CN111848445A - 一种用于生产酰氧基烯胺的改进方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于生产酰氧基烯胺的改进方法。与现有技术相比，本发明的方法更容易逐步进行操作并提供更高的产率。另外，本发明的方法可以在温和的条件下(在室温下)进行，避免了任何盐，因此是环境友好的。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于生产酰氧基烯胺的改进方法。
背景技术
噁唑化合物代表一大类杂环芳族有机化合物。由于生物活性及其作为制备新的生物材料的中间体的用途，噁唑化合物已变得越来越重要。噁唑化合物的广泛生物活性包括抗炎、止痛、抗菌、抗真菌、降血糖、抗增殖、抗结核、肌肉松弛和HIV抑制剂活性。此外，噁唑衍生物是制备生物化合物如维生素B6的重要中间体。
已经开发了各种制备噁唑化合物的方法。一种有吸引力的方法是酰氧基烯胺的直接环化脱水，因为酰氧基烯胺已被引入到早期的N-原子中并设置了羧酸。(参见Xin Liu等人，Org.Lett.，第14卷，第21期，2012年)。
据报道，酰氧基烯胺可以使用亚碘酰苯(iodosobenzene)作为氧化剂通过烯胺化合物与羧酸的分子间氧化偶联来合成。但是，氧化剂亚碘酰苯极易燃，并具有爆炸危险。另外，氧化剂亚碘酰苯不溶于溶剂，因此导致该方法的产率不稳定。(参见Xin Liu等人，Org.Lett.，第14卷，第21期，2012年)。
改进的方法之一是在作为溶剂的TFE中使用二乙酸苯碘(III)(PIDA)作为氧化剂。改进的工艺可以在温和的反应条件下(室温、无金属和开口烧瓶)进行，并且其特征在于底物范围宽。但是，该方法仅适合于PIDA作为氧化剂来生产乙酰基烯胺，并且不能以高收率生产其他酰氧基烯胺，例如甲酰基或苯甲酰基烯胺。(参见Fei Wang等人，Org.Lett.2018，20，1256-1260)
因此，仍然需要在工业上进一步改进制备酰氧基烯胺的方法。
发明内容
本发明提供了一种用于生产酰氧基烯胺化合物的改进方法。与上述现有技术相比，本发明的方法更容易逐步进行操作并提供更高的产率。另外，本发明的方法可以在温和的条件下(在室温下)进行，避免了任何盐，因此是环境友好的。
具体实施方式
具体地，本发明提供了一种用于生产式(I)的酰氧基烯胺化合物的方法，
其包括如下步骤：
a)在第一溶剂的存在下使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应以产生式(IV)的化合物；并且
b)在第二溶剂的存在下使式(IV)的化合物与式(V)的酸反应以产生式(I)的化合物。
其中：
R1和R2可以独立地为H；或低级烷基或芳基，任选地被一个或多个小取代基取代；或与它们所连接的氮一起形成杂环，任选地被一个或多个小取代基取代；
R3可以为H；或低级烷基或芳基，任选地被一个或多个小取代基取代；和
E可以为C≡N或C(＝O)R'，其中R'可以为H、低级烷基、低级烷氧基、芳基或杂环，任选被一个或多个小取代基取代。
R4和R4'可以相同或不同，并且可以独立地为H，或任选地被一个或多个小取代基取代的低级烷基或芳基；
R5和R6可以独立地为H，或任选地被一个或多个小取代基取代的低级烷基或芳基；
R可以为一个或多个选自H、-NO2、OH、低级烷基、低级烷氧基和卤素的取代基。
在本发明中，所使用的术语“低级烷基”是指C1-C10烷基，即包含1-10个碳原子的支链或非支链、环状或非环状的饱和烃。优选地，“低级烷基”是C1-C6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、己基、异己基、叔己基、环己基、辛基、异辛基、叔辛基、环辛基、壬基、异壬基、叔壬基、环壬基、癸基、异癸基、叔癸基、环癸基。更优选地，“低级烷基”是甲基或乙基。
在本发明中，所使用的术语“芳基”是指芳族烃，例如苯基、苄基，二甲苯基和萘基。
在本发明中，所使用的术语“低级烷氧基”是指由(低级烷基)-O-表示的结构，其中“低级烷基”如上所定义。
在本发明中，所使用的术语“杂环”是指包含3至10个、优选5或6个环原子(其中至少一个是氧、氮、硫或其组合)的芳族和非芳族单环和稠环。杂环的实例包括但不限于呋喃、吡咯烷、吡啶基、噻吩、哌啶基、吗啉基、哌嗪、喹啉、二氢吲哚和吲哚基。
在本发明中，所使用的术语“卤”或“卤素”是指包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)的一组元素，优选是指Cl或Br。
在本发明中，所使用的术语“小取代基”是指低级烷基、低级烷氧基，羟基(OH)、卤素、NH2或NO2。
优选地，R1和R2独立地为H；或低级烷基、苯基或苄基，任选地被一个或多个小取代基取代；或与它们所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶基或吗啉基，任选地被一个或多个小的取代基取代。
更优选地，R1和R2独立地为H；或C1-C6烷基、苯基或苄基，任选地被一个或多个小的取代基取代；或与所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶基或吗啉基，任选地被一个或多个小取代基取代。更优选地，R1和R2独立地为H，或甲基、乙基、苯基或苄基，任选地被一个或多个小取代基取代；或与所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶基或吗啉基，任选地被一个或多个小取代基取代。更优选地，R1和R2独立地为H；或甲基、乙基、苯基或苄基，任选地被一个或多个小取代基取代。最优选地，R1和R2独立地为H或甲基。
优选地，R3为H或任选地被一个或多个小取代基取代的低级烷基。更优选地，R3为H或任选地被一个或多个小取代基取代的C1-C6烷基。更优选地，R3为H或甲基或乙基。最优选地，R3为H或甲基。
优选地，E为C≡N或C(＝O)R'，其中R'为H、低级烷基、低级烷氧基、苯基、苄基、呋喃、噻吩、吡啶或萘基，任选地被一个或多个小取代基取代。更优选地，E为C≡N或C(＝O)R'，其中R'为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、苄基、呋喃、噻吩、吡啶或萘基，任选地被一个或多个小取代基取代。更优选地，E为C≡N或C(＝O)R'，其中R'为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、苄基、呋喃、噻吩、吡啶或萘基，任选被一个或多个小取代基取代。更优选地，E为C≡N或C(＝O)R'，其中R'为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基，或苯基、苄基。最优选地，E为C≡N或C(＝O)R'，其中R'为H、甲氧基、乙氧基或苄基。
优选地，R4和R4'独立地为H，或任选地被一个或多个小取代基取代的低级烷基、苯基或苄基。更优选地，R4和R4'独立地为H，或任选地被一个或多个小取代基取代的C1-C6烷基、苯基或苄基。更优选地，R4和R4'独立地为H，或任选地被一个或多个小取代基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。更优选地，R4和R4'独立地为H、甲基、乙基、苯基或苄基。最优选地，R4和R4'独立地为H、甲基、乙基或苯基。
优选地，R5为H，或任选地被一个或多个小取代基取代的低级烷基、苯基或苄基。更优选地，R5独立地为H，或任选地被一个或多个小取代基取代的C1-C6烷基、苯基或苄基。更优选地，R5独立地为H，或任选地被一个或多个小取代基取代的甲基、乙基、苯基或苄基。最优选地，R5独立地为H、甲基、乙基或苯基。
优选地，R6是H，或任选地被一个或多个小取代基取代的低级烷基、苯基或苄基。更优选地，R6独立地为H，或任选地被一个或多个小取代基取代的C1-C6烷基、苯基或苄基。更优选地，R6独立地为H，或任选地被一个或多个小取代基取代的甲基、乙基、苯基或苄基。最优选地，R6独立地为H、甲基、乙基或苯基。
优选地，R是选自H、-NO2、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素的一个或多个取代基。更优选地，R为H、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和/或-NO2。
在一个实施方式中，R1和R2独立地为H或甲基；R3为H或甲基；E为C≡N或C(＝O)R'，其中R'为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基苯基、苄基、呋喃、噻吩、吡啶或萘基；R4和R4'独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；R5为H、甲基或苯基；R6为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；并且R是H或NO2。
在另一个实施方式中，R1和R2独立地为H、甲基、乙基、苯基、苄基，或与所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶基或吗啉基；R3为H或甲基或乙基；E为C≡N或C(＝O)R'，其中R'为H、甲氧基或乙氧基；R4和R4'独立地为H、甲基、乙基、苯基或苄基；R5为H、甲基或苯基；R6为H、甲基、乙基、苯基或苄基；并且R是H或NO2。
在本申请的方法的步骤a)中，第一溶剂可以是任何质子溶剂或其混合物。合适的质子溶剂的实例包括但不限于醇，例如甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇和2,2,2-三氟乙醇(TFE)；有机酸，例如甲酸和乙酸；六氟异丙醇(HFIP)；和水，及其混合物。优选地，质子溶剂是TFE。相对于每1摩尔的式(II)的化合物，可以以1L至20L、优选为2L-15L、更优选为5L-10L的量添加第一溶剂。
在本申请的方法的步骤a)中，相对于每1摩尔式(II)的化合物，可以以0.6摩尔至2.0摩尔、优选0.8摩尔至1.5摩尔、更优选1.0摩尔至1.3摩尔的量加入式(III)的化合物。
本申请的步骤a)的反应可以在室温下进行。反应结束后，所获得的式(IV)的化合物可以在进行分离或纯化或不进行分离或纯化的情况下用于步骤b)。
在本发明方法的步骤b)中，使式(IV)的化合物与式(V)的酸反应以获得所需的式(I)的化合物。在反应中，式(I)的化合物中的基团R6可以与式(IV)的化合物中的基团R4或R4'或式(V)的化合物中的基团R5相同。优选地，基团R6与R5相同。更优选地，基团R4、R5和R6是相同的。进一步优选地，基团R4、R4'、R5和R6是相同的。
在本发明方法的步骤b)中，式(V)的酸优选为强有机酸，更优选pKa≤4.80的有机酸。pKa≤4.80的有机酸的实例包括但不限于甲酸、乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、溴乙酸、碘乙酸、乙醇酸、2-氯丙酸或3-氯丙酸、乳酸、甘油酸、苯甲酸、间羟基苯甲酸和二羟基苯甲酸。
在本发明方法的步骤b)中，式(V)的酸的使用量可以为相对于每1摩尔的式(IV)的化合物，1摩尔至20摩尔、优选2摩尔至15摩尔、更优选为2.5摩尔至10摩尔。式(V)的酸可以在步骤b)中添加，或者在步骤a)的反应混合物直接用于步骤b)的情况下在步骤a)中添加。
在本发明的方法的步骤b)中，第二溶剂可以是任何非质子溶剂或其混合物。非质子溶剂的实例包括但不限于丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、碳酸二甲酯(DMC)、甲基叔-丁基醚(MTBE)、硝基甲烷、硝基乙烷；环状碳酸酯，例如碳酸亚乙酯(EC)、碳酸亚丙酯(PC)、碳酸亚丁酯(BC)及其混合物。优选地，非质子溶剂是DCM或PC。相对于每1摩尔的式(I)的化合物，可以以20L至80L、优选为30L至60L、更优选为45L至55L的量添加第二溶剂。
优选地，第二溶剂可溶于第一溶剂。更优选地，第一溶剂是TFE，并且第二溶剂是DCM。
步骤b)的反应可以在室温下进行。可以通过任何已知方法，例如蒸馏和柱色谱法容易地分离和纯化所获得的式(I)的化合物。
原料式(II)的化合物可商购获得或根据本领域已知的方法(例如Org.Lett.,2012,14(21),pp 5480–5483中所公开的)合成。
式(III)的化合物可商购获得或根据本领域已知的方法(例如，如Huaqiang Fan等，Organic Letters，20(24),7929-7932；2018中所公开)合成。
具体地，式(III)的化合物可以根据如下所示的已知方法(例如，如Huaqiang Fan等，Organic Letters，20(24),7929-7932；2018中所公开)由式(IIIa)的化合物和式(IIIb)的化合物合成。
其中R、R4和R4’如上所定义。
式(III)的化合物的合成可以在本发明的方法中单独或原位进行。优选地，在本发明的方法中式(III)的化合物原位合成。
在式(III)的化合物原位合成的情况下，本发明进一步提供了一种生产式(I)的化合物的方法，
其包括以下步骤：
a)在第一溶剂的存在下，将式(II)的化合物、式(IIIa)的化合物和式(IIIb)的化合物放入一个锅中进行反应以产生式(IV)的化合物；并且
b)在第二溶剂的存在下，使式(IV)的化合物与式(Ⅴ)的酸反应，以产生式(Ⅰ)的化合物，
取代基R、R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6和E以及第一溶剂和第二溶剂以及包括用量的反应条件如上定义。
优选地，式(IIIb)的化合物与式(V)的化合物相同。更优选地，R4’、R5和R6是相同的。最优选地，R4，R4’、R5和R6是相同的。
因此，本发明提供了一种可以在温和条件下逐步进行的方法。另外，本发明的方法避免了任何盐并提供了显著改进的产率。
通过以下实施例进一步说明本发明。
实施例
实施例1
在5mL的圆底烧瓶中，将二乙酸苯碘(III)(0.322g，1.000mmol)加入到TFE(5ml)中，得到无色溶液。在室温下加入3-氨基丁-2-烯腈(0.082g，1mmol)。溶液变为黄色。将反应混合物在室温下搅拌5分钟以获得化合物2(产率＝94.4％)。
向化合物2的反应混合物中，加入乙酸(0.572ml，10.000mmol)和DCM(45ml)。将混合物在室温下搅拌1h以获得所需化合物1。
NMR(CDCl3)表明总产率为91.6％。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ2.22(d，J＝1.0Hz，4H)，2.08(s，4H)。
对比例1
在5mL的圆底烧瓶中，将二乙酸苯碘(III)(0.322g，1.000mmol)加入到TFE(5ml)中，得到无色溶液。在-10℃加入3-氨基丁-2-烯腈(0.082g，1mmol)。溶液变成黄色。加入甲酸(0.057ml，1.000mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟以获得所需的化合物1。HNMR(CDCl3)表明产率为23.46％。
实施例2
在5mL的圆底烧瓶中，将二乙酸苯碘(III)(0.322g，1.000mmol)加入到TFE(5ml)中，得到无色溶液。在室温下加入3-氨基丁-2-烯腈(0.082g，1mmol)。溶液变为黄色。将反应混合物在室温下搅拌5分钟以获得化合物2(产率95.86％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(d,J＝8.1Hz,2H),7.68(dd,J＝17.7,8.0Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,2H),2.37(s,3H),2.00(s,3H)。
向化合物2的反应混合物中，加入苯甲酸(1.221g，10.000mmol)和DCM(45ml)。将混合物在室温下搅拌1h以获得所需化合物3。
HNMR(CDCl3)表明总产率为71.40％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15–8.07(m,2H),7.64(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.54–7.44(m,2H),2.15(d,J＝1.3Hz,3H)。
对比例2
在10mL的圆底烧瓶中，将二乙酸苯碘(III)(0.322g，1.000mmol)加入到TFE(5ml)中，得到无色溶液。加入苯甲酸(1.221g,10.000mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟。加入3-氨基丁-2-烯腈(0.082g，1mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟以获得所需的化合物3。HNMR表明产率为12.0％。
实施例3
在20mL的圆底烧瓶中，将二乙酸苯碘(III)(322mg，1.030mmol)加入到TFE(5ml)中，得到无色溶液。加入甲酸(120mg，2.5mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟。加入3-氨基丁-2-烯腈(90mg，1.030mmol)。将所得黄色混合物在室温下搅拌1h以获得化合物4。
1H NMR(400MHz,氧化氘)δ8.38(s,1H),8.02–7.92(m,2H),7.67(t,J＝7.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.9Hz,2H),2.31(s,2H).MS：285.0。
将DCM(45ml)加入化合物4的反应混合物中，并将所得混合物在室温下搅拌1h，以获得所需化合物5。
HNMR(CDCl3)表明总产率为70.0％.
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(d,J＝1.3Hz,1H),4.47(s,2H),2.10(d,J＝1.3Hz,3H)。
对比例3
在5mL的圆底烧瓶中，将二乙酸苯碘(III)(0.329g，1.000mmol)加入到TFE(5ml)中，得到无色溶液。加入甲酸(138mg，3.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。在室温下加入3-氨基丁-2-烯腈(0.086g，1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h以获得所需化合物5。HNMR(CDCl3)表明产率为33.8％。
实施例4
在100mL的圆底烧瓶中，将二苯甲酸苯碘(III)(545.6mg，1.223mmol)加入到TFE(5ml)中，得到白色悬浮液。加入苯甲酸(615.9mg，5.04mmol)。加入(Z)-3-氨基丁-2-烯酸甲酯(111.4mg，0.939mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟以提供化合物6。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.17–8.09(m,2H),8.03(d,J＝7.7Hz,2H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.65–7.55(m,2H),7.48(d,J＝1.6Hz,1H),7.44(s,2H),3.68(s,3H),2.47(s,3H)。
化合物6的反应混合物用DCM(45.00ml)稀释。将所得混合物在室温下搅拌1h以提供所需化合物7。
HNMR(CDCl3)表明总产率为66.67％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(d,J＝7.8Hz,2H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),3.68(s,3H),1.93(s,3H).
对比例4
在10mL圆底烧瓶中，将苯基亚碘酰基二苯甲酸酯(Phenyliodoso dibenzoate，566.8mg，1.270mmol)加入到TFE(5ml)中，得到白色悬浮液。加入3-氨基丁-2-烯酸甲酯(120.1mg，1.012mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。QNMR表明未形成化合物7。
实施例5
在20mL的圆底烧瓶中，将二乙酸苯碘(III)(0.329g，1.000mmol)加入到TFE(5ml)中，得到无色溶液。加入甲酸(0.094ml，2.500mmol)。将混合物在室温搅拌5分钟。加入3-氨基丁-2-烯酸甲酯(0.119g，1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟以获得化合物8(产率71.6％)。
1H NMR(400MHz,氧化氘)δ8.36(d,J＝1.5Hz,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,2H),7.59(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,2H),3.69(s,3H),2.47(d,J＝1.8Hz,3H).MS:318.0。
将DCM(45ml)添加至化合物8的反应混合物中，并将所得反应混合物在室温下搅拌120分钟以获得所需化合物9。
HNMR(CDCl3)表明总产率为61.0％.
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),3.72(s,3H),1.93(s,3H)。
对比例5
在20mL的圆底烧瓶中，将二乙酸苯碘(III)(0.329g，1.000mmol)加入到TFE(5ml)中，得到无色溶液。加入甲酸(0.094ml，2.500mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟。加入3-氨基丁-2-烯酸甲酯(0.119g，1mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟以获得所需的化合物9。1HNMR(CDCl3)表明产率为23.8％。
实施例6
在100mL圆底烧瓶中，将二乙酸苯碘(III)(333.1mg，1.013mmol)加入到TFE(5ml)中，得到无色溶液。加入乙酸(0.286ml，5.00mmol)。加入3-氨基丁-2-烯酸甲酯(0.1209g，1.019mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟以提供化合物10(产率＝100％)。
化合物10的反应混合物用DCM(45ml)稀释。将所得混合物在室温下搅拌2h以提供所需化合物11。
HNMR(CDCl3)表明总产率为88.67％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.70(s,3H),2.19(d,J＝1.2Hz,3H),1.88(d,J＝1.2Hz,3H)。
对比例6
在5mL的圆底烧瓶中，将二乙酸苯碘(III)(0.322g，1.000mmol)加入到TFE(5ml)中，得到无色溶液。在室温下加入3-氨基丁-2-烯酸甲酯(0.115g，1mmol)。溶液变为黄色。将反应混合物在室温下搅拌5分钟以获得所需化合物11。1HNMR(CDCl3)表明产率为26.3％。
实施例7
在20mL的圆底烧瓶中，将二乙酸苯碘(III)(0.329g，1.000mmol)加入到TFE(5ml)中，得到无色溶液。加入甲酸(0.094ml，2.500mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟。加入3-氨基丁-2-烯酸乙酯(0.129g，1mmol)。将混合物在室温下搅拌60分钟以提供化合物12(产率＝71.5％)。
化合物12的反应混合物用DCM(45.00ml)稀释。将所得混合物在室温下搅拌1h以提供所需化合物13。
HNMR(CDCl3)表明总产率为61.33％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.11(s,1H),4.17(qd,2H),1.93(s,3H),1.26(d,3H).
对比例7
在20mL的圆底烧瓶中，将二乙酸苯碘(III)(0.329g，1.000mmol)加入到TFE(5ml)中，得到无色溶液。加入甲酸(0.094ml，2.500mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟。加入3-氨基丁-2-烯酸乙酯(0.129g，1mmol)。将混合物在室温下搅拌60分钟以获得所需化合物15。1HNMR(CDCl3)表明产率为14.1％。
实施例8
在20mL的圆底烧瓶中，将二乙酸苯碘(III)(0.322g，1.000mmol)加入到TFE(5ml)中，得到无色溶液。加入乙酸(0.072g，1.200mmol)。将混合物在室温下搅拌40分钟。加入3-氨基丁-2-烯酸乙酯(0.129g，1mmol)。将所得黄色混合物在室温下搅拌1h以提供化合物14(产率＝70.12％)。
向化合物14的反应混合物中加入DCM(45ml)。将所得混合物在室温下搅拌1h以提供所需化合物15。
HNMR(CDCl3)表明总产率为60.0％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.15(q,J＝8.3,7.6Hz,3H),2.20(d,J＝1.1Hz,3H),1.88(d,J＝1.1Hz,3H),1.26(t,J＝7.0Hz,2H).
实施例9
在20mL的圆底烧瓶中，将二乙酸4-硝基苯碘(III)(73mg，0.199mmol)加入到TFE(1ml)中，得到无色溶液。加入甲酸(0.019ml，0.497mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟。加入3-氨基丁-2-烯腈(17.19mg，0.199mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟以产生化合物16(产率＝78％)。
化合物16的反应混合物用DCM(9ml)稀释。将混合物在室温下搅拌120分钟以产生所需化合物5。
HNMR(CDCl3)表明总产率为69.2％。
Claims (25)
1.一种用于生产式(I)的化合物的方法，
其包括如下步骤：
a)在第一溶剂的存在下使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应以产生式(IV)的化合物；并且
b)在第二溶剂的存在下使式(IV)的化合物与式(V)的酸反应以产生式(I)的化合物，
其中：
R1和R2可以独立地为H；或低级烷基或芳基，任选地被一个或多个小取代基取代；或与它们所连接的氮一起形成杂环，任选地被一个或多个小取代基取代；
R3可以为H；或低级烷基或芳基，任选地被一个或多个小取代基取代；
E可以为C≡N或C(＝O)R'，其中R'为H、低级烷基、低级烷氧基、芳基或杂环，任选被一个或多个小取代基取代；
R4和R4'可以相同或不同，并且可以独立地为H，或低级烷基或芳基，任选地被一个或多个小取代基取代；
R5和R6可以独立地为H，或任选地被一个或多个小取代基取代的低级烷基或芳基；
R可以是一个或多个选自H、-NO2、OH、低级烷基、低级烷氧基和卤素的取代基。
2.权利要求1的方法，其中R1和R2独立地为H，或甲基、乙基、苯基或苄基，任选地被一个或多个小取代基取代；或与所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶基或吗啉基，任选地被一个或多个小取代基取代。
3.权利要求1的方法，其中R3为H或甲基或乙基。
4.权利要求1的方法，其中E为C≡N或C(＝O)R'，其中R'为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、苄基、呋喃、噻吩、吡啶或萘基，任选地被一个或多个小取代基取代。
5.权利要求1的方法，其中R4和R4'独立地为H，或任选地被一个或多个小取代基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基。
6.权利要求1的方法，其中R5独立地为H，或任选地被一个或多个小取代基取代的甲基、乙基、苯基或苄基。
7.权利要求1的方法，其中R6独立地为H，或任选地被一个或多个小取代基取代的甲基、乙基、苯基或苄基。
8.权利要求1的方法，其中R为H、卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和/或-NO2。
9.权利要求1的方法，其中：
R1和R2独立地为H或甲基；
R3为H或甲基；
E为C≡N或C(＝O)R'，其中R'为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、苄基、呋喃、噻吩、吡啶或萘基；
R4和R4'独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；
R5为H、甲基或苯基；
R6为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或苄基；和
R为H或-NO2。
10.权利要求1的方法，其中：
R1和R2独立地为H、甲基、乙基、苯基、苄基，或与所连接的氮一起形成吡咯烷、哌啶基或吗啉基；
R3为H或甲基或乙基；
E为C≡N或C(＝O)R'，其中R'为H、甲氧基或乙氧基；
R4和R4'独立地为H、甲基、乙基、苯基或苄基；
R5为H、甲基或苯基；
R6为H、甲基、乙基、苯基或苄基；和
R为H或-NO2。
11.权利要求1的方法，其中R6与R4、R4’或R5相同。
12.权利要求1的方法，其中R4、R5和R6是相同的。
13.权利要求1的方法，其中R4、R4’、R5和R6是相同的。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中步骤a)中的所述第一溶剂是任何质子溶剂或其混合物，包括但不限于醇，例如甲醇、乙醇、正丁醇、异丙醇和2,2,2-三氟乙醇(TFE)；有机酸，例如甲酸和乙酸；六氟异丙醇(HFIP)，和水及其混合物。
15.权利要求1-13中任一项的方法，其中，相对于每1摩尔的式(II)的化合物，步骤a)中的所述第一溶剂的使用量为1L至20L、优选2L至15L、更优选5L至10L。
16.权利要求1-13中任一项的方法，其中，相对于每1摩尔的式(II)的化合物，以0.6摩尔至2.0摩尔、优选0.8摩尔至1.5摩尔、更优选1.0摩尔至1.3摩尔的量加入步骤a)中的式(III)化合物。
17.权利要求1-13中任一项的方法，其中步骤a)中获得的式(IV)的化合物无需分离或纯化即用于步骤b)。
18.权利要求1-13中任一项的方法，其中步骤b)中的式(V)的酸是强有机酸，优选pKa≤4.80的有机酸，包括但不限于甲酸、乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、溴乙酸、碘乙酸、乙醇酸、2-氯丙酸或3-氯丙酸、乳酸、甘油酸、苯甲酸、间羟基苯甲酸和二羟基苯甲酸。
19.权利要求1-13中任一项的方法，其中，相对于每1摩尔的式(IV)的化合物，步骤b)中式(V)的酸的使用量为1摩尔至20摩尔、优选为2摩尔至15摩尔、更优选为2.5摩尔至10摩尔。
20.权利要求1-13中任一项的方法，其中步骤b)中的第二溶剂是任何非质子溶剂或其混合物，包括但不限于丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、碳酸二甲酯(DMC)、甲基叔丁基醚(MTBE)、硝基甲烷、硝基乙烷；环状碳酸酯，例如碳酸亚乙酯(EC)、碳酸亚丙酯(PC)、碳酸亚丁酯(BC)及其混合物。
21.权利要求1-13中任一项的方法，其中，相对于每1摩尔的式(I)的化合物，以20L至80L、优选30L至60L、更优选45L至55L的量添加步骤b)中的所述第二溶剂。
22.权利要求1-13中任一项的方法，其中步骤a)和/或步骤b)的反应在室温下进行。
23.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述式(III)的化合物由式(IIIa)的化合物和式(IIIb)的化合物合成：
其中：
R、R4和R4’如权利要求1-22所定义。
24.一种用于生产式(I)的化合物的方法，
其包括如下步骤：
a)在第一溶剂的存在下，将式(II)的化合物、式(IIIa)的化合物和式(IIIb)的化合物放入一个锅中进行反应以产生式(IV)的化合物；和
b)在第二溶剂的存在下使式(IV)的化合物与式(V)的酸反应以产生式(I)的化合物,
其中取代基R、R1、R2、R3、R4、R4’、R5、R6和E以及所述第一溶剂和所述第二溶剂如权利要求1-22中所定义。
25.权利要求24的方法，其中式(IIIb)的化合物与式(V)的酸相同。
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