CZ301820B6 - Nové soli desvenlafaxinu a zpusob jejich prípravy - Google Patents

Nové soli desvenlafaxinu a zpusob jejich prípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ301820B6
CZ301820B6 CZ20090069A CZ200969A CZ301820B6 CZ 301820 B6 CZ301820 B6 CZ 301820B6 CZ 20090069 A CZ20090069 A CZ 20090069A CZ 200969 A CZ200969 A CZ 200969A CZ 301820 B6 CZ301820 B6 CZ 301820B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
desvenlafaxine
salts
hemioxalate
oxalic acid
preparation
Prior art date
Application number
CZ20090069A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ200969A3 (cs
Inventor
Ridvan@Ludek
Hrubý@Petr
Rádl@Stanislav
Brusová@Hana
Krejcík@Lukáš
Pekárek@Tomáš
Csóková@Natália
Zerzanová@Anna
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ20090069A priority Critical patent/CZ200969A3/cs
Priority to UAA201110709A priority patent/UA103368C2/ru
Priority to EP10716266A priority patent/EP2393770A2/en
Priority to EA201190137A priority patent/EA019449B1/ru
Priority to US13/146,467 priority patent/US8779005B2/en
Priority to PCT/CZ2010/000010 priority patent/WO2010088865A2/en
Publication of CZ301820B6 publication Critical patent/CZ301820B6/cs
Publication of CZ200969A3 publication Critical patent/CZ200969A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/52—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/06—Oxalic acid
    • C07C55/07—Salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Soli desvenlafaxinu vzorce I s kyselinou štavelovou, pricemž takovými solemi jsou hydrogenoxalát vzorce II v pomeru desvenlafaxin : kyselina štavelová 1 : 1 a hemioxalát vzorce III v pomeru desvenlafaxin : kyselina štavelová 2 : 1.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových solí báze desvenlafaxinu vzorce I s kyselinou šťavelovou, postupu jejich přípravy a použití
OH
(I).
Těmito novými solemi jsou jednak hydrogenoxalát vzorce II, tj. sůl v poměru desvenlafaxin:kyselina šťavelová 1:1
(Π) a dáte hemioxalát vzorce 111, tj. sůl v poměru desvenlafaxin:kyselina šťavelová 2:1
(ΠΙ).
Dosavadní stav techniky
Desvenlafaxin ve formě hydrogensukcinátu hydrátu vzorce IV, tj. soli s molámím poměrem desvenlafaxin báze:kyselina jantarová 1:1, byl registrován pro léčbu deprese a vasomotorických symptomů spojených s menopausou (Drugs of the Future 2006,31 (4), 304-309)
V patentu US 4 535 186 je v Příkladu 19 popsána příprava desvenlafaxinu debenzylací výchozího „D-benzyldesvenlafaxinu“, Schéma L
Schéma I
Tímto postupem připravený desvenlafaxin ve formě volné báze je převeden působením kyseliny 5 fumarové ve směsi aceton-ethanol na sůl charakterizovanou teplotou tání 140 až 142 °C.
Další patentované postupy (např. US 7 026 508, US 6 673 838, WO 03/048104, WO 2007/071404, WO 2007/120923) se týkají přípravy báze desvenlafaxinu demethylací venlafaxinu, Schéma 2. Jako demethylační činidla jsou používány např. thioláty nebo trialkylio borohydridy.
xo I OH γ
ó Demethylační Χη činidlo X
Rozpouštědlo I i
Venlafaxin Desvenlafaxin báze
Schéma 2
V patentu WO 00/76955 je v Příkladu 1 popsáno převedení surové báze desvenlafaxinu na hydrogenfumarát hydrát vzorce V, tj. sůl smolámím poměrem desvenlafaxin báze:kyselina
fumarová 1:1, ze směsi methanol/aceton s malým přídavkem vody. Sůl je charakterizována teplo15 tou tání 145 až 150 °C.
V patentech US 7 026 508 a US 6 673 838 je zmíněno, že hydrogenfumarát má nevhodné fyzikálně—chemické vlastnosti jako např. rozpustnost. Z tohoto důvodu je v tomto patentu nárokován hydrogensukcinát včetně jeho několika polymorfních forem a hemisukcinát. V patentu
US 7 001 920 je popsána příprava desvenlafaxin formiátu, kteiý má podle autorů také vhodnější fyzikálné-chemické vlastnosti než hydrogenfumarát.
CZ 301820 Bó
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká nových solí desvenlafaxinu, které vykazují fyzikálně-chemické vlastnosti vhodné pro použití jako aktivní farmaceutická substance. Těmito novými solemi jsou jednak hydrogenoxalát vzorce II, tj, sůl v poměru desvenlafaxin:kyselina šťavelová 1:1
ťpOOH
COOH (Π) a dále hemioxalát vzorce III, tj. sůl v poměru desvenlafaxin .'kyselina šťavelová 2:1
Vynález zahrnuje (a) přípravu desvenlafaxinu hydrogenoxalátu, (b) přípravu desvenlafaxinu hemioxalátu, (c) rekrystalizaci desvenlafaxinu hydrogenoxalátu, (d) rekrystalizaci desvenlafaxinu hemioxalátu, (e) použití desvenlafaxinu hydrogenoxalátu jako aktivní farmaceutické substance.
(f) použití desvenlafaxinu hemioxalátu jako aktivní farmaceutické substance.
Příprava soli biologicky účinné látky představuje možnost ovlivnění fyzikálně-chemických vlastností bez zásahu do chemické struktury. Při volbě krystalické soli je nutné přihlédnout k snadnosti a výtěžku její přípravy. Dále je nezbytné vyhodnotit vlastnosti jako je např. rozpustnost, stabilita, hygroskopicita, atd. V literatuře se uvádí (viz např. US 6 673 838), že pokud je rozpustnost soli ve vodě nižší než 10 mg/ml, rozpouštění pak může být rychlost omezujícím krokem při absorpci in vivo, což může mít za následek snížení biodostupnosti účinné látky. Jako příklad může sloužit porovnání biodostupnosti desvenlafaxinu hydrogenfumarátu ahydrogen30 sukcinátu uvedeném v US 6 673 838, Příklad 13. Biodostupnost demonstrovaná absorpcí desvenlafaxinu ve střevě pokusné krysy je v případě hydrogensukcinátu zhruba třikrát vyšší než u hydrogenfumarátu.
Tento výsledek koresponduje s našimi výsledky měření rovnovážné rozpustnosti i rychlosti 35 rozpouštění desvenlafaxinu hydrogensukcinátu a hydrogenfumarátu. Desvenlafaxin hydrogensukcinát se rozpouští ve vodě zhruba dvakrát rychleji než hydrogenfumarát; rovnovážná koncentrace ve vodě je u hydrogensukcinátu zhruba Šestkrát vyšší než u hydrogenfumarátu.
. 3 CZ 301820 B6
My jsme překvapivě zjistili, že desvenlafaxin tvoří stabilní krystalické soli s kyselinou šťavelovou a to jak v poměru 1:1 (hydrogenoxalát) tak i v poměru 2:1 (hemioxalát), které se svými fyzíkálně-chemickými vlastnostmi výrazně odlišují od desvenlafaxinu hydrogenfumarátu i hydrogensukcinátu. Sůl desvenlafaxin hydrogenoxalát lze obecně připravit smícháním jednoho ekvivalentu desvenlafaxinu báze a jednoho ekvivalentu kyseliny šťavelové a následnou krystalizací soli. Sůl desvenlafaxin hemioxalát lze obecně připravit smícháním dvou ekvivalentů desvenlafaxinu báze a jednoho ekvivalent kyseliny šťavelové a následnou krystalizací soli. Další možností je rozpuštění jednoho ekvivalentu desvenlafaxinu hydrogenoxalátu a jednoho ekvivalentu desvenlafaxinu báze a následná krystalizace soli.
io
Známé solí desvenlafaxinu krystalují obvykle ve formě hydrátů, například hydrogenfumarát nebo hydrogesukcinát je popsán jako monohydrát. Podobně tak nově připravený desvenlafaxin hydrogenoxalát krystaluje ve formě hydrátu, resp. monohydrátu. Desvenlafaxin hemioxalát krystaluje překvapivě nejen jako hydrát, resp. dihydrát, ale také jako bezvodá sůl.
Vhodnými rozpouštědly pro přípravu solí desvenlafaxinu s kyselinou šťavelovou a následnou krystalizací jsou organická rozpouštědla s obsahem vody 0 až 50 % hmotn., s výhodou 0,1 až 25% hmotn. Organická rozpouštědla vhodná pro krystalizací zahrnují skupinu alkoholů Cl až C4, ketonů C3 až C6, etherů nebo cyklických etherů C4 až C6, popr. jiná s vodou mísitelná rozpouštědla, jako např. dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid. Z méně lipofílních rozpouštědel (např. methanol nebo ethanol) je možno tyto soli krystalovat bez přídavku vody. U jiných rozpouštědel (např. 2-propanol nebo tetrahydrofuran, dioxan) je pro dosazení přijatelné objemu rozpouštědla a výtěžku krystalizace vhodné použít přiměřeného přídavku vody.
Z výsledků měření teploty dehydratace metodou TGA a tání solí desvenlafaxinu metodou DSC (Tabulka 1) je vidět, že teplota dehydratace i tání je u oxalátů odlišná od známých solí desvenlafaxinu.
Tabulka 1. Teploty dehydratace (TGA) a tání soli desvenlafaxinu (DSC)
Sůl desvenlafaxinu Teplota dehydratace (vrchol píku) Teplota tání (vrchol píku)
Báze - 227 °C
Hydrogenfumarát hydrát 140 °C 159 °C
Hydrogensukcinát hydrát 120 °C 125 °C
Hydrogenoxalát hydrát 97 °C 86 °C
Hemioxalát bezvodý - 217 °C
Hemioxalát hydrát 177 °C 217°C
Pro biologickou dostupnost účinné látky je velmi důležitým parametrem rozpustnost dané formy ve vodě. Ta je charakterizovaná jednak rovnovážnou rozpustností, která je definovaná jako množství látky rozpuštěné v určitém objemu v rovnovážném stavu (běžně používaná jednotka je mg/ml), a jednak rychlostí rozpouštění, která je definovaná jako množství látky rozpuštěné z určité plochy za určitou časovou jednotku (tzv. pravá disoluce, běžně používaná jednotka je mg/cm2/min). Obě tyto charakteristiky dosahují u všech nových solí desvenlafaxinu s kyselinou šťavelovou relativně vysokých hodnot, vyšších než u dříve popsaných solí (Tabulka 2 a 3). Výhodnou vlastností těchto nových solí desvenlafaxinu je tedy jejich velmi dobrá rozpustnost ve vodě charakterizovaná vysokými hodnotami rychlostních konstant rozpouštění a rovnovážných rozpustností.
Tabulka 2. Rychlostní konstanty rozpouštění solí desvenlafaxinu
Sůl desvenlafaxinu Rychlostní konstanty rozpouštění při pH 2 (mg/cm2/min) Rychlostní konstanty rozpouštění při pH 6,8 (mg/cnrr/min)
Báze 0,6 0,2
Hydrogenfumarát hydrát 0.8 0,8
Hydrogensukcinát hydrát 3,1 3,2
Hydrogenoxalát hydrát 7,1 6,0
Hemioxalát bezvodý & 5,9
Hemioxalát hydrát >10 >10
Tabulka 3. Rovnovážné rozpustnosti solí desvenlafaxinu
Sůl desvenlafaxinu Rovnovážná rozpustnost pří pH2(mg/ml) Rovnovážná rozpustnost při pH 6,8 (mg/ml)
Báze 2 4
Hydrogenfumarát hydrát 8 8
Hydrogensukcinát hydrát 53 58
Hydrogenoxalát hydrát 89 63
Hemioxalát bezvodý 92 80
Hemioxalát dihydrát 86 71
Je tedy zřejmé, že nové soli desvenlafaxinu s kyselinou šťavelovou vykazují ťyzikálně-chetnické vlastnosti, vhodné pro použití jako aktivní farmaceutická substance. Mezi výhodné vlastnosti solí io desvenlafaxinu s kyselinou šťavelovou patří především vysoká rozpustnost ve vodě, která je nezbytná pro přípravu lékové formy s dobrou biodostupností. Další výhodnou vlastností je chemická a fyzikální stabilita těchto solí.
Přehled obrázků:
Obrázek 1: RTG difrakční záznam báze desvenlafaxinu (charakteristické píky: 12,11; 13,19; 15,86; 20,38 a 22,40° 2Θ)
Obrázek 2: RTG difrakční záznam desvenlafaxinu hydrogenoxalátu hydrátu 1:1, forma A (charakteristické píky: 5,24; 9,54; 10,05; 10,50; 11,69; 15,14; 18,96; 26,48° 2Θ)
Obrázek 3: RTG difrakční záznam bezvodého desvenlafaxinu hemioxalátu 2:1, forma B (charakteristické píky: 7,34; 8,49; 9,19; 11,22; 12,94; 14,70; 17,06; 17,06; 19,12; 22,48° 2Θ)
Obrázek 4; RTG difrakční záznam desvenlafaxinu hemioxalátu trihydrátu 2:1, forma C (charakteristické píky: 7,09; 8,43; 9,10; 11,02; 12,61; 14,19; 16,95; 22,10° 2Θ)
Obrázek 5: RTG difrakční záznam desvenlafaxinu hydrogensukcinátu 30 (charakteristické píky: 5,16; 10,34; 15,0; 16,61; 20,73 a 25,98° 20)
Obrázek 6: DSC záznam báze desvenlafaxinu (charakteristické teploty: Tonset = 225 °C a Tpeak = 227 °C)
Obrázek 7: DSC záznam desvenlafaxinu hydrogenoxalátu hydrátu 1:1, forma A (charakteristické teploty: Tonset = 77 °C a Tpeak = 86 °C)
Obrázek 8: DSC záznam bezvodého desvenlafaxinu hemioxalátu 2:1, forma B (charakteristické teploty: Tonsetl = 174 °C aTpeakl = 181 °C; Tonset2 - 215 °C a Tpeak2 = 217 °C)
Obrázek 9: DSC záznam desvenlafaxinu hemioxalátu trihydrátu 2:1, forma C (charakteristické teploty: Tonsetl = 154 °C a Tpeakl = 163 °C; Tonset2 = 215 °C a Tpeak2 = 217 °C)
Obrázek 10: DSC záznam desvenlafaxinu hydrogensukcinátu io (charakteristické teploty: Tonset = 120 °C a Tpeak = 125 °C)
Obrázek 11: TG záznam báze desvenlafaxinu
Obrázek 12: TG záznam desvenlafaxinu hydrogenoxalátu hydrátu 1:1, forma A
Obrázek 13: TG záznam bezvodého desvenlafaxinu hemioxalátu 2:1, forma B Obrázek 14: TG záznam desvenlafaxinu hemioxalátu trihydrátu 2:1, forma C
Obrázek 15: TG záznam desvenlafaxinu hydrogensukcinátu Obrázek 16: IČ záznam báze desvenlafaxinu (charakteristické pásy: v(CH) + v(OH) 2936, v(C=C) 1618,1594,1515 cm“1)
Obrázek 17: IČ záznam desvenlafaxinu hydrogenoxalátu hydrátu 1:1, forma A (charakteristické pásy: v(CH) + v(OH) 2935, v(C=O), 1709, 1615, v(C=C) 1516, v(CO) 1217 cm“’)
Obrázek 18: IČ záznam bezvodého desvenlafaxinu hemioxalátu 2:1, forma B (charakteristické pásy: v(CH) + v(OH) 2936, v(C=O) 1608, v(C=C) 1515, v(CO) 1278 cm'1)
Obrázek 19: IČ záznam desvenlafaxinu hemioxalátu trihydrátu 2:1, forma C (charakteristické pásy: v(CH) + v(OH) 2935, v(C=O) 1620, v(C=C) 1515, v(CO) 1275 cm’1)
Obrázek 20: IČ záznam desvenlafaxinu hydrogensukcinátu (charakteristické pásy: v(CH) + v(OH) 2931, v(C=O) 1651,v(C=C) 1603, 1516, v(CO)
1269 cm1)
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Báze desvenlafaxinu byla připravena buď demethylací venlafaxinu podle US 6 673 838, Příklad
5, nebo postupem popsaným v Příkladech 1 a 2. Desvenlafaxin hydrogenfumarát byl připraven podle WO 00/76955, Příklad 1. Desvenlafaxin hydrogensukcinát byl připraven podle US 6 673 838, Příklad 7.
Příklad 1: Příprava báze desvenlafaxinu
Báze O-benzyldesvenlafaxinu (35 g) se rozmíchá v MeOH (300 ml). K roztoku se přidá mravenčan amonný (25 g) a 3% Pd/C (3,5 g). Směs se míchá 2 hodiny při 60 °C. Přídavkem kyseliny mravenčí se pH reakční směsi upraví na 5. Směs se zfiltruje přes křemelinu. Hodnota pH filtrátu se upraví přikapáním 25% vodného roztoku amoniaku na 9,5. Suspenze se poté míchá hodinu za laboratorní teploty a poté zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a vysuší. Výtěžek 25 g (95 %), HPLC čistota 99,4 %.
Příklad 2: Příprava báze desvenlafaxinu
Báze O-benzyldesvenlafaxinu (70 g) se rozmíchá v MeOH (400 ml) a přikape se kyselina mravenčí (12 ml). K roztoku se přidá mravenčan amonný (25 g) a 10% Pd/C (2g). Směs se míchá 4 hodiny při 50 °C. Přídavkem kyseliny mravenčí se pH reakční směsi upraví na 5. Směs io se zfiltruje pres křemelinu. Hodnota pH filtrátu se upraví přikapáním 25% vodného roztoku amoniaku na 9,5. Suspenze se poté míchá 1 hodinu za laboratorní teploty a poté zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a vysuší. Výtěžek 49 g (93 %), HPLC čistota 99,5 %.
Příklad 3: Přečištění báze desvenlafaxinu
Báze desvenlafaxinu (52 g, HPLC Čistota 99,2 %) se rozmíchá v MeOH (200 ml) a přikape se 2M kyselina chlorovodíková do hodnoty pH roztoku 4. Roztok se rozmíchá s karborafinem a zfiltruje přes křemelinu. Přikapáním 2M roztoku hydroxidu sodného se hodnota pH filtrátu upra20 ví na 9,5. Suspenze se poté míchá 1 hodinu při 0 °C a poté zfiltruje. Filtrační koláč se promyje vodou a vychlazeným 2-propanolem, Výtěžek 49 g (94 %), HPLC čistota 99,9 %.
Příklad 4: Příprava desvenlafaxinu hydrogenoxalátu hydrátu
Báze desvenlafaxinu (11,0 g, 42 mmol) a kyselina šťavelová dihydrát (5,7 g; 45 mmol) se rozpustí při 50 °C ve směsi aceton (100 ml) a voda (1 ml) a téměř čirý roztok se zfiltruje přes křemelinu. Poté se přikape další podíl acetonu (100 ml) a směs se pomalu ochladí na 0°C. Krystaly se odsají a promyjí acetonem. Výtěžek 12,9 g (83 %). ’HNMR (250 MHz, DMSO-dó):
0,96- 1,58 (m, 10H, CH2), 2,61 (s, 6H, CH3), 2,93 (dd, IH, CH), 3,42 (dd, IH, CH), 3,61 (dd,
IH, CH), 6,73 (d, 2H, Ar), 7,04 (d, 2H, Ar).
Příklad 5: Příprava desvenlafaxinu hemioxaiátu trihydrátu
Báze desvenlafaxinu (11,0 g, 42 mmol) a kyselina šťavelová dihydrát (2,52 g; 20 mmol) se rozpustí při 60 °C ve směsi 2-propanol (60 ml) a voda (10 ml) a téměř čirý roztok se zfiltruje přes křemelinu. Směs se zvolna ochladí na 0 °C a míchá 1 hodinu. Krystaly se odsají a promyjí 2propanolem. Výtěžek 7,4 g (56 %), ]H NMR (250 MHz, DMSO-d6): 0,95 - 1,53 (m, 10H, CH2), 2,39 (s, 6H, CH3), 2,80- 2,96 (m, 2H, CH2), 3,31 (dd, IH, CH), 6,69 (d, 2H, Ar), 7,11 (d, 2H, Ar).
Příklad 6: Příprava bezvodého desvenlafaxinu hemioxaiátu
Báze desvenlafaxinu (11,0 g, 42 mmol) a kyselina šťavelová dihydrát (2,52 g; 20 mmol) se rozpustí při 50 °C v methanolu (60 ml). Směs se zvolna ochladí na 0 °C a míchá 1 hodinu. Krystaly se odsají a promyjí methanolem. Výtěžek 10,1 g (78%). *HNMR (250 MHz, DMSO-d$): 0,95- 1,53 (m, 10H, CH2), 2,39 (s, 6H, CH3), 2,80 -2,96 (m, 2H, CH2), 3,31 (dd, IH, CH), 6,69 (d, 2H, Ar), 7,11 (d, 2H, Ar).
Příklad 7: Příprava desvenlafaxinu hemioxaiátu trihydrátu rekrystalizací bezvodého desvenlafaxinu hemioxaiátu
-7 .
Bezvodý desvenlafaxin hemioxalát (6,2 g; 10 mmol) se rozpustí při 60 °C ve směsi 2-propanol (30 ml) a voda (3 ml). Směs se zvolna ochladí na 0 °C a míchá 1 hodinu. Krystaly se odsají a promyjí 2-propanolem. Výtěžek 5,8 g (86 %).
Příklad 8: Příprava bezvodého desvenlafaxinu hemioxalátu rekrystalizací desvenlafaxinu hemioxalátu trihydrátu
Desvenlafaxin hemioxalát trihydrát (6,7 g; 10 mmol) se rozpustí při 50 °C v methanolu (50 ml), ío Směs se zvolna ochladí na 0 °C a míchá 1 hodinu. Krystaly se odsají a promyjí methanolem.
Výtěžek 5,6 g (90%).
Měření rychlosti rozpouštění i5 Rychlost rozpouštění solí desvenlafaxinu (Tabulka 2) ve vodě při různé hodnotě pH byla změřena na přístroji Varian-Vankel System, USP Wood Apparatus (metoda rotujícího disku). Ze zhruba 0,2 g látky byl stlačením přípraven disk o průměru 5 mm. Jako vodné médium byl použit fosfátový pufr pH 6,8 nebo 0,01 M HC1 při 37 °C. Koncentrace látky ve vodném roztoku byla měřena spektrofotometricky na přístroji Varian - Cary 50 při 217 nm,
Měření rovnovážné rozpustnosti
Rovnovážná rozpustnost solí desvenlafaxinu (Tabulka 3) byla měřena po 24hodinovém míchání přebytku soli (zhruba 1 g) ve vodě (10 ml) o různém pH při 25 °C a následné filtraci. Jako vodné médium byl použit fosfátový pufr pH 6,8 nebo 0,01 M HC1. Koncentrace látky ve vodném roztoku byla měřena spektrofotometricky na přístroji Varian - Cary 50 při 227 nm.
RTG prášková difrakce
Uvedené záznamy (Obrázky 1, 2, 3, 4 a 5) byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical sgrafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ= 1.542 A), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 4 - 40’ 2Θ ozářená část vzorku 10 mm.
DSC (Differential Scanning Calorimetry)
Uvedené záznamy (Obrázky 6, 7, 8, 9 a 10) byly naměřeny na přístroji Perkin Elmer Pyris s navážkou vzorku 3 až 5 mg a s ohřevem pod dusíkem rychlostí 10 °C/min do konečné teploty 250 °C.
TGA (Thermogravimetric Analysis)
Uvedené záznamy (Obrázky 11, 12, 13, 14 a 15) byly naměřeny na přístroji Perkin Elmer TGA6 s navážkou vzorku 10 až 15 mg a s ohřevem pod dusíkem rychlostí 10 °C/min do konečné teploty 350 °C.
IČ (Infračervená spektroskopie)
Uvedené záznamy (Obrázky 16, 17, 18, 19 a 20) byly získány akumulací 64 skenů s rozlišením cm-1 na přístroji FT-IR Spectrometer Nicolet Nexus (Thermo, USA).

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
  2. 2. Soli podle nároku 1, které jsou ve formě hydrátu.
  3. 3, Soli podle nároku 2, kde desvenlafaxin hydrogenoxalát je ve formě monohydrátu.
    15
  4. 4. Soli podle nároku 2, kde desvenlafaxin hemioxalát je ve formě trihydrátu.
  5. 5. Soli podle nároku 1, kde desvenlafaxin hemioxalát je bezvodá sůl.
    5 1. Soli desvenlafaxinu vzorce í (I) s kyselinou šťavelovou, které zahrnují desvenlafaxin hydrogenoxalát vzorce II (Π) nebo desvenlafaxin hemioxalát vzorce III
  6. 6. Soli podle nároku 3, kde desvenlafaxin hydrogenoxalát ve formě monohydrátu vykazuje 20 v práškové X-ray difrakci tyto charakteristické píky: 5,24; 10,50; 15,14; 26,48° 2Θ ± 0,2° 2Θ.
  7. 7. Soli podle nároku 5, kde bezvodý desvenlafaxin hemioxalát vykazuje v práškové X-ray difrakci tyto charakteristické píky: 9,19; 14,70; 19,12; 22,48° 2Θ ± 0,2° 2Θ.
    25
  8. 8. Soli podle nároku 4, kde desvenlafaxin hemioxalát ve formě trihydrátu vykazuje v práškové
    X-ray difrakci tyto charakteristické píky: 9,10; 14,19; 16,95; 22,10° 20 ± 0,2° 2Θ.
  9. 9. Způsob přípravy soli desvenlafaxinu s kyselinou Šťavelovou podle nároku 1 až 6, vyznačující se tím, že se rozpustí 0,9 až 2,1 ekvivalenty soli desvenlafaxinu a 1 ekvivalent
    30 kyseliny šťavelové v organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel a po ochlazení nebo zahuštění se izoluje pevná látka.
    _Q_
  10. 10. Způsob přípravy solí desvenlafaxinu s kyselinou šťavelovou podle nároku 9, vyznačující se t í m , že se jako rozpouštědlo použije organické rozpouštědlo nebo směs organických rozpouštědel po případě s obsahem vody az 50 % hmotn.
  11. 11. Způsob přípravy solí desvenlafaxinu s kyselinou šťavelovou podle nároku 10, vyznačující se t í m, že se jako rozpouštědlo použijí alkoholy C1-C4 nebo ethery po případě s obsahem vody až 50 hmotn.
    to
  12. 12. Způsob přípravy solí desvenlafaxinu s kyselinou šťavelovou podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije tetrahydrofuran, dioxan, methanol, ethanol nebo 2-propanol s obsahem vody 0,1 až 25 % hmotn.
CZ20090069A 2009-02-06 2009-02-06 Nové soli desvenlafaxinu a zpusob jejich prípravy CZ200969A3 (cs)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20090069A CZ200969A3 (cs) 2009-02-06 2009-02-06 Nové soli desvenlafaxinu a zpusob jejich prípravy
UAA201110709A UA103368C2 (ru) 2009-02-06 2010-02-03 Новые соли дезвенлафаксина и способ их получения
EP10716266A EP2393770A2 (en) 2009-02-06 2010-02-03 New salts of desvenlafaxine and a method of their preparation
EA201190137A EA019449B1 (ru) 2009-02-06 2010-02-03 Новые соли десвенлафаксина и способ их получения
US13/146,467 US8779005B2 (en) 2009-02-06 2010-02-03 Salts of desvenlafaxine and a method of their preparation
PCT/CZ2010/000010 WO2010088865A2 (en) 2009-02-06 2010-02-03 New salts of desvenlafaxine and a method of their preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20090069A CZ200969A3 (cs) 2009-02-06 2009-02-06 Nové soli desvenlafaxinu a zpusob jejich prípravy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ301820B6 true CZ301820B6 (cs) 2010-06-30
CZ200969A3 CZ200969A3 (cs) 2010-06-30

Family

ID=42244872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20090069A CZ200969A3 (cs) 2009-02-06 2009-02-06 Nové soli desvenlafaxinu a zpusob jejich prípravy

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8779005B2 (cs)
EP (1) EP2393770A2 (cs)
CZ (1) CZ200969A3 (cs)
EA (1) EA019449B1 (cs)
UA (1) UA103368C2 (cs)
WO (1) WO2010088865A2 (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150050337A1 (en) * 2013-08-13 2015-02-19 Generic Partners Pty. Ltd Extended Release Compositions

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003103603A2 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Wyeth Novel formate salt of o-desmethyl-venlafaxine
US20040110829A1 (en) * 1993-06-28 2004-06-10 Wyeth Treatments using venlafaxine
WO2007030434A2 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Wyeth Transdermal drug delivery devices containing o-desmethyl venlafaxine (odv) or its salts
WO2008090465A2 (en) * 2007-01-22 2008-07-31 Medichem, S.A. Process for synthesizing desvenlafaxine free base and salts or salvates thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4535186A (en) 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
AU5738700A (en) 1999-06-15 2001-01-02 American Home Products Corporation Enantiomers of o-desmethyl venlafaxine
DE60221642T3 (de) 2001-02-12 2017-10-26 Wyeth LLC (n.d.Ges.d. Staates Delaware) O-desmethyl-venlafaxine succinat salz
UA80543C2 (en) 2001-12-04 2007-10-10 Wyeth Corp Method for the preparation of o-desmethylvenlafaxine
EP1973866A1 (en) 2005-12-20 2008-10-01 Synthon B.V. Process for making desvenlafaxine
WO2007120923A1 (en) 2006-04-17 2007-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Substantially pure o-desmethylvenlafaxine and processes for preparing it
EP2212275A2 (en) 2007-10-22 2010-08-04 Actavis Group PTC EHF Solid forms of (±)-o-desmethylvenlafaxine salts
EP2262758A4 (en) 2008-03-12 2011-12-07 Reddys Lab Ltd Dr O-desmethylvenlafaxine SALTS
EP2119695A1 (en) 2008-05-16 2009-11-18 Krka Preparation of O-desmethylvenlafaxine salts
WO2010008735A2 (en) 2008-06-16 2010-01-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states of o-desmethylvenlaf axine salts
WO2009155488A2 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Segrub, Llc Novel oxalate salt and crystal of o-desmethylvenlafaxine

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040110829A1 (en) * 1993-06-28 2004-06-10 Wyeth Treatments using venlafaxine
WO2003103603A2 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Wyeth Novel formate salt of o-desmethyl-venlafaxine
WO2007030434A2 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Wyeth Transdermal drug delivery devices containing o-desmethyl venlafaxine (odv) or its salts
WO2008090465A2 (en) * 2007-01-22 2008-07-31 Medichem, S.A. Process for synthesizing desvenlafaxine free base and salts or salvates thereof

Also Published As

Publication number Publication date
UA103368C2 (ru) 2013-10-10
EA019449B1 (ru) 2014-03-31
WO2010088865A3 (en) 2010-12-02
EA201190137A1 (ru) 2012-02-28
US8779005B2 (en) 2014-07-15
US20120041227A1 (en) 2012-02-16
EP2393770A2 (en) 2011-12-14
CZ200969A3 (cs) 2010-06-30
WO2010088865A2 (en) 2010-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220153700A1 (en) Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt
KR102618114B1 (ko) 이브루티닙과 카복실산의 공결정체
US9440959B2 (en) Process for the preparation of nilotinib
JP6511083B2 (ja) ピロール誘導体の結晶
KR20080044841A (ko) 이마티닙 메실레이트의 다형 및 신규한 결정형과 비결정형및 α형의 제조 방법
WO2006116953A1 (en) A method for the preparation of tegaserod and slected salts thereof
JP2008509953A (ja) ４−［［（７ｒ）−８−シクロペンチル−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−４−６−オキソ−２−ピペリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ｎ−（１−メチル−４−ピペリジニル）ベンズアミドの水和物及び多形、その製造方法、並びにその薬物としての使用
JP2012522792A (ja) エルトロンボパグ及びエルトロンボパグ塩の多形体、並びにその調製方法
EP2032532B1 (en) Process for making salts of N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide
EP2409967A1 (en) Polymorphs of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide
KR20190035680A (ko) 벨리노스테트의 다형태 및 이의 제조 방법
KR20180113822A (ko) 1-[(4-메틸-퀴나졸린-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-(3-(r)-아미노-피페리딘-1-일)-크산틴의 신규한 결정형 및 그의 제조방법
EP3398946B1 (en) Salt of morpholine derivative and crystalline form thereof, as well as preparation method, pharmaceutical composition and use of the same
CZ301820B6 (cs) Nové soli desvenlafaxinu a zpusob jejich prípravy
US11434226B2 (en) Salt and polymorph of benzopyrimidinone compound and pharmaceutical composition and use thereof
CN116041323B (zh) Sigma-1受体激动剂的酸式盐、其晶型及其制备方法和应用
CZ200911A3 (cs) Nová forma desvenlafaxinu a zpusob její prípravy
EP3075724B1 (en) Solid form of agomelatine
KR100857342B1 (ko) 시부트라민의 신규한 유기산염 및 그의 제조방법
EP3210975A1 (en) Cocrystals of lorcaserin
HK1126495B (en) Process for making salts of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide
CZ2005278A3 (cs) Zpusob prípravy 2-[(5-methoxy-1 H-indol-3-yl) methylen]-N-pentylkarbazimidamidu (tegaserodu)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160206