CN101405267A - 制备1-卤代-2,7-萘啶基衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
描述了一种制备式(I)的1－卤代－2，7－萘啶基衍生物的方法，式(I)中X为Cl或Br，该方法包括下列步骤：(i)在N，N－二甲基甲酰胺二C1－6烷基缩醛的存在下使式(A)的3－氰基－4－甲基吡啶衍生物与式(II)化合物反应，得到式(III)的烯胺衍生物；(ii)使式(III)的烯胺进行环化，得到式(IV)化合物；(iii)使式(IV)化合物与卤化试剂反应，得到式(I)化合物。
Description
本发明涉及一种制备1-卤代-2，7-萘啶基衍生物的方法和一类能够在该方法中用作反应物的烯胺试剂。1-卤代-2，7-萘啶基衍生物在药物活性化合物的制备中用作中间体。例如，国际专利申请WO 02/068393中公开了一类苯丙氨酸烯酰胺衍生物(包括2，7-萘啶-1-基胺苯丙氨酸衍生物)作为有效的α4整联蛋白抑制剂。1-卤代-2，7-萘啶在这种苯丙氨酸烯酰胺衍生物的制备中用作中间体。
Ikekawa，N.(Chem.Pharm.Bull.，1958，6，269-72)第一次报导了以4-甲基烟酸为原料经由2，7-萘啶-1-醇而合成1-氯-2，7-萘啶(CASNo.69042-30-4)。整个合成产率很低并且不适合大规模生产。
之后Baldwin，J.J.(J.Org.Chem.，1978，43(25)，4878-80)报导了以3-氰基-4-甲基吡啶(CAS No.5444-01-9)为原料的改进的1-羟基-2，7-萘啶合成方法。
在Baldwin的方法中，经由N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的作用而将3-氰基-4-甲基吡啶转化为N，N-二甲基-2-(3-氰基-4-吡啶)乙烯胺(反式几何结构，CAS No.67988-51-6)。但是，该反应需要高温(150℃)和很长的反应时间(16小时)。此外，产物需要使用高温和低压，150-160℃，0.2mmHg，(US-4176183)来进行蒸馏纯化，总产率仅仅一般(63％)。由于反应条件苛刻和需要蒸馏纯化，该方法不便于大规模生产。
在Baldwin的方法中，在乙酸中通过溴化氢的作用而将N，N-二甲基-2-(3-氰基-4-吡啶基)乙烯胺(CAS No.67988-51-6)转化为2，7-萘啶-1-醇(CAS No.67988-50-5)。虽然反应本身非常高效，但是产物的分离很困难。由于产物具有很强的水溶性，因此必须通过持续的萃取而从水性介质中分离产物。在持续萃取之后，产物还需要进一步经过快速色谱，从而仅得到一般的产率。
可以在密封的反应器中，在高温下长时间加热氯氧化磷中的萘啶酮而将2，7-萘啶-1-醇(CAS No.67988-50-5)转化为，例如1-氯-2，7-萘啶(CAS No.69042-30-4)(参考US 4,859,671)，但是该方法仅仅得到一般的产物产率。在我们进行时，该工艺，特别是在高浓度下操作时，由于反应混合物趋于凝聚而使反应、尤其是大规模反应变化很大，从而产生分解、获得较低产率和较低纯度的产物。
WO 02/068393中还公开了一种使用N，N-二甲基-2-(3-氰基-4-吡啶基)乙烯胺来制备1-卤代-2，7-萘啶衍生物的方法。
现在我们研发了一种经由环化的烯胺而合成1-卤代-2，7-萘啶衍生物的新方法，该方法尤其经得起大规模合成的考验。该方法便于操作并且有利地提供清洁、高产率的结晶中间体，其制备过程不需要长时间反应。
因此本发明提供一种制备式(I)化合物的方法：
其中
X为Cl或Br；
该方法包括下列步骤：
(i)在N，N-二甲基甲酰胺二C1-6烷基缩醛存在下，使式(A)的3-氰基-4-甲基吡啶衍生物
与式(II)化合物反应：
以得到式(III)的烯胺衍生物：
其中R2和R3独立地代表氢、Cl或Br；Cy代表N-连接的4-6员杂环，其中m为1或2；n为1或2；Y代表-CHR-、-NR1-、-O-或-S(O)x-；x为0、1或2；每个R独立地代表氢或C1-6烷基；R1代表氢或C1-6烷基；
(ii)使式(III)的烯胺进行环化，之后根据需要除去所有的Cl或Br原子，从而得到式(IV)化合物：
(iii)使式(IV)化合物与卤化试剂反应，以得到式(I)化合物。
在一个实施方案中，式(I)化合物中的X为Cl原子。在另一个实施方案中，式(I)化合物中的X为Br原子。式(I)化合物中的X优选为Cl。
适当的式(A)化合物的例子包括3-氰基-4-甲基吡啶、2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶、5-氯-3-氰基-4-甲基吡啶、6-氯-3-氰基-4-甲基吡啶、3-氰基-2，5-二氯-4-甲基吡啶、3-氰基-2，6-二氯-4-甲基吡啶、3-氰基-5，6-二氯-4-甲基吡啶、2-溴-3-氰基-4-甲基吡啶、5-溴-3-氰基-4-甲基吡啶、6-溴-3-氰基-4-甲基吡啶、3-氰基-2，5-二溴-4-甲基吡啶、3-氰基-2，6-二溴-4-甲基吡啶、3-氰基-5，6-二溴-4-甲基吡啶、2-溴-5-氯-3-氰基-4-甲基吡啶、2-溴-6-氯-3-氰基-4-甲基吡啶、5-溴-2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶和6-溴-2-氯-3-氰基-4-甲基吡啶。式(A)化合物的特别例子包括3-氰基-4-甲基吡啶和3-氰基-2，6-二氯-4-甲基吡啶。
在一个特别的实施方案中，R2和R3各自为氢，则式(A)衍生物为3-氰基-4-甲基吡啶，且式(III)化合物为：
在另一个实施方案中，R2和R3各自为Cl。在进一步的实施方案中，R2为氢，R3为Cl。在又一个实施方案中，R2和R3各自为Br。在另一个实施方案中，R2为氢，R3为Br。在进一步的实施方案中，R2为Cl，R3为Br。
在另一个特殊的实施方案中，式(A)化合物为3-氰基-2，6-二氯-4-甲基吡啶。
在一个实施方案中，m为1。在另一个实施方案中，m为2。
在一个实施方案中，n为1。在另一个实施方案中，n为2。
适当地，m为1且n为2。
适当地，R代表氢或甲基。在一个实施方案中，R为氢。在另一个实施方案中，R为C1-6烷基，尤其是甲基。
适当地，R1代表氢或甲基。在一个实施方案中，R1为氢。在另一个实施方案中，R1为C1-6烷基，尤其是甲基。
在一个实施方案中，x为0。在另一个实施方案中，x为1。在进一步的实施方案中，x为2。
在一个特殊的实施方案中，Y代表-CHR-，尤其是-CH2-。
基团Cy的适当例子包括氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、3-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、3，5-二甲基哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吗啉-4-基、2，6-二甲基吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基和1，1-二氧代硫代吗啉-4-基。Cy的特殊例子包括吡咯烷-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、3-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、3，5-二甲基哌啶-1-基和2，6-二甲基吗啉-4-基。在本发明的一个实施方案中，Cy代表吡咯烷-1-基。
式(III)化合物的代表性例子包括4-[2-(吡咯烷-1-基)乙烯基]烟腈(nicotinonitrile)和2，6-二氯-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙烯基]烟腈。
化合物(III)的一个特殊例子为4-[2-(吡咯烷-1-基)乙烯基]烟腈。
式(III)化合物是新的并且代表本发明的另一个方面。
式(III)化合物可以作为反型(entgegen)(E)或顺型(zusammen)(Z)异构体或作为其混合物而存在。本发明意图包括单独的异构体及其任意比例的混合物。
式(IV)化合物可以作为互变异构体而存在，本发明意图包括单独的互变异构体及其任意比例的混合物。
式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物中某些取代基的存在使化合物可以作为盐来使用。适当的盐包括酸加成盐，例如盐酸盐或氢溴酸盐。式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物及其盐可以为溶剂化物的形式，例如水合物或醇化物，所有的这种溶剂化物都包括在本发明的范围内。
上述方法的步骤(i)包括将式(A)的3-氰基-4-甲基吡啶衍生物转化为式(III)的烯胺衍生物。使用短时间的相对缓和的反应条件有利地制备式(III)的烯胺。有利地，所得的产物方便地以高产率和高纯度直接从反应介质中结晶出来，从而避免了溶剂萃取和进一步纯化的需要。
该反应可以在两个阶段中进行。通常，在第一个阶段中使式(II)化合物，例如吡咯烷与N，N-二甲基甲酰胺二C1-6烷基缩醛，例如N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在升高的温度，例如回流下缩合约0.5-5小时，通常1.0-1.5小时。对剩余的挥发物进行蒸馏之后，可以将所得的缩合混合物就此用在反应的下一个阶段中。通常将式(A)的3-氰基-4-甲基吡啶衍生物在适当的溶剂，优选低级醇，例如异丙醇中成浆，之后加入第一阶段的缩合产物。在室温下适当搅拌反应混合物，或者在升高的温度，例如回流下加热混合物约0.5-6小时，通常1.5-2.0小时。可以进一步加入缩合产物以使反应继续进行至完全。除去溶剂之后可以过滤所得的结晶浆液。当式(A)化合物为3-氰基-4-甲基吡啶时，发现通常可以以87％的产率获得所得到的式(III)的烯胺。
该方法的步骤(ii)包括对式(III)的烯胺进行结晶，之后根据需要除去所有的Cl或Br原子，从而得到式(IV)的1-羟基-2，7-萘啶。
可以在任选的三氟乙酸的存在下，使用HBr、HCl或H3PO4，通常为HBr或HCl，典型地为HBr或HCl水溶液方便地进行反应。反应可以在适当的溶剂，通常是酸性溶剂，例如乙酸中进行。作为说明，通常可以在0-25℃，典型地10-15℃下在乙酸中搅拌式(III)的烯胺，之后以一定速率加入三氟乙酸以维持反应温度。可以将所得的混合物加入到水和HBr或HCl，通常是在乙酸中的HBr中，将反应温度保持在25-60℃，通常是40-50℃下。一旦反应完成就可以在真空蒸馏，通常是与甲苯的共沸下除去溶剂。适当地加入其它溶剂，通常是低级醇，例如乙醇，产物经进一步浓缩后作为HBr或HCl盐而从溶剂中沉淀出来。
在一个可选的方法中，可以使用浓盐酸来环化烯胺。作为说明，通常在0-25℃下将式(III)的烯胺加入到盐酸中。将所得混合物加热至60-100℃，通常为80℃。一旦反应完成就可以在真空蒸馏下除去溶剂。适当地加入其它溶剂，通常是醇，例如正丙醇或丙-2-醇，产物经进一步浓缩后作为HCl盐水合物而从溶剂中沉淀出来。
可选地，一旦反应完成就可以将反应冷却至室温并过滤收集产物。
将3-氰基-4-甲基吡啶用在该方法的步骤(i)中时，发现通常可以以96％的产率获得所得到的式(IV)化合物。作为HBr或HCl盐来进行分离则有利地消除了进一步的溶剂萃取和纯化的需要。
当式(III)的烯胺衍生物含有Cl或Br原子时，在环化之后将其全部除去。通常，在适当的催化剂，例如钯碳存在下，在乙酸钠存在下于适当的溶剂，例如低级醇，如甲醇中用氢气处理环化的中间体。发现通常可以以64％的产率获得所得到的式(IV)化合物。
该方法的步骤(iii)包括将式(IV)的羟基衍生物转化为式(I)的卤代衍生物。通常，该羟基衍生物作为HBr或HCl盐来使用。有利地，在卤化反应中使用盐比使用相应的游离碱获得更高的产率和更清洁的产物。2，7-萘啶-1-醇盐酸盐是新的并且构成本发明的另外一个方面。
通常，使2，7-萘啶-1-醇与适当的卤化试剂，例如氯化试剂，如氯氧化磷(POCl3)或溴化试剂，如溴氧化磷(POBr3)反应。当HBr盐与POCl3反应时，所得的产物通常为1-Cl-和1-Br-2，7-萘啶的混合物，其通常为各自约9∶1的比例，该混合物可就此用在进一步的加工反应中。
还可以将催化量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)用在反应中，其有利地得到更快速、清洁和更高产率的反应，该反应可在较高浓度下进行。
作为说明，通常将POCl3加入到2，7-萘啶-1-醇的HBr盐中，之后滴加DMF。将反应适当地加热，通常在回流下加热1-5个小时，通常为3小时。适当地通过加入到冷却混合物，通常为-10℃的碱性水溶液，例如氨水，和适当的有机溶剂，例如乙酸乙酯中，将温度保持在低于20℃，优选低于15℃而淬灭反应。用进一步的有机溶剂，例如乙酸乙酯萃取水层，之后可以用水洗涤有机层，干燥并使用标准方式进行蒸发。发现通常可以以85-96％的产率获得所得到的式(I)化合物。
实际上，可以将2，7-萘-1-醇HBr或HCl盐，优选盐酸盐水合物用在卤化反应中，优选使用POCl3。
最尤其地，与使用无水HBr或HCl盐时得到浓稠固体相比，将HBr或HCl盐水合物用在卤化反应中，通常将HCl盐水合物用在氯化反应中则有利地在反应结束时得到一种溶液。在反应完成时所得溶液易于淬灭，而且特别适合用在大规模的合成中。
如本文中所用的，水合物指有机物质的结晶形式，并且在该结晶形式中晶格内的溶剂为水。本领域技术人员应该理解通过将相应的无水盐长期暴露在空气下可以形成水合物。
2，7-萘啶-1-醇HBr和HCl盐的结晶水合物，例如下文中所表征的，尤其是2，7-萘啶-1-醇盐酸盐水合物是新的并构成本发明的另外方面。
作为说明，通常将POCl3加入到2，7-萘啶-1-醇盐酸盐水合物中。适当加热反应，通常加热至回流并保持1-5小时，通常为3小时。然后用二氯甲烷稀释反应混合物。加入碱性水溶液，例如氨水与适当的有机溶剂，例如二氯甲烷的冷却混合物来适当地淬灭反应，理想地是将温度维持在低于20℃，优选低于15℃。萃取了水层之后，有机层可以用水洗涤，干燥并使用标准方法来蒸发。可以部分蒸馏水洗的有机层，之后可以进一步加入溶剂，例如乙腈，随后进行进一步的部分蒸馏。之后可以重复该方法。然后可以向所得剩余物中加入水，理想地将内部温度保持为高于50℃，之后再逐渐冷却至优选5℃。放置后可以通过过滤收集所得固体，而且通常用水洗涤并干燥。
测得可以以通常的产率85-96％获得所得到的式(I)化合物。
在可选的方法中，可以由四正丁基氯化铵和五氧化磷的混合物生成卤化试剂。
还可以实现烯胺(III)至其中X为Br的化合物(I)的直接转化。因此，在另一个方面中，本发明提供一种制备X为Br的上述式(I)化合物的方法，该方法包括使上面定义的式(III)化合物与HBr反应。此处，方便地制备烯胺(III)的溶液并向该冷却(例如，-5℃)溶液中适当地加入气态溴化氢。可以使用诸如乙酸的溶剂。可选地，可以采用诸如二氯甲烷的溶剂。当反应完成时通常将混合物倾入到饱和NaHCO3中。然后分离各层并干燥和蒸发有机层，从而得到粗溴化物(I)。
按照类似的方式还可以实现烯胺(III)至其中X为Cl的化合物(I)的转化。因此，在另一个方面中，本发明提供一种制备X为Cl的上述式(I)化合物的方法，该方法包括使上面定义的式(III)化合物与HCl反应。通常在适当的溶剂，例如乙酸中搅拌烯胺(III)的溶液，之后加入溶于例如乙酸中的HCl。
下列非限制性实施例意图用于说明本发明。所有温度均为℃。使用下列缩写：
EtOAc - 乙酸乙酯； IPA - 异丙醇；
MeOH - 甲醇； DCM - 二氯甲烷；
AcOH - 乙酸； EtOH - 乙醇；
Ar - 芳基； DMSO - 二甲基亚砜；
iPr - 异丙基； Me - 甲基；
SG - 比重； MeCN - 乙腈；
DMF - N，N-二甲基甲酰胺。
实施例中提及化合物的IUPAC名称由ACD版本6.00生成。
在Bruker AV-300或DRX-400光谱仪上记录1H NMR光谱，该光谱仪在对质子而言300.13MHz或400.13MHz下操作，并且运行Bruker XWINNMR软件包。除非另外说明，否则均在室温下获得光谱。以内标TMS或者残余溶剂信号为参考获得以ppm表示的化学位移。
HPLC系统1 Phenomenex Luna柱5μC-18(2)，150×4.6mm
流动相 组分A：20mM pH 7 KH2PO4缓冲液；
组分B：90％MeCN/10％HPLC水；
流速：2mL/min。
检测器波长 210nm
梯度 时间(分钟) 组分A∶B(v/v)
0.0(操作开始) 50∶50
1.0 50∶50
12.0(操作结束) 50∶50
HPLC系统2 Phenomenex Luna柱5μC-18(2)，150×4.6mm
流动相 组分A：95∶5 20mM pH 7 KH2PO4∶MeCN；
组分B：25∶75 20mM pH 7 KH2PO4∶MeCN；
流速：2mL/min。
检测器波长 228nm
梯度 时间(分钟) 组分A∶B(v/v)
0.0(操作开始) 100∶0
8.0 0∶100
11.50 0∶100
11.55 100∶0
15.0(操作结束) 100∶0
所列的LCMS保留时间(RT)是在Hewlett Packard 1100 LC/MS上，使用下列方法生成的：
pH＝2.5 Phenomenex Luna 3μ C18(2)50×4.6mm柱；流动相A＝0.1％的甲酸水溶液；流动相B＝甲酸在MeCN中的0.1％溶液；流速0.9mLmin-1；柱温40℃。
梯度：- 时间(分钟) 组分A∶B(v/v)
0.0(操作开始) 95∶5
2.00 5∶95
3.00 5∶95
5.0 95∶5
5.5 结束
pH＝5.8 Phenomenex Luna 5μC18(2)100×4.6mm柱；流动相A＝5mM NH4OAc pH 5.8；流动相B＝95∶5 MeCN∶100mM NH4OAc pH5.8；流速3.0mLmin-1；柱温35℃。
梯度：- 时间(分钟) 组成A∶B(v/v)
0.0(操作开始) 95∶5
4.40 5∶95
5.30 5∶95
5.32 95∶5.0
6.50 95∶5.0
还可以使用不同的方法，包括Karl-Fisher分析法、X-射线粉末衍射(XRPD)、单晶X-射线、紫外-红外光谱、差示扫描量热法(DSC)和动态蒸气吸附研究来表征实施例2，2a，3和4。
实施例1 4-[2-吡咯烷-1-基乙烯基]烟腈
阶段1-吡咯烷和二甲基甲酰胺二甲基缩醛的缩合
在室温下将二甲基甲酰胺二甲基缩醛(11.21g，1.11当量)进料至吡咯烷(10.22g，1.70当量)中。将混合物加热至83℃并在该温度下搅拌1.5小时，将反应设定为常压蒸馏并蒸馏至内部温度达到118℃，之后使其冷却并将所得的流性油直接用在下一步骤中。
阶段2-烯胺的形成
使3-氰基-4-甲基吡啶(10.00g，1.0当量)在IPA(10ml)中成浆，在室温下进料阶段1的缩合产物，之后用IPA漂洗(10ml)。将混合物加热至回流并在回流下保持2小时，此时HPLC(系统1)分析显示转化了98％。使反应冷却并在室温下搅拌过夜，之后过滤收集固体，在过滤器上与IPA(16ml)成浆，之后用IPA(7ml)洗涤。真空干燥固体得到标题化合物，产率14.76g，87％。δH(CDCl3)8.49(1H，s)，8.23(1H，d，J5.9Hz)，7.56(1H，d，J13.2Hz)，7.09(1H，d，J5.9Hz)，5.21(1H，d，J13.2Hz)，3.40(4H，m)，2.00(2H，t，J6.6Hz)。LCMS pH 5.8(ES+)RT 2.92分钟，200(M+H)+。
非吡咯烷的胺也同样适合，下面给出了一个表。在代表性的实施例中，将哌啶(1.19g，1.65当量)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.11g，1.10当量)溶解在IPA(2ml)中，加热至回流并维持2小时。此时加入3-氰基-4-甲基吡啶(1.0g，1.0当量)，将反应再回流2小时。下面给出了为此的LCMS pH 5.8的数据和其它胺：
| 胺 | RT/min. | (M+H)+ |
| 哌啶 | 3.23 | 214 |
| 2-甲基哌啶 | 3.50 | 228 |
| 3-甲基哌啶 | 3.58 | 228 |
| 4-甲基哌啶 | 3.59 | 228 |
| 3，5-二甲基哌啶(顺式和反式的混合物) | 3.80，3.94 | 242 |
| 2，6-二甲基吗啉 | 2.97 | 244 |
| 2-甲基吡咯烷 | 3.25 | 214 |
实施例2 2，7-萘啶-1-醇氢溴酸盐
方法A
使668.6g(1当量)的实施例1化合物在835ml(1.25体积)的AcOH中成浆，并在搅拌下将其冷却至10-15℃。进料1.84L(2.75体积)三氟乙酸，在添加过程中保持温度低于20℃。将所得溶液加入到135ml(0.2体积，2.2当量)水和1.35L(AcOH中，45％w/w，2体积，2.2当量)HBr的混合物中，同时保持温度低于45℃。在40-50℃下搅拌混合物，直至经HPLC(系统1)(1.5-2h)测定而认为转化完全。安排混合物进行真空蒸馏，小心地降低压力以实现蒸馏(收集了4.5-5体积，@110-70毫巴，40-60℃)。进料甲苯(2体积)并蒸馏溶剂(2-2.5体积，@110-70毫巴，40-60℃)，重复该过程。进料乙醇(3.5体积)并蒸馏除去一部分反应溶剂(1.3-1.6体积，@110-70毫巴，40-60℃)。使混合物冷却，在室温下搅拌并过滤收集沉淀物。使滤饼与乙醇(1.7体积)成浆，过滤并在40-50℃下真空干燥，得到为乳白色固体的标题化合物(745.9g，97.9％)。δH(DMSO)9.47(1H，s)，8.78(1H，d，J6.3Hz)，8.08(1H，d，J6.3Hz)，7.83(1H，t，J6.8Hz)，6.81(1H，d，J7.0Hz)。LCMS pH 2.5(ES+)RT 0.53分钟，147(M+H)+。
Karl-Fisher分析0.9％w/w水。
紫外-红外光谱(PE光谱，ATR取样)的特征为下列峰(但并不限于此)：1653，1633，1247，1223，813，796和759cm-1。
差示扫描量热法(DSC)(Mettler Toledo DSC12E，铝盘，扫描速率10℃/min，30-320℃)显示在约265°开始吸热。
方法B
类似地，按照方法A中描述的方法环化4-[2-哌啶-1-基-乙烯基]烟腈(18.79g)，得到粗标题化合物，19.64g(98％)，LCMS(pH 5.8)RT1.38分钟，(M+H)+147。
实施例2a 2，7-萘啶-1-醇氢溴酸盐水合物
Karl-Fisher分析7.5％w/w水，等于1.0摩尔水/摩尔2，7-萘啶-1-醇氢溴酸盐。
紫外-红外光谱(PE光谱，ATR取样)的特征为下列峰(但并不限于此)：约3394，1653，1633，1253，1229，837和781cm-1。3394cm-1处的宽带为分子内氢-键-OH基团的特征。
DSC(Mettler Toledo DSC12E，铝盘，扫描速率10℃/min，30-320℃)显示在约65℃开始宽泛的吸热，之后在约265℃开始类似的吸热。
实施例3 2，7-萘啶-1-醇盐酸盐
室温下经5分钟将4-[2-吡咯烷-1-基乙烯基]烟腈(实施例1)(2.00g)加入到SG1.18HCL(10ml)中。在室温下搅拌溶液50分钟，之后加热至80℃保持20分钟，此时HPLC(系统1)分析法指示转化完全。使反应冷却，之后减压浓缩，并与乙醇共沸4次。向该剩余物中加入乙醇(4.5ml)，在室温下搅拌所得悬浮液2小时，之后过滤分离固体，用乙醇(2×1ml)洗涤并真空干燥，得到为绿色固体的标题化合物，产率1.64g(90％)。δH(MeOD)9.52(1H，s)，8.75(1H，d，J6.5Hz)，8.15(1H，d，J6.5Hz)，7.87(1H，d，J7.1Hz)，6.88(1H，d，J7.1Hz)。LCMS pH 2.5(ES+)RT 0.53分钟，147(M+H)+。
Karl Fischer分析(从干乙醇中分离出)0.93％w/w水。
使用CuKα辐射，在Siemens D5000衍射仪上收集X-射线粉末衍射(XRPD)图案(松散材料)。其特征在于(但并不限于此)下列峰：9.4，13.1，14.0，14.3，15.8，16.8，20.5，23.4，23.8，25.0，25.3，26.7，27.0，27.5，28.0，28.3，29.3，30.8，35.8，36.5°2θ。
紫外-红外光谱(PE光谱，ATR取样)的特征为下列峰(但并不限于此)：1678，1611，1462，845，806和798cm-1。
DSC(Mettler Toledo DSC12E，铝盘，扫描速率10℃/min，20-220℃)显示了单一的宽吸热作用，开始于约155℃，结束于210℃。
25℃下的动态蒸气吸附研究(表面测量系统DVS 1000)显示在0％RH下经8小时后仅有非常慢的损失，约1.2％w/w。将RH升高至10％以上则该损失很快就被挽回，并且在95％RH时还有约1％w/w的缓慢的增加。经两个RH周期后看出重量随RH的变化可以重复。
实施例4 2，7-萘啶-1-醇盐酸盐水合物
方法A
室温下经5分钟将4-[2-吡咯烷-1-基乙烯基]烟腈(实施例1)(10.01g)加入到SG1.18HCl(50ml)中。之后将反应加热至80℃，35分钟后HPLC(系统1)分析显示转化完全。将反应冷却至40℃，施加真空并除去2.5ml馏出物。然后向反应中加入丙-1-醇(40ml)，再次施加真空并除去30ml馏出物。加入第二份丙-1-醇，再次施加真空并除去27ml馏出物。使反应冷却至室温，搅拌15分钟之后过滤收集固体，在过滤器上与丙-1-醇(15ml)成浆并用丙-1-醇(2×10ml)洗涤。真空干燥该固体，得到为浅黄色固体的标题化合物，产率8.88g(88％)。NMR数据如上面实施例3中所示。
Karl Fischer分析(从正丙醇或异丙醇水溶液中结晶出来)9.2％w/w水，1.0当量，水合物。
单独的晶体X-射线数据：从正丙醇水溶液中生长晶体(仪器：Nonius Kappa CCD)C8 H9 Cl N2 O2，M＝200.62，单斜晶，空间群C2/c，a
b
cα＝90.00°，β＝94.0230(10)°，γ＝90.00°，T＝120K，Z＝8，密度(计算值)＝1.519g/cm3，
124个参数的最终残数为R1{I＞2∑(I)}＝0.0411和wR2＝0.0965。
与该结构有关的模拟x-射线粉末图案的特征在于(但并不限于此)下列峰：9.4，13.8，14.4，14.7，17.0，17.7，20.2，23.6，23.9，25.3，26.9，27.1，27.7，27.9，28.3，28.8，29.7，31.0，33.3，35.5，36.1，36.8°2θ(用汞模拟的数据1.4.1，
)。
经测定由松散试样获得的试验性x-射线粉末衍射图案与上面的模拟图案相匹配：Philips Xpert衍射计，使用非全单色的CuKα辐射，在实验室室温下得到下述峰：9.5，13.7，14.3，14.6，16.8，17.6，20.0，23.3，23.8，25.1，26.7，27.0，27.5，27.7，28.0，28.6，29.4，30.8，33.3，35.1，35.6，36.6°2θ。
紫外-红外光谱(PE光谱，ATR取样)的特征为下列峰(但并不限于此)：约3383，1678，1635，1462，845，812和783cm-1。3383cm-1下的宽带为分子内氢-键-OH基团的特征，其与该物质的x-射线晶体结构相一致。
DSC(Mettler Toledo DSC12E，铝盘，扫描速率10℃/min，20-220℃)显示三个现象：开始于约125℃的初始的宽吸热带，开始于约165℃的尖吸热带，和开始于约190℃的最终的宽吸热带。
25℃下的动态蒸气吸附研究(表面测量系统DVS 1000)显示基本上无重量损失，或者经过包括0-95％RH的2个周期后又得以增加，其意味着相当大的稳定性。
方法B
室温下将4-[2-吡咯烷-1-基乙烯基]烟腈(实施例1)(20.00g)加入到SG1.18HCl(60ml)中，通过进一步加入SG1.18HCl(20ml)来冲洗该次添加。经1小时将所得溶液加热至80℃，并在此温度下保持20分钟。之后将其冷却至40℃并经30分钟加入丙-2-醇(100ml)。施加真空并除去96ml馏出物。再一次进料丙-2-醇(100ml)，再次施加真空并除去63ml馏出物。然后将混合物冷却至20℃，搅拌2.75小时并过滤收集固体。用20ml 10％的丙-2-醇水溶液洗涤固体，使其在烧结物上与30ml 10％的丙-2-醇水溶液成浆并用另外20ml 10％的丙-2-醇水溶液洗涤。真空干燥固体，得到18.47g(92％)为黄色固体的标题化合物，NMR数据如上面实施例3中所示。
实施例5 2，7-萘啶-1-醇
方法A
将实施例1的化合物(1.00g，1当量)进料至烧瓶中，之后进料85wt％H3PO4(10ml)并加热至90℃。35分钟后取样并用LCMS分析，pH 5.8RT 1.38分钟，(M+H)+147。
方法B
将实施例1的化合物(1.0g)悬浮/溶解在冰乙酸(3.88ml)和水(90.5μl，1当量)中，之后在室温下搅拌以添加在AcOH(3.62ml，4.0当量)中的45％w/v HBr溶液。之后在40℃下加热反应并不时取样以用于hplc分析。4小时40分钟之后转化完全，得到73％的标题化合物。
实施例6 由2，7-萘啶-1-醇氢溴酸盐制得1-氯-2，7-萘啶
将1.645kg(2体积)氯氧化磷加入到0.50kg实施例2的化合物中，搅拌混合物，同时经滴液漏斗加入20g(0.1摩尔当量)DMF。然后在回流下使混合物沸腾3小时。使热交换器的顶部物料经由填充了油的气体鼓泡器，通过填充苛性碱的洗涤器而排出，从而除去释放的HCl。在继续下去之前将配制的溶液冷却至20-25℃并取样进行HPLC(系统2)分析以考察完成情况。
当反应进行时，向第二个反应器中进料3.65kg(8.3体积)，0.88氨水和4.15kg(8.3体积)水。随后将该混合物冷却至-10℃并加入4.5kg(5体积)乙酸乙酯。然后将反应器的内容物淬灭进入到第二个反应器的内容物中，保持温度＜15℃。加完后切断冷却并搅拌混合物，之后使其沉淀。一旦收集了有机层则用更多的经由反应器和连接管线而进料的4.5kg(5体积)乙酸乙酯萃取水相。在第二次搅拌和分离之后，将1.35kg(2体积)的第三份乙酸乙酯洗液进料至反应器中并冷却回0-5℃。之后将水溶液缓慢加入到反应器中，同时保持内部温度＜15℃直至反应器填满。搅拌完之后将混合物转移至处理釜中，将剩余的水溶液和2.25kg(3体积)乙酸乙酯用作管线洗涤液。在第三次分离之前于处理釜中再次搅拌全部物质。使用经由反应釜而进料至处理釜中的4.5kg(5体积)乙酸乙酯第四次萃取水溶液。在第四次分离之后，过滤所得的乙酸乙酯，用水(1体积)回洗，之后在硫酸镁(0.25wt当量)上干燥。过滤悬浮液并进一步用0.45kg(2×1体积)乙酸乙酯洗涤无机滤饼。真空除去溶剂后得到足够纯的粗产物，其不经下游纯化即可使用，在35-40℃下真空干燥后得到为乳白色固体的标题化合物(609g，95.1％)。如HPLC(系统2)所示，NB混合物为1-氯-2，7-萘啶和1-溴-2，7-萘啶按约90∶10的Cl∶Br混合物。所报导的为1-氯-2，7-萘啶的数据。δH(CDCl3)9.76(1H，s)，8.83(1H，d，J5.7Hz)，8.48(1H，d，J5.7Hz)，7.67(1H，d，J5.7Hz)，7.63(1H，d，J5.7Hz)。LCMS pH 2.5(ES+)RT 2.10分钟，165.2(M+H)+。MP＝117.6℃。
实施例7 由2，7-萘啶-1-醇盐酸盐水合物制备1-氯-2，7-萘啶
方法A
将108ml，170g(2体积)氯氧化磷加入到60g(含有～9％重量的水)实施例4的化合物中。然后在回流下使混合物沸腾3.5小时。使热交换器的顶部物料经由填充了油的气体鼓泡器，通过填充了苛性碱的洗涤器而排出，从而除去释放的HCl。将配制的溶液冷却至20-25℃并取样进行HPLC(系统2)分析，其显示反应进行完全。向反应混合物中加入240ml DCM以助于洗净反应釜。然后将反应器设定至5-10℃并将上述反应混合物缓慢和仔细地加入到480ml的0.88氨(8体积)和480ml水(8体积)的混合物中，将温度保持在低于15℃。一旦分离出有机层，就用更多的DCM，240ml萃取水相，该DCM还用于洗净反应釜。之后用180ml水回洗合并的有机层。真空除去溶剂则得到足够纯的产物，其不经下游纯化即可使用，在35-40℃下真空干燥后得到为乳白色固体的标题化合物(47.5g，96.7％)。δH(CDCl3)9.76(1H，s)，8.83(1H，d，J5.7Hz)，8.48(1H，d，J5.7Hz)，7.67(1H，d，J5.7Hz)，7.63(1H，d，J5.7Hz)。LCMS pH 2.5(ES+)RT 2.10分钟，165.2(M+H)+。MP＝118.1-119.8℃。
方法B
将1500ml，2469.5g(2体积)氯氧化磷加入到750g(含有～9％重量的水)实施例4的化合物中。然后在回流下使混合物沸腾2小时。使热交换器的顶部物料经由填充了油的气体鼓泡器，通过填充了苛性碱的洗涤器而排出，从而除去释放的HCl。将配制的溶液冷却至20-25℃并取样进行HPLC(系统2)分析，其显示反应进行完全。向反应混合物中加入4500ml DCM以助于洗净反应釜。之后将反应器设定为5-10℃并将上述反应混合物缓慢和小心地加入到6375ml的0.88氨(8体积)和6375ml水(8体积)的混合物中，并将温度保持在低于15℃。一旦分离了有机层，即用更多DCM，2×1500ml萃取水相，该DCM还用于洗净反应釜。之后用3750ml水回洗合并的有机层。然后常压蒸馏所得的DCM溶液，除去～6600ml溶剂。向蒸馏釜中加入900ml乙腈并继续蒸馏，进一步除去900ml馏出物。重复该过程，即另外再加入900ml乙腈并除去900ml馏出物。经30分钟向所得剩余物中加入3000ml水，保持内部温度高于约50℃。之后将浆液逐渐冷却至5℃，并在此温度下保持1小时，过滤收集固体，用1500ml水洗涤。在35-40℃下真空干燥后得到为乳白色固体的标题化合物(526.5g，85.5％)。HPLC纯度＞99.8％。δH(CDCl3)9.76(1H，s)，8.83(1H，d，J5.7Hz)，8.48(1H，d，J5.7Hz)，7.67(1H，d，J5.7Hz)，7.63(1H，d，J5.7Hz)。LCMS pH 2.5(ES+)RT 2.10分钟，165.2(M+H)+。MP＝118.1-119.8℃。
实施例8 由2，7-萘啶-1-醇制备1-氯-2，7-萘啶(可选的氯化步骤)
在圆底烧瓶中搅拌1.0g(6.85mmol)2，7-萘啶-1-醇(实施例5)、2.21g(7.95mmol)四丁基氯化铵和2.31g(0.016mol)五氧化磷在15ml甲苯中的混合物。之后在回流下使混合物沸腾4.5小时。将配制的溶液冷却至20-25℃并取样进行HPLC(系统2)分析，其显示反应完成了约20％。从固体物质中除去甲苯溶剂，真空除去溶剂后得到足够纯的粗产物，其不进行下游纯化即可使用，在35-40℃下真空干燥后得到为白色固体的标题化合物(200mg，17.8％)。δH(CDCl3)9.76(1H，s)，8.83(1H，d，J5.7Hz)，8.48(1H，d，J5.7Hz)，7.67(1H，d，J5.7Hz)，7.63(1H，d，J5.7Hz)。LCMS pH 2.5(ES+)RT 2.10分钟，165.2(M+H)+。MP＝118.1-119.8℃。
实施例9 直接来自烯胺的1-溴-2，7-萘啶
方法A
将实施例1的化合物(100g)溶解在15-20体积的氯甲烷(1.5-2.0L)中并冷却至-5℃。向该溶液中加入溴化氢气体。在反应过程中使混合物保温至20℃。用HPLC(系统2)监测转化，约5小时之后转化完全。之后将反应混合物倾入饱和NaHCO3中，分离各层，并用二氯甲烷进一步萃取水层。然后干燥合并的有机层(MgSO4)，之后将其蒸发至干。从甲醇/水中进行重结晶以纯化粗溴萘啶97.7g(93％)，在35-40℃下真空干燥后得到为浅棕色固体的标题化合物(59.9g，57％)。δH(CDCl3)9.70(1H，s)，8.82(1H，d，J6.0Hz)，8.46(1H，d，J5.7Hz)，7.63(2H，t，J5.3Hz)。LCMS pH 2.5(ES+)RT 2.22分钟，211.1(M+H)+。
方法B
将实施例1的化合物(1.0g)悬浮/溶解在冰乙酸(3.88ml)中并在室温下搅拌以添加溶于AcOH中的45％w/v HBr(3.62ml，4.0当量)。之后在40℃下加热反应并不时取样以进行hplc分析。30分钟后烯胺转化完全，获得68％的标题化合物溶液产率。
实施例10 由烯胺直接制备1-氯-2，7-萘啶
将实施例1的化合物(1.0g)悬浮/溶解在冰乙酸(3.65ml)中并在室温下搅拌以添加AcOH中的HCL(～5.3M，3.85ml，4.0当量)。之后在40℃下加热反应并不时取样以进行hplc分析。1小时50分钟时烯胺的转化不完全，但是获得了13％的标题化合物溶液产率。
实施例11 2，6-二氯-4-(2-吡咯烷-1-基乙烯基)烟腈
向烧瓶中进料二甲基甲酰胺二甲基缩醛(7.18g，1.1当量)和吡咯烷(6.39g，1.7当量)，将混合物加热至95℃维持2小时。此时蒸馏反应直至内部温度达到114℃并在氮气下贮存所得的油。向分离烧瓶中加入2，6-二氯烟腈(10.05g，1.00当量)和丙-2-醇(10ml)，并向该混合物中加入得自第一步的油和此外的10ml丙-2-醇。这样使内部温度升高至45℃并形成一种红色沉淀。在室温下搅拌反应2小时，此时过滤分离固体。使滤饼与丙-2-醇(10ml)成浆，用丙-2-醇(10ml)洗涤并真空干燥，得到4.94g(34％)标题化合物。LCMS(pH 5.8)RT 4.17分钟，[M+H]+268/270。
实施例12 6，8-二氯-[2，7]萘啶-1-醇
向烧瓶中加入浓HCl(8ml)，向其中加入实施例11的化合物(1.00g)并额外地用浓HCl(2ml)洗涤。将反应加热至60℃维持90分钟，之后使其冷却至室温。过滤分离固体，用水(2ml)洗涤并真空干燥，从而得到0.25g(31％)标题化合物。LCMS(pH 5.8)RT 2.34分钟，[M+H]+ 215/217。
实施例13 [2，7]萘啶-1-醇
向烧瓶中进料实施例12(0.20g，1.00当量)的化合物、5％Pd/C(0.02g，10wt％)、乙酸钠(0.31g，4.1当量)和甲醇(10ml)。之后在室温的氢气氛下搅拌该物质221/4小时。经
过滤反应并减压浓缩。在DCM(10ml)和水(5ml)之间分配剩余物并用DCM(2×5ml)萃取水层。合并有机物，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，从而得到0.09g(64％)标题化合物。LCMS(pH 5.8)，RT 1.38分钟，[M+H]+ 147。
Claims (10)
1.一种制备式(I)化合物的方法：
其中
X为Cl或Br；
该方法包括下列步骤：
(i)在N，N-二甲基甲酰胺二C1-6烷基缩醛存在下，使式(A)的3-氰基-4-甲基吡啶衍生物：
与式(II)化合物反应：
得到式(III)的烯胺衍生物：
其中R2和R3独立地代表氢、Cl或Br；Cy代表N-连接的4-6员杂环，其中m为1或2；n为1或2；Y代表-CHR-、-NR1-、-O-或-S(O)x-；x为0、1或2；每个R独立地代表氢或C1-6烷基；和R1代表氢或C1-6烷基；
(ii)使式(III)的烯胺进行环化，之后根据需要除去所有的Cl或Br原子，从而得到式(IV)化合物：
(iii)使式(IV)化合物与卤化试剂反应，以得到式(I)化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中Cy代表吡咯烷-1-基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中在步骤(ii)中，使用HBr、HCl或H3PO4进行环化。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中在步骤(iii)中，卤化试剂为氯氧化磷、溴氧化磷，或者由四正丁基氯化铵和五氧化磷生成。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中将式(IV)化合物的氢溴酸或盐酸盐用在该方法的步骤(iii)中。
6.根据权利要求5的方法，其中将式(IV)化合物的氢溴酸或盐酸盐的水合物用在该方法的步骤(iii)中。
7.根据权利要求5或6的方法，其中式(IV)化合物为2，7-萘啶-1-醇盐酸盐水合物。
8.式(III)化合物：
其中R2和R3独立地代表氢、Cl或Br；Cy代表N-连接的4-6员杂环，其中m为1或2；n为1或2；Y代表-CHR-、-NR1-、-O-或-S(O)x-；x为0、1或2；每个R独立地代表氢或C1-6烷基；和R1代表氢或C1-6烷基。
9.一种化合物，其为结晶的2，7-萘啶-1-醇氢溴酸盐水合物或结晶的2，7-萘啶-1-醇盐酸盐水合物。
10.一种制备权利要求1中所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括使权利要求1中所定义的式(III)化合物与HBr或HCl反应。
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