KR100235374B1 - 2-아미노나프티리딘 유도체의 광학 이성질체 제조 방법 - Google Patents

2-아미노나프티리딘 유도체의 광학 이성질체 제조 방법 Download PDF

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Abstract

구조식(I) 생성물의 우회전성 이성질체를 상응하는 라세믹 이성질체와 싱코닌 그리고 나서 싱코니딘의 염으로부터 제조하는 방법.

Description

2-아미노나프티리딘 유도체의 광학 이성질체 제조 방법
본 발명은 하기 구조식 2-아미노나프티리딘 유도체의 광학 이성질체의 새로운 제조 방법에 관한 것이다.
보다 상세하게, 현저한 불안완화제, 수면제, 항경련제, 항간질제 및 근율-이완제 성질을 나타내는 하기 구조식 생성물의 우회전성 이성질체 제조에 유용한 구조식(I) 생성물의 우회전성 이성질체 제조에 관한 것이다.
유사한 생성물로, 미합중국 특허 US 4,960,779의 주제인 구조식(II)의 생성물에서 활성체 또는 유우토머(eutomer)는 우회전성(+) 이성질체인 것으로 보여졌다.
미합중국 특허 US 4,960,779에 따라, 구조식(II) 생성물의 광학 이성질체의 분리는 키랄상 크로마토그래피에 의해 수행했다. 그러나, 본 방법의 산업상 적용은 항상 실행하기 편리하지는 않다.
발명에 따라, 구조식(I) 생성물의 우회전성 이성질체를 일반식(I)의 좌회전성 생성물의 싱코닌 염을 제1 침전시킨 다음, 좌회전성 이성질체의 싱코닌 염의 여과 모액 내 우회전성 이성질체의 싱코닌 염으로부터 우회전성 이성질체를 제거한 후에, 우회전성 이성질체의 싱코니딘염 침전시켜 얻는다.
구조식(I) 생성물의 우회전성 이성질체를, 2의 싱코니딘 염으로부터 제거한 후에, 환화에 의해 구조식(II) 생성물의 우회전성 이성질체로 전환시킨다.
본 발명에 따라, 일반식(I)의 라세믹 생성물의 싱코닌염 형성은 염이 불용성인 에탄올 같은 유기용매내에서 조작하여 수행한다.
여과 모액 내, 가용성 싱코닌염 형태인 우회전성 이성질체가 풍부한, 구조식(I)의 생성물을 염산 같은 강산에 의한 산성화 후 그의 염으로부터 제거한다. 우회전성 이성질체가 풍부한 생성물은, 에탄올 같은 유기용매 내에서 싱코니딘으로 처리될때, 구조식(I) 생성물의 순수한 우회전성 이성질체의 싱코니딘 염의 침정을 이끈다. 구조식(I) 생성물의 순수한 우회전성 이성질체를 염산 같은 강산에 의해 그의 싱코니딘 염으로부터 제거한다.
구조식(I) 생성물의 우회전성 이성질체를 메틸렌 클로라이드 같은 유기 용매 내에서 임의로 이미다졸 또는 피리딘 같은 축합체의 존재하에, 티오닐클로라이드에 의해 구조식(II) 생성물의 유우토머(eutomer)로 환화한다.
구조식(I)의 생성물을 염기성 매질내에서 구조식(II)의 라세믹 생성물의 피롤리딘 고리를 개방하여 얻을 수 있다.
일반적으로, 피롤리딘 고리의 개방은 0 내지 50℃, 및, 바람직하게, 0 내지 30℃의 온도에서 무기 염기에 의해 수행한다.
일반적으로, 방법은 알카리 또는 알카리-토 금속의 수산화물 및 탄산염 또는 중탄산염으로부터 선택된 과량의 무기 염기의 존재하에 구조식(II) 생성물의 수성-유기 용액을 교반하여 수행한다. 무기 염기로서 수산화나트륨을 사용하고 물-피리딘 혼합물에서 조작하는 것이 특히 유익하다. 또한 용매로서 물-디옥산 혼합물을 사용하여 반응을 수행하는 것이 가능하다.
구조식(I)의 생성물은 또한 하기 구조식 생성물에 대한 무기 염기의 작용에 의해 얻을 수 있다.
일반적으로, 바람직하게, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨으로부터 선택된 무기 염기의 적어도 2 당량을 사용하는 한편, 0 내지 50℃, 바람직하게 0 내지 30℃의 온도에서 물에서 또는 수성-유기 매질에서 조작한다. 디옥산-물 혼합물을 수성-유기 매질로서 바람직하게 사용한다.
구조식(III)의 생성물은 하기 일반식 생성물의 산성 매질에서 가수 분해하여 얻을 수 있다.
식에서, R은 직쇄 또는 분지쇄에 1 내지 10 탄소 원자를 함유하는 알킬라디칼을 나타낸다.
일반적으로, 가수분해는 0 내지 50℃, 바람직하게 대략 20℃의 온도에서 조작하는 한편 진한 황산 같은 강한 무기산에 의해 수행한다.
구조식(III) 및 (IV)의 생성물은 미합중국 특허 US 4,960,779에 서술된 조건하에 얻을 수 있다.
하기 실시에는 발명을 예시한다.
95%(v/v) 에탄올 145㎤, 싱코닌 100g 및 2-{1-[(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)아미노]-6-메틸-3-옥소헵틸}-벤조산 145g을 교반한 2 리터 반응기에 혼입한다. 현탄액을 40℃로 가열한 다음 3시간 30분에 걸쳐 10℃로 냉각한다. 얻어진 현탁액을 여과한다. 침전물을 10℃에서 에탄올 50㎤로 2회 세척한 다음 감압하에 (15mm 수은; 2.0 kPa) 16시간 동안 60℃에서 건조시킨다. 그리하여 2-{1-[(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)아미노]-6-메틸-3-옥소헵틸} 벤조산 및 싱코닌의 염 99.3g을 특성이 다음과 같은 백색 생성물의 형태로 얻는다 :
-광회전 : [α]D 20= +192.6° (c=1; 메틸렌 클로라이드)
-에난티오머 순도 : 98.5%
N-메틸피롤리돈 250㎤ 및 선행하여 얻은 염 50g을 교반한 2 리터 반응기에 혼입한다. 1N 염산 90㎤을 20℃에서 온도를 유지하면서 30분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 상기 온도에서 1시간동안 방치한 다음 증류수 660㎤을 1시간에 걸쳐 첨가한다. 얻어진 현탁액을 여과한다. 침전물을 물 100㎤으로 5회 세척한 다음 감압하에 (15mm 수은; 2.0 kPa) 16시간동안 60℃에서 건조시킨다.
그리하여 (-)-2-{1-[(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)아미노]-6-메틸-3-옥소헵틸}벤조산 28.6g을 특성이 하기와 같은 백색 생성물의 형태로 얻는다 :
- 광회전 : [α]D 20= -227.4° (c = 1; 메틸렌 클로라이드)
-에난티오머 순도 : 99.6%
2-{1-[7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)아미노]-6-메틸-3-옥소헵틸} 벤조산을 하기 방법중 하나에 따라 제조할 수 있다 :
1) 디옥산 1400㎤ 및 2-[1-[(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헵틸)-1-이소인돌리논 20g을, 대략 20℃ 온도에서, 교반한 2 리터 반응기에 혼입한다. 1N 수산화 나트륨 수용액 244㎤을 5분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 30℃이하 온도에서 4일 동안 반응하도록 방치한다.
디옥산을 30℃ 이하 온도에서 감압하에 (40mm 수은; 5.3 kPa) 증류하여 제거한다. 증류수 100㎤을 증류 동안 첨가한다.
불용성 생성물을 20℃에서 여과하여 제거한다. 상기 생성물을 증류수 50㎤로 3회 세척하고 제거한다. 합쳐진 수성상을 3시간에 걸쳐 20℃ 온도에서 5N 염산 48㎤ 첨가하여 산성화한다. 그리고나서 현탁액의 pH는 대략 3.5이다.
현탁액을 여과한 후, 침전물을 증류수 100㎤로 6회 세척한 다음 16시간 동안 60℃에서 감압하에 (15mm 수은; 2.0 kPa) 건조시킨다.
그리하여 2-{1-[(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)아미노]-6-메틸-3-옥소헵틸}벤조산 14.3g을 고정상으로 ＂리크로스퍼 O.D.S 5㎛＂ 및 이동상으로, 유량 0.8㎤/분의, pH 3, 25 mM 인산염 완충액 200㎤, 아세토 니트릴 560㎤ 및 메탄올 240㎤의 혼합물을 갖는 25㎝ 길이 및 직경 0.46㎝ 컬럼을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 체류시간이 4.8분인 백색 생성물의 형태로 얻는다.
2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논을 미합중국 특허 US 4,960,779에 서술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
2) 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논 20g, 피리딘 400㎤ 및 2N 수산화나트륨 수용액 60㎤을, 대략 20℃의 온도에서, 교반한 1리터 반응기에 혼입한다. 혼합물을 23시간 동안 반응하도록 방치한 다음 피리딘을 20℃ 이하 온도에서 감압하에 (15mm 수은) 증류한다. 증류수 500㎤을 첨가한다. 불용성 물질을 여과하여 분리한다. 수성상을 4N 염산 40㎤을 첨가하여 pH = 3.8로 산성화한다. 현탁액을 여과하여, 침전물을 증류수 400㎤로 5회 세척한 다음 60℃에서 감압하에 (15mm 수은; 2.0 kPa) 16시간 동안 건조시킨다.
그리하여 2-{1-[(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)아미노]-6-메틸-3-옥소헵틸} 벤조산 19.2g을 선행하여 서술된 조건하에 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 체류시간이 4.8분인 백색 생성물의 형태를 얻는다.
3) 0.1N 수산화나트륨 수용액 1.32㎤ 및 증류수 4.7㎤ 내 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리닐]-6-메틸-3-옥소헵타논산 30mg의 현탁액을 72시간 동안 대략 20℃ 온도에서 교반한다. 불용성 생성물을 여과하여 제거하고 여액을 0.1N 염산 수용액을 첨가하여 pH = 2로 산성화한다. 얻어진 침전물을 여과하여 분리하고, 물로 세철하고, 대기중에서 건조시킨다. 그리하여 특성이 선행하여 얻어진 생성물의 것과 동일한 2-{1-[(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)아미노]-6-메틸-3-옥소헵틸}-벤조산 10mg을 얻는다.
[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소헵탄산을 하기 방식으로 제조할 수 있다 :
98% 황산 235㎤ 내 에틸 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리닐]-6-메틸-3-옥소헵타노에이트 23g의 용액을 대략 20℃ 온도에서 20시간 동안 교반한 다음 얼음 1.5kg에 붓는다. 얻어진 침전물을 여과하여 분리하고, pH = 6으로 물로 세척하고 대기중에서 건조시킨다. 얻어진 고체를 증류수 3.8리터 및 0.1N 수산화나트륨 수용액 480㎤에 취한다. 불용성 생성물을 여과하여 분리하고 여액을 0.1N 염산 수용액을 첨가하여 pH = 3으로 산성화한다. 얻어진 침전물을 여과하여 분리하고, 증류수로 그리고 나서 이소프로필 에테르로 세척하고 감압하에 (0.07kpa) 20℃에서 건조시킨다. 그리하여 176℃에서 녹는, 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리닐]-6-메틸-3-옥소헵탄산 9.2g을 얻는다.
에틸 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리닐]-6-메틸-3-옥소헵타노에이트를 미합중국 특허 US 4,960,779에 서술된 방법에 의해 얻을 수 있다.
[실시예 2]
메틸렌 클로라이드 400㎤, 선행하여 얻은 생성물 20g 및 이미다졸 21.8g을, 20℃ 온도에서, 교반한 1리터 반응기로 혼입한다. 티오닐 클로라이드 7㎤을 주사기를 사용하여, 10분에 걸쳐 첨가한다. 현탁액을 30분 동안 환류하며 가열한 다음, 20℃로 냉각하고 증류수 200㎤로 2회 세척한다. 세척한 용액을 그의 1/2 부피로 농축한 다음 무수 에탄올 450㎤을 첨가한다. 대기압에서의 증류를 증기의 온도가 78℃일때 까지 계속한다. 탈색 목탄 1g을 첨가한 다음 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 유지한다. 현탁액을 여과한다. 침전물을 75℃에서 에탄올 50㎤로 세척한다. 여액 및 세척액을 합친다. 2시간에 걸쳐 15℃로 냉각한 후, 현탁액을 여과한다. 침전물을 에탄올 35㎤로 3회 세척한 다음 감압하에 (15mm 수은; 2.0kPa), 16시간 동안 60℃에서 건조시킨다.
그리하여 (-)-2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논 16.7g을 특성이 다음과 같은 솜털 같은 백색 생성물의 형태로 얻는다 :
-광회전 : [α]D 20= -132° (c = 1; 메틸렌 클로라이드)
-에난티오머 순도 : 100%
[실시예 3]
에탄올성 액제 1274.3g (에탄올 세척액 첨가에 더하여 선행하여 얻은 싱코닌 염의 여액에 상응하는)을 2리터 반응기에 혼입한다. 1N 염산 수용액 260㎤을 20℃에서 첨가한다. 15분 동안 교반한 후, 증류수 650㎤을 첨가한다. 용액을 에탄올을 제거하기 위하여 30℃ 이하 온도에서 감압하에 (25mm 수은; 3.3kPa) 농축한다. 그리고나서 현탁액을 여과한다. 침전물을 물 100㎤로 6회 세척한 다음 감압하에 (15mm 수은; 2.0 kPa) 16시간 동안 60℃에서 건조시킨다.
그리하여 특성이 다음과 같은 주로 2-{1-[(7-클로로-1,8-니프티리딘-2-일)아미노]-6-메틸-3-옥소헵틸}-벤조산의 우회전성 이성질체로 구성된 백색 생성물 79.6g을 얻는다 :
-광회전 : [α]D 20= +160°(c = 1; 메틸렌 클로라이드)
-에난티오머 순도 : 73.2%
선행하여 얻은 생성물 78.5g, 싱코니딘 54.3g 및 95%(v/v) 에탄올 700㎤을 1리터 반응기에 혼입한다. 용액을 환류하여 가열한 다음 10℃ 온도로 3시간에 걸쳐 냉각한다. 생성물을 결정화한다. 현탁액을 여과한다. 침전물을 95% 에탄올 50㎤로 2회 세척한 다음 감압하에 (15mm 수은; 2.0kPa) 16시간 동안 60℃에서 건조시킨다.
그리하여 (+)-2-{1-[(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)아미노]-6-메틸-3-옥소-헵틸} 벤조산 92.8g을 특성이 다음과 같은 백색 생성물의 형태로 얻는다.
- 광회전 : [α]D 20= -137.7° (c = 1; 메틸렌 클로라이드)
- 에난티오머 순도 : 100%
선행하여 얻은 싱코니딘 염 50g을 1리터 반응기 내 N-메틸피롤리돈 250㎤에 용해 시킨다. 1N 염산 90㎤을 20℃ 이하 온도를 유지하면서 30분에 걸쳐 첨가한다. 20℃에서 15분 동안 교반한 후, 증류수 600㎤을 1시간에 걸쳐 첨가한다. 얻어진 현탁액을 여과한다. 얻어진 침전물을 증류수 100㎤로 5회 세척한 다음 감압하에 (15mm 수은; 2.0kPa) 16시간 동안 60℃에서 건조시킨다.
그리하여 (+)-2-{1-[(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-기)아미노]-6-메틸-3-옥소헵틸} 벤조산 29.7g을 특성이 다음과 같은 백색 생성물의 형태로 얻는다 :
-광회전 : [α]D 20= 222.8℃ (c = 1; 메틸렌 클로라이드)
-에난티오머 순도 : 100%
[실시예 4]
선행하여 얻은 우회전성 산 20g 및 이미다졸 21.8g을 1리터 반응기내 메틸렌 클로라이드 400㎤에 용해한다. 티오닐 클로라이드 7㎤을, 주사기를 사용하여, 20℃온도에서 혼입한다. 현탁액을 30분동안 환류하여 가열하고, 뒤이어 20℃로 냉각한 다음 증류수 200㎤로 2회 세척한다.
용액을 대기압에서 그의 1/2 부피로 농축한다음 무수 에탄올 450㎤을 첨가한다. 메틸렌 클로라이드의 증류를 증기 온도가 78℃에 도달할 때까지 계속한다. 그리고나서 탈색 목탄 1g을 첨가한 다음 혼합물을 78℃에서 1시간 동안 방치한다. 현탁액을 여과한다. 침전물을 75℃에서 무수 에탄올 50㎤로 세척한다. 여액 및 세척액을 합친 다음 2시간에 걸쳐 15℃로 냉각한다. 현탁액을 여과한다. 침전물을 15℃에서 무수 에탄올 35㎤로 3회 세척한 다음 감압하에 (15mm 수은; 2.0kPa) 16시간 동안 60℃에서 건조시킨다. 그리하여 (+)-2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논 16.8g을 특성이 다음과 같은 솜털 같은 백색 생성물의 형태로 얻는다.
-광회전 : [α]D 20= +132° (c = 1; 메틸렌 클로라이드)
-에난티오머 강도 : 98.8%

Claims (6)

  1. 하기 구조식 화합물의 우회전성 이성질체 제조 방법으로서;
    상응하는 라세믹 화합물의 불용성 염을 싱코닌으로 형성하고 그것을 여과하여 분리하고, 우회전성 이성질체가 풍부한 생성물을 그의 싱코닌 염으로부터 제거하고, 순수한 우회전성 이성질체의 싱코니딘 염을 침전시키며 우회전성 이성질체를 그의 싱코니딘 염으로부터 유리시키는 것으로 이루어지는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 라세믹 생성물의 싱코닌 염을 에탄올 같은 유기 용매 내에 침전시키는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 우회전성 이성질체가 풍부한 생성물을 염산 같은 강산에 의해 그의 싱코닌 염으로부터 분리하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 우회전성 이성질체가 풍부한 생성물의 싱코니딘 염을 에탄올 같은 유기 용매 내에 침전시키는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 순수한 우회전성 이성질체를 염산 같은 강산에 의해 그의 싱코니딘 염으로부터 제거하는 방법.
  6. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항의 방법에 따라 얻어질 때, 하기 구조식 화합물의 우회전성 이성질체 :
KR1019940700067A 1991-07-12 1992-07-10 2-아미노나프티리딘 유도체의 광학 이성질체 제조 방법 KR100235374B1 (ko)

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