BR112015025729B1

BR112015025729B1 - Métodos para resolver e para produzir um composto

Info

Publication number: BR112015025729B1
Application number: BR112015025729-1A
Authority: BR
Inventors: Masashi Watanabe; Takahiro Okachi; Michiaki Kawahara; Hiroshi Nagasawa; Noritada Sato; Takashi Takita; Gen Hasegawa
Original assignee: Daiichi Sankyo Company, Limited
Priority date: 2013-04-10
Filing date: 2014-04-07
Publication date: 2023-04-25
Also published as: US20170233341A1; IL241892B; ES2700962T3; JPWO2014168103A1; JP2017141274A; EP3190102A1; CN105164105A; HUE038950T2; US9776961B2; ES2661125T3; IL260782B; CN105164105B; EP2985277A1; TWI624447B; CA2908879A1; WO2014168103A1; US9499483B2; CA2958625A1; KR102234597B1; JP6511083B2

Abstract

MÉTODOS PARA DIVIDIR E PARA PRODUZIR UM COMPOSTO, COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, AGENTE PROFILÁTICO OU TERAPÊUTICO, E, USO DE UM CRISTAL Provê-se um intermediário na fabricação de um atropisomero de um dipirrometeno que tem um excelente antagonismo receptor mineralocorticóide, um método para fabricar o mesmo e cristais do mesmo. Um método para fabricar um atropisomero de um dipirrometeno que inclui a etapa de dividir o atropisomero da fórmula geral (I) [Na fórmula, R1 é um grupo metila ou um grupo trifluorometila, R2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alcóxi C1-C3 e n é um inteiro selecionado de 1 a 3], distinguido pela utilização de uma amina ativa opticamente que tem um esqueleto cinchona e cristais de (S)-1-(2- hidroxietil)-4-met il-N-[4-(metilsulfonil) fenil] -5- [2- (trifluorometil) fenil] -1H-pirrole-3-carboxamida.

Description

Campo Técnico

[001] A presente invenção se refere a um cristal de um atropisômero de um derivado de pirrol tendo excelente atividade antagonista do receptor mineralocorticoide, um método para produzir o mesmo, e um intermediário de produção do mesmo.

Fundamentos da Técnica

[002] O receptor de mineralocorticoide (MR) (receptor de aldosterona) é conhecido desempenhar um papel importante na regulagem do equilíbrio eletrolítico e pressão arterial no corpo. Por exemplo, antagonistas de MR tais como espironolactona e eplerenona, ambos dos quais têm uma estrutura esteroidal, são conhecidos ser úteis para o tratamento da hipertensão e insuficiência cardíaca.

[003] Um derivado de pirrol tendo excelente atividade antagonista do receptor mineralocorticoide é divulgado na PTL 1 e PTL 2 e é conhecido ser útil para o tratamento da hipertensão, angina do peito, síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, arteriosclerose, infarto cerebral, fibrose, aldosteronismo primário, ou uma doença cardíaca (particularmente, hipertensão ou nefropatia diabética). Lista de Citação Literatura de Patente PTL 1: WO 2006/012642 (Publicação US No. US 2008-0234270) PTL 2: WO 2008/056907 (Publicação US No. US 2010-0093826)

Sumário da Invenção Problema Técnico

[004] Uma substância a ser usada para um produto farmacêutico é requerida ter pureza estritamente alta de modo a não causar efeitos colaterais imprevisíveis (por exemplo, toxicidade, etc.) devido às suas impurezas. Além disso, no seu método de produção industrial (método de produção em massa), a remoção das impurezas é requerida por uma operação mais simples.

[005] Além disso, é importante que uma substância de droga farmacêutica possa ser armazenada por um período longo de tempo enquanto mantém a sua qualidade. No caso onde é necessário armazenar uma substância de droga farmacêutica sob condições de temperatura baixa, uma instalação de refrigeração em larga escala é necessária para manter a qualidade, e, portanto, é industrialmente significativo encontrar um cristal estável que possa ser armazenado na temperatura ambiente ou mais alta.

[006] Sob tais circunstâncias, foram feitos estudos intensivos para desenvolver um método para produzir um derivado de pirrol tendo excelente atividade antagonista de MR com qualidade mais alta em rendimento mais alto pelo uso de um método de operação more industrialmente vantajoso com impacto ambiental mais baixo. Como um resultado, eles descobriram um método para a resolução eficiente de um atropisômero de um novo intermediário sintético, e com base nesta descoberta, eles estabeleceram um método para produzir um derivado de pirrol com alta qualidade em alto rendimento usando-se uma operação industrialmente vantajosa, e assim completaram a presente invenção.

Solução Para o Problema

[007] Estudou-se intensivamente um cristal de um atropisômero de um derivado de pirrol, um intermediário de produção do mesmo, e um método eficiente para produzir o mesmo de modo a melhorar a solubilidade, pureza, estabilidade, e os semelhantes para realçar a utilidade médica de um atropisômero de um derivado de pirrol tendo excelente atividade antagonista do receptor mineralocorticoide.

[008] Daqui em diante, a presente invenção será descrita em detalhes.

[009] A presente invenção está direcionada a: (1) um método para resolver um composto representado pela seguinte fórmula geral (I):

[em que R1 representa um grupo metila ou um grupo trifluorometila, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alcóxi C1-C3, e n representa um número inteiro selecionado de 1 a 3] nos seus atropisômeros, distinguido pelo uso de uma amina opticamente ativa tendo uma fórmula esqueletal de cinchonina; (2) o método de acordo com o (1) acima, em que a amina grupo de compostos representados pelas seguintes fórmulas:

(3) o método de acordo com o (1) acima, em que a amina opticamente ativa é quinina representada pela seguinte formula:

(4) o método de acordo com qualquer um dos (1) a (3) acima, em que o método é realizado in um solvente orgânico ou um solvente misto de um solvente orgânico e água; (5) o método de acordo com qualquer um dos (1) a (4) acima, em que o composto representado pela fórmula geral (I) é o seguinte composto (Ia):

(6) um método para produzir (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N- [4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida representado pela seguinte fórmula (A):

distinguido pela obtenção de um atropisômero do ácido (RS)- 1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico representado pela seguinte fórmula (Ia): [Fórmula 5]

pela resolução usando uma amina opticamente ativa tendo uma fórmula esqueletal de cinchonina, removendo a amina opticamente ativa sob condições ácidas, seguido pela reação com cloreto de oxalila, formando deste modo o seguinte composto intermediário (IIa):

e depois reagindo ainda o composto intermediário (IIa) com 4- (metilsulfonil)anilina, formando deste modo o seguinte composto intermediário (IIIa): [Fórmula 7]

seguido por um tratamento com base; (6-1) o método de produção de acordo com o (6) acima, em que a temperatura de reação durante a reação com cloreto de oxalila para se obter o composto intermediário (IIa) e durante a reação entre o composto intermediário (IIa) e 4-(metilsulfonil)anilina é 20 °C ou mais baixa; (6-2) o método de produção de acordo com o (6) acima, em que o método inclui uma etapa de isolar o composto intermediário (IIIa); (6-3) o método de produção de acordo com o (6) acima, em que o um atropisômero do ácido (RS)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico é o ácido (S)-1-(2-hidroxietil)-4- metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico; (7) Ácido (RS)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)- fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico representado pela seguinte fórmula (Ia):

que é um intermediário para produzir a (S)-1-(2-hidroxietil)-4- metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3- carboxamida representada pela seguinte fórmula (A):

(8) um sal de amina opticamente ativo (a amina opticamente ativa é um composto selecionado de cinchonina, quinina, cinchonidina, e quinidina) de um composto representado pela seguinte fórmula geral (I):

[em que R1 representa um grupo metila ou um grupo trifluorometila, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alcóxi C1-C3, e n representa um número inteiro selecionado de 1 a 3]; (8-1) sal de quinina do ácido (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5- [2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico; (9) um cristal de (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida representado pela fórmula (A) acima, que mostra os picos característicos nos ângulos de difração 2θ de 6,80, 17,06, 19,24, 22,80, e 25,48 em um padrão de difração de pó por raio-X obtido pela irradiação com radiação Kα do cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â); (10) um cristal de (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida representado pela fórmula (A) acima, que mostra pícos principais em ângulos de difração 2θ de 6,80, 12,32, 13,60, 14,46, 16,30, 17,06, 18,42, 19,24, 19,86, 20,36, 20,82, 21,84, 22,50, 22,80, 23,20, 23,50, 24,60, 24,88, 25,48, 26,96, 27,52, 29,26, 31,80, 32,08, 35,82, 40,32, e 41,36 em um padrão de difração de pó por raio-X obtido pela irradiação com radiação Kα do cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â); (10-1) um cristal de (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida, que tem o padrão de difração de raio X mostrado na Fig. 1 em um padrão de difração de pó por raio-X obtido pela irradiação com radiação Kα do cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â); (11) uma composição farmacêutica, contendo o cristal de acordo com o (9) ou (10) acima como um ingrediente ativo; (12) um agente profilático ou terapêutico para a hipertensão, angina do peito, síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, arteriosclerose, infarto cerebral, fibrose, aldosteronismo primário, ou uma doença cardíaca, contendo o cristal de acordo com o (9) ou (10) acima como um ingrediente ativo; (13) um agente profilático ou terapêutico para a hipertensão, contendo o cristal de acordo com o (9) ou (10) acima como um ingrediente ativo; (13-1) um agente terapêutico para a hipertensão, contendo o cristal de acordo com o (9) ou (10) acima como um ingrediente ativo; (14) um agente profilático ou terapêutico para a nefropatia diabética, contendo o cristal de acordo com o (9) ou (10) acima como um ingrediente ativo; (14-1) um agente terapêutico para a nefropatia diabética, contendo o cristal de acordo com o (9) ou (10) acima como um ingrediente ativo; (15) uso do cristal de acordo com qualquer um do (9) ou (10) acima para produzir um medicamento; (16) uso do cristal de acordo com o (9) ou (10) acima para produzir um medicamento para prevenir ou tratar a hipertensão, angina do peito, síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva, nefropatia, arteriosclerose, infarto cerebral, fibrose, aldosteronismo primário, ou uma doença cardíaca; (17) uso do cristal de acordo com o (9) ou (10) acima para produzir um medicamento para tratar a hipertensão; e (18) uso do cristal de acordo com o (9) ou (10) acima para produzir um medicamento para tratar a nefropatia diabética. (S)-1-(2-Hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida representado pela seguinte fórmula (A):

é algumas vezes aludido como o Composto (A) nesta descrição.

[0010] Na presente invenção, “cristal” se refere a um sólido cuja estrutura interna é tridimensionalmente composta de uma repetição regular de átomos constituintes (ou um grupo dos mesmos), e é distinguido de um sólido amorfo que não tem uma tal estrutura interna regular.

[0011] O cristal da presente invenção pode algumas vezes formar um hidrato permitindo-se que o cristal repouse ao ar para absorver água, tendo deste modo água ligada, ou aquecendo-se o cristal de 25 a 150 °C nas condições atmosféricas usuais, etc. Além disso, o cristal da presente invenção pode algumas vezes conter um solvente usado no momento da cristalização em um solvente residual ligado ou um solvato.

[0012] Nesta descrição, o cristal da presente invenção é algumas vezes representado com base nos dados da difração de pó por raio-X . Na difração de pó por raio-X , a medição e análise podem ser realizadas por um método convencionalmente usado neste campo, e por exemplo, a difração de pó por raio-X pode ser realizada por um método descrito nos Exemplos. Além disso, no geral, no caso de um cristal hidratado ou desidratado, a constante reticular do mesmo é mudada pela adição ou remoção da água de cristalização, e, portanto, o ângulo de difração (2θ) na difração de pó por raio- X pode algumas vezes ser mudado. Além disso, a intensidade de pico pode algumas vezes ser mudada devido a uma diferença em uma superfície de crescimento do cristal ou os semelhantes (hábito cristalino), etc. Portanto, quando o cristal da presente invenção é representado com base nos dados da difração de pó por raio-X , um cristal tendo ângulos de difração de pico e padrão de difração de raio X idênticos na difração de pó por raio-X , e também cristais hidratados e desidratados obtidos a partir do cristal também estão abrangidos dentro do escopo da presente invenção.

[0013] Uma modalidade preferida do cristal da presente invenção é um cristal de um composto (A) derivado de pirrol. O cristal do Composto (A) tem o padrão de difração de raio X mostrado na Fig. 1 em um padrão de difração de pó por raio-X obtido pela irradiação com radiação Kα do cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). Além disso, o cristal do Composto (A) tem picos característicos em ângulos de difração 2θ de 6,80, 17,06, 19,24, 22,80, e 25,48 em um padrão de difração de pó por raio-X obtido pela irradiação com radiação Kα do cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). Aqui, “pico característico” se refere a um pico tendo uma intensidade relativa de 50 ou mais quando a intensidade de pico máxima no padrão de difração de pó por raio-X é considerada como 100. Além disso, o cristal do Composto (A) da presente invenção também é um cristal que mostra picos principais nos ângulos de difração 2θ de 6,80, 12,32, 13,60, 14,46, 16,30, 17,06, 18,42, 19,24, 19,86, 20,36, 20,82, 21,84, 22,50, 22,80, 23,20, 23,50, 24,60, 24,88, 25,48, 26,96, 27,52, 29,26, 31,80, 32,08, 35,82, 40,32, e 41,36 em um padrão de difração de pó por raio-X obtido pela irradiação com radiação Kα do cobre (comprimento de onda X = 1,54 Â). Aqui, “pico principal” se refere a um pico tendo uma intensidade relativa de 15 ou mais quando a intensidade de pico máxima no padrão de difração de pó por raio-X é considerada como 100.

[0014] Na presente invenção, os exemplos do “grupo alcóxi C1-C3” incluem os grupos metóxi, etóxi, propóxi e isopropóxi. Os exemplos preferidos do mesmo para R2 incluem um grupo metóxi.

[0015] R2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo alcóxi C1-C4, mais preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo metóxi, e de modo particularmente preferível um átomo de hidrogênio.

[0016] n é preferivelmente 2.

[0017] Um composto representado pela seguinte fórmula (I): [Fórmula 13]

[em que R1 representa um grupo metila ou um grupo trifluorometila, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alcóxi C1-C3, e n representa um número inteiro selecionado de 1 a 3] é preferivelmente o ácido (RS)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)- fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico representado pela seguinte fórmula (Ia):

ou o ácido (RS)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[4-metoxi-2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico, e mais preferivelmente o ácido (RS)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3- carboxílico.

[0018] Um método para produzir um composto (A’) derivado de pirrol usando o composto intermediário de produção da presente invenção será descrito em detalhes abaixo.

[0019] O composto (A’) derivado de pirrol pode ser produzido pelo uso de um composto conhecido como um material de partida e usando o seguinte método de produção da presente invenção e intermediários. Incidentalmente, na seguinte descrição, R1, R2, e n representam os mesmos significados como descritos acima, respectivamente.

[0020] Etapa A: Produção do Composto Intermediário (I)

[0021] Etapa B: Produção de Composto Derivado de Pirrol (A’)

[0022] Daqui em diante, as respectivas etapas serão descritas.

(Etapa A-1)

[0023] Esta etapa é uma etapa de produzir o Composto (VII) pela reação do Composto (VIII) com cianoacetato de etila na presença de uma base.

[0024] O material de partida é preferivelmente 2-bromo-1-[2- (trifluorometil)fenil]propan-1-ona.

[0025] Como um solvente, um solvente orgânico que não inibe a reação e dissolve o material de partida em algum grau é usado. O solvente é preferivelmente uma amida tal como N,N-dimetil-acetamida, mais preferivelmente N,N-dimetilacetamida.

[0026] A base é preferivelmente um hidreto metálico tal como hidreto de sódio ou um carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potássio, mais preferivelmente carbonato de potássio.

[0027] A temperatura de reação é de 0 °C a 100 °C, preferivelmente de 40 °C a 60 °C.

[0028] O tempo de reação é de 0,5 a 12 horas, preferivelmente de 1 a 3 horas.

(Etapa A-2)

[0029] Esta etapa é uma etapa de produzir o Composto (VI) pela ciclização do Composto (VII) para formar um anel de pirrol.

[0030] Como um solvente, um solvente orgânico que não inibe a reação e dissolve o material de partida em algum grau é usada. O solvente é preferivelmente um éter tal como tetraidrofurano, um hidrocarboneto aromático tal como tolueno, ou um éster tal como acetato de etila, mais preferivelmente acetato de etila ou tetraidrofurano, de modo particularmente preferível acetato de etila.

[0031] Como um reagente, é preferido soprar gás de cloreto de hidrogênio na presença de cloreto de tionila, e além disso ácido sulfúrico concentrado pode ser adicionado.

[0032] A temperatura de reação é de 0 °C a 40 °C, preferivelmente a temperatura ambiente.

[0033] O tempo de reação é de 1 a 30 horas, preferivelmente de 10 a 20 horas.

(Etapa A-3)

[0034] Esta etapa é uma etapa de produzir o Composto (V) pela remoção de um grupo cloro do Composto (VI).

[0035] Como um solvente, um solvente misto de água e um solvente orgânico que não iniba a reação e dissolva o material de partida em algum grau é usado. O solvente é preferivelmente um solvente misto de etanol, tetraidrofurano e água.

[0036] Como um reagente, formiato de sódio e um catalisador de paládio a 5% em carbono são preferidos.

[0037] A temperatura de reação é de 0 °C a 100 °C, preferivelmente de 40 °C a 60 °C.

[0038] O tempo de reação é de 0,5 a 12 horas, preferivelmente de 0,5 a 2 horas.

(Etapa A-4)

[0039] Esta etapa é uma etapa de produzir o Composto (IV) pela introdução de um grupo hidróxi alquila C1-3 no átomo de nitrogênio do grupo pirrol do Composto (V) em um solvente na presença de uma base.

[0040] Como o solvente, um solvente orgânico que não inibe a reação e dissolve o material de partida em algum grau é usado. O solvente é preferivelmente uma amida tal como N,N-dimetilacetamida.

[0041] A base é preferivelmente um alcóxido metálico tal como t- butóxi de potássio ou t-butóxi de sódio ou uma base orgânica tal como 4- dimetilaminopiridina, mais preferivelmente 4-dimetilaminopiridina.

[0042] O reagente para introduzir um grupo hidroxialquila é preferivelmente 2-iodoetanol, 2-bromoetanol, ou carbonato de etileno, mais preferivelmente carbonato de etileno.

[0043] A temperatura de reação é da temperatura ambiente até 150 °C, preferivelmente de 100 °C a 120 °C.

[0044] O tempo de reação é de 1 a 20 horas, preferivelmente de 5 a 15 horas.

(Etapa A-5)

[0045] Esta etapa é uma etapa de obtenção do Composto (I) pela hidrólise alcalina de um éster do Composto (IV).

[0046] Esta etapa é habitualmente realizada em um solvente. O solvente é preferivelmente um solvente misto de água e um álcool tal como etanol.

[0047] O reagente não é particularmente limitado contanto que o mesmo seja um reagente básico que hidrolise um éster de carboxilato, mas é preferivelmente hidróxido de sódio.

[0048] A temperatura de reação é da temperatura ambiente até 100 °C, preferivelmente de 50 °C a 80 °C.

[0049] O tempo de reação é de 1 a 20 horas, preferivelmente de 5 a 10 horas.

(Etapa B-1)

[0050] Esta etapa é uma etapa de produção do Composto (s)-(I) pela resolução óptica do atropisômero através da agitação do composto intermediário (I) da presente invenção e uma amina opticamente ativa em um solvente, e pode ser obtido pela agitação do Composto (I) acima e uma amina opticamente ativa tendo uma fórmula esqueletal de cinchonina em um solvente. Um excesso diastereomérico pode ser determinado de acordo com um método convencional.

[0051] Este método é habitualmente realizado em um solvente. O solvente é preferivelmente um éster de acetato, uma amida, ou um solvente misto de água e um solvente selecionado destes, mais preferivelmente um solvente misto de N,N-dimetilacetamida, acetato de etila, e água. De acordo com a necessidade, o Composto (I) e a amina opticamente ativa são dissolvidos separadamente, e à solução do Composto (I), a solução da amina opticamente ativa pode ser adicionada às gotas.

[0052] Neste método, a amina opticamente ativa tendo uma fórmula esqueletal de cinchonina é preferivelmente um composto selecionado de cinchonina, quinina, cinchonidina, e quinidina representado pelo seguinte grupo de compostos:

e mais preferivelmente quinina representada pela seguinte fórmula.

[0053] Neste método, a quantidade da amina opticamente ativa tendo uma fórmula esqueletal de cinchonina usada é preferivelmente de 0,5 a 1 equivalente com respeito ao Composto (I), mais preferivelmente 0,5 equivalentes com respeito ao Composto (I).

[0054] Neste método, a mistura de reação pode ser aquecida ou resfriada como necessário. Um método no qual a solução de reação é agitada sob aquecimento, seguido pelo resfriamento para gerar cristais é preferido. A temperatura de aquecimento é preferivelmente da temperatura ambiente até 100 °C, mais preferivelmente de 60 °C a 70 °C. A temperatura de resfriamento é preferivelmente de 20 °C a 30 °C.

[0055] Um sal de amina do Composto (s)-(I) obtido por esta etapa também pode ser convertido na forma livre usando um ácido. O ácido a ser usado neste momento não é particularmente limitado contanto que o mesmo seja um ácido (um ácido inorgânico tal como ácido clorídrico) habitualmente usado para remover um sal de amina.

(Etapa B-2)

[0056] Esta etapa é uma etapa de obtenção do Composto (II) reagindo-se o Composto (s)-(I) e cloreto de oxalila na presença de uma base. Também é possível realizar a Etapa B-3 sucessivamente sem a isolação e purificação do Composto (II).

[0057] Este método é habitualmente realizado em um solvente. O solvente é preferivelmente um éster de acetato, um éter, ou um solvente misto destes solventes, mais preferivelmente um solvente misto de 1,2- dimetoxietano, acetato de etila, e tetraidrofurano.

[0058] A base é preferivelmente uma base orgânica tal como piridina.

[0059] A temperatura de reação é de 0 °C a 20 °C, preferivelmente de 0 °C a 10 °C.

[0060] O tempo de reação é de 1 a 20 horas, preferivelmente de 1 a 10 horas.

(Etapa B-3)

[0061] Esta etapa é uma etapa de obtenção do Composto (III) reagindo-se o Composto (II) e 4-(metilsulfonil)anilina na presença de uma base.

[0062] Este método é habitualmente realizado em um solvente. O solvente é preferivelmente uma nitrila, mais preferivelmente um solvente misto de acetonitrila e água.

[0063] A base é preferivelmente uma base orgânica tal como piridina.

[0064] A temperatura de reação é de 0 °C a 20 °C, preferivelmente de 0 °C a 15 °C.

[0065] O tempo de reação é de 1 a 2 horas, preferivelmente de 1 hora.

[0066] Também é possível realizar a Etapa B-4 sucessivamente sem a isolação e purificação do Composto (III), entretanto, uma etapa incluindo um método de isolar o Composto (III) é preferida.

(Etapa B-4)

[0067] Esta etapa é uma etapa de obtenção do composto (A’) derivado de pirrol pela conversão do grupo hidróxi do Composto (III) na forma livre na presença de uma base.

[0068] Este método é habitualmente realizado em um solvente. O solvente é preferivelmente um éster de acetato, uma nitrila, um éter, ou um solvente misto de água e um solvente selecionado destes, mais preferivelmente um solvente misto de éter t-butil metílico, acetonitrila, e água.

[0069] A base é preferivelmente um hidróxido metálico tal como hidróxido de potássio.

[0070] A temperatura de reação é de 0 °C a 100 °C, preferivelmente de 10 °C a 30 °C.

[0071] O tempo de reação é de 0,5 a 20 horas, preferivelmente de 0,5 a 2 horas.

[0072] Depois da conclusão da reação das respectivas etapas mencionadas acima, o composto alvo pode ser coletado da mistura de reação de acordo com um método convencional. Por exemplo, a mistura de reação é apropriadamente neutralizada, ou no caso onde matéria insolúvel está presente, depois que a matéria é removida pela filtração, um solvente orgânico imiscível em água tal como acetato de etila é adicionado neste ponto, seguido pela lavagem com água ou os semelhantes. Depois disso, a camada orgânica contendo o composto alvo é separada e secada em sulfato de magnésio anidro ou os semelhantes, e depois, o solvente é separado por destilação, por meio da qual o composto alvo pode ser obtido.

[0073] Se necessário, o material alvo assim obtido pode ser separado e purificado por um método convencional, por exemplo, combinando-se apropriadamente a recristalização, reprecipitação, ou um método convencionalmente usado para a separação e purificação de um composto orgânico, por exemplo, um método usando um adsorvente sintético tal como cromatografia de coluna de adsorção ou cromatografia de coluna de partição, um método usando cromatografia de troca iônica, ou cromatografia de coluna de fase normal ou de fase reversa usando gel de sílica ou gel de sílica alquilada, e realizando a elução com um eluente adequado.

[0074] De acordo com as etapas mencionadas acima, (-)-1-(2- hidroxietil)-5-[4-metóxi-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)- fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida descrita na WO 2008/126831 pode ser produzida.

[0075] Uma outra modalidade da presente invenção se refere a um medicamento contendo o cristal da presente invenção como um ingrediente ativo e uma composição farmacêutica contendo o cristal da presente invenção.

[0076] O medicamento contendo o cristal da invenção deste pedido como um ingrediente ativo é preferivelmente fornecido na forma de uma composição farmacêutica contendo o cristal da presente invenção e um ou mais carregadores farmaceuticamente aceitáveis. A forma de administração do medicamento da presente invenção não é particularmente limitada, e o medicamento pode ser administrado oral ou parenteralmente, mas é de modo preferível administrado oralmente.

[0077] A composição farmacêutica da presente invenção contém o cristal da presente invenção como o Composto (A) pelo menos parcialmente. Na composição farmacêutica, uma forma cristalina outra que não o cristal da invenção deste pedido pode existir como o Composto (A). A razão do cristal da invenção deste pedido a estar contido na composição farmacêutica com respeito à quantidade total do Composto (A) na composição farmacêutica pode estar na faixa de 0,01 % em peso a 99,9 % em peso, por exemplo, 0,01 % em peso ou mais, 0,05 % em peso ou mais, 0,1 % em peso ou mais, 0,5 % em peso ou mais, 1 % em peso ou mais, 2 % em peso ou mais, 3 % em peso ou mais, 4 % em peso ou mais, 5 % em peso ou mais, 10 % em peso ou mais, 20 % em peso ou mais, 30 % em peso ou mais, 40 % em peso ou mais, 50 % em peso ou mais, 60 % em peso ou mais, 70 % em peso ou mais, 80 % em peso ou mais, 90 % em peso ou mais, 95 % em peso ou mais, 96 % em peso ou mais, 97 % em peso ou mais, 98 % em peso ou mais, 99 % em peso ou mais, 99,5 % em peso ou mais, 99,6 % em peso ou mais, 99,7 % em peso ou mais, 99,8 % em peso ou mais, ou 99,9 % em peso ou mais. Se o cristal da invenção deste pedido está contido ou não na composição farmacêutica pode ser confirmado por um método de análise instrumental (por exemplo, difração de pó por raio-X , análise térmica, espectro de absorção de infravermelho, etc.) descrito nesta descrição.

[0078] A composição farmacêutica da presente invenção contém o cristal da presente invenção e um carregador farmaceuticamente aceitável, e pode ser administrado na forma de qualquer uma de várias injeções através da injeção intravenosa, injeção intramuscular, injeção subcutânea, ou os semelhantes, ou através de qualquer um dos vários métodos tais como administração oral ou administração transdérmica. Um carregador farmaceuticamente aceitável se refere a um material farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um excipiente, um diluente, um aditivo, um solvente, etc.) que esteja envolvido no transporte do cristal da presente invenção de uma dada parte do corpo ou órgão a uma outra parte do corpo ou órgão.

[0079] Como um método para preparar uma formulação, por exemplo, uma formulação apropriada (por exemplo, uma preparação oral ou uma injeção) é selecionada de acordo com o método de administração, e pode ser preparada por um método de preparação convencionalmente usado para várias formulações. Os exemplos de preparações orais podem incluir um tablete, um pó, um grânulo, uma cápsula, uma pílula, uma pastilha, uma solução, um xarope, um elixir, uma emulsão, e um óleo ou suspensão aquosa. No caso de uma injeção, um estabilizador, um conservante, um agente de solubilização, ou os semelhantes também podem ser usados na formulação. Também é possível formar uma preparação sólida como uma formulação a ser preparada antes do uso colocando-se uma solução que pode conter um tal auxiliar farmacêutico ou os semelhantes em um recipiente, seguido pela liofilização ou os semelhantes. Além disso, uma dosagem única pode ser embalada em um recipiente, ou dosagens múltiplas podem ser embaladas em um recipiente.

[0080] Os exemplos de preparações sólidas incluem um tablete, um pó, um grânulo, uma cápsula, uma pílula, e uma pastilha. Estas preparações sólidas podem conter um aditivo farmaceuticamente aceitável junto com o cristal da presente invenção. Os exemplos de aditivos incluem um enchedor, um expansor, um aglutinante, um desintegrante, um realçador de solubilização, um agente de umectação, e um lubrificante, e a preparação sólida pode ser preparada selecionando-se um aditivo destes de acordo com a necessidade e mistura.

[0081] Os exemplos de preparações líquidas incluem uma solução, um xarope, um elixir, uma emulsão, e uma suspensão. Estas preparações líquidas podem conter um aditivo farmaceuticamente aceitável junto com o cristal da presente invenção. Os exemplos de aditivos incluem um agente de suspensão e um agente emulsificante, e a preparação líquida pode ser preparada selecionando-se um aditivo destes de acordo com a necessidade e misturando-se.

[0082] Por exemplo, no caso de um tablete, na composição farmacêutica inteira, o teor de um aglutinante é no geral de 1 a 10 partes em peso (preferivelmente de 2 a 5 partes em peso), o teor de um desintegrante é no geral de 1 a 40 partes em peso (preferivelmente de 5 a 30 partes em peso), o teor de um lubrificante é no geral de 0,1 a 10 partes em peso (preferivelmente de 0,5 a 3 partes em peso), e o teor de um agente fluidizante é no geral de 0,1 a 10 partes em peso (preferivelmente de 0,5 a 5 partes em peso).

[0083] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada a um animal de sangue quente (particularmente um ser humano). A dose do Composto (A) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é um ingrediente ativo varia dependendo das várias condições tais como sintomas, idade, e peso corporal de um paciente, entretanto, no caso, por exemplo, da administração oral, a mesma pode ser administrada a um ser humano em uma dose de 0,1 mg/corpo a 20 mg/corpo (preferivelmente de 0,5 mg/corpo a 10 mg/corpo) de uma a três vezes ao dia dependendo dos sintomas.

Efeitos Vantajosos da Invenção

[0084] De acordo com a presente invenção, um método para produzir um composto (A’) derivado de pirrol tendo atividade antagonista do receptor de mineralocorticoide e um composto intermediário de produção do mesmo são fornecidos. Além disso, um cristal de (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida, um método para produzir o mesmo, e um composto intermediário de produção do mesmo são fornecidos. O cristal da presente invenção tem excelente estabilidade e é útil como um medicamento tal como uma droga anti- hipertensiva.

Breve Descrição dos Desenhos

[0085] [Fig. 1] A Fig. 1 mostra um padrão de difração de pó por raio-X do cristal obtido no Exemplo 8. No desenho, a ordenada representa intensidade de difração em unidades de contagem/s (cps), e a abscissa representa valores de ângulo de difração 2θ.

[0086] [Fig. 2] A Fig. 2 mostra uma curva de DSC de um cristal (Cristal A) obtido no Exemplo 8. No desenho, a ordenada representa fluxo térmico (mW), e a abscissa representa temperatura (°C). Descrição das Modalidades

[0087] Daqui em diante, a presente invenção será descrita em mais detalhes pela apresentação dos Exemplos da presente invenção e os semelhantes, entretanto, o escopo da presente invenção não é limitada a estes. Exemplos (Exemplo 1) 2-Bromo-1-[2-(trifluorometil)fenil]propan-1-ona

[0088] À 1-[2-(trifluorometil)fenil]propan-1-ona (75 g (370 mmol)), éter t-butil metílico (750 ml) e bromo (1,18 g (7,4 mmol)) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada de 15 a 30 °C por cerca de 30 minutos, e depois que foi confirmado que a cor do bromo desapareceu, a mistura foi resfriada de 0 a 5 °C. Enquanto se mantém a temperatura de 0 a 10 °C, bromo (59,13 g (370 mmol)) foi adicionado neste ponto, e a mistura resultante foi agitada. Depois que a mistura foi agitada por cerca de 2,5 horas, uma solução aquosa a 10 % p/v de carbonato de potássio (300 ml) foi adicionada à esta enquanto se mantém a temperatura de 0 a 25 °C, e sulfito de sódio (7,5 g) foi adicionado ainda à mesma, seguido pelo aquecimento de 20 a 30 °C. Esta solução foi submetida à separação de líquido, e à camada orgânica obtida, água (225 ml) foi adicionada para lavar a camada orgânica. Depois disso, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, por meio da qual uma solução de éter t-butil metílico (225 ml) do composto do título foi obtida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,91 (3H, d, J = 4,0 Hz), 4,97 (1H, q, J = 6,7 Hz), 7,60-7,74 (4H, m) (Exemplo 2) 2-Ciano-3-metil-4-oxo-4-[2- (trifluorometil)fenil]butanoato de etila [Fórmula 20]

[0089] À 2-bromo-1-[2-(trifluorometil)fenil]propan-1-ona/solução de éter t-butil metílico (220 ml) obtida no Exemplo 1, dimetilacetamida (367 ml), cianoacetato de etila (53,39 g (472 mmol)), e carbonato de potássio (60,26 g (436 mmol)) foram sequencialmente adicionados, e a mistura resultante foi aquecida de 45 a 55 °C e agitada. Depois a mistura foi agitada por cerca de 2 horas, a mistura foi resfriada de 20 a 30 °C, e depois água (734 ml) e tolueno (367 ml) foram adicionados neste ponto para efetuar a extração. Depois, água (513 ml) foi adicionada à camada orgânica resultante para lavar a camada orgânica (a lavagem foi realizada duas vezes). Depois disso, a camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida, por meio da qual uma solução de tolueno (220 ml) do composto do título foi obtida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,33-1,38 (6H, m), 3,80-3,93 (2H, m), 4,28-4,33 (2H, m), 7,58-7,79 (4H, m). (Exemplo 3) 2-Cloro-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H- pirrol-3-carboxilato de etila

[0090] À solução de tolueno (217 ml) de 2-ciano-3-metil-4-oxo-4-[2- (trifluorometil)fenil]butanoato de etila obtido pelo método de produção do Exemplo 2, acetato de etila (362 ml) e cloreto de tionila (42,59 g (358 mmol)) foram adicionados de 20 a 30 °C, seguido pelo resfriamento de -10 a 5 °C. Depois, gás de cloreto de hidrogênio (52,21 g (1432 mmol)) foi soprado dentro da mistura, e ácido sulfúrico concentrado (17,83 g (179 mmol)) foi adicionado ainda neste ponto, e a mistura resultante foi aquecida e agitada de 15 a 30 °C. Depois que a mistura foi agitada por cerca de 20 horas, acetato de etila (1086 ml) foi adicionado à ela, seguido pelo aquecimento de 30 a 40 °C, e água (362 ml) foi adicionado à mesma, e depois, a mistura resultante foi submetida à separação de líquido. À camada orgânica obtida pela separação de líquido, água (362 ml) foi adicionada, seguida pela separação de líquido, e depois, uma solução aquosa a 5 % p/v de hidrogeno carbonato de sódio (362 ml) também foi adicionada, seguida pela separação de líquido.

[0091] Subsequentemente, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e tolueno (579 ml) foi adicionado ainda neste ponto, seguido pela concentração sob pressão reduzida, e depois, tolueno (72 ml) também foi adicionado, e a mistura foi resfriada de 0 a 5 °C. Depois a mistura foi agitada por cerca de 2 horas, o cristal depositado foi filtrado e lavado com tolueno (217 ml) resfriado de 0 a 5 °C. O produto de cristal úmido obtido foi secado sob pressão reduzida a 40 °C, por meio da qual o composto do título foi obtido (97,55 g, rendimento: 82,1 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,11 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,50-7,62 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,31 (1H, br). (Exemplo 4) 4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3- carboxilato de etila

[0092] Ao 2-cloro-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3- carboxilato de etila (97,32 g (293 mmol)) obtido pelo método de produção do Exemplo 3, etanol (662 ml), tetraidrofurano (117 ml), água (49 ml), formiato de sódio (25,91 g (381 mmol)), e um catalisador de paládio a 5 % em carbono (teor de água: 52,1 %, 10,16 g) foram adicionados na temperatura ambiente, e a mistura resultante foi aquecida de 55 a 65 °C e agitada. Depois que a mistura foi agitada por cerca de 1 hora, a mistura foi resfriada a 40 °C ou mais baixa, e tetraidrofurano (97 ml) e um auxiliar de filtração (KC Flock, Nippon Paper Industries) (4,87 g) também foram adicionados. Depois, o catalisador foi filtrado, e o resíduo foi lavado com etanol (389 ml). O filtrado e a solução de etanol usada para lavagem foram combinadas, e a solução combinada foi concentrada sob pressão reduzida. Depois disso, água (778 ml) também foi adicionada e a mistura foi agitada de 20 a 30 °C por 0,5 hora ou mais. O cristal depositado foi filtrado e lavado com uma solução mista de etanol/água = 7/8 (292 ml). O produto cristalino assim obtido foi secado sob pressão reduzida a 40 °C, por meio da qual o composto do título foi obtido (86,23 g, rendimento: 98,9 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,18 (3H, s), 4,29 (2H, m), 7,40-7,61 (4H, m), 7,77 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,39 (1H, br) (Exemplo 5) (RS)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxilato de etila

[0093] Ao 4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxilato de etila (65,15 g (219 mmol)) obtido pelo método de produção do Exemplo 4, N,N-dimetilacetamida (261 ml), carbonato de etileno (28,95 g (328,7 mmol)), e 4-dimetilaminopiridina (2,68 g (21,9 mmol)) foram sequencialmente adicionados na temperatura ambiente, e a mistura resultante foi aquecida de 105 a 120 °C e agitada. Depois que a mistura foi agitada por cerca de 10 horas, a mistura foi resfriada de 20 a 30 °C, e tolueno (1303 ml) e água (326 ml) também foram adicionados, e a camada orgânica foi extraída. Depois, água (326 ml) foi adicionada à camada orgânica para lavar a camada orgânica (a lavagem foi realizada três vezes). A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida, e etanol (652 ml) também foi adicionado, e a mistura resultante foi concentrada ainda mais sob pressão reduzida. Depois disso, etanol (130 ml) também foi adicionado, por meio do qual uma solução de etanol do composto do título (326 ml) foi obtida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,84 (1H, singleto amplo), 2,00 (3H, s), 3,63-3,77 (4H, m), 4,27 (2H, m), 7,35-7,79 (5H, m) (Exemplo 6) Ácido (RS)-1-(2-Hidroxietil)-4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico

[0094] À solução de (RS)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxilato de etila/solução de etanol (321 ml) obtido pelo método de produção do Exemplo 5, água (128,6 ml) e hidróxido de sódio (21,4 g (519 mmol)) foram adicionados na temperatura ambiente, e a mistura resultante foi aquecida e agitada de 65 a 78 °C. Depois que a mistura foi agitada por cerca de 6 horas, a mistura foi resfriada de 20 a 30 °C, e água (193 ml) também foi adicionada. Depois, o pH da mistura resultante foi ajustado de 5,5 a 6,5 usando ácido clorídrico 6 N enquanto se mantém a temperatura de 20 a 30 °C. À mistura cujo pH foi ajustado, ácido (RS)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3- carboxílico (6,4 mg) foi adicionado como um cristal semente, e água (193 ml) foi ainda adicionada. Depois, a mistura foi resfriada de 0 a 5 °C, e mais uma vez, o pH da mistura foi ajustado de 3 a 4 usando ácido clorídrico concentrado, e a mistura foi agitada por cerca de 1 hora. Depois disso, o cristal depositado foi filtrado e lavado com uma solução aquosa a 20 % de etanol (93 ml) resfriada de 0 a 5 °C. O produto cristalino assim obtido foi secado sob pressão reduzida a 40 °C, por meio da qual o composto do título foi obtido (64,32 g, rendimento: 95,0 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,87 (3H, s), 3,38-3,68 (4H, m), 7,43-7,89 (5H, m) (Exemplo 7) Sal de quinina do ácido (S)-1-(2-Hidroxietil)-4- metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico (7-1) Sal de quinina do ácido (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5- [2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico

[0095] Ao ácido (RS)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)- fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico (50,00 g (160 mmol)) obtido pelo método de produção do Exemplo 6, N,N-dimetilacetamida (25 ml) e acetato de etila (85 ml) foram adicionados na temperatura ambiente e dissolvidos neste ponto.

(Solução 1)

[0096] À quinina (31,05 g (96 mmol)), N,N-dimetilacetamida (25 ml), acetato de etila (350 ml), e água (15 ml) foram adicionados, e a mistura resultante foi aquecida de 65 a 70 °C, e depois, a Solução 1 também foi adicionada às gotas. Depois que a mistura foi agitada de 65 a 70 °C por cerca de 1 hora, a mistura foi gradualmente resfriada de 0 a 5 °C (taxa de resfriamento como um guia: de cerca de 0,3 °C/min) e agitada por cerca de 0,5 hora nesta temperatura. O cristal resultante foi filtrado e lavado com acetato de etila (100 ml) resfriado a 5 °C ou mais baixa, e o produto cristalino úmido obtido foi secado sob pressão reduzida a 40 °C, por meio da qual o composto do título (43,66 g) foi obtido (rendimento: 42,9 %). O excesso diastereomérico do sal obtido foi de 98,3 %de. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,30-2,20 (10H, m), 2,41-2,49 (2H, m), 2,85-3,49 (6H, m), 3,65-3,66 (1H, m), 3,88 (3H, s), 4,82 (1H, singleto amplo), 4,92-5,00 (2H, m), 5,23-5,25 (1H, m), 5,60 (1H, br), 5,80-6,00 (1H, m), 7,367,92 (9H, m), 8,67 (1H, d, J = 4,6 Hz) (7-2) Determinação pela HPLC do excesso diastereomérico (%de) do sal de quinina do ácido (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico

[0097] Cerca de 10 mg do composto do título foram coletados e diluídos com 10 ml de uma solução aquosa a 50 % v/v de acetonitrila, por meio da qual uma solução de amostra foi preparada.

[0098] Coluna: DAICEL CHIRALPAK IC-3 (4,6 mm I.D. x 250 mm, 3 μm)

[0099] Fase móvel A: uma solução de tampão de fosfato a 0,02 mol/L (pH 3)

[00100] Fase móvel B: acetonitrila

[00101] Fornecimento de fase móvel: A razão de mistura da fase móvel A para a fase móvel B é mostrada na Tabela 1 que segue. [Tabela 1]

Detecção: UV 237 nm Vazão: cerca de 0,8 ml/min Temperatura da coluna: temperatura constante em torno de 30°C Tempo de medição: cerca de 20 min Volume de injeção: 5 μL

[00102] O excesso diastereomérico (%de) foi calculado de acordo com a seguinte fórmula usando as razões de área de pico do composto do título (tempo de retenção: cerca de 12 min) e a forma R (tempo de retenção: cerca de 13 min). %de = {[(a razão da área de pico do composto do título (Forma S)) - (a razão da área de pico da Forma R)]÷[(a razão da área de pico do composto do título (Forma S))+(a razão da área de pico da Forma R)]} ´ 100 (Exemplo 8) (S)-1-(2-Hidroxietil)-4-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (Composto (A)) (8-1) Ácido (S)-1-(2-Hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)- fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico

[00103] Ao ácido (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)- fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico (8a,9R)-6’-metoxicinchonan-9-ol (40,00 g (63 mmol)) obtido pelo método de produção do Exemplo 7, acetato de etila (400 ml) e uma solução aquosa 2 N de ácido clorídrico (100 ml) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente, seguido pela separação de líquido. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida (120 ml), acetato de etila (200 ml) também foi adicionado, e a mistura resultante foi concentrada ainda mais sob pressão reduzida, por meio da qual uma solução contendo o composto do título (120 ml) foi obtida. (8-2) N-{[4-(metilsulfonil)fenil]amino}oxamato de 2-((S)-3- metil-4-{[4-(metilsulfonil)fenil]carbamoil}-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1Hpirrol-1-il)etila

[00104] Acetato de etila (240 ml), tetraidrofurano (80 ml), e cloreto de oxalila (20,72 g (163 mmol)) foram misturados, e a mistura resultante foi resfriada de 10 a 15 °C. Subsequentemente, a solução obtida no Exemplo (81) também foi adicionada enquanto se mantém a temperatura de 10 a 15 °C, e a mistura resultante foi aquecida de 15 a 20 °C e agitada por cerca de 1 hora. Depois da agitação, acetonitrila (120 ml) e piridina (2,46 g (31 mmol)) também foram adicionados, e a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida (120 ml), e acetonitrila (200 ml) também foi adicionada, e a mistura resultante foi concentrada ainda mais sob pressão reduzida (120 ml).

[00105] Depois da conclusão da concentração sob pressão reduzida, acetonitrila (200 ml) também foi adicionada, e a mistura resultante foi resfriada de 10 a 15 °C (Solução de Reação 1).

[00106] Depois que a acetonitrila (240 ml), piridina (12,39 g (157 mmol)), e 4-(metilsulfonil)anilina (26,85 g (157 mmol)) foram sequencialmente adicionadas, A Solução de Reação 1 também foi adicionada enquanto se mantém a temperatura de 10 a 15 °C, e a mistura resultante foi aquecida de 20 a 25 °C e agitada por cerca de 1 hora.

[00107] A Solução de Reação assim obtida, acetonitrila (40 ml), uma solução aquosa 2 N de ácido clorídrico (120 ml), e cloreto de sódio (10,0 g) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada, seguido pela separação de líquido. Mais uma vez, à camada orgânica, uma solução aquosa 2 N de ácido clorídrico (120 ml) e cloreto de sódio (10,0 g) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada, seguido pela separação de líquido. A camada orgânica obtida foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida (400 ml). Ao líquido concentrado, água (360 ml) foi adicionada, e agitados por cerca de 1 hora. Depois, o cristal resultante foi filtrado e lavado com uma solução aquosa a 50 % v/v de acetonitrila (120 ml), por meio da qual um produto úmido do composto do título (produto não secado, 62,02 g) foi obtido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,94 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,81 (t, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,45 (t, 2H, J = 5,81 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 4,39 Hz), 7,74 (t, 2H, J = 3,68 Hz), 7,86 (dd, 3H), 7,92 (dd, 3H, J = 6,94, 2,13 Hz), 7,97 (dd, 2H, J = 6,80, 1,98 Hz), 8,02 (dd, 2H), 10,03 (s, 1H), 11,19 (s, 1H) (8-3) (S)-1-(2-Hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]- 5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (Composto (A))

[00108] Ao cristal do produto úmido obtido em (8-2), éter t-butil metílico (200 ml), acetonitrila (40 ml), uma solução aquosa a 48 % p/p de hidróxido de potássio (16 g), e água (200 ml) foram adicionadas, e a mistura resultante foi agitada de 25 a 35 °C por cerca de 2 horas. Depois da agitação, a separação de líquido foi realizada, e a camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida (120 ml), e etanol (240 ml) também foi adicionado, e a mistura resultante foi concentrada ainda mais sob pressão reduzida (120 ml). Depois da conclusão da concentração sob pressão reduzida, etanol (36 ml) e água (12 ml) também foram adicionados, e a mistura resultante foi aquecida de 35 a 45 °C, e depois, água (280 ml) também foi adicionada às gotas enquanto se mantém a temperatura de 35 a 45 °C para depositar um cristal. A solução de cristalização foi resfriada até a temperatura ambiente, e o cristal foi filtrado. Depois, o cristal foi lavado com uma solução aquosa a 30 % v/v de etanol (80 ml) e secada sob pressão reduzida a 40 °C, por meio da qual o composto do título foi obtido na forma de um cristal (26,26 g, rendimento: 89,7 %). A quantidade de enantiômero do cristal obtido foi de 0,3 %. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,74 (1H, singleto amplo), 2,08 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,63-3,80 (4H, m), 7,36 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,48 (1H, s), 7,58-7,67 (2H, m), 7,77-7,90 (6H, m) (8-4) Determinação pelo método da HPLC da quantidade (%) de enantiômero de (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5- [2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida

[00109] Cerca de 10 mg do composto do título foram coletados e diluídos com 10 ml de uma solução aquosa a 50 % v/v de acetonitrila, por meio da qual uma solução de amostra foi preparada. Coluna: DAICEL CHIRALPAK OJ-RH (4,6 mm I.D. x 150 mm, 5 μm) Fase móvel A: acetonitrila/água = 9/16 Fase móvel B: acetonitrila

[00110] Fornecimento de fase móvel: A razão de mistura da fase móvel A para a fase móvel B é mostrada na Tabela 2 que segue. [Tabela 2]

Detecção: UV 287 nm Vazão: cerca de 0,8 ml/min Temperatura da coluna: temperatura constante em torno de 30 °C Tempo de medição: cerca de 30 min Volume de injeção: 5 μL

[00111] A quantidade de enantiômero foi calculada de acordo com a seguinte fórmula usando as áreas de pico de composto do título (tempo de retenção: cerca de 9,2 min) e do enantiômero (tempo de retenção: cerca de 8,2 min).

[00112] Quantidade de enantiômero (%) = (a área de pico do enantiômero +■ a área de pico do composto do título) x 100 (8-5) Difratometria de raio X de (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil- N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida

[00113] A difratometria de raio X foi realizada para o cristal do composto do título obtido em (8-3) enchendo-se a amostra em um suporte de amostra de vidro usando um difratômetro de raio X RINT 2200V fabricado pela Rigaku Corporation sob as seguintes condições. O padrão de difração da difração de pó por raio-X (CuKα, X = 1,54 Â) do cristal obtido é mostrado na Fig. 1, e os picos tendo uma intensidade relativa de 5 ou mais quando a intensidade de pico máxima na Fig. 1 foi considerada como 100 são mostrados na Tabela 3. [Tabela 3]

<Condições de Análise> Raio X: Cu-Ka1/40kV/40mA Goniômetro: Ultima + goniômetro horizontal I Faixa de varredura 2θ: 2 a 45o (8-6) Calorimetria de varredura diferencial de (S)-1-(2- hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H- pirrol-3-carboxamida

[00114] Cerca de 5 mg de um composto de teste foram pesados e colocados em um cadinho de alumínio para a medição, e a calorimetria foi realizada em uma faixa de temperatura da temperatura ambiente até 250 °C em uma taxa de aquecimento de 5 °C/min em um estado onde o cadinho foi aberto usando um calorímetro de varredura diferencial DSC 3100 fabricado pela Mac Science Corporation. A curva de DSC obtida pela calorimetria de varredura diferencial é mostrada na Fig. 2. (Exemplo 9) Produção do ácido (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil- 5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico pela resolução óptica de composto racêmico (9-1) Efeito de várias aminas ou vários solventes

[00115] Vários solventes foram adicionados ao ácido (RS)-1-(2- hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico (100 mg (319,2 mmol)) e várias aminas (0,5 equivalente) na temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por cerca de 1 hora ou agitada por cerca de 1 hora sob aquecimento, e depois disso gradualmente resfriada de 20 a 30 °C, e depois, a mistura foi agitada por cerca de 0,5 hora nesta temperatura. Depois, o cristal resultante foi filtrado, e o produto cristalino úmido obtido foi secado sob pressão reduzida, por meio da qual o cristal foi obtido. Além disso, o excesso diastereomérico do sal obtido foi determinado. (9-2) Determinação pelo método de HPLC para o excesso diastereomérico do composto do título Cerca de 10 mg do composto do título foi coletado e diluído com uma fase móvel a 20 ml, por meio da qual uma solução de amostra foi preparada. i. Coluna: DAICEL CHIRALCEL OD-RH (4,6 mm I.D. x 150 mm, 5 μm)

[00116] Fase móvel: uma solução aquosa 0,1 % v/v de ácido acético (preparada misturando-se 1 ml de ácido acético em 1000 ml de água destilada): acetonitrila = 75:25 Detecção: UV 220 nm Vazão: cerca de 1,0 ml/min Temperatura da coluna: temperatura constante em torno de 40 °C Tempo de medição: cerca de 25 min Volume de injeção: 5 μL

[00117] O excesso diastereomérico foi calculado de acordo com a seguinte fórmula usando a razão das áreas de pico do composto do título (tempo de retenção: cerca de 14,5 min) e a Forma R (tempo de retenção: cerca de 15,5 min). %de = {[(a razão da área de pico do composto do título (Forma S))-(a razão da área de pico da Forma R)|:|(a razão da área de pico do composto do título (Forma S))+(a razão da área de pico da Forma R)]} x 100

|00118] Quando várias verificações foram realizadas para os sistemas em que um cristal (um sal diastereomérico) foi obtido usando as aminas mencionadas acima, quinina e quinidina deram um sal diastereomérico tendo uma configuração absoluta desejada (Forma S), e cinchonidina deu um sal diastereomérico tendo uma configuração absoluta oposta (Forma R). Os resultados principais são mostrados na Tabela 4.

|00119] Daqui em diante, na tabela, EtOAc representa acetato de etila, CH3CN representa acetonitrila, e DME representa dimetoxietano. |Tabela 4]

[00120] Quando a resolução óptica foi realizada da mesma maneira usando (R)-(-)-α-fenilglicitol, (S)-(-)-N,N-dimetil-1-fenil-etilmina, L-lisina, e os semelhantes, o excesso diastereomérico foi de 5 %de ou menos.

[00121] Em seguida, o número de equivalentes de amina foi examinado com o propósito de melhorar a quantidade de diastereômero. Os resultados da verificação são mostrados na Tabela 5. [Tabela 5]

[00122] Com base nos resultados acima, a quinina deu um diastereômero tendo uma configuração absoluta desejada (Forma S), e a cinchonidina deu um sal diastereomérico tendo uma configuração absoluta oposta (Forma R) com alta pureza em rendimento de médio a alto. (Exemplo 10) Produção do sal de quinina do ácido (S)-1-(2- hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico pela racemização do ácido (R)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]- 1H-pirrol-3-carboxílico (10-1) Produção do sal de quinina do ácido (S)-1-(2- hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico pela racemização do ácido (R)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]- 1H-pirrol-3-carboxílico

[00123] O líquido de lavagem do filtro (583,63 g, teor do ácido (R)-1- (2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico e ácido (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3- carboxílico: 22,23 g) obtido pela método da resolução óptica do ácido (RS)-1- (2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico descrito no (Exemplo 7) foi concentrado sob pressão reduzida (75,73 g). O concentrado líquido obtido foi aquecido de 140 a 150 °C e agitado por cerca de 5 horas, e depois disso resfriado e concentrado sob pressão reduzida (Solução de Reação 1, 40 ml).

[00124] Depois acetato de etila (220 ml), água (7,3 ml), e quinina (19,18 g (59 mmol)) foram misturados na temperatura ambiente, A Solução de Reação 1 também foi adicionada na mesma temperatura. A mistura resultante foi aquecida a cerca de 65 °C, e depois disso gradualmente resfriada de 0 a 5 °C (taxa de resfriamento como um guia: de cerca de 0,3 °C/min) e agitada por cerca de 1 hora nesta temperatura. O cristal resultante foi filtrado e lavado com acetato de etila (40 ml) resfriado de 0 a 5 °C, e o produto cristalino úmido obtido foi secado sob pressão reduzida a 40 °C, por meio da qual o sal de quinina do ácido (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico (19,59 g) foi obtido (rendimento: 43,3 %). O excesso diastereomérico do sal obtido foi determinado pelo uso do método do (Exemplo 7-2) e descoberto ser de 94,8 %de. (10-2-1) Racemização do ácido (R)-1-(2-hidroxietil)-4-metil- 5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico

[00125] O líquido de lavagem do filtro obtido pelo método da resolução óptica do ácido (RS)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)- fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico descrito no (Exemplo 7) foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo (15,46 g) (uma forma de espuma, Forma R, 84,6 %ee, líquido 14,38 g), N,N-dimetilformamida (77 ml) foi adicionado, e a mistura resultante foi aquecida de 140 a 145 °C e agitada por cerca de 6 horas. Depois, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, e água (77 ml) e tolueno (464 ml) também foram adicionados para efetuar a extração, e a camada orgânica obtida foi lavada três vezes com água (77 ml). A camada orgânica lavada foi concentrada sob pressão reduzida (155 ml) e resfriada até 0 a 5 °C e agitada por cerca de 1 hora nesta temperatura. O cristal resultante foi filtrado e lavado com tolueno (31 ml) resfriado de 0 a 5 °C. O produto cristalino úmido obtido foi secado sob pressão reduzida a 40 °C, por meio da qual o ácido (RS)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H- pirrol-3-carboxílico foi obtido (10,70 g, conteúdo: 95,2 % (Líquido 10,19 g), 0,5 %ee, rendimento: 70,9 %). O conteúdo foi determinado pelo uso do método descrito em (10-2-2).

[00126] Usando-se o ácido (RS)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico obtido como um material de partida, e também usando o método descrito no Exemplo 7, o sal de quinina do ácido (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3- carboxílico pode ser produzido. (10-2-2) Determinação pelo método da HPLC quanto ao conteúdo

[00127] Cerca de 25 mg do ácido (R)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico foi coletado e diluído com uma fase móvel para 50 ml, por meio da qual uma solução padrão ou uma solução de amostra foi preparada. Coluna: L-coluna C8 (4,6 mm I.D. x 250 mm, 5 μm) disponível da Chemicals Evaluation and Research Institute Fase móvel: Solução A: acetonitrila:uma solução aquosa a 5 mM de hidrogeno fosfato de dissódio = 20:80 Solução B: acetonitrila:água = 80:20

[00128] A composição do gradiente é mostrada na Tabela 6. [Tabela 6]

Detecção: UV 254 nm Vazão: cerca de 1,0 ml/min Temperatura da coluna: temperatura constante em torno de 40 °C Tempo de medição: cerca de 30 min Volume de injeção: 5 μL

[00129] O conteúdo foi calculado de acordo com a seguinte fórmula usando a área de pico do composto do título (tempo de retenção: cerca de 6,5 min) (método da curva de calibração absoluta). Conteúdo (%) = Fx(Ps:Pt)x(C)t:C)s) Ps: peso do padrão de referência (mg), Pt: peso da amostra desconhecida (mg), Qs: área de pico da solução padrão, Qt: área de pico da solução de amostra, F: teor do padrão de referência (%) (Exemplo 11) sal de cinchonidina do ácido (R)-1-(2- Hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico

[00130] À cinchonidina (46,98 g (159,6 mmol)), acetato de etila (1400 ml) foi adicionado, e sob aquecimento e agitação a mistura resultante sob refluxo (cerca de 78 °C), ácido (RS)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico (50,00 g (159,6 mmol)) também foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por cerca de 1 hora, e depois gradualmente resfriada de 20 a 30 °C, e agitada ainda por cerca de 1 hora nesta temperatura. O cristal depositado foi filtrado e lavado com acetato de etila (250 ml). O obtido produto cristalino úmido foi secado sob pressão reduzida a 40 °C, por meio da qual um produto bruto do composto do título (52,73 g) foi obtido (rendimento: 54,4 %). O excesso diastereomérico do sal obtido foi de 71,9 %de.

[00131] Ao produto bruto obtido (50,00 g), etanol (75 ml) e acetato de etila (100 ml) foram adicionados, e a mistura resultante foi aquecida e agitada sob refluxo (cerca de 78 °C). Depois que a mistura foi agitada por cerca de 1 hora, acetato de etila (825 ml) também foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada sob refluxo mais uma vez por cerca de 0,5 hora. Depois disso, a mistura foi resfriada de 0 a 5 °C e agitada por cerca de 1 hora nesta temperatura. O cristal resultante foi filtrado e lavado com acetato de etila (200 ml) resfriado de 0 a 5 °C. O produto cristalino úmido obtido foi secado sob pressão reduzida a 40 °C, por meio da qual o composto do título foi obtido (34,21 g, taxa de recuperação: 68,4 %, rendimento: 37,2 %). O excesso diastereomérico do sal obtido foi de 98,7 %de. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,27-1,67 (m, 2H), 1,75-2,04 (m, 4H), 2,13-2,33 (m, 1H), 2,52-2,94 (m, 2H), 3,14-3,23 (m, 2H), 3,46-4,12 (m, 2H), 4,765,10 (m, 2H), 5,58-5,90 (m, 2H), 6,10-6,95 (m, 2H), 7,00-8,25 (m, 7H), 8,559,01 (m, 1H). MS (ESI): 313, 294 (Exemplo 12) Método de produção (2) para a (S)-1-(2- hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H- pirrol-3-carboxamida (Composto (A)) (12-1) Ácido (S)-1-(2-Hidroxietil)-4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico

[00132] Ao ácido (S)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)- fenil]-1H-pirrol-3-carboxílico (8α,9R)-6’-metoxicmchonan-9-ol (10,00 g (16 mmol)) obtido pelo método de produção do Exemplo 7, éter t-butil metílico (90 ml), água (10 ml), e uma solução aquosa a 36 % p/p do ácido clorídrico solução (5 ml) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente, seguido pela separação de líquido. A camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida (30 ml), e acetato de etila (50 ml) também foi adicionado, e a mistura resultante foi concentrada ainda mais sob pressão reduzida, por meio da qual uma solução contendo o composto do título (30 ml) foi obtida. (12-2) N-{[4-(metilsulfonil)fenil]amino}oxamato de 2-((S)-3- metil-4-{[4-(metilsulfonil)fenil]carbamoil}-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1H- pirrol-1-il)etila

[00133] Acetato de etila (50 ml), tetraidrofurano (20 ml), e cloreto de oxalila (5,18 g (41 mmol)) foram misturados, e a mistura resultante foi resfriada de 0 a 5 °C. Depois, a solução obtida no Exemplo (12-1) também foi adicionada enquanto se mantém a temperatura de 0 a 5 °C, e a mistura resultante foi agitada de 0 a 10 °C por 6 horas. Depois da agitação, acetonitrila (30 ml) e piridina (0,62 g (8 mmol)) também foram adicionadas, e a solução de reação foi concentrada sob pressão reduzida (30 ml), e acetonitrila (50 ml) também foi adicionada, e a mistura resultante foi concentrada ainda mais sob pressão reduzida (30 ml).

[00134] Depois da conclusão da concentração sob pressão reduzida, acetonitrila (10 ml) e cloreto de oxalila (0,10 g (1 mmol)) também foram adicionados, e a mistura resultante foi resfriada de 0 a 5 °C (Solução de Reação 1).

[00135] Depois que a acetonitrila (30 ml), piridina (3,15 g (40 mmol)), e 4-(metilsulfonil)anilina (6,71 g (39 mmol)) foram sequencialmente adicionadas, a Solução de Reação 1 também foi adicionado enquanto se mantém a temperatura de 10 a 15 °C, e a mistura resultante foi aquecida de 20 a 25 °C e agitada por cerca de 1 hora.

[00136] A matéria insolúvel foi filtrada da Solução de Reação obtida e lavada com acetonitrila (10 ml), e depois água (15 ml) também foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada por cerca de 2 horas. Depois, água (75 ml) também foi adicionada às gotas em cerca de 1 hora. Depois a suspensão resultante foi agitada por cerca de 1 hora, o cristal foi filtrado e lavado com uma solução aquosa a 50 % v/v de acetonitrila (20 ml), por meio da qual um produto úmido do composto do título (produto não secado, 15,78 g) foi obtido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1,94 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,81 (t, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,45 (t, 2H, J = 5,81 Hz), 7,62 (t, 1H, J = 4,39 Hz), 7,74 (t, 2H, J = 3,68 Hz), 7,86 (dd, 3H), 7,92 (dd, 3H, J = 6,94, 2,13 Hz), 7,97 (dd, 2H, J = 6,80, 1,98 Hz), 8,02 (dd, 2H), 10,03 (s, 1H), 11,19 (s, 1H) (12-3) (S)-1-(2-Hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]- 5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida (Composto (A))

[00137] Ao cristal do produto úmido obtido em (12-2), éter t-butil metílico (50 ml), acetonitrila (10 ml), uma solução aquosa a 48 % p/p de hidróxido de potássio (4 g), e água (50 ml) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada de 15 a 25 °C por cerca de 2 horas. Depois da agitação, a separação de líquido foi realizada, e a camada orgânica obtida foi concentrada sob pressão reduzida (30 ml), e etanol (60 ml) também foi adicionado, e a mistura resultante foi concentrada ainda mais sob pressão reduzida (30 ml). Depois da conclusão da concentração sob pressão reduzida, etanol (14 ml) e água (20 ml) também foram adicionados, e depois, um cristal semente também foi adicionado para depositar um cristal. Depois água (50 ml) também foi adicionada às gotas em cerca de 1 hora, a mistura resultante foi agitada por cerca de 1 hora, e o cristal resultante foi filtrado. Depois disso, o cristal foi lavado com uma solução aquosa a 30 % v/v de etanol (10 ml) e secada sob pressão reduzida a 40 °C, por meio da qual o composto do título foi obtido na forma de um cristal (6,36 g, rendimento: 87,0 %). A quantidade de enantiômero do cristal obtido foi de 0,05 %. A quantidade de enantiômero foi determinada pelo método descrita no (Exemplo 8-4). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,74 (1H, singleto amplo), 2,08 (3H, s), 3,04 (3H, s), 3,63-3,80 (4H, m), 7,36 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,48 (1H, s), 7,58-7,67 (2H, m), 7,77-7,90 (6H, m) (Exemplo 13) Etil (RS)-2-cloro-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2- (trifluorometil)-fenil]-1H-pirrol-3-carboxilato

[00138] Para etil 2-cloro-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol- 3-carboxilato (40,01 g (121 mmol)) obtido pelo método de produção do Exemplo 3, carbonato de etileno (13,82 g (157 mmol)), 4- dimetilaminapiridina (1,50 g (12,2 mmol)), e N,N-dimetilacetamida (80 mL) foram sequencialmente adicionados a temperatura ambiente e a mistura resultante foi aquecida a 105 a 120°C e agitada. Após cerca de 3 horas, a mistura foi resfriada a 10°C a 25°C e tolueno (600 mL), água (180 mL) e ácido clorídrico concentrado (60 mL) foram adicionados à mesma e camada orgânica foi extraída. Então, à camada orgânica, água (200 mL) foi adicionada para lavar a camada orgânica (lavagem foi adicionada duas vezes). A camada orgânica obtida estava concentrada sob pressão reduzida e etanol (400 mL) foi adicionado à mesma, e a mistura resultante estava concentrada sob pressão reduzida pela qual uma solução de etanol do composto do título (cerca de 120 mL) foi obtida. RMN-1H (500 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (dt, 4H, J = 11.99, 5.08 Hz), 1.55 (s, 1H), 1.93 (s, 3H), 3.66 (dtt, 3H, J = 40.62, 12.53, 4.65 Hz), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.30 (q, 2H, J = 7.19 Hz), 7.36 (t, 1H, J = 3.72 Hz), 7.59 (ddd, 2H, J = 20.65, 9.24, 5.27 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.69 Hz) (Exemplo 14) Etil (RS)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]- 1H-pirrol-3-carboxilato

[00139] Para a solução de etil (RS)-2-cloro-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5- [2-(trifluorometil)-fenil]-1H-pirrol-3-carboxilato / etanol (cerca de 120 mL) obtida pelo método de produção do Exemplo 13, etanol (160 mL), formato de sódio (10,68 g (157 mmol)), um catalisador de paládio-carbono 5% (teor de água: 56,8%, 4,61 g) e água (20 mL) foram adicionados em temperatura ambiente e a mistura resultante foi aquecida a 55°C a 65°C e agitada. Após a mistura ter sido agitada por cerca de 2,5 horas, a mistura foi resfriada a 15°C a 25°C. Depois disso, um auxiliar de filtração (KC Flock, Nippon Paper Industries) (2,03 g) foi adicionado ao mesmo e o catalisador foi filtrado, e depois, o resíduo foi lavado com etanol (160 mL). Após concentração sob pressão reduzida, uma solução de etanol do composto do título (cerca de 200 mL) foi obtida. RMN-1H (400 MHz, CDCi3) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.84 (1H, singleto amplo), 2.00 (3H, s), 3.63-3.77 (4H, m), 4.27 (2H, m), 7.35-7.79 (5H, m) (Exemplo 15) Ácido (RS)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3- carboxílico

[00140] Para a solução de etil (RS)-1-2-cloro-1-(2-hidroxietil)-4-metil- 5-[2-(trifluorometil)-fenil]-1H-pirrol-3-carboxilato / etanol (cerca de 200 mL) obtida pelo método de produção do Exemplo 14, água (80 mL) e hidróxido de sódio (11,5 g (289 mmol)) foram adicionados em temperatura ambiente e a mistura resultante foi aquecida até o refluxo. Após a mistura ter sido aquecida por cerca de 5 horas, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e água (264 mL) foi adicionada à mesma, e depois, o pH da mistura foi ajustado a 5 para 6 com ácido clorídrico concentrado. Após a mistura ter sido agitada por cerca de 40 minutos, a mistura foi resfriada a 10°C ou mais baixa, e novamente, o pH da mistura foi ajustado a 3 para 4 com ácido clorídrico concentrado. Após a mistura ter sido agitada por 2 a 3 horas, o cristal depositado foi filtrado e lavado com uma solução aquosa de etanol 20% resfriada (120 mL).

[00141] O produto de cristal úmido obtido foi seco sob condições de pressão reduzida a 40°C, por meio do qual o composto do título foi obtido (36,87 g, rendimento 97,6%). RMN-1H (CDCl3) δ: 2.00 (s, 3H), 3.62-3.77 (m, 4H), 7.34 (d, 1H, J = 7.44 Hz), 7.59 (dt, 3H, J = 25.63, 6.57 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.69 Hz).

(Exemplo de Formulação 1) <Cápsula>

[00142] O cristal (5 g) obtido no Exemplo 8, lactose (115 g), amido de milho (58 g) e estearato de magnésio (2 g) são misturados usando um misturador tipo V, e a mistura resultante é enchida em uma cápsula (180 mg por cápsula), por meio da qual uma cápsula é obtida.

(Exemplo de Formulação 2) <Tablete>

[00143] O cristal (5 g) obtido no Exemplo 8, lactose (90 g), amido de milho (34 g), celulose cristalina (20 g), e estearato de magnésio (1 g) são misturados usando um misturador tipo V, e a mistura resultante é formada em um tablete (uma massa de 150 mg por tablete) usando uma máquina de formação de tablete, por meio da qual um tablete é obtido.

(Exemplo de Formulação 3) <Suspensão>

[00144] Um meio de dispersão no qual metil celulose é dispersada ou dissolvida em água purificada é preparado. O cristal obtido no Exemplo 8 é pesado e colocado em um almofariz e bem amassado enquanto se adiciona o meio de dispersão mencionado acima a ele em porções pequenas, e depois, água purificada também é adicionada, por meio da qual uma suspensão (100 g) é preparada.

Claims

1. Método para resolver um composto representado pela fórmula geral (I) em seus atropisomeros:

[em que R1 representa um grupo metila ou um grupo trifluorometila R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alcóxi C1C3 e n representa um inteiro selecionado de 1 a 3], caracterizado pelo fato de que o método usa uma amina opticamente ativa selecionada do grupo consistindo em cinchonina, quinina, cinchonidina e quinidina, e o método é realizado em um solvente orgânico ou uma mistura de solventes composta de um solvente orgânico e água.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a amina opticamente ativa é uma quinina representada pela seguinte fórmula:

3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula geral (I) é o seguinte composto (Ia):

4. Método para produzir um composto (S)-1-(2-hidroxyetil)-4- metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3- carboxamida representado pela seguinte fórmula (A):

caracterizado pela obtenção de um antropisomero de ácido (RS)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3- carboxílico representado pela seguinte fórmula (Ia):

por resolução usando uma amina opticamente ativa tendo uma fórmula esqueletal cinchonina, de acordo com o método como definido na reivindicação 3; e remoção da amina opticamente ativa sob condições acídicas, seguida por reação com cloreto de oxalilo, formando assim o seguinte composto intermediário (IIa):

e então reagindo adicionalmente o composto intermediário (IIa) com 4-(metilsulfonil)anilina, formando assim o seguinte composto

seguido por um tratamento com base.