JP6511083B2 - ピロール誘導体の結晶 - Google Patents
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Description
以下、本発明を詳細に説明する。
(1) シンコナン骨格を有する光学活性アミンを用いることを特徴とする、下記一般式(I)
(2) 光学活性アミンが、下記式であらわされる化合物群から選択される1つである、上記(1)に記載の方法、
(5) 一般式(I)であらわされる化合物が、下記化合物(Ia)
(6) 下記式(Ia)
(6−1) 上記中間体化合物 (IIa) を得るための、塩化オキサリルとの反応時、及び上記中間体化合物(IIa)と4-(メチルスルホニル)アニリンとの反応時の反応温度が20℃以下である、上記(6)に記載の製法、
(6−2) 上記中間体化合物(IIIa)を単離する工程を含む、上記(6)に記載の製法、
(6−3) (RS)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸の一方のアトロプ異性体が、(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸である、上記(6)に記載の製法、
(7) 下記式(A)
(8) 下記一般式(I)
(8−1) (S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸 キニーネ塩、
(9) 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=6.80、 17.06、 19.24、 22.80および25.48に特徴的ピークを示す、上記式(A)で表される(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドの結晶、
(10−1) 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、図1に示すX線回折図を有する、(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-N-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボキサミドの結晶、
(11) 上記(9)又は(10)に記載された結晶を有効成分として含有する医薬組成物、
(12) 上記(9)又は(10)に記載された結晶を有効成分として含有する高血圧症、狭心症、急性冠症候群、うっ血性心不全、腎症、動脈硬化症、脳梗塞、繊維症、原発性アルドステロン症又は心疾患の予防薬若しくは治療薬、
(13−1) 上記(9)又は(10)に記載された結晶を有効成分として含有する高血圧症の治療薬、
(14) 上記(9)又は(10)に記載された結晶を有効成分として含有する糖尿病性腎症の予防薬又は治療薬、
(14−1) 上記(9)又は(10)に記載された結晶を有効成分として含有する糖尿病性腎症の治療薬、
(15) 医薬を製造するための、上記(9)又は(10)のいずれか1項に記載の結晶の使用、
(16) 高血圧症、狭心症、急性冠症候群、うっ血性心不全、腎症、動脈硬化症、脳梗塞、繊維症、原発性アルドステロン症又は心疾患の予防若しくは治療のための医薬を製造するための、上記(9)又は(10)に記載の結晶の使用、
(17) 高血圧症の治療のための医薬を製造するための、上記(9)又は(10)に記載の結晶の使用、
(18) 糖尿病性腎症の治療のための医薬を製造するための、上記(9)又は(10)に記載の結晶の使用である。
nは、好適には2である。
下記式(I)
(工程A−1)
本工程は、化合物(VIII)に、塩基存在下、シアノ酢酸エチルを反応させることにより、化合物(VII)を製造する工程である。
出発物質として、好適には、2-ブロモ-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-1-オンである。
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する有機溶媒が使用される。好適には、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチルアセトアミドのようなアミド類であり、更に好適には、N,N-ジメチルアセトアミドである。
塩基として好適には、水素化ナトリウムのような金属水素化物、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類であり、更に好適には、炭酸カリウムである。
反応温度は、0℃乃至100℃であり、好適には40℃乃至60℃である。
反応時間は、0.5時間乃至12時間であり、好適には1時間乃至3時間である。
本工程は、化合物(VII)をピロール環に環化することにより、化合物(VI)を製造する工程である。
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する有機溶媒が使用される。好適には、テトラヒドロフランのようなエーテル類、トルエンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチルのようなエステル類であり、更に好適には酢酸エチル又はテトラヒドロフランであり、特に好適には、酢酸エチルである。
試薬としては、塩化チオニル存在下に塩酸ガスを吹き込むことが好適であり、さらに濃硫酸を加えてもよい。
反応温度は、0℃乃至40℃であり、好適には室温である。
反応時間は、1時間乃至30時間であり、好適には10時間乃至20時間である。
本工程は、化合物(VI)の塩素基を除去することにより、化合物(V)を製造する工程である。
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する有機溶媒と水の混合溶媒が使用される。好適には、エタノール、テトラヒドロフラン、水の混合溶媒である。
試薬としては、蟻酸ナトリウムおよび5% パラジウム-炭素触媒が好適である。
反応温度は、0℃乃至100℃であり、好適には40℃乃至60℃である。
反応時間は0.5時間乃至12時間であり、好適には0.5時間乃至2時間である。
本工程は、溶媒中、塩基存在下、化合物(V)のピロール基の窒素上に、ヒドロキシC1-3アルキル基を導入することにより、化合物(IV)を製造する工程である。
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する有機溶媒が使用される。好適には、N,N-ジメチルアセトアミドのようなアミド類である。
塩基として好適には、t-ブトキシカリウム、t-ブトキシナトリウムのような金属アルコキシド、4-ジメチルアミノピリジンのような有機塩基であり、更に好適には4-ジメチルアミノピリジンである。
ヒドロキシアルキル基を導入する試薬として好適には、2-ヨードエタノール、2-ブロモエタノール、エチレンカルボナートであり、更に好適には、エチレンカルボナートである。
反応温度は、室温乃至150℃であり、好適には100℃乃至120℃である。
反応時間は1時間乃至20時間であり、好適には5時間乃至15時間である。
本工程は、化合物(IV)のエステルをアルカリ加水分解し、化合物(I)を取得する工程である。
本方法は、通常、溶媒中で行われる。溶媒として好適には、エタノール等のアルコールと水の混合溶媒である。
試薬としては、カルボン酸エステルを加水分解する塩基性試薬であれば特に限定はないが、好適には、水酸化ナトリウムである。
反応温度は、室温乃至100℃であり、好適には50℃乃至80℃である。
反応時間は1時間乃至20時間であり、好適には5時間乃至10時間である。
本工程は、本発明の中間体化合物(I)と光学活性アミンを溶媒中撹拌することで、アトロプ異性体を光学分割し、化合物(s)-(I)を製造する工程であり、上記化合物(I)とシンコナン骨格を有する光学活性アミンを溶媒中撹拌することで、達成することができる。ジアステレオマー過剰率は通常の方法により測定できる。
本方法は、通常、溶媒中で行われる。溶媒としては、好適には、酢酸エステル類、アミド類又はそれらから選ばれる溶媒と水の混合溶媒であり、更に好適には、N,N-ジメチルアセトアミド、酢酸エチル及び水の混合溶媒である。必要に応じて、化合物(I)と光学活性アミンを別々に溶解し、化合物(I)の溶液に光学活性アミンの溶液を滴下してもよい。
本方法においてシンコナン骨格を有する光学活性アミンとは、好適には、以下の化合物群に示されるシンコニン、キニーネ、シンコニジン及びキニジンから選択される1つであり、
本方法は、必要に応じて反応混合物を加熱や冷却をしてもよい。反応溶液を加熱撹拌後、冷却して結晶を生じさせる方法が好ましい。加熱温度は室温乃至100℃が好ましく、60〜70℃がさらに好ましい。冷却温度は20〜30℃が好ましい。
本工程により得られた化合物(s)-(I)のアミン塩は、酸を用いてフリー体とすることもできる。この際に用いる酸は、通常、アミン塩の除去に用いる酸(塩酸などの無機酸)であれば特に制限はない。
本工程は、化合物(s)-(I)と塩化オキサリルを、塩基存在下で反応させることにより、化合物(II)を取得する工程である。化合物(II)を単離精製することなく、工程B−3を続けておこなうこともできる。
本方法は、通常、溶媒中で行われる。溶媒として好適には、酢酸エステル類、エーテル類又はそれら溶媒の混合溶媒であり、更に好適には、1,2-ジメトキシエタン、酢酸エチル及びテトラヒドロフランの混合溶媒である。
塩基としては、ピリジン等の有機塩基が好適である。
反応温度は、0℃乃至20℃であり、好適には0℃乃至10℃である。
反応時間は1時間乃至20時間であり、好適には1時間乃至10時間である。
本工程は、化合物(II)と4-(メチルスルホニル)アニリンを、塩基存在下で反応させることにより、化合物(III)を取得する工程である。
本方法は、通常、溶媒中で行われる。溶媒として好適には、ニトリル類であり、更に好適には、アセトニトリルと水の混合溶媒である。
塩基としては、ピリジン等の有機塩基が好適である。
反応温度は、0℃乃至20℃であり、好適には0℃乃至15℃である。
反応時間は1時間乃至2時間であり、好適には1時間である。
化合物(III)は単離精製することなく工程B-4を続けて行うこともできるが、化合物(III)は単離する方法を含む工程が好適である。
本工程は、化合物(III)の水酸基を塩基存在下フリーにすることにより、ピロール誘導体化合物(A’)を取得する工程である。
本方法は、通常、溶媒中で行われる。溶媒として好適には、酢酸エステル類、ニトリル類、エーテル類又はそれらから選ばれる溶媒と水の混合溶媒であり、更に好適には、t-ブチルメチルエーテル、アセトニトリルと水の混合溶媒である。
塩基としては、水酸化カリウム等の金属水酸化物が好適である。
反応温度は、0℃乃至100℃であり、好適には10℃乃至30℃である。
反応時間は0.5時間乃至20時間であり、好適には0.5時間乃至2時間である。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:1.91(3H,d,J = 4.0 Hz)、4.97(1H,q,J = 6.7 Hz)、7.60〜7.74(4H,m).
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:1.33〜1.38(6H,m)、3.80〜3.93(2H,m)、4.28〜4.33(2H,m)、7.58〜7.79(4H,m).
続いて有機層を減圧濃縮し、さらにトルエン(579 mL)を加えて減圧濃縮し、トルエン(72 mL)を加えて、0〜5℃に冷却した。約2時間撹拌した後、析出した結晶を濾過し、0〜5℃に冷却したトルエン(217 mL)を用いて結晶を洗浄した。得られた湿品結晶を40℃で減圧乾燥し、標記化合物を得た(97.55 g、収率 82.1%)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:1.38(3H,t,J = 7.1 Hz)、2.11(3H,s)、4.32(2H,q,J = 7.1 Hz)、7.39(1H,d,J = 7.3 Hz)、7.50〜7.62(2H,m)、7.77(1H,d,J = 8.0 Hz)、8.31(1H,br).
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:1.35(3H,t,J = 7.1 Hz)、2.18(3H,s)、4.29(2H,m)、7.40〜7.61(4H,m)、7.77(1H,d,J = 7.9 Hz)、8.39(1H,br).
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:1.35(3H,t,J = 7.1 Hz)、1.84(1H,broad singlet)、2.00(3H,s)、3.63〜3.77(4H,m)、4.27(2H,m)、7.35〜7.79(5H,m).
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ:1.87(3H,s)、3.38〜3.68(4H,m)、7.43〜7.89(5H,m).
(7−1) (S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸 キニーネ塩
実施例6の製造方法により得られた(RS)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸 50.00 g(160 mmol)に、N,N-ジメチルアセトアミド(25 mL)、酢酸エチル(85 mL)を室温にて加え溶解した(溶解液1)。
キニーネ31.05 g(96 mmol)にN,N-ジメチルアセトアミド(25 mL)、酢酸エチル(350 mL)、水(15 mL)を加えて65〜70℃に加熱した後、溶解液1を滴下した。混合液を65〜70℃で約1時間撹拌後、ゆっくりと0〜5℃まで冷却し(冷却速度目安:約0.3 ℃/min)、その温度で約0.5時間撹拌した。結晶を濾過して、5℃以下に冷却した酢酸エチル(100 mL)を用いて結晶を洗浄し、得られた湿品結晶を40℃にて減圧乾燥し標記化合物 43.66 g を得た(収率42.9%)。また、得られた塩のジアステレオマー過剰率は98.3%deであった。
1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ: 1.30〜2.20(10H,m)、2.41〜2.49(2H,m)、2.85〜3.49(6H,m)、3.65〜3.66(1H,m)、3.88(3H,s)、4.82(1H,broad singlet)、4.92〜5.00(2H,m)、5.23〜5.25(1H,m)、5.60(1H,br)、5.80〜6.00(1H,m)、7.36〜7.92(9H,m)、8.67(1H,d,J = 4.6 Hz)
標記化合物 約10 mgを採取し、50v/v%アセトニトリル水溶液で希釈して10 mLとしたものを試料溶液とした。
カラム:DAICEL CHIRALPAK IC-3 (4.6 mmI.D.×250 mm, 3 μm)
移動相A:0.02mol/L リン酢緩衝溶液(pH 3)
移動相B:アセトニトリル
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比を以下の表1に示す。
流速 :約0.8 mL/min
カラム温度:30℃付近の一定温度
測定時間 :約20 min
注入量 :5 μL
ジアステレオマー過剰率(%de)は、標記化合物 (保持時間約12 min)、R体 (保持時間約13 min)のピーク面積比を用いて下記の式で算出した。
%de ={[(標記化合物(S体)ピーク面積比)−(R体 ピーク面積比)]÷[(標記化合物(S体)ピーク面積比)+ (R体ピーク面積比)]}×100
(8−1) (S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸
実施例7の製造方法により得られた(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸(8α,9R)-6’-メトキシシンコナン-9-オール 40.00 g(63 mmol)に酢酸エチル(400 mL)、2規定 塩酸水(100 mL)を加えて室温で撹拌し、分液した。得られた有機層を減圧濃縮し(120 mL)、酢酸エチル(200 mL)を加え、さらに減圧濃縮し標記化合物を含む溶液を得た(120 mL)。
酢酸エチル(240 mL)、テトラヒドロフラン(80 mL)及び塩化オキサリル 20.72 g(163 mmol)を混合し、10〜15℃に冷却した。続いて10〜15℃を保ちながら実施例(8−1)で得られた溶液を加え、15〜20℃に加熱して約1時間撹拌した。撹拌後、アセトニトリル(120 mL)およびピリジン 2.46 g(31 mmol)を加え、反応液を減圧濃縮し(120 mL)、アセトニトリル(200 mL)を加え、さらに減圧濃縮した(120 mL)。
減圧濃縮終了後、アセトニトリル(200 mL)を加え、10〜15℃に冷却した(反応液1)。
アセトニトリル(240mL)、ピリジン12.39 g(157 mmol)、4-(メチルスルホニル)アニリン26.85 g(157 mmol)を順次加えた後、10〜15℃を保ちながら反応液1を加え、20〜25℃に加熱して約1時間撹拌した。
得られた反応液にアセトニトリル(40 mL)、2規定 塩酸水(120 mL)、塩化ナトリウム(10.0 g)を加えて攪拌し、分液した。再度、有機層に2規定 塩酸水(120 mL)、塩化ナトリウム(10.0 g)を加えて攪拌し、分液した。得られた有機層をろ過後、減圧濃縮した(400 mL)。濃縮液に水(360 mL)を加え、約1時間攪拌後、結晶をろ過し、50v/v%アセトニトリル水溶液(120 mL)で洗浄し、標記化合物の湿品(未乾燥品、62.02 g)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ: 1.94 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.81 (t, 1H), 4.12 (t, 1H), 4.45 (t, 2H, J = 5.81 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 4.39 Hz), 7.74 (t, 2H, J = 3.68 Hz), 7.86 (dd, 3H), 7.92 (dd, 3H, J = 6.94, 2.13 Hz), 7.97 (dd, 2H, J = 6.80, 1.98 Hz), 8.02 (dd, 2H), 10.03 (s, 1H), 11.19 (s, 1H)
(8−2)で得られた湿品の結晶に、t-ブチルメチルエーテル(200 mL)、アセトニトリル(40 mL)、48w/w水酸化カリウム水溶液(16 g)と水(200 mL)を加え、25〜35℃で約2時間撹拌した。撹拌後、分液し、得られた有機層を減圧濃縮し(120 mL)、エタノール(240 mL)を加え、さらに減圧濃縮した(120 mL)。減圧濃縮終了後、エタノール(36 mL)、水(12 mL)を加えて35〜45℃に加熱し、35〜45℃を保ちながら水(280 mL)を滴下し、結晶を晶出させた。晶出液を室温まで冷却後、結晶を濾過した。その後、結晶を30v/v%エタノール水溶液(80 mL)で洗浄し、40℃で減圧乾燥したところ、標記化合物を結晶で得た(26.26 g、収率89.7%)。また、得られた結晶のエナンチオマー量は0.3%であった。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:1.74(1H,broad singlet)、2.08(3H,s)、3.04(3H,s)、3.63〜3.80(4H,m)、7.36(1H,d,J = 7.2 Hz)、7.48(1H,s)、7.58〜7.67(2H,m)、7.77〜7.90(6H,m).
標記化合物 約10 mgを採取し、50v/v%アセトニトリル水溶液で希釈して10 mLとしたものを試料溶液とした。
カラム:DAICEL CHIRALPAK OJ-RH (4.6 mmI.D.×150 mm, 5 μm)
移動相A:アセトニトリル/水 = 9/16
移動相B:アセトニトリル
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比を以下の表2に示す。
流速 :約0.8 mL/min
カラム温度 :30℃付近の一定温度
測定時間 :約30 min
注入量 :5 μL
標記化合物 (保持時間約9.2 min)の標準溶液、エナンチオマー (保持時間約8.2 min)のピーク面積を用いて下記の式で計算した。
エナンチオマー量(%) =(エナンチオマーのピーク面積 ÷標記化合物のピーク面積)×100
(8−3)で得られた表記化合物の結晶を、リガク社製 RINT2200V型 X線回折装置を用い、試料をガラス製サンプルホルダに充填し、下記条件にて測定した。得られた結晶の粉末X線回折(CuKα、λ=1.54オングストローム)の回折パターンを図1に、図1において最大ピーク強度を100とした場合の相対強度5以上のピークを表3に示す。
X線:Cu Kα1/40kV/40mA
ゴニオメータ:Ultima+水平ゴニオメータI型
2θ走査範囲:2〜45°
マック・サイエンス社製 DSC3100型 示差走査熱量測定装置を用い、被検化合物 約5mgを、測定用アルミ製パンに量り取り、パンをオープンの状態で、室温から250℃まで、毎分5℃の昇温速度で昇温して測定した。示差走査熱量測定により得られたDSC曲線図を図2に示した。
(9−1)各種アミン又は各種溶媒による影響
(RS)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸100 mg(319.2 mmol)、種々のアミン(0.5 当量)に室温で種々の溶媒を加えた。室温で約1時間攪拌又は、加熱して約1時間撹拌後、ゆっくりと20〜30℃まで冷却し、その温度で約0.5時間撹拌した。その後、結晶を濾過して、得られた湿品結晶を減圧乾燥し、結晶を得た。また、得られた塩のジアステレオマー過剰率を測定した。
標記化合物 約10 mgを採取し、移動相で希釈して20 mLとしたものを試料溶液とした。
カラム :DAICEL CHIRALCEL OD-RH (4.6 mmI.D.×150 mm, 5 μm)
移動相 :0.1v/v%酢酸水溶液(蒸留水1000mLに酢酸 1mLを混合して調製):アセトニトリル = 75:25
検出 :UV 220 nm
流速 :約1.0 mL/min
カラム温度:40℃付近の一定温度
測定時間 :約25 min
注入量 :5 μL
標記化合物 (保持時間約14.5 min)、R体 (保持時間約15.5 min)のピーク面積比を用いて下記の式で計算した。
%de ={[(標記化合物(S体)ピーク面積比)−(R体 ピーク面積比)]÷[(標記化合物(S体)ピーク面積比)+(R体ピーク面積比)]}×100
上記アミンにて結晶(ジアステレオマー塩)が得られた系にて、種々検討したところ、キニーネ、 キニジンが所望の絶対配置(S体)を有するジアステレオマー塩、シンコニジンは逆の絶対配置(R体)を有するジアステレオマー塩を与えた。主な結果を表4に示す。
次に、ジアステレオマー量向上を目的に、アミンの当量数検討を行った。検討結果を表5に示す。
(10−1) (R)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸のラセミ化による(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸 キニーネ塩の製造
(実施例7)に記載の(RS)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸の光学分割方法により得られた濾洗液(583.63 g、(R)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸及び(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸の含量 22.23 g)を減圧濃縮(75.73 g)した。得られた濃縮液を140〜150℃に加熱し、約5時間撹拌後、冷却し、減圧濃縮した(反応液1、40 mL)。
酢酸エチル(220 mL)、水(7.3 mL)、キニーネ19.18 g(59 mmol)を室温で混合後、同温で反応液1を添加した。混合液は約65℃に加熱後、ゆっくりと0〜5℃まで冷却し(冷却速度目安:約0.3 ℃/min)、その温度で約1時間撹拌した。結晶を濾過して、0〜5℃に冷却した酢酸エチル(40 mL)を用いて結晶を洗浄し、得られた湿品結晶を40℃にて減圧乾燥したところ、(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸 キニーネ塩を19.59 g 得た(収率43.3%)。また、得られた塩のジアステレオマー過剰率を(実施例7−2)の方法を用いて測定したところ、94.8%deであった。
(実施例7)に記載の(RS)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸の光学分割方法により得られた濾洗液を減圧濃縮した。残渣15.46 g(泡沫状、R体84.6%ee、Net 14.38 g)にN,N-ジメチルホルムアミド(77 mL)を加え、140〜145℃に加熱し約6時間撹拌した。その後、室温まで冷却し、水(77 mL)、トルエン(464 mL)を加え抽出し、得られた有機層を水(77 mL)で3回洗浄した。洗浄した有機層を減圧濃縮し(155 mL)、0〜5℃へ冷却してその温度で約1時間撹拌した。結晶を濾過して、0〜5℃に冷却したトルエン(31 mL)を用いて結晶を洗浄し、得られた湿品結晶を40℃ にて減圧乾燥したところ、(RS)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸を得た(10.70 g、含量95.2%(Net 10.19 g)、0.5%ee、収率70.9%)。含量は(10−2−2)に記載の方法を用いて測定した。
得られた(RS)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸を出発物質とし、実施例7に記載の方法を用いることにより、(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸 キニーネ塩を製造することができる
(R)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸 約25 mgを採取し、移動相で希釈して50 mLとしたものを標準溶液または試料溶液とした。
カラム :(財)化学物質評価研究機構L-column C8 (4.6 mmI.D.×250 mm, 5 μm)
移動相 :A液 アセトニトリル:5 mMりん酸水素二ナトリウム水 = 20:80
B液 アセトニトリル:水 = 80:20
グラジェント組成を表6に示す。
流速 :約1.0 mL/min
カラム温度:40℃付近の一定温度
測定時間 :約30 min
注入量 :5 μL
標記化合物 (保持時間約6.5 min)のピーク面積を用いて下記の式で計算した(絶対検量線法)。
含量(%)=F×(Ws÷Wt)×(Qt÷Qs)
Ws:標準品の重量(mg)、Wt:未知試料の重量(mg)、Qs:標準溶液のピーク面積、Qt:試料溶液のピーク面積、F:標準品の含量(%)
シンコニジン 46.98 g(159.6 mmol)に酢酸エチル(1400 mL)を加えて加熱し、還流撹拌を行っているところに(約78℃)、(RS)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸 50.00 g(159.6 mmol)を加えた。約1時間撹拌後、ゆっくりと20〜30℃まで冷却し、その温度で約1時間撹拌した。析出した結晶を濾過して、酢酸エチル(250 mL)を用いて結晶を洗浄し、得られた湿品結晶を40℃にて減圧乾燥したところ、標記化合物の粗生成物 52.73 g を得た(収率 54.4%)。また、得られた塩のジアステレオマー過剰率は71.9%deであった。
得られた粗生成物50.00 gにエタノール(75 mL)、酢酸エチル(100 mL)を加え加熱し、還流撹拌を行った(約78℃)。約1時間撹拌後、酢酸エチル(825 mL)を加えて再度還流撹拌を約0.5時間行った。その後、0〜5℃へ冷却してその温度で約1時間撹拌した。結晶を濾過して、0〜5℃に冷却した酢酸エチル(200 mL)を用いて結晶を洗浄し、得られた湿品結晶を40℃ にて減圧乾燥したところ、標記化合物を得た(34.21 g、回収率68.4%、収率37.2%)。また、得られた塩のジアステレオマー過剰率は98.7%deであった。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:1.27〜1.67(m, 2H)、1.75〜2.04(m, 4H)、2.13〜2.33(m, 1H)、2.52〜2.94(m, 2H)、3.14〜3.23(m, 2H)、3.46〜4.12(m, 2H)、4.76〜5.10(m, 2H)、5.58〜5.90(m, 2H)、6.10〜6.95(m, 2H)、7.00〜8.25(m, 7H)、8.55〜9.01(m, 1H).
MS (ESI): 313、294
(12−1) (S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸
実施例7の製造方法により得られた(S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピロール-3-カルボン酸(8α,9R)-6’-メトキシシンコナン-9-オール 10.00 g(16 mmol)にt-ブチルメチルエーテル(90 mL)、水(10 mL)36w/w% 塩酸水(5 mL)を加えて室温で撹拌し、分液した。得られた有機層を減圧濃縮し(30 mL)、酢酸エチル(50 mL)を加え、さらに減圧濃縮し標記化合物を含む溶液を得た(30 mL)。
酢酸エチル(50 mL)、テトラヒドロフラン(20 mL)及び塩化オキサリル5.18 g(41 mmol)を混合し、0〜5℃に冷却した。続いて0〜5℃を保ちながら実施例(12−1)で得られた溶液を加え、0〜10℃で6時間撹拌した。撹拌後、アセトニトリル(30 mL)およびピリジン0.62 g(8 mmol)を加え、反応液を減圧濃縮し(30 mL)、アセトニトリル(50 mL)を加え、さらに減圧濃縮した(30 mL)。
減圧濃縮終了後、アセトニトリル(10 mL)及び塩化オキサリル0.10 g(1 mmol)を加え、0〜5℃に冷却した(反応液1)。
アセトニトリル(30mL)、ピリジン3.15 g(40 mmol)、4-(メチルスルホニル)アニリン6.71 g(39 mmol)を順次加えた後、10〜15℃を保ちながら反応液1を加え、20〜25℃に加熱して約1時間撹拌した。
得られた反応液から不溶物をろ過し、アセトニトリル(10 mL)で洗浄した後、水(15 mL)を加え約2時間攪拌し、その後、水(75 mL)を約1時間かけて滴下した。懸濁液を約1時間攪拌後、結晶をろ過し、50v/v%アセトニトリル水溶液(20 mL)で洗浄し、標記化合物の湿品(未乾燥品、15.78 g)を得た。
1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ: 1.94 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.81 (t, 1H), 4.12 (t, 1H), 4.45 (t, 2H, J = 5.81 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 4.39 Hz), 7.74 (t, 2H, J = 3.68 Hz), 7.86 (dd, 3H), 7.92 (dd, 3H, J = 6.94, 2.13 Hz), 7.97 (dd, 2H, J = 6.80, 1.98 Hz), 8.02 (dd, 2H), 10.03 (s, 1H), 11.19 (s, 1H)
(12−2)で得られた湿品の結晶に、t-ブチルメチルエーテル(50 mL)、アセトニトリル(10 mL)、48w/w水酸化カリウム水溶液(4 g)と水(50 mL)を加え、15〜25℃で約2時間撹拌した。撹拌後、分液し、得られた有機層を減圧濃縮し(30 mL)、エタノール(60 mL)を加え、さらに減圧濃縮した(30 mL)。減圧濃縮終了後、エタノール(14 mL)、水(20 mL)を加えた後、種晶を加え、結晶を晶出させた。約1時間かけて水(50 mL)を滴下後、約1時間攪拌し、結晶を濾過した。その後、結晶を30v/v%エタノール水溶液(10 mL)で洗浄し、40℃で減圧乾燥したところ、標記化合物を結晶で得た(6.36 g、収率87.0%)。また、得られた結晶のエナンチオマー量は0.05%であった。エナンチオマー量は、(実施例8−4)の方法で測定した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:1.74(1H,broad singlet)、2.08(3H,s)、3.04(3H,s)、3.63〜3.80(4H,m)、7.36(1H,d,J = 7.2 Hz)、7.48(1H,s)、7.58〜7.67(2H,m)、7.77〜7.90(6H,m).
実施例8で得られた結晶5g、乳糖115g、トウモロコシデンプン58gおよびステアリン酸マグネシウム2gをV型混合機を用いて混合した後、カプセルに180mgずつ充填するとカプセル剤が得られる。
実施例8で得られた結晶5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをV型混合機を用いて混合した後、1錠当り150mgの質量で錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。
メチルセルロースを精製水に分散、溶解させた分散媒を調製し、実施例8で得られた結晶を乳鉢に量りとり、前述した分散媒を少量ずつ加えながらよく練り合わせ、精製水を加えて懸濁液100gを調製する。
Claims (7)
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=6.80、 17.06、 19.24、 22.80および25.48に特徴的ピークを示す、下記式(A)
- 銅のKα線(波長λ=1.54オングストローム)の照射で得られる粉末X線回折図において、回折角度2θ=6.80、 12.32、 13.60、 14.46、 16.30、 17.06、 18.42、 19.24、 19.86、 20.36、 20.84、21.84、 22.52、22.80、 23.20、 24.60、 25.48、 26.96、 27.52、 29.26、 31.80、 32.08、 35.82、 40.34、および41.36に主要ピークを示す、下記式(A)
- 請求項1又は2に記載された結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載された結晶を有効成分として含有する高血圧症、狭心症、急性冠症候群、うっ血性心不全、腎症、動脈硬化症、脳梗塞、繊維症、原発性アルドステロン症又は心疾患の予防薬若しくは治療薬。
- 請求項1又は2に記載された結晶を有効成分として含有する高血圧症の治療薬。
- 請求項1又は2に記載された結晶を有効成分として含有する糖尿病性腎症の治療薬。
- 医薬を製造するための、請求項1又は2に記載の結晶の使用。
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