KR102133202B1 - 질소-방향족 양쪽성이온을 이용한 융합형 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체와 그 제조방법 - Google Patents

질소-방향족 양쪽성이온을 이용한 융합형 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체와 그 제조방법 Download PDF

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KR102133202B1 KR1020200044615A KR20200044615A KR102133202B1 KR 102133202 B1 KR102133202 B1 KR 102133202B1 KR 1020200044615 A KR1020200044615 A KR 1020200044615A KR 20200044615 A KR20200044615 A KR 20200044615A KR 102133202 B1 KR102133202 B1 KR 102133202B1
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pyridine
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유은정
고동욱
이주영
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경희대학교 산학협력단
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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Abstract

본 개시내용에 따르면 알릴유도체와 금속촉매에 의한 촉매-알릴 쌍극성 이온 착체가 피리딘 양쪽성이온에 친핵성 공격을 하여 순차적으로 고리화반응이 일어나는 위치선택적으로 제조되는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체와 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

질소-방향족 양쪽성이온을 이용한 융합형 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체와 그 제조방법{Method for synthesizing fused imidazo[1,2-a]pyridine derivatives using the N-aromatic zwitterion}
본 개시내용은 피리딘 양쪽성이온이 팔라듐 촉매 존재하에서 위치선택적으로 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시 내용은 탄소-탄소 이중결합을 갖는 화합물과 팔라듐 촉매가 반응하여 생성된 쌍극성 이온 착체가 피리딘 양쪽성이온의 전자부족한 부위에 친핵성 공격을 하는 위치선택적 고리첨가반응에 관한 것이다. 보다 구체적으로 팔라듐 촉매가 산화첨가반응을 통해 얻어지는 팔라듐-알릴릭 콤플렉스(palladium allylic complex)를 이용해 온화한 조건에서도 높은 위치선택성이 보장되어 높은 수율로 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 제조할 수 있는 방법에 관한 것이다.
최근, 촉매를 이용한 고리첨가반응은 촉매에 따라 결합하는 위치를 선택할 수 있고, 그로부터 파생되는 높은 수율의 이점과 온화한 조건하에서 이루어질 수 있다는 이점으로 인하여 다양하게 연구가 이루어지고 있다. 특히, 질소를 함유한 고리첨가반응은 천연화합물, 약학조성물, 합성화합물에서 중요한 의의를 가지기 때문에, 이러한 반응은 정교하고 복잡한 고리화합물을 얻기 위한 유기합성의 중요한 합성반응 중 하나이다.
이미다조[1,2-a]피리딘 유도체는 질소를 함유한 헤테로고리 화합물로, 시판되고 있는 다양한 의약품의 주요골격구조이다. 보다 구체적으로, 졸피뎀과 같은 속효성 수면제의 기본골격이 이미다조피리딘이고, NSAIDs에 속하는 미로프로펜(miroprofen)의 기본골격 역시 이미다조피리딘이다. 이미다조피리딘 유도체가 PI3K 및 mTOR에 저해효과가 있어 암세포 증식억제작용을 할 수 있는 항암제로 사용할 수 있다는 연구자료가 있다. 따라서 이러한 기본골격을 가진 화합물의 다양성 확보와 보다 높은 수득률로 합성하는 방법이 필요하다.
하지만 종래 촉매를 이용한 위치선택적 고리첨가반응에 있어서, 소원하는 반응경로로 향하도록 하는 에너지 요구량과 경쟁적인 반응경로로 향하도록 하는 에너지준위의 차이가 크지 않았기 때문에, 위치선택성이 압도적이지 못하였다. 이런 이유로 선택성의 누수가 발생하여 경쟁적 반응경로로 합성이 일부 이루어지며, 수득률이 저하되는 문제가 발생하였다.
종래 촉매를 이용한 질소함유 헤테로고리화합물의 제조방법이 가지는 위치선택성의 누락으로 인한 수득률이 감소하는 문제점을 해소하면서, 약학적으로 유용한 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 합성하기 위하여,
본 개시내용의 일 구체예에서는 탄소-탄소 이중결합을 갖는 화합물과 팔라듐 촉매가 결합하여 생성된 쌍극성 이온 착체가 피리딘 양쪽성이온에 친핵성 공격을 하여 위치선택적으로 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 제조하는 방법을 제공하고자 한다.
본 개시내용의 일 구체예에 의하면,
일반식 1로 표시되는 탄소-탄소 이중결합을 갖는 화합물과 일반식 3으로 표시되는 피리딘 양쪽성이온이 팔라듐 촉매 존재하에서 고리첨가반응을 함으로써 하기 일반식 4 또는 5로 표시되는 것을 특징으로 하는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 제조하는 방법이 제공된다.
[일반식 1]
Figure 112020038074244-pat00001
[일반식 3]
Figure 112020038074244-pat00002
[일반식 4]
Figure 112020038074244-pat00003
[일반식 5]
Figure 112020038074244-pat00004
본 개시내용의 다른 구체예에 의하면,
상기 일반식 1의 R1 및 R2가 서로 결합하여 일반식 2로 표시되는 고리화합물이고,
이미다조[1,2-a]피리딘 유도체는 일반식 6으로 표시되는 것인 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 제조하는 방법이 제공된다.
[일반식 2]
Figure 112020038074244-pat00005
[일반식 6]
Figure 112020038074244-pat00006
본 개시내용의 다른 구체예에 의하면,
하기 일반식 4 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다.
[일반식 4]
Figure 112020038074244-pat00007
[일반식 5]
Figure 112020038074244-pat00008
[일반식 6]
Figure 112020038074244-pat00009
상기 R1은 팔라듐촉매에 의해 알릴기에서 탈락하며 알릴기가 양이온성의 디메틸렌알킬기를 유도할 수 있도록 하는 루이스산이거나 친전자체일 수 있다. 보다 구체적으로 R1은 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6 내지 40 의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기 또는 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기의 일 말단에 할로겐기, 니트로기(-NO2), 설포닐기(-SO2R9), 시아노기(-CN), 암모늄기(-N(R9)3 +), 카보닐기(-COR9) 또는 트리플루오로메틸기(-CF3)가 치환된 것일 수 있고,
상기 R9은 수소, 수산화기, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6 내지 40 의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기 및 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 R2는 금속촉매에 의해서 알릴기에서 탈락하며 알릴기가 음이온성 말단을 형성할 수 있도록 루이스 염기 내지 친핵체일 수 있다. 보다 구체적으로 R2는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6 내지 40 의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기 또는 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기의 일 말단에 수산화기, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 40의 알킬기 말단에 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 아민기(-N(R10)2) 또는 아마이드기(-NHCOR10)가 치환된 것일 수 있고,
상기 R10은 수소, 할로겐, 시아노기, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기 및 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 치환 또는 비치환된 카복실기, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 알콕시기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기 및 치환 또는 비치환된 아릴알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;
상기 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기로 이루어진 군에서 선택되거나, R5 및 R6가 고리형 탄화수소 또는 방향족 고리를 형성하고;
상기 R7은 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아릴기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 및 탄소수 1 내지 40 아릴알킬기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기 및 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기로 이루어진 군에서 선택되고;
상기 R8은 9-플루오레닐메틸옥시 카보닐(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)기, t-부틸옥시 카보닐기, 벤질옥시 카보닐기, 아세틸기, 벤질기, 트리페닐메틸기 및 톨루엔설폰(토실, Ts)기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 개시내용의 구체예에 따른 방법은 온화한 조건 하에서 팔라듐촉매와 탄소-탄소 이중결합을 갖는 화합물이 결합하여 생성된 쌍극성 이온 착체와 피리딘 양쪽성이온을 위치선택적으로 고리첨가반응시켜 원하는 골격을 가진 다양한 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 높은 수율로 제조할 수 있는 방법이 제공된다.
또한, 본 개시내용의 구체예에 따른 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체는 다양한 작용기를 가지도록 유도할 수 있어, 이미다조피리딘 유도체를 다양한 의약품 개발의 후보군 또는 의약품개발의 중간체로 제시할 수 있다.
도 1은 [3+2] 고리첨가반응에 의해 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체가 제조되는 반응기전을 도식화한 것이다.
도 2는 [4+2] 고리첨가반응에 의해 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체가 제조되는 반응기전을 도식화한 것이다.
도 3은 반응식 2에 따라서 [3+2] 고리첨가반응의 수득물과 그 수득률을 도식화한 것이다.
도 4는 반응식 3에 따라서 피리딘 골격의 C3이 치환된 경우에 [3+2] 고리첨가반응의 위치선택적 수득물과 그 수득률을 도식화한 것이다.
도 5 및 도 6은 반응식 5에 따라 [4+2] 고리첨가반응의 수득물과 그 수득률을 도식화한 것이다.
본 발명은 하기의 설명에 의하여 모두 달성될 수 있다. 하기의 설명은 본 발명의 바람직한 구체예를 기술하는 것으로 이해되어야 하며, 본 발명이 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 첨부된 도면은 이해를 돕기 위한 것으로, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아님을 이해하여야 한다.
본 개시내용의 실시예는 다양한 변경을 가할 수 있고, 다양한 형태로 실시할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 사상 및 기술적 특징의 동일성이 인정되는 범위의 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
달리 명시하지 않았더라도, 본 개시내용에 사용된 모든 숫자는 모든 경우마다 "약"이란 용어가 수식하고 있는 것으로 이해되어야 한다. 수식어 "약"은 통상 인식되는 대략적으로의 의미를 갖도록 하기 위한 것인데 이는 수식된 값의 특정 퍼센트 이내의 의미로서 더욱 정확하게 해석될 수 있고, 보다 구체적으로 ±20%, ±10%, ±5%, ±2%, 또는 ±1% 또는 그 미만을 의미할 수 있다.
본 명세서에 있어서 사용되는 용어는 하기와 같이 정의될 수 있다. 본 개시내용에 정의되어 있지 않은 용어에 대하여도 본 발명이 속한 분야의 기술자가 용이하게 이해하거나 습득할 수 있는 범주로 정의될 수 있다.
“알킬기”는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소에서 유래되는 1가의 그룹을 의미할 수 있으며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이러한 탄소수 1 내지 6인 알킬기의 예로는 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3),3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2) 및 3,3-디메틸-2-부틸(-CH(CH3)C(CH3)3이 있지만 이는 예시일 뿐, 본 개시내용의 알킬기는 탄소수 1 내지 6에 한정되지 않는다.
“알콕시기”는 -O-알킬기를 갖는 1가의 그룹으로서, 직쇄, 분지쇄 또는 사이클릭 구조를 모두 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 알킬기에 대해서는 앞서 정의한 알킬기를 모두 포함하며, 알킬기가 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이러한 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
“아릴기”는 단독 고리 또는 2 이상의 고리가 조합된 방향족 탄화수소로부터 유래된 1가의 그룹을 의미할 수 있으며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 2 이상의 고리가 서로 단순 부착되거나 축합된 형태도 포함할 수 있다. 이러한 아릴기의 예로, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트릴 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
“헤테로고리”는 포화고리, 불포화고리 및 방향족 고리 중 적어도 하나의 탄소가 헤테로 원자(예를 들면, N, O 또는 S)로 치환되어 고리 골격을 형성하는 구조를 의미할 수 있다. 이러한 헤테로고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있고, 이의 예로서 피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐과 같은 6원 모노사이클릭 고리; 페녹사티에닐(phenoxathienyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 인돌릴(indolyl), 퓨리닐(purinyl), 퀴놀릴(quinolyl), 벤조티아졸(benzothiazole), 카바졸릴(carbazolyl)과 같은 폴리사이클릭 고리; 및 2-퓨라닐, N-이미다졸릴, 2-이속사졸릴, 2-피리디닐, 2-피리미디닐 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
“알케닐기” 또는 “알켄기”는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 탄화수소에서 유래되는 1가의 그룹을 의미할 수 있으며, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이러한 알케닐기의 예로는 비닐(vinyl), 알릴(allyl), 이소프로펜일(isopropenyl), 2-부텐일(2-butenyl) 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
“카보닐기”는 탄소와 산소의 이중결합을 가진 기를 통칭하는 것으로 의미할 수 있으며, 케톤기, 알데하이드기, 카복실기 등이 포함될 수 있다.
“카복실기”는 중심 탄소 원자에 산소원자가 이중결합으로 연결되어 있는 카보닐기와 하나의 산소원자가 더 결합된 구조를 의미할 수 있으며, 탄소와 산소의 남은 결합위치에는 다양한 치환기가 올 수 있다.
"실릴기"는 -Si기에 수소 또는 최대 세개의 치환기를 가지는 것으로 표시될 수 있는 바, 각 치환기는 독립적으로 알킬기, 할로겐화 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기일 수 있다.
“알킬실릴기”는 알킬로 치환된 실릴기를 의미할 수 있다.
“할로겐”은 적어도 하나의 할로겐 원자 또는 치환기를 의미할 수 있으며, 이의 예로서 불소, 브롬, 염소 또는 요오드를 들 수 있다.
“아미노 보호기” 또는 “amino protecting group”은 아민말단을 보호하는 치환기(amino protecting group)를 의미할 수 있다. 이러한 아미노 보호기의 예로는 9-플루오레닐메틸옥시 카보닐(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)기, t-부틸옥시 카보닐기, 벤질옥시 카보닐기, 아세틸기, 벤질기, 트리페닐메틸기 및 톨루엔설폰(토실, Ts)기일 수 있다.
“Ts”는 (4-메틸페닐)설포닐을 의미할 수 있다.
본 개시내용의 구체예에 따르면,
탄소-탄소 이중결합 구조를 갖는 화합물과 팔라듐촉매가 결합하여 생성된 활성화물을 피리딘 양쪽성이온과 고리첨가반응을 시켜 질소를 함유한 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 높은 선택성과 높은 수율로 제조하는 방법이 제공된다.
-본 개시내용의 개요
탄소-탄소 이중결합 구조를 갖는 화합물은 팔라듐촉매와 결합하여 활성화물인 쌍극성 이온 착체가 형성된다. 상기 쌍극성 이온 착체는 피리딘 양쪽성이온의 양이온성 말단부에 친핵성 공격을 하여 탄소-탄소 결합을 형성하고, 이어서 에너지준위적으로 안정적인 구조를 형성하기 위하여 고리화반응이 순차적으로 발생한다. 후속적으로 피리딘 양쪽성이온의 N-말단에 존재하는 아미노 보호기(amino protecting group)를 분해시키며 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 제조할 수 있다. 보다 구체적으로 팔라듐 촉매가 산화첨가반응을 통해 얻어지는 팔라듐-알릴릭 콤플렉스(palladium allylic complex)를 이용해 높은 위치선택성이 보장되어 온화한 조건에서도 비교적 짧은 시간에 높은 수율로 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 제조할 수 있다.
본 개시내용에 다른 구체예에 따르면, 피리딘 양쪽성이온의 치환기에 따라 다수의 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 높은 선택성과 높은 수율로 제조할 수 있다.
-반응물
일 구체예에 따르면, 반응물 1은 탄소-탄소 이중결합을 갖는 화합물이고, 반응물 2는 피리딘 양쪽성이온이다.
반응물 1의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 화합물은 일반식 1으로 표시될 수 있다.
[일반식 1]
Figure 112020038074244-pat00010
상기 식에서 R1은 팔라듐촉매에 의해서 알릴기에서 탈락하며 알릴기가 양이온성의 디메틸렌알킬기를 유도할 수 있도록 하는 루이스산이거나 친전자체일 수 있다.
특정 구체예에 따르면, R1은 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6 내지 40 의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기 또는 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기의 일 말단에 할로겐기, 니트로기(-NO2), 설포닐기(-SO2R9), 시아노기(-CN), 암모늄기(-N(R9)3 +), 카보닐기(-COR9) 또는 트리플루오로메틸기(-CF3)가 치환된 것일 수 있고,
상기 R9은 수소, 수산화기, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6 내지 40 의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기 및 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 식에서 R2는 금속촉매에 의해서 알릴기에서 탈락하며 알릴기가 음이온성 말단을 형성할 수 있도록 루이스 염기 내지 친핵체일 수 있다.
특정 구체예에 따르면, R2는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6 내지 40 의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기 또는 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기의 일 말단에 수산화기, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 40의 알킬기 말단에 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 아민기(-N(R10)2) 또는 아마이드기(-NHCOR10)가 치환된 것일 수 있고,
상기 R10은 수소, 할로겐, 시아노기, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기 및 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 개시내용의 다른 구체예에 따르면, 상기 일반식 1에서 R1 및 R2는 서로 결합하여 5 내지 8각의 고리화합물을 이룰 수 있으며, 상기 고리화합물은 탄소만으로 이루어진 고리탄화수소이거나 헤테로고리화합물일 수 있다. 상기 고리화합물의 고리내에 불포화결합을 포함할 수 있다.
특정 구체예에 따르면, 상기 일반식 1의 고리화합물은 일반식 2로 표시될 수 있다.
[일반식 2]
Figure 112020038074244-pat00011
상기 식에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 치환 또는 비치환된 카복실기, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 알콕시기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기 및 치환 또는 비치환된 아릴알킬기일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
반응물 2의 피리딘 양쪽성이온은 일반식 3으로 표시될 수 있다.
[일반식 3]
Figure 112020038074244-pat00012
상기 식에서 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기로 이루어진 군에서 선택되거나, R5 및 R6가 고리형 탄화수소 또는 방향족 고리를 형성할 수 있다. 그러나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 식에서 R7은 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아릴기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 및 탄소수 1 내지 40 아릴알킬기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기 및 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 식에서 R8은 아민을 보호하는 치환기(amino protecting group)일 수 있다. 보다 구체적으로, 9-플루오레닐메틸옥시 카보닐(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)기, t-부틸옥시 카보닐기, 벤질옥시 카보닐기, 아세틸기, 벤질기, 트리페닐메틸기 및 톨루엔설폰(토실, Ts)기로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일반식 3에 따르면, 피리딘 양쪽성이온의 양이온성 말단은 피리딘의 질소원자내에 존재하지만, 피리딘 내에서 전자적 이동으로 인하여 피리딘 4번 탄소에 양이온성 말단이 형성된다. 이는 질소가 탄소보다 전기음성도가 높아 전자를 끌어들이는 경향이 크고, 피리딘의 질소원자가 이미 안정한 구조를 형성하여 질소원자에 결합할 수 없기 때문에 전자 이동이 일어나 피리딘 4번 탄소에 양이온성 말단이 형성된 것으로 판단된다.
-팔라듐 촉매 및 리간드
본 개시내용의 일 구체예에 따르면, 팔라듐촉매는 일반식 1 또는 일반식 2로 표시되는 탄소-탄소 이중결합을 갖는 화합물을 쌍극성 이온 착체로 활성화시킨다.
일 구체예에 따르면, 팔라듐 촉매는 일반식 1의 R1을 전부 또는 일부 탈락시키면서 양이온성을 띠는 디메틸렌알킬(dimethylenealkyl)기를 만들어 양성 말단을 형성하고, R2기가 전부 또는 일부 탈락하며 음이온성을 띠는 음성 말단이 형성되어 활성화된 것일 수 있다.
다른 구체예에 따르면, 팔라듐 촉매는 일반식 2의 C-O의 결합을 끊으며 양이온성을 띠는 디메틸렌알킬기를 만들어 양성 말단을 형성하고, 카복실기가 탈락하며 음이온성을 띠는 음성 말단이 형성되어 활성화된 것일 수 있다.
상기 팔라듐촉매는 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3 및 Pd(Cp)(π-C3H5) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
상기 팔라듐촉매의 농도는 약 0.1 내지 30 몰%일 수 있고, 구체적으로 약 1 내지 20 몰%일 수 있으며, 보다 구체적으로 약 5 내지 15 몰%일 수 있다.
상기 고리첨가반응에 있어서 팔라듐촉매 외에 리간드를 더 첨가하여 보다 높은 수율 또는 보다 빠르게 원하는 구조를 제조할 수 있다.
첨가되는 리간드는 포스핀 리간드일 수 있다. 포스핀 리간드는 팔라듐의 전자밀도를 높이고, 팔라듐이 산화첨가반응(oxidative addition)을 하여 쌍극자체가 유도되는 것을 빠르게 촉진시키는 효과가 있다. 포스핀 리간드에는 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(Dppp), 2-(디씨클로헥실포스피노)바이페닐(CyJonhnPhos), 메틸디페닐포스핀(P(Ph)2Me), 2-디시클로헥실포스피노-2‘-(N,N-디메틸아미노)바이페닐(DavePhos), 트리시클로헥실포스핀(P(Cy)3), 헥사메틸포스포아마이드(HMPT) 및 트리부틸포스핀(PBu3) 중 적어도 하나를 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
첨가되는 리간드의 농도는 약 0.1 내지 50 몰%일 수 있고, 구체적으로 약 5 내지 40 몰%일 수 있으며, 보다 구체적으로 약 10 내지 30 몰%일 수 있다.
-반응조건(매질, 온도, 시간)
일 구체예에 따르면, 상기 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 제조반응은 액상 반응 매질, 즉 용매 내에서 수행될 수 있다. 예시적 구체예에 따르면, 용매는 비점이 상기 반응이 일어나는 온도보다 높아 기화되지 않는 종류일 수 있다. 특정 구체예에 따르면, 용매는 1,4-디옥산, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 톨루엔, 벤젠 및 테트라하이드로퓨란 중 적어도 하나를 포함한 용매일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 특히, 용매는 비극성용매를 선택하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 반응물의 이온성 특징으로 높은 선택성과 높은 수율을 확보하는 원리를 이용하고 있으므로, 극성 용매는 반응물과 전하결합을 이루어 이온성 특징을 상쇄시켜 선택성과 수율에서 불리하게 작용할 수 있다.
다른 구체예에 따르면, 상기 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 제조반응의 온도는 약 5 내지 100℃일 수 있고, 구체적으로 약 10 내지 80℃일 수 있으며, 보다 구체적으로 약 20 내지 50℃ 일 수 있다.
다른 구체예에 따르면, 상기 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 제조반응의 시간은 사용되는 반응물의 종류, 팔라듐 촉매의 종류, 리간드 첨가여부, 리간드의 종류, 반응온도, 매질의 종류, 반응온도, 시약(반응물, 촉매, 리간드 등)의 농도 등에 따라 변할 수 있다. 다만, 반응 시간은 약 1분 내지 400분일 수 있고, 구체적으로 약 2분 내지 130분일 수 있으며, 보다 구체적으로 약 3분 내지 70분 일 수 있다.
-생성물
본 개시내용의 일 구체예에 따르면,
탄소-탄소 이중결합을 갖는 화합물과 팔라듐촉매가 결합한 쌍극성 이온 착체가 피리딘 양쪽성이온의 4번 탄소에 친핵성 공격을 하여 이루어지는 고리첨가반응의 생성물은 일반식 4 내지 일반식 6 중 어느 하나일 수 있다.
[일반식 4]
Figure 112020038074244-pat00013
[일반식 5]
Figure 112020038074244-pat00014
[일반식 6]
Figure 112020038074244-pat00015
특정 구체예에 따르면, 일반식 4 및 일반식 5의 생성물은 일반식 1의 반응물과 일반식 3의 피리딘 양쪽성이온의 결합에 의한 것이고, 일반식 6의 생성물은 일반식 1의 구체예의 하나인 일반식 2의 반응물과 일반식 3의 피리딘 양쪽성이온의 결합에 의한 것이다.
다른 구체예에 따르면, 일반식 4와 일반식 5는 R5에 따라서 결정될 수 있다. 보다 구체적으로, R5가 수소인 경우, 피리딘 3번 위치의 고리화반응이 우월하게 일어나 일반식 4의 생성물이 나타날 수 있으나, R5에 수소가 아닌 치환기가 존재하는 경우에는 고리화 반응은 피리딘 5번 위치에 선택적으로 이루어지며 일반식 5의 생성물이 높은 선택성으로 나타날 수 있다.
다른 구체예에 따르면, 일반식 6에 따른 화합물의 수율은 적어도 약 60%, 구체적으로 적어도 약 80%, 보다 구체적으로 적어도 약 90%일 수 있다.
한편, 상기 일반식 4 내지 6으로 표시되는 생성물에 있어서 후속적으로 R8을 탈락시키는 단계를 더 포함시킬 수 있다. 보다 구체적으로, 산(acid)을 첨가하여 R8을 탈락시키는 단계일 수 있다. 상기 산으로는 톨루엔설폰산, 트리플루오르아세트산, 포름산 또는 아세트산일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 첨가하는 산의 농도는 약 0.1 내지 5 당량일 수 있고, 구체적으로 약 0.5 내지 3 당량일 수 있으며, 보다 구체적으로 약 1.0 내지 2.5 당량일 수 있다. R8 분해하는 반응이 이루어지는 온도는 약 5 내지 100℃일 수 있고, 구체적으로 약 10 내지 80℃일 수 있으며, 보다 구체적으로 약 40 내지 60℃일 수 있다.
특정 구체예에 따르면, 일반식 4에 따른 화합물에 R8을 분해시킨 화합물의 수율은 적어도 약 40%, 구체적으로 적어도 60%, 보다 구체적으로 적어도 약 70%일 수 있고, 일반식 5에 따른 화합물에 R8을 분해시킨 화합물의 수율은 적어도 약 50%, 구체적으로 적어도 약 70%, 보다 구체적으로 적어도 약 90%일 수 있다.
실시예 1 : [3+2] 고리첨가반응 반응조건 탐색
하기의 반응식 1에 따라서 [3+2] 고리첨가반응의 최적조건을 찾고자 하였다. 질소분위기에서 용매 2.0 ml에 피리딘 양쪽성이온(1a) 0.1 mmol, 3-아세톡시-2-트리메틸실릴메틸-1-프로펜(3-acetoxy-2-trimethylsilymethyl-1-propene) (2) 2.0 당량과 팔라듐 촉매인 Pd(PPh3)4를 10 mol%를 첨가하였다. 반응은 25℃에서 이루어졌고, TLC를 이용하여 반응정도를 확인하였다. 반응완료 후, 반응액을 셀라이트로 거르고, Et2O 용액 5 ml로 세차례 세척하였다. 유기용매는 감압기로 제거하였다. NMR을 이용한 수득률 계산은 1,1,2,2-테트라클로로에탄(1,1,2,2-tetrachloroethane)을 내부표준으로 하여 결정하였다. Entry 1 내지 6은 매질이 수득률에 미치는 효과를 비교하기 위한 결과값이고, entry 7 내지 13은 첨가제가 생성물 4a 또는 5a 수득률에 미치는 영향을 비교하기 위한 결과값이다.
[반응식 1]
Figure 112020038074244-pat00016
Figure 112020038074244-pat00017
매질에 대하여 비교하였을 때, 비극성매질에서 수득률이 보다 높게 나타나 반응이 잘 일어나는 것으로 확인하였다(entry 1 내지 6). 디메틸에테르(DME), 1,4-디옥세인(1,4-dioxane), 메틸렌클로라이드(CH2Cl2), 클로로포름(CHCl3)과 같은 상대적으로 극성 매질에서는 비교적 낮은 수득률을 보이는 반면, 테트라하이드로퓨란(THF)에서 생성물 3a를 96%의 수득률로 획득하였다(entry 6). 화합물의 이온성 특징은 전이상태에서는　전하와의　재결합 때문에 훨씬 감소하게　된다. 그러므로, 극성 용매는 반응물과 전이상태 사이의 용매화 에너지 페널티를 증가시키게　되어　반응이　이루어 지기 위해 보다 높은 에너지를 요구하기 때문이다.
한편, 생성물 3a는 TLC와 NMR에 의해 뚜렷하게 관찰되지만, 분리하기에 너무 불안정한 구조이고, 5a 형태로 변하였다. 염기성 용액(Et3N, K2CO3)을 첨가하는 경우, 생성물 3a를 분해시켰다. 반면, 산성 첨가제를 주입하자, 생성물 3a의 토실기(Ts)를 제거하며 이성질체화를 진행하여 4a와 5a의 혼합물로 변환시켰다. 또한, 산을 2당량 주입시 수득률의 상승을 확인하였다(entry 13).
실시예 2 : [3+2] 고리첨가반응 수득물 및 수득률
하기 반응식 2에 따른 [3+2] 고리첨가반응을 치환기를 변화시키며 다양한 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 도 3과 같은 수득률로 얻었다. 각 유도체에 대한 분석데이터는 아래의 표와 같다.
[반응식 2]
Figure 112020038074244-pat00018
실시예 2-1 7-메틸렌-3,5-디페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112020038074244-pat00019
 Red solid (23.4 mg, 72%); m.p. 95.8-99.2℃; Rf = 0.2 (hexane/EtOAc = 1:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91-6.81 (m, 11H), 4.82 (d, J = 24.7 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 3.24-3.16 (m, 2H), 2.99 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 16.5 Hz, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 148.8, 147.4, 133.9, 133.4, 131.1, 130.4, 128.8, 128.0, 127.4, 127.3, 126.8, 126.3, 107.2, 38.8, 38.6, 36.7, 30.9; IR (liquid) ν 3057.6, 2924.5, 2853.2, 1669.1, 1605.5, 1517.7, 1481.1, 1445.4, 1384.6, 1137.8, 891.9 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C23H20N2 [M+]: 324.1626, found: 324.1626.
실시예 2-2 5-(4-메톡시페닐)-7-메틸렌-3-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112020038074244-pat00020
 Red solid (28.2mg, 80%); m.p. 99.7-100.2 ℃; Rf = 0.3 (hexane/EtOAc= 1:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89-6.84 (m, 8H), 6.41 (d, J = 7.4Hz, 2H), 4.81 (d, J = 23.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.36 (d, J = 20.9 Hz, 1H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2,98 (d, J = 20.9 Hz, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.58 (t, J = 16.5 Hz, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.5, 149.0, 147.3, 132.0, 131.1, 130.5, 129.9, 128.6, 128.1, 127.2, 126.8, 126.3, 126.1, 112.8, 107.0, 55.0, 38.9, 38.5, 36.7, 30.9; IR (liquid) ν 3073.0, 2956.3, 2836.8, 1668.1, 1608.3, 1512.9, 1482.0, 1445.4, 1385.6, 1138.8, 894.8 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C24H22N2O [M+]: 354.1732, found: 354.1730.
실시예 2-3 7-메틸렌-3-페닐-5-(p-톨릴)-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112020038074244-pat00021
 Red solid (18.8mg, 56%); m.p. 99.3-101.3 ℃; Rf = 0.3 (hexane/EtOAc = 1:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.90-6.81 (m, 8H), 6.69-6.68 (m, 2H), 4.81 (d, J = 24.4 Hz, 2H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 2H), 2.99 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.58 (t, J = 16.4 Hz, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.04 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 149.0, 147.3, 137.1, 132.6, 131.2, 131.0, 130.5, 128.9, 128.5, 128.1, 128.0, 127.2, 126.8, 126.0, 107.1, 38.9, 38.6, 36.7, 30.9, 20.9; IR (liquid) ν 3055.7, 2920.7, 1668.1, 1606.4, 1514.8, 1482.0, 1446.4, 1386.6, 1138.8, 894.8 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C24H22N2 [M+]: 338.1783, found: 338.1781.
실시예 2-4 5-(4-(tert-부틸)페닐)-7-메틸렌-3-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112020038074244-pat00022
 Red solid (23.0mg, 60%); m.p. 93.1-98.6 ℃; Rf = 0.3 (hexane/EtOAc = 1:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86-6.79 (m, 10H), 4.84 (d, J = 24.2 Hz, 2H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 2H), 3.05 (d, J = 21.1 Hz, 1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.61 (t, J = 16.7 Hz, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.07 (s, 9H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 150.3, 149.1, 147.2, 132.4, 131.4, 130.7, 130.6, 129.0, 128.6, 128.4, 127.2, 126.6, 126.2, 124.3, 107.1, 39.1, 38.6, 36.7, 34.3, 30.9; IR (liquid) ν 3073.0, 3053.7, 3033.5, 2961.2, 2902.3, 2866.7, 1668.1, 1606.4, 1516.7, 1383.7, 1267.9 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C27H28N2 [M+]: 380.2252, found: 380.2252.
실시예 2-5 5-(4-클로로페닐)-7-메틸렌-3-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112020038074244-pat00023
 Red oil (28.7mg, 80%); Rf = 0.2 (hexane/EtOAc = 1:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99-6.95 (m, 10H), 4.91 (d, J = 25.8 Hz, 2H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.04 (d, J = 21.0 Hz 1H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.67 (t, J = 16.7 Hz, 1H), 2.31-2.25 (m,1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 148.6, 147.3, 134.2, 133.2, 132.5, 131.1, 130.3, 129.9, 128.3, 127.9, 127.7, 127.6, 126.8, 126.7, 107.5, 38.9, 38.8, 36.8, 30.8; IR (solid) ν 1645.9, 1515.8, 1481.1, 1385.6, 1140.7, 1091.5, 816.7, 758.9 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C23H19ClN2 [M+]: 358.1237, found: 358.1235.
실시예 2-6 5-(4-플루오로페닐)-7-메틸렌-3-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112020038074244-pat00024
 Red solid (24.6 mg, 72%); m.p. 115.0-119.5℃; Rf = 0.3 (hexane/EtOAc = 1:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.90-6.87 (m, 8H), 6.62-6.58 (m, 2H), 4.85 (d, J = 25.5 Hz, 2H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 2H), 2.97 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.60 (t, J = 16.7, 1H), 2.24-2.19(m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.8, 160.4, 148.7, 147.3, 133.5, 131.1, 130.4, 130.3, 130.1, 130.1, 128.2, 128.0, 127.5, 126.9, 126.6, 114.6, 114.4, 107.4, 38.9, 38.7, 36.7, 30.8; IR (liquid) ν 3073.0, 2924.5, 2853.2, 1669.1, 1604.5, 1509.0, 1482.0, 1446.4, 1385.6, 1138.8, 894.8 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C23H19FN2 [M+]: 342.1532, found: 342.1530.
실시예 2-7 7-메틸렌-3-페닐-5-(m-톨릴)-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112020038074244-pat00025
 Red oil (20.2 mg, 60%); Rf = 0.2 (hexane/EtOAc = 1:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3); δ 6.89-6.79 (m, 8H), 6.64-6.62 (m, 2H), 4.81 (d, J = 22.7 Hz, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 2H), 3.00(d, J = 20.8 Hz, 1H), 2.85-2.78 (m, 1H), 2.57 (t, J = 16.5 Hz, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.96 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 149.0, 147.3, 136.9, 133.7, 132.9, 131.3, 130.7, 129.0, 128.0, 127.4, 127.1, 126.7, 126.3, 107.2, 38.9, 38.6, 36.8, 30.9, 21.0; IR (liquid) ν 3056.6, 2954.1, 2855.1, 1669.1, 1605.5, 1518.7, 1482.0, 1446.4, 1386.6, 1138.8, 886.1 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C24H22N2 [M+]: 338.1783, found: 338.1781.
실시예 2-8 5-(3-메톡시페닐)-7-메틸렌-3-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112020038074244-pat00026
 Red solid (21.7 mg, 61%); m.p. 71.6-79.4 ℃; Rf = 0.2 (hexane/EtOAc = 1:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.87 (m, 7H), 6.66-6.53 (m, 1H), 6.41-6.39 (m, 2H), 4.83 (d, J = 22.7 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.40 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.03 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.59 (t, J = 16.5 Hz, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 158.5, 148.8, 147.3, 135.1, 133.4, 131.2, 130.5, 128.6, 128.4, 127.9, 127.2, 126.7, 126.3, 107.2, 55.0, 38.8, 38.6, 36.8, 30.8; IR (liquid) ν 3073.0, 2956.3, 2834.9, 1669.1, 1600.6, 1518.7, 1488.8, 1447.3, 1386.6, 1151.3, 885.2 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C24H22N2O [M+]: 354.1732, found: 354.1733.
실시예 2-9 3-(4-(tert-부틸)페닐)-7-메틸렌-5-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112020038074244-pat00027
 Red solid (19.9 mg, 52%); m.p. 94.7-96.0 ℃; Rf = 0.3 (hexane/EtOAc = 1:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93-6.75 (m, 10H), 4.83 (d , J = 26.4 Hz, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.99 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.60 (t, J = 16.5 Hz, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 1.09 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 149.1, 148.9, 146.9, 133.9, 133.0, 131.3, 129.1, 128.8, 128.3, 127.5, 127.3, 127.2, 126.2, 124.1, 107.1, 39.1, 38.7, 36.7, 34.2, 30.9, 30.9; IR (liquid) ν 3058.6, 2961.2, 2904.3, 2866.7, 1669.1, 1617.9, 1523.5, 1493.6, 1445.4, 1378.9, 1362.5, 1182.2, 1136.8, 893.8 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C27H28N2 [M+]: 380.2252, found: 380.2255.
실시예 2-10 7-메틸렌-5-페닐-3-(p-톨릴)-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112020038074244-pat00028
 Red solid (13.9 mg, 41%); m.p. 98.3-99.9 ℃; Rf = 0.3 (hexane/Acetone = 2:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91-6.77 (m, 8H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 24.6 Hz, 2H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 2H), 3.00( d, J = 20.8 Hz, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.59 (t, J = 16.4 Hz, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.06 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 149.0, 147.1, 135.9, 134.0, 133.4, 131.3, 129.0, 128.6, 128.0, 127.9, 127.6, 127.4, 127.2, 126.5, 107.2, 38.9, 38.7, 36.8, 30.9, 20.9; IR (liquid) ν 3056.6, 3027.7, 2954.4, 2922.6, 2854.1, 1698.0, 1668.1, 1560.1, 1493.6, 1445.4, 1383.7, 1182.2, 1137.8, 892.9 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C24H22N2 [M+]: 338.1783, found: 338.1780.
실시예 2-11 7-메틸렌-5-페닐-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112020038074244-pat00029
 Red oil (33.2 mg, 85%); Rf = 0.3 (hexane/Acetone = 2:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-6.88 (m, 10H), 4.84(d, J = 25.0 Hz, 2H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.28-3.19 (m, 2H), 3.01 (d, J = 21.1 Hz, 1H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.61 (t, J = 16.8 Hz, 1H), 2.24-2.18 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 148.6, 148.2, 134.1, 134.1, 133.8, 133.7, 129.8, 128.5, 128.2, 128.1, 127.9, 127.8, 127.7, 127.6, 125.2, 124.2, 124.2, 124.1, 124.1, 122.5, 107.4, 38.9, 38.6, 36.7, 30.8; IR (liquid) ν 3058.6, 2891.7, 2853.2, 1671.0, 1653.7, 1618.9, 1523.5, 1493.6, 1445.4, 1416.5, 1382.7, 1164.8, 1123.3, 892.9 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C24H19F3N2 [M+]: 392.1500, found: 392.1502.
실시예 2-12 3-(4-플루오로페닐)-7-메틸렌-5-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112020038074244-pat00030
 Red solid (20.8 mg, 61%); m.p. 132.0-138.4℃; Rf = 0.4 (hexane/EtOAc = 1:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93-6.83 (m, 8H), 6.59-6.54 (m, 2H), 4.84 (d, J = 25.5 Hz, 2H), 3.43-3.37 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 2H), 3.00 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.61 (t, J = 16.5 Hz, 1H), 2.24-2.19 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.6, 160.1, 148.8, 147.4, 133.9, 133.7, 130.2, 129.9, 129.8, 128.8, 127.7, 127.6, 126.8, 126.7, 126.7, 114.4, 114.2, 107.3, 39.0, 38.7, 36.8, 30.9; IR (solid) ν 3073.0, 2956.3, 2836.8, 1608.3, 1512.6, 1385.6, 1249.7, 1176.4, 1249.7, 756.9 cm-1; HRMS (ESI) m/z calcd. for C23H20FN2 [M+1]: 343.1609, found: 343.1605.
실시예 2-13 7-메틸렌-5-페닐-3-(m-톨릴)-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112020038074244-pat00031
 Red solid (23.3 mg, 69%); m.p. 77.3-78.9℃; Rf = 0.4 (hexane/EtOAc = 1:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99-6.94 (m, 6H), 6.87-6.84 (m, 2H), 6.73-6.72 (m, 2H), 4.91 (d, J = 24.8 Hz, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 2H), 3.08 (d, J = 20.7 Hz, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.68 (t, J = 16.5 Hz, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.08 (s, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 149.0, 147.3, 136.6, 134.1, 133.5, 131.4, 130.2, 129.2, 129.0, 128.6, 127.4, 127.4, 127.3, 127.1, 126.5, 125.0, 107.2, 39.0, 38.7, 36.8, 30.9, 21.0; IR (liquid) ν 3055.7, 2954.4, 2918.7, 2890.8, 2857.0, 1670.1, 1608.3, 1516.7, 1493.6, 1445.4, 1380.8, 1136.8, 887.1 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C24H22N2 [M+]: 338.1783, found: 338.1779.
실시예 2-14 3-(3-플루오로페닐)-7-메틸렌-5-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112020038074244-pat00032
 Red solid (23.2 mg, 68%); m.p. 80.1-82.7℃; Rf = 0.4 (hexane/EtOAc = 1:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98-6.80 (m, 7H), 6.71(d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.59-6.50(m, 2H), 4.83 (d, J = 24.4 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 3.25-3.18 (m, 2H), 3.01 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.59 (t, J = 16.6 Hz, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 162.8, 160.4, 148.7, 147.8, 133.9, 133.8, 132.6, 132.5, 129.9, 129.9, 128.9, 128.8, 128.6, 128.4, 127.6, 127.5, 127.3, 123.6, 123.6, 115.0, 114.8, 113.2, 113.0, 107.3, 38.8, 38.6, 36.7, 30.8; IR (liquid) ν 3061.4, 2923.6, 2853.2, 1670.1, 1615.1, 1585.2, 1517.7, 1483.9, 1446.4, 1385.6, 1185.0, 1136.8, 898.7 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C23H19FN2 [M+]: 342.1532, found: 342.1533.
한편, R5에 치환기가 존재하여 고리화반응이 하기 반응식 3과 같은 [3+2] 고리첨가반응이 이루어진 다양한 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 도 4와 같은 수득률로 얻었다. 각 유도체에 대한 분석데이터는 아래와 같다.
[반응식 3]
Figure 112020038074244-pat00033
실시예 2-15 6-클로로-8-메틸렌-3-페닐-7,8,9,9a-테트라하이드로-6aH-씨클로펜타[c]이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112020038074244-pat00034
 yellow oil (20.1 mg, 71%); Rf = 0.3 (hexane/EtOAc = 1:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.44 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 4.98-4.95 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.19 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 146.8, 145.1, 130.5, 128.9, 128.7, 128.6, 128.2, 127.0, 124.9, 118.6, 107.3, 44.1, 38.6, 38.1, 37.8; IR (liquid) ν 3073.0, 2922.6, 2851.2, 1737.6, 1659.4, 1605.5, 1510.9, 1480.1, 1447.3, 1409.7, 1260.3 cm-1; HRMS (ESI) m/z calcd. for C17H16ClN2 [M+1]: 283.0998, found: 283.0997.
실시예 2-16 8-메틸렌-3,6-디페닐-7,8,9,9a-테트라하이드로-6aH-씨클로펜타[c]이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112020038074244-pat00035
 yellow oil (24.9 mg, 77%); Rf = 0.2 (hexane/EtOAc = 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.25 (m, 10H), 7.10 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 34.2 Hz, 2H), 3.68-3.65 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.36-2.29 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 148.1, 146.1, 137.8, 130.9, 129.3, 128.9, 128.7, 128.6, 128.1, 127.9, 127.6, 127.3, 125.3, 117.3, 106.9, 40.9, 39.2, 38.4, 37.1; IR (liquid) ν 3056.6, 3034.4, 2921.6, 2851.2, 1736.6 1643.1, 1604.5, 1509.9, 1480.1, 1447.3, 1410.7, 1262.2, 1143.6 cm-1; HRMS (ESI) m/z calcd. for C23H21N2 [M+1]: 325.1698, found: 325.1699.
실시예 2-17 6-메틸-8-메틸렌-3,5-디페닐-7,8,9,9a-테트라하이드로-6aH-씨클로펜타[c]이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112020038074244-pat00036
 Red oil (24.2 mg, 71%); Rf = 0.3 (hexane/EtOAc = 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88-6.77 (m, 11H), 4.90 (d, J = 19.3 Hz, 2H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.29 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.84-2.67 (m, 3H), 2.25-2.19 (m, 1H), 1.79 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 148.5, 148.2, 133.8, 131.7, 130.9, 130.4, 130.1, 129.0, 128.1, 127.4, 127.1, 126.3, 123.9, 106.9, 45.0, 38.2, 37.3, 37.2, 19.1; IR (liquid) ν 3058.6, 3030.6, 2981.4, 2920.7, 2854.1, 1733.7, 1716.3, 1480.1, 1445.4, 1399.1, 1352.8, 1178.3, 1073.2, 889.0 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C24H22N2 [M+]: 338.1783, found: 338.1779.
실시예 2-18 6-클로로-8-메틸렌-3,5-디페닐-7,8,9,9a-테트라하이드로-6aH-씨클로펜타[c]이미다조[1,2-a]피리딘
Figure 112020038074244-pat00037
 Pale yellow solid (35.4 mg, 99%); m.p. 61-64.1℃; Rf = 0.4 (hexane/EtOAc = 3:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98-6.84 (m, 11H), 5.00 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.76-3.71 (m, 1H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.57-2.44 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 147.5, 146.9, 132.1, 131.8, 131.7, 130.2, 129.0, 128.7, 128.3, 127.4, 127.2, 126.6, 123.5, 107.6, 46.5, 38.8, 37.1, 37.0; IR (liquid) ν 3058.6, 3030.6, 2924.6, 2851.2, 1737.6, 1659.5, 1603.5, 1513.9, 1481.1, 1445.4, 1389.5, 1264.1 cm-1; HRMS (ESI) m/z calcd. for C23H20ClN2 [M+1]: 359.1310, found: 359.1310.
실시예 2-19 10-메틸렌-3-페닐-9,10,11,11a-테트라하이드로-8bH-씨클로펜타[c]이미다조[1,2-a]퀴놀린
Figure 112020038074244-pat00038
 Pale brown oil (17.5 mg, 58%); Rf = 0.4 (hexane/EtOAc = 4:1); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.31 (m, 6H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.99 (td, J = 3.43 Hz, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 4.97 (d, J = 23.5 Hz, 2H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.34 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.45-2.37 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 148.8, 148.3, 133.6, 131.1, 130.5, 130.4, 129.9, 129.0, 128.9, 128.6, 127.9, 126.9, 125.2, 119.3, 107.3, 43.0, 38.8, 38.7, 37.4; IR (liquid) ν 3072.1, 3048.9, 2914.9, 2841.6, 1658.5, 1603.5, 1493.6, 1461.8, 1390.4, 1267.0, 1147.4 cm-1; HRMS (ESI) m/z calcd. for C21H19N2 [M+1]: 299.1546, found: 299.1543.
실시예 3 : [4+2] 고리첨가반응 반응조건 탐색
하기의 반응식 4에 따라 [4+2] 고리첨가반응의 최적조건을 찾는 실험을 진행하였다.
[반응식 4]
Figure 112020038074244-pat00039
질소분위기에서 용매 2.0 ml에 피리딘 양쪽성이온(1a) 0.1 mmol, 메틸 5-메틸렌-2-옥소-3-페닐테트라하이드로-2H-피란-3-카복실레이트(methyl 5-methylene-2-oxo-3-phenyltetrahydro-2H-pyran-3-carboxylate) (2a) 2.0 당량과 팔라듐 촉매 10 mol%를 첨가하였다. 반응은 30℃에서 이루어졌고, TLC를 이용하여 반응정도를 확인하였다. 반응완료 후, 반응액을 셀라이트로 거르고, Et2O 용액 5 ml로 세차례 세척하였다. 유기용매는 감압기로 제거하였다. NMR을 이용한 수득률 계산은 1,1,2,2-테트라클로로에탄(1,1,2,2-tetrachloroethane)을 내부표준으로 하여 결정하였다. Entry 1 내지 5는 매질이 수득률에 미치는 효과를 비교하기 위한 결과값이고, entry 5 내지 12는 리간드가 수득률에 미치는 영향을 비교하기 위한 결과값이며, entry 8 및 13-16은 팔라듐 착체의 종류에 따라 수득률의 차이를 비교하기 위한 결과값이다.
Figure 112020038074244-pat00040
실시예 1과 같이 매질에 대하여 비교하였을 때, 역시 비극성매질에서 수득률이 보다 높게 나타나는 것으로 확인하였다(entry 1 내지 5). 1,4-디옥세인(1,4-dioxane), 클로로포름(CHCl3)에서는 같은 상대적으로 극성 매질에서는 비교적 낮은 수득률을 보이는 반면(entry 1 및 2), 톨루엔, 벤젠 및 테트라하이드로퓨란(THF)에서는 짧은 시간에도 상당한 수득률을 보였다(entry 3 내지 5).
포스핀 리간드는 피리딘 양쪽성이온의 [4+2] 고리첨가반응의 반응성에 심각하게 영향을 미친다는 것을 확인하였다(entry 6 내지 12). 바이덴테이트(Bidentate) 포스핀 리간드 첨가시 고리생성물의 수득률이 급격하게 줄어들었고(entry 6), 디알킬바이아릴(dialkylbiaryl) 포스핀 리간드 역시 비효율적이었다(entry 7). 전자가 풍부한 트리부틸포스핀 리간드는 96% 수득률을 보이는 가장 좋은 반응성을 보였다(entry 8).
팔라듐촉매에 있어서는, Pd(PPh3)4를 사용하였을 때, 가장 높은 수득률이 나타났고(entry 8), 그 외의 Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3 및 Pd(Cp)(π-C3H5)는 오랜 반응시간에도 수득률이 높게 나타나지 않았다(entry 13 내지 16). 9각 헤테로고리와 같은 구조이성질체가 관찰되지 않았다.
실시예 4 : [4+2] 고리첨가반응 수득률
하기 반응식 5에 따른 [4+2] 고리첨가반응을 치환기를 변화시키며 다양한 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 도 5 및 도 6과 같은 수득률로 얻었다. 각 유도체에 대한 분석데이터는 아래와 같다.
[반응식 5]
Figure 112020038074244-pat00041
실시예 4-1 메틸 9-메틸렌-3,5,7-트리페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트
Figure 112020038074244-pat00042
 Yellow solid (93%); m.p. 151.3-155.4 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (s, 2H), 7.45-7.37 (m, 5H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.24-7.21 (m, 3H), 7.16-7.14 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 6.27 (dd, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.92 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 12.8 Hz, 3.8 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.5, 143.9, 142.0, 140.8, 138.3, 136.8, 131.0, 128.9, 128.8, 128.7, 128.6, 128.5, 128.3, 128.0, 127.1, 126.9, 126.1, 126.0, 124.2, 111.9, 107.8, 97.3, 88.3, 55.8, 52.3, 37.8, 36.1, 35.8, 29.9, 21.3; IR (solid) ν 2954, 1722, 1639, 1354, 1163, 1091, 709, 673 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C39H36N2O4S [M+]: 628.2398, found: 628.2396.
실시예 4-2 메틸 9-메틸렌-3,7-디페닐-5-(p-톨릴)-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트
Figure 112020038074244-pat00043
 Yellow solid (93%); m.p. 147.3-148.2 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45-7.37 (m, 6H), 7.32-7.29 (m, 3H), 7.24-7.21 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 6.25 (dd, J = 8.2 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.70-3.67 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.92 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 12.7 Hz, 4.1 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.30-2.23 (m, 7H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.5, 144.0, 141.9, 140.8, 138.7, 137.0, 135.6, 130.9, 128.9, 128.7, 128.5, 128.5, 128.4, 127.8, 127.1, 126.9, 126.2, 126.1, 124.2, 111.8, 108.0, 97.2, 88.2, 55.8, 52.3, 37.8, 36.0, 35.8, 29.9, 21.4, 21.1; IR (KBr) ν 2950, 1718, 1636, 1350, 1203, 1165, 1087, 703, 664 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C40H38N2O4S [M+]: 642.2556, found: 642.2552.
실시예 4-3 메틸 5-(4-(tert-부틸)페닐)-9-메틸렌-3,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트
Figure 112020038074244-pat00044
 Yellow solid (90%); m.p. 158.2-159.2 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45-7.40 (m, 7H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.24-7.23 (m, 3H), 7.16-7.14 (m, 2H), 7.02-7.01 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.91 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.28 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.6, 151.6, 144.0, 141.8, 140.9, 137.1, 135.5, 130.9, 128.9, 128.7, 128.6, 128.4, 127.5, 127.1, 126.9, 126.2, 126.0, 125.2, 124.4, 111.8, 107.9, 97.1, 88.2, 55.8, 52.3, 37.8, 36.1, 35.9, 34.5, 31.4, 30.0, 21.3; IR (KBr) ν 2953, 1720, 1644, 1354, 1256, 1159, 1090, 709, 666 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C43H44N2O4S [M+]: 684.3025, found: 684.3022.
실시예 4-4 메틸 9-메틸렌-3,7-디페닐-1-토실-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트
Figure 112020038074244-pat00045
 Yellow solid (90%); m.p. 167.1-168.5 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (s, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 5H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.72 (s,1H), 6.30 (dd, J = 8.0 Hz, 2.12 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.93 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 12.9 Hz, 3.9 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.6, 143.6, 142.6, 141.8, 140.5, 136.6, 131.0, 131.0, 129.0, 128.9, 128.7, 128.7, 128.4, 128.2, 127.3, 126.9, 126.1, 125.6, 125.3, 124.3, 122.6, 112.1, 108.2, 97.6, 87.4, 55.7, 52.4, 37.7, 35.9, 35.8, 29.8, 21.1; IR (KBr) ν 2960, 1718, 1640, 1353, 1321, 1163, 1129, 1070, 913, 699, 663 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C40H35F3N2O4S [M+]: 696.2272, found: 696.2270.
실시예 4-5 메틸 5-(4-플루오로페닐)-9-메틸렌-3,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트
Figure 112020038074244-pat00046
 Yellow solid (88%); m.p. 148.1-148.9 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60-7.48 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 6H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.27 (dd, J = 8.2 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 2.92 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 12.8 Hz, 4.3 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.32-2.31 (m, 1H), 2.27 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 174.6, 164.3, 161.8, 143.7, 142.4, 140.7, 136.9, 134.5, 134.4, 130.9, 130.0, 130.0, 128.9, 128.8, 128.6, 128.6, 128.4, 127.2, 126.9, 126.1, 125.9, 124.3, 115.1, 114.9, 112.0, 107.9, 97.4, 87.7, 55.7, 52.3, 37.8, 36.2, 35.8, 29.9, 21.3; IR (KBr) ν 2957, 1721, 1642, 1513, 1356, 1209, 1160, 1092, 699, 671 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C39H35FN2O4S [M+]: 646.2300, found: 646.2302.
실시예 4-6 메틸 5-(4-클로로페닐)-9-메틸렌-3,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트
Figure 112020038074244-pat00047
 Yellow solid (85%); m.p. 148.5-149.2 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63-7.49 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 6H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 3H) 6.64 (s, 1H), 6.27 (dd, J = 8.2 Hz, 2.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 2.92 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 12.9 Hz, 4.2 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.30-2.24 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.5, 143.6, 142.5, 140.6, 136.8, 136.7, 135.0, 130.9, 129.4, 128.9, 128.8, 128.6, 128.3, 127.2, 126.8, 126.0, 125.8, 124.2, 112.0, 108.0, 97.4, 87.5, 55.7, 52.3, 37.7, 35.9, 35.7, 29.8, 21.3; IR (KBr) ν 2955, 1724, 1637, 1495, 1347, 1204, 1159, 1092, 699, 664 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C39H35ClN2O4S [M+]: 662.2004, found: 662.2006.
실시예 4-7 메틸 9-메틸렌-3,7-디페닐-5-(m-톨릴)-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트
Figure 112020038074244-pat00048
 Yellow solid (93%); m.p. 149.2-150.3 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46-7.38 (m, 6H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 6.27-6.24 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.36 (s, 1H), 2.92 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 12.9 Hz, 4.2 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.31-2.28 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.4, 144.0, 141.9, 140.8, 138.1, 137.8, 136.9, 131.0, 129.5, 128.9, 128.7, 128.6, 128.5, 128.1, 127.1, 126.9, 126.2, 125.9, 125.0, 124.2, 111.9, 108.0, 97.3, 88.2, 55.8, 52.3, 37.8, 36.1, 35.8, 29.9, 21.4, 21.2; IR (KBr) ν 2948, 1731, 1647, 1353, 1210, 1163, 1083, 698, 665, 585 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C40H38N2O4S [M+]: 642.2554, found: 642.2552.
실시예 4-8 메틸 5-(3-클로로페닐)-9-메틸렌-3,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트
Figure 112020038074244-pat00049
 Yellow solid (91%); m.p. 144.2-145.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (s, 1H), 7.50-7.37 (m, 6H), 7.34-7.30 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.08-7.06 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.29 (dd, J = 8.2 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.93 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 12.7 Hz, 3.9 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.31-2.23 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.4, 143.6, 142.6, 140.6, 140.0, 136.6, 134.6, 131.0, 129.5, 129.0, 128.9, 128.6, 128.3, 127.2, 127.0, 126.1, 126.1, 125.7, 124.3, 112.1, 108.2, 97.6, 87.5, 55.7, 52.4, 37.6, 36.1, 35.8, 29.8, 21.3; IR (KBr) ν 2918, 1732, 1639, 1356, 1204, 1166, 1088, 701, 660 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C39H35ClN2O4S [M+]: 662.2004, found: 662.2006.
실시예 4-9 메틸 5-(3,5-디메틸페닐)-9-메틸렌-3,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트
Figure 112020038074244-pat00050
 Yellow solid (87%); m.p. 159.9-161.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.32 (m, 6H), 7.24-7.20 (m, 5H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.25-6.22 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.57 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.39 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.27-2.16 (br, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.2, 144.0, 141.8, 140.9, 137.8, 137.6, 136.9, 131.0, 130.3, 128.9, 128.8, 128.5, 128.4, 128.3, 127.1, 126.9, 126.2, 125.9, 125.8, 124.2, 111.8, 108.2, 97.2, 88.2, 55.7, 52.3, 37.7, 36.0, 35.9, 29.9, 21.4, 21.2; IR (KBr) ν 2945, 1727, 1642, 1350, 1302, 1205, 1160, 701, 668 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C41H40N2O4S [M+]: 656.2706, found: 656.2709.
실시예 4-10 메틸 9-메틸렌-5-(나프탈렌-2-일)-3,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트
Figure 112020038074244-pat00051
 Yellow solid (85%); m.p. 121.3-122.6 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.48-7.47 (m, 4H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.21-7.18 (m, 1H),7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.33 (dd, J = 8.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.96 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.59 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.34 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.4, 144.0, 141.9, 140.8, 136.4, 135.1, 133.6, 132.9, 131.1, 128.9, 128.7, 128.5, 128.2, 128.0, 127.3, 127.1, 126.9, 126.5, 126.1, 125.7, 125.5, 125.3, 124.2, 111.9, 108.3, 97.3, 88.2, 55.8, 52.3, 37.8, 36.1, 35.9, 29.9, 21.0; IR (KBr) ν 2959, 1727, 1643, 1349, 1302, 1205, 1156, 1084, 699, 664 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C43H38N2O4S [M+]: 678.2556, found: 678.2552.
실시예 4-11 메틸 9-메틸렌-5,7-디페닐-3-(p-톨릴)-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트
Figure 112020038074244-pat00052
 Yellow solid (96%); m.p. 135.8-136.7 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 2H), 7.32-7.27 (m, 6H), 7.25-7.22 (m, 4H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 6.25 (dd, J = 8.2 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.92 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 12.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.28 (s, 1H), 2.23 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.5, 144.0, 141.9, 140.8, 138.6, 138.4, 136.9, 131.0, 129.5, 128.7, 128.6, 128.3, 128.0, 127.1, 126.9, 126.1, 126.0, 125.6, 124.3, 111.9, 107.3, 97.1, 88.2, 55.8, 52.3, 37.8, 36.1, 35.8, 29.9, 21.3, 21.2; IR (KBr) ν 2925, 1735, 1642, 1450, 1351, 1208, 1160, 1088, 692, 665 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C40H38N2O4S [M+]: 642.2551, found: 642.2552.
실시예 4-12 메틸 3-(4-(tert-부틸)페닐)-9-메틸렌-5,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트
Figure 112020038074244-pat00053
 Yellow solid (91%); m.p. 138.5-139.2 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.49 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 5H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 6.28-6.25 (m, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.45-3.43 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.92 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 12.4 Hz, 3.7 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.72 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) d 174.5, 151.8, 143.9, 141.9, 140.8, 138.3, 136.8, 130.9, 128.7, 128.7, 128.5, 128.3, 128.0, 127.1, 126.6, 126.1, 126.0, 125.8, 125.6, 124.4, 111.8, 107.4, 97.0, 88.2, 55.8, 52.3, 37.8, 36.1, 35.8, 34.7, 31.2, 29.9, 21.3; IR (KBr) ν 2957, 1730, 1644, 1344, 1204, 1161, 1089, 700, 657 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C43H44N2O4S [M+]: 684.3026, found: 684.3022.
실시예 4-13 메틸 3-([1,1’-바이페닐]-4-일)-9-메틸렌-5,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트
Figure 112020038074244-pat00054
 Yellow solid (92%); m.p. 129.8-130.6 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.58-7.58 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 4H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 6H), 7.17-7.15 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 4H), 6.67 (s, 1H), 6.33 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.93 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.5, 143.9, 142.0, 141.3, 140.8, 140.2, 138.3, 136.8, 130.7, 128.9, 128.8, 128.8, 128.6, 128.3, 128.0, 127.8, 127.6, 127.5, 127.5, 127.2, 126.9, 126.1, 126.0, 124.3, 111.9, 108.0, 97.4, 88.4, 55.8, 52.3, 37.8, 36.1, 35.8, 30.0, 21.3; IR (KBr) ν 2923, 1726, 1635, 1356, 1207, 1156, 1089, 702, 659, 584 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C45H40N2O4S [M+]: 704.2712, found: 704.2709.
실시예 4-14 메틸 9-메틸렌-5,7-디페닐-1-토실-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트
Figure 112020038074244-pat00055
 Yellow solid (89%); m.p. 149.4-150.6 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.25-7.22 (m, 3H), 7.16-7.15 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 6.31 (dd, J = 8.2 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.93 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 12.8 Hz, 3.9 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.6, 143.7, 142.4, 140.7, 136.9, 143.5, 130.9, 130.0, 128.9, 128.8, 128.7, 128.6, 128.4, 127.8, 127.5, 127.2, 126.9, 126.1, 125.9, 124.3, 115.1, 114.9, 112.0, 107.9, 97.4, 87.7, 55.7, 52.4, 37.8, 36.2, 35.8, 29.7, 21.3; IR (KBr) ν 2928, 1730, 1634, 1358, 1330, 1169, 1128, 1070, 703, 583 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C40H35F3N2O4S [M+]: 696.2273, found: 696.2270.
실시예 4-15 메틸 3-(4-브로모페닐)-9-메틸렌-5,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트
Figure 112020038074244-pat00056
 Yellow solid (93%); m.p. 137.1-138.4 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 2H), 6.96-6.94 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 6.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.92 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.5, 143.8, 142.2, 140.7, 138.2, 136.7, 132.1, 129.9, 128.9, 128.6, 128.4, 128.3, 127.9, 127.5, 127.2, 126.1, 125.9, 123.9, 122.2, 112.0, 108.3, 97.8, 88.5, 55.7, 52.3, 37.8, 36.0, 35.8, 29.9, 21.3; IR (KBr) ν 2958, 1733, 1636, 1352, 1166, 1089, 697, 579 cm-1; HRMS (FAB) m/z calcd. for C39H35BrN2O4S [M+H]: 708.6826, found: 708.6930.
실시예 4-16 메틸 3-(4-플루오로페닐)-9-메틸렌-5,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트
Figure 112020038074244-pat00057
 Yellow solid (93%); m.p. 142.3-143.7 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.54 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 5H), 7.25-7.20 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 4H), 6.58 (s, 1H), 6.22 (dd, J = 8.2 Hz, 2.3 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.92 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 12.8 Hz, 4.1 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.23 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.5, 163.9, 161.4, 143.8, 142.1, 140.7, 138.3, 136.8, 130.0, 129.3, 128.8, 128.8, 128.7, 128.6, 128.3, 128.0, 127.2, 126.1, 126.0, 124.6, 124.6, 124.0, 116.1, 115.9, 112.0, 107.7, 97.7, 88.3, 55.7, 52.3, 37.8, 36.1, 35.8, 29.9, 21.3; IR (KBr) ν 2928, 1730, 1634, 1358, 1330, 1169, 1128, 1070, 703, 583 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C39H35FN2O4S [M+]: 646.2299, found: 646.2302.
실시예 4-17 메틸 9-메틸렌-5,7-디페닐-3-(m-톨릴)-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트
Figure 112020038074244-pat00058
 Yellow solid (94%); m.p. 139.2-140.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 2H), 7.32-7.27 (m, 5H), 7.24-7.23 (m, 3H), 7.20-7.18 (m, 2H), 7.15-7.14 (m, 2H), 6.98-6.93 (m, 4H), 6.55 (s, 1H), 6.28 (dd, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.74-3.71 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.92 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 12.4 Hz, 3.6 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.31-2.29 (m, 4H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.5, 143.9, 142.0, 140.8, 138.7, 138.4, 136.8, 131.1, 129.2, 128.7, 128.5, 128.4, 128.3, 128.0, 127.5, 127.1, 126.1, 126.0, 124.3, 123.9, 111.9, 107.7, 97.1, 88.3, 55.7, 52.3, 37.8, 36.1, 35.8, 29.9, 21.3, 21.3; IR (KBr) ν 2922, 1730, 1637, 1350, 1308, 1206, 1155, 1084, 696, 662, 582 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C40H38N2O4S [M+]: 642.2554, found: 642.2552.
실시예 4-18 메틸 3-(3-플루오로페닐)-9-메틸렌-5,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트
Figure 112020038074244-pat00059
 Yellow solid (91%); m.p. 155.2-156.1 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55-7.44 (m, 3H), 7.33-7.21 (m, 9H), 7.16-7.14 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.31 (dd, J = 8.2 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.30 (s, 1H), 2.93 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.0 Hz, 3.9 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.5, 164.1, 161.7, 143.8, 142.2, 140.7, 138.2, 136.8, 130.8, 130.7, 130.5, 130.5, 129.9, 129.9, 128.9, 128.8, 128.6, 128.4, 128.0, 127.2, 126.1, 126.0, 124.0, 122.4, 122.4, 115.4, 115.2, 113.8, 113.5, 112.0, 108.7, 97.8, 88.6, 55.7, 52.3, 37.8, 36.1, 35.8, 29.9, 21.3; IR (KBr) ν 2962, 1716, 1638, 1443, 1341, 1208, 1161, 1094, 954, 692, 666 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C39H35FN2O4S [M+]: 646.2299, found: 646.2302.

Claims (16)

  1. 일반식 1로 표시되는 탄소-탄소 이중결합을 갖는 화합물과 일반식 3으로 표시되는 피리딘 양쪽성이온이 팔라듐 촉매 존재하에서 고리첨가반응을 함으로써 하기 일반식 4 또는 5로 표시되는 것을 특징으로 하는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 제조하는 방법:
    [일반식 1]
    Figure 112020501770398-pat00060

    [일반식 3]
    Figure 112020501770398-pat00061

    [일반식 4]
    Figure 112020501770398-pat00062

    [일반식 5]
    Figure 112020501770398-pat00063

    상기 R1은 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6 내지 40 의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기 또는 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기의 일 말단에 할로겐기, 니트로기(-NO2), 설포닐기(-SO2R9), 시아노기(-CN), 암모늄기(-N(R9)3 +), 카보닐기(-COR9) 또는 트리플루오로메틸기(-CF3)가 치환된 것이고,
    상기 R9은 수소, 수산화기, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6 내지 40 의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기 및 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;
    상기 R2는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6 내지 40 의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기 또는 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기의 일 말단에 수산화기, 직쇄 또는 분지쇄의 탄소수 1 내지 40의 알킬기 말단에 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 아민기(-N(R10)2) 또는 아마이드기(-NHCOR10)가 치환된 것이고,
    상기 R10은 수소, 할로겐, 시아노기, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 2 내지 40의 알케닐기, 탄소수 2 내지 40의 알키닐기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기, 탄소수 6 내지 40의 아릴을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 1 내지 6개의 알코올기를 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아민을 갖는 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 3 내지 40의 시클로알킬기 및 핵원자수 3 내지 40의 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군에서 선택되고;
    상기 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기로 이루어진 군에서 선택되거나, R5 및 R6가 고리형 탄화수소 또는 방향족 고리를 형성하고;
    상기 R7은 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아릴기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 및 탄소수 1 내지 40 아릴알킬기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기 및 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기로 이루어진 군에서 선택되고;
    상기 R8은 9-플루오레닐메틸옥시 카보닐(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)기, t-부틸옥시 카보닐기, 벤질옥시 카보닐기, 아세틸기, 벤질기, 트리페닐메틸기 및 톨루엔설폰(토실, Ts)기로 이루어진 군에서 선택됨.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 일반식 1의 R1 및 R2가 서로 결합하여 일반식 2로 표시되는 고리화합물이고,
    이미다조[1,2-a]피리딘 유도체는 일반식 6으로 표시되는 것인 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 제조하는 방법:
    [일반식 2]
    Figure 112020038074244-pat00064

    [일반식 6]
    Figure 112020038074244-pat00065

    상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 치환 또는 비치환된 카복실기, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 알콕시기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기 및 치환 또는 비치환된 아릴알킬기로 이루어진 군에서 선택됨.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    반응은 5 내지 100℃ 범위에서 선택되는 온도조건 하에서 1분 내지 400분동안 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2항에 있어서,
    팔라듐촉매는 Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3 및 Pd(Cp)(π-C3H5) 중 적어도 하나를 포함하는 팔라듐촉매인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항 또는 2항에 있어서,
    팔라듐촉매의 농도는 0.1 내지 30 몰%인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 2항에 있어서,
    상기 반응시 리간드를 더 첨가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서,
    리간드는 PBu3이고, 반응시간 10분 이내에 85% 이상의 수득률을 보이는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 2항에 있어서,
    상기 반응은 20 내지 50℃ 범위에서 선택되는 온도조건 하에서 3분 내지 70분동안 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    반응 매질은 용매를 사용하여 수행되고,
    상기 용매는 1,4-디옥세인(1,4-dioxane), 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 및 테트라하이드로퓨란(THF)로 이루어진 군에서 적어도 하나를 포함한 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    후속적으로 산을 첨가하여 R8기를 탈락시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  11. 제 10항에 있어서,
    일반식 4에서 R8기가 탈락되어 제조되는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체는
    7-메틸렌-3,5-디페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    5-(4-메톡시페닐)-7-메틸렌-3-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    7-메틸렌-3-페닐-5-(p-톨릴)-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    5-(4-(tert-부틸)페닐)-7-메틸렌-3-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    5-(4-클로로페닐)-7-메틸렌-3-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    5-(4-플루오로페닐)-7-메틸렌-3-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    7-메틸렌-3-페닐-5-(m-톨릴)-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    5-(3-메톡시페닐)-7-메틸렌-3-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    3-(4-(tert-부틸)페닐)-7-메틸렌-5-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    7-메틸렌-5-페닐-3-(p-톨릴)-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    7-메틸렌-5-페닐-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    3-(4-플루오로페닐)-7-메틸렌-5-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    7-메틸렌-5-페닐-3-(m-톨릴)-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘 또는
    3-(3-플루오로페닐)-7-메틸렌-5-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘;이고,
    일반식 5에서 R8기가 분해되어 제조되는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체는
    6-클로로-8-메틸렌-3-페닐-7,8,9,9a-테트라하이드로-6aH-씨클로펜타[c]이미다조[1,2-a]피리딘,
    8-메틸렌-3,6-디페닐-7,8,9,9a-테트라하이드로-6aH-씨클로펜타[c]이미다조[1,2-a]피리딘,
    6-메틸-8-메틸렌-3,5-디페닐-7,8,9,9a-테트라하이드로-6aH-씨클로펜타[c]이미다조[1,2-a]피리딘,
    6-클로로-8-메틸렌-3,5-디페닐-7,8,9,9a-테트라하이드로-6aH-씨클로펜타[c]이미다조[1,2-a]피리딘 또는
    10-메틸렌-3-페닐-9,10,11,11a-테트라하이드로-8bH-씨클로펜타[c]이미다조[1,2-a]퀴놀린;인 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체의 제조방법.
  12. 제 2 항에 있어서,
    상기 일반식 6으로 표시되는 화합물은
    메틸 9-메틸렌-3,5,7-트리페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 9-메틸렌-3,7-디페닐-5-(p-톨릴)-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 5-(4-(tert-부틸)페닐)-9-메틸렌-3,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 9-메틸렌-3,7-디페닐-1-토실-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 5-(4-플루오로페닐)-9-메틸렌-3,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 5-(4-클로로페닐)-9-메틸렌-3,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 9-메틸렌-3,7-디페닐-5-(m-톨릴)-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 5-(3-클로로페닐)-9-메틸렌-3,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 5-(3,5-디메틸페닐)-9-메틸렌-3,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 9-메틸렌-5-(나프탈렌-2-일)-3,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 9-메틸렌-5,7-디페닐-3-(p-톨릴)-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 3-(4-(tert-부틸)페닐)-9-메틸렌-5,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 3-([1,1’-바이페닐]-4-일)-9-메틸렌-5,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 9-메틸렌-5,7-디페닐-1-토실-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 3-(4-브로모페닐)-9-메틸렌-5,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 3-(4-플루오로페닐)-9-메틸렌-5,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 9-메틸렌-5,7-디페닐-3-(m-톨릴)-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트 및
    메틸 3-(3-플루오로페닐)-9-메틸렌-5,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트;
    로 이루어진 군에서 선택되어지는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체의 제조방법.
  13. 하기 일반식 4 내지 6 중 어느 하나로 표시되는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [일반식 4]
    Figure 112020057053174-pat00066

    [일반식 5]
    Figure 112020057053174-pat00067

    [일반식 6]
    Figure 112020057053174-pat00068

    상기 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 치환 또는 비치환된 카복실기, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 알콕시기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기 및 치환 또는 비치환된 아릴알킬기로 이루어진 군에서 선택되고,
    상기 R5 및 R6는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노기, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 6 내지 40의 아릴기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기, 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기로 이루어진 군에서 선택되거나, R5 및 R6가 고리형 탄화수소 또는 방향족 고리를 형성하고;
    상기 R7은 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 40의 알킬기, 탄소수 1 내지 40의 아릴기, 탄소수 1 내지 40의 알킬옥시기, 및 탄소수 1 내지 40 아릴알킬기, 탄소수 6 내지 40의 아릴옥시기, 핵원자수 5 내지 40의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 40의 아릴아민기 및 탄소수 1 내지 40의 알킬아민기로 이루어진 군에서 선택되고;
    상기 R8은 9-플루오레닐메틸옥시 카보닐(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)기, t-부틸옥시 카보닐기, 벤질옥시 카보닐기, 아세틸기, 벤질기, 트리페닐메틸기 및 톨루엔설폰(토실, Ts)기로 이루어진 군에서 선택됨.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 일반식 6으로 표시되는 화합물은
    메틸 9-메틸렌-3,5,7-트리페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 9-메틸렌-3,7-디페닐-5-(p-톨릴)-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 5-(4-(tert-부틸)페닐)-9-메틸렌-3,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 9-메틸렌-3,7-디페닐-1-토실-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 5-(4-플루오로페닐)-9-메틸렌-3,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 5-(4-클로로페닐)-9-메틸렌-3,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 9-메틸렌-3,7-디페닐-5-(m-톨릴)-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 5-(3-클로로페닐)-9-메틸렌-3,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 5-(3,5-디메틸페닐)-9-메틸렌-3,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 9-메틸렌-5-(나프탈렌-2-일)-3,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 9-메틸렌-5,7-디페닐-3-(p-톨릴)-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 3-(4-(tert-부틸)페닐)-9-메틸렌-5,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 3-([1,1’-바이페닐]-4-일)-9-메틸렌-5,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 9-메틸렌-5,7-디페닐-1-토실-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 3-(4-브로모페닐)-9-메틸렌-5,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 3-(4-플루오로페닐)-9-메틸렌-5,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트,
    메틸 9-메틸렌-5,7-디페닐-3-(m-톨릴)-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트 및
    메틸 3-(3-플루오로페닐)-9-메틸렌-5,7-디페닐-1-토실-1,6a,7,8,9,10,10a,10b-옥타하이드로이미다조[1,2-a]이소퀴놀린-7-카복실레이트;
    로 이루어진 군에서 선택되어지는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제 13항에 있어서,
    산을 첨가하여 R8기를 탈락시켜서 제조되는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제 13항에 있어서,
    일반식 4에서 R8기가 탈락되어 제조되는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체는
    7-메틸렌-3,5-디페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    5-(4-메톡시페닐)-7-메틸렌-3-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    7-메틸렌-3-페닐-5-(p-톨릴)-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    5-(4-(tert-부틸)페닐)-7-메틸렌-3-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    5-(4-클로로페닐)-7-메틸렌-3-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    5-(4-플루오로페닐)-7-메틸렌-3-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    7-메틸렌-3-페닐-5-(m-톨릴)-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    5-(3-메톡시페닐)-7-메틸렌-3-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    3-(4-(tert-부틸)페닐)-7-메틸렌-5-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    7-메틸렌-5-페닐-3-(p-톨릴)-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    7-메틸렌-5-페닐-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    3-(4-플루오로페닐)-7-메틸렌-5-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘,
    7-메틸렌-5-페닐-3-(m-톨릴)-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘 또는
    3-(3-플루오로페닐)-7-메틸렌-5-페닐-7,8,8a,9-테트라하이드로-6H-씨클로펜타[d]이미다조[1,2-a]피리딘;이고,
    일반식 5에서 R8기가 분해되어 제조되는 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체는
    6-클로로-8-메틸렌-3-페닐-7,8,9,9a-테트라하이드로-6aH-씨클로펜타[c]이미다조[1,2-a]피리딘,
    8-메틸렌-3,6-디페닐-7,8,9,9a-테트라하이드로-6aH-씨클로펜타[c]이미다조[1,2-a]피리딘,
    6-메틸-8-메틸렌-3,5-디페닐-7,8,9,9a-테트라하이드로-6aH-씨클로펜타[c]이미다조[1,2-a]피리딘,
    6-클로로-8-메틸렌-3,5-디페닐-7,8,9,9a-테트라하이드로-6aH-씨클로펜타[c]이미다조[1,2-a]피리딘 또는
    10-메틸렌-3-페닐-9,10,11,11a-테트라하이드로-8bH-씨클로펜타[c]이미다조[1,2-a]퀴놀린;인 것을 특징으로 하는
    이미다조[1,2-a]피리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
KR1020200044615A 2019-05-16 2020-04-13 질소-방향족 양쪽성이온을 이용한 융합형 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체와 그 제조방법 KR102133202B1 (ko)

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