CN111848450A - 一种新的取代的烯胺化合物及其制备方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
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- C07C255/30—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
- C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
Abstract
本发明提供了一种新的取代的烯胺化合物及其制备方法。本发明还提供了由新的取代的烯胺化合物来制备酰氧基烯胺化合物的方法，该方法是环境友好的并且提供高产率。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的取代的烯胺化合物及其制备方法。本发明还涉及由新的取代的烯胺化合物生产酰氧基烯胺化合物的方法。
背景技术
噁唑化合物代表一大类杂环芳族有机化合物。由于生物活性及其作为制备新的生物材料的中间体的用途，噁唑化合物已变得越来越重要。噁唑化合物的广泛生物活性包括抗炎、止痛、抗菌、抗真菌、降血糖、抗增殖、抗结核、肌肉松弛和HIV抑制剂活性。此外，噁唑衍生物是制备生物化合物如维生素B6的重要中间体。
已经开发了各种制备噁唑化合物的方法。一种有吸引力的方法是酰氧基烯胺的直接环化脱水，因为酰氧基烯胺已被引入到早期的N-原子中并设置了羧酸。(参见Xin Liu等人，Org.Lett.，第14卷，第21期，2012年)。
据报道，酰氧基烯胺可以使用亚碘酰苯(iodosobenzene)作为氧化剂通过烯胺化合物与羧酸的分子间氧化偶联来合成。但是，氧化剂亚碘酰苯极易燃，并具有爆炸危险。另外，氧化剂亚碘酰苯不溶于溶剂，因此导致该方法的产率不稳定。(参见Xin Liu等人，Org.Lett.，第14卷，第21期，2012年)。
改进的方法之一是在作为溶剂的TFE中使用二乙酸苯碘(III)(PIDA)作为氧化剂。改进的工艺可以在温和的反应条件下(室温、无金属和开口烧瓶)进行，并且其特征在于底物范围宽。但是，该方法仅适合于PIDA作为氧化剂来生产乙酰基烯胺，并且不能以高收率生产其他酰氧基烯胺，例如甲酰基或苯甲酰基烯胺。(参见Fei Wang等人，Org.Lett.2018，20，1256-1260)
因此，在工业上仍然需要一种新的烯胺化合物以及进一步改进制备酰氧基烯胺的方法。
发明内容
本发明提供了一种被新分离且被识别的取代的烯胺化合物。
本发明还提供制备上述取代的烯胺化合物的方法。该方法易于在温和的条件下(在室温下)操作，并避免了任何对环境不利的盐。
本发明进一步提供了由上述取代的烯胺化合物生产酰氧基烯胺化合物的方法。从取代的烯胺化合物开始，制备酰氧基烯胺化合物的方法可以在温和的条件下(在室温下)进行，易于操作，避免任何对环境不利的盐，并提供酰氧基烯胺化合物的高产率。
具体实施方式
在本发明中，所使用的术语“低级烷基”是指C1-C10烷基，即包含1-10个碳原子的支链或非支链、环状或非环状的饱和烃。优选地，“低级烷基”是C1-C6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、己基、异己基、叔己基、环己基、辛基、异辛基、叔辛基、环辛基、壬基、异壬基、叔壬基、环壬基、癸基、异癸基、叔癸基、环癸基。更优选地，“低级烷基”是甲基或乙基。
在本发明中，所使用的术语“芳基”是指芳族烃，例如苯基、苄基，二甲苯基和萘基。
在本发明中，所使用的术语“低级烷氧基”是指由(低级烷基)-O-表示的结构，其中“低级烷基”如上所定义。
在本发明中，所使用的术语“杂环”是指包含3至10个、优选5或6个环原子(其中至少一个是氧、氮、硫或其组合)的芳族和非芳族单环和稠环。杂环的实例包括但不限于呋喃、吡咯烷、吡啶基、噻吩、哌啶基、吗啉基、哌嗪、喹啉、二氢吲哚和吲哚基。
在本发明中，所使用的术语“卤”或“卤素”是指包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)的一组元素，优选是指Cl或Br。
在本发明中，所使用的术语“小取代基”是指低级烷基、低级烷氧基，羟基(OH)、卤素、NH2或NO2。
在第一方面，本发明提供了式(I)的取代的烯胺化合物，
其中：
R1和R2可以独立地为H；或低级烷基或芳基，任选地被一个或多个小取代基取代；
R3可以为H；或低级烷基或芳基，任选地被一个或多个小取代基取代；和
R可以为一个或多个选自H、NO2、OH、低级烷基、低级烷氧基和卤素的取代基。
E可以为C≡N或C(＝O)R'，其中R'可以为H、低级烷基、芳基或低级烷氧基。
优选地，R1和R2独立地为H；或低级烷基、苯基或苄基，任选地被一个或多个小取代基取代。
更优选地，R1和R2独立地为H；或C1-C6烷基、苯基或苄基，任选地被一个或多个小的取代基取代。更优选地，R1和R2独立地为H，或甲基、乙基、苯基或苄基，任选地被一个或多个小取代基取代。最优选地，R1和R2独立地为H或甲基。
优选地，R3为H或任选地被一个或多个小取代基取代的低级烷基。更优选地，R3为H或任选地被一个或多个小取代基取代的C1-C6烷基。更优选地，R3为H或任选地被一个或多个小取代基取代的甲基或乙基。最优选地，R3为H或CH3。
优选地，R是一个或多个选自H、-NO2、羟基(OH)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素的取代基。更优选地，R为H、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和/或-NO2。
在一个实施方式中，R1和R2独立地为H或甲基；R3为H或甲基；R为氢或NO2；并且E为C≡N。
在另一个实施方式中，R1和R2独立地为H或甲基；R3为H或甲基；R为H或NO2；E为C(＝O)R'，其中R'是低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基。
根据本发明的式(I)的取代的烯胺化合物是新分离的并识别的。该化合物可以根据本发明的方法由可商购的材料合成。
在第二方面，本发明提供了一种制备式(I)的化合物的方法，
所述方法包括：
在极性溶剂的存在下，使式(II)的化合物、式(III)的化合物和甲酸反应以产生式(I)的化合物，
其中：
R、R1、R2、R3和E如上定义；并
R4和R4'可以相同或不同，并且可以独立地为H，或任选地被一个或多个小取代基取代的低级烷基或芳基。
优选地，R4和R4'独立地为H，或任选地被一个或多个小取代基取代的低级烷基、苯基或苄基。更优选地，R4和R4'独立地为H，或任选地被一个或多个小取代基取代的C1-C6烷基、苯基或苄基。更优选地，R4和R4'独立地为H，或任选地被一个或多个小取代基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。更优选地，R4和R4'独立地为H、甲基、乙基、苯基或苄基。最优选地，R4和R4'独立地为H、甲基、乙基或苯基。
在一个实施方式中，R1和R2独立地为H或甲基；R3为H或甲基；E为C≡N；R4和R4'独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；并且R是H或NO2。
在另一个实施方式中，R1和R2独立地为H或甲基；R3为H或甲基；E为C(＝O)R'，其中R'为低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；R4和R4'独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；并且R是H或NO2。
在本申请的方法中，相对于每1摩尔的式(II)的化合物，可以以0.5摩尔至2.0摩尔、优选0.6摩尔至1.5摩尔、更优选0.8摩尔至1.2摩尔、例如1摩尔的量加入式(III)的化合物。
在本发明的方法中，相对于每1摩尔的式(II)的化合物，可以以1摩尔至20摩尔、优选2摩尔至15摩尔、更优选2.5摩尔至10摩尔的量加入甲酸。
在本申请的方法中，极性溶剂可以是任何质子溶剂或非质子溶剂或其混合物。质子溶剂的实例包括但不限于醇，例如甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇和2,2,2-三氟乙醇(TFE)；六氟-异丙醇(HFIP)；有机酸，例如甲酸和乙酸；和水。非质子溶剂的实例包括但不限于四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、碳酸二甲酯(DMC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸丁酯、甲基叔-丁基醚(MTBE)、硝基甲烷和硝基乙烷；环状碳酸酯，例如碳酸亚乙酯(EC)、碳酸亚丙酯(PC)、碳酸亚丁酯(BC)及其混合物。优选地，溶剂是TFE和/或DMC。相对于每1摩尔的式(II)的化合物，可以以1L至20L、优选2L至15L、更优选5L至10L的量添加所述溶剂。
原料式(II)的化合物可商购获得或根据本领域已知的方法(例如Org.Lett.,2012,14(21),pp 5480–5483中所公开的)合成。
式(III)的化合物可商购获得或根据本领域已知的方法(例如，如Huaqiang Fan等，Organic Letters，20(24),7929-7932；2018中所公开)合成。
本发明方法的反应可以在室温下进行。所获得的式(I)的化合物可以在有或没有分离或纯化的情况下用于进一步合成。
因此，根据本发明的上述方法，可以容易地由市售材料制备式(I)的取代的烯胺化合物，并且该方法易于在温和条件下操作并且避免了任何对环境不利的盐。
另外，本发明的式(I)的取代的烯胺化合物可方便地用于制备酰氧基烯胺化合物，其为生产噁唑化合物的重要中间体。
在第三方面，本发明提供了一种制备式(IV)的酰氧基烯胺化合物的方法，
其包括：
在溶剂的存在下，使式(I)的化合物在酸中反应，以产生式(IV)的化合物
其中：
R、R1、R2、R3和E如上定义。
在本发明的这种方法中，酸可以是任何有机酸或无机酸。优选地，该酸是有机酸。合适的酸的实例包括但不限于甲酸、乙酸、乙醇酸、丙酸、3-羟基丙酸、丁酸、丁二酸、戊酸(pentatonic acid)、三甲基乙酸、抗坏血酸、柠檬酸等。
在本发明的这种方法中，相对于每1摩尔的(I)的化合物，所述酸的用量可以为1摩尔至20摩尔、优选2摩尔至15摩尔、更优选2.5摩尔至10摩尔。
在本发明的这种方法中，溶剂可以是任何非质子溶剂。非质子溶剂的实例包括但不限于四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、碳酸二甲酯(DMC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸丁酯，甲基叔丁基醚(MTBE)、硝基甲烷和硝基乙烷；环状碳酸酯，例如碳酸亚乙酯(EC)碳酸亚丙酯(PC)和碳酸亚丁酯(BC)及其混合物。优选地，溶剂是DCM或PC。相对于每1摩尔的(I)的化合物，可以以20L至80L、优选30L至60L、更优选45L至55L的量添加溶剂。
该方法的反应可以在室温下进行。可以通过任何已知方法，例如蒸馏和柱色谱法容易地分离和纯化所获得的式(IV)的化合物。
从式(I)的化合物开始，根据本发明的制备酰氧基烯胺化合物的方法易于在温和的温度下操作。另外，该方法避免了产生任何对环境不利的盐，并提供了酰氧基烯胺化合物的高产率。
通过以下实施例进一步说明本发明。
实施例
实施例1
在20mL的圆底烧瓶中，将二乙酸苯碘(III)(332mg，1.030mmol)加入到TFE(5ml)中，得到无色溶液。加入甲酸(120mg，2.5mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。加入3-氨基丁-2-烯腈(90mg，1.030mmol)。将所得黄色混合物在室温下搅拌1h，以获得化合物1(产率为90％)。
1H NMR(400MHz,氧化氘)δ8.38(s,1H),8.02–7.92(m,2H),7.67(t,J＝7.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,2H),2.31(s,2H).MS：285.0。
实施例2
在20mL的圆底烧瓶中，将二乙酸苯碘(III)(329mg，1.000mmol)加入到TFE(5ml)中，得到无色溶液。加入甲酸(0.094ml，2.500mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟。加入3-氨基丁-2-烯酸甲酯(0.119g，1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟以获得所需的化合物2(产率为71.6％)。
1H NMR(400MHz,氧化氘)δ8.36(d,J＝1.5Hz,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,2H),7.59(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,2H),3.69(s,3H),2.47(d,J＝1.8Hz,3H).MS:318.0。
实施例3
在20mL圆底烧瓶中，将二乙酸苯碘(III)(332mg，1.030mmol)和甲酸(120mg，2.50mmol，98％w/w)加入碳酸二甲酯(5ml)中。将混合物在室温下搅拌10分钟，以确保所有反应物溶解。然后加入3-氨基丁-2-烯腈(90mg，1.030mmol，纯度95％)。将所得黄色混合物在室温下再搅拌10分钟。反应混合物变为微黄色悬浮液。然后将混合物在烧结玻璃过滤器上过滤。用10ml碳酸二甲酯洗涤滤饼，并在40℃(5毫巴)下干燥，得到化合物1的微黄色粉末(280mg，纯度97.5％，产率80％)。
实施例4
在20mL圆底烧瓶中，将二乙酸苯碘(III)(332mg，1.030mmol)和甲酸(120mg，2.50mmol，98％w/w)加入到甲基叔丁基醚(5ml)中。将混合物在室温下搅拌10分钟，以确保所有反应物溶解。然后加入3-氨基丁-2-烯腈(90mg，1.030mmol，纯度95％)。将所得黄色混合物在室温下再搅拌10分钟。反应混合物变为微黄色悬浮液。然后将混合物在烧结玻璃过滤器上过滤。滤饼用10ml甲基叔丁基醚洗涤，并在40℃(5毫巴)下干燥，得到化合物1的微黄色粉末(248mg，纯度98％，产率71％)。
实施例5
在室温下，将根据实施例3获得的化合物1(330mg，1mmol)添加到甲酸(46mg，1mmol)在碳酸亚丙酯(5ml)中的溶液中。将所得悬浮液再搅拌3小时，得到透明溶液。定量NMR表明化合物3的产率为81％。
实施例6
在100ml圆底烧瓶中，加入根据实施例3获得的化合物1(10g，30mmol，纯度98％)、碳酸亚丙酯(50ml)和甲酸(0.33g，7mmol，98％w/w)。将混合物搅拌并加热至60℃。10分钟后，反应混合物变为透明的黄色溶液。通过冷却至室温来终止反应，以获得化合物3。定量NMR表明产率为90％。
实施例7
将DCM(50.0ml)添加到100ml圆底烧瓶中，然后添加甲酸(0.038ml，1.000mmol)。添加根据实施例2获得的化合物1(0.363g，1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h。反应混合物变得澄清，得到化合物4。QNMR表明产率为89.3％。
实施例8
在25ml圆底烧瓶中，加入根据实施例3获得的化合物1(336mg，1mmol，纯度98％)、N-甲基吡咯烷酮(10ml)和甲酸(46mg，1mmol)。将混合物在室温下搅拌。5分钟后，反应混合物变为透明的黄色溶液。将所得反应混合物在室温下搅拌12h，以获得化合物3。定量NMR表明产率为84％。
实施例9
在10ml圆底烧瓶中，加入化合物1(336mg，1mmol，纯度98％)、甲酸(47mg，1mol，98％w/w)、碳酸二甲酯(2.5ml)和碳酸亚丙酯(2.5ml)。将混合物搅拌并加热至50℃持续20分钟。通过冷却至室温来终止反应。定量NMR表明化合物3的产率为84.3％。
对比例1
在5mL的圆底烧瓶中，将二乙酸苯碘(III)(0.329g，1.000mmol)加入TFE(5ml)中，得到无色溶液。加入甲酸(138mg，3.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。在室温下加入3-氨基丁-2-烯腈(0.086g，1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，以获得所需化合物3。HNMR(CDCl3)表明产率为33.8％。
对比例2
在20mL的圆底烧瓶中，将二乙酸苯碘(III)(0.329g，1.000mmol)加入TFE(5ml)中，得到无色溶液。加入甲酸(0.094ml，2.500mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟。加入3-氨基丁-2-烯酸甲酯(0.119g，1mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，以获得所需的化合物4。HNMR(CDCl3)表明产率为23.8％。
Claims (19)
1.式(I)的化合物
其中：
R1和R2可以独立地为H；或低级烷基或芳基，任选地被一个或多个小取代基取代；
R3可以为H；或低级烷基或芳基，任选地被一个或多个小取代基取代；和
R可以为一个或多个选自H、NO2、OH、低级烷基、低级烷氧基和卤素的取代基；和
E可以为C≡N或C(＝O)R'，其中R'为H、低级烷基、芳基或低级烷氧基。
2.式(I)的化合物，其中R1和R2独立地为H，或甲基、乙基、苯基或苄基，任选地被一个或多个小取代基取代。
3.式(I)的化合物，其中R3为H或甲基或乙基，任选地被一个或多个小取代基取代。
4.式(I)的化合物，其中R为H、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和/或-NO2。
5.式(I)的化合物，其中：
R1和R2独立地为H或甲基；
R3为H或甲基；
R为H或-NO2；和
E为C≡N。
6.式(I)的化合物，其中：
R1和R2独立地为H或甲基；
R3为H或甲基；
R为H或-NO2；和
E为C(＝O)R'，其中R'为低级烷氧基，诸如甲氧基或乙氧基。
7.一种用于制备式(I)的化合物的方法，
其包括：
在极性溶剂的存在下，使式(II)的化合物、式(III)的化合物和甲酸反应以产生式(I)的化合物，
其中：
R、R1、R2、R3和E根据权利要求1-6所定义；和
R4和R4'可以相同或不同，并且可以独立地为H，或低级烷基或芳基，任选地被一个或多个小取代基取代。
8.权利要求7的方法，其中R4和R4'独立地为H，或甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基，任选地被一个或多个小取代基取代。
9.权利要求7的方法，其中：
R1和R2独立地为H或甲基；
R3为H或甲基；
E为C≡N；
R4和R4'独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；和
R为H或-NO2。
10.权利要求7的方法，其中，
R1和R2独立地为H或甲基；
R3为H或甲基；
E为C(＝O)R'，其中R'为低级烷氧基，诸如甲氧基或乙氧基；
R4和R4'独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；和
R为H或-NO2。
11.权利要求7-10中任一项的方法，其中，相对于每1摩尔的式(II)的化合物，以0.5摩尔至2.0摩尔、优选0.6摩尔至1.5摩尔、更优选0.8摩尔至1.2摩尔、例如1摩尔的量添加所述式(III)的化合物。
12.权利要求7-10中任一项的方法，其中，相对于每1摩尔的式(II)的化合物，可以以1摩尔至20摩尔、优选2摩尔至15摩尔、更优选2.5摩尔至10摩尔的量添加所述甲酸。
13.权利要求7-10中任一项的方法，其中，所述极性溶剂为质子溶剂或非质子溶剂或其混合物，所述质子溶剂包括但不限于醇，例如甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇和2,2,2-三氟乙醇(TFE)；六氟异丙醇(HFIP)；有机酸，例如甲酸和乙酸；和水；并且所述非质子溶剂包括但不限于四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、碳酸二甲酯(DMC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、硝基甲烷和硝基乙烷；以及环状碳酸酯，例如碳酸亚乙酯(EC)、碳酸亚丙酯(PC)和碳酸亚丁酯(BC)及其混合物。
14.权利要求7-10中任一项的方法，其中，相对于每1摩尔的式(II)的化合物，以1L至20L、优选2L至15L、更优选5L至10L的量添加所述质子溶剂。
15.一种用于制备式(IV)的酰氧基烯胺化合物的方法
其包括：在溶剂的存在下使式(I)的化合物在酸中反应，以产生式(IV)的化合物
其中：R、R1、R2、R3和E根据权利要求1-6所定义。
16.权利要求15的方法，其中所述酸是任何有机酸或无机酸，优选有机酸，包括但不限于甲酸、乙酸、乙醇酸、丙酸、3-羟基丙酸、丁酸、丁二酸、戊酸、三甲基乙酸、抗坏血酸、柠檬酸等。
17.权利要求15的方法，其中，相对于每1摩尔的式(I)的化合物，所述酸的用量为1摩尔至20摩尔、优选2摩尔至15摩尔、更优选2.5摩尔至10摩尔。
18.权利要求15的方法，其中，所述溶剂是任何非质子溶剂，包括但不限于四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、二氯甲烷(DCM)、碳酸二甲酯(DMC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚(MTBE)、硝基甲烷和硝基乙烷；和环状碳酸酯，例如碳酸亚乙酯(EC)、碳酸亚丙酯(PC)和碳酸亚丁酯(BC)及其混合物。
19.权利要求15的方法，其中，相对于每1摩尔的式(I)的化合物，以20L至80L、优选30L至60L、更优选45L至55L的量添加所述溶剂。
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Cited By (1)
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-
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