CN113402361B

CN113402361B - 偕二氟乙烯基转移试剂及其制备方法

Info

Publication number: CN113402361B
Application number: CN202110228490.0A
Authority: CN
Inventors: 陈超; 葛陈新
Original assignee: Tsinghua University
Current assignee: Tsinghua University
Priority date: 2021-03-02
Filing date: 2021-03-02
Publication date: 2022-06-28
Anticipated expiration: 2041-03-02
Also published as: CN113402361A

Abstract

本发明提出一种新型的偕二氟乙烯基转移试剂化合物(2,2‑二氟乙烯基)(苯基)‑λ³‑碘基三氟甲磺酸盐及其制备方法，利用三价碘试剂所具有的独特的反应性，实现一些化合物的直接偕二氟乙烯基化，该试剂化合物具有合成方便，原料易得，应用范围广泛等诸多优点。采用该偕二氟乙烯基转移试剂可以与一系列的亲核试剂反应，高产率地得到偕二氟乙烯基化的产物。

Description

偕二氟乙烯基转移试剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种偕二氟乙烯基转移试剂及其制备方法。

背景技术

偕二氟烯烃(CH₂＝CF₂，VDF)是许多生物活性化合物中包含的特征性结构单元(J.Med.Chem.2003,46,5292.)，在药物研究中也常常作为代谢敏感的羰基的生物等排体(J.Med.Chem.2011,54,2529.)，将其引入分子中可以有效地改善分子的脂溶性,增强对细胞膜的穿透性。由于偕二氟乙烯基拥有以上独特的性质，使得其在医药、农药、材料以及含氟日用品等领域都得到了广泛的应用。此外，偕二氟乙烯基作为一种重要的合成子例如可以对其C-F键羧基化或者三氟甲基化(J.Org.Chem.2019,84,6557；ACS Catal.2019,9,6987.)。因此，如何有效地向分子中引入偕二氟乙烯基官能团也就成为了目前有机氟化学界的研究热点之一。

近几十年以来，化学家们已经发展了一些向分子中引入偕二氟乙烯基的方法。但是大多数都是间接引入偕二氟乙烯，目前引入偕二氟乙烯基团的方法仍然主要靠合成合适的前体化合物，再通过后续转化制备得到。如基于羰基化合物作为前体和二氟甲基膦叶立德反应(J.Fluor.Chem.2014,163,38.)，基于二氟卡宾前体利用重氮化合物和TMSCF₃反应(J.Am.Chem.Soc.2013,135,17302.)，亦或者多步制备α位三氟甲基取代的烯烃利用C-F键消除反应制备得到(ACS Catal.2019,9,775.)。与这些需要多步制备前体的方法相比，毫无疑问，利用偕二氟乙烯基转移试剂向分子中直接引入偕二氟乙烯基的方法无疑是最为方便快捷高效的，因此开发出新型的偕二氟乙烯基转移试剂，实现向分子中直接引入偕二氟乙烯基，将会有非常广阔的应用前景。

自从第一例有机高价碘试剂—二氯亚碘酰苯被发现以来，高价碘的发展已经走过了一百多年。在此期间，许多新型的高价碘试剂被报道，如togni试剂，EBX试剂等。亦或者传统的高价碘试剂由于其独特的反应活性被用于许多新颖的反应，如二芳基碘盐常常代替卤代芳烃作为C-H键活化底物和作为类芳基正离子参与反应，这些都大大展现了高价碘试剂的应用范围。一般而言，高价碘试剂有如下几大优点：(1)有机高价碘试剂有着与过渡金属配合物相类似的反应性,高价碘试剂参与的反应也常常被概括为配体交换、氧化加成、还原消除、配体偶联等步骤。(2)有机高价碘试剂是一种环境友好型化合物，且使用方便，便于储存。没有重金属所带来的毒性、危险性和环保问题；(3)一些重要的有机高价碘试剂如PIDA，PIFA，DMP已经商业可得，其它高价碘试剂亦可根据相关文献通过简便的方法制得。

基于有机高价碘试剂所具有的优点和我们实验室对高价碘试剂制备以及反应性质的了解，设计并合成了第一例基于有机三价碘化合物的亲电型偕二氟乙烯基转移试剂(2,2-二氟乙烯基)(苯基)-λ³-碘基三氟甲磺酸盐，能够实现向分子中直接引入偕二氟乙烯基。

发明内容

本发明的目的是克服现有偕二氟乙烯基转移试剂存在的缺陷，开发一种新型的偕二氟乙烯基转移试剂化合物(2,2-二氟乙烯基)(苯基)-λ³-碘基三氟甲磺酸盐及其制备方法，利用三价碘试剂所具有的独特的反应性，实现一些化合物的直接偕二氟乙烯基化，该试剂化合物具有合成方便，原料易得，应用范围广泛等诸多优点。采用该偕二氟乙烯基转移试剂可以与一系列的亲核试剂反应，高产率地得到偕二氟乙烯基化的产物。

为解决上述技术问题，本发明提供一种偕二氟乙烯基转移试剂如结构式1所示的化合物(2,2-二氟乙烯基)(苯基)-λ³-碘基三氟甲磺酸盐，

其中，R为氢元素、卤素、三氟甲基或甲基。

进一步优选，偕二氟乙烯基转移试剂化合物结构式如下式所示：

R＝H,4-F,3,5-(CF₃)₂，4-CF₃，3,5-(CF₃)₂

所述偕二氟乙烯基转移试剂化合物的制备方法包括：

第一步，将氰基(苯基)-λ³-碘基三氟甲磺酸盐2溶解在有机溶剂中，置于反应容器中，反应容器通氮气保护，冷却到-40℃；

第二步，将偕二氟乙烯基三丁基锡1溶解在相同的有机溶剂中，逐滴加入第一步中的产物中，物料添加完成后缓慢升至室温，在室温下搅拌1-2小时；

第三步，反应产物在旋转蒸发仪上旋干，随后加入乙醚，析出固体，采用乙醚洗涤，过滤，获得终产物。

所述第一步中的氰基(苯基)-λ³-碘基三氟甲磺酸盐在有机溶剂中的浓度为0.05mol/L-0.15mol/L。

所述第二步中的偕二氟乙烯基三丁基锡在有机溶剂中的浓度为0.2mol/L-0.4mol/L。

所述有机溶剂优选为二氯甲烷。

所述氰基(苯基)-λ³-碘基三氟甲磺酸盐与偕二氟乙烯基三丁基锡的摩尔比优选为1：1-1.3。

本发明还提供含偕二氟乙烯基羧酸/酰胺的制备方法，具体为采用上述偕二氟乙烯基转移试剂化合物与亲核试剂一步直接反应获得。

所述亲核试剂为酰胺或羧酸。

本发明的有益效果

本发明提供的基于有机三价碘化合物的偕二氟乙烯基转移试剂(2,2-二氟乙烯基)(苯基)-λ³-碘基三氟甲磺酸盐是一种新型的亲电型偕二氟乙烯基转移试剂，该试剂具有合成方法简单，原料简单易得，反应操作简便，产品收率高，底物范围广，反应多样性、绿色环保等诸多优点。可以克服传统向分子中引入偕二氟乙烯基需要多步制备合适的底物不同，该试剂在温和条件下即可实现羧酸和酰胺的偕二氟乙烯基化。此外，试剂储存和使用极为方便。

附图说明

图1为实例1产品偕二氟乙烯基转移试剂1的核磁共振氢谱图。

图2为实例1产品偕二氟乙烯基转移试剂1的核磁共振氟谱图。

图3为实例2产品N-(2,2-二氟乙烯基)-2-萘酰胺的核磁共振氢谱图。

图4为实例2产品N-(2,2-二氟乙烯基)-2-萘酰胺的核磁共振氟谱图。

图5为实例3产品2,2-二氟乙烯基4-碘苯甲酸酯的核磁共振氢谱图。

图6为实例3产品2,2-二氟乙烯基4-碘苯甲酸酯的核磁共振氟谱图。

具体实施方式

本发明提供一种偕二氟乙烯基转移试剂结构式1所示的化合物(2,2-二氟乙烯基)(苯基)-λ³-碘基三氟甲磺酸盐：

其中，R为氢元素、卤素、三氟甲基或甲基。

R＝H,4-F,3,5-(CF₃)₂，4-CF₃，3,5-(CF₃)₂

所述偕二氟乙烯基转移试剂化合物的制备方法包括：

所述第一步中的氰基(苯基)-λ³-碘基三氟甲磺酸盐在有机溶剂中的浓度为0.05mol/L-0.15mol/L，进一步优选0.1mol/L。

所述第二步中的偕二氟乙烯基三丁基锡在有机溶剂中的浓度为0.2mol/L-0.4mol/L，进一步优选0.3mol/L。

所述有机溶剂优选为二氯甲烷。

具体反应式如下：

所述亲核试剂为酰胺或羧酸。

本发明还提供N-(2,2-二氟乙烯基)-2-萘酰胺的制备方法，在氮气氛围下，将2-萘酰胺、上述的偕二氟乙烯基转移试剂、碳酸银按照摩尔比1:1:0.1的比例依次加入反应容器，随后加入有机溶剂，室温下搅拌反应12h，反应结束后柱层析纯化。

本发明还提供2,2-二氟乙烯基4-碘苯甲酸酯的制备方法，在氮气氛围下，将对碘苯甲酸、上述的偕二氟乙烯基转移试剂、碳酸银按照摩尔比1:1:2的比例依次加入反应容器，随后加入有机溶剂，室温下搅拌反应12h，反应结束后柱层析纯化。

以下采用实施例来详细说明本发明的实施方式，借此对本发明如何应用技术手段来解决技术问题，并达成技术效果的实现过程能充分理解并据以实施。

实施例1：偕二氟乙烯基转移试剂1的合成

在氮气保护下，将1.90g(5mmol)氰基(苯基)-λ³-碘基三氟甲磺酸盐加入到100mlSchlenk管内，随后加入45ml超干二氯甲烷并冷却到-40℃,随后逐滴加入1.77g(5mmol)偕二氟乙烯基三丁基锡的二氯甲烷(14ml)溶液，加入完成后缓慢升温至室温，室温下搅拌反应1-2小时，旋干至大约5ml加入乙醚析出大量固体，过滤用少量乙醚洗涤固体两到三次即可得到纯的偕二氟乙烯基转移试剂1，所得产品为无色固体，产率为56％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.17(d,J＝8.1Hz,2H),7.72(t,J＝7.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,2H),6.98(dd,J＝26.5,1.6Hz,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-64.99(dd,J＝26.0,6.5Hz,1F),-67.52(d,J＝6.2Hz,1F),-77.66(s,3F).

在偕二氟乙烯基苯环上带有不同的取代基(包括卤素、三氟甲基、甲基)时，制备相应的偕二氟乙烯基苯基碘盐的实验方法同上。

实施例2：N-(2,2-二氟乙烯基)-2-萘酰胺的合成

氮气氛围下，将2-萘酰胺(0.2mmol,34.2mg)，实施例1制备的偕二氟乙烯基转移试剂(0.2mmol，83.2mg)，碳酸银(0.02mmol，5.5mg)，二氯甲烷(2ml)依次加入到预先放有搅拌子的25mL封管中，室温下反应12h，反应结束后，柱层析纯化后即可得到N-(2,2-二氟乙烯基)-2-萘酰胺，产率为42％，所得产品为白色固体。¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.30(s,1H),7.97–7.76(m,4H),7.57(dt,J＝15.6,7.0Hz,2H),7.40(d,J＝9.5Hz,1H),6.48(dd,J＝20.8,9.5Hz,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-93.77(dd,J＝67.0,21.5Hz,1F),-108.34(d,J＝66.6Hz,1F).

实施例3：2,2-二氟乙烯基4-碘苯甲酸酯的合成

氮气氛围下，将对碘苯甲酸(0.2mmol,49.6mg),实施例1制备的偕二氟乙烯基转移试剂(0.2mmol，83.2mg)，碳酸银(0.4mmol，110mg)，二氯甲烷(2ml)依次加入到预先放有搅拌子的25ml封管中，室温下搅拌反应12h，反应结束后，柱层析纯化即可得到2,2-二氟乙烯基4-碘苯甲酸酯，产率为52％，所的产品为白色固体；¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.85(d,J＝8.6Hz,2H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(dd,J＝15.8,3.1Hz,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-92.93(dd,J＝63.9,15.7Hz,1H),-113.99(dd,J＝63.9,3.2Hz,1H).

所有上述的首要实施这一知识产权，并没有设定限制其他形式的实施这种新产品和/或新方法。本领域技术人员将利用这一重要信息，上述内容修改，以实现类似的执行情况。但是，所有修改或改造基于本发明新产品属于保留的权利。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims

1.一种偕二氟乙烯基转移试剂的制备方法，其特征在于：包括

第一步，将氰基(苯基)-λ³-碘基三氟甲磺酸盐溶解在有机溶剂中，置于反应容器中，反应容器通氮气保护，冷却到-40℃；

第二步，将偕二氟乙烯基三丁基锡溶解在相同的有机溶剂中，逐滴加入第一步中的产物中，物料添加完成后缓慢升至室温，在室温下搅拌1-2小时；

第三步，反应产物在旋转蒸发仪上旋干，随后加入乙醚，析出固体，采用乙醚洗涤，过滤，获得终产物；

所述偕二氟乙烯基转移试剂如结构式1所示的化合物，

其中，R为氢元素、卤素、三氟甲基或甲基。

2.如权利要求1所述偕二氟乙烯基转移试剂的制备方法，其特征在于：所述第一步中的氰基(苯基)-λ³-碘基三氟甲磺酸盐在有机溶剂中的浓度为0.05mol/L-0.15mol/L。

3.如权利要求1所述偕二氟乙烯基转移试剂的制备方法，其特征在于：所述第二步中的偕二氟乙烯基三丁基锡在有机溶剂中的浓度为0.2mol/L-0.4mol/L。

4.如权利要求1所述偕二氟乙烯基转移试剂的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷。

5.如权利要求1所述偕二氟乙烯基转移试剂的制备方法，其特征在于：所述氰基(苯基)-λ³-碘基三氟甲磺酸盐与偕二氟乙烯基三丁基锡的摩尔比为1：1-1.3。