KR20030008708A - 광학활성 만델산의 제조 방법 - Google Patents

광학활성 만델산의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광학활성 만델산의 제조 방법에 관한 것으로서, 이 제조 방법은 (±)-만델산과 광학분할제로 하기 화학식 2의 아미노산 에스테르 화합물을 반응시키고, 얻어진 반응물로부터 상기 아미노산 에스테르 화합물을 제거하는 공정을 포함한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
(상기 화학식에서, R1은 메틸, 에틸, 메틸치오에틸, 페닐 또는 벤질이고, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 부틸이다)
상술한 바와 같이, 본 발명의 제조 방법은 매우 고순도의 광학활성 만델산을 제조할 수 있다.

Description

광학활성 만델산의 제조 방법{METHOD OF PREPARING OPTICALLY ACTIVE MANDELIC ACID}
[산업상 이용 분야]
본 발명은 광학활성 만델산의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 고수율 및 고순도를 갖는 광학활성 만델산의 제조 방법에 관한 것이다.
[종래 기술]
(dl 또는 ±)-만델산(mandelic acid) 즉, 라세믹 만델산으로 존재하여 광학활성을 갖지 않는 만델산으로부터 얻어진 광학활성 만델산(d-만델산 또는 l-만델산)은 의약 및 농약의 중간체 또는 광학분할제로 유용한 화합물로써 널리 사용되고 있다. 따라서, 오래전부터 만델산을 효율적으로 광학분할하는 방법에 대한 연구가 많이 진행되어 왔다.
이러한 방법의 하나로, 일본 특허 공개 소 55-147236 호에 의하면, 광학활성 α-메틸벤질아민을 광학 분할제로 이용하여, (±)-만델산을 광학분할하는 방법이 기술되어 있으나, 광학 분할제로 사용된 광학활성 α-메틸벤질아민이 고가여서 이로 인한 공정의 경제성이 낮은 단점이 있다.
다른 방법으로는 일본 특허 공개 소 61-115052 호에, 비교적 저가인 L-페닐알라닌을 광학 분할제로 사용하여, L-만델산을 제조하는 방법이 제시되어 있다. 그러나 L-페닐알라닌과 같은 아미노산은 용매에 대한 용해도가 낮으며, 아민기와 카르복실산기를 동시에 가지고 있기 때문에, 사용한 분할제를 최종 제품으로부터 분리해 내기가 쉽지 않아 공업적인 적용이 어려운 단점이 있다.
본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은 광학활성 만델산을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있는 광학활성 만델산의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (±)-만델산과 광학 분할제로 하기 화학식 2의 광학활성 아미노산 에스테르 화합물을 반응시키고; 얻어진 반응물로부터 상기 광학활성 아미노산 에스테르를 제거하는 공정을 포함하는 하기 화학식 1의 광학 만델산의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
(상기 화학식에서, R1은 메틸, 에틸, 메틸티오에틸(methylthioethyl), 페닐 또는 벤질이고, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 부틸이다)
이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은 광학 분할제로 아미노산 에스테르 화합물을 사용하여 광학활성 만델산을 제조하는 방법이다. 본 발명에서 사용한 아미노산 에스테르 화합물은 종래의 광학 분할제에 비하여 저렴하고, 최종 제품으로부터 분리가 용이하다.
본 발명의 광학활성 만델산을 제조하는 방법은 먼저, (±)-만델산과 광학 분할제로 하기 화학식 2의 광학활성 아미노산 에스테르 화합물을 반응시킨다.
반응 공정을 보다 자세히 설명하면, (±)-만델산과 하기 화학식 2의 (+)-또는 (-)의 광학활성 아미노산 에스테르 화합물을 용매에 투입하고, 이를 (±)-만델산과 광학활성 아미노산 에스테르 화합물이 완전히 용해도는 온도인, 50 내지 100℃로 가열하여 용해한다. 상기 투입 공정에서 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 더욱 첨가하는 것이 바람직하며, 첨가된 수산화나트륨, 수산화칼륨 등이 (±)-만델산이 용매에 용해되는 것을 도와주므로써 최종 생성물의 광학 순도 및 수율을 증가시킬 수 있다.
본 발명에서 광학 분할제로 사용한 아미노산 에스테르 화합물은 (±)-만델산을 기준으로 당량비 0.1 내지 3배로 사용하는 것이 바람직하며, 0.2 내지 1.5배로 사용하는 것이 보다 바람직하다. 아미노산 에스테르의 사용량이 0.1배 미만일 경우에는 수율이 너무 낮으며, 3배를 초과하는 경우에는 광학 분리가 거의 일어나지 않아 바람직하지 않다. 상기 아미노산 에스테르 화합물은 가격이 싼 아미노산 원료 및 탄소수 1에서 4까지의 저급알콜로부터 쉽게 높은 수율로 합성할 수 있으며, 이 제조 방법은 당해 분야에 널리 알려진 방법이므로 본 명세서에서 상세한 설명은 생략하기로 한다.
상기 용매로는 물을 단독으로 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등의 저급 알콜류와 초산, 프로피온산 등의 저급 지방산, 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드 등의 극성 용매와 물의 혼합 용매를 사용할 수 있으며, 물을 단독으로 사용하는 것이 바람직하다. 용매의 사용량은 가능한한 적은 양을 사용하는 것이 좋으며, (±) 만델산 기준으로 중량비 1.5 내지 5배로 사용가능하다.
얻어진 용액을 냉각한다. 이때, (+) 또는 (-)-만델산과 아미노산 에스테르 화합물의 복합체 염인 디아스테레오 염이 형성된다. 상기 냉각 공정은 5 내지 40℃까지, 바람직하게는 10 내지 20℃까지 실시하며, 적당량의 결정핵, 즉 (+) 또는 (-)-만델산과 아미노산 에스테르 화합물의 복합체 염을 투입하여 석출되는 염의 광학 순도를 증가시키는 것이 보다 바람직하다. 상기 냉각 공정을 5℃ 미만의 온도에서 실시하면, 광학 순도가 저하되며, 40℃를 초과하는 온도에서 실시하면, 수율이 저하되어 바람직하지 않다.
순도를 증가시키기 위하여, 상기 반응으로부터 얻어진 복합체 염의 재결정 공정을 더욱 실시할 수도 있다. 재결정 공정은 당해 분야에 알려진 어떠한 공정으로도 실시할 수 있다.
상기 반응으로 얻어진 복합체 염으로부터 아미노산 에스테르 화합물을 제거하여 (+) 또는 (-)의 광학활성 만델산을 제조한다. 이 제거 공정을 보다 자세히 설명하면, 상기 복합체 염을 물 등의 용매에 첨가한 후, 이 혼합물의 pH를 염기를 사용하여 9 내지 14로 조절하면, 상기 복합체 염에서 (+) 또는 (-)-만델산은 용해되고, 아미노산 에스테르 화합물은 용해되지 않는다. 상기 염기로는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용할 수 있으며, pH 범위가 9보다 낮으면 사용된 아미노산 에스테르가 물 등의 용매에 녹아 있는 비율이 커지게 되어 유기 용매로 추출을 하더라도 최종 제품에 아미노산 에스테르가 남아 있을 수 있어 바람직하지 않다. 얻어진 생성물을 여과하여, 용해되지 않고 남은 아미노산 에스테르 화합물을 제거하여 순수한 광학활성의 (+) 또는 (-)의 만델산 용액인 여액을 얻는다.
이어서, 얻어진 여액을 유기 용매로 추출하여 수층을 분리한다. 이 수층에 적당량의 산을 첨가하여 고순도의 광학활성의 (+) 또는 (-)의 만델산을 제조한다. 상기 유기 용매로는 에테르, 에틸아세테이트, 톨루엔 또는 메틸렌클로라이드를 사용할 수 있고, 상기 산으로는 염산 또는 황산을 사용할 수 있다.
다음은 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 비교예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명이 하기의 실시예로 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1) (+)-만델산의 제조
(±)-만델산 30.4g(0.2몰), 수산화나트륨 4.0g(0.1몰), (+)-페닐알라닌 메틸에스테르 17.9g(0.1몰)을 물 100㎖에 넣고, 가열하여 용해하였다. 얻어진 용액을 서서히 냉각하면서, 70℃에서 결정핵으로 (+)-만델산·(+)-페닐알라닌 메틸에스테르 염 결정을 2.7g 투입한 후, 15℃로 냉각시켰다. 석출된 염을 여과하여 31.2g의 (+)-만델산·(+)-페닐알라닌 메틸에스테르염을 얻었다(결정핵 제외 수율 86%, 순도 61.7%). 광학순도는 HPLC(컬럼:다이셀사(일본) Chiralcel OD, 용매: n-헥산/이소프로필알콜/트리플루오로초산=90/10/1)를 사용하여 측정하였다(체류시간: (+)-만델산, 7.1분; (-)-만델산, 8.5분).
다시 물 70㎖에서 상기의 염을 재결정하여 19.9g의 (+)-만델산·(+)-페닐알라닌 메틸에스테르 염을 다시 얻었다(수율 60%, 순도e 88.5%). 얻어진 (+)-만델산·(+)-페닐알라닌 메틸에스테르 염을 물 40㎖에 넣고, 수산화나트륨을 가하여 pH 11 정도로 한 후, 녹지 않는 L-페닐알라닌 메틸에스테르를 여과하였다. 얻어진 여액을 에테르로 추출해낸 후, 수층을 진한 염산 10㎖로 산성화하여 (+)-만델산 7.2g을 얻었다. (수율 47%, 비선관도 [α]20 D=+154.0° (c=2, H2O), 순도 99.5%)
(비교예 1) (+)-만델산의 제조
(±)-만델산 30.4g(0.2몰), 수산화나트륨 4.0g(0.1몰), (+)-페닐알라닌 16.5g(0.1몰)을 물 100㎖에 넣고, 가열하여 용해하였다. 얻어진 용액을 서서히 냉각하면서 70℃에서 결정핵으로 (+)-만델산·(+)-페닐알라닌 염의 결정을 2.7g 투입한 후, 15℃로 냉각시켰다. 석출된 (+)-만델산·(+)-페닐알라닌 염을 여과하여 30.0g의 (+)-만델산·(+)-페닐알라닌 염을 얻었다. (결정핵 제외 수율 86%, 순도 63.7%). 다시 물 70㎖에서 상기의 염을 재결정하여 16.3g의 (+)-만델산·(+)-페닐알라닌 염을 다시 얻었다. (수율 60%, 순도 90.0%).
얻어진 (+)-만델산·(+)-페닐알라닌 염을 물 40㎖에 넣고, 수산화나트륨 5.0g을 가한 후 여과하여 녹지 않는 (+)-페닐알라닌을 여과하여 제거하였다. 얻어진 여액을 진한 염산 10㎖로 산성화하여 (+)-만델산 8.5g을 얻었다. (수율 56%, 순도 90%, L-페닐알라닌 8% 포함됨).
(비교예 2) (+)-만델산의 제조
비교예 1과 동일한 방법으로 30.0g의 (+)-만델산·(+)-페닐알라닌 염을 얻었다. 다시 물 70㎖에서 (+)-만델산·(+)-페닐알라닌 염을 재결정하여 16.3g의 (+)-만델산·(+)-페닐알라닌 염을 다시 얻었다. 얻어진 (+)-만델산·(+)-페닐알라닌 염을 물 40㎖에 넣고, 수산화나트륨 5.0g을 가한 후 여과하여 녹지 않는 (+)-페닐알라닌을 여과하여 제거하였다. 얻어진 여액을 에테르로 추출한 후, 진한 염산 10㎖로 산성화하여 (+)-만델산 8.0g을 얻었다. (수율 53%, 순도 92%, L-페닐알라닌 7% 포함됨).
상기 실시예 1의 방법이 비교예 1 내지 2에 비해 수율은 다소 낮으나, 비교P예 1 내지 2의 방법으로 제조된 (+)-만델산은 순도가 각각 90, 92%로써, 사용에 문제가 있는 반면, 실시예 1의 방법으로 제조된 (+)-만델산은 99.5%의 매우 고순도이므로 이용가치가 매우 높은 물질이다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 제조 방법은 매우 고순도의 광학활성 만델산을 제조할 수 있다.

Claims (4)

  1. (±)-만델산과 광학분할제로 하기 화학식 2의 아미노산 에스테르 화합물을 반응시키고;
    얻어진 반응물로부터 상기 아미노산 에스테르 화합물을 제거하는
    공정을 포함하는 하기 화학식 1의 광학활성 만델산의 제조 방법.
    [화학식 1]
    [화학식 2]
    (상기 화학식에서, R1은 메틸, 에틸, 메틸치오에틸, 페닐 또는 벤질이고, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 부틸이다)
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 아미노산 에스테르 화합물의 사용량은 상기 (±)-만델산 1 당량에 대하여 0.1 내지 3 당량인 것인 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 반응 공정은 상기 (±)-만델산과 아미노산 에스테르 화합물을 용매에 용해하고;
    얻어진 용액을 5 내지 40℃까지 냉각하여 (+)- 또는 (-)-만델산과 아미노산 에스테르 화합물의 복합체 염을 형성하는
    공정으로 실시하는 것인 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 제거 공정은 얻어진 반응물 중 여과물은 염기로 처리하여 상기 아미노산 에스테르 화합물을 석출시켜 제거하고, 여액은 유기 용매로 처리하여 상기 아미노산 에스테르 화합물을 제거하여 실시하는 것인 제조 방법.
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