CN111848319A - 一种用于制备酰氧基烯胺的改进方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于制备酰氧基烯胺的改进方法。与现有技术相比,本发明的方法更容易以一锅法进行操作并提供更高的产率。另外,本发明的方法可以在温和的条件下(在室温下)进行,避免了任何盐,因此是环境友好的。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备酰氧基烯胺的改进方法。
背景技术
噁唑化合物代表一大类杂环芳族有机化合物。由于生物活性及其作为制备新的生物材料的中间体的用途,噁唑化合物已变得越来越重要。噁唑化合物的广泛生物活性包括抗炎、止痛、抗菌、抗真菌、降血糖、抗增殖、抗结核、肌肉松弛和HIV抑制剂活性。此外,噁唑衍生物是制备生物化合物如维生素B6的重要中间体。
已经开发了各种制备噁唑化合物的方法。一种有吸引力的方法是酰氧基烯胺的直接环化脱水,因为酰氧基烯胺已被引入到早期的N-原子中并设置了羧酸。(参见Xin Liu等人,Org.Lett.,第14卷,第21期,2012年)。
据报道,酰氧基烯胺可以使用亚碘酰苯(iodosobenzene)作为氧化剂通过烯胺化合物与羧酸的分子间氧化偶联来合成。但是,氧化剂亚碘酰苯极易燃,并具有爆炸危险。另外,氧化剂亚碘酰苯不溶于溶剂,因此导致该方法的产率不稳定。(参见Xin Liu等人,Org.Lett.,第14卷,第21期,2012年)。
改进的方法之一是在作为溶剂的TFE中使用二乙酸苯碘(III)(PIDA)作为氧化剂。改进的工艺可以在温和的反应条件下(室温、无金属和开口烧瓶)进行,并且其特征在于底物范围宽。但是,该方法仅适合于PIDA作为氧化剂来生产乙酰基烯胺,并且不能以高收率生产其他酰氧基烯胺,例如甲酰基或苯甲酰基烯胺。(参见Fei Wang等人,Org.Lett.2018,20,1256-1260)
因此,仍然需要在工业上进一步改进制备酰氧基烯胺的方法。
发明内容
本发明提供了一种用于制备酰氧基烯胺化合物的进一步改进方法。与上述现有技术相比,本发明的方法更容易在一锅中进行操作并提供更高的产率。另外,本发明的方法可以在温和的条件下(在室温下)进行,避免了任何盐,因此是环境友好的。
具体实施方式
具体地,本发明提供了一种用于制备式(I)的酰氧基烯胺化合物的一锅法。
其包括如下步骤:
在第一溶剂和第二溶剂的存在下,将式(II)的化合物、式(III)的化合物和式(IV)的酸放入用于反应的一个锅中,以产生式(I)的化合物,
其中:
R1和R2可以独立地为H;或低级烷基或芳基,任选地被一个或多个小取代基取代;或与它们所连接的氮一起形成杂环,任选地被一个或多个小取代基取代;
R3可以为H;或低级烷基或芳基,任选地被一个或多个小取代基取代;
E可以为C≡N或C(=O)R',其中R'可以为H、低级烷基、低级烷氧基、芳基或杂环,任选被一个或多个小取代基取代;
R4和R4'可以相同或不同,并且可以独立地为H,或任选地被一个或多个小取代基取代的低级烷基或芳基;
R5和R6可以独立地为H,或任选地被一个或多个小取代基取代的低级烷基或芳基;
R可以为一个或多个选自H、-NO2、OH、低级烷基、低级烷氧基和卤素的取代基。
在本发明中,所使用的术语“低级烷基”是指C1-C10烷基,即包含1-10个碳原子的支链或非支链、环状或非环状的饱和烃。优选地,“低级烷基”是C1-C6烷基,包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、己基、异己基、叔己基、环己基、辛基、异辛基、叔辛基、环辛基、壬基、异壬基、叔壬基、环壬基、癸基、异癸基、叔癸基、环癸基。更优选地,“低级烷基”是甲基或乙基。
在本发明中,所使用的术语“芳基”是指芳族烃,例如苯基、苄基,二甲苯基和萘基。
在本发明中,所使用的术语“低级烷氧基”是指由(低级烷基)-O-表示的结构,其中“低级烷基”如上所定义。
在本发明中,所使用的术语“杂环”是指包含3至10个、优选5或6个环原子(其中至少一个是氧、氮、硫或其组合)的芳族和非芳族单环和稠环。杂环的实例包括但不限于呋喃、吡咯烷、吡啶基、噻吩、哌啶基、吗啉基、哌嗪、喹啉、二氢吲哚和吲哚基。
在本发明中,所使用的术语“卤”或“卤素”是指包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)的一组元素,优选是指Cl或Br。
在本发明中,所使用的术语“小取代基”是指低级烷基、低级烷氧基,羟基(OH)、卤素、NH2或NO2。
优选地,R1和R2独立地为H;或低级烷基、苯基或苄基,任选地被一个或多个小取代基取代;或与它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶基或吗啉基,任选地被一个或多个小的取代基取代。
更优选地,R1和R2独立地为H;或C1-C6烷基、苯基或苄基,任选地被一个或多个小的取代基取代;或与所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶基或吗啉基,任选地被一个或多个小取代基取代。更优选地,R1和R2独立地为H,或甲基、乙基、苯基或苄基,任选地被一个或多个小取代基取代;或与所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶基或吗啉基,任选地被一个或多个小取代基取代。更优选地,R1和R2独立地为H;或甲基、乙基、苯基或苄基,任选地被一个或多个小取代基取代。最优选地,R1和R2独立地为H或甲基。
优选地,R3为H或任选地被一个或多个小取代基取代的低级烷基。更优选地,R3为H或任选地被一个或多个小取代基取代的C1-C6烷基。更优选地,R3为H或甲基或乙基。最优选地,R3为H或甲基。
优选地,E为C≡N或C(=O)R',其中R'为H、低级烷基、低级烷氧基、苯基、苄基、呋喃、噻吩、吡啶或萘基,任选地被一个或多个小取代基取代。更优选地,E为C≡N或C(=O)R',其中R'为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苄基、呋喃、噻吩、吡啶或萘基,任选地被一个或多个小取代基取代。更优选地,E为C≡N或C(=O)R',其中R'为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、苄基、呋喃、噻吩、吡啶或萘基,任选被一个或多个小取代基取代。更优选地,E为C≡N或C(=O)R',其中R'为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或苯基、苄基。最优选地,E为C≡N或C(=O)R',其中R'为H、甲氧基、乙氧基或苄基。
优选地,R4和R4'独立地为H,或任选地被一个或多个小取代基取代的低级烷基、苯基或苄基。更优选地,R4和R4'独立地为H,或任选地被一个或多个小取代基取代的C1-C6烷基、苯基或苄基。更优选地,R4和R4'独立地为H,或任选地被一个或多个小取代基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。更优选地,R4和R4'独立地为H、甲基、乙基、苯基或苄基。最优选地,R4和R4'独立地为H、甲基、乙基或苯基。
优选地,R5为H,或任选地被一个或多个小取代基取代的低级烷基、苯基或苄基。更优选地,R5独立地为H,或任选地被一个或多个小取代基取代的C1-C6烷基、苯基或苄基。更优选地,R5独立地为H,或任选地被一个或多个小取代基取代的甲基、乙基、苯基或苄基。最优选地,R5独立地为H、甲基、乙基或苯基。
优选地,R6是H,或任选地被一个或多个小取代基取代的低级烷基、苯基或苄基。更优选地,R6独立地为H,或任选地被一个或多个小取代基取代的C1-C6烷基、苯基或苄基。更优选地,R6独立地为H,或任选地被一个或多个小取代基取代的甲基、乙基、苯基或苄基。最优选地,R6独立地为H、甲基、乙基或苯基。
优选地,R是选自H、-NO2、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素的一个或多个取代基。更优选地,R为H、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和/或-NO2。
在一个实施方式中,R1和R2独立地为H或甲基;R3为H或甲基;E为C≡N或C(=O)R',其中R'为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基苯基、苄基、呋喃、噻吩、吡啶或萘基;R4和R4'独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基;R5为H、甲基或苯基;R6为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基;并且R是H或NO2。
在另一个实施方式中,R1和R2独立地为H、甲基、乙基、苯基、苄基,或与所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶基或吗啉基;R3为H或甲基或乙基;E为C≡N或C(=O)R',其中R'为H、甲氧基或乙氧基;R4和R4'独立地为H、甲基、乙基、苯基或苄基;R5为H、甲基或苯基;R6为H、甲基、乙基、苯基或苄基;并且R是H或NO2。
在本申请的方法中,相对于每1摩尔的式(II)的化合物,可以以0.6摩尔至2.0摩尔、优选0.8摩尔至1.5摩尔、更优选1.0摩尔至1.3摩尔的量加入式(III)的化合物。
在本发明的方法中,式(IV)的酸可以是任何有机酸。优选为,其是强有机酸,更优选pKa≤4.80的有机酸。pKa≤4.80的有机酸的实例包括但不限于甲酸、乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、溴乙酸、碘乙酸、乙醇酸、2-氯丙酸或3-氯丙酸、乳酸、甘油酸、苯甲酸、间羟基苯甲酸和二羟基苯甲酸。相对于每1摩尔的式(II)的化合物,在本发明的方法中使用的式(IV)的酸的用量可以为1摩尔至20摩尔、优选2摩尔至15摩尔、更优选2.5摩尔至10摩尔。
在本申请的方法中,第一溶剂可以是任何质子溶剂或其混合物。合适的质子溶剂的实例包括但不限于醇,例如甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇和2,2,2-三氟乙醇(TFE);有机酸,例如甲酸和乙酸;六氟异丙醇(HFIP)、和水及其混合物。优选地,质子溶剂是TFE。相对于每1摩尔的式(II)的化合物,可以以1L至20L、优选2L至15L、更优选5L至10L的量添加第一溶剂。
在本发明的方法中,第二溶剂可以是任何非质子溶剂或其混合物。非质子溶剂的实例包括但不限于丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、碳酸二甲酯(DMC)、甲基叔-丁基醚(MTBE)、硝基甲烷、硝基乙烷;环状碳酸酯,例如碳酸亚乙酯(EC)、碳酸亚丙酯(PC)、碳酸亚丁酯(BC)及其混合物。优选地,非质子溶剂是DCM或PC。相对于每1摩尔的式(II)的化合物,可以以20L至80L、优选为30L至60L、更优选为45L至55L的量添加第二溶剂。
优选地,第二溶剂可溶于第一溶剂。更优选地,第一溶剂是TFE,并且第二溶剂是DCM。
优选地,在原料式(II)的化合物或式(III)的化合物完全消耗之后,将第二溶剂加入用于反应的锅中。反应中原料的消耗可以根据本领域已知的技术进行监测。
在本发明的方法中,式(I)的化合物中的基团R6可以与式(III)的化合物中的基团R4或R4'或式(IV)的化合物中的基团R5相同。优选地,基团R6与R5相同。更优选地,基团R4、R5和R6是相同的。进一步优选地,基团R4、R4'、R5和R6是相同的。
本发明方法的反应可以在室温下进行。可以通过任何已知方法,例如蒸馏和柱色谱法容易地分离和纯化所获得的式(I)的化合物。
原料式(II)的化合物可商购获得或根据本领域已知的方法(例如Org.Lett.,2012,14(21),pp 5480–5483中所公开的)合成。
式(III)的化合物可商购获得或根据本领域已知的方法(例如,如Huaqiang Fan等,Organic Letters,20(24),7929-7932;2018中所公开)合成。
因此,本发明提供了可以在温和条件下在一锅中进行的方法。另外,本发明的方法避免了任何盐并提供了显著改进的产率。
通过以下实施例进一步说明本发明。
实施例
实施例1
在20mL的圆底烧瓶中,将二乙酸苯碘(III)(332mg,1.030mmol)加入到TFE(5ml)中,得到无色溶液。加入甲酸(120mg,2.5mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。加入3-氨基丁-2-烯腈(90mg,1.030mmol)。将所得黄色混合物在室温下搅拌1h。将DCM(45ml)加入混合物中,并将所得混合物在室温下搅拌1h,以获得所需的化合物1。HNMR(CDCl3)表明产率为70.0%。
1H NMR(400MHz,氯仿d)δ8.13(d,J=1.3Hz,1H),4.47(s,2H),2.10(d,J=1.3Hz,3H)。
对比例1
在5mL的圆底烧瓶中,将二乙酸苯碘(III)(0.329g,1.000mmol)加入到TFE(5ml)中,得到无色溶液。加入甲酸(138mg,3.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。在室温下加入3-氨基丁-2-烯腈(0.086g,1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h以获得所需的化合物1。HNMR(CDCl3)表明产率为33.8%。
实施例2
在5mL的圆底烧瓶中,将二乙酸苯碘(III)(0.322g,1.000mmol)加入到TFE(5ml)中,得到无色溶液。在室温下加入3-氨基丁-2-烯腈(0.082g,1mmol)。溶液变为黄色。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。加入乙酸(0.572ml,10.000mmol)和DCM(45ml)。将混合物在室温下搅拌1h以获得所需化合物2。NMR(CDCl3)表明产率为91.6%。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.22(d,J=1.0Hz,4H),2.08(s,4H)。
对比例2
在5mL的圆底烧瓶中,将二乙酸苯碘(III)(0.322g,1.000mmol)加入到TFE(5ml)中,得到无色溶液。在-10℃下加入3-氨基丁-2-烯腈(0.082g,1mmol)。溶液变为黄色。加入乙酸(0.057ml,1.000mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟以获得所需的化合物2。HNMR(CDCl3)表明产率为23.46%。
实施例3
在5mL的圆底烧瓶中,将二乙酸苯碘(III)(0.322g,1.000mmol)加入到TFE(5ml)中,得到无色溶液。在室温下加入3-氨基丁-2-烯腈(0.082g,1mmol)。溶液变成黄色。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。加入苯甲酸(1.221g,10.000mmol)和DCM(45ml)。将混合物在室温下搅拌1h以获得所需的化合物3。HNMR(CDCl3)表明产率为71.40%。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15–8.07(m,2H),7.64(td,J=7.5,1.4Hz,1H),7.54–7.44(m,2H),2.15(d,J=1.3Hz,3H)。
对比例3
在10mL的圆底烧瓶中,将二乙酸苯碘(III)(0.322g,1.000mmol)加入到TFE(5ml)中,得到无色溶液。加入苯甲酸(1.221g,10.000mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟。加入3-氨基丁-2-烯腈(0.082g,1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟以获得所需化合物3。HNMR(CDCl3)表明产率为12.0%。
实施例4
在20mL的圆底烧瓶中,将二乙酸苯碘(III)(0.329g,1.000mmol)加入到TFE(5ml)中,得到无色溶液。加入甲酸(0.094ml,2.500mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟。加入3-氨基丁-2-烯酸甲酯(0.119g,1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟。加入DCM(45ml),并将所得反应混合物在室温下搅拌120分钟,以获得所需的化合物4。HNMR(CDCl3)表明产率为61.0%。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),3.72(s,3H),1.93(s,3H)。
对比例4
在20mL的圆底烧瓶中,将二乙酸苯碘(III)(0.329g,1.000mmol)加入到TFE(5ml)中,得到无色溶液。加入甲酸(0.094ml,2.500mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟。加入3-氨基丁-2-烯酸甲酯(0.119g,1mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟以获得所需的化合物4。HNMR(CDCl3)表明产率为23.8%。
对比例4a
在10mL圆底烧瓶中,将二乙酸苯碘(III)(322mg,1.000mmol)加入到DMC(5ml)中,得到白色悬浮液。加入甲酸(0.075ml,2.000mmol)。将混合物在室温下搅拌2分钟。悬浮液变得澄清。加入3-氨基丁-2-烯酸甲酯(115mg,1mmol)。将所得混合物在下搅拌10分钟,得到所需化合物4,为沉淀的白色固体。HNMR(NBK025017-034-dmc-20min)表明产率为34.7%。
实施例5
在100mL圆底烧瓶中,将二乙酸苯碘(III)(333.1mg,1.013mmol)加入TFE(5ml)中,得到无色溶液。加入乙酸(0.286ml,5.00mmol)。加入3-氨基丁-2-烯酸甲酯(0.1209g,1.019mmol)。将混合物在室温下搅拌5。将混合物用DCM(45ml)稀释。将所得混合物在室温下搅拌2h,以获得所需的化合物5。HNMR(CDCl3)表明产率为88.67%。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.70(s,3H),2.19(d,J=1.2Hz,3H),1.88(d,J=1.2Hz,3H)。
对比例5
在5mL的圆底烧瓶中,将二乙酸苯碘(III)(0.322g,1.000mmol)加入到TFE(5ml)中,得到无色溶液。在室温下加入3-氨基丁-2-烯酸甲酯(0.115g,1mmol)。溶液变为黄色。将反应混合物在室温下搅拌5分钟以获得所需化合物5。HNMR(CDCl3)表明产率为26.3%。
实施例6
在100mL的圆底烧瓶中,将二苯甲酸苯碘(III)(545.6mg,1.223mmol)加入到TFE(5ml)中,得到白色悬浮液。加入苯甲酸(615.9mg,5.04mmol)。加入(Z)-3-氨基丁-2-烯酸甲酯(111.4mg,0.939mmol)。将混合物在室温下搅拌5。将混合物用DCM(45.00ml)稀释。将所得混合物在室温下搅拌1h以提供所需化合物6。HNMR(CDCl3)表明产率为66.67%。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(d,J=7.8Hz,2H),7.62(t,J=7.5Hz,1H),7.48(t,J=7.6Hz,2H),3.68(s,3H),1.93(s,3H)。
对比例6
在10mL圆底烧瓶中,将苯基亚碘酰基二苯甲酸酯(Phenyliodoso dibenzoate,569.8mg,1.277mmol)加入到TFE(5ml)中,得到白色悬浮液。加入苯甲酸(620.4mg,5.08mmol)。然后加入3-氨基丁-2-烯酸甲酯(119.2mg,1.004mmol)。将混合物在室温下搅拌60分钟。1HNMR表明未形成所需产物6。
实施例7
在20mL的圆底烧瓶中,将二乙酸苯碘(III)(0.329g,1.000mmol)加入到TFE(5ml)中,得到无色溶液。加入甲酸(0.094ml,2.500mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟。加入3-氨基丁-2-烯酸乙酯(0.129g,1mmol)。将混合物在室温下搅拌60分钟。将混合物用DCM(45.00ml)稀释。将所得混合物在室温下搅拌1h以提供所需的化合物7。HNMR(CDCl3)表明产率为61.33%。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),4.17(qd,2H),1.93(s,3H),1.26(d,3H)。
对比例7
在20mL的圆底烧瓶中,将二乙酸苯碘(III)(0.329g,1.000mmol)加入到TFE(5ml)中,得到无色溶液。加入甲酸(0.094ml,2.500mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟。加入3-氨基丁-2-烯酸乙酯(0.129g,1mmol)。将混合物在室温下搅拌60分钟以获得所需化合物7。HNMR(CDCl3)表明产率为14.1%。
实施例8
在20mL的圆底烧瓶中,将二乙酸苯碘(III)(0.322g,1.000mmol)加入到TFE(5ml)中,得到无色溶液。加入乙酸(0.072g,1.200mmol)。将混合物在室温下搅拌40分钟。加入3-氨基丁-2-烯酸乙酯(0.129g,1mmol)。将所得黄色混合物在室温下搅拌1h。加入DCM(45ml)。将所得混合物在室温下搅拌1h以提供所需的化合物8。HNMR(CDCl3)表明产率为60.0%。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.15(q,J=8.3,7.6Hz,3H),2.20(d,J=1.1Hz,3H),1.88(d,J=1.1Hz,3H),1.26(t,J=7.0Hz,2H)。
实施例9
在20mL的圆底烧瓶中,将二乙酸4-硝基苯碘(III)(73mg,0.199mmol)加入到TFE(1ml)中,得到无色溶液。加入甲酸(0.019ml,0.497mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟。加入3-氨基丁-2-烯腈(17.19mg,0.199mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物用DCM(9ml)稀释。将混合物在室温下搅拌120分钟以产生所需的化合物1。1HNMR(CDCl3)表明产率为69.2%。
实施例10
在20mL圆底烧瓶中,将二乙酸苯碘(III)(332mg,1.030mmol)加入碳酸亚丙酯(2.5ml)和碳酸二甲酯(2.5ml)中,得到无色溶液。加入甲酸(138mg,3mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。加入3-氨基丁-2-烯腈(90mg,1.030mmol)。将所得黄色混合物在室温下搅拌90分钟,以获得所需的化合物1。定量HNMR(CDCl3)表明产率为66.1%。
Claims (20)
1.用于制备式(I)的化合物的一锅法:
其包括如下步骤:
在第一溶剂和第二溶剂的存在下,将式(II)的化合物、式(III)的化合物和式(IV)的酸放入用于反应的一个锅中,以产生式(I)的化合物,
其中:
R1和R2可以独立地为H;或低级烷基或芳基,任选地被一个或多个小取代基取代;或与它们所连接的氮一起形成杂环,任选地被一个或多个小取代基取代;
R3可以为H;或低级烷基或芳基,任选地被一个或多个小取代基取代;
E可以为C≡N或C(=O)R',其中R'为H,低级烷基、低级烷氧基、芳基或杂环,任选地被一个或多个小取代基取代;
R4和R4'可以相同或不同,并且可以独立地为H,或低级烷基或芳基,任选地被一个或多个小取代基取代;
R5和R6可以独立地为H,或任选地被一个或多个小取代基取代的低级烷基或芳基;
R可以是一个或多个选自H、-NO2、OH、低级烷基、低级烷氧基和卤素的取代基。
2.权利要求1的一锅法,其中R1和R2独立地为H,或甲基、乙基、苯基或苄基,任选地被一个或多个小取代基取代;或与所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶基或吗啉基,任选地被一个或多个小取代基取代。
3.权利要求1的一锅法,其中R3为H或甲基或乙基。
4.权利要求1的一锅法,其中E为C≡N或C(=O)R',其中R'为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、苄基、呋喃、噻吩、吡啶或萘基,任选地被一个或多个小取代基取代。
5.权利要求1的一锅法,其中R4和R4'独立地为H,或任选地被一个或多个小取代基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
6.权利要求1的一锅法,其中R5独立地为H,或任选地被一个或多个小取代基取代的甲基、乙基、苯基或苄基。
7.权利要求1的一锅法,其中R6独立地为H,或任选地被一个或多个小取代基取代的甲基、乙基、苯基或苄基。
8.权利要求1的一锅法,其中R为H、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和/或-NO2。
9.权利要求1的一锅法,其中:
R1和R2独立地为H或甲基;
R3为H或甲基;
E为C≡N或C(=O)R',其中R'为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、苄基、呋喃、噻吩、吡啶或萘基;
R4和R4'独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基;
R5为H、甲基或苯基;
R6为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基;和
R为H或-NO2。
10.权利要求1的一锅法,其中:
R1和R2独立地为H、甲基、乙基、苯基、苄基,或与所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶基或吗啉基;
R3为H或甲基或乙基;
E为C≡N或C(=O)R',其中R'为H、甲氧基或乙氧基;
R4和R4'独立地为H、甲基、乙基、苯基或苄基;
R5为H、甲基或苯基;
R6为H、甲基、乙基、苯基或苄基;并且
R是H或NO2。
11.权利要求1的一锅法,其中R6与R4、R4’或R5相同。
12.权利要求1的一锅法,其中R4、R5和R6是相同的。
13.权利要求1的一锅法,其中R4、R4’、R5和R6是相同的。
14.权利要求1-13中任一项的一锅法,其中,相对于每1摩尔的式(II)的化合物,以0.6摩尔至2.0摩尔、优选0.8摩尔至1.5摩尔、更优选1.0摩尔至1.3摩尔的量添加所述式(III)的化合物。
15.权利要求1-13中任一项的一锅法,其中式(IV)的酸是任何有机酸,优选强有机酸,更优选pKa≤4.80的有机酸,例如甲酸、乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、溴乙酸、碘乙酸、乙醇酸、2-氯丙酸或3-氯丙酸、乳酸、甘油酸、苯甲酸、间羟基苯甲酸和二羟基苯甲酸。
16.权利要求1-13中任一项的一锅法,其中,相对于每1摩尔的式(II)的化合物,以1-20摩尔、优选2-15摩尔、更优选2.5-10摩尔的量使用所述式(IV)的化合物。
17.权利要求1-13中任一项的一锅法,其中,所述第一溶剂为任何质子溶剂或其混合物,例如醇,例如甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇和2,2,2-三氟乙醇(TFE);有机酸,例如甲酸和乙酸;六氟异丙醇(HFIP),和水,及其混合物。
18.权利要求1-13中任一项的一锅法,其中,相对于每1摩尔的式(II)的化合物,以1L至20L、优选2L至15L、更优选5L至10L的量添加所述第一溶剂。
19.权利要求1-13中任一项的一锅法,其中,所述第二溶剂是任何非质子溶剂或其混合物,例如丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、碳酸二甲酯(DMC)、甲基叔丁基醚(MTBE)、硝基甲烷、硝基乙烷;和环状碳酸酯,例如碳酸亚乙酯(EC)、碳酸亚丙酯(PC)、碳酸亚丁酯(BC);及其混合物。
20.权利要求1-13中任一项的一锅法,其中在原料式(II)的化合物或式(III)的化合物的完全消耗之后,将所述第二溶剂加入用于反应的锅中。
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XIN LIU ET AL.: ""Direct β‑Acyloxylation of Enamines via PhIO-Mediated Intermolecular Oxidative C-O Bond Formation and Its Application to the Synthesis of Oxazoles"", 《ORG. LETT.》, vol. 14, no. 21, pages 5480 - 5483 * |
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