JP2823679B2 - 光学活性２―メチルピペラジンの製造方法 - Google Patents
光学活性２―メチルピペラジンの製造方法Info
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- JP2823679B2 JP2823679B2 JP2284676A JP28467690A JP2823679B2 JP 2823679 B2 JP2823679 B2 JP 2823679B2 JP 2284676 A JP2284676 A JP 2284676A JP 28467690 A JP28467690 A JP 28467690A JP 2823679 B2 JP2823679 B2 JP 2823679B2
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は、光学活性２−メチルピペラジンの製造方法
に関するものである。
に関するものである。
＜従来の技術＞ 光学活性２−メチルピペラジンはキノロン系抗菌剤な
どの医薬品の中間体として有用な化合物であるが、化学
的に合成された２−メチルピペラジンは、RS体であるの
で前記合成中間体とするには光学分割して光学活性なも
のにしなければならない。２−メチルピペラジンの光学
分割方法として、酒石酸を用いる方法（特開平１−1497
75号公報）、市販されている包接化合物キラルホストエ
ースを用いる方法（Chem.Lett.p513−516（1988））な
どが知られている。
どの医薬品の中間体として有用な化合物であるが、化学
的に合成された２−メチルピペラジンは、RS体であるの
で前記合成中間体とするには光学分割して光学活性なも
のにしなければならない。２−メチルピペラジンの光学
分割方法として、酒石酸を用いる方法（特開平１−1497
75号公報）、市販されている包接化合物キラルホストエ
ースを用いる方法（Chem.Lett.p513−516（1988））な
どが知られている。
＜発明が解決しようとする課題＞ しかし、前記の酒石酸を用いる方法は、２−メチルピ
ペラジンの光学純度を68％ee以上に上げることができな
い。また、包接化合物を用いる方法は、包接化合物が非
常に高価であるので工業的に実用化可能ではない。そこ
で、本発明者らは光学活性２−メチルピペラジンの実用
的な製造法の確立を目的として鋭意検討をかさねた。
ペラジンの光学純度を68％ee以上に上げることができな
い。また、包接化合物を用いる方法は、包接化合物が非
常に高価であるので工業的に実用化可能ではない。そこ
で、本発明者らは光学活性２−メチルピペラジンの実用
的な製造法の確立を目的として鋭意検討をかさねた。
＜課題を解決するための手段＞ その結果、上記目的は次の一般式（Ｉ） （式中、ｎは１〜２の整数であり、ｎ＝１のときＲはア
セチル基、ベンゾイル基またはｐ−トルエンスルホニル
基を表わし、ｎ＝２のときＲはベンゾイル基を表わ
す。） で示される光学活性Ｎ−置換ジカルボン酸を光学分割剤
として、（RS）−２−メチルピペラジンを光学分割する
ことによって達成されることがわかった。
セチル基、ベンゾイル基またはｐ−トルエンスルホニル
基を表わし、ｎ＝２のときＲはベンゾイル基を表わ
す。） で示される光学活性Ｎ−置換ジカルボン酸を光学分割剤
として、（RS）−２−メチルピペラジンを光学分割する
ことによって達成されることがわかった。
すなわち、本発明は次の一般式（Ｉ） （式中、ｎは１〜２の整数であり、ｎ＝１のときＲはア
セチル基、ベンゾイル基またはｐ−トルエンスルホニル
基を表わし、ｎ＝２のときＲはベンゾイル基を表わ
す。） で示される光学活性Ｎ−置換ジカルボン酸を光学分割剤
として、（RS）−２−メチルピペラジンを光学分割する
ことを特徴とする光学活性２−メチルピペラジンの製造
方法である。
セチル基、ベンゾイル基またはｐ−トルエンスルホニル
基を表わし、ｎ＝２のときＲはベンゾイル基を表わ
す。） で示される光学活性Ｎ−置換ジカルボン酸を光学分割剤
として、（RS）−２−メチルピペラジンを光学分割する
ことを特徴とする光学活性２−メチルピペラジンの製造
方法である。
以下、本発明の構成を詳しく説明する。
本発明で用いる分割剤は前記式（Ｉ）で示される光学
活性Ｎ−置換ジカルボン酸であり、そのＤ体およびＬ体
のいずれも用いることができる。
活性Ｎ−置換ジカルボン酸であり、そのＤ体およびＬ体
のいずれも用いることができる。
本発明で用いられるＮ−置換ジカルボン酸は、Ｎ−置
換アスパラギン酸もしくはＮ−置換グルタミン酸であ
り、前記式（Ｉ）で示される化合物である。Ｎ−置換ジ
カルボン酸の具体例としては、Ｎ−ベンゾイルグルタミ
ン酸、Ｎ−アセチルアスパラギン酸、Ｎ−ベンゾイルア
スパラギン酸、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアスパラギ
ン酸を挙げることができる。
換アスパラギン酸もしくはＮ−置換グルタミン酸であ
り、前記式（Ｉ）で示される化合物である。Ｎ−置換ジ
カルボン酸の具体例としては、Ｎ−ベンゾイルグルタミ
ン酸、Ｎ−アセチルアスパラギン酸、Ｎ−ベンゾイルア
スパラギン酸、Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアスパラギ
ン酸を挙げることができる。
本発明において、原料として用いられる（RS）−２−
メチルピペラジンは、（Ｒ）−２−メチルピペラジンと
（Ｓ）−２−メチルピペラジンとを等量含むラセミ型混
合物のみならず、いずれか一方の光学異性体を等量以上
に含む混合物をも包含するものである。
メチルピペラジンは、（Ｒ）−２−メチルピペラジンと
（Ｓ）−２−メチルピペラジンとを等量含むラセミ型混
合物のみならず、いずれか一方の光学異性体を等量以上
に含む混合物をも包含するものである。
（RS）−２−メチルピペラジンの光学分割は次の手順
と条件で行う。
と条件で行う。
まず、溶媒中で（RS）−２−メチルピペラジン１モル
に対して0.1〜2.0モル、好ましくは0.3〜1.0モル量のＮ
−置換−Ｄ−アスパラギン酸もしくはＮ−置換−Ｌ−ア
スパラギン酸、あるいはＮ−置換−Ｄ−グルタミン酸も
しくはＮ−置換−Ｌ−グルタミン酸を接触させる。ま
た、この時、塩酸、硫酸、りん酸などの鉱酸あるいは酢
酸などの有機酸を共存させてもよい。鉱酸あるいは有機
酸の使用量は分割剤と合わせて（RS）−２−メチルピペ
ラジン１モルに対して0.1〜1.5モル、好ましくは0.2〜
1.1モル、さらに好ましくは0.3〜1.0モル量である。
に対して0.1〜2.0モル、好ましくは0.3〜1.0モル量のＮ
−置換−Ｄ−アスパラギン酸もしくはＮ−置換−Ｌ−ア
スパラギン酸、あるいはＮ−置換−Ｄ−グルタミン酸も
しくはＮ−置換−Ｌ−グルタミン酸を接触させる。ま
た、この時、塩酸、硫酸、りん酸などの鉱酸あるいは酢
酸などの有機酸を共存させてもよい。鉱酸あるいは有機
酸の使用量は分割剤と合わせて（RS）−２−メチルピペ
ラジン１モルに対して0.1〜1.5モル、好ましくは0.2〜
1.1モル、さらに好ましくは0.3〜1.0モル量である。
ここで使用する溶媒としては、２−メチルピペラジン
とＮ−置換アスパラギン酸もしくはＮ−置換グルタミン
酸を溶解するとともに溶液中でこれらの化合物を化学的
に変質せしめることなく、かつジアステレオマー塩を析
出せしめるものであればよく、たとえば、水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、アセトン、アセトニト
リルなどの溶媒またはこれらの混合溶媒を用いることが
できる。好ましい溶媒は水、メタノール、エタノールで
ある。
とＮ−置換アスパラギン酸もしくはＮ−置換グルタミン
酸を溶解するとともに溶液中でこれらの化合物を化学的
に変質せしめることなく、かつジアステレオマー塩を析
出せしめるものであればよく、たとえば、水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、アセトン、アセトニト
リルなどの溶媒またはこれらの混合溶媒を用いることが
できる。好ましい溶媒は水、メタノール、エタノールで
ある。
（RS）−２−メチルピペラジンに前記分割剤を接触さ
せる方法としては、上記した溶媒中に（RS）−２−メチ
ルピペラジンおよび分割剤を別個に溶解して混合しても
よいし、また溶媒中にそれらを順次溶解してもよい。さ
らにあらかじめ（RS）−２−メチルピペラジンと分割剤
とからつくった塩を該溶媒中に添加溶解してもよい。
せる方法としては、上記した溶媒中に（RS）−２−メチ
ルピペラジンおよび分割剤を別個に溶解して混合しても
よいし、また溶媒中にそれらを順次溶解してもよい。さ
らにあらかじめ（RS）−２−メチルピペラジンと分割剤
とからつくった塩を該溶媒中に添加溶解してもよい。
次に、接触によって得られた溶液を冷却および／ある
いは濃縮する。すると、難溶性のジアステレオマー塩が
晶析する。難溶性のジアステレオマー塩を分割溶媒から
析出させる際の温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の
範囲であればよく目的に応じて適宜決められるが、通常
０℃から100℃の範囲で十分である。
いは濃縮する。すると、難溶性のジアステレオマー塩が
晶析する。難溶性のジアステレオマー塩を分割溶媒から
析出させる際の温度は使用する溶媒の凝固点から沸点の
範囲であればよく目的に応じて適宜決められるが、通常
０℃から100℃の範囲で十分である。
難溶性のジアステレオマー塩の結晶は、過、遠心分
離などの通常の固液分離法によって容易に分離すること
ができる。
離などの通常の固液分離法によって容易に分離すること
ができる。
一方、難溶性のジアステレオマー塩を分離した残りの
母液をそのまま、または濃縮および／あるいは冷却して
易溶性のジアステレオマー塩を析出せしめ、これを分離
することもできる。
母液をそのまま、または濃縮および／あるいは冷却して
易溶性のジアステレオマー塩を析出せしめ、これを分離
することもできる。
かくして得られる各ジアステレオマー塩を適当な方法
で分解することによって、分割剤と（Ｒ）−２−メチル
ピペラジンまたは（Ｓ）−２−メチルピペラジンを分離
・採取することができる。
で分解することによって、分割剤と（Ｒ）−２−メチル
ピペラジンまたは（Ｓ）−２−メチルピペラジンを分離
・採取することができる。
ジアステレオマー塩の分解方法は任意であり、たとえ
ば水性溶媒中酸またはアルカリで処理する方法などが適
用できる。すなわち、たとえばジアステレオマー塩水溶
液または懸濁液に分解剤として水酸化ナトリウムを添加
し、あるいはジアステレオマー塩の水アルコール溶液ま
たは懸濁液にナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シドなどのようなアルカリを分解剤として添加して、析
出する分割剤のナトリウム塩を除去し、液を濃縮蒸留
することによって、または硫酸あるいは塩酸酸性水溶液
にジアステレオマー塩を逐次添加し、不溶物である分割
剤を別したのち、あるいは分割剤をｎ−ブタノール、
酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出したのち、液に水酸
化ナトリウムを加えてアルカリ性とし、トルエン、ベン
ゼンなどの有機溶媒で抽出するか、あるいはそのまま濃
縮蒸留することによって、容易に（Ｒ）−２−メチルピ
ペラジンまたは（Ｓ）−２−メチルピペラジンを得るこ
とができる。また液をそのまま濃縮晶析すれば（Ｒ）
−２−メチルピペラジンまたは（Ｓ）−２−メチルピペ
ラジンの硫酸塩、塩酸塩が得られる。あるいは陽イオン
交換樹脂、陰イオン交換樹脂を用いて分割剤と分離し、
濃縮蒸留あるいは逆浸透膜などによっても光学活性２−
メチルピペラジンを得ることができる。
ば水性溶媒中酸またはアルカリで処理する方法などが適
用できる。すなわち、たとえばジアステレオマー塩水溶
液または懸濁液に分解剤として水酸化ナトリウムを添加
し、あるいはジアステレオマー塩の水アルコール溶液ま
たは懸濁液にナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シドなどのようなアルカリを分解剤として添加して、析
出する分割剤のナトリウム塩を除去し、液を濃縮蒸留
することによって、または硫酸あるいは塩酸酸性水溶液
にジアステレオマー塩を逐次添加し、不溶物である分割
剤を別したのち、あるいは分割剤をｎ−ブタノール、
酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出したのち、液に水酸
化ナトリウムを加えてアルカリ性とし、トルエン、ベン
ゼンなどの有機溶媒で抽出するか、あるいはそのまま濃
縮蒸留することによって、容易に（Ｒ）−２−メチルピ
ペラジンまたは（Ｓ）−２−メチルピペラジンを得るこ
とができる。また液をそのまま濃縮晶析すれば（Ｒ）
−２−メチルピペラジンまたは（Ｓ）−２−メチルピペ
ラジンの硫酸塩、塩酸塩が得られる。あるいは陽イオン
交換樹脂、陰イオン交換樹脂を用いて分割剤と分離し、
濃縮蒸留あるいは逆浸透膜などによっても光学活性２−
メチルピペラジンを得ることができる。
＜実施例＞ 以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
なお、実施例中、光学純度は次のように測定したもの
を示す。
を示す。
光学純度： ２−メチルピペラジン0.7mgに10％トルエチルアミン
のクロロホルム溶液0.1mlと（Ｒ）モッシャー試薬
（（Ｒ）−α−メトキシ−α−（トリフロオロメチル）
フェニル酢酸2gを塩化チオニルで酸クロライドとし、ク
ロロホルムで50mlに希釈した溶液）0.3mlを加えて、室
温で20分反応させた後、クロロホルムを留去し、メタノ
ール0.1mlを添加して、サンプル溶液とする。このサン
プルを高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により、次
の条件で分析し、アミンの光学純度（％ee）を求めた。
のクロロホルム溶液0.1mlと（Ｒ）モッシャー試薬
（（Ｒ）−α−メトキシ−α−（トリフロオロメチル）
フェニル酢酸2gを塩化チオニルで酸クロライドとし、ク
ロロホルムで50mlに希釈した溶液）0.3mlを加えて、室
温で20分反応させた後、クロロホルムを留去し、メタノ
ール0.1mlを添加して、サンプル溶液とする。このサン
プルを高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により、次
の条件で分析し、アミンの光学純度（％ee）を求めた。
HPLC条件： カラム ：μ−Bondasphere ５μC18−100Å 3.9×15
0mm 移動相 :0.05％H3PO4/アセトニトリル＝50/50 1.0ml/
min カラムT :30℃ UV :254nm 保持時間： （Ｓ）−２−メチルピペラジンの（Ｒ）−α−メトキ
シ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸化合物4
1.0min （Ｒ）−２−メチルピペラジンの（Ｒ）−α−メトキ
シ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸化物46.4
min 実施例１ （RS）−２−メチルピペラジン10.0gとＮ−ベンゾイ
ル−Ｌ−アスパラギン酸23.5gとを水40mlとエタノール1
00mlの混合溶媒に65℃で加熱溶解した。ゆっくり撹拌し
ながら冷却し、６時間後25℃で析出結晶を別、乾燥し
て9.6gの白色の（Ｒ）−２−メチルピペラジン・Ｎ−ベ
ンゾイル−Ｌ−アスパラギン酸塩を得た。（Ｒ）−２−
メチルピペラジンに対して収率57％であった。この結晶
を水20mlとエタノール40mlの混合溶媒で２回再結晶して
5.0gの（Ｒ）−２−メチルピペラジン・Ｎ−ベンゾイル
−Ｌ−アスパラギン酸塩を得た。この結晶に40％水酸化
ナトリウム水溶液を加え、ベンゼン15mlで２回抽出し
た。ベンゼン層を乾燥後、常圧で濃縮してベンゼンを留
去すると残渣結晶として（Ｒ）−２−メチルピペラジン
が得られ、このものの光学純度は92％eeであった。
0mm 移動相 :0.05％H3PO4/アセトニトリル＝50/50 1.0ml/
min カラムT :30℃ UV :254nm 保持時間： （Ｓ）−２−メチルピペラジンの（Ｒ）−α−メトキ
シ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸化合物4
1.0min （Ｒ）−２−メチルピペラジンの（Ｒ）−α−メトキ
シ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸化物46.4
min 実施例１ （RS）−２−メチルピペラジン10.0gとＮ−ベンゾイ
ル−Ｌ−アスパラギン酸23.5gとを水40mlとエタノール1
00mlの混合溶媒に65℃で加熱溶解した。ゆっくり撹拌し
ながら冷却し、６時間後25℃で析出結晶を別、乾燥し
て9.6gの白色の（Ｒ）−２−メチルピペラジン・Ｎ−ベ
ンゾイル−Ｌ−アスパラギン酸塩を得た。（Ｒ）−２−
メチルピペラジンに対して収率57％であった。この結晶
を水20mlとエタノール40mlの混合溶媒で２回再結晶して
5.0gの（Ｒ）−２−メチルピペラジン・Ｎ−ベンゾイル
−Ｌ−アスパラギン酸塩を得た。この結晶に40％水酸化
ナトリウム水溶液を加え、ベンゼン15mlで２回抽出し
た。ベンゼン層を乾燥後、常圧で濃縮してベンゼンを留
去すると残渣結晶として（Ｒ）−２−メチルピペラジン
が得られ、このものの光学純度は92％eeであった。
実施例２ （RS）−２−メチルピペラジン10.0gとＮ−ｐ−トル
エンスルホニル−Ｌ−アスパラギン酸28.7gとを水450ml
に85℃で加熱溶解した。ゆっくり撹拌しながら冷却し、
10時間後25℃で析出結晶を別、乾燥して23.0gの白色
の（Ｓ）−２−メチルピペラジン・Ｎ−ｐ−トルエンス
ルホニル−Ｌ−アスパラギン酸塩を得た。この結晶を水
400mlで再結晶して、14.1gの（Ｓ）−２−メチルピペラ
ジン・Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−アスパラギン
酸塩を得た。（Ｓ）−２−メチルピペラジンに対して収
率73％であった。実施例１と同様にジアステレオマー塩
を分解をすると（Ｓ）−２−メチルピペラジン2.92gが
得られ、光学純度は99％eeであった。
エンスルホニル−Ｌ−アスパラギン酸28.7gとを水450ml
に85℃で加熱溶解した。ゆっくり撹拌しながら冷却し、
10時間後25℃で析出結晶を別、乾燥して23.0gの白色
の（Ｓ）−２−メチルピペラジン・Ｎ−ｐ−トルエンス
ルホニル−Ｌ−アスパラギン酸塩を得た。この結晶を水
400mlで再結晶して、14.1gの（Ｓ）−２−メチルピペラ
ジン・Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−アスパラギン
酸塩を得た。（Ｓ）−２−メチルピペラジンに対して収
率73％であった。実施例１と同様にジアステレオマー塩
を分解をすると（Ｓ）−２−メチルピペラジン2.92gが
得られ、光学純度は99％eeであった。
＜発明の効果＞ かくして、本発明によれば、（RS）−２−メチルピペ
ラジンをきわめて簡単な方法で安価に収率よく、高い光
学純度で光学分割することができる。また、分割剤の光
学活性Ｎ−置換アスパラギン酸もしくはＮ−置換グルタ
ミン酸はジアステレオマー塩を酸、アルカリで処理する
ことにより容易に回収でき、さらに回収された光学活性
Ｎ−置換アスパラギン酸もしくはＮ−置換グルタミン酸
は再使用が可能である。
ラジンをきわめて簡単な方法で安価に収率よく、高い光
学純度で光学分割することができる。また、分割剤の光
学活性Ｎ−置換アスパラギン酸もしくはＮ−置換グルタ
ミン酸はジアステレオマー塩を酸、アルカリで処理する
ことにより容易に回収でき、さらに回収された光学活性
Ｎ−置換アスパラギン酸もしくはＮ−置換グルタミン酸
は再使用が可能である。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−149775（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−25959（ＪＰ，Ａ) 特公 昭48−39948（ＪＰ，Ｂ１) 特公 昭49−19252（ＪＰ，Ｂ１)
Claims (1)
- 【請求項１】次の一般式（１） （式中、ｎは１〜２の整数であり、ｎ＝１のときＲはア
セチル基、ベンゾイル基またはｐ−トルエンスルホニル
基を表わし、ｎ＝２のときＲはベンゾイル基を表わ
す。） で示される光学活性Ｎ−置換ジカルボン酸を光学分割剤
として（RS）−２−メチルピペラジンを光学分割するこ
とを特徴とする光学活性２−メチルピペラジンの製造方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2-119496 | 1990-05-08 | ||
| JP11949690 | 1990-05-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04128270A JPH04128270A (ja) | 1992-04-28 |
| JP2823679B2 true JP2823679B2 (ja) | 1998-11-11 |
Family
ID=14762707
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2284676A Expired - Fee Related JP2823679B2 (ja) | 1990-05-08 | 1990-10-22 | 光学活性２―メチルピペラジンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2823679B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3665976B2 (ja) * | 1995-06-29 | 2005-06-29 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | 光学分割剤およびそれを用いた光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドの製造法 |
| FR2870537A1 (fr) * | 2004-05-19 | 2005-11-25 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5238215B2 (ja) * | 1971-09-23 | 1977-09-28 | ||
| JPS4919252A (ja) * | 1972-05-13 | 1974-02-20 | ||
| JPS6025959A (ja) * | 1983-07-22 | 1985-02-08 | Ajinomoto Co Inc | Ｄｌ―アミノ酸の光学分割法 |
| JPH01149775A (ja) * | 1987-12-07 | 1989-06-12 | Kawaken Fine Chem Co Ltd | 光学活性２−メチルピペラジンの製造方法 |
-
1990
- 1990-10-22 JP JP2284676A patent/JP2823679B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04128270A (ja) | 1992-04-28 |
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