CN115397807A - 用于制备取代的烯胺化合物的方法 - Google Patents

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CN115397807A CN202180027529.0A CN202180027529A CN115397807A CN 115397807 A CN115397807 A CN 115397807A CN 202180027529 A CN202180027529 A CN 202180027529A CN 115397807 A CN115397807 A CN 115397807A
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戴西象
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吴刘海
张磊
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Abstract

本发明提供了一种式(I)的取代烯胺化合物和一种用于由所述式(I)化合物生产噁唑化合物的方法。根据本发明的方法，其可以高产率和选择性生产取代的烯胺化合物，同时避免使用有毒或不安全的试剂来生产噁唑化合物，

Description

用于制备取代的烯胺化合物的方法
技术领域
本发明涉及一种用于生产取代的烯胺化合物的新方法。
背景技术
噁唑化合物代表一大类的杂环芳族有机化合物。噁唑化合物由于其生物活性及其作为用于制备新的生物材料的中间体的用途而逐渐变得重要。噁唑化合物的广泛生物活性包括抗炎、镇痛、抗细菌、抗真菌、降血糖、抗增殖、抗结核病、肌肉松弛剂和HIV抑制剂活性。另外，噁唑衍生物为用于制备生物化合物诸如维生素B6的重要中间体。
已开发了用于制备噁唑化合物的各种方法。工业中一种优选的方法为由丙氨酸和草酸在EtOH中通过与苯共沸蒸馏进行。遵循此概念，获得5-乙氧基-4-甲基噁唑的闭环反应也可以使用有毒且环境不友好的光气或三光气来进行。(参见CN 104725262 B、CN102898321 A和CN 105985297 A)
近年来，一种有吸引力的方法为酰氧基烯胺的直接环化脱水，因为酰氧基烯胺已引入早期N原子并带有羧酸。据报告酰氧基烯胺可以通过使用亚碘酰苯作为氧化剂使烯胺化合物与羧酸发生分子间氧化偶联来合成。然而，氧化剂亚碘酰苯高度易燃且具有爆炸风险。另外，氧化剂亚碘酰苯不溶于溶剂中且因此导致该方法的产率不稳定。(参见Xin Liu等人,Org.Lett.,第14卷,第21期,2012)。
因此，工业中仍需要一种用于制备取代的烯胺的新方法，所述烯胺可转化为噁唑化合物。
发明内容
本发明提供了一种式(I)的取代烯胺化合物，其可以转化为噁唑化合物，
Figure BDA0003881954830000021
其中R为H、低级烷基或芳基，任选地被一个或多个取代基取代。
本发明还提供了一种用于生产式(I)化合物的方法和一种用于由式(I)化合物生产噁唑化合物的方法。
根据本发明的方法，其可以高产率和选择性生产取代烯胺化合物，同时避免使用有毒或不安全的试剂来生产噁唑化合物。
具体实施方式
在本发明中，所用术语“低级烷基”是指C1-C10烷基，即包含1-10个碳原子的支链或非支链、环状或非环状、饱和的烃。优选地，“低级烷基”是C1-C6烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、己基、异己基、叔己基、环己基、辛基、异辛基、叔辛基、环辛基、壬基、异壬基、叔壬基、环壬基、癸基、异癸基、叔癸基、环癸基。更优选地，“低级烷基”为甲基或乙基。
在本发明中，所用术语“芳基”是指芳族烃诸如苯基、苄基、二甲苯基和萘基。
在本发明中，所用术语“低级烷氧基”是指由(低级烷基)-O-表示的结构，其中所述低级烷基如上文所定义。
在本发明中，所用术语“羰基”是指由-(C＝O)-表示的结构。
在本发明中，所用术语“卤代”或“卤素”是指包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)的一组元素，优选地是指Cl或Br。
在本发明中，所用术语“取代基”是指低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤代、-NH2、-NO2、氰基或异氰基。
在本发明的第一方面中，其提供了一种用于生产式(I)化合物的方法，所述方法包括：
a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应以生产式(Ia)化合物；以及
Figure BDA0003881954830000031
b)将式(Ia)化合物转化为式(I)化合物，
Figure BDA0003881954830000032
其中
R为H、低级烷基或芳基，任选地被一个或多个取代基取代；并且
R’为H；并且R1、R2和R3中的任何两个连同它们所连接的碳一起形成羰基基团，并且剩余一个为羟基、低级烷基、低级烷氧基、芳基或NR4R4’(其中R4和R4’非独立地(dependently)为H或低级烷基)，任选地被一个或多个取代基取代；或
R’、R1、R2和R3连同它们所连接的碳一起形成一氧化碳(C≡O)。
优选地，R为H或C1-C6烷基，任选地被一个或多个取代基取代。更优选地，R为H、甲基、乙基、丙基或丁基，任选地被一个或多个取代基取代。最优选地，R为H或甲基。
优选地，R1、R2和R3中的任何两个连同它们所连接的碳一起形成羰基基团，并且剩余一个为羟基、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、芳基或NR4R4’(其中R4和R4’非独立地为H或C1-C6低级烷基)，任选地被一个或多个取代基取代。更优选地，剩余一个为羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或NR4R4’(其中R4和R4’非独立地为H、甲基、乙基、丙基或丁基)，任选地被一个或多个取代基取代。最优选地，剩余一个为羟基、甲氧基、乙氧基或NR4R4’(其中R4和R4’非独立地为H、甲基或乙基)，任选地被一个或多个取代基取代。
更优选地，R’、R1、R2和R3连同它们所连接的碳一起形成一氧化碳(C≡O)。
在一个实施方式中，
R为H、甲基、乙基或苯基；并且
R1、R2和R3中的任何两个连同它们所连接的碳一起形成羰基基团，并且剩余一个为羟基、甲氧基、乙氧基或NR4R4’(其中R4和R4’非独立地为H、甲基或乙基)。
在另一实施方式中，
R为H、甲基、乙基或苯基；并且
式(III)化合物为一氧化碳。
在一个优选的实施方式中，
R为H或甲基；并且
R1、R2和R3中的任何两个连同它们所连接的碳一起形成羰基基团，并且剩余一个为羟基、甲氧基、乙氧基、-NH2或-NHCH3。
在本发明中，式(Ia)和式(II)化合物可以分别呈式(Ia’)和式(II’)的任何盐的形式：
Figure BDA0003881954830000041
其中R为如上文所定义，并且X和Y非独立地为金属元素，诸如碱金属元素(锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)、铯(Cs)和钫(Fr))；或碱土金属元素(铍(Be)、镁(Mg)、钙(Ca)、锶(Sr)、钡(Ba)和镭(Ra))；以及铁(II/III)、镍和钴。优选地，X为Na或K。
在本发明的方法的步骤a)中，可以以每1摩尔式(II)化合物0.01摩尔至20摩尔、优选地0.05摩尔至15摩尔、更优选地0.1摩尔至10摩尔的量添加式(III)化合物。
本发明的方法的步骤a)可以在溶剂存在下进行。溶剂优选地为极性有机溶剂，诸如甲苯、四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(TBME)、醇(即，乙醇)和苯或其混合物。
本发明的步骤a)的反应可以在-30℃至110℃，优选地-20℃至100℃，更优选地-10℃至50℃，诸如-10℃、-5℃、0℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃和50℃的温度下进行。在反应完成后，所获得的式(Ia)化合物可直接用于下一步骤b)或通过已知方法诸如结晶和/或过滤来纯化。
在本申请的方法的步骤b)中，可藉由任何合适的方式，例如通过添加水、酸、酸性盐或醇将式(Ia)化合物转化为式(I)化合物。酸的实例包括但不限于有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸和马来酸；无机酸，诸如盐酸、磺酸、磷酸、硝酸、亚硝酸、氯酸、次氯酸、高氯酸、磺酸、氢溴酸和氢氟酸；以及酸性树脂，诸如磺酸树脂。酸性盐的实例包括但不限于氯化铵、磷酸一钾、磷酸一钠、硫酸氢钠和硫酸氢钾。醇的实例包括但不限于甲醇、乙醇和苯酚。
在一个实施方式中，通过添加如上文所定义的酸来将式(Ia)化合物转化为所需的式(I)化合物。可以每1mol式(Ia)化合物0.1mol至10mol，优选地0.5mol至8mol，更优选地1mol至5mol，诸如1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5和10mol的量添加酸。
在一个替代性实施方式中，通过添加水来将式(Ia)化合物转化为所需的式(I)化合物。可以每1mol式(Ia)化合物10mL至1000mL，优选地18mL至500mL，更优选地20mL至100mL的量添加水。
在本申请的方法的步骤b)中，需要时可以使用溶剂。合适的溶剂的实例包括但不限于乙酸乙酯、丁酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、甲苯、1,4-二噁烷、2,5-二甲基四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲基醚、二乙基醚、乙腈、甲基叔丁基醚以及其混合物。
本发明的方法的步骤b)可以在0℃至50℃，优选地10℃至40℃，诸如10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃和40℃的温度下进行。在反应完成后，所获得的式(Ia)化合物可直接用于工业应用或通过已知方法诸如提取、结晶和/或过滤来纯化。
在本申请的方法中，步骤a)的含有式(Ia)化合物的反应混合物优选地直接用于步骤b)中，而不经分离和纯化。在此种情况下，本申请的方法可以一锅形式进行。
因此，本发明还提供了一种用于制备式(I)化合物的一锅方法，所述方法包括将如上文所定义的式(II)化合物、如上文所定义的式(III)化合物、任选的如上文所定义的溶剂以及如上文所定义的水或酸或酸性盐或醇添加到用于反应的一锅中以获得式(I)化合物。
式(II)化合物可以通过本领域已知的任何方法原位或非原位，例如通过用强碱诸如钠(Na)、氢化钠(NaH)或氨基钠处理式(IIa)化合物来制备，
Figure BDA0003881954830000061
其中R1为如上文所定义的。
或者，式(II)化合物可以如US 5187297 A中所公开由腈生产。
本发明的方法避免了有毒和不安全的试剂，同时提供了高产率和高选择性。另外，本发明的方法的所获得的产物可以直接用于生产噁唑化合物而无需任何纯化。
在本发明的第二方面中，本发明提供了一种用于生产噁唑化合物的方法，所述方法包括如上文所述的用于生产式(Ia)化合物和/或式(I)化合物的步骤。本发明的方法避免了有毒的磷酸盐试剂并且与本领域中已知的方法相比节省了步骤，因此提供了一种新的方法。
将由以下实施例进一步说明本发明。
实施例
实施例1
Figure BDA0003881954830000062
向干燥的四颈圆底烧瓶中装入液氨(15mL，0.615mol，11当量)。在用氩气冲洗烧瓶后，添加钠(1.5g，65mmol，1.1当量)并且在-40℃至-50℃下搅拌30min。在同一温度下以15min滴加在THF(20mL)中的化合物1(4.85g，59mmol，1当量)。然后，在1小时内将反应混合物升温至室温并再搅拌1小时，以获得化合物2的白色悬浮液。
化合物2的E/Z-异构体的1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):1.74(3H)(46.7％),1.53(3H)(53.3％)。
实施例2
Figure BDA0003881954830000071
向干燥的四颈圆底烧瓶中装入液氨(50mL，2.05mol，16当量)。在用氮气冲洗烧瓶后，添加硝酸铁九水合物(35mg，0.087mmol，0.00067当量)。然后添加钠(2.96g，129mmol，1.0当量)并在-40℃至-50℃下搅拌30min。在同一温度下以15min滴加无水乙腈(11.65g，283mmol，2.2当量)并立即添加无水甲苯(40mL)。在1小时内将反应混合物升温至室温并再搅拌1小时，以获得灰色悬浮液。
在滤纸(7cm直径)上过滤此悬浮液并用TBME(200mL)洗涤，以获得含有化合物2(19.40g，67.1重量％纯度，97％产率)的滤饼。
实施例3
Figure BDA0003881954830000072
在20min内将溶解于无水甲苯(20mL)中的甲酸乙酯(10.71g，142mmol，1.1当量)滴加到根据实施例2的相同程序获得的灰色悬浮液(13.43g，129mmol，1.0当量)中。将反应混合物搅拌过夜以获得灰色的浓稠悬浮液。添加TBME(100mL)并在滤纸(7cm直径)上过滤混合物，以获得含有化合物3(49.68g，31.6重量％纯度，92％产率)的滤饼。
化合物3的E-异构体的1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):8.81(1H),3.73(1H),1.82(1H)。
化合物3的Z-异构体的1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):8.58(1H),4.21(1H),1.93(3H)。
实施例4
Figure BDA0003881954830000081
在20min内将溶解于THF(10mL)中的甲酸乙酯(4.82g，65mmol，0.5当量)滴加到根据实施例2的相同程序的灰色悬浮液(13.43g，129mmol，1.0当量)中，不同之处在于用THF代替甲苯。将反应混合物搅拌过夜以获得灰色的浓稠悬浮液。添加TBME(100mL)并在滤纸(7cm直径)上过滤混合物，以获得含有化合物3(7.40g，82％产率)的滤饼。
实施例5
Figure BDA0003881954830000082
在30min内将溶解于TBME(20mL)中的甲酸甲酯(9.28g，155mmol，1.2当量)滴加到根据实施例2的相同程序获得的灰色悬浮液(13.43g，129mmol，1.0当量)中，不同之处在于用TBME代替甲苯。将反应混合物搅拌过夜，以获得白色的浓稠悬浮液。添加TBME(100mL)。然后，在滤纸(7cm直径)上过滤混合物，以获得含有化合物3(15.19g，89％产率)的滤饼。
实施例6
Figure BDA0003881954830000091
在10min内将溶解于甲苯(5mL)中的二甲基甲酰胺(6.95g，95mmol，3当量)滴加到根据实施例2的相同程序获得的灰色悬浮液(3.3g，31.7mmol，1.0当量)中。将反应混合物在40℃下搅拌3天，以获得白色悬浮液。添加TBME(50mL)。然后，在滤纸(4cm直径)上过滤混合物，以获得含有化合物3(1.98g，47％产率)的滤饼。
实施例7
Figure BDA0003881954830000092
将一氧化碳(50巴超压)添加到乙醇(10mL)和根据实施例2的相同程序获得的滤饼(347mg，3.33mmol，1.0当量)中。将反应混合物在70℃下振摇19h，以获得黄色悬浮液。添加TBME(20mL)。然后，在滤纸(2cm直径)上过滤混合物，以获得含有化合物3(248mg，56％产率)的滤饼。
实施例8
Figure BDA0003881954830000093
在氩气气氛下将根据实施例3获得的滤饼加载到四颈圆底烧瓶中。添加乙酸丁酯(100mL)并在5min内滴加乙酸(7.75g，129mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后在滤纸(7cm直径)上过滤。将滤液在45℃(2微巴)下干燥，以生产无色油状物，其缓慢结晶，以获得化合物4(13.22g，98.8重量％纯度，92％产率)。
化合物4的Z-异构体的1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):10.20(1H),8.43(1H),4.90(1H),2.15(3H)。
化合物4的E-异构体的1H NMR(400MHz,DMSO)δ(ppm):10.40(1H),8.81-8.14(1H),6.37-4.78(1H),2.39-1.97(3H)。
实施例9
Figure BDA0003881954830000101
在氩气气氛下将根据实施例3获得的滤饼加载到四颈圆底烧瓶中。添加乙酸丁酯(50mL)并在5min内滴加H2O(20mL)。将反应混合物在室温下搅拌10min，然后用乙酸丁酯(50mL×3)萃取。将有机相在45℃(2微巴)下干燥，以生产无色油状物，其缓慢结晶，以获得化合物4(7.0g，53％产率，基于乙腈)。
实施例10
Figure BDA0003881954830000102
向干燥的圆底烧瓶中装入THF(250mL)。在用氮气冲洗烧瓶后，添加NaH(40g，1000mmol，2当量)。然后在30min内滴加化合物1(41.1g，500mmol，1当量)和甲酸乙酯(71.4g，1000mmol，2当量)于THF(250mL)中的混合物并且在室温下搅拌5小时。在5min内滴加乙酸(60.1g，1000mmol，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌30min，然后在滤纸(7cm直径)上过滤。将滤液在45℃(2微巴)下干燥，以生产无色油状物，其缓慢结晶，以获得化合物4(45.2g，82％产率)。
实施例11
Figure BDA0003881954830000111
向化合物4(220mg，2.0mmol)于干燥的1,2-二氯乙烷(20mL)中的溶液中添加BF3·Et2O(4.0mmol，2.0当量)。将反应混合物加热至回流，然后一次性快速添加二乙酸碘苯(III)(838mg，2.6mmol，1.3当量)。在回流条件下搅拌0.5-3小时后，将反应混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并且通过旋转蒸发仪浓缩。通过快速柱色谱纯化粗产物，以得到化合物5(140mg，65％产率)。

Claims (20)

1.一种用于生产式(I)化合物的方法，其包括：
a)使式(II)化合物与式(III)化合物反应以生产式(Ia)化合物；以及
Figure FDA0003881954820000011
b)将所述式(Ia)化合物转化为所述式(I)化合物，
Figure FDA0003881954820000012
其中
R为H、低级烷基或芳基，任选地被一个或多个取代基取代；并且
R’为H；并且R1、R2和R3中的任何两个连同它们所连接的碳一起形成羰基基团，并且剩余一个为羟基、低级烷基、低级烷氧基、芳基或NR4R4’(其中R4和R4’非独立地为H或低级烷基)，任选地被一个或多个取代基取代；或
R’、R1、R2和R3连同它们所连接的碳一起形成一氧化碳(C≡O)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R为H、甲基、乙基、丙基或丁基，任选地被一个或多个取代基取代。
3.根据权利要求1所述的方法，其中R1、R2和R3中的任何两个连同它们所连接的碳一起形成羰基基团，并且剩余一个为羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或NR4R4’(其中R4和R4’非独立地为H、甲基、乙基、丙基或丁基)，任选地被一个或多个取代基取代。
4.根据权利要求1所述的方法，其中R’、R1、R2和R3连同它们所连接的碳一起形成一氧化碳(C≡O)。
5.根据权利要求1所述的方法，其中R为H、甲基、乙基或苯基；并且R1、R2和R3中的任何两个连同它们所连接的碳一起形成羰基基团，并且剩余一个为羟基、甲氧基、乙氧基或NR4R4’(其中R4和R4’非独立地为H、甲基或乙基)。
6.根据权利要求1所述的方法，其中R为H、甲基、乙基或苯基；并且所述式(III)化合物为一氧化碳。
7.根据权利要求1所述的方法，其中R为H或甲基；并且R1、R2和R3中的任何两个连同它们所连接的碳一起形成羰基基团，并且剩余一个为羟基、甲氧基、乙氧基、-NH2或-NHCH3。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(Ia)和式(II)化合物分别呈式(Ia’)和式(II’)的任何盐的形式：
Figure FDA0003881954820000021
其中R为如权利要求1-7中任一项所定义，并且X和Y非独立地为金属元素，诸如碱金属元素(锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)、铯(Cs)和钫(Fr))；或碱土金属元素(铍(Be)、镁(Mg)、钙(Ca)、锶(Sr)、钡(Ba)和镭(Ra))；以及铁(II/III)、镍和钴。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述方法的步骤a)在溶剂存在下进行。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述溶剂为极性有机溶剂，诸如甲苯、四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(TBME)、醇(即，乙醇)和苯，或其混合物。
11.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，通过添加水、酸、酸性盐或醇将所述式(Ia)化合物转化为所述式(I)化合物。
12.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中在所述步骤b)中，通过添加选自由以下组成的组的酸将所述式(Ia)化合物转化为所述式(I)化合物：有机酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸和马来酸；无机酸，诸如盐酸、磺酸、磷酸、硝酸、亚硝酸、氯酸、次氯酸、高氯酸、磺酸、氢溴酸和氢氟酸；以及酸性树脂，诸如磺酸树脂。
13.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中在步骤b)中，使用溶剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述溶剂选自由以下组成的组：乙酸乙酯、丁酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、甲苯、1,4-二噁烷、2,5-二甲基四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲基醚、二乙基醚、乙腈、甲基叔丁基醚以及其混合物。
15.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述方法以一锅形式进行。
16.根据权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述式(II)化合物原位制备。
17.一种用于生产噁唑化合物的方法，所述方法包括根据权利要求1-16中任一项所述的用于生产式(Ia)化合物和/或式(I)化合物的步骤。
18.一种式(I)化合物或其盐。
Figure FDA0003881954820000031
其中R为H、低级烷基或芳基，任选地被一个或多个取代基取代。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R为H、甲基、乙基、丙基或丁基，任选地被一个或多个取代基取代。
20.根据权利要求18或19所述的化合物，其中所述盐为式(Ia’)化合物
Figure FDA0003881954820000032
其中R为如权利要求18或19所定义，并且X为金属元素，诸如碱金属元素(锂(Li)、钠(Na)、钾(K)、铷(Rb)、铯(Cs)和钫(Fr))；或碱土金属元素(铍(Be)、镁(Mg)、钙(Ca)、锶(Sr)、钡(Ba)和镭(Ra))；
以及铁(II/III)、镍和钴。
CN202180027529.0A 2020-04-17 2021-04-01 用于制备取代的烯胺化合物的方法 Pending CN115397807A (zh)

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