2.11(s,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ174.6,169.0,166.7,144.7,142.7,140.8,139.6,129.3,126.9,126.2,123.4,118.9,99.2,68.6,62.3,24.2,21.1,14.0.
实施例14
以2,4-二甲基苯乙酮肟酯1i、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照2,4-二甲基苯乙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，2,4-二甲基苯乙酮肟酯0.4mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干后通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到产物3ia，产率52％。
3ia:白色固体,mp 154-156℃:1H NMR(300MHz,d6-CDCl3)δ7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(s,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.13-7.01(m,3H),6.08(s,1H),5.06(d,J＝1.8Hz,1H),4.30-4.17(m,2H),2.34(t,J＝26.0Hz,9H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-CDCl3)δ174.6,166.6,145.9,143.7,140.1,138.4,136.5,132.0,129.5,127.9,127.5,127.0,126.6,103.8,68.8,63.5,21.6,21.3,20.3,14.0.
实施例15
以2,5-二甲氧基苯乙酮肟酯1j、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照2,5-二甲氧基苯乙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，2,5-二甲氧基苯乙酮肟酯0.4mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干后通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到产物3ja，产率60％。
3ja:白色固体,mp 177-179℃:1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.21(d,J＝1.4Hz,1H),8.63(s,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.08-6.97(m,3H),5.55(d,J＝1.8Hz,1H),4.21-4.08(m,2H),3.77(s,3H),3.69(s,3H),2.39(s,3H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ174.0,166.6,152.9,151.9,142.4,141.4,139.7,129.1,126.7,117.4,116.1,112.9,112.6,105.4,68.6,62.2,55.7,55.7,21.0,13.9.
实施例16
以2-乙酰基吡啶肟酯1k、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照2-乙酰基吡啶肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，2-乙酰基吡啶肟酯0.4mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干后通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到产物3ka，产率54％。
3ka:白色固体,mp 183-185℃:1H NMR(300MHz,d6-CDCl3)δ8.61(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.77(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(dd,J＝7.4Hz,J＝5.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.2Hz,2H),6.12(s,1H),5.63(d,J＝1.5Hz,1H),4.28-4.13(m,2H),2.39(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-CDCl3)δ172.7,166.2,149.4,146.7,144.9,143.9,138.1,136.8,129.5,127.7,124.6,120.6,102.5,69.3,63.7,21.7,14.0.
实施例17
以2-乙酰基吡嗪肟1l、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照2-乙酰基吡嗪肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，2-乙酰基吡嗪肟酯0.4mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干后通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到产物3la，产率70％。
3la:黄色固体,mp 168-170℃:1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.61(d,J＝1.4Hz,1H),8.91(d,J＝1.0Hz,1H),8.77(s,1H),8.70(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),8.67(d,J＝2.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),5.92(d,J＝1.6Hz,1H),4.17-4.09(m,2H),2.33(s,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ174.0,166.3,145.4,144.8,143.3,143.2,143.0,142.3,139.5,129.6,127.1,106.4,69.0,63.0,21.3,14.1
实施例18
以2-乙酰基呋喃肟酯1m、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照2-乙酰基呋喃肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，2-乙酰基呋喃肟酯0.4mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干后通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到产物3ma，产率60％。
3ma:白色固体,mp 174-177℃:1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.49(s,1H),8.69(s,1H),7.85(d,J＝1.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),6.88(d,J＝3.4Hz,1H),6.66(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),5.12(d,J＝1.5Hz,1H),4.20-4.07(m,2H),2.40(s,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ173.8,166.4,145.3,144.1,142.7,139.5,136.1,129.2,126.7,112.0,110.8,98.3,68.2,62.3,21.1,13.9.
实施例19
以2-乙酰基-5-溴噻吩肟酯1n、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照2-乙酰基-5-溴噻吩肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，2-乙酰基-5-溴噻吩肟酯0.4mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干后通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到产物3na，产率61％。
3na:黄色固体，mp 168-170℃:1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.64(d,J＝1.5Hz,1H),8.76(s,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.39-7.30(m,3H),7.25(d,J＝4.0Hz,1H),5.06(d,J＝1.6Hz,1H),4.20-4.08(m,2H),2.40(s,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ173.9,166.1,142.8,139.5,138.8,133.7,131.6,129.4,127.9,126.8,114.1,100.2,68.5,62.5,21.2,13.9.
实施例20
以苯亚甲基丙酮肟酯1o、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照苯亚甲基丙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，苯亚甲基丙酮肟酯0.4mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干后通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到产物3oa，产率72％。
3oa:黄色固体，mp 211-213℃:1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.32(s,1H),8.67(s,1H),7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝7.1Hz,2H),7.44(t,J＝7.3Hz,2H),7.40-7.33(m,3H),7.01(d,J＝16.6Hz,1H),6.82(d,J＝16.5Hz,1H),5.16(s,1H),4.14(qd,J＝7.1,1.9Hz,2H),2.39(s,3H),1.15(t,J＝7.1,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ173.8,166.5,144.2,142.5,139.5,135.8,132.6,129.2,129.0,128.8,126.9,126.7,117.4,105.5,68.4,62.2,21.0,13.9.
实施例21
以苯丙酮肟酯1p、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照苯丙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，苯丙酮肟酯0.4mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干后通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到产物3pa，产率50％。
3pa:黄色固体,mp 167-170℃:1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ10.15(s,1H),8.53(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.56-7.45(m,3H),7.40-7.35(m,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.28-4.09(m,2H),2.39(s,3H),1.18(s,3H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-DMSO)δ173.2,165.9,142.8,139.3,139.1,129.9,129.1,129.0,128.8,127.3,127.2,109.4,71.8,62.3,21.1,14.0,9.5.
实施例22
以二苯乙酮肟酯1q、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照二苯乙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，二苯乙酮肟酯0.4mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干后通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到产物3qa，产率38％。
3qa:黄色固体,mp 183-185℃:1H NMR(300MHz,d6-CDCl3)δ8.41(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.43-7.33(m,5H),7.12-6.98(m,5H),6.90(d,J＝6.8Hz,2H),6.22(s,1H),4.32-4.17(m,2H),2.26(s,3H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-CDCl3)δ173.3,166.5,143.4,140.9,138.0,131.8,130.2,129.9,129.2,129.1,128.4,128.3,128.0,127.3,127.0,114.8,71.5,63.8,21.6,14.0.
实施例22
以2-溴苯乙酮肟酯1r、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照2-溴苯乙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，2-溴苯乙酮肟酯0.4mmol，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，原料全部反应完全后，乙酸乙酯和水萃取，干燥旋干后通过柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝100∶1)，得到产物3ra，产率55％。
3ra:红色固体,mp 196-198℃:1H NMR(300MHz,d6-CDCl3)δ7.93(s,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.67-7.60(m,2H),7.53-7.47(m,3H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),6.21(s,1H),4.34-4.21(m,2H),2.41(s,3H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H)；13C NMR(75MHz,d6-CDCl3)δ171.8,164.5,143.9,140.1,138.1,130.6,129.5,129.1,127.8,127.6,127.3,104.2,71.0,64.3,21.7,14.0.
实施例23
以苯乙酮肟酯1a、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照苯乙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至60℃，TLC检测反应进行，得到最终产物3aa，但是产率下降到40％。
实施例24
以苯乙酮肟酯1a、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照苯乙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至100℃，TLC检测反应进行，得到最终产物3aa，但是产率下降到60％。
实施例25
以苯乙酮肟酯1a、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照苯乙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至140℃，TLC检测反应进行，得到最终产物3aa，但是产率下降到45％。
实施例26
以苯乙酮肟酯1a、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照苯乙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1：1：0.1，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，得到最终产物3aa，但是产率下降到50％。
实施例27
以苯乙酮肟酯1a、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照苯乙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝2.0：1：0.1，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，得到最终产物3aa，但是产率下降到58％。
实施例28
以苯乙酮肟酯1a、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照苯乙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：1，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，得到最终产物3aa，但是产率下降到68％。
实施例29
以苯乙酮肟酯1a、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照苯乙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.05，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，得到最终产物3aa，但是产率下降到50％。
实施例30
以苯乙酮肟酯1a、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照苯乙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：Cu(OAc)2的摩尔比＝1.2：1：0.1，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，得到最终产物3aa，但是产率下降到35％。
对比实施例1
以苯乙酮肟酯1a、2-苯甲酰氨基丙二酸二乙酯为原料，按照苯乙酮肟酯：2-苯甲酰氨基丙二酸二乙酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，得不到最终产物。
对比实施例2
以苯乙酮肟酯1a、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照苯乙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：Pd(PPh3)4的摩尔比＝1.2：1：0.1，溶剂甲苯用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，得不到最终产物3aa。
对比实施例3
以苯乙酮肟酯1a、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照苯乙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，溶剂乙腈用量为4mL，在N2保护条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，得不到最终产物3aa。
对比实施例4
以苯乙酮肟酯1a、对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯2a为原料，按照苯乙酮肟酯：对甲基苯磺酰胺基丙二酸酯：CuCl的摩尔比＝1.2：1：0.1，溶剂甲苯用量为4mL，在空气条件下加热至80℃，TLC检测反应进行，得不到最终产物3aa。
所述实施例为本发明的优选的实施方式，但本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够做出的任何显而易见的改进、替换或变型均属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种磺酰胺基取代的二氢吡咯酮类衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法为：在铜盐催化剂存在和N2保护条件下，将肟酯与磺酰胺基丙二酸酯类化合物在有机溶剂中进行反应，经纯化得到产物；
所述的铜盐催化剂为Cu(OAc)2、CuCl2、CuCl、CuI、CuBr中的一种；
所述的肟酯为酮肟酯，其结构通式如式Ⅱ所示：
R1选自无取代或取代的苯基：其中，苯基的取代基选自硝基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰氨基、2,4-二甲基、2,5-二甲氧基、乙烯基、氯原子、溴原子、氟原子；无取代或取代的杂环：其中，杂环的取代基选自甲基、氯原子、溴原子；
R2选自氢原子；甲基、乙基、丙基；氯原子、溴原子；无取代或取代的苯基：其中，苯基的取代基选自硝基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氯原子、溴原子、氟原子；
所述的磺酰胺基丙二酸酯类化合物，其结构通式如式Ⅲ所示：
其中，R3选自甲基、乙基、丙基；取代的苯基：其中，苯基的取代基选自硝基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氯原子、溴原子、氟原子；二甲氨基；
所述磺酰胺基取代的二氢吡咯酮类衍生物的结构通式如式Ⅰ所示：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲苯、DCE、1,4-二氧六环、乙酸正丁酯、DMF、DMSO、PhCl、THF、甲醇、乙醇、二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述肟酯、磺酰胺基丙二酸酯类化合物、铜盐的摩尔比为1.0-2.0：1：0.05-1.0，反应温度为60-140℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述肟酯选自苯乙酮肟酯，4-硝基苯乙酮肟酯，4-氟苯乙酮肟酯，4-氯苯乙酮肟酯，4-溴苯乙酮肟酯，4-甲基苯乙酮肟酯，4-甲氧基苯乙酮肟酯，三氟甲氧基苯乙酮肟酯，4-乙酰氨基苯乙酮肟酯，2,4-二甲基苯乙酮肟酯，2,5-二甲氧基苯乙酮肟酯，2-乙酰基吡啶肟酯，2-乙酰基吡嗪肟酯，2-乙酰基呋喃肟酯，2-乙酰基-5-甲基呋喃肟酯，2-乙酰基-5-溴噻吩肟酯，2-乙酰基-5-氯噻吩肟酯，苯亚甲基丙酮肟酯，苯丙酮肟酯，苯丁酮肟酯，苯戊酮肟酯，二苯乙酮肟酯，2-溴苯乙酮肟酯，2-氯苯乙酮肟酯，1-苯基-2-(对硝基苯基)乙酮，1-苯基-2-(对甲基苯基)乙酮，1-苯基-2-(对甲氧基苯基)乙酮，1-苯基-2-(三氟甲氧基苯基)乙酮，2-(4-氯苯基)-1-苯基乙酮，2-(4-溴苯基)-1-苯基乙酮，2-(4-氟苯基)-1-苯基乙酮。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的磺酰胺基丙二酸酯类化合物选自4-硝基苯磺酰胺基丙二酸酯、4-甲基苯磺酰胺基丙二酸酯、4-甲氧基苯磺酰胺基丙二酸酯、4-三氟甲氧苯磺酰胺基丙二酸酯、3-溴苯磺酰胺基丙二酸酯、4-氯苯磺酰胺基丙二酸酯、4-氟苯磺酰胺基丙二酸酯、甲磺酰胺基丙二酸酯、乙基磺酰胺基丙二酸酯、丙基磺酰胺基丙二酸酯、二甲氨基磺酰胺基丙二酸酯。
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