CN115066420A - 光学拆分的Trolox中间体和其制造方法 - Google Patents

光学拆分的Trolox中间体和其制造方法 Download PDF

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CN115066420A CN202180015723.7A CN202180015723A CN115066420A CN 115066420 A CN115066420 A CN 115066420A CN 202180015723 A CN202180015723 A CN 202180015723A CN 115066420 A CN115066420 A CN 115066420A
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trolox
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黑田贵一
泽村洁人
露峰信二郎
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Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
PTC Therapeutics Inc
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
PTC Therapeutics Inc
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Abstract

提供用于Trolox的手性拆分的方法。本公开涉及制造式I的化合物的固体盐的方法，其包括向包含式I的化合物、且推测包含式II的化合物的试样中在光学拆分剂的存在下添加酰胺系溶剂：式I：(R)‑6‑羟基‑2,5,7,8‑四甲基色满‑2‑甲酸(以下称为R‑Trolox)式II：(S)‑6‑羟基‑2,5,7,8‑四甲基色满‑2‑甲酸(以下称为S‑Trolox)。

Description

光学拆分的Trolox中间体和其制造方法
技术领域
本申请提供用于Trolox的手性拆分的方法。本申请还提供包含酰胺系溶剂的用于将化合物进行光学拆分的组合物和方法。
背景技术
国际公开第2009/061744号记载了由外消旋体的Trolox(6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸)合成对于处理和/或抑制线粒体障碍和某些特定的广泛性发育障碍有用的外消旋2-羟基-2-甲基-4-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丁酰胺。
手性拆分剂对分离对映异构体是有用的。例如，手性拆分剂能够与一个对映异构体形成固体盐，但无法与另一个对映异构体形成固体盐(在溶液中或以油的形式残留)。因此，这2个对映异构体能够通过过滤固体而分离。然而，并非所有拆分剂对分离特定的化合物的对映异构体都有用。进一步，拆分剂提供例如更好的拆分、更高的收率、更简单的规模放大、和/或改善的使用容易性的能力不同。
外消旋体的Trolox迄今使用α-甲基苯甲基胺(MBA)和R-(+)-N-苯甲基-α-苯基乙基胺拆分剂而拆分为其(R)和(S)-异构体。例如，参照美国专利第3,947,473号、第4,003,919号和第4,026,907号、以及美国专利申请公开第2011/0251407号。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2009/061744号
专利文献2：美国专利第3,947,473号说明书
专利文献3：美国专利第4,003,919号说明书
专利文献4：美国专利第4,026,907号说明书
专利文献5：美国专利申请公开第2011/0251407号说明书。
发明内容
用于解决课题的手段
本发明人等进行了深入研究，结果发现了将Trolox稳定地进行光学拆分的方法，从而完成了本公开。本申请还发现，酰胺系溶剂对于将化合物进行光学拆分是有用的。
例如，本公开提供以下的项目。
(项目1)
制造式I的化合物的固体盐的方法，其包括向包含式I的化合物、且推测包含式II的化合物的试样中在光学拆分剂的存在下添加酰胺系溶剂：
[化11]
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式I：(R)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸(以下称为R-Trolox)
[化12]
Figure 158947DEST_PATH_IMAGE002
式II：(S)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸(以下称为S-Trolox)。
(项目2)
根据项目1所述的方法，其中，前述光学拆分剂至少包含能够与R-Trolox和S-Trolox形成盐的部分和不对称碳。
(项目3)
根据项目1或2所述的方法，其包括向前述试样中添加前述光学拆分剂。
(项目4)
根据项目1~3中任一项所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂的添加包括向前述试样中添加前述光学拆分剂与前述酰胺系溶剂的混合物。
(项目5)
根据项目1~4中任一项所述的方法，其中，前述试样包含与光学拆分剂的复合体。
(项目6)
根据项目1~5中任一项所述的方法，其中，前述试样包含式I的化合物和式II的化合物的混合物。
(项目7)
根据项目1~6中任一项所述的方法，其中，前述光学拆分剂选自苯基乙基胺、N-甲基葡糖胺、精氨酸、赖氨酸、伪麻黄素、亮氨醇、氨基苯基丙醇。
(项目8)
根据项目1~7中任一项所述的方法，其中，前述光学拆分剂为苯基乙基胺。
(项目9)
根据项目1~8中任一项所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二乙基甲酰胺(DEF)、四甲基脲(TMU)或六甲基磷酸三酰胺(HMPA)中的一种以上溶剂。
(项目10)
根据项目9所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
(项目11)
根据项目9所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为二甲基乙酰胺。
(项目12)
根据项目9所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
(项目13)
根据项目7~12中任一项所述的方法，其中，前述苯基乙基胺为(R)-苯基乙基胺。
(项目14)
根据项目1~13中任一项所述的方法，其中，前述固体盐为R-苯基乙基胺盐。
(项目15)
根据项目1~14中任一项所述的方法，其中，前述固体盐为酰胺系溶剂化物。
(项目16)
根据项目15所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种以上溶剂。
(项目17)
根据项目16所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
(项目18)
根据项目16所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为二甲基乙酰胺。
(项目19)
根据项目16所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
(项目20)
根据项目1~19中任一项所述的方法，其中，所制造的式I的化合物的固体盐的对映异构体过量率为至少98%以上。
(项目21)
根据项目1~20中任一项所述的方法，其中，所制造的式I的化合物的固体盐的对映异构体过量率为至少99%以上。
(项目22)
根据项目1~21中任一项所述的方法，其进一步包括使前述苯基乙基胺溶解在甲苯中的步骤。
(项目23)
根据项目1~22中任一项所述的方法，其包括向前述试样中添加不良溶剂的步骤。
(项目24)
根据项目23所述的方法，其中，前述不良溶剂为甲苯或乙酸乙酯。
(项目25)
根据项目1~24中任一项所述的方法，其进一步包括去除前述酰胺系溶剂的步骤。
(项目26)
制造式IIIa所述的化合物的方法，其包括将通过项目1~25中任一项所述的方法制造的式I的化合物的固体盐转化为式IIIa所述的化合物：
[化13]
Figure DEST_PATH_IMAGE003
式IIIa：(R)-2-羟基-2-甲基-4-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丁酰胺。
(项目27)
式IVa所述的化合物：
[化14]
Figure 389DEST_PATH_IMAGE004
式IVa
或其溶剂化物。
(项目28)
根据项目27所述的化合物，其为酰胺系溶剂化物。
(项目29)
根据项目27~28中任一项所述的溶剂化物，其中，酰胺系溶剂为选自NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMA(二甲基乙酰胺)或DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中的一种以上溶剂。
(项目30)
根据项目29所述的溶剂化物，其中，酰胺系溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
(项目31)
根据项目29所述的溶剂化物，其中，酰胺系溶剂为二甲基乙酰胺。
(项目32)
根据项目29所述的溶剂化物，其中，酰胺系溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
(项目33)
医药原料，其包含项目27~32中任一项所述的化合物或溶剂化物。
(项目34)
制造式II的化合物的固体盐的方法，其包括向包含式II的化合物、且推测包含式I的化合物的试样中在光学拆分剂的存在下添加酰胺系溶剂：
[化15]
Figure DEST_PATH_IMAGE005
式I：(R)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸(以下称为R-Trolox)
[化16]
Figure 780126DEST_PATH_IMAGE006
式II：(S)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸(以下称为S-Trolox)。
(项目35)
根据项目34所述的方法，其中，前述光学拆分剂至少包含能够与R-Trolox和S-Trolox形成盐的部分和不对称碳。
(项目36)
根据项目34或35所述的方法，其包括向前述试样中添加前述光学拆分剂。
(项目37)
根据项目34~36中任一项所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂的添加包括向前述试样中添加前述光学拆分剂与前述酰胺系溶剂的混合物。
(项目38)
根据项目34~37中任一项所述的方法，其中，前述试样包含与光学拆分剂的复合体。
(项目39)
根据项目34~38中任一项所述的方法，其中，前述试样包含式I的化合物和式II的化合物的混合物。
(项目40)
根据项目34~39中任一项所述的方法，其中，前述光学拆分剂选自苯基乙基胺、N-甲基葡糖胺、精氨酸、赖氨酸、伪麻黄素、亮氨醇、氨基苯基丙醇。
(项目41)
根据项目34~40中任一项所述的方法，其中，前述光学拆分剂为苯基乙基胺。
(项目42)
根据项目34~41中任一项所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种以上溶剂。
(项目43)
根据项目42所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
(项目44)
根据项目42所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为二甲基乙酰胺。
(项目45)
根据项目42所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
(项目46)
根据项目40~45中任一项所述的方法，其中，前述苯基乙基胺为(R)-苯基乙基胺。
(项目47)
根据项目34~46中任一项所述的方法，其中，前述固体盐为S-苯基乙基胺盐。
(项目48)
根据项目34~47中任一项所述的方法，其中，前述固体盐为酰胺系溶剂化物。
(项目49)
根据项目34~48中任一项所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种以上溶剂。
(项目50)
根据项目49所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
(项目51)
根据项目49所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为二甲基乙酰胺。
(项目52)
根据项目49所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
(项目53)
根据项目34~52中任一项所述的方法，其中，所制造的式II的化合物的固体盐的对映异构体过量率为至少98%以上。
(项目54)
根据项目34~53中任一项所述的方法，其中，所制造的式II的化合物的固体盐的对映异构体过量率为至少99%以上。
(项目55)
根据项目34~54中任一项所述的方法，其进一步包括使前述苯基乙基胺溶解在甲苯中的步骤。
(项目56)
根据项目34~55中任一项所述的方法，其包括向前述试样中添加不良溶剂的步骤。
(项目57)
根据项目56所述的方法，其中，前述不良溶剂为甲苯或乙酸乙酯。
(项目58)
根据项目34~57中任一项所述的方法，其进一步包括去除前述酰胺系溶剂的步骤。
(项目59)
制造式IIIb所述的化合物的方法，其包括将通过项目34~58中任一项所述的方法制造的式II化合物的固体盐转化为式IIIb所述的化合物：
[化17]
Figure DEST_PATH_IMAGE007
式IIIb：(S)-2-羟基-2-甲基-4-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丁酰胺。
(项目60)
式IVb所述的化合物：
[化18]
Figure 706494DEST_PATH_IMAGE008
式IVb
或其溶剂化物。
(项目61)
根据项目60所述的化合物，其为酰胺系溶剂化物。
(项目62)
根据项目60~61中任一项所述的溶剂化物，其中，酰胺系溶剂为选自NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMA(二甲基乙酰胺)或DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中的一种以上溶剂。
(项目63)
根据项目62所述的溶剂化物，其中，酰胺系溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
(项目64)
根据项目62所述的溶剂化物，其中，酰胺系溶剂为二甲基乙酰胺。
(项目65)
根据项目62所述的溶剂化物，其中，酰胺系溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
(项目66)
医药原料，其包含项目60~65中任一项所述的化合物或溶剂化物。
(项目67)
用于将化合物进行光学拆分的组合物，其包含酰胺系溶剂。
(项目68)
根据项目67所述的组合物，其中，前述化合物为式I的化合物和式II的化合物的混合物：
[化19]
Figure DEST_PATH_IMAGE009
式I：(R)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸(以下称为R-Trolox)
[化20]
Figure 192970DEST_PATH_IMAGE010
式II：(S)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸(以下称为S-Trolox)。
(项目69)
根据项目67或68所述的组合物，其中，前述组合物与其他光学拆分剂一起使用。
(项目70)
根据项目69所述的组合物，其中，前述其他光学拆分剂本身具有光学活性。
(项目71)
根据项目67~70中任一项所述的组合物，其中，前述酰胺系溶剂为选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种以上溶剂。
(项目72)
根据项目71所述的组合物，其中，前述酰胺系溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
(项目73)
根据项目71所述的组合物，其中，前述酰胺系溶剂为二甲基乙酰胺。
(项目74)
根据项目71所述的组合物，其中，前述酰胺系溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
(项目74A)
根据项目67所述的方法，其进一步包括项目1~74中任一项或多项所述的特征。
(项目75)
用于将化合物进行光学拆分的方法，其包括向该化合物中添加酰胺系溶剂。
(项目75A)
根据项目75所述的方法，其进一步包括项目1~74中任一项或多项所述的特征。
(项目76)
酰胺系溶剂用于将化合物进行光学拆分的用途。
(项目76A)
根据项目76所述的用途，其进一步包括项目1~75中任一项或多项所述的特征。
本公开中，上述1个或多个特征除了明示的组合之外，也可以进一步组合提供。本公开的还进一步的实施方式和优点若根据需要阅读以下的详细说明而理解，则本领域技术人员能够认识。
发明的效果
本申请提供以高光学纯度稳定地手性拆分Trolox的方法。
附图说明
图1示出RS-Trolox·R-PEA(外消旋体：R-Trolox·R-PEA·S-Trolox·R-PEA)的单晶X射线结构。
图2示出R-Trolox·R-PEA·NMP的单晶X射线结构。
图3示出RS-Trolox·R-PEA(外消旋体)、R-Trolox·R-PEA、和R-Trolox·R-PEA·NMP(溶剂化物)的粉末X射线衍射(XRPD)的结果。应予说明，图3的横轴中的左端的值为“5”。
具体实施方式
以下，针对本公开进一步详细说明。本说明书的整体上，单数形式的表达在没有特别提及的情况下，应当理解还包括其复数形式的概念。因此，单数形式的冠词(例如英语的情况下为“a”、“an”、“the”等)在没有特别提及的情况下，应当理解还包括其复数形式的概念。此外，本说明书中使用的术语在没有特别提及的情况下，应当理解为以该领域中通常使用的含义使用。因此，在没有另外定义的情况下，本说明书中使用的全部专业术语和科学技术术语具有与本公开所属的领域的本领域技术人员所通常理解的含义相同。矛盾的情况下，本说明书(包括定义)优先。
以下，针对本公开进一步详细说明。
本说明书中使用的简称在没有明确说明的情况下，在该领域的范围内具有其以往的含义。
本说明书的针对值或参数的“约”包括以值或参数本身为对象的偏差。除此之外，在没有特别说明的情况下，例如“约X”是指除了“X”本身之外，还包括允许其±10%的误差的值。
本说明书中，“Trolox(Trolox)”表示6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸。R体被称为R-Trolox，S体被称为S-Trolox。Trolox可以通过本领域技术人员熟知的合成法、例如美国专利第3,947,473号说明书、美国专利第4,003,919号说明书和美国专利第4,026,907号说明书中记载的方法制作。
本说明书中，“光学拆分剂”是指对于将外消旋体分离为各个镜像异构体、即光学活性体而言有用的光学活性试剂。本公开中，光学拆分剂可以至少包含能够与R-Trolox和S-Trolox形成盐的部分和不对称碳。本公开中，光学拆分剂可以包含碱部分。碱部分可以包含胺部分。作为光学拆分剂，可以举出苯基乙基胺、N-甲基葡糖胺、精氨酸、赖氨酸、伪麻黄素、亮氨醇、氨基苯基丙醇等光学活性体。
本说明书中，“能够与R-Trolox和S-Trolox形成盐的部分”是指包含能够与R-Trolox和S-Trolox中包含的官能团形成盐的官能团的部分。例如，Trolox包含羧基，因此“能够与R-Trolox和S-Trolox形成盐的部分”可以是包含能够与羧基形成盐的碱的部分。光学拆分剂中的“能够与R-Trolox和S-Trolox形成盐的部分”可以与光学拆分剂中的不对称碳重叠或不重叠。重叠的情况下，光学拆分剂的条件是在与R-Trolox和S-Trolox形成盐时或形成盐后不对称碳有效发挥功能(示出与其他立体构型的不对称碳不同的行为)。作为“能够与R-Trolox和S-Trolox形成盐的部分”，可以举出包含氨基、亚氨基、胍基、杂环式基(吡啶、咪唑、吲哚、嘌呤等含氮杂环基)等的部分。作为包含不对称碳的化合物，可以举出酒石酸、苯基乙基胺、N-甲基葡糖胺、氨基酸(精氨酸、赖氨酸等)、伪麻黄素、亮氨醇、氨基苯基丙醇等，可以使用具有与这样的化合物相同骨架的不对称碳。
本说明书中，“酰胺系溶剂”是指包含酰胺基(酸酰胺基)的化合物的溶剂。作为酰胺基，可以举出羧酸酰胺、磷酸酰胺基等。作为酰胺系溶剂，可以举出N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二乙基甲酰胺(DEF)、四甲基脲(TMU)和六甲基磷酸三酰胺(HMPA)。
本说明书中，“不良溶剂”是指具有溶解溶质(目的物质)的能力，但溶解度有限度的溶剂(溶解溶质的能力小的溶剂)。作为本公开中的不良溶剂，可以举出乙酸乙酯、甲苯等。
本说明书中，“盐”是指通过酸与碱的中和反应而生成的化合物，且包含酸的阴性成分和碱的阳性成分。Trolox具有羧酸基，能够与碱性物质形成盐。
本说明书中，“固体盐”是指处于物质的三态(气·液·固)之一的固态(solidstate)的状态的盐。
本说明书中，“推测(suspect)”是指虽未确认，但能充分预测该事项。也可以在实际上确认后该事项不存在。例如“包含式I的化合物、且推测包含式II的化合物的试样”是指包含式I的化合物、且虽未确认包含式II的化合物，但充分预测包含式I的化合物、且包含式II的化合物的试样。
本说明书中，“混合物”是指2种以上的物质混合得到的物质。混合的比例可以是任意的。例如，2种物质的混合物的情况下，可以为50：50、45：55、40：60、35：65、30：70、25：75、20：80、15：85、10：90、5：95、1：99、0.1：99.9等。
本说明书中，“对映异构体过量率”是指表示右旋对映体与左旋对映体的混合比例的尺度，简称为ee。右旋对映体与左旋对映体在试样中所占的比例如果各自设为R和S，则通过下式求出。
ee(%)=(R-S)/(R+S)×100、或(S-R)/(R+S)×100
例如，R体的对映异构体过量率如果是R：S=90：10的比率，则(90-10)/(90+10)×100=80%ee。
(优选的实施方式)
本公开的1个实施方式中，提供制造式I的化合物的固体盐的方法，其包括向包含式I的化合物、且推测包含式II的化合物的试样中在光学拆分剂的存在下添加酰胺系溶剂：
[化21]
Figure DEST_PATH_IMAGE011
式I：(R)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸(以下称为R-Trolox)
[化22]
Figure 671224DEST_PATH_IMAGE012
式II：(S)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸(以下称为S-Trolox)。通过本公开的方法，可以稳定进行R-Trolox的光学拆分。本方法提供规模放大更简单、搅拌更简单、能够容易过滤的固体，提供期望的产物的更好的拆分和/或纯度。
式I的化合物的固体盐可以是式I的化合物与光学拆分剂的盐。式I的化合物的固体盐可以是式I的化合物与光学拆分剂的盐和酰胺系溶剂的溶剂化物。
本公开中，前述光学拆分剂可以至少包含能够与R-Trolox和S-Trolox形成盐的部分和不对称碳。Trolox包含羧酸部分，因此光学拆分剂可以包含与羧酸形成盐的碱部分。碱部分可以是胺。例如，光学拆分剂为R-苯基乙基胺的情况下，R-Trolox与R-苯基乙基胺可以形成以下那样的盐。
[化23]
Figure DEST_PATH_IMAGE013
R-Trolox与R-苯基乙基胺的盐在N-甲基吡咯烷酮中溶剂化的情况下，可以形成以下那样的溶剂化物。
[化24]
Figure 938258DEST_PATH_IMAGE014
光学拆分剂包含N-甲基葡糖胺、精氨酸、赖氨酸、伪麻黄素、亮氨醇、氨基苯基丙醇等胺部分的情况下，可以形成胺部分形成铵的盐。
本公开的方法中，可以包括向前述试样中添加光学拆分剂。
前述酰胺系溶剂的添加可以通过向前述试样中添加前述光学拆分剂与前述酰胺系溶剂的混合物而实现。添加酰胺系溶剂时，可以已经在试样中存在光学拆分剂和/或酰胺系溶剂(因此，可以进行或不进行新的酰胺系溶剂的添加)。进行光学拆分剂的添加与酰胺系溶剂的添加的情况下，可以同时添加或分别添加。
本公开中，前述试样可以包含与光学拆分剂的复合体。
本公开中，前述试样可以包含式I的化合物和式II的化合物的混合物。
本公开中，前述光学拆分剂可以选自苯基乙基胺、N-甲基葡糖胺、精氨酸、赖氨酸、伪麻黄素、亮氨醇、氨基苯基丙醇。光学拆分剂可以是R-苯基乙基胺、S-苯基乙基胺、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-L-葡糖胺、D-精氨酸、L-精氨酸、D-赖氨酸、L-赖氨酸、(1S,2S)-(+)-伪麻黄素、(1R,2R)-(-)-伪麻黄素、(R)-(-)-亮氨醇、(S)-(+)-亮氨醇、(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇、(R)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇。
本公开中，前述光学拆分剂可以是苯基乙基胺。
本公开中，前述酰胺系溶剂可以是选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二乙基甲酰胺(DEF)、四甲基脲(TMU)或六甲基磷酸三酰胺(HMPA)中的一种以上溶剂。
本公开中，前述酰胺系溶剂可以是N-甲基吡咯烷酮。
本公开中，前述酰胺系溶剂可以是二甲基乙酰胺。
本公开中，前述酰胺系溶剂可以是N,N-二甲基甲酰胺。
本公开中，前述苯基乙基胺可以是(R)-苯基乙基胺。
本公开中，前述固体盐可以是R-苯基乙基胺盐。
本公开中，前述固体盐可以是酰胺系溶剂化物。
本公开中，前述酰胺系溶剂可以是选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种以上溶剂。
本公开中，前述酰胺系溶剂可以是N-甲基吡咯烷酮。
本公开中，前述酰胺系溶剂可以是二甲基乙酰胺。
本公开中，前述酰胺系溶剂可以是N,N-二甲基甲酰胺。
本公开中，所制造的式I的化合物的固体盐的对映异构体过量率可以是至少98%以上。
本公开中，所制造的式I的化合物的固体盐的对映异构体过量率可以是至少99%以上。
本公开中，可以进一步包括使前述苯基乙基胺溶解在甲苯中的步骤。
本公开中，可以包括向前述试样中添加不良溶剂的步骤。作为使用不良溶剂的优点，可以举出提高过滤性。通过不良溶剂的添加，降低酰胺系溶剂的粘性，能够改善实用性，但本公开不限于此。通过添加不良溶剂，也可以略微提高光学纯度。
本公开中，前述不良溶剂可以是甲苯或乙酸乙酯。
本公开中，可以进一步包括去除前述酰胺系溶剂的步骤。
本公开的1个实施方式中，提供制造式IIIa所述的化合物的方法，其包括将通过上述方法制造的式I的化合物的固体盐转化为式IIIa所述的化合物：
[化25]
Figure DEST_PATH_IMAGE015
式IIIa：(R)-2-羟基-2-甲基-4-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丁酰胺。
本公开的1个实施方式中，提供式IVa所述的化合物：
[化26]
Figure 933896DEST_PATH_IMAGE016
式IVa
或其溶剂化物。
本公开中，前述化合物可以是酰胺系溶剂化物。
本公开中，酰胺系溶剂可以是选自NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMA(二甲基乙酰胺)或DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中的一种以上溶剂。
本公开中，酰胺系溶剂可以是N-甲基吡咯烷酮。
本公开中，酰胺系溶剂可以是二甲基乙酰胺。
本公开中，酰胺系溶剂可以是N,N-二甲基甲酰胺。
本公开中，可以提供医药原料，其包含上述化合物或溶剂化物。
本公开的1个实施方式中，提供制造式II的化合物的固体盐的方法，其包括向包含式II的化合物、且推测包含式I的化合物的试样中在光学拆分剂的存在下添加酰胺系溶剂：
[化27]
Figure DEST_PATH_IMAGE017
式I：(R)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸(以下称为R-Trolox)
[化28]
Figure 602774DEST_PATH_IMAGE018
式II：(S)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸(以下称为S-Trolox)。通过本公开的方法，可以稳定地进行Trolox的光学拆分。本方法提供规模放大更简单、搅拌更简单、能够容易过滤的固体，提供期望的产物的更好的拆分和/或纯度。
式II的化合物的固体盐可以是式II的化合物与光学拆分剂的盐。式II的化合物的固体盐可以是式II的化合物与光学拆分剂的盐和酰胺系溶剂的溶剂化物。
本公开中，前述光学拆分剂可以至少包含能够与R-Trolox和S-Trolox形成盐的部分和不对称碳。Trolox包含羧酸部分，因此光学拆分剂可以包含与羧酸形成盐的碱部分。碱部分可以是胺。例如，光学拆分剂为S-苯基乙基胺的情况下，S-Trolox与S-苯基乙基胺可以形成与上述R体为镜像关系的盐。
本公开的方法中，可以包括向前述试样中添加光学拆分剂。
前述酰胺系溶剂的添加可以通过向前述试样中添加前述光学拆分剂与前述酰胺系溶剂的混合物而实现。添加酰胺系溶剂时，可以已经在试样中存在光学拆分剂和/或酰胺系溶剂(因此，可以进行或不进行新的酰胺系溶剂的添加)。进行光学拆分剂的添加与酰胺系溶剂的添加的情况下，可以同时添加或分别添加。
本公开中，前述试样可以包含与光学拆分剂的复合体。
本公开中，前述试样可以包含式I的化合物和式II的化合物的混合物。
本公开中，前述光学拆分剂可以选自苯基乙基胺、N-甲基葡糖胺、精氨酸、赖氨酸、伪麻黄素、亮氨醇、氨基苯基丙醇。光学拆分剂可以是R-苯基乙基胺、S-苯基乙基胺、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-L-葡糖胺、D-精氨酸、L-精氨酸、D-赖氨酸、L-赖氨酸、(1S,2S)-(+)-伪麻黄素、(1R,2R)-(-)-伪麻黄素、(R)-(-)-亮氨醇、(S)-(+)-亮氨醇、(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇、(R)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇。
本公开中，前述光学拆分剂可以是苯基乙基胺。
本公开中，前述酰胺系溶剂可以是选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种以上溶剂。
本公开中，前述酰胺系溶剂可以是N-甲基吡咯烷酮。
本公开中，前述酰胺系溶剂可以是二甲基乙酰胺。
本公开中，前述酰胺系溶剂可以是N,N-二甲基甲酰胺。
本公开中，前述苯基乙基胺可以是(R)-苯基乙基胺。
本公开中，前述固体盐可以是S-苯基乙基胺盐。
本公开中，前述固体盐可以是酰胺系溶剂化物。
本公开中，前述酰胺系溶剂可以是选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种以上溶剂。
本公开中，前述酰胺系溶剂可以是N-甲基吡咯烷酮。
本公开中，前述酰胺系溶剂可以是二甲基乙酰胺。
本公开中，前述酰胺系溶剂可以是N,N-二甲基甲酰胺。
本公开中，所制造的式II的化合物的固体盐的对映异构体过量率可以是至少98%以上。
本公开中，所制造的式II的化合物的固体盐的对映异构体过量率可以是至少99%以上。
本公开中，可以进一步包括使前述苯基乙基胺溶解在甲苯中的步骤。
本公开中，可以包括向前述试样中添加不良溶剂的步骤。作为使用不良溶剂的优点，可以举出提高过滤性。通过不良溶剂的添加，降低酰胺系溶剂的粘性，能够改善实用性，但本公开不限于此。通过添加不良溶剂，也可以略微提高光学纯度。
本公开中，前述不良溶剂可以是甲苯或乙酸乙酯。
本公开中，可以进一步包括去除前述酰胺系溶剂的步骤。
本公开的1个实施方式中，提供制造式IIIb所述的化合物的方法，其包括将通过上述方法制造的式II化合物的固体盐转化为式IIIb所述的化合物：
[化29]
Figure DEST_PATH_IMAGE019
式IIIb：(S)-2-羟基-2-甲基-4-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丁酰胺。
本公开的1个实施方式中，提供式IVb所述的化合物：
[化30]
Figure 268242DEST_PATH_IMAGE020
式IVb
或其溶剂化物。
本公开中，可以是酰胺系溶剂化物。
本公开中，酰胺系溶剂可以是选自NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMA(二甲基乙酰胺)或DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中的一种以上溶剂。
本公开中，酰胺系溶剂可以是N-甲基吡咯烷酮。
本公开中，酰胺系溶剂可以是二甲基乙酰胺。
本公开中，酰胺系溶剂可以是N,N-二甲基甲酰胺。
本公开中，可以提供医药原料，其包含上述化合物或溶剂化物。
本公开的1个实施方式中，提供用于将化合物进行光学拆分的组合物，其包含酰胺系溶剂。
本公开中，前述化合物可以是式I的化合物和式II的化合物的混合物：
[化31]
Figure DEST_PATH_IMAGE021
式I：(R)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸(以下称为R-Trolox)
[化32]
Figure 678364DEST_PATH_IMAGE022
式II：(S)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸(以下称为S-Trolox)。
本公开中，前述组合物可以与其他光学拆分剂一起使用。
本公开中，前述其他光学拆分剂可以本身具有光学活性。
本公开中，前述酰胺系溶剂可以是选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种以上溶剂。
本公开中，前述酰胺系溶剂可以是N-甲基吡咯烷酮。
本公开中，前述酰胺系溶剂可以是二甲基乙酰胺。
本公开中，前述酰胺系溶剂可以是N,N-二甲基甲酰胺。
本公开的1个实施方式中，提供用于将化合物进行光学拆分的方法，其包括向该化合物中添加酰胺系溶剂。
本公开的1个实施方式中，提供酰胺系溶剂用于将化合物进行光学拆分的用途。
本公开的1个实施方式中，RS-Trolox·R-PEA(外消旋体)的粉末X射线衍射(XRPD)在8.54°、12.55°、13.45°、15.41°、17.11°、18.87°、21.00°、22.19°、23.83°处示出2θ的峰，但不限于此，也可以具有选自表6中记载的总强度（Gross Intensity）大的峰中的适当数量(1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或其以上的任意的整数值)的峰。应予说明，本公开中，关于粉末X射线衍射(XRPD)的归属，2θ可以具有相对于所示的值±0.2°的范围的误差。
本公开的1个实施方式中，R-Trolox·R-PEA的粉末X射线衍射(XRPD)在6.75°、7.19°、9.86°、13.49°、14.37°、14.67°、15.29°、21.51°、22.71°、23.31°、27.10°、28.03°处示出2θ的峰，但不限于此，也可以具有选自表6中记载的总强度大的峰中的适当数量(1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或其以上的任意的整数值)的峰。
本公开的1个实施方式中，作为R-Trolox·R-PEA·NMP(溶剂化物)的粉末X射线衍射(XRPD)中的特征2θ，在5.30°、7.69°、8.94°、10.55°、12.78°、14.41°、15.04°、15.35°、15.83°、17.86°、19.56°、22.34°、25.43°、26.48°、27.47°处示出2θ的峰，但不限于此，也可以具有选自表6中记载的总强度大的峰中的适当数量(1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或其以上的任意的整数值)的峰。
晶体取决于晶析条件，示出各种各样的结构、形状、大小、凝集状态等。晶体中并入溶剂的溶剂化物在严格意义上与多晶型存在区别，因此有时也称为伪多晶型。在该情况下，晶体的物理化学性质可以受溶剂对晶格形成的作用、与结晶化的分子的相互作用显著控制。结晶化条件所涉及的溶剂的特性、过饱和度、温度等各种各样的因素可以决定晶体的特性。本公开通过适当选择光学拆分剂和溶剂，能够以高光学纯度稳定地手性拆分Trolox。
Trolox的光学拆分中，非酰胺系溶剂中，如果使用苯乙基胺作为光学拆分剂，则发现无法进行光学拆分，但通过使用酰胺系溶剂，Trolox的光学拆分能够稳定进行。
本公开的方法为了分离(R)-和(S)-Trolox对映异构体而利用光学拆分剂，该拆分剂与(R)-Trolox和(S)-Trolox之中的一者形成固体盐，在特定的反应条件下与另一者实质上不形成固体盐。一部分实施方式中，拆分剂与Trolox对映异构体形成固体盐的情况下，其Trolox对映异构体的至少约50%在特定的反应条件下与该拆分剂形成固体盐。各种实施方式中，拆分剂与Trolox对映异构体形成固体盐的情况下，其Trolox对映异构体的至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约85%、至少约90%、至少约95%、至少约96%、至少约97%、至少约98%、或至少约99%在特定的反应条件下与拆分剂形成固体盐。“实质上不形成固体盐”是指(非固体盐形成性)Trolox对映异构体的低于约10%在特定的反应条件下与拆分剂形成固体盐。各种实施方式中，“实质上不形成固体盐”是指(非固体盐形成性)Trolox对映异构体的低于约9%、低于约8%、低于约7%、低于约6%、低于约5%、低于约4%、低于约3%、低于约2%、低于约1%、低于约0.5%、或低于约0.1%在特定的反应条件下与拆分剂形成固体盐。固体盐可以是与酰胺系溶剂的溶剂化物。
“收率”表示相对于起始物质的量得到的Trolox对映异构体的%。例如，拆分(R)/(S)-Trolox的50/50外消旋混合物100g，回收50g的(S)-Trolox的情况下，收率为50%。回收30g的(S)-Trolox的情况下，收率为30%。关于Trolox盐的回收，收率并非以盐对离子计算，而是以仅存在Trolox的物质计算。例如，拆分(R)/(S)-Trolox的50/50外消旋混合物100g，回收40g的(S)-Trolox盐，其盐内含有的(S)-Trolox的理论重量为30g的情况下，收率为30%。拆分(R)-Trolox和(S)-Trolox两者，各自回收50g的情况下，收率为100%。
本说明书中记载的化合物能够作为中性(非盐)化合物而生成并使用，另一方面，本记载意图包括本说明书中记载的化合物的所有盐、以及使用化合物的这样的盐的方法。一个实施方式中，化合物的盐包括药学上可接受的盐。药学上可接受的盐是能够对人和/或动物作为药物或医药品给与，给与时保持游离化合物(中性化合物或非盐化合物)的生物学活性中的至少一部分的盐。碱性化合物的期望的盐可以通过将化合物用酸处理，利用本领域技术人员公知的方法制备。作为无机酸的例子，不限于此，可以举出盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。作为有机酸的例子，不限于此，可以举出甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、磺酸和水杨酸。也可以制备与氨基酸的碱性化合物的盐、例如天冬氨酸盐和谷氨酸盐等。酸性化合物的期望的盐可以通过将化合物用碱处理，利用本领域技术人员公知的方法制备。作为酸化合物的无机盐的例子，不限于此，可以举出碱金属和碱土盐、例如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等；铵盐；以及铝盐。作为酸化合物的有机盐的例子，不限于此，可以举出普鲁卡因、二苯甲基胺、N-乙基哌啶、N,N-二苯甲基乙二胺、和三乙基胺的盐。也可以制备与酸性化合物的氨基酸的盐、例如赖氨酸盐等。特别地，对药学的制备物有用的其他盐记载于Berge S.M.等人、“Pharmaceutical salts”、1. Pharm. Sci.、1977年1月；66卷(1号)：1~19页。
用途
通过本公开的方法制造的化合物作为医药原料是有用的。能够用作制作光学活性的医药的中间体。
合成反应参数
作为本公开的化合物和组合物的合成中利用的溶剂，可以举出例如水、乙腈(“ACN”)、二乙基醚、2-甲基-四氢呋喃(“2-MeTHF”)、乙酸乙酯(“EtOAc”)、乙醇(“EtOH”)、异丙醇(“IPA”)、乙酸异丙酯(“IPAc”)、甲醇(MeOH)等、以及它们的混合物。
“q.s.(适量)”这一术语是指为了实现所述的功能、例如使溶液达到期望的容量(即100%)而言添加充分的量。
对于合成本说明书的化合物和组合物而言有用的技术考虑到本说明书中记载的教导，对本领域技术人员而言是容易明确的，容易利用。以下的讨论为了例示出本说明书的化合物和组合物在构建中使用时能够利用的多种方法之中某些特定的例子而提供。然而，该讨论不意图定义对制备本说明书的化合物和组合物有用的反应或反应的顺序的范围。
用于生成本公开的化合物和组合物的其他方法考虑到本说明书的教导，对本领域技术人员是显而易见的。
实施例
为了简化说明书的记载，还有时在实施例和实施例中的表中使用以下所示的简称。
Trolox：Trolox、6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸
R-Trolox：R-Trolox、R-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸
S-Trolox：S-Trolox、S-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸
RS-Trolox：RS-Trolox、RS-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸(外消旋体)
PEA：1-苯基乙基胺
R-PEA：R-1-苯基乙基胺
S-PEA：S-1-苯基乙基胺
EtOAc：乙酸乙酯
iPrOAc：乙酸异丙酯
NMP：N-甲基吡咯烷酮
DMA：二甲基乙酰胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMP：N,N-二甲基丙酰胺
MTBE：甲基叔丁基醚
DME：1,2-二甲氧基乙烷、
2-MeTHF：2-甲基四氢呋喃、
MEK：甲基乙基酮
DMSО：二甲基亚砜
CDCl3：氘代氯仿
MeОH：甲醇
MeCN：乙腈
IPA：2-丙醇
CDI：羰基二咪唑
作为NMR中使用的符号，δ是指化学位移值、s是指单峰、d是指二重峰、t是指三重峰、q是指四重峰、m是指多重峰、和J是指自旋耦合常数。
实施例中使用的S-Trolox由Sigma-Aldrich公司购买。实施例中使用的RS-Trolox由D-STONE公司购买。使用晶种制造本公开的化合物的方法在首先制作该化合物的情况下，可以通过将不使用晶种而少量生成的产物用作下次的晶种从而进行。
(光学纯度的测定方法)
光学纯度的测定通过利用高效液相色谱(HPLC)，比较各峰面积而算出。测定条件如下所述，保留时间用Rt(分钟)表示。
光学纯度
柱：Chiralpak AD-3 3μm (250×4.6mm)
流动相：己烷/2-丙醇/三氟乙酸：900/100/1
流速：1.0mL/min
柱温度：35℃
波长：205nm
在上述测定条件下测定的各化合物的Rt示于下表。
[表1]
Figure DEST_PATH_IMAGE023
。
(实施例1)
溶剂研究(酰胺系以外)
在室温下向R-Trolox·R-PEA(1.0g)中添加S-Trolox(0.67g)、R-PEA(0.11g)和溶剂，进行再浆化。在30℃下保温3小时后，冷却至5℃，搅拌过夜。5℃搅拌过夜后，滤除晶体，测定晶体的光学纯度。
[表2]
Figure 415375DEST_PATH_IMAGE024
。
关于非酰胺系溶剂2-MeTHF，示出能够进行光学拆分，但其后这些溶剂也无法进行光学拆分。2-MeTHF和氯苯中，尽管是高光学纯度的，但作为原料的R-Trolox·R-PEA(1.0g)减少至一半左右(分别为0.55g和0.53g)。
(实施例2)
酰胺系溶剂(NMP或DMA)的研究
在室温下，相对于Trolox(10.0g)，添加NMP(70.0g)或DMA(70.0g)、R-PEA，升温至50℃，除杂过滤，用NMP(20.0g)洗涤。该溶液冷却至25℃后，接种R-Trolox·R-PEA(0.01g)晶种，保温3小时。冷却至10℃，保温过夜后，滤取析出物。该析出物用NMP或DMA(15.0g)洗涤，用IPAc(15.0g)洗涤2次后，干燥，作为R-Trolox·R-PEA的酰胺溶剂化物而得到。
[表3]
Figure DEST_PATH_IMAGE025
。
(实施例3)
由RS-Trolox·R-PEA(外消旋体)得到R-Trolox·R-PEA·NMP(溶剂化物)的方法(NMP/DMA混合溶剂)
在室温下，添加NMP(10.0g)、DMA(10.0g)、RS-Trolox(2.00g)，升温至50℃后，冷却至25℃，接种R-Trolox·R-PEA(0.01g)晶种，保温1小时。冷却至10℃，保温过夜后，滤取析出物。该析出物用NMP/DMA混合溶剂(1.5g/1.5g)洗涤，用IPAc(3.0g)洗涤2次后，干燥，作为R-Trolox·R-PEA的NMP溶剂化物而得到(收量：0.76g、收率30.1%、光学纯度：98.3%ee)。
(实施例4)
由RS-Trolox·R-PEA(外消旋体)得到R-Trolox·R-PEA·NMP(溶剂化物)的方法(NMP溶剂)
将RS-Trolox·R-PEA(100mg)溶解在NMP(1mL)中，搅拌3小时，滤除析出的晶体(光学纯度：98.7%ee)。
(实施例5)
RS-Trolox·R-PEA、R-Trolox·R-PEA、S-Trolox·R-PEA相对于乙酸乙酯溶剂的溶解度
向各晶体中添加乙酸乙酯，进行再浆化。在各温度下由各反应液的上清溶液的含量分析算出溶解度。
[表4]
Figure 735498DEST_PATH_IMAGE026
。
(实施例6)
R-Trolox·R-PEA、S-Trolox·R-PEA、S-Trolox相对于NMP和DMA的溶解度
向各晶体中添加酰胺溶剂(NMP、DMA)，进行再浆化。在各温度下由各反应液的上清溶液的含量分析算出溶解度。
[表5]
Figure DEST_PATH_IMAGE027
。
(实施例7)
使用用于改善光学纯度的NMP溶剂的2次晶析(第一步骤：光学拆分、第二步骤：重结晶)
在室温下，相对于Trolox(70.0g)，添加NMP(490.4g)、R-PEA(28.90g)，升温至50℃，除杂过滤，用NMP(140.59g)洗涤。该溶液冷却至25℃后，接种R-Trolox·R-PEA(0.693g)晶种，保温3小时。冷却至10℃，保温过夜后，滤取析出物。该析出物用NMP(105.0g)洗涤，用IPAc(105.0g)洗涤2次后，干燥，作为R-Trolox·R-PEA的酰胺溶剂化物而得到(收量：43.57g、收率33.1%、光学纯度：97.2%ee)。
对上述得到的晶体(10g)，添加NMP(47.87g)，升温至60℃，冷却至40℃后，接种R-Trolox·R-PEA(0.1g)晶种，保温2小时。冷却至10℃，保温1.5小时后，滤取析出物。该析出物用NMP(16g)洗涤，用乙酸异丙酯(8g)洗涤2次后，干燥，作为R-Trolox·R-PEA的酰胺溶剂化物而得到(收量：7.61g、收率76.1%、光学纯度：99.8%ee)。
(实施例8)
使用用于改善光学纯度和过滤性的NMP/甲苯混合溶剂的2次晶析(第一步骤：光学拆分、第二步骤：重结晶)
在室温下，相对于Trolox(800g)，添加NMP(1440g)、甲苯(5760g)，升温至50℃，除杂过滤，用NMP/甲苯混合溶剂(160g/640g)洗涤。在50℃下，添加R-PEA(232g)，冷却至45℃后，接种R-Trolox·R-PEA(0.8g)晶种，保温2小时。用1小时滴加R-PEA(97g)后，保温30分钟。冷却至0℃，保温过夜后，滤取析出物。该析出物用NMP/甲苯混合溶剂(320g/1280g)洗涤2次，用甲苯(1600g)洗涤后，干燥，作为R-Trolox·R-PEA的酰胺溶剂化物而得到(收量：624g、收率41.5%、光学纯度：96.8%ee)。
对上述得到的晶体(550g)，添加NMP(1650g)、甲苯(4950g)，升温至70℃，保温30分钟后，冷却至60℃，接种R-Trolox·R-PEA(0.6g)晶种，保温30分钟。冷却至0℃，保温过夜后，滤取析出物。该析出物用NMP/甲苯混合溶剂(206g/619g)洗涤，用甲苯(825g)洗涤后，干燥，作为R-Trolox·R-PEA的酰胺溶剂化物而得到(收量：514g、收率93.4%、光学纯度：＞99.9%ee)。
(实施例9)
使用用于改善光学纯度和过滤性的NMP/乙酸乙酯混合溶剂的2次晶析(第一步骤：光学拆分、第二步骤：重结晶)
在室温下，对Trolox(6.00kg)，添加NMP(10.80kg)、乙酸乙酯(43.20kg)，升温至50℃，除杂过滤后，用NMP/乙酸乙酯混合溶剂(1.20kg/4.80kg)洗涤。在50℃下，添加R-PEA(1.74kg)后，将R-Trolox·R-PEA·NMP(6.04g)作为晶种接种，保温2小时。用1小时滴加R-PEA(0.73kg)后，保温30分钟。冷却至5℃，保温过夜后，滤取析出物。该析出物用NMP/乙酸乙酯混合溶剂(2.40kg/9.60kg)洗涤2次，用甲苯(12.00kg)洗涤后，干燥，作为R-Trolox·R-PEA的NMP溶剂化物而得到(收量：4.53kg、收率40.2%、光学纯度：96.6%ee)。
对上述得到的晶体(3.00kg)，添加NMP(9.00kg)、乙酸乙酯(27.00kg)，升温至68℃，冷却至60℃后，接种R-Trolox·R-PEA·NMP(3.02g)作为晶种，保温1小时。冷却至5℃，保温过夜后，滤取析出物。该析出物用NMP/乙酸乙酯混合溶剂(1.13kg/3.38kg)洗涤2次，用乙酸乙酯(4.50kg)洗涤后，干燥，作为R-Trolox·R-PEA的NMP溶剂化物而得到(收量：2.71g、收率90.3%、光学纯度：＞99.9%ee)。
(实施例10)
RS-Trolox·R-PEA(外消旋体)和R-Trolox·R-PEA·NMP(溶剂化物)的单晶X射线结构解析
进行RS-Trolox·R-PEA(外消旋体)和R-Trolox·R-PEA·NMP(溶剂化物)的单晶X射线结构解析。示于图1和图2。测定装置：Rigaku公司制单晶X射线衍射装置(型号：VariMaxRAPID RA-Micro7)。测定温度：-170℃。解析程序：CrystalStructure crystallographicsoftware package。
针对RS-Trolox·R-PEA(外消旋体)，具体而言如下测定。
(数据收集)
将具有0.200 x 0.110 x 0.090 mm的大致尺寸的C22H29NO4的无色棱柱晶体载置在玻璃纤维上。所有测定均用使用多层膜镜单色Mo-Kα放射线的Rigaku R-AXIS RAPID衍射仪进行。
晶体与检测器的距离为127.40mm。
数据收集的晶胞常数和旋转矩阵对应于具有维度的单纯三斜晶单胞：
[数1]
Figure 165343DEST_PATH_IMAGE028
针对Z=2和式量=371.48，计算密度为1.285g/cm3。基于强度分布的统计分析、以及结构的首尾良好解析和精修，空间群决定为
P1(＃1)。
在-170℃±1℃的温度下收集数据至55.0°的最大2θ值。收集总计192个的振荡图像。数据的扫描在χ=45.0°和φ=0.0°下，以2.00°步长使用ω扫描进行至130.0°~190°。曝光速度为80.0[秒/°]。第2扫描在χ=45.0°和φ=180.0°下，以2.00°步长使用ω扫描进行至0.0°~162.0°。曝光速度为80.0[秒/°]。另一扫描在χ=45.0°和φ=90.0°下，以2.00°步长使用ω扫描进行至0.0°~162.0°。曝光速度为80.0[秒/°]。晶体与检测器的距离为127.40mm。读取用0.100mm像素模式进行。
(数据删减)
收集的0反射之中，0为独特(Rint=0.0115)的情况下，合并等位反射。
针对Mo-Kα，线吸收系数μ为0.875cm-1。应用产生0.958~0.992的范围的透过率的经验性吸收校正。针对洛伦兹和偏振效应，对数据进行校正。
(结构解析和精修)
通过直接法(SHELXT Version 2014/5: Sheldrick, G. M. (2014). ActaCryst. A70, C1437)解析结构，使用傅里叶技术进行扩展。非氢原子各向异性地精修。使用骑乘模型对氢原子进行精修。针对F2的完全行列最小二乘法精修的最终循环基于8184个观察到的反射和501个变量参数，使用未加权和加权的以下的一致因子进行收敛(最大参数位移为其esd的0.00倍)：
[数2]
Figure DEST_PATH_IMAGE029
最小二乘法函数最小化：(SHELXL Version 2017/1)
Σw(Fo 2-Fc 2)2 在此，w = 最小二乘法权重。
适合度为1.06。适合度如下规定：
[Σw(Fo2-Fc2)2/(No-Nv)]1/2
在此:No = 观察数
Nv = 变量的数
使用单位权重。最终差分傅里叶映射的最大和最小峰各自对应于0.31和-0.20e-/Å3。最终Flack参数(Parsons,S. and Flack, H. (2004), Acta Cryst. A60, s61)为0.11(11)，表示存在的绝对结构是正确的(Flack, H.D. and Bernardinelli (2000), J.Appl. Cryst. 33, 114-1148)。
中性原子散射因子取自Crystallography (IT), Vol. C, Table 6.1.1.4的International Table(International Tables for Crystallography, Vol.C (1992).Ed. A.J.C. Wilson, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Netherlands, Table6.1.1.4, pp. 572)。异常散射效应包括在Fcalc中(Ibers, J. A. & Hamilton, W. C.;Acta Crystallogr., 17, 781 (1964))；Δf’和Δf’’的值是Creagh和McAuley的值(Creagh, D. C. & McAuley,
W.J .; ”International Tables for Crystallography”, Vol C, (A.J.C.Wilson, ed.), Kluwer Academic Publishers, Boston, Table 4.2.6.8, pages 219-222 (1992))。质量衰减系数的值是Creagh 和Hubbell的值(Creagh,
D. C. & Hubbell, J.H..; ”International Tables for Crystallography”,Vol C, (A.J.C. Wilson, ed.), Kluwer Academic Publishers, Boston, Table4.2.4.3, pages 200-206 (1992).)。所有计算除了使用SHELXL Version 2017/1(SHELXLVersion 2017/1: Sheldrick, G. M. (2008). Acta Cryst. A64, 112-122)进行的精修之外，使用CrystalStructure(CrystalStructure 4.3: Crystal Structure AnalysisPackage, Rigaku Corporation (2000-2018). Tokyo 196-8666, Japan)晶体学软件包进行。
晶体数据如下。
[数3]
Figure 813493DEST_PATH_IMAGE030
强度测定如下。
[数4]
Figure DEST_PATH_IMAGE031
结构解析和精修如下。
[数5]
Figure 9988DEST_PATH_IMAGE032
(实施例11)
RS-Trolox·R-PEA(外消旋体)、R-Trolox·R-PEA和R-Trolox·R-PEA·NMP(溶剂化物)的粉末X射线衍射(XRPD)
进行RS-Trolox·R-PEA(外消旋体)、R-Trolox·R-PEA和R-Trolox·R-PEA·NMP(溶剂化物)的粉末X射线衍射(XRPD)。结果示于图3和表6。粉末X射线衍射(XRPD)使用Bruker AXS制D
8 ADVANCE，在衍射角度2θ5度~40度的范围中，在Cu Kα线、X射线管电流40毫安、电流40千伏特、步长0.015度、测定时间48秒/步的条件下，在室温下测定。
[表6-1]
Figure DEST_PATH_IMAGE033
。
[表6-2]
Figure 653459DEST_PATH_IMAGE034
。
(实施例12)
使用DMP/甲苯混合溶剂的2次晶析(第一步骤：光学拆分、第二步骤：重结晶)
在室温下，对Trolox(25.00g)，添加DMP(50.0g)、甲苯(200.0g)，升温至50℃，添加R-PEA(7.26g)，冷却至45℃后，接种R-Trolox·R-PEA(0.03g)晶种，保温2小时。用20分钟滴加R-PEA(3.03g)后，保温40分钟。冷却至5℃后，滤取析出物。该析出物用DMP/甲苯混合溶剂(10.0g/40.0g)洗涤2次，用甲苯(50g)洗涤2次后，干燥，作为R-Trolox·R-PEA的DMP溶剂化物而得到(收量：19.32g、收率40.9%、光学纯度：94.7%ee)。
对上述得到的晶体(18.00g)，添加DMP(54.0g)、甲苯(162.0g)，升温至80℃后，冷却至70℃，接种R-Trolox·R-PEA(0.02g)，保温1小时。冷却至5℃后，滤取析出物。该析出物用DMP/甲苯混合溶剂(6.8g/20.3g)洗涤，用甲苯(27.0g)洗涤2次后，干燥，作为R-Trolox·R-PEA的DMP溶剂化物而得到(收量：16.82g、收率93.4%、光学纯度：99.9%ee)。
(实施例13)
得到S-Trolox·S-PEA·NMP的光学拆分
在室温下，对Trolox(25.00g)，添加NMP(50.00g)、甲苯(200.0g)，升温至50℃，添加S-PEA(7.26g)，冷却至45℃后，接种S-Trolox·S-PEA(0.03g)晶种，保温2小时。用30分钟滴加S-PEA(3.03g)后，保温2小时。冷却至0℃，保温过夜后，滤取析出物。该析出物用NMP/甲苯混合溶剂(10.0g/40.0g)洗涤2次，用甲苯(50g)洗涤2次后，干燥，作为S-Trolox·S-PEA的NMP溶剂化物而得到(收量：19.32g、收率41.1%、光学纯度：97.0%ee)。
(实施例14A)
(R)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸的制备
[化33]
Figure DEST_PATH_IMAGE035
向R-Tolox·PEA·NMP(10.00kg,21.25mol)中添加乙酸异丙酯(110kg)和水(10.99kg)后，滴加35%盐酸(3.80kg、36.55mol)，在25±5℃下进行20分钟搅拌。静置、分液后，将有机层用水洗涤2次(15.80kg、15.83kg)，在45℃以下减压浓缩(馏出量：92.0kg)。添加乙酸异丙酯(8.38kg)，制备R-Trolox的乙酸异丙酯溶液(16.7%、31.9kg)，用于下一步骤(收率假定为100%)。
(实施例14B)
(R)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺的制备
[化34]
Figure 519784DEST_PATH_IMAGE036
对向CDI(保土谷化学)(8.61kg、52.12mol)中添加乙酸异丙酯(26.6kg)得到的浆料，在20±5℃下用1小时滴加R-Trolox的乙酸异丙酯溶液(16.7%、31.8kg、21.25mol(假定))，用乙酸异丙酯(2.94kg)洗涤，保温2小时。温度维持为低于15±5℃同时，将该乙酸异丙酯溶液用1小时滴加至预先冷却至15±5℃的28%氨水(ナカライクス、16.15kg、265.61mol)中，用乙酸异丙酯(1.33kg)洗涤。搅拌1.5小时后，添加乙酸异丙酯(43.5kg)和水(21.27kg)，在10~60℃下滴加混合水(10.64kg)和85%磷酸(19.60kg)得到的磷酸水溶液，用水(1.06kg)洗涤。分液，得到标题化合物的乙酸异丙酯溶液(109.09kg)，用于下一步骤(收率假定为100%)。
(实施例14C)
(R)-2-羟基-2-甲基-4-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丁酰胺的制备
[化35]
Figure DEST_PATH_IMAGE037
对(R)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酰胺的乙酸异丙酯溶液(109.58kg、21.25mol(假定))，在30℃以下，用1小时滴加33.9%硝酸铁水溶液(国产化学)(33.64kg、48.66mol)，在25±5℃下保温2.5小时后，添加食盐(3.71kg)，搅拌15分钟，静置。分液后，升温至40±5℃，添加12.1%柠檬酸水溶液(13.52kg)，洗涤。进一步添加10%碳酸钠水溶液(13.24kg)洗涤后，用水(10.60kg)洗涤。将分液得到的有机层在45℃以下减压浓缩(馏出量：52.7kg)。升温至80±5℃保温1小时后，添加晶种(0.003kg)，保温1小时。以冷却速度10℃/h冷却至0℃，保温11小时后，滤取析出物，用预先冷却的乙酸异丙酯洗涤2次(13.24kg×2)。用45℃以下的氮气通气干燥，得到粗晶体(收量：4.47kg、3步骤的收率：79.3%、品质：100.00%、光学纯度：＞99.9%ee)。
将所得粗晶体(4.01kg)用异丙醇/庚烷混合溶剂重结晶，得到标题化合物(3.77kg、重结晶的收率：94.0%、品质：100.00%、光学纯度：＞99.9%ee)。
如上所述，使用本公开的优选的实施方式例示出本公开，但本公开要理解应当仅根据权利要求书解释其范围。本申请要求日本申请特愿2020-28614(2020年2月21日申请)的优先权，其内容以其整体在本说明书中作为参考援引。要理解本说明书中引用的专利、专利申请和其他文献的内容本身与具体在本说明书中记载的内容同样，应当将其内容作为对本说明书的参考而援引。
工业实用性
本公开对于制造光学活性的医药是有用的。

Claims (76)

1.制造式I的化合物的固体盐的方法，其包括向包含式I的化合物、且推测包含式II的化合物的试样中在光学拆分剂的存在下添加酰胺系溶剂：
[化1]
Figure 880291DEST_PATH_IMAGE001
式I：(R)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸(以下称为R-Trolox)
[化2]
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式II：(S)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸(以下称为S-Trolox)。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，前述光学拆分剂至少包含能够与R-Trolox和S-Trolox形成盐的部分和不对称碳。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其包括向前述试样中添加前述光学拆分剂。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂的添加包括向前述试样中添加前述光学拆分剂与前述酰胺系溶剂的混合物。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的方法，其中，前述试样包含与光学拆分剂的复合体。
6.根据权利要求1~5中任一项所述的方法，其中，前述试样包含式I的化合物和式II的化合物的混合物。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的方法，其中，前述光学拆分剂选自苯基乙基胺、N-甲基葡糖胺、精氨酸、赖氨酸、伪麻黄素、亮氨醇、氨基苯基丙醇。
8.根据权利要求1~7中任一项所述的方法，其中，前述光学拆分剂为苯基乙基胺。
9.根据权利要求1~8中任一项所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二乙基甲酰胺(DEF)、四甲基脲(TMU)或六甲基磷酸三酰胺(HMPA)中的一种以上溶剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
11.根据权利要求9所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为二甲基乙酰胺。
12.根据权利要求9所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
13.根据权利要求7~12中任一项所述的方法，其中，前述苯基乙基胺为(R)-苯基乙基胺。
14.根据权利要求1~13中任一项所述的方法，其中，前述固体盐为R-苯基乙基胺盐。
15.根据权利要求1~14中任一项所述的方法，其中，前述固体盐为酰胺系溶剂化物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种以上溶剂。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
18.根据权利要求16所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为二甲基乙酰胺。
19.根据权利要求16所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
20.根据权利要求1~19中任一项所述的方法，其中，所制造的式I的化合物的固体盐的对映异构体过量率为至少98%以上。
21.根据权利要求1~20中任一项所述的方法，其中，所制造的式I的化合物的固体盐的对映异构体过量率为至少99%以上。
22.根据权利要求1~21中任一项所述的方法，其进一步包括使前述苯基乙基胺溶解在甲苯中的步骤。
23.根据权利要求1~22中任一项所述的方法，其包括向前述试样中添加不良溶剂的步骤。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，前述不良溶剂为甲苯或乙酸乙酯。
25.根据权利要求1~24中任一项所述的方法，其进一步包括去除前述酰胺系溶剂的步骤。
26.制造式IIIa所述的化合物的方法，其包括将通过权利要求1~25中任一项所述的方法制造的式I的化合物的固体盐转化为式IIIa所述的化合物：
[化3]
Figure 735115DEST_PATH_IMAGE003
式IIIa：(R)-2-羟基-2-甲基-4-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丁酰胺。
27.式IVa所述的化合物：
[化4]
Figure DEST_PATH_IMAGE004
式IVa
或其溶剂化物。
28.根据权利要求27所述的化合物，其为酰胺系溶剂化物。
29.根据权利要求27~28中任一项所述的溶剂化物，其中，酰胺系溶剂为选自NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMA(二甲基乙酰胺)或DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中的一种以上溶剂。
30.根据权利要求29所述的溶剂化物，其中，酰胺系溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
31.根据权利要求29所述的溶剂化物，其中，酰胺系溶剂为二甲基乙酰胺。
32.根据权利要求29所述的溶剂化物，其中，酰胺系溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
33.医药原料，其包含权利要求27~32中任一项所述的化合物或溶剂化物。
34.制造式II的化合物的固体盐的方法，其包括向包含式II的化合物、且推测包含式I的化合物的试样中在光学拆分剂的存在下添加酰胺系溶剂：
[化5]
Figure 514852DEST_PATH_IMAGE005
式I：(R)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸(以下称为R-Trolox)
[化6]
Figure DEST_PATH_IMAGE006
式II：(S)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸(以下称为S-Trolox)。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，前述光学拆分剂至少包含能够与R-Trolox和S-Trolox形成盐的部分和不对称碳。
36.根据权利要求34或35所述的方法，其包括向前述试样中添加前述光学拆分剂。
37.根据权利要求34~36中任一项所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂的添加包括向前述试样中添加前述光学拆分剂与前述酰胺系溶剂的混合物。
38.根据权利要求34~37中任一项所述的方法，其中，前述试样包含与光学拆分剂的复合体。
39.根据权利要求34~38中任一项所述的方法，其中，前述试样包含式I的化合物和式II的化合物的混合物。
40.根据权利要求34~39中任一项所述的方法，其中，前述光学拆分剂选自苯基乙基胺、N-甲基葡糖胺、精氨酸、赖氨酸、伪麻黄素、亮氨醇、氨基苯基丙醇。
41.根据权利要求34~40中任一项所述的方法，其中，前述光学拆分剂为苯基乙基胺。
42.根据权利要求34~41中任一项所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种以上溶剂。
43.根据权利要求42所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
44.根据权利要求42所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为二甲基乙酰胺。
45.根据权利要求42所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
46.根据权利要求40~45中任一项所述的方法，其中，前述苯基乙基胺为(R)-苯基乙基胺。
47.根据权利要求34~46中任一项所述的方法，其中，前述固体盐为S-苯基乙基胺盐。
48.根据权利要求34~47中任一项所述的方法，其中，前述固体盐为酰胺系溶剂化物。
49.根据权利要求34~48中任一项所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种以上溶剂。
50.根据权利要求49所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
51.根据权利要求49所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为二甲基乙酰胺。
52.根据权利要求49所述的方法，其中，前述酰胺系溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
53.根据权利要求34~52中任一项所述的方法，其中，所制造的式II的化合物的固体盐的对映异构体过量率为至少98%以上。
54.根据权利要求34~53中任一项所述的方法，其中，所制造的式II的化合物的固体盐的对映异构体过量率为至少99%以上。
55.根据权利要求34~54中任一项所述的方法，其进一步包括使前述苯基乙基胺溶解在甲苯中的步骤。
56.根据权利要求34~55中任一项所述的方法，其包括向前述试样中添加不良溶剂的步骤。
57.根据权利要求56所述的方法，其中，前述不良溶剂为甲苯或乙酸乙酯。
58.根据权利要求34~57中任一项所述的方法，其进一步包括去除前述酰胺系溶剂的步骤。
59.制造式IIIb所述的化合物的方法，其包括将通过权利要求34~58中任一项所述的方法制造的式II化合物的固体盐转化为式IIIb所述的化合物：
[化7]
Figure 847744DEST_PATH_IMAGE007
式IIIb：(S)-2-羟基-2-甲基-4-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯基)丁酰胺。
60.式IVb所述的化合物：
[化8]
Figure DEST_PATH_IMAGE008
式IVb
或其溶剂化物。
61.根据权利要求60所述的化合物，其为酰胺系溶剂化物。
62.根据权利要求60~61中任一项所述的溶剂化物，其中，酰胺系溶剂为选自NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMA(二甲基乙酰胺)或DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中的一种以上溶剂。
63.根据权利要求62所述的溶剂化物，其中，酰胺系溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
64.根据权利要求62所述的溶剂化物，其中，酰胺系溶剂为二甲基乙酰胺。
65.根据权利要求62所述的溶剂化物，其中，酰胺系溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
66.医药原料，其包含权利要求60~65中任一项所述的化合物或溶剂化物。
67.用于将化合物进行光学拆分的组合物，其包含酰胺系溶剂。
68.根据权利要求67所述的组合物，其中，前述化合物为式I的化合物和式II的化合物的混合物：
[化9]
Figure 599800DEST_PATH_IMAGE009
式I：(R)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸(以下称为R-Trolox)
[化10]
Figure DEST_PATH_IMAGE010
式II：(S)-6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-甲酸(以下称为S-Trolox)。
69.根据权利要求67或68所述的组合物，其中，前述组合物与其他光学拆分剂一起使用。
70.根据权利要求69所述的组合物，其中，前述其他光学拆分剂本身具有光学活性。
71.根据权利要求67~70中任一项所述的组合物，其中，前述酰胺系溶剂为选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基乙酰胺(DMA)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种以上溶剂。
72.根据权利要求71所述的组合物，其中，前述酰胺系溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
73.根据权利要求71所述的组合物，其中，前述酰胺系溶剂为二甲基乙酰胺。
74.根据权利要求71所述的组合物，其中，前述酰胺系溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
75.用于将化合物进行光学拆分的方法，其包括向该化合物中添加酰胺系溶剂。
76.酰胺系溶剂用于将化合物进行光学拆分的用途。
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