KR101620158B1 - 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론의 제조방법 - Google Patents

1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2-할로벤조산으로부터 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론을 제조하는 신규한 제조방법을 제공한다. 본 발명의 제조 방법은 저렴한 출발물질로서 2-할로벤조산을 이용하여 간단한 반응조건 및 단순화된 단계를 통해 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론을 고수율로 합성할 수 있는 장점이 있다.

Description

1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론의 제조방법{Preparation method of 1-alkyl-2-phenyl-4-quinolones}
본 발명은 퀴놀론 유도체의 제조방법에 관한 것이며, 구체적으로 본 발명은 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론의 제조방법에 관한 것이다.
1-메틸-2-페닐-4-퀴놀론은 운향과 식물의 잎 및 줄기로부터 분리할 수 있는 천연 알칼로이드이다[비특허 문헌 1, 이하 비특허 문헌 번호는 [ ]로 표시함]. 이 물질은 항진균[1a] 및 항종양 활성[2], 아세틸콜린 에스터라아제(AChE)의 억제[3] 및 항 돌연변이 효과[4]를 포함한 강력한 약리학적 활성으로 인해 상당히 관심이 있었다. 2'-치환된 아세토페논, 아닐린 및 2-할로벤조일 클로라이드를 출발물질로 하여 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론을 합성하는 여러 가지 방법이 개발되었다[5]. N-메틸이사토익 무수물(N-methylisatoic anhydride)을 4'-메톡시아세토페논의 리튬 에놀레이트와 반응시켜 1-메틸-2-페닐-4-퀴놀론을 합성하는 단순한 합성 방법이 있지만, 이 합성법에 따르면 수율이 낮다는 단점이 있다[6]. N-페닐 벤즈아마이드를 아세틸 클로라이드로 프레델-크레프트 아실화(Friedel-Crafts acylation)시키거나[7], 2'-아미노아세토페논을 벤조일 클로라이드로 벤조일화시켜[8] 제조한 N-(2-아세틸페닐)벤즈아마이드는 포타슘 t-부톡사이드와 반응해 고리화되어 2-아릴-4-퀴놀론을 형성하며, 이는 후에 알킬 이오다이드로 알킬화됨으로써 1-알킬-2-아릴-4-퀴놀론이 제조될 수 있다.
그러나, 아실화는 방향이성체의 생성을 동반하며, 알킬화는 주 생성물인 N 알킬퀴놀론과 함께 소량의 부산물인 4-알콕시퀴놀린의 혼합물을 생성하게 한다. 그러나, 2'-(N-메틸아미노)아세토페논과 벤조일 클로라이드로부터 제조되는 N 메틸화된 (2-아세틸페닐)벤즈아마이드가 DMF 내에서 소듐 하이드라이드와 함께 사이클화되면 1-메틸-2-페닐-4-퀴놀론이 된다[9].
2'-아미노아세토페논과 벤즈알데하이드를 알돌 축합화한 다음에 알킬 할라이드로 N-알킬화함으로써 2'-(N-알킬아미노)찰콘(2'-(N-alkylamino)chalcones)이 제조되며, 이는 ZnCl2의 존재하에서 폴리스티렌-지지된 셀레닐 브로마이드로 처리함으로써 2,3-디하이드로-3-폴리스티렌-지지된 셀레닐-4-퀴놀론이 제조된다. 이 화합물들은 과산화수소로 산화된 다음에 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론으로 분해된다[10]. 2-이오도-N-에틸아닐린을 페닐아세틸렌으로 팔라듐-촉매화 카보닐화 커플링시키면 이에 상응하는 엔아민(enamine)과 환형 퀴놀론의 혼합물이 된다. 추가로, 엔아민 중간체를 환류하는 THF 내에서 소듐 하이드라이드로 환형화시키면 1-에틸-2-페닐-4-퀴놀론이 생성된다[11]. 2-브로모알키논(2-bromoalkynones)의 팔라듐-촉매화된 탠덤 아민화는 환류하는 디옥산에 들어있는 아릴아민을 이용해서 아릴아세틸렌과 2-브로모벤조일 클로라이드를 소노가시라(Sonogashira) 교차-커플링시킴으로써 얻어지며, 이는 1-아릴-2-페닐-4-퀴놀론의 합성에 유용하다[12]. 유사하게, 2-할로페닐 알키논에 아릴아민을 처리하면 컨쥬게이트 추가에 의해 3-(N-아릴아미노) α,β-불포화 케톤이 생성된다. 이 화합물들을 환류하는 DMF 내에서 52시간 동안 K2CO3로 환형화시키고[13], DMSO 내에서 K2CO3/CuI와 리간드로서 DMEDA로 환형화시킴으로써[14] 1-페닐-2-아릴-4-퀴놀론이 제조되나, 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론의 합성 과정은 완벽하게 밝혀져 있지 않았다.
비록, 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론을 합성하는 몇가지 방법이 알려져 있지만, 이 방법들은 종종 가혹한 반응조건이 필요하거나, 여러 단계를 거쳐야 하는 번거로움이 있거나, 수율이 낮다는 단점이 있어서, 높은 수율로 간단하고 경제적인 방법으로 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론을 제조하는 신규한 방법에 대한 필요성이 있어왔다.
1. (a) Biavatti, M. W.; Vieira, P. C.; Silva, M. F.; Fernandes, J. B.; Victor, S. R.; Pagnocca, F. C.; Albuquerque, S.; Caracelli, I.; Zukerman-Schpector, J. J. Braz. Chem. Soc. 2002, 13, 66. (b) Setzer, W. N.; Vogler, B.; Bates, R. B.; Schmidt, J. M.; Dicus, C. W.; Nakkiew, P.; Haber, W. A. Phytochem. Anal. 2003, 14, 54. (c) Michael, J. P. Nat. Prod. Rep. 2005, 22, 627. (d) Ambrozin, A. R. P.; Vieira, P. C.; Fernandes, J. B.; Silva, M. F.; Albuquerque, S. Quim. Nova 2008, 31, 740. 2. (a) Xia, Y.; Yang, Z.-Y.; Xia, P.; Hackl, T.; Hamel, E.; Mauger, A.; Wu, J.-H.; Lee, K.-H. J. Med. Chem. 2001, 44, 3932. (b) Ya-Ming, X.; Ramirez-Ahumada, M. C.; Valeriote, F. A.; Gunatilaka, A. A. L. Chin. J. Nat. Med. 2011, 9, 334. 3. Cabral, R. S.; Sartori, M. C.; Cordeiro, I.; Queiroga, C. L.; Eberlin, M. N.; Lago, J. H. G.; Moreno, P. R. H.; Young, M. C. M. Braz. J. Pharm. 2012, 22, 374. 4. Ito, A.; Shamon, L. A.; Yu, B.; Mata-Greenwood, E.; Lee, S. K.; Breemen, R. B.; Mehta, R. G.; Farnsworth, N. R.; Fong, H. H. S.; Pezzuto, J. M.; Kinghorn, A. D. J. Agric. Food Chem. 1998, 46, 3509. 5. (a) Michael, J. P. Nat. Prod. Rep. 2001, 18, 543. (b) Mphahlele, M. J. J. Heterocyclic Chem. 2010, 47, 1. 6. Kuo, S.-C.; Lee, H.-Z.; Juang, J.-P.; Lin, Y.-T.; Wu, T.-S.; Chang, J.-J.; Lednicer, D.; Paull, K. D.; Lin, C. M.; Hamel, E.; Lee, K.-H. J. Med. Chem. 1993, 36, 1146. 7. (a) Hadjeri, M.; Mariotte, A.-M.; Boumendjel, A. Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, 1352. (b) Hadjeri, M.; Peiller, E.-L.; Beney, C.; Deka, N.; Lawson, M. A.; Dumontet, C.; Boumendjel, A. J. Med. Chem. 2004, 47, 4964. 8. An, Z.-Y.; Yan, Y.-Y.; Peng, D.; Ou, T.-M.; Tan, J.-H.; Huang, S.-L.; An, L.-K.; Gu, L.-Q.; Huang, Z.-S. Euro. J. Med. Chem. 2010, 45, 3895. 9. Sabatini, S.; Gosetto, F.; Manfroni, G.; Tabarrini, O.; Kaatz, G. W.; Patel, D.; Cecchetti, V. J. Med. Chem. 2011, 54, 5722. 10. Tang, E.; Chen, B.; Zhang, L.; Li, W.; Lin, J. Synlett 2011, 707. 11. (a) Torii, S.; Okumoto, H.; Xu, L. H. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 237. (b) Torii, S.; Okumoto, H.; Xu, L. H.; Sadakane, M.; Shostakovsky, M. V.; Ponomaryov, A. B.; Kalinin, V. N. Tetrahedron 1993, 49, 6773. 12. Zhao, T.; Xu, B. Org. Lett. 2010, 12, 212. 13. Fuchs, F. C.; Eller, G. A.; Holzer, W. Molecules 2009, 14, 3814. 14. Bernini, R.; Cacchi, S.; Fabrizi, G.; Sferrazza, A. Synthesis 2009, 1209. 15. Lee, J. I.; Youn, J. S. Bull. Korean Chem. Soc. 2008, 29, 1853. 16. Lee, J. I. Bull. Korean Chem. Soc. 2007, 28, 863.
본 발명의 목적은 기존에 비해 단순한 반응조건, 간단한 반응 단계를 통해 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론을 고수율로 제조하는 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 2-할로벤조산으로부터 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론을 제조하는 신규한 제조방법을 제공한다.
본 발명은 (i) 2-할로벤조산에 옥살릴 클로라이드를 처리하여 2-할로벤조일 클로라이드를 제조하고, 상기 2-할로벤조일 클로라이드를 아실화하여 4,6-피리미딜 다이(2-할로벤조에이트)를 제조하는 제1 단계, (ii) 상기 4,6-피리미딜 다이(2-할로벤조에이트)를 (헤테로)아릴에티닐마그네슘 브로마이드로 반응시키고 가수분해시켜 1-(2-할로페닐)-3-(헤테로)아릴-2-프로핀-1-온을 제조하는 제2 단계, 및 (iii) 상기 제조한 1-(2-할로페닐)-3-(헤테로)아릴-2-프로핀-1-온에 알킬아민을 부가한 후 환형화시켜 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론을 제조하는 제3 단계를 포함하여 이루어진 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법은 구체적으로 아래 단계에 의해 수행되며, 반응식으로 모식화하였다.
(i) 2-할로벤조산(화합물 1)에 옥살릴 클로라이드를 처리하여 2-할로벤조일 클로라이드(화합물 2)를 제조하고, 이를 아실화하여 4,6-피리미딜 다이(2-할로벤조에이트)(화합물 3)를 제조하는 단계,
Figure 112014023531834-pat00001
(ii) 상기 단계 1에서 제조한 4,6-피리미딜 다이(2-할로벤조에이트)(화합물 3)를 (헤테로)아릴에티닐마그네슘 브로마이드로 반응시키고, NH4Cl 용액으로 가수분해시켜 1-(2-할로페닐)-3-(헤테로)아릴-2-프로핀-1-온(화합물 5)을 제조하는 단계,
Figure 112014023531834-pat00002
(iii) 상기 단계 2에서 제조한 1-(2-할로페닐)-3-(헤테로)아릴-2-프로핀-1-온(화합물 5)에 알킬아민을 부가하여 중간체 화합물 6을 제조한 뒤, 이를 환형화시켜 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론(화합물 7)을 제조하는 단계,
Figure 112014023531834-pat00003
상기 단계 및 반응식에서
R1, R2는 각각 H, Cl, Me 또는 OMe,
X는 Br 또는 F,
R3는 아릴, 3-티에닐(3-thienyl) 또는 3-피리딜(3-pyridyl), 상기 아릴은 바람직하게는 C6H5, 4-MeO-C6H4, 4-Me-C6H4, 4-MeO-C6H4, 3-Cl-C6H4, 3,5-(MeO)2-C6H3, 또는 2-MeO-C6H4,
R4는 Me, Et 또는 c-C3H5.
본 발명의 2-할로벤조산으로부터 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론을 제조하는 방법의 전체 단계를 나타내면 아래 반응식과 같다.
Figure 112014023531834-pat00004
위 반응식에서 작용기들(R1 내지 R4, X)의 구체적인 예는 상기 각 단계별 반응식에서 기재한 바와 동일하다.
본 발명의 제조방법을 상세히 설명하면 아래와 같다.
0℃ 내지 25℃의 온도에서 디클로로메탄에 피리딘이 존재하는 조건하에서 2-할로벤조산(화합물 1)을 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride)로 처리함으로써 2-할로벤조일 클로라이드(화합물 2)를 제조한다(반응식 1 참조). 이를 밤새 혼합한 뒤, 디클로로메탄을 증발시킨뒤, 잔여물을 무수 THF에 녹인뒤, 여과에 의해 피리디늄 하이드로클로라이드를 제거한다. 농축된 잔여물을 진공 증류로 정제하면 화합물 2가 제조된다(R1=H, R2=H, X=Br; 87%, R1=Cl, R2=H, X=Br; 97%, R1=Me, R2=H, X=Br; 93%, R1=OMe, R2=H, X=F; 75%, R1=H, R2=OMe, X=F; 91%).
본 발명자들의 기존 제조방법에 따라[16], 25℃에서 디클로로메탄에 2 당량의 트리에틸아민이 들어있는 조건하에서, 4,6-디하이드록시-피리미딘으로 2 당량의 화합물 2를 아실화시킴으로써 신규한 화합물인 4,6-피리미딜 디(2-할로벤조에이트)(화합물 3)이 제조된다. 디클로로메탄을 증발시킨 뒤, 혼합물을 무수 THF에 녹이고, 여과를 통해 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거한다. 농축된 잔여물은 짧은 길이 실리카겔(Davisil®, pH = 7) 컬럼 크로마토그래피로 정제하거나, 75% EtOAc/n-헥산으로 재결정화하여 정제함으로써 화합물 3이 제조된다(R1=H, R2=H, X=Br; 87%, R1=Cl, R2=H, X=Br; 85%, R1=Me, R2=H, X=Br; 94%, R1=OMe, R2=H, X=F; 87%, R1=H, R2=OMe, X=F; 93%).
1 당량의 화합물 3을 2 당량의 (헤테로)아릴에티닐마그네슘 브로마이드로 반응시킴으로써 1-(2-할로페닐)-3-(헤테로)아릴-2-프로핀-1-온(화합물 5)이 성공적으로 합성된다. 0℃에서 THF 내에서 (헤테로)아릴아세틸렌과 EtMgBr을 0.5시간 동안 반응시켜 생성된 (헤테로)아릴에티닐마그네슘 브로마이드 2당량을 0℃에서 THF 내에 1 당량의 화합물 3이 들어있는 용액에 넣음으로써, 침전물이 형성된다. 이 중간체를 포화 NH4Cl 용액으로 가수분해시킴으로써 75-89% 수율의 화합물 5가 제조된다. 이 반응은 6-원자 킬레이트(화합물 4)를 통해 진행된다. 과량의 (헤테로)아릴에티닐 마그네슘 브로마이드를 화합물 5에 첨가함으로써 생성되는 알코올과 같은 부산물은 화합물 3에 있는 2-할로 그룹의 입체 장애와는 상관없이 관찰되지 않는다.
화합물 5에 알킬아민을 1,4 위치에 부가하고 중간체 화합물 6을 환형화시킴으로써 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론이 합성된다. 예를들어, 1-(2-브로모페닐)-3-페닐-2-프로핀-1-온 (화합물 5a)이 들어있는 EtOH/THF 용액에 메틸아민을 추가하면, 추가로 화합물 6a가 만들어지며, 이 화합물은 다음과 같은 스펙트럼 데이터를 갖는다. [1H NMR δ 11.14 (NH), 5.39 (=CH), 2.86 (CH3); 13C NMR δ 31.6 (CH3); FT-IR 3445 (NH), 1598 (C=O) cm-1; MS m/z 315 (M+)]. 용매를 증발시키고 난뒤, DME 용액 내에서 25℃에서 화합물 6a에 소듐 하이드라이드를 추가한뒤 80℃에서 6시간 동안 추가로 가열하면 분자내 친핵성 치환에 의해 1-메틸-2-페닐-4-퀴놀론(화합물 7a)가 85% 수율로 제조된다.
표 1에서 보는 바와 같이, 출발물질인 화합물 1로부터 고수율(39-68%)의 다양한 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론(화합물 7)이 제조된다. 하기 표 1에는 2-할로벤조산으로부터 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론을 제조하는 전체 수율을 나타낸다.
축합된 벤젠 링에 있는 전자-철회 그룹(화합물 7c, 화합물 7d)인 7-클로로의 존재하에서는 환형화가 급속히 일어난다. 또한, 화합물 5에 있는 2-플루오로 그룹은 2-브로모 그룹에 비해 훨씬 쉽게 치환되는데, 이를 통해 화합물 6의 엔아미노(enamino) 음이온을 맨먼저 추가하는 것이 느림을 알 수 있다. 이 반응은 반응 조건하에서 2번 위치에 있는 치환된 페놀 링의 전자-흡인 그룹(화합물 7h) 및 전자-공여 그룹(화합물 7b, 7c, 7e, 7f, 7i, 7j)의 형태와 위치와는 상관없이 잘 일어난다. 또한, 본 발명의 방법은 2번 위치에 페닐 링으로 치환되는 위치에 있는 3-티에닐 그룹(화합물 7d)과 3-피리딜 그룹(화합물 7g)과 같은 헤테로방향족 그룹을 포함하는 화합물 7을 합성하는데 적용할 수 있다.
2-할로벤조산(화합물 1)로부터 1-(2-할로페닐)-3-(헤테로)아릴-2-프로핀-1-온(화합물 5)과 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론(화합물 7)의 제조
X R1 R2 R3 R4 반응시간
(ha)		 수율(%)b
5c 7d
화합물 7a Br H H C6H5 Me 6 81 85(52)
화합물 7b Br H H 4-MeO-C6H4 Me 8 89 81(55)
화합물 7c Br Cl H 4-MeO-C6H4 Et 2 83 90(62)
화합물 7d Br Cl H 3-thienyl c-C3H5 7 85 80(56)
화합물 7e Br Me H 4-Me-C6H4 Me 18 85 89(66)
화합물 7f Br Me H 4-MeO-C6H4 Me 18 88 89(68)
화합물 7g Br Me H 3-pyridyl Et 30 78 75(51)
화합물 7h F OMe H 3-Cl-C6H4 Me 1 82 87(47)
화합물 7i F OMe H 3,5-(MeO)2-C6H3 c-C3H5 7 80 74(39)
화합물 7j F H OMe 2-MeO-C6H4 Me 1 75 86(55)
상기 표에서 표시한 위첨자는 아래와 같다.
a는 화합물 6을 화합물 7로 전환할때의 반응시간을 나타낸다.
b는 2-할로벤조산(화합물 1)으로부터 제조된 각 화합물의 총괄 수율을 나타낸다.
c는 크로마토그래피 상에서의 순도를 나타내고, d는 재결정 수율을 나타낸다.
결론적으로, 본 발명의 방법에 따르면 2-할로벤조산으로부터 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론을 효과적으로 제조할 수 있다. 본 발명의 제조 방법은 (i) 1 당량의 4,6-피리미딜 다이(2-할로벤조에이트) (화합물 3)로부터 2 당량의 알키논(화합물 5)를 제조하고, (ii) 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론을 고수율로 합성하며, (iii) 손쉽게 이용가능하고 저렴한 출발물질을 이용할 수 있다는 장점이 있다.
본 발명의 제조방법은 2-할로벤조산으로부터 간단한 반응 단계, 반응 조건으로 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론을 고수율로 제조할 수 있다.
제조예 1 : 4,6-피리미딜 다이(2-브로모-4-클로로벤조에이트)(화합물 3c)의 제조.
25℃에서 10.0 mmol의 2-브로모-4-클로로벤조일 클로라이드 2.54 g을 디클로로메탄 40 mL에 5.0 mmol의 4,6-디하이드록시피리미딘 560 mg과 10.0mmol의 트리에틸아민 1.4 mL이 들어 있는 현탁액에 넣었다. 이를 3시간 동안 혼합한 다음에, 디클로로메탄을 진공상태에서 증발시켰다. 이 혼합물을 무수 THF에 녹인뒤 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여과하여 제거하였다. 잔여물은 75% EtOAc/n-헥산으로 2회 재결정함으로써 화합물 3c(2.32 g, 85%)를 제조하였다. 이 화합물은 아래와 같이 분석되었다.
mp 134-136℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.47 (dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 0.8 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.6, 161.1, 159.2, 140.4, 135.0, 133.6, 128.0, 127.1, 124.3, 105.4;
FT-IR (KBr) 1762 (C=O) cm-1.
제조예 2 : 1-(2- 브로모 -4- 클로로페닐 )-3-(4- 메톡시페닐 )-2- 프로핀 -1-온 (화합물 5c)의 제조
3.0 mmol의 4-메톡시페닐아세틸렌 397 mg과 3.0 mmol의 EtMgBr (1.0 M in THF) 3.0 mL을 THF 9 mL에 넣어 제조한 4-메톡시페닐에티닐마그네슘 브로마이드를 0℃에서 아르곤 기체하에서, 상기 제조예 1에서 제조한 화합물 3c(820 mg, 1.5 mmol)가 들어있는 THF 10 mL 용액에 천천히 넣었다. 이 혼합액을 0℃에서 0.5시간 동안 혼합하였으며, 그리고 난 뒤 포화된 NH4Cl 용액 5mL로 퀀치시켰다(quenched). 그 후, THF를 증발시킨 뒤, 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액 30 mL에 붓고 디클로로메탄(3×20 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층은 MgSO4로 건조시켰으며, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔여물은 10% EtOAc/n-헥산으로 2회 재결정화함으로써 화합물 5c(871 mg, 83%)를 제조하였다. 이 화합물은 아래와 같이 분석되었다.
mp 131-133℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.43 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 176.4, 162.0, 138.9, 136.1, 135.3, 134.6, 133.5, 127.7, 121.9, 114.5, 111.5, 96.1, 87.9, 55.5;
FT-IR (KBr) 2196 (C≡C), 1641 (C=O) cm-1;
Ms m/z (%) 352 (M++4, 21), 350 (M++2, 85), 348 (M+, 67), 324 (13), 322 (54), 320 (42), 159 (100).
제조예 3: 1-에틸-7- 클로로 -2-(4'- 메톡시페닐 )-4- 퀴놀론 (화합물 7c)의 제조
25℃에서 2.0 mmol의 화합물 5c 699 mg이 녹아있는 EtOH/THF (12/12 mL) 용액에 에틸아민(2.0 M in MeOH, 3.0 mmol) 1.5 mL을 넣어 8시간 동안 혼합하였다. 용매를 증발시킨 뒤, 25℃에서 DME 15 mL에 중간물질 화합물 6c가 녹아있는 용액을 DME (10 mL)에 소듐 하이드라이드(88 mg, 60% 분포, 2.2 mmol)가 들어있는 용액에 첨가하였다. 이를 0.5시간 동안 혼합한뒤, 혼합된 용액을 2시간 동안 환류하였다(refluxed). 이 혼합물을 5 mL의 물로 퀀치한 뒤 진공상태에서 용매를 증발시켰다. 이 혼합물을 5% NaCl 용액 30 mL에 부은 뒤 디클로로메탄(3×20 mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기층은 MgSO4로 건조시켰으며, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔여물은 10% EtOAc/n-헥산으로 2회 재결정화함으로써 화합물 7c(562 mg, 90%)를 제조하였다. 이 화합물은 아래와 같이 분석되었다.
mp 214-216℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 176.7, 160.4, 154.7, 141.1, 138.6, 129.5, 128.8, 127.9, 125.7, 124.1, 116.0, 114.2, 113.7, 55.4, 43.2, 14.3;
FT-IR (KBr) 1625 (C=O) cm-1;
Ms m/z (%) 315 (M++2, 34), 313 (M+, 100), 298 (52), 287 (16), 285 (47).
화합물 7a 내지 7b, 7d 내지 7j는 상기 표 1에 표시된 바와 같은 출발물질 및 반응시간으로 하여 위 화합물 7c와 동일한 방법으로 제조되었으며, 제조된 각 화합물들의 물리학적 특징은 아래와 같다.
1- 메틸 -2- 페닐 -4- 퀴놀론 (화합물 7a):
mp 144-145 (lit.6 145-147℃);
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.51 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.3 Hz, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 3H), 7.40-7.45 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 3.61 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 177.6, 154.7,141.9, 135.9, 132.4, 129.6, 128.8, 128.6, 126.9, 126.7, 123.7, 116.0, 112.7, 37.3;
FT-IR (KBr) 1622 (C=O) cm-1;
Ms m/z (%) 235 (M+, 100), 207 (82).
1- 메틸 -2-(4'- 메톡시페닐 )-4- 퀴놀론 (화합물 7b):
mp 145-146℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.63 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 177.6, 160.5, 154.7, 142.0, 132.2, 130.1, 128.2, 126.9, 126.7, 123.6, 116.0, 114.2, 112.8, 55.5, 37.4;
FT-IR (KBr) 1615 (C=O) cm-1;
Ms m/z (%) 265 (M+, 100), 237 (82).
1- 사이클로프로필 -7- 클로로 -2-(3- 티에닐 )-4- 퀴놀론 (화합물 7d):
mp 227-228℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J1 = 2.9 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 3.29-3.36 (m, 1H), 1.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.63 (d, J = 3.8 Hz, 2H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 177.5, 150.6, 143.7, 138.0, 136.9, 128.0, 127.7, 126.4, 125.9, 125.2, 124.2, 117.6, 113.2, 32.2, 12.7;
FT-IR (KBr) 1623 (C=O) cm-1;
Ms m/z (%) 303 (M++2, 21), 301 (M+, 64), 275 (25), 273 (87), 266 (100).
1,7-디메틸-2-(4'- 메틸페닐 )-4- 퀴놀론 (화합물 7e):
mp 163-164℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 6H), 6.25 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 177.5, 154.6, 143.0, 142.2, 139.6, 133.2, 129.4, 128.5, 126.6, 125.2, 124.8, 115.8, 112.5, 37.2, 22.3, 21.3;
FT-IR (KBr) 1626 (C=O) cm-1;
Ms m/z (%) 263 (M+, 100), 235 (89).
1,7-디메틸-2-(2'- 메톡시페닐 )-4- 퀴놀론 (화합물 7f):
mp 199-201℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.54 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 177.7, 156.4, 152.1, 142.8, 141.8, 131.3, 130.4, 126.7, 125.1, 125.0, 124.8, 121.1, 115.7, 112.6, 110.9, 55.6, 35.9, 22.3; FT-IR (KBr) 1625 (C=O) cm-1;
Ms m/z (%) 279 (M+, 88), 250 (14), 148 (100).
1-에틸-7- 메틸 -2-(3- 피리딜 )-4- 퀴놀론 (화합물 7g):
mp 218-219℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (dd, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J1 = 7.8 Hz, J2 = 4.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 177.0, 150.6, 150.4, 148.7, 143.3, 140.5, 135.7, 132.1, 127.0, 125.5, 125.3, 123.4, 115.7, 113.5, 43.0, 22.4, 14.3;
FT-IR (KBr) 1626 (C=O) cm-1;
Ms m/z (%) 264 (M+, 100), 249 (81), 236 (33).
1- 메틸 -7- 메톡시 -2-(3'- 클로로페닐 )-4- 퀴놀론 (화합물 7h):
mp 206-207℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.01 (dd, J1 = 8.9 Hz, J2 = 2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.54 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 177.0, 163.1, 152.8, 143.6, 137.6, 134.8, 130.2, 129.7, 128.7 (overlapped), 126.8, 121.2, 112.6, 112.0, 99.1, 55.7, 37.3;
FT-IR (KBr) 1635 (C=O) cm-1;
Ms m/z (%) 301 (M++2, 33), 299 (M+, 96), 273 (16), 271 (45), 258 (34), 256 (100).
1- 사이클로프로필 -7- 메톡시 -2-(3',5'- 디메톡시페닐 )-4- 퀴놀론 (화합물 7i):
mp 215-217℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J1 = 8.9 Hz, J2 = 2.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 3.21-3.33 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 0.65 (d, J = 3.4 Hz, 2H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 177.7, 162.4, 160.7, 155.1, 144.9, 138.7, 128.2, 121.1, 113.0, 112.0, 106.8 (overlapped), 100.9, 55.6 (overlapped), 32.5, 12.6;
FT-IR (KBr) 1623 (C=O) cm-1;
Ms m/z (%) 351 (M+, 100), 322 (65), 320 (77), 308 (36).
1- 메틸 -5- 메톡시 -2-(2'- 메톡시페닐 )-4- 퀴놀론 (화합물 7j):
mp 188-189℃;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.59 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (s, 3H);
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 178.3, 160.9, 156.5, 150.3, 144.4, 132.2, 131.3, 130.5, 124.8, 121.1, 117.5, 115.1, 110.8, 107.9, 104.6, 56.4, 55.6, 36.8;
FT-IR (KBr) 1623 (C=O) cm-1;
Ms m/z (%) 295 (M+, 95), 280 (35), 164 (100).

Claims (6)

  1. (i) 2-할로벤조산에 옥살릴 클로라이드를 처리하여 2-할로벤조일 클로라이드를 제조하고, 상기 2-할로벤조일 클로라이드를 아실화하여 4,6-피리미딜 다이(2-할로벤조에이트)를 제조하는 제1 단계,
    (ii) 상기 4,6-피리미딜 다이(2-할로벤조에이트)를 (헤테로)아릴에티닐마그네슘 브로마이드로 반응시키고 가수분해시켜 1-(2-할로페닐)-3-(헤테로)아릴-2-프로핀-1-온을 제조하는 제2 단계, 및
    (iii) 상기 제조한 1-(2-할로페닐)-3-(헤테로)아릴-2-프로핀-1-온에 알킬아민을 부가한 후 환형화시켜 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론을 제조하는 제3 단계를 포함하고,
    상기 제1 단계는 하기 반응식:
    Figure 112015125045737-pat00008

    (상기 반응식에서, R1, R2는 각각 H, Cl, Me 또는 OMe, X는 Br 또는 F임)으로 이루어지고,
    상기 제2 단계는 하기 반응식:
    Figure 112015125045737-pat00009

    (상기 반응식에서, R1, R2는 각각 H, Cl, Me 또는 OMe,X는 Br 또는 F,R3는 아릴, 3-티에닐(3-thienyl) 또는 3-피리딜(3-pyridyl)임)으로 이루어지고,
    상기 제3 단계는 하기 반응식:
    Figure 112015125045737-pat00010

    (상기 반응식에서 R1, R2는 각각 H, Cl, Me 또는 OMe, X는 Br 또는 F, R3는 아릴, 3-티에닐(3-thienyl) 또는 3-피리딜(3-pyridyl), R4는 Me, Et 또는 c-C3H5임)으로 이루어진 것을 특징으로 하는 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론의 제조방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 R3의 아릴은 C6H5, 4-MeO-C6H4, 4-Me-C6H4, 4-MeO-C6H4, 3-Cl-C6H4, 3,5-(MeO)2-C6H3 또는 2-MeO-C6H4인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 1-알킬-2-페닐-4-퀴놀론은 아래 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법;
    1-메틸-2-페닐-4-퀴놀론,
    1-메틸-2-(4'-메톡시페닐)-4-퀴놀론,
    1-에틸-7-클로로-2-(4'-메톡시페닐)-4-퀴놀론,
    1-사이클로프로필-7-클로로-2-(3-티에닐)-4-퀴놀론,
    1,7-디메틸-2-(4'-메틸페닐)-4-퀴놀론,
    1,7-디메틸-2-(2'-메톡시페닐)-4-퀴놀론,
    1-에틸-7-메틸-2-(3-피리딜)-4-퀴놀론,
    1-메틸-7-메톡시-2-(3'-클로로페닐)-4-퀴놀론,
    1-사이클로프로필-7-메톡시-2-(3',5'-디메톡시페닐)-4-퀴놀론, 및
    1-메틸-5-메톡시-2-(2'-메톡시페닐)-4-퀴놀론.
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Bull. Korean Chem. Soc. 2008. Vol. 29, No. 9, pp. 1853-1856*
Synthesis. 2013. Vol. 45, pp. 205-218*

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