CZ2005278A3 - Zpusob prípravy 2-[(5-methoxy-1 H-indol-3-yl) methylen]-N-pentylkarbazimidamidu (tegaserodu) - Google Patents

Abstract

Zpusob prípravy tegaserodu vzorce I a od neho odvozených farmaceuticky akceptovatelných solí, spocívající v príprave meziproduktu thiosemikarbazonu 5-methoxyindol-3-karboxaldehydu XI reakcí 5-methoxyindol-3-karboxaldehydu IX s thiosemikarbazidem II v prevedení meziproduktu XI dvoustupnovou reakcív surový produkt I, kdy v prvním kroku reaguje sloucenina XI s alkylhalogenidem RX (kde R je C.sub.1.n. az C.sub.12.n. alkyl a X je F, Cl, Br, nebo I) za vzniku hydrohalogenidu S-alkyl isothiosemikarbazonu 5-methoxyindol-3-karboxaldehydu XII, který následne reakcí s pentylaminem poskytuje surový produkt I cistení získaného surového produktu I pomocí extrakce do vhodného organického rozpoustedla ze skupiny C.sub.2.n. az C.sub.4.n. alkylacetátu, halogenovaných organických rozpoustedel nebo alifatických etheru v prítomnosti vodného roztoku alkalického hydroxidu a prípadne rekrystalizací z rozpoustedla ze skupiny C.sub.2.n. az C.sub.4.n. alkyl acetátu. Resení se také týká krystalického produktutegaserodu báze a meziproduktu vzorce XI.

Description

Vynález se týká nového způsobu přípravy 2-[(5-methoxy-lH-indol-3-yl)methylen]-N-pentylhydrazinkarboximidamidu vzorce I.

známého pod názvem tegaserod.

Tegaserod je indolový derivát aminoguanidinu ze skupiny karbazimidamidů, využívaný k léčbě poruch gastrointestinálního traktu (GIT) jako jsou chronická idiopatická konstipace nebo IBS („irritable bowel syndrome“). V lidském organismu působí jako selektivní agonista 5-HT₄ serotoninových receptorů (neváže se na 5-HT3 a dopaminové receptory). Tegaserod aktivuje 5-HT₄ receptory v GIT, a tím stimuluje peristaltický reflex, intersticiální sekreci a inhibuje útrobní citlivost.

Dosavadní stav techniky

Příprava tegaserodu I a jeho meziproduktů byla popsána v několika patentech¹'⁶ a publikacích ’ , kde je většinou uvedena jeho syntéza jako součást struktumě-aktivitní studie celé řady podobných sloučenin. Jedinými, k tomuto vynálezu relevantními, publikovanými postupy přípravy tegaserodu jsou ty, které využívají kondenzace solí V-pentylWaminoguanidinu (hydrojodidu IV nebo hydrobromidu VIII), s obecným 3-formyl-5alkoxyindolem v kyselém prostředí^3,7.

ΝΗ· ΗΧ

VIII X = Br³ IV Χ = I⁷

Podle J. Med. Chem. 1995, 38, 2331-2338 ⁷ je hydrojodid V-pentyl-yV’-aminoguanidinu IV připraven z thiosemikarbazidu II, který reakcí s methyljodidem poskytuje S-methyl isothiosemikarbazid hydrojodid III. Ten pak reaguje s pentylaminem za vzniku hydrojodidu yV-pentyl-V-aminoguanidinu IV (schéma 1).

schéma 1

H₂N. Á

Mel/EtOH

N NH_{2 60}„_{C) 30 min} ^ΗϊΝ'ΛνΗ . Hl H

CsHnNHz/MeOH reflux, 4 h

Η H

Η₂«^Νγ^Ν' NH· Hl

II

III

IV

Produkt IV je surový oranžový olej, který páchne jedovatým methyl merkaptanem, uvolňujícím se při reakci látky III s pentylaminem. Surový IV může také obsahovat nezreagovaný výchozí thiosemikarbazid II, který patří mezi zvláště nebezpečné jedy. Produkt IV se podle autorů⁷ nijak nečistí a surový se použije do kondenzační reakce s 3-formyl-5alkoxyindolem (konkrétně 5-benzyloxyindol-3-karbaldehydem V) v kyselém prostředí (HC1, pH = 3-4) za vzniku hydrochloridu 5-benzyloxyanalogu tegaserodu VI v 69% výtěžku (schéma 2).

schéma 2

BnO.

H

NH-HI

IV

MeOH/HCI 5 h, r.t.

Při aplikaci této metody provedení na přípravu báze tegaserodu je v publikaci⁷ uvedena teplota tání získaného produktu 155 °C.

•to ···· « · • to ·· • ···· • · • ··· to ·

Jediný konkrétní publikovaný postup přípravy tegaserodu podle WO 2005/014544 ³ vychází také z thiosemikarbazidu II (schéma 3). V tomto případě je S-alkyl isothiosemikarbazid VII připraven reakcí II s dodecylbromidem, který má v porovnání s methyljodidem tu výhodu, že není jedovatý a při reakci takto vzniklého S-dodecylisothiosemikarbazidu hydrobromidu VII s pentylaminem se neuvolňuje jedovatý a páchnoucí methyl merkaptan ale dodecylmerkaptan.

schéma 3

A:

HoN

S χ

'N NH₂ H + C-^^sBr θ^θ12^Η25

HoN.

NH .HBr

II

B:

VII /C12H25 *Ah

H .HBr

CgHuNHz

HN

H₂N_A

N' NH .HBr H

VII VIII

K takto připravenému A-pentyl-A-aminoguanidinu hydrobromidu VIII je pak za sníženého tlaku přidáván plynný chlorovodík (pH je udržováno v rozmezí 1 až 4) a v několika porcích je přidán 5-methoxyindol-3-karbaldehyd IX za vzniku surového tegaserodu hydrobromidu.

Při aplikaci této metody provedení na přípravu báze tegaserodu je v publikaci³ uvedena teplota tání získaného produktu 124 °C.

Značnou nevýhodou těchto dříve popsaných postupů jsou náročné podmínky pro kondenzaci

5-alkoxy-3-formylindolů se solemi V-pentyl-Vaminoguanidinu . V případě prvního postupu ···· • · • ··· <·

9 • 9

9

9· ···· • 9 • 9··

přípravy probíhá kondenzace v prostředí koncentrované kyseliny HC1 a pH se musí pohybovat v úzkém rozmezí (pH = 3 až 4). Druhá syntéza využívá pro kondenzaci přidávání plynného HC1 za soustavného udržování pH v rozmezí 1 až 4 za sníženého tlaku.

Tuto nevýhodu odstraňuje nový postup přípravy tegaserodu, který je předmětem vynálezu.

Podstata vynálezu

Vynález se týká nového způsobu přípravy tegaserodu vzorce I, který se používá pro přípravu farmaceuticky využitelných solí, zejména pak tegaserodu hydrogenmaleátu.

Metoda je založena na přípravě dosud nepopsaného intermediátu - thiosemikarbazonu 5methoxyindol-3-karbaldehydu vzorce XI

H

XI

Intermediát XI vzniká reakcí 5-methoxyindol-3-karbaldehydu IX s thiosemikarbazidem II (schéma 4A). Tato reakce není náročná na reakční podmínky, probíhá v široké škále rozpouštědel jako jsou C1-C4 alkoholy, C2-C3 karboxylové kyseliny, estery C1-C3 karboxylových kyselin SC1-C3 alkoholy, ethery, ketony, acetonitril, jejich směsi a směsi s vodou v libovolných poměrech a v širokém rozmezí teplot, zejména od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi. Zvláště výhodným se pro tuto reakci ukázalo použití Ci až C4 alkoholu, zejména ethanolu, a var reakční směsi. Využitím ethanolu jako rozpouštědla a za varu reakční směsi bylo dosaženo prakticky kvantitativního výtěžku intermediátu XI.

Produkt I je pak z intermediátu XI připraven dvojstupňovou reakcí (schéma 4B). V prvním kroku reaguje thiosemikarbazon XI s alkylhalogenidem RX (kde R je Cj až C12 alkyl a X je F, Cl, Br, nebo I) za vzniku hydrohalogenidu S-alkyl isothiosemikarbazonu 5-methoxyindol-3karboxaldehydu XII. Meziprodukt XII může být izolován, nebo s výhodou rovnou (bez izolace z reakční směsi) vstupuje do reakce s pentylaminem za vzniku surového produktu I v téměř kvantitativním výtěžku vzhledem k XI.

··· ·· ··· schéma 4

A:

B: „one-pot, two-step proceduře“

I (surový)

I

Následuje čištění surového produktu I, kdy se nejprve provede extrakce do vhodného organického rozpouštědla v přítomnosti vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu (např. 15% NaOH). Rozpouštědlo může být voleno ze skupiny C2 až C4 alkylacetátů (např. ethylacetátu), halogenovaných organických rozpouštědel (např. methylenchloridu, chloroformu), alifatických etherů apod. Organická fáze je poté zahuštěna a rozmíchána s dalším podílem rozpouštědla, nejlépe ze skupiny C2 až C4 alkylacetátů (např. isopropylacetátu). Vyloučený pevný podíl je odfiltrován, promyt a usušen.

Tegaserod báze I byl identifikován pomocí NMR spektroskopie metodami *H a ¹³C (tabulka 1) a dále DEPT 135, COSY 90 a HSQC. Čistota získané krystalické báze I byla ověřena pomocí analytické metody HPLC. Ukázalo se, že postupem podle vynálezu lze připravit tegaserod bázi I o čistotě vyšší než 99,9 % (viz. chromatogram - obr. 1).

Velkou výhodou postupu přípravy tegaserodu báze podle vynálezu je výjimečná jednoduchost, která z něho činí zvláště vhodný postup pro průmyslovou výrobu. Ukázalo se, že nejen druhá část syntézy vycházející z intermediátu XI, nýbrž celá příprava může být prováděna bez izolace veškerých intermediátů (je možné spojit reakce 4A a 4B), aniž by toto významné zjednodušení přípravy negativně ovlivnilo výsledný produkt.

Postup není náročný na reakční podmínky - odpadá zavádění plynného HC1 do reakční směsi, nebo použití koncentrované kyseliny pro udržení pH v úzkém rozmezí. Pro celou syntézu lze použít jediné rozpouštědlo, např. ethanol, který navíc nemusí být bezvodý. Není nutné provádět operace mimo rozmezí teplot 0 až 100 °C.

Další výhodou je i vysoká výtěžnost přípravy a rovněž vysoká čistota získaného produktu (viz. chromatogram obr. 1) tegaserodu báze I, ze kterého lze připravit libovolnou čistou sůl, např. tegaserod hydrogenmaleát různých krystalických forem, a jiné farmaceuticky akceptovatelné soli bez nutnosti dalšího čištění, které má obvykle za následek snížení výtěžku. Příprava těchto farmaceuticky akceptovatelných solí tegaserodu z tegaserodu báze spočívá v klasické neutralizační reakci příslušnou kyselinou ze skupiny halogenovodíkových kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, nebo anorganických kyslíkatých kyselin, jako jsou kyselina sírová a fosforečná, nebo organických kyselin, jako jsou například kyselina octová, šťavelová, maleinová, fumarová, citrónová, vinná, mandlová a kafrsulfonová.

Již při klasickém stanovení na bodotávku byla pro krystalickou bázi tegaserodu připravenou podle vynálezu zjištěna hodnota bodu tání v rozmezí teplot 131-133 °C, což je hodnota lišící se od dříve publikovaných výsledků. Postupem podle WO 2005/014544 byl získán tegaserod o bodu tání 124 °C a podle J. Med. Chem. 1995, 38, 2331-2338 byla hodnota bodu tání • ·

tegaserodu báze dokonce 155 °C. Na základě porovnání hodnot bodů tání lze usuzovat, že dříve známými postupy přípravy^3,7 byl získán buď znečištěný produkt, nebo že byla postupem podle vynálezu připravena nová krystalická forma tegaserodu. Pomocí metody diferenční skenovací kalorimetrie DSC byl stanoven pík fázové přeměny při teplotě 132,5 °C (onset při teplotě 130,2) při rychlosti ohřevu 10 °C/min (obr. 2). Je zřejmé, že se bod tání tegaserodu báze získané postupem podle vynálezu významně liší od bodů tání produktů dříve známých syntéz. Strukturní charakteristiky této krystalické formy, kterou nazveme formou I, byly kromě DSC stanoveny práškovou rentgenovou difrakční metodou (XRPD) (obr. 3, tabulka 2) a metodou nukleární magnetické rezonance v tuhé fázi (CP/¹³C MAS NMR) (obr. 4, tabulka 3)·

Charakteristické reflexe z XRPD spektra 2Θ o nejvyšší relativní intenzitě (I_rei uvedeno v závorce) jsou: 15,10 (85); 16,92 (70); 21,82 (100); 22,83 (55) a 23,97 (47). Kompletní přehled naměřených hodnot 20, d a I_rei je zobrazen v tabulce 2. Charakteristické chemické posuny z CP/¹³C MAS NMR spektra korelují s chemickými posuny v uhlíkovém NMR spektru, měřeném v roztoku dimethylsulfoxidu. Charakteristickými signály jsou například pík při 157,29 ppm odpovídající Cg kvartemímu uhlíku aminoguanidinového systému, pík Cg uhlíku při 145,66 ppm v -CH=N- iminovém systému molekuly nebo signál při 54,39 ppm odpovídající methoxylovému substituentu na indolovém jádře v poloze 5. Pentylový substituent je charakterizován signály při 13,35 (Cu methyl) a v rozmezí 22,24 až 42,24 ppm, kde se nachází signály čtyř methylenových skupin C10-C13. Kompletní přehled chemických posunů krystalického tegaserodu báze připraveného podle vynálezu včetně přiřazení jednotlivých signálů je zobrazen v tabulce 3.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 znázorňuje záznam z HPLC analýzy tegaserodu báze I připraveného podle příkladu 1, 2a4A.

Obr. 2 znázorňuje záznam DSC analýzy tegaserodu báze I připraveného podle příkladu 1,2 a 4A.

Obr. 3 znázorňuje XRPD difraktogram krystalického tegaserodu báze I připraveného podle příkladu 1,2 a 4A.

Obr. 4 znázorňuje záznam z CP/ ¹³C MAS NMR analýzy v tuhé fázi krystalického tegaserodu báze I připraveného podle příkladu 1,2 a 4A.

• · · · • · • · · · • · ·

Příklady provedení vynálezu

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení.

Příklad 1: Příprava thiosemikarbazonu 5-methoxyindol-3-karbaldehydu XI

A: 647 mg 5-methoxyindol-3-karboxaldehydu (3,7 mmol) IX bylo rozpuštěno v 10 ml horkého methanolu a k roztoku byl přidán roztok thiosemikarbazidu (357 mg, 3,9 mmol) II v 5 ml horké 30% kyseliny octové. Reakční směs pak byla vařena pod zpětným chladičem 3 hodiny za sledování průběhu reakce na TLC. Po vyreagování výchozího indolu byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu a za míchání byla přidána destilovaná voda do zákalu reakční směsi. Vyloučené krystaly byly odsáty. Výtěžek přípravy XI byl 70 %.

B: 1,773 g 5-methoxyindol-3-karboxaldehydu (10,12 mmol) IX a 930 mg thiosemikarbazidu (10,2 mmol, 1,01 eq) II bylo rozpuštěno v 50 ml ethanolu a vařeno pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin za sledování průběhu reakce na TLC. Po vyreagování výchozího indolu byl částečně oddestilován ethanol a za postupného ochlazení necháno krystalovat přes noc. Vypadly krystaly, které byly odsáty a sušeny. Výtěžek této přípravy XI byl 95 %. Bod tání látky XI je 202-203 °C.

Příklad 2. Příprava surového tegaserodu (hydrojodidu) I - způsob přípravy z thiosemikarbazonu 5-methoxyíndol-3- karbaldehydu XI

Ν-Νγ-ΝΠ, s

one-pot, two-step '°yá— kXJ nh

XI

I (surový)

O

• · ···· · · · ··· • · · · · ···· · »··· • · · · · · • · · · · · ·· ··· · · · · ·

Do 100 ml baňky osazené míchadlem bylo naváženo 2,28 g thiosemikarbazonu XI (9,2 mmol) a k němu bylo přidáno 60 ml ethanolu. Suspenze byla zahřáta na 60 °C a při této teplotě bylo přidáno 1,1 ekvivalentu methyljodidu (0,6 ml). Pak byla zvýšena teplota a reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem 6 hodin (vzniká XII). Potom bylo přidáno 1,5 ekvivalentu pentylaminu (1,5 ml) a reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem 48 hodin. Průběh reakce byl monitorován na TLC. Po vyreagování výchozí látky byl z reakční směsi na vakuové odparce oddestilován ethanol a přebytek aminu. Surový odparek byl ochlazen v ledové lázni, triturován s ethylacetátem a filtrován. Bylo získáno 95 % surového produktu (vztaženo na XI) o bodu tání 183-184 °C.

Příklad 3: Příprava tegaserodu I - způsob přípravy bez izolace meziproduktů XI a XII

1,0 ekvivalent 5-methoxyindol-3-karbaldehydu IX a 1,1 ekvivalentu thiosemikarbazidu II bylo rozpuštěno v ethanolu (5 ml/1 mmol) a reakční směs pak vařena pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin (do vyreagování výchozí látky podle TLC nebo GC). Pak byla reakční směs zahuštěna na polovinu objemu a ochlazena. Vypadnou krystaly thiosemikarbazonu XI, které se nechají usadit na dno a je provedena částečná dekantace ethanolu. Pak byla reakční směs znovu zahřívána na 40 až 60 °C a při této teplotě bylo přidáno 1,1 ekvivalentu methyljodidu. Teplota byla zvýšena k bodu varu a reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem 6 hodin za vzniku hydrojodidu S-methyl-isothiosemikarbazonu 5-methoxyindolu XII (do vyreagování výchozí látky dle TLC nebo GC). Pak je přidán pentylamin (1,5 eq.) a reakční směs je zahřívána na 90 až 95 °C po dobu minimálně 24 hodin, lépe 48 hodin (do vyreagování výchozí látky dle TLC nebo GC). Pokud již v reakční směsi není žádná výchozí látka, je z reakční směsi oddestilován ethanol a přebytečný amin na vakuové odparce. Surový odparek byl triturován s ochlazeným ethylacetátem a filtrován. Bylo získáno 94 % surového produktu o bodu tání 181-187 °C.

• ·

Příklad 4: Příprava báze tegaserodu I ze surového produktu příkladů 2 a 3

A: 1,75 g surového produktu připraveného podle příkladu 2 bylo suspendováno v 50 ml ethylacetátu. K suspenzi byl přidáván 15% vodný roztok hydroxidu sodného. Za míchání a chlazení v ledové lázni se suspenze rozpustila. Byla oddělena organická fáze a louh 2krát extrahován ethylacetátem. Extrakty byly spojeny, sušeny síranem, filtrovány a zahuštěny. Záhustek byl rozmíchán s isopropylacetátem a necháno krystalovat přes noc. Po filtraci a sušení bylo získáno 1,23 g báze I (99 %) o bodu tání 131 °C.

B: 0,86 g surového produktu připraveného podle příkladu 3 bylo zpracováno podle postupu popsaném v příkladu 4A s výtěžkem báze tegaserodu 10,53 g 88 %.

Přehled použitých analytických metod

HPLC - vysokotlaká kapalinová chromatografie

HPLC analýza tegaserodu báze I připraveného podle příkladu 1, 2 a 4A je znázorněna na obrázku 1.

NMR - nukleární magnetická rezonance

NMR analýza v kapalné fázi byla provedena na zařízení Bruker 250 DPX. Jako rozpouštědlo byl použit DMSO-dó a byly provedeny analýzy ^!H, ¹³C, DEPT, COSY 90 a HSQC. Chemické posuny a přiřazení jednotlivých naměřených signálů vodíků a uhlíků do molekuly tegaserodu báze připravené podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce 1.

NMR analýza v tuhé fázi CP/ ¹³C MAS NMR krystalického tegaserodu báze I připraveného podle příkladu 1,2 a 4A je ukázána na obr. 4. Měření bylo provedeno na zařízení Bruker AVANCE 500 MHz v kyvetě o rozměru 4 mm a při frekvenci rotace 13 kHz. Chemické posuny v CP/ ^l3C MAS NMR spektru s přiřazením k jednotlivým uhlíkům jsou uvedeny v tabulce 3.

RTG prášková difrakce (XRPD)

XRPD difraktogram krystalického tegaserodu báze I, která byl připraven dle příkladu 1,2 a 4A je ukázán na obrázku 3.

Hodnoty charakteristických úhlů difrakce jsou uvedeny v tabulce 2. Difraktogram byl naměřen pomocí difraktometru X'PERT PRO MPD za následujících experimentálních

podmínek: CuKa (X=l,5402Á ) záření, grafitový monochromátor, excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 4 - 40° 20, velikost kroku: 0,008° 20, čas na krok: 50 s, rovný plochý vzorek :povrch o tloušťce: 2,5 mm; ozářená plocha: 10 mm.

DSC - diferenční skenovací kalorimetrie

Záznam DSC analýzy tegaserodu báze I, připraveného podle příkladu 1, 2 a 4A je znázorněn na obrázku 2. Byla použita rychlost ohřevu 10 °C/min (v rozmezí 50 až 300 °C).

Tabulka 1: Výsledky ’H, ¹³C NMR analýzy tegaserodu báze I připraveného podle příkladu 1, 2a4A

Poloha	5(c)	δ(Η)	Mult.		J (H,H)
2	128,24	7,59	s
3	113,56	-
4	103,72	7,67	d	2,5 (4,6)
5	154,10	-
6	112,01	6,83	d	8,8 (6,7),	2,5 (6,4)
7	112,23	7,33	d	8,8 (7,6)
8	142,58	8,32	s
9	157,64	-
10	40,35	3,17	bt	6,8	2H
11	29,33	1,52	pent.	6,8	2H
12	28,88	1,32	m	-	2H
13	22,11	1,31	m	-	2H
14	14,10	0,93	t	6,8	3H
15	55,32	3,83	s	-	3H
16	125,29	-
17	132,13	-

Tabulka 2: Hodnoty charakteristických úhlů difrakce 2Θ, mezirovinných vzdáleností d a relativních intenzit z RTG záznamu (obr. 3) krystalického tegaserodu báze I připraveného podle příkladu 1,2 a 4A

2Θ [°]	d[A]	Irel
7,37	11,98	6,35
8,83	10,01	15,94
9,10	9,71	11,79
10,96	8,06	4,60
11,87	7,45	13,82
15,10	5,86	85,37
15,87	5,58	32,40
16,92	5,24	70,27
17,64	5,02	12,95
18,16	4,88	33,93
19,35	4,58	10,22
19,59	4,53	7,25
20,43	4,34	17,26
20,68	4,29	7,47
21,39	4,15	19,27
21,82	4,07	100,00
22,83	3,89	55,65
23,97	3,71	46,77
24,47	3,63	15,17
25,47	3,49	21,56
26,44	3,37	18,18
26,71	3,33	22,00
29,91	2,98	6,92
32,20	2,78	7,13
34,92	2,57	6,30

• · » · · ·

Tabulka 3: Chemické posuny v CP/ ¹³C MAS NMR spektru tegaserodu báze I připraveného podle příkladu 1,2a 4A

CP/13C MAS NMR δ (ppm)	number of carbon
157,29	c9
152,58	c5
145,66	c8
133,50	C17
130,04	c2
125,70	Ci6
112,95	c6,c7
109,01	c3
106,78	c4
54,38	C15
42,24	Cio
31,22	Cn
28,40	C,2
22,24	C,3
13,34	c,4

Seznam literatury:

1. EP 0505 322

2. SK 279 214

3. WO 2005/014544

4. WO 2004/085393

5. WO 2003/053432

6. EP 1321 142

7. J. Med. Chem. 1995, 38, 2331-2338

8. Drugs of the Futur e 1999, 24,38-44 • · · « • · · • · ·«

Claims (41)

1. Způsob přípravy tegaserodu vzorce I ·· *· ·« • · · · • · · · · ·« • · · · · · • · · · ·

Η H

N'Y'

NH a od něho odvozených farmaceuticky akceptovatelných solí, vyznačující se tím, že

a) se připraví meziprodukt thiosemikarbazon 5-methoxyindol-3-karboxaldehyd vzorce

XI reakcí 5-methoxyindol-3-karboxaldehydu vzorce IX s thiosemikarbazidem vzorce

II

H h₂n._nX

H

Y s

NH;

II

b) meziprodukt vzorce XI se převede dvoustupňovou reakcí v surový produkt I, kdy v prvním kroku reaguje sloučenina vzorce XI s alkylhalogenidem vzorce RX, kde R je C, až Ci2 alkyl a X je F, Cl, Br, nebo I, za vzniku hydrohalogenidu S-alkyl isothiosemikarbazonu 5-methoxyindol-3-karboxaldehydu vzorce XII, který následně reakcí s pentylaminem poskytuje surový produkt vzorce I

c) získaný surový produkt vzorce I se čistí pomocí extrakce do organického rozpouštědla ze skupiny C2 až C4 alkylacetátů, halogenovaných organických rozpouštědel nebo alifatických etherů v přítomnosti vodného roztoku alkalického hydroxidu a případně rekrystalizací z rozpouštědla ze skupiny C2 až C4 alkyl acetátů.

2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že reakce látky vzorce IX s látkou vzorce II probíhá v rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující C1-C4 alkoholy, C2-C3 • · • ·

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13, karboxylové kyseliny, estery C1-C3 karboxylových kyselin s C1-C3 alkoholy, ethery, ketony, acetonitril, jejich směsi a směsi s vodou v libovolných poměrech.

Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že použitým rozpouštědlem je směs methanolu, kyseliny octové a vody.

Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že použitým rozpouštědlem je ethanol.

Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že použitým rozpouštědlem je methanol.

Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že použitým rozpouštědlem je isopropanol.

Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že použitým rozpouštědlem je n-propanol.

Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že použitým rozpouštědlem je butanol.

Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že reakce látky vzorce IX s látkou vzorce II probíhá za varu.

Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že reakce sloučeniny vzorce XI se sloučeninou vzorce RX probíhá v rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující C1-C4 alkoholy, C2-C3 karboxylové kyseliny, estery C1-C3 karboxylových kyselin s C1-C3 alkoholy, ethery, ketony, acetonitril a jejich směsi v libovolných poměrech.

Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že použitým rozpouštědlem je ethanol.

, Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že použitým rozpouštědlem je methanol.

, Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že použitým rozpouštědlem je isopropanol.

. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že použitým rozpouštědlem je n-propanol.

15. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že použitým rozpouštědlem je butanol.

·· ····

16. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že reakce sloučeniny vzorce XI se sloučeninou vzorce RX se provádí v rozmezích teplot 40 až 100 °C.

17. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že reakce sloučeniny vzorce XII s pentylaminem C5H11NH2 se provádí v rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující C1-C4 alkoholy, C2-C3 karboxylové kyseliny, estery C1-C3 karboxylových kyselin s C1-C3 alkoholy, ethery, ketony, acetonitril a jejich směsi v libovolných poměrech.

18. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že použitým rozpouštědlem je ethanol.

19. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že použitým rozpouštědlem je methanol.

20. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že použitým rozpouštědlem je isopropanol.

21. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že použitým rozpouštědlem je n-propanol.

22. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že použitým rozpouštědlem je butanol.

23. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že reakce sloučeniny vzorce XII s pentylaminem C5H11NH2 se provádí za varu.

24. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce XII nechá reagovat s pentylaminem C5H11NH2 po dobu 24 až 72 hodin.

25. Způsob podle nároku 24 vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce XII nechá reagovat s pentylaminem C5H11NH2 po dobu 48 hodin.

26. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že pentylamin je do reakční směsi nasazen v molámím násobku 1,1 až 5 vzhledem k látce vzorce XII.

27. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že převedení meziproduktu vzorce XI v produkt vzorce I se provádí bez izolace sloučeniny vzorce XII.

·· ····

VI” té

28. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se neizolují meziprodukty vzorce XI a

XII.

29. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se surový produkt vzorce I extrahuje do ethylacetátu.

30. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se surový produkt vzorce I extrahuje do chloroformu.

31. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se surový produkt vzorce I extrahuje do methylenchloridu.

32. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se surový produkt vzorce I extrahuje do diethyletheru.

33. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se surový produkt vzorce I extrahuje do terc-butylmethyletheru.

34. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že extrakce surového produktu vzorce I se provádí v přítomnosti hydroxidu sodného nebo draselného.

35. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že se na závěr procesu čištění produkt vzorce I získá rekrystalizaci z isopropylacetátu.

36. Krystalický produkt tegaserodu báze, charakterizovaný hodnotami charakteristických úhlů difrakce 2Θ v práškovém RTG difřaktogramu (XRPD): 15,10; 16,92; 21,82; 22,83; 23,97.

37. Krystalický produkt tegaserodu báze, charakterizovaný hodnotami charakteristických úhlů difrakce 20 v práškovém RTG difřaktogramu (XRPD): 7,37; 8,83; 9,10; 10,96; 11,87; 15,10; 15,87; 16,92; 17,64; 18,16; 19,35; 19,59; 20,43; 20,68; 21,39; 21,82; 22,83; 23,97; 24,47; 25,47; 26,44; 26,71; 29,91; 32,20; 34,92.

i8 ·· ····

38. Krystalický produkt tegaserodu báze, charakterizovaný signály při 157,293; 152,584;

145,661; 133,500; 130,041; 125,703; 112,953; 109,007; 106,783; 54,389; 42,240;

31,022; 28,740; 22,244; 13,346 ppm v CP/13C MAS NMR spektru.

39. Krystalický produkt tegaserodu báze, mající v termogramu získaném diferenční skenovací kalorimetrií DSC pík fázové přeměny při 132,5 °C a onset při 130,2 °C za rychlosti ohřevu 10 °C/min.

40. Způsob přípravy vysoce čisté farmaceuticky akceptovatelné soli tegaserodu reakcí tegaserodu báze vzorce I s příslušnou kyselinou ze skupiny halogenovodíkových kyselin, jako je kyselina chlorovodíková a bromovodíková, nebo ze skupiny anorganických kyslíkatých kyselin, jako je kyselina sírová nebo fosforečná, nebo ze skupiny organických kyselin, jako jsou kyselina octová, šťavelová, maleinová, fumarová, citrónová, vinná, mandlová nebo kafrsulfonová, vyznačující se tím, že se pro reakci použije báze tegaserodu podle nároku 36 až 39.

41. Sloučenina vzorce XI

H

N^/NH₂

XI

42. Sloučenina vzorce XI, mající bod tání 202-203 °C.