KR100235376B1 - 2-아미노나프티리딘 유도체 그의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 구조식(1)의 신규한 2-아미노 나프티리딘 유도체, 그의 광학 이성질체 및 염, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 구조식(1)의 생성물은 현저한 치료학적 특성을 가진, 구조식(II) 생성물의 유토머를 제조하는데에 특히 유용하다.
Description
본 발명은 하기 구조식(I) :
의 신규한 2-아미노나프티리딘 유도체, 그의 제조 방법 및 하기 구조식(II)
의 화합물의 광학 이성질체의 제조를 위한 그의 사용에 관한 것이다.
현저한 불안 완화, 수면, 항경련, 항간질 및 근이완 특성을 보이는 구조식 (II)의 생성물 및 동족성 생성물은 미합중국 특허 US 4,960,779의 주제이다. 구조식(II)의 생성물에서, 활성 실재물 또는 유토머(eutomer)는 우선성 (+) 이성질체이다.
미합중국 특허 us 4,960,779에 따라서, 구조식(II) 생성물의 광학 이성질체의 분리는 키랄상 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 그러나, 본 발명의 산업상의 적용이 항상 실행하기에 편리한 것은 아니다.
비대칭 탄소원자, 및 산성 및 염기성 관능기를 가진, 구조식(I)의 생성물은, 키랄 염기와의 염 생성후 구조식(I)의 생성물의 우선성 이성질체의 구조식(II) 생성물의 우선성 이성질체로의 환화에 의해 구조식(II) 생성물의 우선성 이성질체를 제조하는데에 특히 유익하다는 것을 발견하였고 이것은 본 발명의 주제이다.
본 발명에 따라서, 구조식(I)의 생성물은 염기성 매질내에서 구조식(II) 라세미 생성물의 피롤리논 고리의 개방에 의해 얻을 수 있다.
일반적으로, 피롤리논 고리의 개방은, 0 내지 50℃ 및 바람직하게, 0 내지 30℃ 온도에서 무기 염기를 사용하여 수행한다.
일반적으로, 알칼리 또는 알칼리-토금속의 수산화물 및 탄산염 또는 중탄산염으로부터 선택되는 과량의 무기 염기 존재하에 구조식(II) 생성물의 수성-유기 용액을 교반함으로써 상기 방법을 수행한다. 무기 염기로서 수산화 나트륨을 사용하고 물-피리딘 혼합물 내에서 작업하는 것이 특히 유익하다. 용매로서 물-디옥산 혼합물을 사용함으로써 반응을 수행하는 것이 또한 가능하다.
본 발명에 따라서, 구조식(I)의 신규한 생성물은 하기 구조식(III)의 생성물에 대한 무기 염기의 작용에 의해 또한 얻을 수 있다 :
일반적으로, 0 내지 50℃, 바람직하게 0 내지 30℃ 온도에서 물 또는 수성-유기 용역내에서 작업하는 한편 바람직하게는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산칼륨으로부터 선택된 적어도 2 당량의 무기 염기를 사용한다. 수성-유기 매질로서 피리딘-물 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
구조식(III)의 생성물은 산성 매질내에서 하기 일반식(IV)의 생성물의 가수분해에 의해 얻을 수 있다 :
상기 식에서, R 은 C1- C10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다.
일반적으로, 가수분해는 0 내지 50℃, 바람직하게 대략 20℃ 온도에서 작업하는 한편 진한 황산과 같은 강한 무기산에 의하여 수행한다.
식(III) 및 (IV)의 생성물은 미합중국 특허 US 4,960,779에서 기술된 조건하에서 얻을 수 있다.
구조식(I)의 신규한 생성물은 산성 및 염기성 매질내에서 연속적인 추출에 의해서와 같은 공지된 방법에 의해 정제시킬 수 있다.
구조식(I)의 신규한 생성물은 산(염산, 메탄술폰산, 옥살산, 말레산, 푸마르산)과의 부가 염으로 전환시키거나 또는 무기 염기(수산화 나트륨, 수산화 칼륨) 또는 유기 염기와의 염으로 전환시킬 수 있다.
구조식(II)의 생성물의 유토머를 제조하기 위해, 하기 작업을 연속적으로 수행하는 것이 특히 유리하다. :
1) 키랄 염기 또는 키랄 산과의 염 형성,
2) 광학 이성질체 중 어느 하나의 침전,
3) 적절한 키랄 염기 또는 적절한 키랄 산과의 임의의 또 다른 염 형성 후 침전된 염의 여과 모액으로부터 또는 침전된 염으로부터, 구조식(I) 생성물의 우선성 광학 이성질체의 분리, 그리고
4) 비라세미화 조건하에서 구조식(II) 생성물의 우선성 이성질체로의 구조식(I) 생성물의 우선성 광학 이성질체의 환화.
그러므로, 에탄올과 같은 적절한 유기 용매내에서 작업하면서 (+) - 에페드린과 구조식(I)의 라세미 생성물의 염을 형성하는 것이 가능하다. 구조식(I)의 우선성 생성물 및 (+)-에페드린의 염을 침전시킨다. 강산에 의하여 그의 염으로부터 치환되는, 구조식(I) 생성물의 유선성 이성질체는, 임의로 염화 메틸렌과 같은 유기 용매내 이미다졸 또는 피리딘과 같은 축합제의 존재하에서 작업하면서 염화 티오닐을 사용하여 구조식(II)의 생성물의 유토머로 환화시킨다.
구조식(II)의 우선성 생성물로 환화시키기 전에 구조식(I)의 생성물의 우선성 이성질체를 분리시킬 필요는 없다.
에탄올과 같은 적절한 용매내 싱코닌(cinchonine)과 구조식(I)의 생성물의 염을 제조하는 것이 또한 가능하다. 싱코닌과 구조식(I) 좌선성 생성물의 염을 침전시킨다. 그의 싱코닌 염으로부터 치환된 후, 좌선성 염의 여과 모액에서 주로 발견되는, 구조식(I) 생성물의 우선성 이성질체는 싱코니딘(cinchonidine)과의 불용성 염으로 전환시킨다. 싱코니딘 염으로부터 치환된, 구조식(I) 생성물의 우선성 이성질체는 앞서 기술된 조건하에서 구조식(II) 생성물의 유토머로 환화시킨다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
1400㎤의 디옥산 및 20g 의 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논을 대략 20℃에서, 교반된 2ℓ 반응기 내로 도입시킨다. 244㎤의 1N 수산화 나트륨 수용액을 5분에 걸쳐 부가한다. 혼합물을 30℃ 이하의 온도에서 4일동안 반응시킨다.
디옥산을 감압하(40mmHg : 5.3KPa) 30℃ 이하의 온도에서 여과에 의해 제거시킨다. 증류중에 100㎤의 증류수를 부가한다.
불용성 생성물을 20℃에서 여과에 의해 제거시킨다. 20℃ 온도에서 48㎤의 5N 염산을 3시간에 걸쳐, 부가함으로써 합친 수성 상을 산성화시킨다. 현탁액의 pH 는 대략 3.5 이다.
현탁액을 여과후, 침전물을 100㎤의 증류수로 6번 세척하고, 감압하(15mmHg : 2.0 kPa) 60℃에서 16시간 동안 건조시킨다.
고정상으로 ＂리크로스퍼(Lichrosper) O.D.S. 5㎛＂ 및 이동상으로 pH 3의 200㎤의 25mM 인산 완충용액, 560㎤의 아세토니트릴 및 240㎤의 메탄올의 혼합물을 0.8㎤/분의 유량으로 가지는 25cm 길이 및 0.46cm 직경 컬럼을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 체류 시간이 4.8분인 14.3g 의 2-{2-[(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)아미노]-6-메틸-3-옥소헵틸}벤조산을 흰색 생성물 형태로 얻는다.
2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논은 미합중국 특허 US 4,960,779호에서 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
[실시예 2]
20g의 2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논, 400㎤의 피리딘 및 60㎤의 2N 수산화 나트륨 수용액을 대략 20℃ 온도에서 교반되는, 1ℓ 반응기내로 도입시킨다. 혼합물을 23시간동안 반응시키고, 피리딘을 감압하(15mmHg; 2.0kPa) 20℃ 이하의 온도에서 증류시킨다. 500㎤의 증류수를 부가한다. 40㎤의 4N 염산을 부가하여 수성 상을 pH = 3.8로 산성화시킨다. 현탁액을 여과시키고 침전물을 140㎤의 증류수로 5번 세척하고 감압하(15mmHg; 2.0 kPa) 60℃에서 16시간동안 건조시킨다.
실시예 1에 기술된 조건하에서 고성능 액체 크로마토그래피에 의한 체류 시간이 4.8분인 19.2g의 2-{1-[(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)아미노]-6-메틸-3-옥소헵틸} 벤조산을 흰색 생성물 형태로 얻는다.
[실시예 3]
1.32㎤의 0.1N 수산화 나트륨 수용액 및 4.7㎤의 증류수내 30mg의 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리디닐]-6-메틸-3-옥소헵탄산의 현탁액을 대략 20℃ 온도에서 72시간동안 교반시킨다. 불용성 생성물을 여과에 의해 제거시키고, 0.1N 염산 수용액을 부가하여 여과물을 pH = 2까지 산성화시킨다. 얻은 침전물을 여과에 의해 분리시키고 물로 세척하고 공기중에서 건조시킨다. 실시예 1의 생성물과 동일한, 특징을 갖는 10mg 의 2-{1-[(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)아미노]-6-메틸-3-옥소헵틸}벤조산을 얻는다.
[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소헵탄산을 하기 방식으로 제조할 수 있다 :
235㎤의 98% 황산내 23g의 에틸 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리디닐]-6-메틸-3-옥소헵타노에이트의 용액을 대략 20℃의 온도에서 20시간동안 교반하고, 이어서 1.5kg의 얼음 내로 붓는다. 얻은 침전물을 여과에 의해 분리시키고 물로 pH = 6까지 세척하고 공기중에 건조시킨다. 얻은 고체를 3.8ℓ의 증류수 및 480㎤의 0.1N 수산화나트륨 용액내 용해시킨다. 불용성 생성물을 여과에 의해 분리시키고 0.1N 염산 수용액을 부가하여 여과액을 pH = 3 까지 산성화시킨다. 얻은 침전물을 여과에 의해 분리시키고 증류수로 세척함에 이어 이소프로필 에테르로 세척하고 감압하(0.07kPa) 20℃에서 건조 시킨다. 176℃에서 용융되는, 9.2g의 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리닐]-6-메틸-3-옥소헵탄산을 얻는다.
에틸 2-[2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-옥소-1-이소인돌리닐]-6-메틸-3-옥소헵타노에이트를 미합중국 특허 US 4,960,779에 기술된 방법에의해 얻을 수 있다.
[실시예 4]
1) 1450㎤의 95%(v/v) 에탄올, 100g의 싱코닌 및 145g의 2-{1-[7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)아미노]-6-메틸-3-옥소헵틸}벤조산을 교반된, 2ℓ 반응기내로 도입시킨다. 현탁액을 40℃까지 가열시키고 나서 3시간 30분에 걸쳐 10℃까지 식힌다. 얻은 현탁액을 여과시킨다. 침전물을 10℃에서 50㎤의 에탄올로 2번 세척하고 감압하 (15mmHg; 2.0 kPa) 60℃에서 16시간 동안 건조시킨다. 싱코닌 및 2-{1-[(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)아미노]-6-메틸-3-옥소헵틸}벤조산의 염 99.3g을 하기특징의 흰색 생성물 형태로 얻는다.;
- 광학 회전 := +192.6° (c = 1; 염화 메틸렌)
- 거울상이성질체 순도 : 98.5%
250㎤의 N-메틸피롤리돈 및 50g의 앞서 얻은 염을 교반된, 2ℓ 반응기 내로 도입시킨다. 온도를 20℃로 유지시킨채, 90㎤의 1N 염산을 30분에 걸쳐 부가한다. 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 방치시킨 다음 660㎤의 증류수를 1시간에 걸쳐 부가한다. 얻은 현탁액을 여과시킨다. 침전물을 100㎤의 물로 5번 세척하고 감압하(15mmHg; 2.0kPa) 60℃에서 16시간 동안 건조시킨다.
28.6g의 (-)-2-{1-[(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)아미노]-6-메틸-3-옥소헵틸} 벤조산을 하기 특징의 흰색 생성물 형태로 얻는다 :
- 광학 회전 := 227.4° (c = 1, 염화 메틸렌)
- 거울상 이성질체 순도 : 99.6%
400㎤의 염화 메틸렌 20g의 상기에서 얻은 생성물, 및 21.8g의 이미다졸을 20℃ 온도에서 교반되는, 1ℓ 반응기내로 도입시킨다. 7㎤의 염화 티오닐을 주입기를 사용하여 10분에 걸쳐 부가한다. 현탁액을 환류하 30분 동안 가열하고 20℃로 식히고 200㎤의 증류수로 2번 세척한다. 세척된 용액을 그 부피의 반으로 농축시키고 450㎤의 무수 에탄올을 부가한다. 증기 온도가 78℃가 될때까지 대기압에서 증류를 계속한다. 1g의 탈색화 목탄을 부가하고 혼합물을 70℃에서 1시간동안 유지시킨다. 혼합물을 여과시킨다. 침전물을 75℃에서 50㎤의 에탄올로 세척한다. 여과액 및 세척액을 합친다. 15℃로 2시간에 걸쳐 식힌 후, 현탁액을 여과 시킨다. 침전물을 35㎤의 에탄올로 3번 세척하고 감압하(15mmHg; 2.0kPa) 60℃에서 16시간동안 건조시킨다.
16.7g의 (-)-2-(7-클로로-1,8-나프티리딘일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논을 하기 특징의 솜털 같은 흰색 생성물 형태로 얻는다;
- 광학 회전 := -132℃ (c = 1 : 염화 메틸렌)
- 거울상이성질체 순도 : 100%
2) 1274.3g의 에탄올 액체(에탄올 세척액을 부가하여 미리 얻은 싱코닌 염의 여과액에 해당하는)을 2ℓ 반응기내로 도입시킨다. 260㎤의 1N 염산 수용액을 20℃에서 부가한다. 15분 동안 교반한 후, 650㎤의 증류수를 부가한다. 용액을 감압하 (25mmHg; 3.3kPa) 30℃ 이하의 온도에서 농축시켜 에탄올을 제거시킨다. 그리고 현탁액을 여과시킨다. 침전물을 100㎤의 물로 6번 세척하고 감압하(15mmHg; 2.0kPa) 60℃에서 16시간동안 건조시킨다.
2-{1-[(7-클로로-1,8-나프틸리딘-2-일)아미노]-6-메틸-3-옥소헵틸}벤조산의 우선성 이성질체로 대개 구성하는 하기 특성의 흰색 생성물 79.6g을 얻는다 :
- 광학 회전 := +160° (c = 1; 염화 메틸렌)
- 거울상 이성질체 순도 : 73.2%
78.5g의 앞서 얻은 생성물, 54.3g의 싱코니딘 및 700㎤의 95%(v/v) 에탄올을 1ℓ반응기내로 도입시킨다. 용액을 환류하에 가열하고 10℃의 온도로 3시간에 걸쳐 식힌다. 생성물을 결정화한다. 현탁액을 여과시킨다. 침전물을 50㎤의 95% 에탄올로 2번 세척하고나서 감압하(15mmHg; 2.0 kPa) 60℃에서 16시간동안 건조시킨다.
(+)-2-{1-[(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)아미노]-6-메틸-3-옥소헵틸} 벤조산의 싱코니딘 염 92.8g을 하기 특성의 흰색 생성물 형태로 얻는다 :
- 광학 회전 := -137.7° (c = 1; 염화 메틸렌)
- 거울상 이성질체 순도 : 100%
1ℓ 반응기내 50g의 앞서 얻은 싱코니딘 염을 250㎤의 N-메틸피롤리돈에 용해시킨다. 온도를 20℃ 이하로 유지시킨 채, 90㎤의 1N-염산을, 30분에 걸쳐, 부가한다. 20℃에서 15분 동안 교반한 후, 600㎤의 증류수를 1시간에 걸쳐 부가한다. 얻은 현탁액을 여과시킨다. 얻은 침전물을 100㎤의 증류수로 5번 세척하고 감압하 (15mmHg; 2.0 kPa) 60℃에서 16시간 동안 건조시킨다.
29.7g의 (+)-2-{1-[(7-클로로-1,8-나프티리닌-2-일)아미노]-6-메틸-3-옥소헵틸}벤조산을 하기 특징의 흰색 생성물 형태로 얻는다 :
- 광학 회전 := 222.8° (c = 1; 염화 메틸렌)
- 거울상 이성질체 순도 : 100%
1ℓ반응기내 20g의 앞서 얻은 우선성 산 및 21.8g의 이미다졸을 400㎤의 염화 메틸렌에 용해시킨다. 7㎤의 염화 티오닐을, 20℃의 온도에서, 주입기를 사용하여, 도입시킨다. 현탁액을 환류에서 30분동안 가열하고 나서 20℃로 식히고 200㎤의 증류수로 2번 세척한다. 용액을 대기압에서, 그 부피에 반까지 농축시키고 450㎤의 무수 에탄올을 부가한다. 염화 메틸렌의 증류는 증기 온도가 78℃에 도달할 때까지 계속한다. 그리고 나서 1g의 탈색화 목탄을 부가하고 혼합물을 78℃에서 1시간 동안 유지시킨다. 현탁액을 여과시킨다. 침전물을 75℃에서 50㎤의 무수 에탄올로 세척한다. 여과액 및 세척액을 합치고 나서 2시간에 걸쳐 15℃로 식힌다. 현탁액을 여과시킨다. 침전물을 15℃에서 35㎤의 무수 에탄올로 3번 세척하고 감압하 (15mmHg; 2.0 kPa) 60℃에서 16시간동안 건조시킨다. 16.8g의 (+)-2-(7-클로로-1.8-나프티리디닐)-3-(5-메틸-2-옥소핵실)-1-이소인돌리논을 하기 특징의 솜털 같은 흰색 생성물 형태로 얻는다 :
- 광학 회전 := +132° (c = 1; 염화 메틸렌)
- 거울상 이성질체 순도 : 98.8%
[실시예 5]
250g의 2-{1-[(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)아미노]-6-메틸-3-옥소헵틸}벤조산, 97g의 (+)-에페드린 및 875㎤의 95% (v/v) 에탄올을 대략 20℃ 온도에서 2ℓ 반응기내로 도입시킨다. 40℃에서 현탁액을 용해시킨후, 반응 혼합물을 대략 2℃로 냉각시킨다. 얻은 침전물을 여과에 의해 분리시키고 2℃에서 125㎤의 95%(v/v) 에탄올로 2번 세척하고 나서 감압하(15mmHg; 2.0 kPa) 60℃에서 16시간 동안 건조시킨다. (+)-에페드린 및 2-{1-[(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)아미노]-6-메틸-3-옥소헵틸} 벤조산의 염 156.6g을 하기 특징의 흰색 생성물 형태로 얻는다. :
- 광학 회전 := -64°(c = 1; 염화 메틸렌)
- 거울상 이성질체 순도 : 100%
2.75g의 앞서 얻은 염 및 5㎤의 N-메틸피롤리돈을 50㎤ 둥근 바닥 플라스크내로 도입시킨다. 온도를 20℃로 유지시킨 채 1.2㎤의 진한 염산 및 그리고, 10분에 걸쳐, 15㎤의 증류수를 부가한다. 얻은 현탁액을 여과시킨다. 여과물을 10㎤의 증류수로 5번 세척하고나서 감압하(15mmHg; 2.0 kPa) 60℃에서 16시간동안 건조시킨다.
1.97g의 2-{1-[(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)아미노]-6-메틸-3-옥소헵틸}벤조산을 하기 특징의 흰색 생성물 형태로 얻는다 :
- 광학 회전 := +222.8° (c = 1; 염화 메틸렌)
- 거울상 이성질체 순도 : 100%
상기 결과 얻은 생성물을 실시예 4에 앞서 기술된 조건하에서 (+)-2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논으로 환화시킨다.
[실시예 6]
(+)-에페드린 및 2-{1-[(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)아미노]-6-메틸-3-옥소헵틸}벤조산의 염 118.3g 및 1700㎤의 염화 메틸렌을 2.5ℓ 반응기 내로 도입시킨다. 20℃에서 400㎤의 0.5N 염산 수용액으로 이어서 400㎤의 증류수로 유기 용액을 세척한다. 유기 상을 감압하(250mmHg; 33.3 kPa) 20℃에서 공비 증류에 의해 탈수시킨다. 건조한 염화 메틸렌을 부가함으로써 유기상의 부피를 1700㎤으로 맞추고 이어서, 95.2g의 이미다졸을 부가한 다음 10분에 걸쳐, 25㎤의 염화 티오닐을 부가한다. 현탁액을 40℃에서 30분동안 가열한 다음 20℃로 식히고 700㎤의 증류수로 2번 세척한다. 부피를 일정하게 유지시키기 위해, 2500㎤의 무수 에탄올을 부가하면서 대기압하에서 증류에 의해 염화메틸렌을 제거시킨다. 증기의 온도가 78℃에 도달할 때, 증류를 중지하고 20㎤의 무수 에탄올내 4g의 탈색화 목탄의 현탁액을 부가한다. 혼합물을 78℃에서 30분 동안 방치시킨 다음 뜨거운 동안 여과시킨다. 탈색화 목탄을 77℃에서 200㎤의 에탄올로 헹군다. 세척액 및 여과액을 합치고 나서 20℃/시간의 비율로 10℃의 온도까지 식힌다. 현탁액을 여과시킨다. 침전물을 10℃에서 140㎤의 무수 에탄올로 3번 세척한 다음 감압하(15mmHg; 2.0 kPa) 60℃에서 16시간 동안 건조시킨다. 상기 결과 얻은 약간 황색 생성물(68.9g)을 환류하의 1400㎤의 에탄올에서 재결정화시킨다. 10℃로 식힌 후 현탁액을 여과시킨다. 침전물을 10℃에서 100㎤의 무수 에탄올로 3번 세척한다음 감압하(15mmHg; 2.0kPa) 60℃에서 16시간동안 건조시킨다. 65.1g의 (+)-2-(7-클로로-1,8-나프티리딘-2-일)-3-(5-메틸-2-옥소헥실)-1-이소인돌리논을 하기 특징의 솜털 같은 흰색 생성물 형태로 얻는다.
- 광학 회전 := +132° (c = 1; 염화 메틸렌)
- 거울상 이성질체 순도 : 100%
Claims (3)
- 하기 구조식의 2-아미노나프티리딘 유도체, 그의 광학 이성질체 및 그의 염 :
- 염기를 하기 구조식의 화합물과 반응시키고, 결과 얻은 생성물을 단리시키고, 임의로 그의 광학 이성질체로 분리시키고/시키거나 임의로 염으로 전환시키는 것으로 이루어지는, 제1항에 따른 생성물의 제조 방법 :
- 무기 염기를 하기 구조식의 화합물과 반응시키고, 결과 얻은 생성물을 단리시키고, 임의로 그의 광학 이성질체로 분리시키고/시키거나 임의로 염으로 전환시키는 것으로 이루어지는 제1항에 따른 유도체의 제조방법 :
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